NO772668L - Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelserInfo
- Publication number
- NO772668L NO772668L NO772668A NO772668A NO772668L NO 772668 L NO772668 L NO 772668L NO 772668 A NO772668 A NO 772668A NO 772668 A NO772668 A NO 772668A NO 772668 L NO772668 L NO 772668L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- methyl
- guanidino
- imidazolylmethylthio
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 4-imidazolyl ring Chemical group 0.000 claims description 48
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 21
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- SXJVFQLYZSNZBT-UHFFFAOYSA-N nonane-1,9-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCN SXJVFQLYZSNZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CS1 WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZNEYACZYGQIIBD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutyl)pyridin-3-amine Chemical compound NCCCCC1=NC=CC=C1N ZNEYACZYGQIIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSAXLPYZTXJUDU-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylthiourea Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCNC(N)=S XSAXLPYZTXJUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- QACRUVBUUCNGGK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(diaminomethylideneamino)decyl]guanidine Chemical compound CCCCCCCCCC(NC(N)=N)NC(N)=N QACRUVBUUCNGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFGQJKFFQVMEQA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopyridin-2-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=NC=CC=C1Br SFGQJKFFQVMEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKERYJZDTINJGP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropyridin-2-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=NC=CC=C1Cl OKERYJZDTINJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMLZZXNLTIVKDH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxypyridin-2-yl)butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CN=C1CCCCN XMLZZXNLTIVKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSULXSCVDANQR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CSCCNC([SH2]C)=S)N=CN1 Chemical compound CC1=C(CSCCNC([SH2]C)=S)N=CN1 SUSULXSCVDANQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZVUUCUFDAHKLKT-UHFFFAOYSA-M sodium;2,4,6-trinitrophenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ZVUUCUFDAHKLKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGAXVZXBFBHLMC-UHFFFAOYSA-N 1,9-dibromononane Chemical compound BrCCCCCCCCCBr WGAXVZXBFBHLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTBZYMOXUSCADZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-1-methylsulfinyl-2-nitroethene Chemical group CSC(S(C)=O)=C[N+]([O-])=O XTBZYMOXUSCADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBBGPBUAEQEFNW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,5-thiadiazol-3-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC=1C=NSN=1 SBBGPBUAEQEFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIUPDRWOXMZDT-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-thiazol-3-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC=1C=CSN=1 GKIUPDRWOXMZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIFBUZRANSSAI-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CN1 CJIFBUZRANSSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMUGSJVSYLQOX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=CNC=N1 CNMUGSJVSYLQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHRAAPBYAXYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1N DZHRAAPBYAXYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFSLUOQGOXGNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-3-ol Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1O YTFSLUOQGOXGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTABEAIBEITBJS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloropyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1Cl HTABEAIBEITBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGMZAKKUIGITCD-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CN=C1CSCCN VGMZAKKUIGITCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHDEPMFGINFBF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=CN=C1CSCCN FBHDEPMFGINFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGHBNZAUOGYRW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromo-1,2-thiazol-3-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NSC=C1Br JFGHBNZAUOGYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLFEXLXZRBDPP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromo-1h-imidazol-5-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC=1NC=NC=1Br NTLFEXLXZRBDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDQYPMQMIRGPA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-1,2,5-thiadiazol-3-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NSN=C1Cl SIDQYPMQMIRGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFZVYSHYVUAGQV-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[[amino-[2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]methylidene]amino]decyl]-1-[2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound CC1=C(N=CN1)CSCCN=C(NCCCCCCCCCCNC(=NCCSCC=1N=CNC1C)N)N AFZVYSHYVUAGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLLEGWHEBYHGY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCCC1=CNC=N1 FKLLEGWHEBYHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMLTYFJZMNEMB-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[[amino-[2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]methylidene]amino]nonyl]-1-[2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound CC1=C(N=CN1)CSCCN=C(NCCCCCCCCCNC(=NCCSCC=1N=CNC1C)N)N KXMLTYFJZMNEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUPPXZSWLHXORE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(trifluoromethyl)-1h-imidazol-5-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC=1N=CNC=1C(F)(F)F DUPPXZSWLHXORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKQNDZQVDBFLK-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-thiazol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=NC=CS1 FPKQNDZQVDBFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVCYBBCFWYOKU-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound NCCCSCC1=CNC=N1 JZVCYBBCFWYOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJSUMPPMFYQOMP-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CNC=N1 VJSUMPPMFYQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQJKCGDGZNJOHP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-3-hydroxy-2h-pyridin-2-yl)butanenitrile Chemical compound NC1(O)C=CC=NC1CCCC#N UQJKCGDGZNJOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYBCZGAECZNGOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopyridin-2-yl)butanenitrile Chemical compound NC1=CC=CN=C1CCCC#N DYBCZGAECZNGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORZWTXJPBOHGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypyridin-2-yl)butanenitrile Chemical compound OC1=CC=CN=C1CCCC#N XORZWTXJPBOHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISUFNDOCWBLFH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitropyridin-2-yl)butanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1CCCC#N AISUFNDOCWBLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTSAZPLRIDFID-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NCCSCC1=NN=C(N)S1 LOTSAZPLRIDFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- XOKJOHQODLIHDX-UHFFFAOYSA-N CN(C([SH2]C)=S)C#N Chemical compound CN(C([SH2]C)=S)C#N XOKJOHQODLIHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102100029469 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710097421 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- UFGQOXPKGIWTQF-UHFFFAOYSA-N [5-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1h-imidazol-4-yl]methanol Chemical compound NCCSCC=1NC=NC=1CO UFGQOXPKGIWTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFZXDNJVJDYOQA-UHFFFAOYSA-N cadmium;cyanamide Chemical compound [Cd].NC#N MFZXDNJVJDYOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YJJLOESDBPRZIP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-cyanoethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC#N)C(=O)OCC YJJLOESDBPRZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGQGYQPVOWUOO-UHFFFAOYSA-N methyl n'-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.CSC(=N)NCCSCC=1N=CNC=1C OPGQGYQPVOWUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- MVCKONDSKZNVRK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical group [O-][N+](=O)C=C(SC)NCCSCC=1NC=NC=1C MVCKONDSKZNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
"Analogifremgangsmåte for fremstilling farmakologisk aktive forbindelser"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser. Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, blokkerer histamin H2~reseptorer. Disse forbindelser kan eksistere som syreaddisjonssalter, men av praktiske grunner vil det i det følgende henvises til stam- .. forbindelsene.
Mange fysiologisk aktive stoffer utløser sine biologiske virkninger ved innvirkning med spesielle punkter som er kjent som reseptorer. Histamin er et slikt stoff og har en rekke biologiske virkninger. De biologiske virkninger av histamin som hemmes av midler som vanligvis kalles "antihistaminer", som mepyramin, difenhydramin og klorfeniramin er typiske eksempler på, formidles gjennom histamin H^-reseptorer (Ash og Schild, Brit, J. Pharmac. Chemother, _27, 427, (1966)) . Imidlertid vil andre biologiske virkninger av histamin ikke hemmes av "antihistaminer", og virkninger av denne type som hemmes av en forbindelse som er beskrevet av Black et al (Nature, 236, 385 (1972)) og er kalt burimamid, formidles gjennom reseptorer som er definert av Black et al som histamin H2-reseptorer. Således kan histamin f^-reseptorer defineres som de histamin-reseptorer som ikke blokkeres av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer histamin I^-reseptorer, omtales som histamin U^-antagonister.
Blokkering av histamin E^-reseptorer er nyttig for å hemme de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer". Histamin H2~antagonister er derfor f.eks. nyttige som midler for hemning av mavesyresekresjon, som anti-inflammatoriske midler og som midler som virker på det kardio- vaskulære system, f.eks. som inhibitorer for virkningene av histamin på blodtrykk. Ved behandling av visse tilstander, f.eks. betennelser og ved hemning av virkningene av histamin på blodtrykk, er en kombinasjon av histamin H^- og H2~antagonister nyttig.
I tysk offentliggjørelsesskrift 2.504.794 har vi bl.a. beskrevet histamin I^-antagonister med formel 1:
Formel 1
12
hvor X og X er svovel, CHN02 eller NY, hvor Y er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl, cyano eller C0NH„/W er NH eller, når 12 12 X og X begge er NH, svovel; R og R heterocyklisk-alky1-eller heterocyklisk-alkylti.oalkyl-grupper, og Q er et helt tall fra 2 til 8.
Vi har nu overraskende funnet at visse beslektede forbindelser hvor q er større enn 8, også er nyttige som histamin H2~antagonister, og det er slike forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
Således fremstilles i henhold til oppfinnelsen forbindelser med formel 2 som er histamin H2~antagonister:
Formel 2
hvor X 3 og X 4, som kan være like eller forskjellige, hver er svovel, CHNO- eller NY, hvor Y er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl,
3 4
cyano eller C0NH2; R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hver en gruppe med formel 3:
Formel 3
hvor Het er en 2- eller 4-imidazolylring som eventuelt er substituert med lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), halogen
(fortrinnsvis klor eller brom), trifluormety1 eller hydroksymetyl, en 2-pyridylring som eventuelt er substituert med lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), halogen (fortrinnsvis klor eller brom), amino, hydroksy eller lavere alkoksy (fortrinnsvis metoksy),
en 2-tiazolylring, en 3-isotiazolylring.som eventuelt er substituert med brom, eller en tiadiazolylring som eventuelt er substituert med klor eller amino; Z er svovel eller en metylen-gruppe; m er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3, forutsatt at summen av m og n er 3 eller 4, eller, når X 3 eller X:4<:>er svovel, CHNO-eller NCN, kan summen av m og ni den tilstøtende side-3 4 3 4
kjede R og R også være 2; W er NH, og når X og X begge er NH, kan W også være svovel; p. er et helt tall fra 9 til 12;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Det vil forstås at den struktur som er vist på formel 2, bare er én av en rekke måter å angi forbindelsene på, og at andre tautomere former også omfattes av formelen. Det skal også forstås at på grunn av molekylstrukturens symmetri kan betydningene av
3 4 3 4
R og R og X og X ombyttes. Hydrater, farmasøytisk godtagbare salter og hydratiserte farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel 2 kan også fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
I beskrivelse og krav er betegnelsen "lavere alkyl" benyttet for alkylgrupper inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og betegnelsen "lavere alkoksy" er benyttet for alkoksygrupper inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer.
I en foretrukket gruppe forbindelser er R 3 og R 4like.
3 4'
R og/eller R er fortrinnsvis Het-(CH2S(CH2)2~, og det fore-trekkes særlig at Het er en 4-imidazolylring, eventuelt substituert med metyl eller halogen, en 2-tiazolylring, en 3-isotiazoly1-ring eller en 2-pyridylring som eventuelt er substituert med metyl, metoksy, klor eller brom.
Fortrinnsvis, er X 3 eller X 4NH, og særlig foretrukket
er både X"^ og X^ NH. Fortrinnsvis er p 9 eller 10. Eksempler på særlige forbindelser er: 1, 9-bis- [N1 -(2- ( 5-metyl-4-imidazolylmety ltio) etyl) - guanidino]nonan,
1.9- bis-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolyImetyltio)-. etyl)guanidino]nonan,
1.10- bis-[N1-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]dekan,
1,12-bis-[N<1->(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]dodekan, • 1,10-bis-[N'-(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)guanidino]-dekan
Forbindelser med formel 2 hvor W er NH, og X 3 og X4 er svovel, CHN02, NH, N(lavere alkyl), NCN eller CONH2, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist på skjema 1..
På skjema' 1 er A lavere alkyl, R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, er som angitt under formel 2, og og X^, som kan være like eller forskjellige, er svovel, CHN02, NH, N(lavere alkyl)', NCN eller NY' hvor Y<1>er en guanidin-beskyttende gruppe så som benzoyl, benzyloksykarbonyl eller etoksykårbonyl. På skjema 1 er X^ fortrinnsvis ikke NH eller N(lavere alkyl) med mindre R 3 er like R 4. Forbindelser med 3 4 3 4 formel 2 hvor X og X begge er NH' og R ikke er lik R , kan fremstilles ved syrehydrolyse av forbindelser med. formel 6 5 6 hvor X og X er NCN eller N-benzoyl. Forbindelser med formel 2 hvor X 3 og/eller X 4 er CONH,,, kan fremstilles ved hydrolyse under milde syrebetingelser av det tilsvarende cyano-5 6
guanidin med formel 6 hvor X og/eller X er NGN.
Trinn .1 av vei A kan utføres i nærvær av eller fravær av et oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres denne reaksjon under anvendelse av et overskudd av aminet NH~ (CH_) NH„ som opp-^ løsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres trinn 2 i vei Ai fravær av et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et polart oppløsnings-middel så som en lavere alkohol eller pyridin. Fortrinnsvis utføres denne omsetning ved forhøyet temperatur, f.eks.. 100°C. Når R og R er like og X^ og X^ er like, kan trinn 1 og trinn 2. i. vei A utføres samtidig, uten isolering av mellomproduktet med formel 5.
Fortrinnsvis utføres begge trinn av vei B i et polart oppløsningsmiddel, så som en lavere alkohol eller pyridin, og ved forhøyet temperatur, f.eks. 100°C. Når R^ ikke er deri samme 4 3
som R , anvendes fortrinnsvis én ekvivalent av aminet R NH_
i første, trinn av vei B, og1 et overskudd av aminet R 4NH2 anvendes i annet trinn.
Forbindelser med formel R^NH2kan fremstilles ved frem-gangsmåter beskrevet i britiske patenter 1.305.547, 1.338.169
og 1.421.999 og tysk offentliggjørelsesskrift 2.634.433.
5
Forbindelser med formel 4 hvor X er svovel, kan fremstilles fra et amin med formel R 3NH2 ved suksessiv omsetning derav med karbondisulfid og et alkyleringsmiddel, så som metyljodid.
Forbindelser med formel 4 hvor X^ er CHN02, N-benzoyl eller NCN, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel 9'
(AS)2C=X<5>
Formel 9
mhevod r en. ekevr ivCaHNlOen-t , mNe-bngedne zoyav l eelt leamr i.Nn CmNe, d og foA rmeer l aR l3NkyHl2. , beDhenannde leoms-setning utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som etanol. Forbindelsene med formel 4 hvor X^ er CHNC^, kan alternativt fremstilles ved å behandle 1-metylsulfinyl-l-metyltio-2-nitroetylen (beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2.634.430) med en ekvivalent mengde av et amin med for5mel R 3NH„.
Forbindelsene med formel 4 hvor.X er NH, fremstilles hensiktsmessig ved alkylering av et tiourinstoff med formelen R 3 NHCSNH„. Disse tiourinstof' fer • kan fremstilles ved å behandle et amin med formel R 3NH2 med benzoylisotiocyanat og å hydrolysere produktet under alkaliske betingelser.-
Forbindelsene med formel 7 kan fremstilles ved metoder analoge med de som er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel 4.
Forbindelsene med formel 2 hvor X 3 og/eller X 4er NY og
Y er hydroksy eller lavere alkyl, kan fremstilles fra de til-
3 4
svarende tiourinstoffer med formel. 2 hvor X og/eller X er svovel,
3 4 ■' ~
og hverken X eller X er NH, ved alkylering av tiourinstoffet, f.eks. ved behandling med hydrogenklorid i metanol eller med metyljodid, og derefter behandling av det resulterende isotiourinstoff med henholdsvis hydroksylamin eller et lavere alkylamin.
3 4 Forbindelsene med formel 2 hvor X og/eller X er NCN, kan alternativt fremstilles fra de tilsvarende tiourinstoffér med formel 2 hvor X<3>og/eller X<4>er svovel, og hverken X<3>eller X<4>
er NH, ved alkylering og behandling av produktet med cyanamid-
og en sterk base så som kalium-t-butoksyd.
3 ■ 4 Forbindelsene med formel 2 hvor X eller X er NCN kan også fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel. 2 hvor X 3 eller X 4er svovel, ved omsetning av sistnevnte med et tungmetallsalt av cyanamid så som bly-, kvikksølv- eller kadmium-cyanamid i et oppløsningsmiddel så som acetonitril og/eller dimetylformamid. 3 4 Forbindelsene med formel 2 hvor W er svovel og X og X begge er NH, kan fremstilles ved alkylering av et tiourinstoff 3 3
med formelen R NHCSNH2hvor R er som-angitt under formel 2,
med et dihalogenalkan med formelen Hal-(CH2)p-Hal, hvor Hal betyr klor, brom eller jod.. Fortrinnsvis utføres omsetningen med et syreaddisjonssalt av tiourinstoffet. Fortrinnsvis er Hal brom, og omsetningen utføres i et oppløsningsmiddel så som etanol.
3 4
Når R ikke er lik R , utføres omsetningen i to trinn. Fortrinnsvis vil det være et overskudd av forbindelsen med formel Hal-(CH2) p-Hal i første trinn av omsetningen.
Forbindelsene med formel 2 blokkerer histamin H2~reseptorer, dvs. at de hemmer de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer" så som mepyramin, men som hemmes av. burimamid. Det er f. eks., funnet åt forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan, i doser fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg intravenøst. Denne metode er beskrevet i' den ovennevnte artikkel av Ash og Schild. Aktiviteten av disse forbindelser som histamin H2~antagonister vises også ved deres evne til å hemme andre virkninger av histamin, som i henhold til den ovennevnte artikkel av Ash og Schild,
ikke formidles av histamin H^-reseptorer. F.eks. hemmer de virkningene av histamin på isolert marsvin-forkammer og isolert rotte-uterus.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer den basale utskillelse av mavesyre og også den som stimuleres av pentagastrin eller av mat.
Ved en vanlig prøve, så som måling av blodtrykk hos en bedøvet rotte, kan man dessuten påvise forbindelsenes virkning til å hemme vasodilator-virkningen av histamin. Styrken av forbindelsenes aktivitet illustreres ved den effektive dose' som. frembringer 50% hemning av mavesyre-sekresjonen hos en bedøvet rotte, og den dose som frembringer 50% hemning av histamin-frembragt tachykardi i et isolert marsvin-forkammer.
For terapeutisk anvendelse vil de farmakologisk aktive forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen normalt bli administrert som farmasøytiske preparater inneholdende som eneste eller som en vesentlig aktiv bestanddel minst én slik forbindelse i baseform eller i form av et addisjonssalt med en farmasøytisk
.godtagbar syre og sammen med et.farmasøytisk bæremiddel. Slike addisjonssalter omfatter saltene med saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre og maleinsyre, og kan hensiktsmessig fremstilles fra de tilsvarende baser med formel 2 ved standard metoder, f.eks. ved behandling av'basen med en syre i en lavere
Farmasøytiske preparater inneholdende et farmasøytisk bæremiddel og en forbindelse med formel 2 eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjorissalt derav kan anvendes til blokkering av histamin ^-reseptorer ved administrering av en forbindelse med formel 2 eller et'farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt. derav i egnet preparatform. Det anvendte farmasøytiske bæremiddel kan f.eks. være et fast stoff eller en væske. Eksempler på faste bæremidler er laktose, mais- eller potet- eller modifisert stivelse, dikalsiumfosfat, terra alba, sukrose, celluloser, talk, gelatin, mikrofin kiselsyre, agar, pektin, akasiegummi, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flytende bæremidler er sirup, jordnøttolje, olivenolje, alkohol, propylen-glykol, po,lyety lenglykoler, vann og lignende.
En rekke forskjellige farmasøytiske former kan anvendes.
Hvis således et fast bæremiddel anvendes, kan preparatet
tabletteres, anbringes i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pellet-form, eller i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bæremiddel vil variere i stor utstrekning, men vil fortrinnsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis et flytende bæremiddel anvendes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril, injiserbar væske eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon. Andre tilsetnings-' stoffer, så som konserveringsmidler, f.eks. antioksydasjonsmidler eller antibakterielle midler, og/eller smaksstoffer eller farve-midler kan også innføres. De flytende former kan også fremstilles i myke gelatinkapsler eller mikrpkapsler. Den sterile opp-løsning kan fremstilles i ampuller, flasker med flere doser eller engangssprøyter med enhetsdoser. Preparatet kan også være i en halvfast form så som en krem, pasta, salve eller gel, eller en væske eller aerosol for lokal administrering.
De farmasøytiske preparater fremstilles ved vanlige metoder som omfatter f.eks; blanding, granulering og komprimering eller oppløsning av bestanddelene alt eftersom det passer for det ønskede preparat.
Den aktive bestanddel vil være.til stede i preparatene
i en mengde som.er effektiv til å blokkere histamin H2_reseptorer.
Administreringsveien kan være oral eller parénteral.
Fortrinnsvis inneholder hver enhetsdose den aktive bestanddel i en mengde fra ca. 50 til ca. 250 mg.
Den aktive bestanddel .administreres fortrinnsvis 1 til 6 ganger daglig. Den daglige dosemengde vil fortrinnsvis være fra ca. 150 til ca. 1500 mg.
Hensiktsmessig tilberedes preparatet i en doseringsform som passer til den ønskede administreringsmetode, f.eks. som en tablett, kapsel, injiserbar oppløsning eller som en krem eller salve.for lokal administrering.
De følgende eksempler, hvor alle temperaturer er i °C, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
1, 10- bis-[ N'-( 2-( 5- metyl- 4- imidazolyImetyltio) etyl) guanidino] dekan (a) En oppløsning av N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl ] tiourinstof f (2,29 g) og metyljodid (1,'56 g) i metanol (5 ml) ble holdt ved romtemperatur i 18 timer for å gi S-metyl-N-[ 2- (5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etyl ] is.otiouroniumjodid (2,3 g) sm.p. 128-131°.
(b) 1,10-diaminodekan (1., 72 g) ble satt til en oppløsning
av S-metyl-N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]-isotiouronium-jodid- (7,44 g) i vann (25 ml) og blandingen ble oppvarmet under, tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter konsentrering ble residuet omdannet til dipikratet med en vandig oppløsning- av natrium-pikrat. Omkrystallisering fra etanol ga tittelfprbindelsen som dipikratet (4,79 g), sm.p. 104-105°" C26H48N10S2(C6H3N3°7)2*H2° krever: c 4 3,8; H 5,4; N 21,5; S 6,2%
funnet: C 43,65,H 5,4, N 21,1, S 6,0%.
Dipikratet ble oppløst i vandig metanol og behandlet med ionebytterharpiks "IRA 400" (Cl ) for å gi dihydrokloridet av titte1forbindeIsen.
Eksempel 2
l, 12- bis-[ N'-( 2-( 5- mety1- 4- imidazolyImetyltio) etyl) guanidino]-dodekan
Anvendelse av 1,12-diaminododekan istedenfor 1,10-diaminodekan ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (b) resulterte i fremstilling av dipikratet av tittelforbindelsen, sm.p. 68-70°. C28H52HiOS2(C6H3N3Q7)2 krever: c 45'7' H 5#6; N 21,3; S 6,1%,
funnet: C 45,75; H 5,6; N 20,75; S 6,0%.
Dipikratet ble oppløst i vandig metanol og behandlet med ionebytterharpiks "IRA 400" (Cl ) for å gi dihydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 3 1. 9- bis-[ N'-( 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etyl) guanidino] nonan Anvendelse av 1,9-diaminononan istedenfor 1,10-diaminb-dekan ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(b) resulterte i fremstilling av dipikratet av tittelforbindelsen, sm.p. 90-93°. Dipikratet ble oppløst i vandig metanol og behandlet med ionebytterharpiks "IRA 400"(Cl ) for å gi dihydrokloridet av tittelforbindelseni
Eksempel 4
1. 10- bis-[ N'-( 2-( 2- tiazolylmetyltio) etyl) guanidino] dekan
a) En blanding av S-metyl-N-cyano-N1 -(2-(2-tiazolylmetyltio) etyl)-iostiourinstoff (2,72 g), 1,10-diaminodekan
(0,9 g) og etanol (5 ml) ble oppvarmet på dampbad i 20 timer, og blandingen ble kromatografert på silikagel ved eluering med etylacetat/isopropanol (5:1). Råproduktet ble omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 1,10-bis-[N1-cyano-N"-(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)guanidino]dekan (0,49 g), sm.p. 74-75°. C26H40N10S4 krever: c 50'3; H 6'5?N 22,6; S 20,7%,
funnet: C 50,15; H 6,6; N 22,7; S 20,7%.
b) 1,10-bis[N<1->cyano-N"-(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)-guanidino]dekan (2,0 g) ble tilbakeløpsbehandlet med konsentrert
saltsyre (25 ml) i 24 timer, og blandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med iskold etanol, ammoniumklorid ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet for å gi tittelforbindelsen, som ble omdannet til dipikratet med et overskudd av natriumpikrat-oppløsning. Dipikratet ble omkrystallisert fra nitrometan og hadde smeltepunkt 155-157°.
C24H42N8S4 (C6H3N3°7) 2 krever: c 42'°; H 4 > 7 ? N 19,1; S 12,5%,
funnet: C 41,55; H 4,8; N 19,1; S 11,8%.
Dipikratet ble omdannet til tetrahydrokloridet av tittelforbindelsen ved behandling med "IRA 400" (Cl ) og surgjøring til pH 2 med konsentrert saltsyre.
Eksempel 5
1, 9- bis-[ N'-( 2-( 5- metyl- 4- imidazolyImetyltid) etyl) tioureido] nonan En blanding av S-metyl-N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl]ditiokarbamat, 1,9-diaminononan og isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 24 timer, og blandingen inndampes til tørrhet, og residuet renses ved kromatografi på silikagel for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 6
1, 9- bis-[ 1-( 2-(( 5- metyl- 4- imidazolyl) metyltio) etylamino)- 2-nitrovinyl- l- amino] nonan
En oppløsning av l-nitro-2-metyltio-2-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etylamino]etylen (1,15 g) og 1,9-diaminononan (0,31 g) i etanol (15 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Produktet renses på en ionebytterharpiks ("CG 50" (H+)) og derefter på silikagel for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 7
a) 1,9-diaminononan behandles med 2 mol dimetyl-N-cyano-ditiokarbamat i etanol ved romtemperatur for å gi 1,9-bis-(N<1->cyåno-S-metyltioureido)nonan. b) 1,9-bis-(N<1->cyano-S-metyltioureido)nonan behandles med én ekvivalent 2-(5-metyl-4-imidazol.ylmetyltio) etylamin og blandingen tilbakeløpsbehandles i pyridin i 12 timer. Pyridinet fjernes ved avdampning, og residuet renses ved kromatografi på silikagel for å gi 1-(N'-cyano-S-metyltioureido)-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmétyltio)etyl)guanidino]nonan. c) 1-(N'-cyano-S-metyltioureido)-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan behandles med 2 mol 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin, og blandingen tilbakeløps-behandles i pyridin i 12 timer. Pyridinet fjernes ved avdampning, og residuet renses ved kromatografi på silikagel for å gi 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan.
Dette guanidin tilbakeløpsbehandles med konsentrert saltsyre i 24. timer for å gi 1-[N<1->(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N1 -(2-(5-metyl-4-imidazolyImetyltio)etyl)guanidino]-nonan-tetrahydroklorid. d) Anvendelse av (a) 2-(2-imidazolylmetyltio)etylamin,
(b) 2-(4-imidazolylmetyltio)etylamin,
(c) 2-(5-brom-4-imidazolylmetyltio)-etylamin,
(d) 2-(5-trifluormetyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin, (e) 2-(5-hydroksymetyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin, (f) 2-(2-pyridylmetyltio) et<y>lamin,. (g) 2-(3-metyl-2-pyridylmetyltio)étylamin (h) 2-(3-metoksy-2-pyridylmetyltio)etylamin, (i) 2-(3-klor-2-pyridylmetyltio)etylamin,
(j) 2-(3-amino-2-pyridylmetyltio)etylamin,
(k) 2-(3-hydroksy-2-pyridylmetyltio)etylamin,
(1) 2-(3-isotiazolylmetyltio)etylamin,
(m)■ 2-(4-brom-3-isotiazolylmetyltio)etylamin,
(n) 2-(3-(1,2,5)-tiadiazolylmetyltio)etylamin
(o) 2-(4-klor-3-(1,2,5)-tiadiazolylmetyltio)etylamin, (p) 2-(5-amino-2-(1,3,4)-tiadiazolylmetyltio)etylamin istedenfor 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåte (c) ovenfor gir henholdsvis:
(a) 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-imidazolylmetyltio)etyl) - guanidino]-9-[N'-cyaho-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolyImetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (b) 1-[N'-cyano-N"-(2-(4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino] -<-9-'[N 1 -cyano-N"- (2- (5-metyl-4-imidazolylmetyltio) - etyl)guanidino]nonan, (c) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(5-brom-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]rtonan, (d) 1- [N 1 -cyano-N"-(2- ('5-trif luormetyl-4-imidazolylmetyltio) etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio) etyl)guanidino]nonan, (e) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(5-hydroksymety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan, (f) 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-pyridylmetyltio)etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-nonan, (g) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-metyl-2-pyridylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (h) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-metoksy-2-pyridylmetyltio)-etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl)guanidino]nonan, (i) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-klor-2-pyridylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)-etyl)guanidino]nonan, (j) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-amino-2-pyridylmetyltio)etyl)-guanidino ] -9- [N 1 - cyano-N" - ( 2- (5-me ty 1-4-^imidazolylmety ltio) etyl) - guanidino]nonan, (k) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(3-hydroksy-2-pyridylmetyltio)etyl)-guanidino] -9 - [N '-cyano-N" - (2-, (5-me.ty 1-4 -imidazolylmetyltio) etyl) - guanidino]nonan, (1) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(3-isotiazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (m) 1-[N '-cyano-N"-(2-(4-brom-3_isotiazolylmetyltio).-etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolyImetyltio)-etyl)guanidino]nonan,
(n) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-(1,2,5)-tiadiazolylmetyltio)-etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl)guanidino]nonan,.
(o) 1-[N'-cyano-N"-(2-(4-klor-3-(1,2,5)-tiadiazolyl-metyltio) etyl)guanidino]-9-[N1-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio) etyl)guanidino]nonan,
(p) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-amino-2-(1,3,4)-tiadiazolyl-metyltio) etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan,
og syrehydrolyse gir de tilsvarende N,N'-substituerte guanidin-derivater.
Behandling av de ovennevnte aminer med benzoyl-isotiocyanat og hydrolyse av produktene gir'de tilsvarende tiourinstoffer, som, når de anvendes istedenfor N-[2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)-etyl]tiourinstoff ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, kan omdannes til bis-guanidinodekaner.
Eksempel 8
(i) Omsetning av 2-klor-3-nitropyridin med 2- (2-cyanoetyl) — malonsyre-dietylester og natriumhydrid i tetrahydrofuran gir 1-(3-nitro-2-pyridyl)-1,1-bis-(karbetoksy)butyronitril, sm.p.
■ 93,5-94,5°, som efter alkalisk hydrolyse og surgjøring gir
2- (3-cyanopropyl) -3-n'itropyridin-hydroklorid , sm. p. 14 2-14 5 , 5° . Reduksjon med hydrogen og palladium på trekull, gir 3-amino-2-(3-cyanopropyl)pyridin, og behandling av denne forbindelse med natriumnitritt og svovelsyre og påfølgende oppvarmning gir 2-(3-cyanopropyl)-3-hydroksypyridin. Metylering med metyljodid og natriumetoksyd i dimetylsulfoksyd og påfølgende reduksjon med litiumåluminiumhydrid gir 4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamin. Reduksjon av 3-amino-2-(3-cyanopropyl)-3-hydroksypyridin med litiumåluminiumhydrid gir 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin. Diazotering av 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin ved pH 1 og be-■ handling méd kobber(I)klorid eller kobber(I)bromid, gir henholdsvis 4-(3-klor-2-pyridyl)butylamin og 4-(3-brom-2-pyridyl)butylamin. (ii) Anvendelse av (a) 4-(4-imidazolyl)butylamin,
(b) 4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamin,
(cj 4-(3-klor-2-pyridyl)butylamin,
(d) 4-(3-brom-2-pyridyl)butylamin,
(e) 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin,
istedenfor 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 (c) gir henholdsvis (a) 1-[N'-cyano-N"-(4-(4-imidazolyl)butyl)guanidino]-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-nonan, (b) 1- [N1-cyano-N"-(4-(3-metoksy-2-pyridyl)butyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan. (c) 1-[N'-cyano-N"-(4-(3-klor-2-pyridyl)butyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (d) 1-[N'-cyano-N"-(4-(3-brom-2-pyridyl)butyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-nonan, (e) 1- [N'-cyano-N"-(4-(3-amino-2-pyridyl)butyl)-guanidino] -9 - [N 1 - cyano-N" - (2- ( 5-^me ty 1-4-imidazolylme ty ltio) etyl) - guanidino]nonan,
og syrehydrolys.e gir de tilsvarende N ,N'-substituerte guanidin-derivater.
Behandling av de ovennevnte aminer med benzoyl-isotiocyanat -og hydrolyse av produktene gir de tilsvarende tiourinstof fer, som, når de anvendes istedenfor N-[2-(5-metyl-4- imidazolylmetyltio)etyl]tiourinstoff ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, kan omdannes til bis-guanidinodekaner.
Eksempel 9
Anvendelse av
(a) 2-(2-(4-imidazolyl)etyltio)etylamin,
(b) 3-(4-imidazolylmetyltio)propylamin, .
(c) 3-(2-tiazolyl)propylamin
istedenfor 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7(c.) gir henholdsvis: •
(a) 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-(4-imidazolyl)etyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (b) 1-[N<1->cyano-N"-(3-(4-imidazolylmetyltio)propyl)-guanidino] -9- [N ' -cyano-N"- (2- (5-metyl-4-imidazolylme.tyltio) etyl) - guanidino]nonan, (c) 1-[N<1->cyano-N"-(3-(2-tiazolyl)propyl)guanidino]-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-nonan,
og syrehydrolyse av de førstnevnte to produkter gir de tilsvarende N,N<1->substituerte guanidin-derivater.
Eksempel 10-N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]tiourinstoff-hydrobromid tilbakeløpsbehandles med .1,9-dibromnonan i etanol for å gi 1,9-bis-[S-(N-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl))-isotioureido]nonah-tetrahydrobromid.
Eksempel 11
Behandling av 1,9-bis-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio) etyl)guanidino]nonan med fortynnet saltsyre ved 40° gir 1,9-bis-[N'-karbamoy1-N"-(2-(5-mety1-4-imidazoly1-metyltio)etyl)guanidino]nonan.
Eksempel 12
1) Tørt hydrogenklorid bobles gjennom en oppløsning av l,9-bis-[N'-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)tioureido]-nonan i metanol ved 80° i 12 timer, og oppløsningsmidlet fjernes for å gi 1,9-bis-[S-mety1-N'-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl)iostioureido]nonan-tetrahydroklorid. 2) Dette produkt behandles med (a) hydroksylamin-hydroklorid og kaliumbikarbonat i tørt dimetylformamid eller (b) metylamin i etanol, for å gi henholdsvis (a) 1,9-bis-[N1-hydroksy-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)guaniidno]-nonan, eller (b) 1,9-bis-[N'-mety1-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan.
Eksempel 13
N-cyano-N'-[2-((5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff settes til et overskudd av 1,9-diaminononan, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 timer og ekstraheres med eter. Residuet renses ved kromatografi på silikagel under eluering med isopropanol for å gi N-cyano-N'-(9-aminononyl)-N"-[2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]-guanidin. Dette aminononylguanidin tilbakeløpsbehandles i isopropanol med
(a) S-metyl-N<1->[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl]-tiourinstoff-hydrojodid,
' (b) S-metyl-N' - [-2- (2-tiazolylmetyltio) etyl] tiourinstof f-hydrojodid, (c) l-nitro-2-metyltio-2-t 2-( (5-metyl-4-imidazolyl).-metyltio)etylamino]etylen, (d) S-metyl-N-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl]-ditiokarbamat, for å gi henholdsvis (a) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-[2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]-guanidino]-nonan, (b) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl)guanidino]-9-[N'-[2-(2-tiazolylmetyltio)etyl]guanidino]nonan, (c) ' 1-[N'-cyano-N"-t2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl) guanidino] -9- [1- (2- ('5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamino) - 2-nitroviny1-1-amino]nonan, . (d) 1-[N'-cyano-N"-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl]guanidino]-9-[N'-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-tioureido]nonan,
og hydrolyse av disse produkter gir henholdsvis: (a) 1,9-bis-[N'-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan,
'(b) 1-[N'-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl) - guanidino]-9-[N'-(2-(2-tiazolylaretyltio)etyl)guanidino]nonan, (c) 1-[N1 -(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[1-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino)-2-nitrovinyl-l-amino]nonan, (d) 1-[N'-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-tioureido]nonan.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser med formel 1:
Formel 1
3 4
hvor X og X , som kan være like eller forskjellige., er svovel, CHNO- eller NY, hvor Y er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl,
3 4
cyano eller CONH2; R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr en gruppe med strukturen:
Het-(CH0) Z(CH„) -
2 m 2 n
hvor Het er en 2- eller 4-imidazolylring som eventuelt er substituert med lavere alkyl, halogen, trifluormetyl eller hydroksymetyl, en 2-pyridylring som eventuelt er substituert med lavere alkyl, halogen, amino, hydroksy eller lavere alkoksy,
en 2-tiazolylring, en 3-isotiazolylring som eventuelt er substituert med brom, eller en tiadiazolylring som eventuelt er substituert med klor' eller amino; Z er svovel eller en metylen-gruppe; m er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3, forutsatt at summen av m og n er 3 eller 4, eller når X 3 eller X 4 er svovel, CHNO^ eller NCN, kan summen av m og n i deri tilstøtende sidekjede R og R 4 ogsa være 2; W er NH, og når X <3> og X <4> begge er NH, kan W også være svovel, og p er et helt tall fra 9 til 12, karakterisert ved at
34
(a) når W er NH og X og X hver er svovel, CHNCy, NH, NCN eller N(lavere alkyl), behandles en forbindelse med formelen
R 3NHE, hvor E er hydrogen eller
(hvor A er lavere alkyl, X 5 er X 3 eller -NY1 hvor Y' er en guanidin-beskyttende gruppe så som benzoyl, benzyloksykarbonyl eller etoksykarbonyl), med en forbindelse med formelen4 GNHR , hvor G er
når E er hydrogen, og G er
NH2 (CH2 )1
l år É er
(hvor A og X"' er som ovenfor angitt, 6 4 o og X er X eller NY <1> hvor Y' er som ovenfor angitt), for a eliminere et merkaptan med formelen ASH, og når X^ eller X er NY <1> , fjernes den guanidin-beskyttende.gruppen for å gi forbindelser 3 4 hvor X eller X er NH; eller
(b) når W er svovel og X 3 og X 4begge er NH, behandles en forbindelse med formelen Hal-(CH~) -Hal, hvor Hal er klor, brom eller jod, med et tiourinstoff med formelen R 3NHCSNH2, eller når R <3> ikke er lik R <4> , sukessivt med tiourinstof f er med formlene R3NHCSNH2 og R <4> NHCSNH2 ; eller
(c) når W er NH og X 3 og X 4 begge er =NY (hvor Y er hydroksy eller lavere alkyl), behandles et isotiourinstoff med formelen
(hvor A er lavere alkyl), med en forbindelse med formelen YNH2 hvor Y er hydroksy eller lavere alkyl;
eller(d) når X <3> eller X4 er ■=NCONH2, underkastes en forbindelse med formelen
3 4
hvor X eller X er NCN, mild syrehydrolyse,
og eventuelt fremstilles en forbindelse med formel 1 hvor X <3> og/eller X 4er NH, ved syrehydrolyse av en forbindelse med formel 4
1 hvor X og/eller X er NCN, og/eller
eventuelt omdannes en fremstilt forbindelse til et syreaddisjonssalt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3139176 | 1976-07-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO772668L true NO772668L (no) | 1978-01-31 |
Family
ID=10322405
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO772668A NO772668L (no) | 1976-07-28 | 1977-07-27 | Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5315370A (no) |
AU (1) | AU2734677A (no) |
BE (1) | BE857218A (no) |
CA (1) | CA1070315A (no) |
DE (1) | DE2733953A1 (no) |
DK (1) | DK331877A (no) |
ES (1) | ES461100A2 (no) |
FI (1) | FI772293A (no) |
FR (1) | FR2359840A1 (no) |
IL (1) | IL52544A0 (no) |
LU (1) | LU77845A1 (no) |
NL (1) | NL7708375A (no) |
NO (1) | NO772668L (no) |
PL (1) | PL107847B1 (no) |
ZA (1) | ZA774552B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4309435A (en) * | 1978-10-16 | 1982-01-05 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
FR2446829A1 (fr) | 1978-11-16 | 1980-08-14 | Glaxo Group Ltd | Derives de polymethylene disubstitues en alpha, omega, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
JPS57102852A (en) * | 1980-12-19 | 1982-06-26 | Shionogi & Co Ltd | Dicarboxylic acid diamide |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
-
1977
- 1977-07-18 IL IL52544A patent/IL52544A0/xx unknown
- 1977-07-22 DK DK331877A patent/DK331877A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-26 LU LU77845A patent/LU77845A1/xx unknown
- 1977-07-26 AU AU27346/77A patent/AU2734677A/en active Pending
- 1977-07-27 FR FR7723079A patent/FR2359840A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-07-27 ZA ZA00774552A patent/ZA774552B/xx unknown
- 1977-07-27 FI FI772293A patent/FI772293A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-07-27 DE DE19772733953 patent/DE2733953A1/de not_active Withdrawn
- 1977-07-27 BE BE179687A patent/BE857218A/xx unknown
- 1977-07-27 NO NO772668A patent/NO772668L/no unknown
- 1977-07-27 CA CA283,619A patent/CA1070315A/en not_active Expired
- 1977-07-28 ES ES461100A patent/ES461100A2/es not_active Expired
- 1977-07-28 JP JP9132477A patent/JPS5315370A/ja active Pending
- 1977-07-28 NL NL7708375A patent/NL7708375A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-28 PL PL1977199908A patent/PL107847B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL107847B1 (pl) | 1980-03-31 |
IL52544A0 (en) | 1977-10-31 |
PL199908A1 (pl) | 1978-11-20 |
LU77845A1 (no) | 1977-10-25 |
BE857218A (fr) | 1978-01-27 |
DK331877A (da) | 1978-01-29 |
NL7708375A (nl) | 1978-01-31 |
DE2733953A1 (de) | 1978-02-02 |
ZA774552B (en) | 1978-06-28 |
JPS5315370A (en) | 1978-02-13 |
FI772293A (no) | 1978-01-29 |
CA1070315A (en) | 1980-01-22 |
FR2359840A1 (fr) | 1978-02-24 |
ES461100A2 (es) | 1978-12-01 |
AU2734677A (en) | 1979-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3876647A (en) | Certain n-cyanoguanidines | |
US3881015A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with isothiourea compounds | |
EP0049618B1 (en) | Improvements in or relating to 2,4-disubstituted thiazole derivatives | |
SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
CS199255B2 (en) | Method of preparing pharmacologically active compounds | |
FI73209C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. | |
US4083983A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
US3968227A (en) | Guanidino, thioureido and isothioureido derivatives containing imidazole groups | |
US3920822A (en) | Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines | |
US4000302A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors | |
USRE29761E (en) | Guanidino, thioureido and isothioureido derivatives containing imidazole groups | |
US4265896A (en) | Amidinosulphonic acid derivatives | |
US4308275A (en) | Thiazole and isothiazole compounds, pharmaceutical compositions and their method of use | |
US4382090A (en) | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds | |
US4285952A (en) | Pyridyl, thiazolyl and isothiazolyl alkyl bisamidines | |
NO772668L (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
NO794346L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
US3971786A (en) | Pyridyl alkylguanidine compounds, composition therewith, and methods of inhibiting H-2 histamine receptors | |
NO772669L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
US4374839A (en) | Pharmacologically active 1,3-bis[(2-heterocyclyl-methyl-thio)ethyl)ethyl)guanidino]alkane derivatives | |
US4060621A (en) | Pyridyl alkylguanidine compounds | |
US4439437A (en) | 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use | |
US4904792A (en) | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds | |
US3932427A (en) | Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas | |
US4133886A (en) | Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine |