NO784299L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylamin - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylaminInfo
- Publication number
- NO784299L NO784299L NO784299A NO784299A NO784299L NO 784299 L NO784299 L NO 784299L NO 784299 A NO784299 A NO 784299A NO 784299 A NO784299 A NO 784299A NO 784299 L NO784299 L NO 784299L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- benzyloxycarbonyl
- nitro
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 4-chloro-benzyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 15
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQDRPLHEPIIAC-FDYZEBBJSA-N 2-[(z)-[(3z)-3-(diaminomethylidenehydrazinylidene)cyclopenta[b]naphthalen-1-ylidene]amino]guanidine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=N/N=C(N)N)\C\C(=N\N=C(N)N)C3=CC2=C1 UJQDRPLHEPIIAC-FDYZEBBJSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-UHFFFAOYSA-N Actinospectacin Natural products O1C2C(O)C(NC)C(O)C(NC)C2OC2(O)C1OC(C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- OAYGUTJTMLRJHU-UHFFFAOYSA-N anisole;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.COC1=CC=CC=C1 OAYGUTJTMLRJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
"Analogifremgangsmåte for fremstilling av
terapeutisk aktivt 4-sepctinomycylamin"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av 4-spectinomycylamin med formelen
og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, som er i besittelse av verdifulle terapeutiske egenskaper. 4-spectinomycylamin med formel I kan også betegnes som dekahydro-4a,7,9-trihydroksy-4-amino-2-metyl-6,8-bis(metylamino)-pyrano[2,3-b] [1,4]benzodioksin. v Denne forbindelse er i besittelse av en meget god antimikrobiell virkning med en høy grad av for-likelighet og er derfor overlegen som bredspektret antibiotikum i forhold til det kjente spec0tinomycin (tidligere betegnet som actinospectacin). 4-spectinomycylamin fremstilles i henhold til opp-finnelsen som følger: 1. Ved reduksjon av et spectinomycinderivat med den generelle formel
hvor X og Y har de følgende betydninger:
X betyr et hydrogenatom, en organisk gruppe som er kjent fra peptidkjemien og som lett kan avspaltes ved reduksjon, så som en benzyloksykarbonylgruppe, en 4-brom- eller 4-nitro- eller 4-klor-benzyloksykarbonylgruppe, en 4-metoksy- eller 3,4-dimetoksy-eller 3,4-metylen-dihydroksy- eller 3,4,5-trimetoksy- eller 4-decyloksy- eller 4-acetoksy- eller 4-etoksykarbonyloksy-benzyloksykarbonylgruppe, en fenyl- eller bifenylalkoksykarbonylgruppe som i fenylresten kan være substituert med 1 til 3 metyl-eller metoksygrupper og hvis alkylengruppe, som kan være lineær eller forgrenet, inneholder 2 til 4 karbonatomer, som f.eks. en a,a-dimetyl-3,5-dimetoksy-benzyloksykarbonyl- eller 2-[bifenylyl-(4)]^propyl-(2)-oksykarbonylgruppe, som eventuelt kan være substituert med en nitro-, metoksy- eller metylgruppe, en dialkylaminooksykarbonylgruppe, så som en dimetylaminooksykarbonylgruppe eller en piperidinooksykarbonylgruppe, eller en benzyl- eller tritylgruppe, og Y betyr en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer, en fenalkoksygruppe med ialt 7 til 12 karbonatomer eller en gruppe med formelen
hvor R-^og R_ betyr hydrogenatomer, alkylgrupper; med 1 til 6 karbonatomer, fenalkylgrupper med ialt 7 til 10 karbonatomer, eller en fenylgruppe, idet R-^også kan være en alifatisk acylgruppe med 1 til 10 karbonatomer eller en benzoylgruppe såfremt R2 har de andre, ovenfor angitte betydninger, eller en gruppe med formelen
hvor R^ og R^betyr hydrogenatomer, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, fenalkylgrupper med 7 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe, idet R^ og R^sammen med det mellomliggende karbonatom også kan danne en 5- til 8-leddet karbocyklisk ring.
For reduksjonen anvendes særlig katalytisk hydrogenering i nærvær av metallkatalysatorer, som f.eks. findelt platina, palladium eller platinadioksyd. Hydrogeneringen foretas i vann,
i organiske oppløsningsmidler så som alkoholer, karboksylsyrer, dioksan, tetrahydrofuran eller i blandinger av disse oppløsnings-midler ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved 20 til 50°C, og ved et trykk mellom 1 og 100 at.
Det er fordelaktig å tilsette uorganiske eller organiske syrer så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, tri fluoreddiksyre, metansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre.
2. Ved avspaltning av resten X' fra 4-spectinomycylamin-derivater med den generelle formel
hvor
X<1>betyr en organisk gruppe som er kjent fra peptidkjemien og som lett kan avspaltes ved behandling med syrer, baser eller ved reduksjon, f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe, en 4-brom- eller 4-nitro- eller 4-klor-benzyloksykarbonylgruppe, en 4-metoksy-eller 3,4-dimetoksy- eller 3,4-metylen-dihydroksy- eller 3,4,5-trimetoksy- eller 4-decyloksy- eller 4-acetoksy- eller 4-etoksy-karbonyloksy-benzyloksykarbonylgruppe, en mettet eller umettet alkoksykarbonylgruppe med 1 til 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en furyl-(2)-gruppe, en p-tolylsulfonyl-gruppe, ett eller flere halogenatomer, en alkoksy- eller alkoksy-alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen og 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, f.eks. en furyl-(2)-metoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, 2-(p-tolylsulfonyl)-etoksykarbonyl-, 2-brom-etoksykarbonyl-, 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl-, 2-(2-metoksy-etoksy)etoksykarbonyl-, 3-metyl-pentyl-(3)-oksykarbony1gruppe,
særlig tert.butyloksykarbonyl, en cykloalkyloksykarbonylgruppe
med 5 til 12 karbonatomer, så som en cyklopentyloksykarbonyl-
eller cykloheksyloksykarbonylgruppe som begge kan være substituert med en metyl-, etyl- eller tert.butylgruppe, en isobornyloksykarbonyl- eller adamantyl-(1)-oksykarbonylgruppe, en fenyl- eller bifenylalkoksykarbonylgruppe som i fenylresten kan være substituert med 1 til 3 metyl- eller metoksygrupper og hvis alkylengruppe,
som kan være lineær eller forgrenet, inneholder 2 til 4 karbonatomer, som f.eks. en a,a-dimetyl-3,5-dimetoksy-benzyloksykarbonyl-eller 2-[bifenylyl-(4)]-propyl-(2)-oksykarbonylgruppe, en difenyl-metoksykarbonylgruppe, en fenyloksykarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med en nitro-, metoksy- eller metylgruppe, en dialkylaminooksykarbonylgruppe så som en dimetylaminooksykarbonylgruppe eller en piperidinooksykarbonylgruppe, en alkyltio-karbonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, en benzyl-tiokarbonylgruppe, en formylgruppe eller en annen alifatisk acylgruppe med 1 til 10 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer, hydroksygrupper, acylrester eller med en nitrogruppe, f.eks. en trifluoracetyl-, acetoacetyl-, 2-nitro-fenoksyacetyl-, monokloracetyl-, 3-klor-butyroyl-, 3-hydroksy-isokaproylgruppe, og dessuten kan X' bety en benzoyl-, 2-nitro-benzoyl-, 4-toluensulfonyl-, ben.zylsul f onyl- eller p-metoksybenzen-sulfonylgruppe, eller også en benzyl- eller tritylgruppe.
Avspaltning av resten X' foretas f.eks. med katalytisk hydrogenolyse i vandig-orgahiske eller rent organiske oppløsnings-midler så som alkoholer, eddiksyre, dimetylformamid i nærvær av edelmetallkatalysatorer, så som palladiumsort, palladiumkull eller palladium på bariumsulfat, platina på kull, eller ved reduktiv spaltning med natrium i flytende ammoniakk eller ved en acidolytisk spaltning med en halogenhydrogensyre så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, trifluoreddiksyre eller en organisk sulfonsyre i oppløsningsmidler så som iseddik, kloroform, vann eller etanol. Alkoksykarbonylgrupper kan også fjernes ved innvirkning av natrium-hydroksyd i vann-etanol-blandinger eller ved innvirkning av natrium-etanolat i etanol. De eventuelt substituerte fenyloksykarbonyl-grupper eller benzyloksykarbonyl- eller dialkylaminooksykarbonyl-grupper kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. Acylrester kan særlig lett avspaltes ved innvirkning av en metanolisk saltsyre eller vandige luter. 2,2 , 2-triklor-etoksykarbonylgruppen fjernes fordelaktig ved innvirkning av sinkpulver i iseddik eller sinkstøv i metanol. Benzylgruppen fjernes derimot fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering med palladium, og tritylgruppen ved sur forsepning med eddiksyre. De fleste grupper X' lar seg imidlertid avspalte f.eks. med hydrogenbromid i iseddik ved temperaturer meliom 20 og 50°C.
4-spectinomycylamin med formel I kan eventuelt derefter overføres ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer efter kjente metoder til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre eller fumarsyre.
Et spectinomycinderivat med den generelle formel II som
kan anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles fra et spectinomycinderivat med den generelle formel
hvor X er som ovenfor angitt, ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel
hvor Y også er som ovenfor angitt-. Omsetningen foretas i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i alkoholer, så som etanol eller isopropanol, i karboksylsyrer så'som iseddik, i estere eller etere så som dioksan, eller i blandinger av slike oppløsnings-midler ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 50°C.
4-spectinomycylaminderivatene med den generelle formel III som anvendes som utgangsmaterialer, får man likeledes fra forbindelsene med den generelle formel IV ved at man omsetter disse med ammoniumsalter i.nærvær•av alkalicyanborhydrider. Omsetningen foretas i vann eller i organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis i alkoholer eller i blandinger av disse, ved temperaturer mellom
0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 50°C. Som ammoniumsalter
kan f.eks. anvendes saltene av ammoniakk med halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre, og som alkalicyanborhydrid anvendes fortrinnsvis natriumcyanborhydrid.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel III hvor
X' har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en gruppe som lett kan avspaltes ved reduksjon (med grupper som lett kan avspaltes ved reduksjon skal forstås de som er angitt ovenfor for X under deri generelle formel II), kan fremstilles ved at forbindelser med den generelle formel II som istedenfor X inneholder resten X', reduseres, f.eks. ved katalytisk hydrogenering.
Véd fremstilling av 4-spectinomycylamin med formel I opptrer to isomere forbindelser, nemlig 4 R-formen med aksial aminogruppe og 4 S-formen med ekvatorial aminogruppe. 4 R-formen betegnes som 4-spectinomycylamin I og oppviser en Rf-verdi på
0. 5, mens 4 S-formen, som betegnes som 4-spectinomycylamin II, derimot har en Rf-verdi på 0,4 (adsorpsjonsmiddel: silikagel G, utviklingsmiddel kloroform:metanol:kons.ammoniakk'= 40:40:20).
Det er derved lett mulig å skille de to isomerer fra hverandre
ved kromatografiske metoder. En bestemmelse av Rf-verdien for de enkelte isomerer var mulig eftersom disse isomerer viser forskjellige kjemiske forhold ved omsetning med aceton eller 2-cyano-3,3-bis-(metyl)-merkaptoakrylsyre-metylester.
Begge spectLnomycylaminer er i besittelse av verdifulle antimikrobielle egenskaper, og særlig utpreget er egenskapene hos 4 R-formen, altså 4-spectinomycylamin I. 4 R-spectinomycylamin med formel I ble sammenlignet med det kjente spectinomycin med hensyn til virkningen mot Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Escherichia Coli ATCC 96 37, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031, Proteus mirabilis og Proteus vulgaris og med hensyn til den akutte toksisitet.
For undersøkelsene ble metoden med rekkefortynningstest
1. mikrotitersystem anvendt. Undersøkelse av forbindelsene på bakteriostase ble foretatt i flytende medium. Bakteriostase-virkningen ble undersøkt ved følgende konsentrasjoner: 80, 40.,
20, 10, 5, 2,5, 1,25, 0,6 og 0,3 yg/ml. Som næringsmedium tjente en buljong av 5 g pepton, 3 g kjøttekstrakt, fortynnet med destillert vann til et volum på 1000 ml, pH-verdi 6,7. Primær-kulturenes alder var 24 timer. Innstilling av kimsuspensjonen ble
foretatt på fotometer (ifølge "Eppendorf") (reagensglass-tverrsnitt 14 mm, filter 546 nm) ved hjelp av uklarheten i en bariumsulfat-sammenligningssuspénsjon oppnådd med en bariumsulfat-oppslemning som ble dannet ved tilsetning av 3,0 ml l%ig bariumklorid-oppløsning i 97 ml l%ig svovelsyre. Efter innstillingen ble Streptococcus Aronson fortynnet videre i forholdet 1:150 og de øvrige prøvekim i forholdet 1: 1500 med en koksaltoppløsning. 16 mg av den aktuelle forbindelse ble veiet inn i 10 ml målekolber og fortynnet med oppløsningsmiddel til merket. Den videre fortynningsrekke ble fremstilt med destillert vann eller det passende oppløsningsmiddel.
Fordypningene i mikrotiterplatene ble fyllt med 0,2 ml næringsmedium, 0,01 ml av den ønskede fortynning av prøve-forbindelsene og 1 dråpe kimsuspensjon, og det hele ble dyrket i 18 til 20 timer ved 37°C. En oppløsningsmiddelkontroll ble alltid tatt med.
Avlesningen ble foretatt makroskopisk, idet grense-konsentrasjonen (= laveste, ennu ikke bakteriostatisk aktive konsentrasjon) ble funnet.
I den følgende tabell er de fundne konsentrasjoner resp. minimale hemmende konsentrasjoner for begge ovennevnte forbindelser angitt.
Verdiene i parentes betyr de konsentrasjoner hvor man kunne se en vekstreduksjon, men ingen fullstendig vekststillstand.
Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral og subkutan administrering av begge forbindelser til hvite laboratoriemus i stigende doser. LD5q er ^en dose som fører til at 50% av dyrene dør i løpet av 8 dager efter administrering. Begge forbindelsene viste en LD over 5 g/kg, idet ved 5 g/kg døde ingen dyr med noen av forbindelsene. Efter subkutan injeksjon har begge forbindelser en LD^q på over 1000 mg/kg, hvilket betyr at de i praksis er fullstendig ugiftige.
Eksempler på fremstilling av utgangsproduktene:
Eksempel A
Speetinomycin- benzyloksim
6 g (0,012 mol) spectinomycin-dihydroklorid-pentahydrat og 3 g 0-benzylhydroksylamin oppløses i 25 ml vann og 25 ml metanol. Oppløsningen omrøres natten over, inndampes, residuet oppløses i litt absolutt etanol og tilsettes eter inntil uklarhet oppstår. Man får 5,0 g (83% av det teoretiske) farveløst pulver med spaltningspunkt 175°C.
Rf: 0,8 (silikagel, kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 20:20:3) NMR-spektrum (oppløsningsmiddel CD^OD)
ppm: 1,3 (dublett, 3H ^ 2-CH3~)
2,8 (dublett, 6H. = -N-CH3)
4,6 5 (singlett, 1H 10aH)
5,2 (singlett, 2H benzyl-CH2)
7,4 (singlett, 5H = fenyl).
Den frie forbindelse får man ved at man til den vandig-metanoliske oppløsning av dihydrokloridet setter, en ionebytter (Dowex 2x8 (0H~-form)) til blivende pH-verdi på 10,4.
Farveløse krystaller med smelteområde 86-l06°C.
På samme måte ble fremstilt
a) 6,8-bisbenzyloksykarbonyl-spectinomycinoksim fra 6,8-bisbenzyloksykarbonylspectinomycin og hydroksylamin.
Rf: 0,38 (silikagel, kloroform/metanol = 9:1)
<C>30<H>37<N>3°11.(<615>'<6>>
Beregnet: C 58,52, H 6,06, N 6,82
Funnet: 58,00 6,21 6,65.
Utgangsmaterialet 6,8-bisbenzyloksykarbonylspectinomycin er kjent fra litteraturen (J. Amer. Chem. Soc. 85 , 2657. (1963)). b) 6,8-bis-benzyloksykarbonylspectinomycinmetyloksim fra 6,8-bis-benzyloksykarbonylspectinomyein og O-metyl-hydroksylamin,
Rf: 0,40 (silikagel, kloroform/metanol = 9:1).
c) Spectinomycin-benzhydrazon-dihydroklorid fra spectinomycin-dihydrpklorid-pentahydrat og benzoylhydrazin,
Spaltningspunkt: 180°C,
Rf: 0,35 (cellulose, butanol/metanol/vann =• 90:25:20) .
d) Spectinomycin-acethydrazon-dihydrokl.orid fra .spectinomycin-dihydroklorid-pentahydrat og acetylhydrazin,
Spaltningsområde: 160-180°C,
Rf: 0,29 (cellulose, butanol/metanol/vann = 20/40/20).
Eksempel B
6, 8- bis- ft, 3,( 3- trikloretoksykarbonylspectinomycinbenzyloksim
6 g (0,008 mol) 6 ,8-bis-|3 , (3 ,3-trikloretoksykarbonyl-spectinomycin og 1,5 g (0,01 mol) O-benzylhydroksylamin-hydroklorid oppløses i 40 ml dioksan og 40 ml vann. Ved tilsetning av 4N natronlut innstilles pH-verdien på 3 til 4. Efter 18 timers omrøring ved romtemperatur røres blandingen inn i 150 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørres og inndampes. Man får 6 g farveløst produkt (93% av det teoretiske) Rf: 0,30 (silikagel, kloroform/metanol =9:1)
NMR (oppløsningsmiddel: deuterokloroform)
ppm:
Utgangsmaterialet 6 , 8-bis-(3 , 3 ,3-trikloretoksykarbonyl-spectinomycin kan fremstilles ved den metode som er angitt i J. Antibiotics XXVIII, s. 140 (19 75) for 6,8-bisbenzyloksykarbonyl-4-dihydro-spectinomycin, fra spectinomycin og klormaursyre-3,3,3-trikloretylester.
Rf: 0,26 (silikagel, kloroform/metanol =11:1)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycin-oksim fra 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycin og hydroksylamin,
Rf: 0,32 (silikagel, kloroform/metanol = 11:1).
Utgangsmaterialet 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycin
ble, som angitt, ovenfor, erholdt fra p-metoksybenzensulfoklorid og spectinomycin.
Rf: 0,40 (silikagel, kloroform/metanol = 9:1)
b) 6,8-bis-isobornyloksykarbonylspectinomycin-benzyloksim fra 6,8-bis-isobornyloksykarbonylspectinomycin og 0-benzylhydroksylamin,
Rf: 0,55 (silikagel, kloroform/metanol = 10:1),
Smeltepunkt: 120°C (spaltning).
Utgangsmaterialet ble, som angitt ovenfor, fremstilt fra spectinomycin og isobornyloksykarbonylklorid.
Rf: 0,42 (silikagel, kloroform/metanol = 10:1).
" Eksempel C
6, 8- bis- beirzyloksykarbonylspectinomycylamin
1,85 g (0,003 mol) 6,8-bis-benzyloksykarbonyl-spectinomycin og 2,4 g ammoniumnitrat oppløses i 15 ml absolutt metanol og omrøres i 15 minutter ved 40°C. Derefter tilsettes porsjonsvis 0,131 g natriumcyanborhydrid i løpet av 3 minutter ved 20°C. Efter 30 minutter ved romtemperatur foretas avsugning, filtratet røres inn i 70 ml av en mettet koksaltoppløsning, ekstraheres med etylacetat, ekstrakten tørres og inndampes. Residuet utgnies med eter og avsuges. Dette residuum (1,2 g) kromatograferes på silikagel (kloroform/metanol = 5:1). Man får 0,6 g av et farveløst pulver med spaltningsområde 110-130°C.
<C>30<H>39<N>3°10<601'66)
Beregnet:: C 58,89, H 6,53, N 6,57
Funnet: 59,10 6,99 6,76.
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>: 817 = 601 + 3X72 (3 silylrester)
745 = 601 + 2X72 (2 silylrester)
Rf: 0,47 (silikagel, kloroform/metanol = 5:1)
På samme måte ble fremstilt:
a) 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycin, ammoniumnitrat og
natriumcyanborhydrid,
Rf: 0,55 (silikagel, kloroform/metanol = 9:1).
b) 6 , 8-bis-3 ,3 , (3-trikloretoksykarbonylspectinomycylamin fra 6 , 8-bis-3,3,3-trikloretoksykarbonylspeetinomyein, ammoniumnitrat
og natriumcyanborhydrid,
Rf: 0,41 (silikagel, kloroform/metanol = 9:2).
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>: 969 = 681 + 4X72 (4 silylrester).
Beregnet molekylvekt: 684,18.
c) 6,8-bis-isobornyloksykarbonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-isobornyloksykarbonylspectinomycin, ammoniumnitrat og
natriumcyanborhydrid.
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>: 909 = 693 + 3X72 (3 silylrester)
837 = 693 + 2X72 (2 silylrester)
6 93 = beregnet molekylvekt
Smeltepunkt: 160°C (spaltning)
d) 6,8-bis-4-metoksybenzyloksykarbonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-4-metoksybenzyloksykarbonylspectinomycin, ammoniumnitrat og natriumcyanborhydrid.
Rf: 0,29 (silikagel, kloroform/metanol 5:1)
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>: 877 661 + 3X72 (3 silylrester)
Beregnet molekylvekt: 661,6..
Eksempel D
6, 8- bis- isobornyloksykarbonyl- spectinomycylamin
7,98 g (0,01 mol) 6,8-bis-isobornyloksykarbonylspectinomycin-benzyloksim, oppløst i 150 ml 3%ig etanolisk saltsyre reduseres i nærvær av 8 g platinaoksyd med hydrogen ved 25°C.
(hydrogentrykk: 5 atmosfærer; reaksjonstid: 62 timer).
Efter avsluttet reduksjon frafiltreres katalysatoren, og etanolen avdestilleres i vakuum. Man oppløser det gjenværende, faste residuum i vann, innstiller oppløsningens pH-verdi på 3,5
og fraskiller biproduktene ved ekstraksjon med eter. Derefter forhøyes' oppløsningens pH-verdi til 7, og den ekstraheres påny med eter. Efter tørring med natriumsulfat og avdrivning av eteren får man det ønskede produkt i form av et hvitt pulver.
Utbytte: 4,1 g (59% av det teoretiske),
Sm.p.: 160°C (spaltning)
<C>36<H>59<N>3°10 (<6>93'97>
Beregnet. C 49,41, H 6,12, N 8,23
Funnet: 49,29 6,25 8,37.
Hydrokloridet kan fremstilles ved at man behandler den etanoliske oppløsning av den frie base med eterisk saltsyre. Smeltepunkt: 182-185°C.
På samme måte ble fresmtilt
a) 6 , 8-bis~3 ,3 ,Ø-trikloretoksykarbonylspectinomycylamin fra 6 , 8-bis-(3 , 3, 3-trikloretoksykarbonylspectinomycin-benzyloksim
og platiriadioksyd.
Rf: 0,41 (silikagel, kloroform/metanol =9:2)
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>: 969 = 681 + 4X72 (4 silylrester)
897 = 681 + 3X72 (3 silylrester)
825 = 681 + 2X72 (2 silylrester)
Beregnet molekylvekt: 6 84,18.
b) 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycylamin fra 6 , 8-bis-p-metoksybenzensulf onylspec.tinomycinoksim og platinadioksyd.
Rf: 0,55 (silikagel, kloroform/metanol =9:1)
Eksempler på fremstilling av sluttproduktene:
Eksempel 1
4- R- spectinomycylamin- trihydroklorid
500 mg 6,8-bisbenzyloksykarbonylspectinomycylamin (R-form) hydrogeneres i 25 ml 3,4%ig etanolisk saltsyre med 500 mg 20%ig palladiumkull i 2 timer ved romtemperatur i et ristekar. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes til 5 ml, og residuet tilsettes 100 ml eter. Man får 230 mg (65% av det teoretiske) farveløst pulver med smeltepunkt 189-194°C.
Rf: 0,5 (silikagel, kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 40/40/15) Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>69 3 = 3 33 + 5X72 (5 silylrester)
621 = 333 + 4X72 (4 silylrester)
549 = 333 + 3X72 (3 silylrester)
477 = 333 + 2X72 (2 silylrester) .
Beregnet molekylvekt for den frie base 333.
Eksempel 2
4- R- spectinomycylamin- trihydroklorid
5 g spectinomycinbenzyloksim-dihydroklorid hydrogeneres
i 500 ml 3,4%ig etanolisk saltsyre i nærvær av 6,25 g platinadioksyd ved romtemperatur og 15 atm. i 30 timer. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes til 100 ml. De erholdte krystaller frafiltreres.
Utbytte: 2,5 g (59% av det teoretiske)
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>621 = 333 + 4X72 (4 silylrester)
Beregnet molekylvekt for-den frie base 333.
Den frie base kan fremstilles ved at man innstiller den vandige oppløsning av hydrokloridet med en ionebytter (Dowex 2x8, OH-form) på en pH-verdi på 10,9, og den vandige oppløsning inndampes i høyvakuum.
Sm.p.: 114-117°C (spaltning).
Eksempel 3
4- S- s pe cti nomycyIamin- 1 rihydrob romi d
1 g (0,00145 mol) 6,8-bis-isobornyloksykarbonyl-spectinomycy lamin (S-form) tilsettes 10 ml av en 20%ig oppløsning av hydrpgenbromid i iseddik ved 20°C. Efter 2 minutter setter man 100 ml absolutt eter til reaksjonsblandingen. De utfelte krystaller frasentrifugeres, vaskes 3 ganger med absolutt eter og tørres. Den ønskede forbindelse foreligger straks i ren form.
Utbytte: 0,65 g (78% av det teoretiske)
Sm.p: 208-212°C (spaltning)
<C>14H27<N>3°6"<3>HBr(576'14)
Beregnet: C 29,18, H 5,24, N 7,29 Br 41,60
Funnet: 29,64 5,39 7,01 41,35.
Eksempel 4
4- R- spectinomycylamin- trihydroklorid
En oppløsning av 6,84 g (0,01 mol) 6,8-bis-trikloretoksykarbonyl-spectinomycylamin (R-form) i 200 ml 70%ig metanol opp-varmes til tilbakeløpskjøling efter tilsetning av 14 g sinkpulver. Reaksjonsblandingen avsuges, og filtratet inndampes i vakuum. Man oppløser residuet i litt metanol og foretar rensning ved kolonnekromatografi.
(adsorpsjonsmiddel: silikagel G; elueringsmiddel: kloroform/metanol/ kons. vandig ammoniakk =20:20:5).
Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt samles og inndampes forsiktig i vakuum. Det gjenværende residuum oppløses i 0,1N saltsyre og frysetørres. Den ønskede forbindelse erholdes som hvitt pulver.
Utbytte: 2,1 g (47% av det teoretiske)
Sm.p.: 189-194°C (spaltn.).
<C>14<H>27<N>3°6'<3>HC1 (442,79)
Beregnet: C 37,98, H 6,83, N 9,49, Cl 24,02
Funnet: 38, 12 6 ,99 9, 2 7 23,,6 2 .
Eksempel 5
4- R- spectinomycylamin- trihydroklorid
500 mg 6,8-bis-p-metoksybenzensulfony1-spectinomycylamin (R-form) oppløses i 3 ml metansulfonsyre og 0,3 ml anisol og
får stå i 3. timer ved 20°C. Blandingen røres inn i 20 ml eter,
det utskilte, oljeaktige produkt oppsluttes flere ganger med eter,
oppløses i litt vann og renses ved kolonnekromatografi (SiC^, kloroform/metanol/kons. ammoniakk' = 20:20:5).
Det erholdte produkt oppløses i den beregnede mengde N/100 saltsyre og inndampes ved 0°C i høyvakuum. Produktet vaskes "med eter og tørres.
Utbytte: 50 mg (25% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 187-19'0°C.
Eksempel 6
4R- spectinomycylamin- trihydroklorid
2 g 6,8-bis-4-metoksybenzyloksykarbonyl-spectinomycylamin oppløses i 10 ml dioksan og tilsettes 10 ml 4N hydrogenklorid i dioksan ved 0°C. Blandingen omrøres i 45 minutter, filtreres og vaskes med eter..1,2 g farveløst pulver.
Sm.p.: 186-188°C (spaltning).
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>= 765/693/621 = 333 + (4-6)X72.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan innarbeides i vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer. Enkeltdosen for voksne er 100 til 2000 mg, fortrinnsvis 500 til 1000 mg, og den daglige dose er 200 til 6000 mg, fortrinnsvis 1000 til 2000 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-spectinomycylamin med formelen:og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved ata) et spectinomycinderivat med den generelle formelhvor X betyr et hydrogenatom, en organisk gruppe som er kjent fra peptidkjemien og som lett kan avspaltes ved reduksjon, så som en benzyloksykarbonylgruppe, en 4-brom- eller 4-nitro- eller 4-klor-benzyloksykarbonylgrup'pe, en 4-metoksy- eller 3 , 4-dimetoksy-eller 3,4-metylen-dihydroksy- eller 3,4,5-trimetoksy- eller 4-decyloksy- eller 4-acetoksy- eller 4-etoksykarbonyloksy-benzyloksykarbonylgruppe, en fenyl- eller bifenylalkoksykarbony1-gruppe som i fenylresten kan være substituert med 1 til 3 metyl-eller metoksygrupper og hvis alkylengruppe, som kan være lineær eller forgrenet, inneholder 2 til 4 karbonatomer, som f.eks. en a,a-dimetyl-3,5-dimetoksy-benzyloksykarbonyl- eller 2-[bifenyly1- (4)]-propyl-(2)-oksykarbonylgruppe, " en difenyl-metoksykarbonyl-gruppe, en fenyloksykarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med en nitro-, metoksy- eller metylgruppe/ en dialkylaminooksykarbonylgruppe, så som en dimetylaminooksykarbonylgruppe eller en piperidinooksykarbonylgruppe, eller en benzyl- eller tritylgruppe, og. Y betyr en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer, en fenalkoksygruppe med ialt 7 til 12 karbonatomér eller en gruppe med formelenhvor R-^ og R2 betyr hydrogenatomer, alkylgrupper med 1. til 6 karbonatomer, fenalkylgrupper med ialt 7 til 10 karbonatomer, eller en fenylgruppe, idet også kan være en alifatisk acylgruppe med 1 til 10 karbonatomer eller en benzpylgruppe såfremt R2 har de andre ovenfor angitte betydninger, eller en gruppe med formelenhvor R^ og R^ betyr hydrogen atomer, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, fenalkylgrupper med 7 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe, idet R^ og R^ sammen med det mellomliggende karbonatom også kan danne en 5- til 8-leddet karbocyklisk ring, hydrogeneres i nærvær av metallkatalysatorer i et oppløsningsmiddel, fordelaktig i nærvær av uorganiske eller organiske syrer, ved temperaturer mellom 0 og 100°C og trykk mellom 1 og 100 atm., eller b) fra et 4-spectinomycylaminderivat med den generelle formelhvor X <1> betyr en organisk gruppe som er kjent fra peptidkjemien og som lett kan avspaltes ved behandling med syrer, baser eller ved reduksjon, f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe, en 4-brom- eller 4-nitro- eller 4-klor-benzyloksykarbonylgruppe, en 4-metoksy-eller 3,4-dimetoksy- eller 3,4-metylen-dihydroksy- eller 3,4,5-trimetoksy- eller 4-decyloksy- eller 4-acetoksy- eller 4-etoksy-karbonyloksy-benzyloksykarbonylgruppe, en mettet eller umettet alkoksykarbonylgruppe med 1 til 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en f uryl-(2) -gruppe , en p-tolylsulf onyl'-gruppe, ett eller flere halogenatomer, en alkoksy- eller alkoksy-alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen og 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, f.eks. en furyl-(2)-metoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, 2-(p-tolylsulfonyl)-etoksykarbonyl-, 2-brom-etoksykarbonyl-, 2,2,2-triklor-etoksykarbony1-, 2-(2-metoksy-etoksy)etoksykarbonyl-, 3-metyl-pentyi-(3)-oksykarbonylgruppe, særlig tert.butyloksykarbonyl, en cykloalkyloksykarbonylgruppe med 5 til 12 karbonatomer, så som en cyklopentyloksykarbonyl-eller cykloheksyloksykarbonylgruppe som begge kan være substituert med en metyl-, etyl- eller tert.butylgruppe, en isobornyloksykarbonyl- eller adamanty1-(l/-oksykarbonylgruppe, en fenyl- eller bifenylalkoksykarbonylgruppe som i fenylresten kan være substituert med 1 til 3 metyl- eller metoksygrupper og hvis alkylengruppe, som kan være lineær eller forgrenet, inneholder 2 til 4 karbonatomer, som f.eks. en a,a-dimetyl-3,5-dimetoksy-benzyloksykarbonyl-eller 2-[bifenylyl-(4)]-propyl-(2)-oksykarbonylgruppe, en difenyl-metoksykarbonylgruppe, en fenyloksykarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med en nitro-, metoksy- eller metylgruppe, en dialkylaminooksykarbonylgruppe så som en dimetylaminooksykarbonylgruppe eller en piperidinooksykarbonylgruppe, en alkyltio-karbonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, en benzyl-tiokarbonylgruppe, en formylgruppe eller en annen alifatisk acylgruppe med 1 til 10 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer, hydroksygrupper, acylrester eller med en nitrogruppe, f.eks. en trifluoracetyl-, acetoacety1-,' 2-nitro-fenoksyacetyl-, monokloracety1-, 3-klor^ butyroyl-, 3-hydroksy-isokaproylgruppe, og dessuten kan X' bety en benzoyl-, 2-nitro-benzoyl-, 4-toluensulfonyl-, benzylsulfonyl- eller p-metoksybenzen-sulfonylgruppe, eller også en benzyl- eller tritylgruppe, avspaltes gruppen X <1> ved katalytisk hydrogenolyse i vandig-organiske eller organiske oppløsningsmidler, ved hjelp av nascerende hydrogen, ved reduktiv spaltning med natrium i flytende ammoniakk eller ved acidolytisk spaltning med syrer eller ved innvirkning av baser, og eventuelt overføres den således erholdte forbindelse med formel I ved hjelp av.uorganiske eller organiske syrer til syreaddisjons-saltene derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772756914 DE2756914A1 (de) | 1977-12-21 | 1977-12-21 | 4-spectinomycylamin und seine physiologisch vertraegliche salze, verfahren zur herstellung und diese stoffe enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784299L true NO784299L (no) | 1979-06-22 |
Family
ID=6026673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO784299A NO784299L (no) | 1977-12-21 | 1978-12-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylamin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4173647A (no) |
| EP (1) | EP0002680B1 (no) |
| JP (1) | JPS5488299A (no) |
| AT (1) | AT362064B (no) |
| AU (1) | AU523036B2 (no) |
| CA (1) | CA1112649A (no) |
| DE (2) | DE2756914A1 (no) |
| DK (1) | DK572578A (no) |
| ES (1) | ES476106A1 (no) |
| FI (1) | FI783900A (no) |
| GR (1) | GR65649B (no) |
| HU (1) | HU178126B (no) |
| IL (1) | IL56248A (no) |
| NO (1) | NO784299L (no) |
| NZ (1) | NZ189246A (no) |
| PH (1) | PH13871A (no) |
| PT (1) | PT68939A (no) |
| ZA (1) | ZA787236B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282152A (en) * | 1979-08-23 | 1981-08-04 | The Upjohn Company | Intermediates for preparing spectinomycin and analogs thereof |
| US4337347A (en) * | 1979-08-23 | 1982-06-29 | The Upjohn Company | Process for preparing analogs of spectinomycin |
| US4345086A (en) * | 1979-08-23 | 1982-08-17 | The Upjohn Company | Intermediate compounds in the preparation of spectinomycin |
| US4344882A (en) * | 1979-08-23 | 1982-08-17 | The Upjohn Company | Intermediate compounds in the preparation of spectinomycin |
| US4465848A (en) * | 1981-10-23 | 1984-08-14 | The Upjohn Company | Spectinomycin compounds |
| US4532336A (en) * | 1982-03-19 | 1985-07-30 | The Upjohn Company | 6'-Alkylspectinomycins |
| JPS5945890A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-03-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 新規抗生物質アクミマイシンおよびその製造法 |
| US4523022A (en) * | 1983-07-07 | 1985-06-11 | The Upjohn Company | Analogs of the antibiotic spectinomycin |
| US4603212A (en) * | 1983-10-18 | 1986-07-29 | The Upjohn Company | Analogs of the antibiotic spectinomycin |
| US4578485A (en) * | 1984-02-08 | 1986-03-25 | The Upjohn Company | Synthesis of spectinomycin analogs by an improved Grignard process |
| DE3500005A1 (de) * | 1985-01-02 | 1986-07-10 | ESB Elektrostatische Sprüh- und Beschichtungsanlagen G.F. Vöhringer GmbH, 7758 Meersburg | Beschichtungskabine zum ueberziehen der oberflaeche von werkstuecken mit beschichtungspulver |
| DE3671840D1 (de) * | 1985-03-29 | 1990-07-19 | Upjohn Co | Behandlung von chlamydia-infektionen mit spectinomycin-analogen. |
| CA2768582C (en) | 2009-07-24 | 2017-02-14 | University Of Tennessee Research Foundation | Spectinamides as anti-tuberculosis agents |
| AU2014324535B2 (en) | 2013-09-29 | 2017-03-30 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Aryl substituted aminomethyl spectinomycin analogs as antibacterial agents |
| JP6923290B2 (ja) * | 2015-11-18 | 2021-08-18 | グローリー株式会社 | 貨幣処理装置および貨幣処理方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3165533A (en) * | 1962-01-22 | 1965-01-12 | Upjohn Co | Dihydroactinospectacin, amides and esters thereof |
| US3147277A (en) * | 1962-02-09 | 1964-09-01 | Upjohn Co | Nu, nu'-bis (alpha-sulfoalkyl) actinospectacins and process for their production |
-
1977
- 1977-12-21 DE DE19772756914 patent/DE2756914A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-12-04 DE DE7878101542T patent/DE2860490D1/de not_active Expired
- 1978-12-04 AT AT863178A patent/AT362064B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-04 US US05/965,869 patent/US4173647A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-04 EP EP78101542A patent/EP0002680B1/de not_active Expired
- 1978-12-12 JP JP15361278A patent/JPS5488299A/ja active Pending
- 1978-12-14 GR GR57882A patent/GR65649B/el unknown
- 1978-12-15 PH PH21950A patent/PH13871A/en unknown
- 1978-12-19 ES ES476106A patent/ES476106A1/es not_active Expired
- 1978-12-19 PT PT68939A patent/PT68939A/pt unknown
- 1978-12-19 IL IL56248A patent/IL56248A/xx unknown
- 1978-12-19 FI FI783900A patent/FI783900A/fi unknown
- 1978-12-20 NO NO784299A patent/NO784299L/no unknown
- 1978-12-20 CA CA318,320A patent/CA1112649A/en not_active Expired
- 1978-12-20 HU HU78TO1092A patent/HU178126B/hu unknown
- 1978-12-20 AU AU42754/78A patent/AU523036B2/en not_active Expired
- 1978-12-20 DK DK572578A patent/DK572578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-20 NZ NZ189246A patent/NZ189246A/xx unknown
- 1978-12-21 ZA ZA787236A patent/ZA787236B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT68939A (de) | 1979-01-01 |
| HU178126B (en) | 1982-03-28 |
| IL56248A0 (en) | 1979-03-12 |
| PH13871A (en) | 1980-10-24 |
| ATA863178A (de) | 1980-09-15 |
| ES476106A1 (es) | 1979-04-16 |
| US4173647A (en) | 1979-11-06 |
| EP0002680B1 (de) | 1981-02-11 |
| DE2860490D1 (en) | 1981-03-26 |
| AT362064B (de) | 1981-04-27 |
| AU523036B2 (en) | 1982-07-08 |
| EP0002680A3 (en) | 1979-07-25 |
| JPS5488299A (en) | 1979-07-13 |
| CA1112649A (en) | 1981-11-17 |
| DE2756914A1 (de) | 1979-07-05 |
| EP0002680A2 (de) | 1979-07-11 |
| IL56248A (en) | 1982-08-31 |
| NZ189246A (en) | 1981-03-16 |
| FI783900A (fi) | 1979-06-22 |
| ZA787236B (en) | 1980-08-27 |
| AU4275478A (en) | 1979-06-28 |
| DK572578A (da) | 1979-06-22 |
| GR65649B (en) | 1980-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO784299L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylamin | |
| NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
| PL177140B1 (pl) | Izoindole i sposób wytwarzania izoindoli | |
| DK148059B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosidforbindelser | |
| EP0009670A1 (en) | Aminoglycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0190709A1 (en) | Benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and anti-bacterial agent containing the same | |
| SU993822A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| KR870000324B1 (ko) | 디브로모페니실란산 및 그의 유도체의 탈브롬화방법 | |
| EP0333176A2 (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| NO177589B (no) | Polyhydroksycyklopentanderivat | |
| NO784298L (no) | Spectinomycinderivater for fremstilling av terapeutisk aktive 4-spectinomycylamin | |
| EP0040764B1 (en) | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof | |
| THOMAS et al. | SPECTINOMYCIN MODIFICATION III. SPECTINOMYCIN ANALOGS WITH C-3'-BRANCHED CHAIN SUGARS | |
| CZ211394A3 (en) | DERIVATIVES OF PYRIDO/1,2,3-d,e//1,3,4/BENZOXADIAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, USE AND MEDICAMENTS CONTAINING SUCH COMPOUNDS | |
| SU1217261A3 (ru) | Способ получени 6-(2-амино-2-фенилацетамидо)пеницилланоилоксиметил-1,1-диоксопеницилланоилметилкарбоната или его кислотно-аддитивной соли | |
| KR940009795B1 (ko) | 신규 2'-치환-4-데옥시-티아졸로[5,4-c]리파마이신 SV유도체의 제조방법 | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| US4242331A (en) | Aminoglycosides and method of use | |
| KR820001126B1 (ko) | 4-스펙티노마이실아민의 제조방법 | |
| CN110590814A (zh) | 一种生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法 | |
| NO139562B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av derivater av antibiotikum xk-62-2 | |
| US20050165257A1 (en) | Process for preparation of voglibose | |
| KR810001504B1 (ko) | 스펙티노 마이신 유도체의 제조방법 | |
| KR820001163B1 (ko) | 4-스펙티노마이실아민의 제조방법 | |
| SK284841B6 (sk) | 12,13-Dihydroxyderiváty tylozínu a spôsob výroby |