NO800460L - Fremgangsmaate ved fremstilling av teofyllinderivat - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av teofyllinderivatInfo
- Publication number
- NO800460L NO800460L NO800460A NO800460A NO800460L NO 800460 L NO800460 L NO 800460L NO 800460 A NO800460 A NO 800460A NO 800460 A NO800460 A NO 800460A NO 800460 L NO800460 L NO 800460L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- theophylline
- zinc
- aminophylline
- complex
- salt
- Prior art date
Links
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 70
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 claims description 22
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 diamine salt Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical class [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical group [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 claims 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Teofyllin er et naturlig forekommende xantinalkaloid med effektive bronkodilatoriske egenskaper. Det er spesielt anvende-lig ved behandling av bronkial-astma og finner utstrakt anvendelse ved behandling av astma hos barn. Teofyllin aksepterbar-het hos pasienter, særlig barn reduseres da den har en meget bitter smak som er vanskelig å skjule . Barn og en del'av den voksne befolkning kan ha vanskelig for å svelge tabletter og kapsler og har således behov for doseformer, som f.eks. tyggbare tabletter eller væsker. Da disse sistnevnte doseformer må ha en akseptabel smak, er det vanskelig å innarbeide teo-fyllin i slike orale formuleringer.
■Åminofyllin , etylendiaminsaltet av teofyllin , som er vanlig anvendt teo-fyllin -anvendelsesform, har også en uakseptabel bitter smak.
Da teofyllin og åminofyllin er vannoppløselig, 8 mg/ml henh. 200 mg/ml ved romtemperatur, er det vanskelig å skjule deres bitre smak, og oral administrering til barn er derfor vanskelig hvis ikke umulig.
J,. tillegg til smaksproblemet kan oralt administrert åminofyllin og teofyllin forårsake uønskete bivirkninger, spesielt magebesvær og irritasjon. En mulig årsak til dette, i tilfellet åminofyllin, er at åminofyllin hurtig hydrolyseres i mavens sure omgivelser, hvilket frigjør store mengde fri teo-fyllin og etylendiamin meget fort.
Teofyllin har et.snevert terapeutisk område og blodkonsentra-sjoner over dette, område kan. forårsake giftige bivirkninger.
På grunn av teofyllins- og aminofyllins oppløselighet, er det meget vanskelig å kontrollere blodkonsentrasjonsmønstret for teofyllin for å holde det innenfor det aksepterbare terapeutisk effektive område.
Hvis administrert som åminofyllin frigjøres, alt teofyllin meget hurtig i maven, hvor det absorberes og når en topp-blod-konsen tras jon meget hurtig. Denne topp kan lett være i .det giftige område, da effektive doseringer ligger meget nær opp til det giftige nivå. Denne kan overvinnes ved hyppigere ad-ministreringer, mens doseringsenhet pr. administrering reduseres en generelt uakseptabel fremgangsmåte.
Hvis administrert som teofyllin som sådant, absorberes teofyllinet meget fort og gir hurtig toppkonsentrasjoner i blod-strømmen, hvilket også resulterer i mulige giftige virkninger.
Forskjellige litteratursteder vedrørende en rekke teofyllin.-derivater, viser at teofyllinblodkbnsentrasjonene som oppnåes i mange tilfeller ligger under de verdier som er nødvendige for lettelse av bronkospasme, og selv når terapeutiske konsen-trasjoner erholdes faller disse ytterst fort i løpet av de første få timer som følger administrering av drogen. Således blir gjentatt dosering til.pasienten ca. hver tredje eller fjerde'time nødvendig. Generelt administreres drogen oralt, skjønt den kan administreres parenteralt. Oral administre-
ring er fortrukket på grunn av den nødvendige administrerings-.frekvens og av hensyn til pasienten.
Ved å utsettes for luft vil åminofyllin gradvis miste etylendiamin dg absorere karbondi.oksyd. Dette skaper et stabilitets-problem som kan kontrolleres ved omhyggelig formulering av doseformen og egnete lagringsbetingelser.
Det foreligger et behov for en lagringsstabil' teofyllinfor-bindelse med en akseptabel smak og kjemiske karakteristika som- gjør det mulig å oppnå.egnete terapeutiske blodnivåer for teofyllin og holde disse blodnivåer over et tilstrekkelig langt tidsrom til å eliminere faren for uønskete bivirkninger.
Nærværende oppfinnelse vedrører komplekser av et aminsalt av teofyllin med sink, deres fremstilling og deres anvendelse som en bronkodilator ved behandling av bronkospasmer.
Mere spesielt vedrører nærværende oppfinnelse sinkkomplekser anqitt med formelen
hvor R og R' hver er et primært monoamin eller ammoniakk eller tatt sammen er et lavere alkyl-primært diamin med fra 2 til 6 karbonatomer.
Det foretrukne primære amin er etylendiamin.
Forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse har bronkodilatorisk aktivitet og kan administreres i faste og flytende orale pre-. parater,. parenterale.preparater og suppositorier. Sinkkomplek-sene er spesielt egnet for orale preparater, slik som tygg-, bare tabletter og suspensjoner da de er forholdsvis uoppløse-. lige og meddeler ikke noen ubehagelig smak til formuleringen. De er lagringsstabile, slik at orale doseenhetsformer som inneholder forbindelsene som en.aktiv, bestanddel kan anvendes etter forlenget lagring. Dessuten frigir de metalliske komplekser av et aminsalt av teofyllin teofyllin i magen med en hastighet hvorved akseptable terapeutiske blodnivåer erholdes og holdes over en forholdsvis forlenget periode.
Hvis en fast enterisk belagt doseenhetsform anvendes, så frigis teofyilinet i tynntarmen, hvor pH'en er tilstrekkelig sur til å hydrolysere komplekset. Dette vil også gjøre materialet i stand til å frigis langsommere enn tilfellet ville være under de surere betingelser i magen.
Forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse fremstilles ved å omsette simple vannoppløselig sinksalter, f.eks. klorid-, sulfat- eller-nitratsaltene, med vandige oppløsninger av teofyllinaminsaltet, f.eks. åminofyllin, eller vandige oppløs-ninger av teofyllin og et primært amin eller ammoniakk.
Fig. 1 er en grafisk fremstilling som viser frigjøringshastig- hetene for sinkkomplekset ved forskjellige pH i vandige puf-feroppløsninger. Fig. 2 er en grafisk fremstillling som viser spyttkonsentrasjoner for teofyllin etter en enkelt dose av sinkkomplekset er administrert til et menneske. Fig. 3 viser en grafisk fremstilling av spyttkonsentrasjoner for teofyllin etter en enkelt dose av vannfritt teofyllin er ad-minstrert til et menneske.
Kompleksene angitt ved formel I fremstilles ved-å omsette en enkelt vannoppløselig sinksalt "med enten aminsaltet av teofyllin eller teofyllin og aminet i oppløsning.
Sink(II) er egnet for dannelse av kompleksene ifølge nærværende oppfinnelse, da det danner enkelte vannoppløselige salter og komplekser med et primært aminsalt av teofyllin i høye utbytter for å fremskaffe en smaksløs, i det vesentlige uoppløse-lig forbindelse med kontrollerbar oppløselighet i maven og tarmkanalen.
Sinksaltene. som er oppløselige er enkle vannoppløselige salter, slik som kloridet, sulfatet, nitratet og lignende. Generelt foretrekkes korid-<eller sulfatsaltene fordi de er lett til-gjengelige og er billigere.
Andre metaller som kan danne komplekser med aminsalter av.teofyllinet er di- og trivalente metaller, slik som kalium, jern(II), jern(Ili) og magnesium. Antallet aminligander bundet til- metal-let er avhengig av koordineringstallet for det aktuelle metall.
Aminene som er egnet er primært mono- og diaminer som kan
danne metallkomplekser og.danner aminsaltene med teofyllin. Ty-, piske egnete aminer er ammoniakk, monoetanolamin og etylendiamin. Etylendiamin er foretrukket på grunn av at åminofyllin er lett tilgjengelig.
Reaksjonsbetingelsene må. kontrolleres for å sikre de be,ste utbytter av forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse. Det er spesielt viktig at pH for reaksjonsblandingen holdes mellom ca. 3 og 11, fortrinnsvis 8,5 - 9. Dette sikrer at produktene er stabile og ikke vil hydrolysere og frigi teofyllin.
Når utgangsmaterialet er et aminsalt av teofyllin , f.eks. åminofyllin , vil den vandige oppløsning til hvilken det tilsettes bli alkalisk, med en pH mellom 3 og 10. pH kan justeres til å ligge innenfor dette område med aminet. Dette er det foretrukne pH område for utførelse av reaksjonen, da det er det område, hvor disse komplekser vil. være mest stabile. Det mest foretrukne pH område er mellom 8,5 og 9.
En vandig oppløsning av sinksaltet tilsettes til teofyllin-, aminoppløsningen eller aminsaltet av teofyllin i oppløsning.En.reaksjon får finne sted hvorunder et presipitat vil danne seg'. Presipitatet er kolloidalt av natur og oppvarmning er. nød-vendig for å fremskynde krystallvekst for komplekset. Reaksjon-nen fullføres i løpet av ca. 8-16 timer ved ca. 60° til 90°C. Generelt erholdes de beste utbytter i løpet av ca. 12 timer
ved ca. 80°C.
Mengdene av reaksjonsmidlet som anvendes skulle være.tilstrekkelig til å fullende reaksjonen, f.eks..inneholder sinkkomplekset av åminofyllin 74% teofyllin og 13,5% sink, og resten er etylendiamin. For å oppnå en fullstendig reaksjon, må minst disse relative mengder av reaksjonskomponenter være tilstede, f.eks. ett mol sink, ett mol etylendiamin og to mol teofyllin. Generelt anvendes en større mengde av aminet for å sikre at in-tet teofyllin presipiterer ut av oppløsningen i løpet av. reaks jonen.
Sinkkomplekséne ifølge nærværende oppfinnelse er mindre opp-løselige i vann enn teofyllin og dets aminsalter. Sinkkomplekset for åminofyllin er i det vesentlige uoppløselig ved romtemperatur (25°C), da en ultrafiolett spektroskopisk måling av teofyllinmengden i en mettet oppløsning ved 25°C viste at bare 85 jug pr. ml teofyllin er i oppløsning. Dette kompleks
er krystallinsk og foreligger som langstrakte monokliniske prismer-.
Da oppløseligheten for sinkkomplekset for åminofyllin er meget lavt, er materialet smaksløst enten i fast eller mettet oppløsningsform. Det kan derfor'lett formuleres i orale doseenhetsformer, slik som suspensjoner eller tyggbare tabletter,
de foretrukne doseringsformer.
Kompleksene ifølge nærværende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt eller som suppositorier. De orale doseringsformer kan være tabletter, dragéer, kapsler eller flytende suspensjoner. Tablettene kan være overtrukket, uovertrukket eller tyggbare. Overtrekket på tabletten kan bestå av shellakk- eller sukkerovertrekk eller kan være et overtrekk som forsinker fri-gjøringen eller et overtrekk som frigjøres i tarmen.
Ved fremstilling av disse farmasøytiske preparater anvendes vanlige farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffer og eksipienter, enten organiske eller uorganiske. Slike hjelpemidler og eksipienter omfatter vann, gelatin, laktose, stivelser, magnesium-'. stearat, talkum, vegetabilske oljer, gummier, petroleumsgelé, glycerol, etylalkohol,, propylenglykol, polyalkylenglykoler og lignende. Slike farmasøytiske" preparater kan foreligge i en enhetsdoseform og kan dessuten inneholde andre konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer, slik som preserveringsmidler, pufre, og lignende. Preparatene kan underordnes vanlige farmasøytiske ekspedienter, slik som sterilisering og lignende. Den eneste begrensning ved formuleringen av hjelpemidlene og eksipientene er at de må være inerte under.anvendelsesbetingelsene, farma-søytisk akseptable og forenelige med de aktive midler.
Mengden av slike eksipienter og hjelpemidler anvendt ved frem-stillingen av forskjellige doseringsformer vil variere avhengig av egenskapene og karakteristika for eksipientene og hjelpemidlene og type doseringsform som skal formuleres. Generelt inneholder imidlertid farmasøytiske preparater av■sinkkomplek-sene ifølge nærværende oppfinnelse, i hver enhetsdoseform, tilstrekke kompleks til å gi ekvivalenten av ca. 50 mg teo-fyllin. I flytende suspensjoner skal tilstrekkelig kompleks anvendes for å gi ekvivalenten av- ca. 100 mg teofyllin pr.
10 ml suspensjon. Mengdene av komplekset i disse doseringsfor mer representerer mengder som kan.anvendes for effektiv behandling av bronkospasmer..
Kompleksene ifølge nærværende oppfinnelse har det samme spek-trum av biologisk aktivitet som teofyllin, dvs. de kan anven^. des for å avspenne glattmuskulaturen, en egenskap som gjør dem i stand til å anvendes for den symptomatiske avhjelpning av bronkial astma, lungeemfysem,. kronisk bronkitt og andre lunge-sykdommer forbundet' med bronkospasmer.
Doseringsmengden og kuren som anvendes for å fremskaffe effektiv terapeutisk respons avhenger av pasientens tilstand og le-gens bedømmelse. Den vanlige pediatriske dose for vannfritt teofyllin er 5 mg/kg legemsvekt hver 6. time. Den totale admi-nistrerte dose til barn i løpet av en 24-timers periode skal vanligvis ikke overstige 20 mg teofyllin pr, kg legemesvekt. Dosen for voksne er vanligvis 200-300 mg teofyllin tre eller fire ganger om dagen. Da. f.eks. sinkkomplekset av åminofyllin er 74 vekt-% teofyllin , skal passende justering foretas ved bestemmelse av dosekuren.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1.
50 g teofyllin veies inn i en 4-liters Ehrlenmeyer-flaske. Til dette tilsettes 250 ml av en etylendiaminoppløsning (4,2 vdlum% etylendiamin i vann). Denne resulterende oppløsning fortynnes med. vann til 2,5 liter. pH for oppløsningen skal være 8,5 eller høyere, opp til ca. 9. Den resulterende oppløsning oppvarmes til tilnærmet 60°C for å sikre fullstendig oppløsning av teofyllinet, og 250 ml av en 10%'ig vandig oppløsning av sinksulfat tilsettes til oppløsningen. Når sinksaltet tilsettes.blir reaksjonsblandingen uklar under dannelse av et presipitat av gel-type. Reaksjonsflasken dekkes til og oppvarmes til ca. 80 . oC i 12 timer, eller inntil krystaller av sinkkomplekset dannes.. Blandingen avkjøles deretter til romtemperatur. Krystallene samles opp ved filtrering og vaskes med kaldt vann, og tørkes derpå. Det resulterende produkt er sammensatt av fargeløse langstrakte monokliniske prismer, som i det vesentlige er uoppløse-lige i vann. Sink(II)etylendiamin-teofyllin-komplekssaltet,
den foretrukne forbindelse ifølge nærværende oppfinnelse, som dannes inneholder 13,5 vekts% sink og har den empiriske formel ZnGlgNlO°4H18" Det sPalter.ved 405°C uten smeltning og en mettet vandig oppløsning har en pH på 8,0 - 8,3. .En-krystall-røntgendiffraktometri ble anvendt for'å bestemme forbindelsens molekylære struktur. Det viser at det er to teo-fyllinmolekyler og ett etylendiaminmolekyl koordinert til hvert sinkion. Teofyllinmolek.ylene foreligger i anionisk form, dvs. de er negativt ladete. De to aminofunksjoner av etylendiamin koor-dineres til sinken. Ligandene er tetrahedrisk anbragt rundt sinken. Komplekset har en karakteristisk røntgensttåle-pulver-diffraksjon som kan skjelnes fra materialene fra hvilke det er dannet. Ultrafiolett adsorpsjon av de sure oppløsninger av forbindelsen viser at disse spaltes of frigir teofyllin i sure oppløsninger.
Når produktet i eksempel 1 anbringes i oppløsninger med en pH lavere enn pH 8, hydrolyseres det og nøytralt teofyllin frigis. I pH-området som er typisk for magen, pH 1 - pH 4, frigir materialet raskt teofyllin. Ved pH-er mellom 6 og 8 er.oppløsningen og hydrolysen av komplekset langsommere. Når 300 mg av komplekset ble tilsatt til 200 ml pufrete vandige oppløsninger ved 25°C under omrøring, ble teofyllinfrigivelseshastighetene vist
i fig. 1 erholdt. Det ble iakttatt at alt teofyllinet i komplekset tilsatt til oppløsningen ble frigitt i løpet av ett minutt. Ved høyere pH-er er hastigheten langsommere. Frigivelsen av teo-fyllin fra komplekset, når anbragt i magen, vil være meget ra-skere enn dets frigivelse, i tarmene, hvor pH'ene ligger mellom 6 og 7. En meget mere langsom frigivelse ville finnes i tarmene. Komplekset er stabilt i oppløsninger mellom.pH 8<p>g 9.
Når komplekset administreres oralt, frigies teofyllin i mage-
og tarmkanalen og absorberes deretter. Til et hankjønnsindivid ble administrert en kapsel som inneholder 405 mg av komplekset (ekvivalent til 300 mg teofyllin) og ved hensiktsmessige tids-intervaller ble spyttprøver samlet opp. Teofyllininnholdet i spyttet, som er proposjonelt til serumkonsentrasjonen, ble be-stemt ved bruk av en væskekromatografisk fremgangsmåte med høy yteevne. De erholdte data er vist i fig. 2. Et lignende for-søk ble utført med en kapsel som inneholder 300 mg vannfritt teo-fyllin. De erholdte data er vist i fig. 3. Det ble funnet at teofyllinet frigitt fra.sinkkomplekset er bio-tilgjengelig og dets absorpsjonsfase er langsommere enn den angitt for vannfritt teofyllin. Denne langsommere absorpsjonshastighet skyl-des hovedsakelig kompleksets lave oppløselighet, hvilket igjen influerer på oppløsnings- og hydrolysehastigheten. Det yann-frie teofyllin gir en skarp toppkonsentrasjon i løpet av 1 time etter administrering. Toppkonsentrasjonen for teofyllinet fremstilt av sinkomplekset er langt bredere og opptrer ca. 2 timer etter administrering.
Da teofyllin har et snevert terapeutisk område kan serumkonsen-tras joner over det terapeutiske område forårsake giftige bivirkninger. Det er viktig for pasienter som inntar vedlikeholdelses-doser, ikke å overstige det terapeutiske område. Slik som det er vist i fig. 3. kan vannfritt teofyllins hurtige absorpsjon gi en "depot"-virkning, hvor for en kort periode pasienten kan ha teofyllin i blodet innen det giftige område. Med den langsommere absorpsjonshastighet funnet for forbindelsen fremstilt
i eksempel 1, minimaliseres "depot"-effekten.
Administreringen av forbindelsen -fremstilt i eksempel 1 gir ik-ke noen vesentlig magebesvær hos individet. Da åminofyllin er kjent for å gi magebesvær når inntatt oralt, har forbindelsen ifølge nærværende oppfinnelse en fordel overfor åminofyllin
i så henseende.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 1 ble lagret under en rekke forskjellige betingelser og funnet å være stabil. Fuktighet og temperaturer opp til 100°C synes ikke å ha noen ugunstig virk-ning på forbindelsen. Suspensjoner av forbindelsen i vann var stabile. Ingen forandring ble oppdaget i de suspenderte fast-stoffers struktur eller pH for den ovenstående væske når lagret ved romtemperatur. Suspensjonen forble smaksløs under lange lagringsperioder.
EKSEMPEL 2 - Suspensjon for oral administrasjon
De følgende bestanddeler ble anvendt for å danne en vandig suspensjon: 1,35 g av sinkkomplekset av åminofyllin som den aktive bestanddel, 1,5 g "Veegum HV" (kolloidalt magnesiumalumi-niumsilikat) som det suspenderende middel, 30 ml sukrosesirup U.S.P., 0,25 g metylparaben, 0,02 g propylparaben, 0,01 ml imi-tert sjokoladeolj-e / tilstrekkelig alkaliboratpufferoppløsning (USPXIX) for justering av systemets pH til 8,2 (området skal være mellom 8,1 og 8,5) og tilstrekkelig vann til å gi et suspen-sjonsvolum på 100 ml.
Forannevnte bestanddeler, når kombinert sammen med farmasøytisk aksepterbare fremgangsmåter, vil danne en vandig suspensjon som inneholder 135 mg aktiv forbindelse pr. 10 ml..
EKSEMPEL 3 - Tyggbare barnetabletter
De følgende bestanddeler ble blandet sammen i en blandeanordning og direkte komprimert til tabletter for å gi tyggbare tabletter som inneholder. 68 mg av sinkkomplekset av åminofyllin pr.
tablett som den aktive bestanddel: 68 mg av sinkkomplekset av åminofyllin pr. tablett. 10 mg pre-gelatinert stivelse, 1
mg mikronisert syntetiske siliciumoksyd, 0,2 mg natriums^kka-
rin, 0,4 mg forstøvningstørket appelsin, og 20,4 mg Nu-Tab (medium kvalitet) (Nu-Tab - solgt av Mallinckrodt Chemical Works, St. Louis, Missouri), en direkte kompresjonssukkerblanding som inneholder små mengder maiss.tivelse og magnesiumstearat.
Claims (7)
1. Forbindelse, karakterisert ved . den generelle formel
hvor R og R' hvert er et primært monoamin eller ammoniakk eller tatt sammen er et lavere-alkyl-primært diamin med fra 2-6 karbonatomer.
2 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved denne er sinkkomplekset av åminofyllin.
3 . Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved omsetning av enkle vannoppløselige salter av sink(II) med et primært mono- eller diaminsalt av teofyllin.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at aminsaltet av teofyllin er åminofyllin og at reaksjonen utføres ved en pH på 8 - 10 i vandig medium i ca. 8 - 16 timer ved 60° - 90°C.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at nevnte oppløselig salt er sinkklorid.
6 . Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at det nevte oppløselige salt er sink-sul fat.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at nevnte oppløselige salt er sinknitrat.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1326679A | 1979-02-21 | 1979-02-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO800460L true NO800460L (no) | 1980-08-22 |
Family
ID=21759081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO800460A NO800460L (no) | 1979-02-21 | 1980-02-20 | Fremgangsmaate ved fremstilling av teofyllinderivat |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0015684A1 (no) |
JP (1) | JPS55147294A (no) |
DK (1) | DK74880A (no) |
NO (1) | NO800460L (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0825014B1 (en) | 1996-08-20 | 2002-09-25 | Sumitomo Rubber Industries Limited | Method of manufacturing radial tyre and apparatus used therefor |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4073907A (en) * | 1976-06-01 | 1978-02-14 | Abbott Laboratories | Stabilized aminophylline solution and process therefor |
-
1980
- 1980-02-20 NO NO800460A patent/NO800460L/no unknown
- 1980-02-21 EP EP80300508A patent/EP0015684A1/en not_active Withdrawn
- 1980-02-21 JP JP1976280A patent/JPS55147294A/ja active Pending
- 1980-02-21 DK DK74880A patent/DK74880A/da unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0015684A1 (en) | 1980-09-17 |
JPS55147294A (en) | 1980-11-17 |
DK74880A (da) | 1980-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4859704A (en) | Water soluble ibuprofen compositions and methods of making them | |
US4956386A (en) | Pharmaceutical compositions and process for their preparation | |
KR890000209B1 (ko) | 하이드로탈시트상 결정구조를 갖는 화합물의 수열처리된 생성물의 제조방법 | |
CA1040532A (en) | Process for producing solid bismuth-containing pharmaceutical compositions | |
US4368197A (en) | Zinc aminophylline and its use in the treatment of bronchospasms | |
PT88448B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas antiprotozoarias contendo azitromicina ou um seu derivado | |
TW211521B (no) | ||
DK162840B (da) | Zink(ii)-komplekser af substituerede 3-hydroxypyroner eller 3-hydroxypyridoner, anvendelse af disse samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
NZ216978A (en) | Crystalline monohydrates and sodium salt monohydrates of guanine derivates and pharmaceutical compositions | |
JPH0128757B2 (no) | ||
DK146434B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af tabletter eller suppositorier med langvarig frigoerelse | |
TW201336497A (zh) | 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法 | |
KR870000322B1 (ko) | 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 3/2수화물의 제법. | |
CN105919931B (zh) | 一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 | |
US5723453A (en) | Stabilized, water-soluble aspirin composition | |
NO138772B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av kornorienterte staalplater eller -baand | |
JPS6121528B2 (no) | ||
NO800460L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av teofyllinderivat | |
JPH08502505A (ja) | オルトリン酸二水素チリジン、その製造方法及びそれを含む薬剤 | |
US5064857A (en) | Liquid bismuth containing medicinal product, process for producing it and its use | |
RU2589507C1 (ru) | Средство на основе сухого экстракта пустырника и способ его получения | |
JPS6121529B2 (no) | ||
US2940898A (en) | Aluminum salt antacid compositions and method of using same | |
WO2006025724A1 (es) | MEJORAS A SÍNTESIS, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS DEL PENTABORATO DE SODIO PENTAHIDRATADO (NaB5O8.5H2O) | |
DK149804B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt cholin-salicylat-carboxy-c1-4alkylcellulose-metalkompleks |