NO762625L

NO762625L -

Info

Publication number: NO762625L
Application number: NO762625A
Authority: NO
Inventors: H-J Lang; R Muschaweck
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-07-29
Filing date: 1976-07-28
Publication date: 1977-02-01
Also published as: DK340476A; IL50146A; LU75475A1; ATA555576A; CA1077492A; DE2533821A1; IL50146A0; FI762140A; BE844666A; AU1632476A; FR2319345A1; NL7608206A; US4061647A; JPS5217468A; FR2319345B1; GB1522107A; ES461229A1; ES461228A1; ES450070A1; AU498052B2

Description

Tiazolidinderivater og fremgangsmåter til deres fremstilling.

Oppfinnelsens gjenstand er tiazolidinderivater med den generelle formel I

hvori R"*" betyr alkyl- eller alkenylrester med 1-4 C-atomer, cykloalkylrester med 3-6 C-atomer, R betyr en alkyl- eller alkenylrest med 1-6 C-atomer som eventuelt er substituert med alkoksygrupper med 1-2 C-atomer, cykloalkylrester med 3-8 C-atomer, fenylalkylrester med 1-2 C-atomer i alkyldelen og hvori R 1 og R 2 også sammen kan bety en eventuelt forgrenet alkylenkjede med 2-4 C-atomer, Y betyr klor, brom 3 4 eller metyl, og R-^ og R betyr hydrogen, klor, brom eller metyl, idet imidlertid én av restene R^ og R^ ikke betyr 5 6 hydrogen, R og R betyr hydrogen eller lavere alkyl med 1 - 4 C-atomer og R^ kan dessuten bety en fenylalkylrest, samt deres syreaddisjohssalter med farmakologisk tålbare syrer. Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat

a) forbindelser med den generelle formel II

3 4 5 6" hvori R , R , R , R og Y har den angitte betydning og Z betyr resten av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre, omsettes med tiourinstoffer med den generelle formel III, som kan foreligge i de to formler Illa og Illb

1 2

hvori R og R har den angitte betydning, eller

b) forbindelser med den generelle form IV

3 4 hvori R , R og Y har den.angitte betydning, behandles med et halogeneringsmiddel og de dannede oc-halogenketoner med den generelle formel V 3 4 hvori R , R og Y har den angitte betydning og Hal betyr Cl eller Br, eventuelt uten isolering eller rensing omsettes med tiourinstoffer med formel III og de dannede tiazolidinderivater med den generelle formel VI hvoriR<1>,R2, R^, R^ og Y har ovennevnte betydning omsettes med ammoniakk, et primært eller sekundært amin med dehgenerelle formel VII 5 6 hvori R og R har ovennevnte betydning eller c) forbindelser med den generelle formel VIII bringes til reaksjon med forbindelser med formel IX idet R<1>til R^ og Y har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom, eller d) forbindelser med formel VIII omsettes med karbodiimider X hvori R og R har den angitte betydning, eller e) forbindelser med den generelle formel XI

hvori R til R og Y har den angitte betydning og Hal betyr

klor eller brom behandles med et oksydasjonsmiddel eller

f) forbindelser med den generelle formel XII

hvori R og R^ ikke betyr hydrogen og Y, R^ og R ikke betyr brom men forbvrig har ovennevnte betydning og M betyr "litium eller en MgBr-gruppe, omsettes med forbindelser med den generelle formel XIII

1 2

hvori R og R . har ovennevnte betydning og det dannede reak-sjonsprodukt underkastes hydrolyse

og eventuelt overfores de etter fremgangsraåtevarianter a) - f) dannede forbindelser med den generelle formel I med organiske eller uorganiske syrer til deres syreaddisjonssalter eller dannede salter av forbindelser med den generelle formel I overfores med baser i den frie basiske forbindelse med formel

I.

Som uorganiske syrer kommer eksempelvis i betraktning: halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyrer og bromhydrogensyre samt svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre.

Som organiske syrer skal eksempelvis nevnes: maursyre, eddiksyre, benzosyre, ravsyre, fumarsyre, malein-syre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, salisylsyre, oksetan-sulfonsyre, etylendiamintetraeddiksyre, metansulfonsyre, p-foluensulfonsyre etc.

Forbindelsene I og VI kan også foreligge i deres tautomere former:

<\>

Forbindelsene ifblge oppfinnelsen med formel I kan dessuten foreligge i deres mulige geometriske isomere struk-turer.

Over den åpenkjedede tautomere form I a står de

1 2 cykliske forbindelser med formel I med forskjellig R og R i likevekt med stillingsisomere forbindelser med formel I c og deres syreaddisjonssalter

Hvilke av de to cykliske isomere I eller I c resp. deres syre-addis jonssalter fortrinnsvis foreligger avhenger i spesiell grad av den forskjellige romoppfyllelse av substituentene R resp. R 2 således at de rommessig mindre substituenter fortrinnsvis befinner seg i stilling 3 av tiazolidinringsystemet. Ved forbindelsene ifblge oppfinnelsen angis av enkelthetsgrunner bare én av de mulige isomere resp. tautomere former av et eventuelt stoff.

Den under punkt a) betegnede fremgangsmåte utfores fortrinnsvis således at man omsetter forbindelsene II med tiourinstoffer III i molart forhold 1:1 til 1:1,5. Med storre molare overskudd av tiourinstoff oppnås vanligvis ingen nevneverdige fordeler. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert opplbsningsmiddel som eksempelvis i polare organiske opplosningsmidler som dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitrometan, dietylenglykoldimetyl-eter o.l. Som spesielt fordelaktige reaksjonsmedier viser det seg imidlertid eddiksyre-laverealkylestere som eddiksyremetylester og eddiksyreetylester, lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer, spesielt metanol,, etanol, isopropanol, samt lavere dialkylketoner som f.eks. aceton, metyl-etyl-keton. Det kan også anvendes blandinger av de oppforte opplosningsmidler og det kan også anvendes blandinger av de oppforte opplosningsmidler for seg alene med mindre egnede solventier som f.eks. metanol/benzen, etanol/toluen, metanol/dietyleter, etanol/tetra-klorid, aceton/kloroform, idet hensiktsmessig det polare opplbsningsmiddel skal være tilstede i overskudd. Reaksjonsdel-takerne kan derved suspenderes i det eventuelle opplbsningsmiddel eller foreligge opplost. Prinsipielt kan reaksjonsdeltak-erne også omsettes uten anvendelse av et opplbsningsmifddel, spesielt når det eventuelle tiourinstoff har. et lavest mulig smeltepunkt idet imidlertid på grunn av eksoterme reaksjons-forlbp kan det opptre bireaksjoner således at denne fremgangs-måtevariant ikke medfbrer fordeler i forhold til arbeidsmåten i opplbsningsmiddel.'Reaksjonen forlbper passelig eksotermt og kan gjennomføres mellom 0° og 100°C, fortrinnsvis mellom 10° og 70°C. Som spesielt gunstig viser det seg temperaturområdet mellom 20° og 55°C

Reaksjonsvarigheten er sterkt avhengig av reaksjons-temperaturen og ligger mellom 2 minutter i hbyere temperaturom råder og 60 timer ved lavere temperaturer. I de gunstigste temperaturområder ligger reaksjonsvarigheten vanligvis mellom 5 minutter og 40 timer.

Ofte utskiller forbindelsene I seg i form av deres syreaddisjonssalter i lbpet av reaksjonen tungtopploselig,

idet eventuelt ved etterfølgende tilsetning av et egnet fellingsmiddel kan utbyttet bkes ved reaksjonens avslutning. Som fellingsmiddel anvender man eksempelvis hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, petroleter, ligroin, karbontetraklorid, spesielt har det vist seg egnet med eddiksyre-lavere-alkylestere med 1 - 4 karbonatomer i alkyldelen, som eddiksyreetylester og eddiksyre-n-butylester, dialkyletere med 4 - 8 karbonatomer som f.eks. dietyleter, diisopropyleter og di-n-butyleter. Fåes etter reaksjonens gjennomføring en oppløsning så feller man hensiktsmessig saltene av forbindelser I even-

tuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsopplosningen med et av de anfbrte utfellingsmidler og fordelaktig filtrerer man opplbsningen for å fjerne uhomogene forurensninger inn i et av dé oppforte utfellingsmidler under omrbring. Da reaksjon-

av forbindelser II med tiourinstoffene III praktisk talt forlbper kvantitativt ved optimal gjennomfbring,er de dannede rå-produkter av de bnskede forbindelser for det meste allerede analytisk rene.

Ved de anvendte tiourinstoffer III dreier det seg

for en stor del om stoffer som er omtalt i litteraturen. De fremstilles på kjent måte ved omsetning av aminer med iso-tiocyanater, svovelkarbon eller tiofosgen. (sammenlign Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", bind 2, s. 884, 4.

opplag, Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, 1955).

I forbindelsene med formel II kommer det som rest av

en aktivisert ester Z eksempelvis på tale Cl, Br, J, -0-CO-CgH^-NO,

CH3-S02-0-, C2H5-S02-0-, C6H5-S02-0-,CH3C6H4-S02-0-. De kan fremstilles etter flere metoder.

Således kan diazoketoner med den generelle formel XIV

overfores med syrer i ketonene med formel II.

Da diazolkaner er meget giftige, eksplosive og van-skelige å håndtere, fremstiller man forbindelser med formel

"3456

II hvori R<r>, R , R , R og Y har den angitte betydning og Z betyr klor eller brom fordelaktig ved at man bringer forbindelser med den generelle formel XV

til reaksjon med et egnet halogeneringsmiddel som f.eks. med elementært klor eller brom, sulfurylklorid, monoklorurinstoff, kopper-II-bromid, bromdioksan, N-bromsuccinimid under litteraturkjente betingelser.

Endelig kan forbindelsene med formel II dessuten fremstilles ved at man bringer a-hydroksyketoner med den generelle formel XVI

under litteraturkjente betingelser til reaksjon med de akti-verte derivater av organiske og uorganiske syrer som metan-sulfonsyreklorid, etansulfonsyreklorid, benzensulfonsyreklorid, p-toluensulfonsyreklorid, tionylklorid, fosfortriklorid, fos-fortribromid, fosforoksyklorid, p-nitrobenzylklorid.

Etter den under punkt b) oppforte fremgangsmåte omsettes sulfoklorider med den generelle formel IV med et halo-gener ingsmiddel som eksempelvis med elementært klor, med sulfurylklorid, monoklorurinstoff, bromdioksan, N-bromsuccinimid, spesielt imidlertid med elementært brom eller med kopper-II-bromid. Ved halogeneringen av IV med brom går man fortrinnsvis frem således at man tildrypper brom ufortynnet eller fortynnet til en opplbsning eller suspensjon av den ekvimolare mengde av IV i et inert opplbsningsmiddel som eksempelvis et halo-genhydrokarbon som kloroform eller metylenklorid i iseddik, fortrinnsvis imidlertid i en eddiksyre-lavere-alkylester som eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, eddiksyre-n-butylester eller i en blanding av det nevnte opplbsningsmiddel mellom 0° og 50°C, fortrinnsvis mellom 10° og 35°C. Da keton-halogenering katalyseres ved syrer, poder man enten fra be-gynnelsen med katalytiske mengder av en syre, hensiktsmessig med bromhydrogensyre eller frembringer de for reaksjonen nbdvendige protoner etter tildypning av litt brom og etterfølgen-de oppvarming av reaksjonsblandingen inntil avfarging av bro-genet idet det angitte temperaturområdet også for kort tid kan overskrides. Som fortynningsmiddel for bromet som skal til-dryppes egner seg de anfbrte inerte opplbsningsmidler eller deres blandinger.

Ved bromering av forbindelser med IV med kopper-II-bromid arbeider man analogt den i Journal of Organic Chemistry 29, 3459 (1964) omtalte metode idet man koker ketonene IV med 2 mol pulverisert kopper-II-bromid så lenge i vann- og alkohol-fri eddikester eller eddikester/kloroformblandinger inntil den morke farge av kopper-III-bromidet er forsvunnet og det isteden-for har utskilt seg fargelbst kopper-I-bromid som deretter kan atskilles ved filtrering.

Som kloreringsmiddel egner seg spesielt sulfurylklorid som man bringer til reaksjon i en opplbsning eller sus pensjon av forbindelser IV i et egnet opplbsningsmiddel, fortrinnsvis i et halogenert hydrokarbon som f.eks. i kloroform eller karbontetraklorid. Man arbeider fortrinnsvis over et tidsrom på 5 - 30 minutter i et temperaturområde som ligger mellom 10° og 100°C, fortrinnsvis mellom 20° og 80°C, hydro-lyser er eventuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsblandingen med isvann og opparbeider de organiske faser.

Den etter den eventuelle metode oppnådde opplbsning eller suspensjon inndamper man.hensiktsmessig under nedsatt trykk og renser de som residuum dannede forbindelser V ved krystallisering i inerte opplbsningsmidler som f.eks. benzen, toluen, karbontetraklorid, cykloheksan, petroleter osv. Mere fordelaktig omsettes imidlertid de således dannede forbindelser V uten ytterligere renseoperasjoner i et egnet inert opplbsningsmiddel med den ekvimolare mengde tiourinstoff III til forbindelser med den generelle formel VI. Bringer man halo-genketonet V uten foregående isolering til reaksjon^ med tiourinstoffene med III så beregner man den mengden av tiourin-stoffet III som skal anvendes på det eventuelle keton IV. Anvendelsen av 1,5 mol tiourinstoff kan derved fore til hbyere utbytter av VI, mens storre overskudd av III ikke medfbrer nevneverdige fordeler..Som inerte opplbsningsmidler kan det f.eks. anvendes ren dimetyl'fofmamid og dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitrometan, dietylenglykol-dimetyleter osv. Som spesielt egnede opplbsningsmidler viser det seg eddiksyre-lavere-alkylestere som eksempelvis eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, eddiksyre-n-butylester, samt lavere dialkylketoner, som eksempelvis aceton og metyl-etyl-keton. Likeledes kan det også anvendes blandinger av de oppforte opplbsningsmidler. Reaksjonen forlbper passelig eksoterm og gjennomfbres mellom 0° og 60°C, fortrinnsvis mellom 20° og 40°C. Reaksjonstidene er spesielt avhengige av den anvendte reaksjonstemperatur og ligger mellom 5 minutter og 40 timer.

TiazSlidiner med formel VI utskiller seg for det meste tungtopplbselig i lbpet av reaksjonen og man ved slutten av reaksjonsfbringen eventuelt etter foregående konsentrering ved tilsetning av et egnet fellingsmiddel forbedre utbyttet-av VI. Som fellingsmidler egner seg de i samme egenskap i fremgangsmåte a) anvendte solventier. Fås etter avslutning av reaksjonen en opplbsning, så feller man hensiktsmessig forbindelsene 'med formel VI eventuelt etter foregående konsentrering av reaks jonsblåndingen med et av de nevnte f ellingsmidler ...eller filtrerer fordelaktig inn eventuelle fellingsmidler under omrbring. De således fremstilte forbindelser med formel VI utmerker seg vanligvis med en hby renhetsgrad. Skulle det alli-kevel være nbdvendig med en rasing av forbindelsene. VI, så kan disse omkrystalliseres av et inert egnet og mest mulig vann-

og alkoholfritt opplbsningsmiddel som eksempelvis aceton, metyl-etyl-keton, acetonitril, nitrometan. Spesielt fordelaktig er imidlertid metoden med gjenutfelling for å unngå en sterk termisk belastning av forbindelsene VI. Hertil opp-lbser man det eventuelle råprodukt med formel VI i et rent og inert opplbsningsmiddel som eksempelvis i dimetylformamid, dimetylacetamid, aceton, acetonitril, nitrometan, mellom 0° og 30°C, behandler oppløsningen eventuelt med aktivkull og utfeller forbindelsene etter filtrering med et av de oppforte utfellingsmidler.

Entydigheten av reaksjonsforlbpet ved omsetningen

av halogenketoner V med tiourinstoffer III til tiazolidinene VI er for såvidt overraskende da på den ene side tiourinstoffene III spesifikt reagerer med bromketonresten i V uten at klorsulfonylgrupp^ringen angripes, og på den annen side at sulfokloridfunksjonen i forbindelsene V og VI ikke kommer til reaksjon med hydroksyfunksjonen av forbindelsene VI tross nærvær av de svakt basisk reagerende tiourinstoffer III.

De således dannede sulfonsyreklorider med den generelle formel VI omsettes nu med ammoniakk eller med et amin med formel VII til forbindelser med formel I. Derved kan det såvel anvendes vandige oppløsninger av ammoniakk og aminer VII som også flytende ammoniakk resp. rene aminer i overskudd idet overskytende ammoniakk resp. amin samtidig virker som opplbsningsmiddel. Reaksjonen kan likeledes gjennomføres i organiske opplbsningsmidler som eksempelvis dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, dioksan, tetrahydrofuran, dietylenglykol-dimetyleter, idet riktignok på spesiell måte egner seg lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer som f.eks. metanol, etanol eller isopropanol. Teoretisk er det for omsetningen av sulfoklorid VI til sulfonamidene I nbdvehdig med 1 mol ammoniakk resp. amin VII i nærvær av to mol av en hjelpebase. Folgelig kan man med reaksjonen gå frem således at man pr. mol sulfoklorid VI minst anvender 3 mol ammoniakk eller amin VII. Fordelaktig er ved denne reaksjon anvendelsen av 3-7 mol ammoniakk resp. amin VII og et mol sulfoklorid, imidlertid kan det også anvendes storre overskudd av VII. Man kan også arbeide med 1 eller 2 mol ammoniakk eller amin VII når det arbeides i nærvær av en hjelpebase idet det anvendes ca. 1-6 molekvivalenter hjelpebase. Som hjelpebaær egner det seg uorganiske eller organiske hydroksyder, karbonater eller hydrogenkarbonater samt saltopplbsninger av svake uorganiske eller organiske syrer idet i alle tilfeller er det spesielt fordelaktig tertiære aminer som eksempelvis trietylamin, tri-n-butylamin, metyl-dicykloheksylamin, etyl-dicykloheksylamin. Det tertiære amin kan eventuelt anvendt i overskudd uten tilsetning av et ytterligere opplbsningsmiddel tjene som reaksjons-medium. Reaksjonen forlbper eksotermt således at mari fortrinnsvis avkjbler og arbeider ved temperaturer mellom -35° og +60°C, fortrinnsvis mellom +10° og +35°C. Reaksjonsvarigheten bor utgjore minst 30 minutter og omsetningen kan senest av-brytes etter 2 dager idet det ved lengre reaksjonstider ikke oppnås nevneverdige fordeler. Foretrekkes en reaksjonsvarig-het mellom 6 og 20 timer. Ved opparbeidelsen går man fortrinnsvis frem således at eventuelt etter avdestillering av aminet og konsentrering av reaksjonsblandingen. fortynnes med vann idet forbindelsene I kommer til utskillelse tungtopplbselig. Når R 5 eller R 6 i den således fremstilte forbindelse I betyr et hydrogenatom, bor det helst innstilles en pH 7,5 - 8,5. Forbindelsene I utskiller seg umiddelbart etter felling-en med vann og for det meste i form av seig olje som spesielt ved små substituenter R 1 og R 2mer eller mindre hurtig kommer til krystallisering. Krystalliseringen kan akseleres ved flere gangers behandling med et egnet opplbsningsmiddel som eksempelvis med vann, eter, diisopropyleter, karbontetraklorid, petroleter, eddiksyre-n-butylester respektivt.

Etter felling med vann kan forbindelsene I også eks-traheres med et egnet opplbsningsmiddel, fortrinnsvis med en eddiksyre-lavere-alkylester som f.eks. med eddiksyremetylester eller eddiksyreetylester. Etter tbrkning av ekstraktet over et egnet tbrremiddel som eksempelvis natrium- eller magnésium-sulfat, får man forbindelsene I fortrinnsvis ved inndampning av oppløsningen under nedsatt trykk.

Man kan også overfore forbindelsene I uten ytterligere isolering og rensning ved behandling med en protonsyre H-Z til de tilsvarende, syreaddisjonsprodukter.

Ifblge fremgangsmåte c) bringer man forbindelser med formel VIII i et opplbsningsmiddel til reaksjon med de kjente forbindelser med formel IX. Som opplbsningsmiddel er spesielt egnet lavere alkoholer med 1-4 karboretomer samt lavere alkylestere av eddiksyre med 1-4 karbonatomer i alkyldelen som eksempelvis eddiksyremetylester og eddiksyreetylester.

Omsetningen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde mellom 0° og 60°C, fortrinnsvis mellom 15 og 35°C idet reaksjonsvarigheten ligger mellom 5 og 60 timer. Som spesielt egnet for denne reaksjon viser det seg spesielt forbindelser VIII som ved sulfamoylgruppen ved siden av R 5 = hydrogen har en voluminbs organisk rest R 6 som eksempelvis 'tert.-butyl eller slike forbindelser VIII hvori R 5 og R 6 hver har en organisk rest som substituent.

Til gjennomfbring av fremgangsmåte d) bringer man merkaptoketonene med formel VIII i et vannfritt, polart, inert opplbsningsmiddel som eksempelvis i dioksan, tetrahydrofuran, eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, til.reaksjon med kar-bo diimidehe med formel X i molforholdet 1:1. Substitusjonen av R og R er tilfelle også for forbindelsene méd formel VIII som foretrukket tilsvarende fremgangsmåte c). Man gjen-nomfører reaksjonene i et temperaturområde fra 0° til 40°C, fortrinnsvis mellom 10° og 30°C, idet reaksjonstiden skal utgjore mellom 1-20 timer.

De i fremgangsmåte c) og d) anvendte forbindelser med formel VIII kan gjbres tilgjengelige på forskjellig måte. Eksempelvis er forbindelsene med formel II med tiokarboksyl-syrer med formel XVII fortrinnsvis med tioeddiksyre (R' = CH^) i nærvær av en ekvi-valent base, f.eks. KOH, i vandig eller alkoholisk medium og overforbare i tioesteren med den generelle formel XVIII som hydrolyseres i svakt alkalisk medium til forbindelsene med formel VIII.

En annen mulighet består i omsetning av forbindelsene II med alkalimetallhydrogensulfider i et inert opplbsningsmiddel som eksempelvis natrium- eller kaliumhydrogensul-fid i dimetylformamid ved temperaturer mellom 0° og 40°C. Fremgangsmåtene som forer til forbindelsene VIII er kjent fra litteraturen.

I henhold til fremgangsmåten e) overfores forbindelsene med den generelle formel XI med et. egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis aktivt mangan-IV-oksyd, i forbindelsene med formel I resp. deres syreaddisjonssalter. Som opplbsningsmiddel anvender man fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner som f.eks. metylenklorid, kloroform, tetrakloretan idet man gjennomfører reaksjonen ved temperaturer mellom 0° og 40°C, fortrinnsvis mellom 20° og 30°C i en varighet fra 10-60

timer.

Man kommer til forbindelsene med formel XI idet man overforer halogenketonene med formel II hvori Z fortiinnsvis betyr klor eller brom, f.eks. i henhold til Arzneimittel-Forsch. 22, 2095 (1972) med et egnet reduksjonsmiddel, fortrinnsvis med natriumborhydrid i metanol ved temperaturer mellom 0°

og 25°C i forbindelsene med formel XIX

Forbindelsene med formel XIX reagerer som alkylhalogenider med tiourinstoffer med formel III til isotiuroniumsalter med formel XI.

Reaksjonsbetingelsene tilsvarer de i fremgangsmåte a).

I henhold til fremgangsmåte f) bringer man forbind-

5 6

eiser med formel XII, hvori R og R er frskjellige jra

•5 4

hydrogen samt R-' og R er forskjellige fra brom i reaksjon med litteraturkjente forbindelser med formel XIII. Forbindelsene XII og XIII omsettes fortrinnsvis i molforhold 1:1 til 1:1,5 i et for metallorganiske reaksjoner vanlig inert og vannfritt opplbsningsmiddel, fortrinnsvis eter eller tetrahydrofuran. Derved velger man et temperaturområde mellom 0° og 60°C idet det arbeides fortrinnsvis ved temperaturer mellom 15° og 35°C og reaksjonsvarigheten ligger mellom 1 og 30 timer. Man kan da gå frem således at man til en opplbsning av forbindelser XII drypper en opplbsning av forbindelser XIII, den omvendte fremgangsmåte er imidlertid spesielt fordelaktig idet man tildrypper opplbsningen av 1 mol av den metallorganiske forbindelse XII til en opplbsning av 1 - 1,5 mol av forbindelsen XIII i et av de angitte opplbsningsmidler. Etter omset-ningens avslutning hydrolyseres reaksjonsproduktene på en for metallorganiske omsetninger vanlig måte idet man eksempelvis innforer reaksjonsblandingen ved temperaturer mellom -5° og +20°C under opprettholdelse av en pH-verdi på 6 - 8 i en vandig, mettet ammoniumkloridopplbsning. Den videre opparbeid-else av de således dannede forbindelser med formel I foregår analogt til fremgangsmåte b). De i fremgangsmåte f) anvendte forbindelser med formel XII fremstilles eksempelvis således at man bromerer forbindelser med formel XX

i m-stilling til nitrogruppen, reduserer NC^-gruppen og overforer således dannet aminoforbindelse under diazotering, Meerwein-reaksjon og etterfølgende omsetning med et amin med formel VII i forbindelser med formel XXI

5 6

hvori R og R er forskjellig fra hydrogen.

Forbindelsene XXI lar seg endelig ved litteraturkjente metoder i et inert, vannfritt opplosningsmiddel som tetrahydrofuran eller dietyleter overfore i forbindelser med formel XXII. De i fremgangsmåte f) anvendte forbindelser med formel XXIII er for en stor del litteraturkjent og er tilgjengelige ved omsetning av tiourinstoff med formel III med a-halogenkarboksylsyrer eller deres estere i den generelle formel XXII

hvori R 7 fortrinnsvis betyr hydrogen, metyl eller etyl, og Z betyr klor eller brom (R.C Elderfield, "Heterocyclic Compounds", bind 5, side 616, John-Wiley & Sons, Inc. 1957).

Forbindelsene med formel I kan i et egnet opplbsnings middel omsettes reversibelt med en syre med formel H-Z. Man kan derved innfore forbindelsene I i de rene syrer ved temperaturer medllom 0° og 40°C, hvis disse er flytende, resp.

ikke har et vesentlig hbyere smeltepunkt enn 40°C og hvis de ikke foranlediger bireaksjoner. Fortrinnsvis arbeider man imidlertid i et opplbsningsmiddel som f.eks. i vann eller i et organisk opplbsningsmiddel som eksempelvis i dioksan, tetrahydrofuran, eter, en eddiksyre-lavere-alkylester med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, acetonitril, nitrometan, aceton,metyl-metylketon osv. hvorved lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer viser seg spesielt egnet. Derved anvendes pr. mol av forbindelser II - 1,5 mol av syren H-Z, man kan imidlertid også anvende stbrre mengder syre. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 0° og 40°C, fortrinnsvis mellom 10°

og 25°C. Reaksjonen er svakt eksoterm.

Ved arbeide i vandige opplbsning kommer det til tilsetning av syren H-Z vanligvis til omgående opplbsning av forbindelsen I og bare i sjeldne tilfeller, til utskillelse av de tilsvarende syreaddisjonsforbindelser. Mest .hensiktsmessig isolerer man saltene ifblge oppfinnelsen ved oppnåelse av en opplbsning ved skånende fordampning av vannet, fortrinnsvis ved frysetbrking. Ved arbeid i organisk opplbsningsmiddel utskiller syreaddisjonssaltene seg ofte tungtopplbselig etter tilsetning av den eventuelle syre H-Z. Fåes en opplbsning så bringer man syreadddisjonssaltene tillStskillelse eventuelt etter jbregående konsentrering med et egnet fellingsmiddel. Som fellingsmidler egner seg solventier som er omtalt til samme formål i fremgangsmåten I.

Syreaddisjonsproduktene fremkommer også ved meget

hbye renhetsgrader, meget ofte i form av seige oljer eller amorfe, glassaktige produkter. Disse amorfe produkter lar seg ofte evt. ved oppvarming til 40° til 80°C under behandling med et organisk opplbsningsmiddel bringe til krystallisasjon. Som krystallisasjonsbefordende solventier segner seg spesielt eddiksyre-lavere-alkylestere med 1-4 karbonatomer i alkyldelen som eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, eddiksyre-n-butylester samt lavere dialkylketoner som aceton eller metyl-etyl-keton, lavere dialkyletere som dietyleter, diisopropyl-

eter eller di-n-butyleter som acetonitril, nitrometan og også

i noen tilfeller lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol.

Syreaddisjonsproduktene kan deprotosjoneres i et egnet opplbsningsmiddel ved behandling med baser til forbindelsene med den generelle formel I. Som baser kommer det eksempelvis i betraktning oppløsninger av uorganiske hydroksyd-

er som litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller bariumhydrok-. syd, karbonater eller hydrogenkarbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, ammoniakk og aminer som trietylamin, dicykloheksylamin, piperidin, metyl-dicykloheksylamin.

Ved arbeid i vandig medium utskiller de frie basiske forbindelser I seg tungtopplbselig og kan atskilles ved filtrering eller elstrahering med et organisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyretylester og isoleres. Som organiske reaksjonsmedier egner seg på spesiell måte lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metanol og etanol, det kan imidlertid også anvendes eddiksyreester, dietyleifeer, tetrahydrofuran, dioksan, dietylenglykol-dimetyleter, dimetylformamid o.l. Reaksjonen til forbindelser I finner sted spon-tant. Reaksjonen gjennomfbres mellom -35° og +100°C, fortrinnsvis mellom 0° og 25°C.. Anvendes-det et med vann blandbart organisk opplbsningsmiddel så utfeller man eventuelt etter foregående konsentrering av reaks jons33asen de "frie baser med formel I ved tilsetning av vann. Vied anvendelse av et med vann ikke blandbart opplbsningsmiddel arbeider man fortrinnsvis således at man etter omsetning vasker reaksjonsblandingen med vann og fordamper det organiske opplbsningsmiddel, evt. etter foregående tbrking.

Av forbindelsene ifblge oppfinnelsen med formel I, resp. deres farmakologisk tålbare salter er spesielt de av interesse hvori R1 betyr metyl, etyl, allyl eller cyklopropyl, R betyr en alkyl- eller alkenylrest med 1-4 C-atomer som eventuelt er substituert med alkoksygrupper med 1-2 C-atomer, cykloalkyl med 5-7 C-atomer og benzyl, Y betyr klor eller brom, R 4 betyr klor eller brom når R^ 3 betyr hydrogen resp.

4 5

R^ betyr klor eller brom nar R betyr hydrogen og hvori R og

R^ betyr hydrogen.

Ifolge oppfinnelsen kan det foruten de i utforelses-eksemplene omtalte 4-(3-sulfamoyl-fenyl)-l,3-tiazolidin-4-olen f.eks. også fåes de i fblgende tabell oppstilte forbindelser med den generelle formel I

resp. deres syreaddisjonsprodukter. . Fremgangsmåteproduktene er verdifulle legemidler og utmerker seg med en meget god diuretisk og saluretisk virkning.

I noen patenter omtales en anorektisk, ZNS-stimulerende og diuretisk virkning av 4-aryl-l,3-tiazolidin-4-ol-derivater (sammenlign DOS 1.938.674 og U.S. patent nr. 3.671.534), idet det dreier seg om'forbindelser uten sulfonamidgrupper ved den aromatiske kjerne og deres diuretiske virkning avhenger i hby grad av en spesifikk substitusjon av tiazolidinringen. Det var nu overraskende at de nye fremgangsmåteprodukter uavheng-ig av denne spesifikke ringsubstitusjon ved innfbring av en sulfonamidgruppe i stilling 3 av benzenkjernen har en meget sterk salidiuretisk virkning som er overlegen overfor disse kjente rttiazolidinderivater i kvalitativ og kvalitativ hen-seende. Dessuten er den mindre bnskelige anorektiske og ZNS-stimulerende virksomme komponent sterkt tilbaketrengt.

Den salidiuretiske virkning av de nye fremgangsmåteprodukter ble bestemt på rotte i en enhetsdose på 50 mg/kg pr. os. Den overtreffer derved den salidiuretiske aktivitet av kjente handelspreparater fra tiazidgruppen som eksempelvis hydrokloro-tiazidet og klortalidonet. Dessuten utmerker de nye fremgangs-måt eproduktene seg ved en langvarig virkningsvarighet som om-trent tilsvarer den for klortalidon. Derfor er de nye frem gangsmåteprodukter spesielt egnet for behandling av hypertone tilstander idet man kombinerer dem som idag generelt vanlig med et antihypertonikum.

Som terapeutisk tilberedning av de nye forbindelser kommer det fremfor alt på tale tabletter, drageer, kapsler, suppositorier samt også ampuller til parenteral administrasjon (i.v., s.c. og i.m.). Fremgangsmåteproduktene er i disse tilberedninger fortrinnsvis i form av déres syreaddisjonsprodukter. Den terapeutiske enhetsdose ligger mellom 5 og 500 mg.

Disse tilberedninger kan spesielt ved behandling av hbyt blodtrykk foruten de vanlige f$tll- og bærestoffer dessuten inneholde et antihypertensivum, som eksempelvis reserpin, hydralazin, guanetidin, oc-metyldopa eller clonidin.

Dessuten er det av interesse terapeutiske kombina-sjonspreparater med kaliumretinerende forbindelser som aldo-steroantagonister, f.eks. spironolakton eller pseudoaldosteron-antagonister som triamtere eller amilorid. Videre kommer det på tale K.-substitusjon i forskjellige anvendelsesformer, f.eks., drageer, tabletter, brusetabletter, safter o.l.

I de fblgende eksempler er smelte- og spaltningspunkt av utfbrelseseksemplene ikke korrigert. IR-spektrene ble opp-tatt i KBr, de angitte IR-spektroskopiske data er uttatt av rutinespektere og ble heller ikke korrigert.

Eksempel 1

3-etyl-2-etylimino-4-(3,4-dikbr-5-sulfamoylfenyl)-1,3-tiazolidin- 4- ol- hydroklorid a) 3,4-diklor-5-sulfamoylbenzosyre kokes i 100 ml tionylklorid i 4 timer under tilbakelbp og det krystallinske 3,4-diklor-5-sulfamoylbenzoylklorid frafiltreres etter henstand ved 0°C i 20 timer.

Fargelbse krystaller, smeltepunkt 195°C under spaltning.

b) I en av 50 g N-nitroso-N-metylurinstoff i 400 ml dietyleter tilberedt torr opplbsning av diazometan innfores ved

-5 til +5°C og under overholdelse av de for arbeider med diazometan nbdvendige sikkerhetsforholdsregler porsjonsvis 29 g 3,4-diklor-5-sulfamoylbenzoylklorid under omrbring og det krystallinske lysegule utfelling av 3',4'-diklor-5'-sulfamoyl-diazoacetofenon

(Smeltepunkt 206°C under spaltning) frafiltreres.

e) 25 g 3' ,4'-diklor-5 '-sulfamoyl-diazoacetofenon innfores i en avkjblt og omrbrt blanding av 100 ml dietylenglykol-dimetyleter og 50 ml konsentrert saltsyre porsjonsvis og 2,3',4'-triklor-5'-sulfamoyl-acetofenon felles med 1 liter vann. Fargelbse krystaller, smeltepunkt 191°C (fra isopropanol). d) 6 g 2,3',4'-triklor-5'-sulfamoylr-acetof enon og 2,6 g 1,3-dietyltiourinstoff oppvarmes i 40 ml metanol 15 minutter

ved- 40°C, 3-etyl-2-etylimino-4-(3,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-1., 3-tiazolidin-4-ol-hydroklorid felles med 200 ml diisopropyleter og bringes under eddikester til krystallisasjon. Fargelbse krystaller, smeltepunkt 158°C. Eksempel 2

3- (3,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3,6,7-tetrahydro-5H- tiazolo/ 3. 2- a/- pyrimidin- hydroklorid

fåes analogt den i eksempel 1 d angitte forskrift fra 6 g 2,3',4'-triklor-5'-sulfamoyl-acetpfenon og 2,35 g 3,4,,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-tiol. Smeltepunkt 188°C under spaltning. Eksempel 5

4- (3,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-isopropyl-2-isopropylimino-1. 3- tiazolidin- 4- ol- hvdroklorid

fåes arBLogt eksempel 1 d av 6,1 g 2,31,4'-triklor-5 '-sulfamoyl-acetof enon og 1,3-diisopropyl-tiourinstoff. Smeltepunkt 171°C under spaltning.

Eksempel 4

4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tia-, zolidin- 4- ol- hydrobromid

a) 8 g 2<1>,4'-diklor-5'-nitro-acetofenon kokes i 31 ml etanol etter tilsetning av 6,1 g jernspon og 6,5 ml konsentrert

saltsyre i 4 timer under tilbakelbp. Etter opplbsningsmidiets fordampning blander man med vann, ekstraherer med eddikester og isolerer 5,-amino-2',4'-dikloracetofenon ved inndampning av eddikesteren. : Fargelbse krystaller, smeltepunkt 74°C.

b) 33 g 5<1->amino-2<1>,4'-dikloracetofenon oppslemmes i 330 ml 18%-ig saltsyre og diazoteres ved 0°C med en opplbsning

av 11,6 g natriumnitritt i 30 ml vann.

Den kalde opplbsning av diazoniumkloridet har man

nu porsjonsvis til en omrbrt suspensjon av 400 ml S02~mettet

iseddikopplbsning og 13 g kopper-II-klorid-dihydrat, omrorer 15 minutter ved værelsestemperatur og utfeller 2',4'-diklor-5'-klorsulfonyl-acetofenon med 800 ml vann. Smeltepunkt 71°C.

c) 4,7 g 2', 4*-diklor-5 '-klorsulfonyl-acetofenon innfores i en blanding av .20 ml vandig ammoniakk (25%) og 20 ml

metanol. Etter 10 timers henstand fordamper man halvparten av reaksjonsvolumet under nedsatt trykk og frafiltrerer det krystallinske 2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon (smeltepunkt 166°C).

d) Til en oppslemning av 26,8 g 2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetof enon i 250 ml eddikester lar man tilrenne 20 ml

av en opplbsning av 16 g brom i 60 ml eddikester og koker under tilbakelbp inntil plutselig forsvinning av bromfargen.

Nu lar man avkjble, tildrypper ved 20° til 30°C den resterende bromopplbsning, avdriver opplbsningsmidlet og frasuger det krystallinske 2-brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetof enon etter tilsetning av litt eddikester. Smeltepunkt 119 121°C.

e) 7 g 2-brom-2'-4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon og 2,5 g 1,3-dimetyltiourinstoff lar man reagere over 20 timer

i 50 ml metanol, frafiltrerer utfellingen av 4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid og vasker etta* med aceton. Smeltepunkt 239°C under spaltning. Eksempel 5 3-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/ 2, l- b7 tiazol- hydrobromid

får man analogt den.i eksempel 4 e angitte forskrift av 3,5 g 2- brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon og 1 g imidazoli-din-2-tion. Smeltepunkt 225°C under spaltning.

Eksempel 6

3- etyl-4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-2-isobutylimino-l,3-tiazolidin- 4- ol- hydr' obromid ......

får man ved omsetning av 3,5 g 2-brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetof enon med 1,6 g l-etyl-3-isobutyltiourinstoff i 30 ml aceton over 24 timer ved værelsestemperatur og etter-følgende etterutfelling med 30 ml eddikester. Smeltepunkt 208°C under spaltning.

Eksempel 7

4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-2-cykloheksylimino-3-metyl-1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt eksempel 6 av 3>5g 2-brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon og 1,7 g l-cykloheksyl-3-metyltiourin-stoff. Smeltepunkt 132° C under spaltning.

Eksempel 8

3-allyl-2-allylimino-4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-1,3-tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt eksempel 6 av 3,5 g 2-brom-2',4"-diklor-5'-sulfamoyl-acetof enon<p>g 1,3-diallyl-tiourinstoff. Smeltepunkt 20 2° C under spaltning.

Eksempel 9

3- etyl-2-etylimino-4-(2,4-diklor-5-sulf amoylf enyl)-1,3-rtia-zolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 1 d) angitte forskrift av 3,5 g 2-brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon og .1,3 g 1,3-dietyltiourinstoff. Smeltepunkt 202°C under spaltning. Eksempel 10 4- (2,4-diklor-5-sulf amo<y>lf eny^^-c<y>kloheks<y>l^-cykloheksyl-imino- l^- tiazolidin^- ol- hydrobromid

3,5 g 2-brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoylacetofenon blandes i 40 ml eddikester med 2,4 g 1,3-di.eykloheksyltiourin-stoff. Etter henstand natten over ved 20°C frafiltrerer man krystallene og ettervasker med eddikester. Smeltepunkt .161 - 163°C Eksempel 11, 4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-cyklopropyl-2-cyklopropyl-imino- 1, 5^ tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 10 angitte forskrift av 3,5 g 2- brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon og 1,6 g 1,3-di-cyklopropyltiourinstoff. Smeltepunkt 226°C under spaltning. Eksempel 12 3- butyl-2-butylimino-4-(2,4-diklor-5-sulfamoyl-fenyl)-l,3-tiazolidin- 4- ol- hydrobromid '

får man analogt den i eksempel 10 angitte forskrift fra 3,5 g 2-brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon og 1,9 g 1,3-di-butyltiourinstoff. Smeltepunkt 194°C under spaltningT'

Eksempel 15

2-benzylimino-4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-l,3-tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 10 angitte forskrift av 3,5 g 2-brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon og 1,8 g 1-benzyl-3-metyl-tiourinstoff. Smeltepunkt 173°C under spaltning. Eksempel 14

4- (2-, 4-diklor-5-sulf amoylf enyl) -3-métyl-2- (2-f enyletylimino) - l,. 3- tiazolidin- 4^ ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 10 angitte forskrift av 3,5 g 2- brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon og 2 g 1-metyl-3- (2-fenyletyl)-tiourinstoff. Smeltepunkt 164 - 165°C under spaltning.

Eksempel 15

4- (2,4-diklor-5-sulf amoylf enyl) -3-metyl-2- (2-metoksypropyl--imino)-!, 5- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid fåes analogt den i eksempel 10 angitte forskrift av 3,5 g 2- brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoylacetofenon og 1,6 g 1-metyl-3- (2-metoksypropyl)-tiourinstoff. Smeltepunkt 196°C under spaltning.

Eksempel 16

4- (2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin- 4- ol

7,4 g 4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid blandes i 60 ml metanol med 4 ml trietylaminft oppvarmes på dampbad 5 minutter ved 50°C og utfelles med 250 ml vann. Smeltepunkt 187 - 190°C under spaltning.. Eksempel 17

4- (3,4-dimetyl-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

a) 54 g 3,4-dimetyl-5-sulfamoyl-benzosyre kokes i 600 ml tionylklorid til avslutning av HCl-utvikling, det overskytende tionylklorid fordampes under nedsatt trykk og det gjenblivende 3,4-dimetyl-5-sulfamoylbenzoylklorid frafiltreres etter tilsetning av 150 ml diisopropyleter. Smeltepunkt 168°C. b) I en av 40 g N-nitroso-N-metylurinstoff fremstilt ved opplbsning av diazometan i 800 ml dietyleter innforer man analogt den i eksempel 1 b) angitte forskrift 25 g 3,4-dimetyl-5-sulfamoyl-benzoylklorid og får tilsvarende 3',4<*->dimetyl-5'-sulfamoyl-diazoacetofenon. Smeltepunkt 174°C under spaltning.

e) 12,7 g 3<1>,4'-dimetyl-5'-sulfamoyl-diazoacetofenon omsettes analogt den i eksempel 1 c) angitte forskrift med

en blanding av 20 ml 4(%ig bromhydrogensyre i 100 ml di-etylenglykoldimetyleter og 2-brom-3',4'-dimetyl-5'-sulfamoyl-acetof enon (smeltepunkt 169°C) opparbeides.

d) 3,1 g 2-brom-3',4'-dimetyl-5'-sulfamoyl-acetofenon omsettes tilsvarende den i eksempel 6 angitte forskrift med

1,1 g 1,3-dimetyltiourinstoff og 4-(3,4-dimetyl-5-sulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metyl-imino-l,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid frafiltreres. Smeltepunkt 252 - 255°C under spaltning. Eksempel 18 3-etyl-4-(3,4-dimetyl-5-sulfamoylfenyl)-2-isobutylimino-1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får analogt den i eksempel 6 angitte forskrift av 3,1 g 2-brom-3',4'-dimetyl-5'-sulfamoyl-acetofenon og 1,7 g 1-etyl-3-isobutyltiourinstoff. Smeltepunkt 145°C under spaltning. Eksempel 19

3- allyl-2-allylimino-(3,4-dimetyl-5-sulfamoylfenyl)-1,3-tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 6 angitte forskrift i amorf form av 3,1 g 2-brom-3',4'-dimetyl-5'-sulfamoyl-acetofenon og 1,6 g 1,3-diallyltiourinstoff og bringer stoffet til krystallisasjon under eter. Smeltepunkt 138 - 140°C under spaltning.

Eksempel 20

4- (3,4-dimetyl-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin- 4- ol

fåes av 2,5 g 4-(3,4-dimetyl-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid i 150 ml 40°C varmt vann med 10 ml 2N ammoniakk og 2 timers etteromrbring ved.værelsestemperatur. Smeltepunkt 187°C under spaltning. Eksempel 21

4-(3-brom-4-klor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-

tiazolidln- 4- ol- hvdroT3romid

a) 8,8 g 3-brom-4-klor-5-sulf amoyl-benzosyre,. (smeltepunkt 270°C) blandes i 100 ml tionylklorid analogt den i eksempel 17 a) angitte forskrift i 3-brom-4-klor-5-sulfamoyl-ben-zoylklorid (smeltepunkt 200°C). b) 33 g 3-brom-4-klor-5-sulfamoyl-benzoylklorid omsettes analogt den i eksempel 1 b) angitte forskrift med diazometan til 3'-brom-4'-klor-5'-sulfamoyl-diazoacetofenon (smeltepunkt 193°C under spaltning) og opparbeides. c) Av 6 g 3'-brom-4'-klor-5'-sulfamoylacetofenon får man tilsvarende den i eksempel 17 c) angitte forskrift 2,3'-dibrom-4'-klor-5'-sulfamoyl-acetofenon (smeltepunkt 185°C) tilsvarende den i eksempel 1 d) angitte forskrift med 2,4 g 1,3-dimetyltiourinstoff overfores i 4-(3-"brom-4-klor-5-sulfa-moylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid av smeltepunkt 202°C under spaltning.

Eksempel 22

4-(3-klor-4-metyl-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

a) 7 g 3-klor-4-metyl-5-sulfamoyl-benzosyre (smeltepunkt 250 .- 252°C) omdannes med 70 ml tionylklorid analogt den

i eksempel 17 a) angitte forskrift til 3-klor-4-metyl-5-sulfamoyl-benzoylklorid (smeltepunkt 168°C).

b) 26,7 g 3-klor-4-metyl-5-sulfamoyl-benzoylklorid omsettes analogt den i eksempel 1 b) angitte forskrift med

diazometan til 3'-klor-4'-metyl-5'-sulfamoyl-diazoacetofenon (smeltepunkt 184°C.

c) Av 7 g 3'-klor-4'-metyl-5'-sulfamoyl-diazoacetofenon får man tilsvarende den i eksempel 17 c) angitte forskrift

2- brom-3'-klor-4'-metyl-5'-sulfamoyl-acetofenon med smeltepunkt 174 - 176°C.

d) 3,2 g 2-brom-3'-klor-4'-metyl-5'-sulfamoyl-acetofenon omsettes tilsvarende den i eksempel 6 angitte forskrift

med 1,2 g 1,3-dimetyltiourinstoff til 4-(3-klor-4-metyl-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid (smeltepunkt 160°C under spaltning).

Eksempel 25

3- (2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3,5,6-tetrahydro-

imidazo / 2, l- b7 tiazol- hydrobromid

a) 2 g tioeddiksyre opplbses under inertgass (nitrogen) i 20 ml etanol og nøytraliseres noyaktig med en 40%ig vandig

kaliumhydroksydopplosning. Deretter blander man med 7 g 2-brom-2'T4'-diklor-5'-sulfamoylacetofenon og omrbrer i 3 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen helles under omrbring i 100 ml vann, den faste utfelling av 2-acetyltio-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon frafiltreres, innfores uten ytterligere rensing i 70 ml av en 5%ig vandig natriumhydroksydopplbsning under nitrogen, omrbres 90 minutter ved 20°C og innstilles med 2N saltsyre på pH 1. Det krystallinske 2<»>,4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon-2-tiol frafiltreres og vaskes flere ganger med vann. Lysegule krystaller av smeltepunkt 78 - 81°C. b) Til 3 g 2-brom-l-imidazolin i 50 ml isopropanol har man ved -10°C under en nitrogenatmosfære porsjonsvis 6 g 2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon-2-tiol, omrbrer 10 timer ved 20°C og 1 time ved 35°C og utfeller 3-(2,4-diklor-5-sulfamoyl-fenyl)-3-hydroksy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo /2,l-b7 tiazol-hydrobromid med 100 ml idietyleter. Det seige, amorfe produkt bringer man til krystallisasjon under metanol og under aceton. Smeltepunkt 2L5 - 221°C under spaltning.

Eksempel 24

4-(3,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

a) 25 g 3',4'-diklor-5'-sulfamoyl-diazoacetofenon aom-dannes analogt den i eksempel 1 c) angitte forskrift med 50 ml

48%ig bromhydrogensyre til 2-brom-3',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetof enon. Smeltepunkt 180°C.

b) Av 3,5 g 2-brom-3',4'-diklor-5'-sulfamoylacetofenon og 1,2 g 1,3-dimetyltiourinstoff får man 4-(3,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. Smeltepunkt 169 - 170°C under spaltning. Eksempel 25

4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin- 4- ol

a) 20 g 2,4-diklor-5-klorsulfonyl-acetofenon omsettes analogt den i eksempel 4 d) angitte forskrift med 11,2 g brom

i 200 ml eddikester, opplbsningsmidlet avdrives og det gjen-

blivende 2-brom-2',4<1->diklor-5<1->klorsulfonyl-acetofenon kry-stalliseres under diisopropyleter. Smeltepunkt 84 - 85°C.

18,8 g 2-brom-2',4'-diklor-5'-klorsulfonyl-acetofenon blandes i 150 ml eddikester med 5,5 g 1,3-dimetyltiourinstoff , omrbres 3 timer ved værelsestemperatur og det krystallinske 4-(2,4-diklor-5-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid frafiltreres. Smeltepunkt 20 2° C under spaltning. c) 4,4 g 4-X.2,4-diklor-5-klorsulf onylf enyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid tilfores under omrbring en opplbsning av 10 g gassformet ammoniakk i 70 ml metanol. Etter henstand natten over ved værelsestemperatur inndamper man til ca. 30 ml opplbsningsvolum under nedsatt trykk og feller 4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-tiazolidin-4-ol med 100 ml vann. Smeltepunkt 186 - 189°C under spaltning.

Eksempel 26

Ved omsetning av 4,4 g 4-(2,4-diklor-5-klorsulfonyl-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid vil man av den i eksempel 25 c) angitte forskrift med

a) 4 g 40%ig metylamin-opplbsning få 4-(2,4-diklor-5-metylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-tiazolidin-4-ol, smeltepunkt 188°C

under spaltning.

b) 2,5 g n-propylamin få 4-(2,4-diklor-5-propylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-tiazolidin-4-ol, smeltepunkt 180°C

under spaltning.

c) 1,8 g (3-fenyletylamin og 4 g trietylamin få 4-/2,4-diklor-5-(2-fenyl-etylsulfamoyl)-fenyl7-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol, smeltepunkt

163°C under spaltning.

d) 4 g di-n-propylamin få 4-(2,4-diklor-5-di-n-propylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol, smeltepunkt

165°C under spaltning.

Eksempel 27 4-(5-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-2,4-diklor-fenyl)-3-metyl-2-''

metylimino- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

3,6 g 2-brom-5'-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-2',4'-dikloracetofenon omsettes analogt den i eksempel 10 angitte forskrift med 0,8 g 1,3-dimetyltiourinstoff og den amorfe utfelling bringes til krystallisering ved lett oppvarming.

(Smeltepunkt 156° C under spaltning).

Eksempel 28

4-(5-sek,-butylsulfamoyl-2,4-diklor-fenyl)-3-metyl-2-metylimino- 1, 5- tiazoliolin- 4- ol- hydrobromid A

2,3 g 2-brom-5'-sek.-butylsulfamoyl-2',4'-diklor-acetof enon omsettes analogt eksempel 10 med 0,6 g 1,3-dimetyltiourinstoff og bringes tilsvarende eksempel 27 til krystallisasjon. Smeltepunkt 173°C under spaltning.

Eksempel 29

4-(2,.4-diklor-5-dimetylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

1,9 g 2-brom-2',4'-diklor-5<1->dimetylsulfamoyl-acetofenon omsettes analogt den i eksempel 10 angitte forskrift med 0,5 g 1,3-dimetyltiourinstoff. Smeltepunkt 20 2° C under spaltning. Eksempel 50 4-(2,4-diklor-5-dimetylsulfamoyl-fenyl)-3-cykloheksyl-2-cyklo-heksylimino- 1, 5- tiazolidin- 4- ol- hvdrobromid

3.1 g 2-brom-2',4'-diklor-5'-dimetylsulfamoyl-acetofenon omsettes analogt den i eksempel 10 angitte forskrift med 1,3-dicykloheksyltiourinstoff. Smeltepunkt 182°C under spaltning.

Eksempel 51 '4-(5-benzylsulfamoyl-2,4-diklor-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

2.2 g 5'-benzylsulfamoyl-2-brom-2<I>,4'-diklor-acetofenon omsettes analogt den i eksempel 10 angitte forskrift med 0,5 g 1,3-dimetyltiourinstoff. Smeltepunkt 201°C under spaltning.

Eksempel 52

Fremstilling av de for eksempel 27 til eksempel 31 nodvendige fortrinn

A) 4,3 g 2',-4'-diklor-5'-klorsulfonyl-acetofenon blir

i 15 ml metanol

a) hensatt med 1 g benzylamin og 1,5 g trietylamin natten over ved 20°C, helt i 200 ml vann, inn-

stilt med saltsyre til pH 1 - 5 og det krystal-

linske 5'-benzylsulfamoyl-2',4'-diklor-aceto-

fenon frafiltrert. Smeltepunkt 116 - 117°C.

b) omsatt med 6 g 40%ig vandig dimetylamin-opplos-

ning analogt den i dette eksempel under A) a) an-

gitte forskrift og 2',4'-diklor-5'-dimetylsulfa-moyl-acetofenon isolert. Smeltepunkt 98 - 100°C

(fra diisopropyleter).

c) omsatt med 1 g N-benzyl-N-metylamin og 1,5 g

• trietylamin analogt den i dette eksempel under

A), a) angitte forskrift til 5'-N-benzyl-N-metyl-sulfamoyl-2',4'-dikloracetofenon (smeltepunkt 109°C). d) omsatt med 3 g sek.-butylamin analogt den i dette eksempel under A, a) angitte forskrift til 5'-sek.-butyl-sulfamoyl-2',4<1->diklor-acetofenon (smeltepunkt 109°C).

B) Analogt den i eksempel 4 d) angitte forskrift vil man av

a) 5,3 g 2',4'-diklor-5'-dimetylsulfamoyl-aceto-

fenon og 2,3 g brom i 20 ml eddikester få 2-brom-2',4'-diklor-5'-dimetylsulfamoyl-acetofenon

(smeltepunkt 133°C).

b) 5,2 g 5'-benzylsulfamoyl-2',4'-diklor-acetofenon og 2,3 g brom i 20 ml eddikester få 5'-benzyl-sulf amoyl-2-brom-2',4'-diklor-acetofenon (smelte-

punkt 103°C).

c) 2,7 g 5'-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-2',4'-diklor-acetof enon og 1,1 g brom i 15 ml eddikester få

5'-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-2-brom-2',4'-diklor-acetofenon (som olje).

d) 1,7 g 5'-sek.-butylsulfamoyl-2',4'-diklor-aceto-

fenon og 10,8 g brom i 10 ml eddikester få 2-brom-5 '-sek.-butyl-2' ,4'-diklor-acetof enon (som olje).

Claims

1. Tiazolidinderivater med den generelle formel I

hvori R"*" ihetyr alkyl- eller alkenylrester med 1-4 C-atomer, cykloalkylrester med 3-6 C-atomer, R betyr en alkyl- eller alkenylrest med 1-6 C-atomer som eventuelt er substituert med alkoksygrupper med 1-2 C-atomer, cykloalkylrester med 3-8 C-atomer, fenylalkylrester med 1 C-atomer i alkyldelen og hvori R 1 og R 2også sammen kan bety en eventuelt forgrenet alkylenkjede med 2 - 4 C-atomer, Y betyr klor, 3 4 brom eller metyl og R^ og R betyr hydrogen, klor, brom eller metyl, idet imidlertid restene R^ 3 og R 4hverken samtidig betyr hydrogen eller samtidig betyr klor, brom eller metyl, R 5 og R 6-betyr hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 C-atomer, R^ kan dessuten bety en fenylalkylrest samt deres syreaddi-sjbnssalter med farmakologisk tålbare syrer.

2. 4-(3,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid.

3. 3-etyl-2-etylimino-4-(3,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-1,3-tiazolidin-4-ol-hydroklorid.

4. 4-(3,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-isopropyl-2-isopropylimino-1,3-tiazolidin-4-ol-hydroklorid.

5. 4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-tiazolidin-4-ol.

6. 3-etyl-2-etylimino-4-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-1,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid.

7. 3-(2,4-diklor-5-sulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3,5,6- tetrahydroimidazo/2,l-b7tiazol-hydrobromid.

8. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifSi-ge krav 1, karakterisert ved ata) forbindelser med den generelle formel II

- 7 j . c CL hvori B?, R , Br, R og-, Y har den angitte betydning og Z betyr resten aav en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre omsettes med tiourinstoffer med den generelle formel III, som kan foreligge i de to formler Illa og Illb

hvori R 1 og R 2 har den angitte betydning, eller b) forbindelser med den generelle formel IV

1 U hvori R , R og Y har den angitte betydning, behandles med et halogeneringsmiddel og de dannede oc-halogenketoner med den generelle formel V

hvori R , R og Y har den angitte betydning <q> g Hal betyr Cl eller Br, eventuelt uten isolering eller rensing omsettes med tiourinstoffer med formel III og de dannede tiazolinderi-vater med den generelle formel VI

hvori R <1> , R^, R^, R^" og Y har den ovennevnte betydning, omsettes med ammoniakk, et primært eller sekundært amin med den generelle formel VII

5 6 hvori r og R har den ovennevnte betydning eller c) forbindelser med den generelle formel VIII bringes til reaksjon med forbindelser med formel IX

1 6 idet R - R og Y har ovennevnte betydning og Hal betyr klor eller brom, eller d) forbindelser med formel VIII omsettes med karbo-di imi der X

12 hvori R og R har den angitte betydning eller e) forbindelser med den generelle formel XI

hvori R -i - R £ og Y har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom behandles med et oksydasjonsmiddel eller f) forbindelser med den generelle formel XII

6 ^ L hvori R5 og R ikke betyr hydrogen og Y, R-^ og R ikke betyr brom, forovrig imidertid har ovennevnte betydning og M betyr litium eller en MgBr-gruppe, omsettes med forbindelser med den generelle formel XIII

1 2 hvori R og R har ovennevnte betydning og det dannede reak-sjonsprodukt underkastes hydrolyse, og eventuelt overfores ifblge fremgangsmåtealternative a) - f) dannede forbindelser med den generelle formel I med organiske eller uorganiske syrer i deres syreaddisjonssalter eller dannede salter av forbindelser med den generelle formel I overfores med baser i de frie basiske forbindelser med formel I.

9. Farmasøytiske preparater med salidiuretisk virkning bestående av resp. inneholdende en forbindelse ifblge krav 1.

10. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater med salidiuretisk virkning, karakterisert ved at man bringer en forbindelse ifblge krav 1 eventuelt med farmasbytiske bærere og/eller stabilisatorer i en for den terapeutiske anvendelse egnet anvendelsesform.