NO754088L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO754088L NO754088L NO754088A NO754088A NO754088L NO 754088 L NO754088 L NO 754088L NO 754088 A NO754088 A NO 754088A NO 754088 A NO754088 A NO 754088A NO 754088 L NO754088 L NO 754088L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacted
- butyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 22
- -1 aryl aldehyde Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 15
- KVTGTAZVDSYIPY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical group CC(C)(C)NCC(O)COC1=NC=CC=C1C#N KVTGTAZVDSYIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 7
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 6
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical group FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJZYQECVPLNLPA-MERQFXBCSA-N 2-[(2s)-3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]pyridine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical class Cl.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NC=CC=C1C#N SJZYQECVPLNLPA-MERQFXBCSA-N 0.000 description 3
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- DYUMBFTYRJMAFK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-pyridone Chemical compound OC1=NC=CC=C1C#N DYUMBFTYRJMAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUSBBKJEKFTLM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1NCCO1 UPUSBBKJEKFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNBYSNISOAOHW-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNC(C)(C)C AYNBYSNISOAOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDFZDSQPKYSDF-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)C(O)NC(C)(C)C VCDFZDSQPKYSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDKBDZCQBPRSW-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1OCC1OC1 JFDKBDZCQBPRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOPHJHUGMYAHKQ-MERQFXBCSA-N 2-[(2s)-2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]pyridine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC[C@H](O)COC1=NC=CC=C1C#N MOPHJHUGMYAHKQ-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- SEZQPTJFSRZYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=NC=CC=C1C#N SEZQPTJFSRZYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical class N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMYHLFQJXHHLD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(oxiran-2-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1CO1 PZMYHLFQJXHHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBMVCAZXJMSOX-UHFFFAOYSA-N 3-(tert-butylamino)propane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)CO JWBMVCAZXJMSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRMRINHRJGNYAC-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1,3-oxazolidine Chemical compound CC(C)N1CCOC1 FRMRINHRJGNYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHYDCJRLHUILQ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1,3-oxazolidine Chemical compound CC(C)(C)N1CCOC1 DRHYDCJRLHUILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000072917 Ceratina lunata Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187432 Streptomyces coelicolor Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- JERBWURCWWHQBK-ABLWVSNPSA-N [(2s)-3-tert-butyl-2-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl]methanol Chemical compound CC(C)(C)N1CC(CO)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 JERBWURCWWHQBK-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- JQJWCHYFNFQHIX-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;butanal Chemical compound CC=O.CCCC=O JQJWCHYFNFQHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical group [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004002 naphthaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av nye substituerte pyridiner..
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye 2-(3-t-butyl- eller isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyano-pyridiner og deres farmasøytisk godtagbare salter. Disse pyri-^diner er vaspdilatorer med anti-hypertensiv aktivitet med hurtig og varig virkning og- nedsatt tilbøyelighet til å bevirke uønsket tachychardia . De er også (3-adrenerge blokkeringsmidler .
Hypertensjon i mennesker og andre dyr kan behandles med forskjellige kjemiske midler. En slik klasse av midler er den kjent som (3-adrenerge blokkeringsmidler eller (3-blokkerere. Skjønt denne klasse av midler kan ha anti-hypertensiv aktivitet, er.begynnelsen av denne aktivitet i alminnelighet gradvis. Strukturen og aktiviteten av (3-blokkerere er generelt omtalt i "ClinicalPharmacology and Therapeutics" 10, 252, 306 (I969). Cyanosubst ituerte carbocycliske og heterocy cliske a ryi-(3-adrenerge blokkeringsmidler er omtalt i belgisk patent 707.050 og neder-landsk patent 69.07700. Cyanosubstituerte heteroaryl-(3-adrenerge blokkeringsmidler er også omtalt i tysk patent 2./+06.930.
En annen klasse av ant i-hypertensive midler er vaso-dilatorene. Vasodilatorer bevirker imidlertid vanligvis uønsket tachycha rdia.
Ved en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formelen:
hvor R er isopropyl eller t-butyl, og farmasøytisk godtagbare. salter derav. Et foretrukket substituert pyridin er 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin og dets farmasøytisk god-
tagbare salter.
De substituerte pyridiner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, innbefatter alle de optisk isomere former, dvs. blandinger av énantiomerene f.eks. racemater, såvel som de individuelle enantiomerer . Disse individuelle eriantiomerer betegnes vanligvis i henhold til den optiske dreining de bevirker, med (+) og (-), (L) og (D), (1) og (d) eller kombinasjoner av disse symboler. Symbolene (S) og (R) betegner hhv. sinister og rectus, og betegner den absolutte romkonfigurasjon av enantiomeren.
Pyridinene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved en hvilken som helst bekvem fremgangsmåte.
En slik fremgangsmåte involverer kobling av et 2-halogen-3-cyanopyridin med et passende substituert oxazolidin og hydrolyse av det erholdte rea ks jonsprodukt . Denne fremgangsmåte illustreres ved følgende reaksjons ligninger:
hvor R er t-butyl eller isopropyl, M er et alka limetall, enten kalium eller natrium, og r kan være hydrogen eller resten av et passende aldehyd
f.eks. arylaldehyd som benzaldehyd,
nafthaldehyd eller lignende, eller alkanal som acetaldehyd butyraldehyd.og lignende. Fremgangsmåten ved fremst illing'av3XaZ°lldiner hV°r M er ^drogen, er omtalt i US patent 3 718 647
og 3.657.237. Alkalimetallsaltet av oxazolidinet fremstilles på konvensjonelt vis ved å omsette det tilsvarende hydroxymethyl-oxazolidin med en passende mengde base, som kaliumhydroxyd, natriumhydroxyd, natriummethoxyd eller lignende. Denne reaksjon A kan imidlertid også utføres med in situ dannelse av alkalimeta11-oxazolidinsaltet med formel III ved å omsette oxazolidinet:
med pyridinet med formel II i nærvær av en sterk base som et , alkalimetallalkoxyd [f.eks. K-O-C-(CH^ ) ^ ] eller- hydroxyd (f.eks. NaOH) eller natriumhydrid.
Koblingsreaksjonen kan utføres ved temperaturer fra ca.
0° til ca. 100°C. Et temperaturområde fra 10° til ca. 50°C foretrekkes. Reaksjonen utføres i alminnelighet i et oppløsnings-middel. Et hvilket som helst passende oppløsningsmiddel kan anvendes, og eksempler på nyttige oppløsningsmidler er dimethylformamid, dimethylsulf oxyd , hexamethylf osf oramid , C-^-C^-alka-noler
og lignende. Hydrolysen ^utføres under anvendelse av konvensjonelle syrehydrolysereagenser og metoder, f.eks. behandling med en oppløsning av sterk mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre.
Koblingsreaksjonen utføres i alminnelighet ved atmosfæretrykk. Høyere trykk kan anvendes om ønskes.
Når det racemiske oxazolidin (formel III eller V) anvendes som en reaktant, fåes produktet med formel I som et racemat. Racematet kan skilles i sine individuelle enantiomerer ved konvensjonelle spaltningsmetoder.
Ved å anvende en enkelt optisk isomer av oxazolidinet med formel IV eller V i ovenstående reaksjoner kan produktet med formel I fåes direkte som en enkelt enantiomer. Hvis således S-isomeren av oxazolidinet anvendes, vil det erholdte produkt være S-isomeren. Dette utgjør en bekvem måte for direkte fremstilling av individuelle isomerer av de foreliggende pyridiner.
Rremgangsmåtefprbindelsene omfatter også de farmasøytisk godtagbare salter av de. nye pyridiner. Disse salter er i alminnelighet salter åv pyridinene med formel I og organiske eller uorganiske syrer. ■ Disse salter fremstilles ved å behandle pyridinet med en passende mengde av en nyttig syre, i alminnelighet i et passende oppløsningsmiddel. Eksempler på nyttige organiske syrer er carboxylsyrer som maleinsyre, eddiksyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isethionsyre, ravsyre, pamoinsyre,. oxal-syre og lignende, og nyttige uorganiske syrer .er hydrogenhalogen-idsyrer som HC1, HBr og HI, svovelsyre, fosforsyre og lignende.
Fremgangsmåteforbihdelsene har en dobbelvirkning. De er-(1) vasodilatorer med anti-hypertensiv aktivitet med hurtig og
langvarig virkning og nedsatt tilbøyelighet til å bevirke tachychardia, og (2) [3-adrenérge blokkeringsmidler. Denne anti-hypertensive aktivitet antaes å være følgen av perifer vaso-dilatasjon via en mekanisme som ikke direkte er forbundet med (3-adrenerg blokkade. Foreliggende pyridiner gir således (a) en fordel fremfor vanlige.vasodilatorer da vasodilatorbehandling vanligvis fører til en uønsket tachychardiarespons, og (b) en fordel fremfor det vanlige (3-adrenerge blokkeringsmiddel ved å ha en øyeblikkelig og betraktelig anti-hypertensiv virkning.
Denne hurtig begynnende anti-hypertensive aktivitet bestemmes' ved å administrere (oralt) et representativt pyridin med formel I til spontant hypertensive (SH) rotter og måle virkningen på blodtrykket. Et representativt substituert pyridin, (S)-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin-hydroklorid, viste seg hurtig å senke SH-rottens blodtrykk..
Den (3-adrenerge blokkeringsaktivitet av fremgangsmåtene bestemmes ved å måle evnen hos et representativt pyridin til å blokkere isoproterenol-indusert p-adrenerge stimulantvirkninger som hjertehastighetsøkning, hypotensjon og bronchodilatasjon, i dyr. Et representativt pyridin, (S)-2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin-hydroklorid, ble administrert intravenøst og viste seg å virke som- et p-adrenergt blokkeringsmiddel ved denne prøve.
Det foreliggende pyridins evne til å nedsette blodtrykk,
i en SH-rotte, hurtig og med utstrakt varighet, indikerer at foreliggende pyridiner og deres salter er nyttige for behandling av hypertensjon i mennesker. Likeledes indikerer den iakttatte P-adrenerge blokkerende aktivitet av disse pyridiner at de er nyttige i mennesker som |3-adrenerge blokkeringsmidler.
For anvendelse som ant ihypertensive og/eller (3-adrenerge blokkeringsmidler, kan fremgangsmåteforbindelsene administreres oralt, ved inhalering, ved stikkpiller eller parenteralt, dvs. intravenøst, intraperitonealt, etc., og i en hvilken som helst •passende doseform. Forbindelsene kan anvendes.i en form (1) for oral administrasjon dvs., som tabletter i kombinasjon med andre sammensetningsbestanddeler (fortynningsmidler eller bærere) som vanligvis anvendes, som talkum, vegetabilske oljer, polyoler, benzylalkoholér, stivelser, gelatin og lignende, eller oppløst, dispergert eller emulgert i en passende flytende bærer, eller i kapsler eller innkapslet i et passende innkapslingsmateriale, eller (2) for parenteral administrasjon, oppløst, dispergert eller emulgert i en passende flytende bærer eller fortynnings-middel, eller (3) som en aerosol, eller (4) som en stikkpille. Forholdet mellom aktiv bestanddel (fremgangsmåteforbindelse) og preparatbestanddeler vil variere eftersom doseformen krever det.
Dbsemengden for fremgangsmåteforbindelsene kan varieres fra ca. 0,01 rag til ca. 50 mg pr. kg dyrekroppsvekt pr. dag. Dagsdoser varierende fra ca. 0,04 til ca. 2,5 mg/kg foretrekkes, idet ca. 0,08 til ca. 1,25 mg/kg er et mere foretrukket område.' Oral administrasjon foretrekkes. Enten enkelte eller multiple dagsdoser kan administreres avhengig av enhetsdosen.
De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske preparater inneholdende pyridinene som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Konvensjonelle metoder anvendes for fremstilling av disse preparater.
Kapselsammensetning Injiserbar oppløsning
Flytende suspensjon
De følgende eksempler belyser fremstillingen av et representativt pyridin med formel I. Alle deler og prosenter er i vekt hvor annet ikke spesielt er angitt.
Eksempel 1
( S )- 2- f 3- t- butylamino- 2- hydroxypropoxy)- 3- cyanopyridin- hydroklorid
Til 7 g (0,03 mol) (S)-2-fenyl-3-t-butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin i 35 ml N,N-dimethylformamid (DMF) tilsettes 1,3 g (0,03 mol) nat r iumh yd r id (57%-ig dispersjon i mineralolje). Denne blanding oppvarmes i 5 minutter over damp og omrøres så i 15 minutter ved værelsetemperatur. 4,1 g (0,03 mol) 2-klor-3-cyanopyridin i 20 ml DMF tilsettes så, og den dannede reaksjonsblanding omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur. Vann tilsettes så, og en olje utskilles. Denne olje ekstraheres med 3 x 25 ml kloroform. Dette kloroformekstrakt tørres.over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk (20 mm) over damp for å få produktet, (S)-2-fenyl-3-t-butyl-5 -(3-cyano-2-pyridyloxymethy1)-oxazolidin, som en olje. Denne olje suspenderes i 50 ml IN saltsyre, oppvarmes i 5 minutter over damp og omrøres så i 15 minutter ved værelsetemperatur. Den erholdte oppløsning ekstraheres så med 2 x 25 ml diethylether. Det ekstraherte vandige skikt gjøres alkalisk ved tilsetning av mettet vandig nat riumcarbonatoppløs-nihg. Denne vandige oppløsning ekstraheres så med 3 x 25 ml ethylacetat, og ethylacetatoppløsningen tørres over natriumsulfat. Den tørrede ethylacetatoppløsning inndampes så under nedsatt
trykk (20 mm) over damp, hvorved man får en olje. Denne olje kromatograferes på aluminiumoxyd. De kromatografiske fraksjoner inndampes, hvorved man får en olje som oppløses i diethylether.
En mettet oppløsning av ethanolisk hydrogenklorid tilsettes til denne etheroppløsning inntil fa ststoffut skillelsen er i det vesentlige fullstendig. Det utskilte halvfaste stoff omkrystalliseres fra isopropanol/ether (ether tilsatt til isopropanol til blak-ningspunktet) hvorved man får 1 g (S)-2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin-hydroklorid som smelter ved l6l - l63°c.
Skjønt der i eksempel 1 fremstilles S-isomeren av pyridin-saltet , fremst illes racematet ved anvendelse, av racemisk (S/R)-oxazolidinreaktanten, og R-isomeren fremstilles ved å anvende R-oxazolidinreaktanten.
Det frie amin fåes fra saltet fra eksempel 1 ved en hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte, f.eks. ved å behandle saltet med en base (f.eks. nat riumhydroxyd) i oppløsning og eks-trahere det frie amin derfra.
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1 fremstilles (S)-2-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin-hydroklorid ved å anvende det tilsvarende N-isopropyl-oxazolidin istedenfor N-t-butyl-oxazolidinet .
Andre fremgangsmåter for fremstilling av pyridinene ifølge oppfinnelsen omfatter reaksjoner som er beskrevet nedenfor.
I hver av de illustrerende ligninger er R t-butyl-og isopropyl-grupper.
hvor X er halogen, særlig klor, brom og jod, eller aryl- eller alkylsulfonyloxy , som C-^-C-^O-alkylsulf onyloxy , methylsulfonyloxy , fenylsulfonyloxy, -C^-alkyl-fenylsulfonyloxy, p-methylfenylsulfonyloxy, nafthylsulfonyloxy eller lignende. Ved den fore-trukne fremgangsmåte anvendes en reaktant hvor X er halogen, fortrinnsvis brom eller klor.
Reaksjon B utføres i alminnelighet i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som et alkalimetallcarbonat som natrium-carbonat eller' kaliumcarbonat, eller reaksjonen kan utføres i overskudd av RNH^-reaktanten. Reaksjonstemperaturen kan variere. Et bekvemt temperaturområde er fra værelsetemperatur til ca. 100°C. Reaksjonen utføres bekvemt ved atmosfæretrykk, skjønt overtrykk kan anvendes. .Produktet erholdt fra reaksjon B er i alminnelighet en racemisk blanding, og kan skilles i. sine individuelle enant iomerer.
ved konvensjonelle spaltningsmetoder.
hvor X er som angitt ovenfor under reaksjon B.
Reaksjon C utføres under de samme generelle betingelser
som reaksjon B.
Produktet erholdt fra reaksjon C, er vanligvis en racemisk blanding som kan skilles i sine individuelle enantiomerer ved vanlige spaltningsmétoder.
Reaksjon D utføres med fordel i overskudd av aminreaktanten (RNF^). Temperaturer opptil tilbakeløpstemperaturen kan anvendes. En særlig nyttig reaksjonstemperatur er fra værelsetemperatur opptil ca. 100°C. Reaksjonen utføres bekvemt ved atmosfæretrykk.
Produktet fra reaksjon D er vanligvis en racemisk blanding, og kan skilles i sine enantiomerer ved anvendelse av kjente spaltningsmétoder.
et hvilket som helst passende mildt dehydratiseringsmiddel kan anvendes. Et slikt middel er trifluoreddiksyreanhydrid i pyridin
og lignende. Typiske dehydratiseringsreaksjonsbetingelser er til-fredsstillende.
I reaksjon E vil de optiske isomeregenskaper av produktet
i alminnelighet være dem for reaktanten (4). Således vil f.eks. S-reaktanten (4) gi et S-produkt.
hvor halo er brom, klor eller jod.
Reaksjon F utføres i nærvær av en sterk base som et alkalimetallalkoxyd, f.eks. K-O-t-butyl, NaOCH 3„, et hydroxyd f.eks. NaOH, KOH eller NaH. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i oppløsning. Et hvilket som helst passende oppløsningsmiddel kan anvendes som aprotiské oppløsningsmidler, f .eks. dimethylformamid , dimethyl-sulfoxyd og lignende, eller lavere alkanoler, f.eks. methanol, t-butanol og lignende. Reaksjonen utføres bekvemt ved værelsetemperatur, skjønt temperaturer fra. ca. 0°C til tilbakeløps-temperaturen for. systemet kan anvendes. Reaksjonen utføres vanligvis, ved atmosfæretrykk, men overtrykk kan også anvendes.
Den optiske isomerkonfigurasjon av sluttproduktet i reaksjon F vil være den for reaktant (6), f.eks. hvis reaktant (6) er en R,S-blanding, vil produktet være en R,S-blanding.
hvor halo er klor, brom eller jod.
Reaksjon G utføres i nærvær av en sterk base som beskrevet for reaksjon F. Trykket, temperatur og oppløsning-rea ks jons - parametere er generelt de samme for dem beskrevet ovenfor for reaksjon F.
Den optiske isomerkonfigurasjon av reaktant (8) overføres i alminnelighet til produktet. Eksempelvis vil således en R-reaktant (8) gi et R-produkt.
Et hvilket som helst passende mildt dehydratiseringsmiddel kan anvendes som eddiksyreanhydrid og lignende. Konvensjonelle de-hydrat iseringsreaks jonsbet ingelser anvendes.
Produktet fra reaksjon H vil ha de samme optiske isomeregenskaper som reaktant (9)■
hvor Y er halogen, særlig klor, brom eller jod, alkyl- eller aryl-sulfonyloxy som fenylsulfonyloxy, -Cg-alkylfenylsulfonyl-oxy , p-methylfenylsulfonyloxy, nafthylsulfonyloxy, -C^Q-alkylsulfonyloxy, methylsulfonyloxy, decylsulfonyloxy og lignende.
Reaksjon I utføres i nærvær av en aterk base, i et oppløs-ningsmiddel, og der anvendes reaksjonstemperaturer og trykk som beskrevet for reaksjon F.
Den optiske isomerkonf iguras jon for reaktant (H) overføres i alminnelighet til produktet.
Basen, oppløsningsmidlet og reaksjonstrykkene og temperaturene anvendt for reaksjon J, er i det vesentlige de samme som beskrevet for reaksjon F.
Produktet fra reaksjon J vil vanligvis være en racemisk'blanding, som eventuelt kan spaltes under anvendelse av konvensjonelle spaltningsmetoder.
hvor halo er brom, klor eller jod.
Forskjellige reagenser kan anvendes for å gi gruppen CN~'. Et eksempel på et slikt reagens er CuCN i dimethylformamid. Reaksjon K kan utføres i et hvilket som helst konvensjonelt oppløs ningsmiddel som dimethylformamid, kinolin, xylen og lignende. Temperaturer varierende fra 100°C til tilbakeløpstempera-turen anvendes bekvemt. Atmosfæretrykk er i alminnelighet til-strekkelig for utførelse av reaksjonen.
Produktet fra reaksjon K vil ha isomeregenskapene for reak-tangen (11).
Reduksjonsmidlet som anvendes i reaksjon L, kan være et kjemisk reduksjonsmiddel som NaBH"^, aluminiumalkoxyd eller lignende, eller et mikrobielt reduksjonsmiddel som en bakteriell reduktase, f.eks. E. coli, en actinomycetal reduktase, f.eks. S. coelicolor eller
en fungal reduktase, f.eks. C. lunata. Den kjemiske reduksjon utføres i alminnelighet i et oppløsningsmiddel som et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, hexamethylfosformaid eller lignende, eller en lavere alkanol, f.eks. methanol, isopropanol eller lignende. Konvensjonelle temperatur- og trykk-reaksjonsbetingelser kan anvendes.
Den mikrobielle reaksjon utføres ved å fremstille en kultur av den valgte organisme og derpå utsette reaktanten (12), i alminnelighet i form av et salt, for virkningen av kulturen under passende betingelser, og til slutt utvinne det ønskede produkt på konvensjonelt vis.
Produktet fra reaksjon L er i alminnelighet en racemisk blanding.
I det følgende er representative eksempler på fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, som reaksjoner B - L.
Eksempel 2
Til 2-(3-brom-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin tilsettes 10 ml t-butylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer under til-bakeløp, og overskudd av t-butylamin gjenvinnes under nedsatt trykk (25 mm). Det dannede residuum oppløses i ether , filtreres,
og ethanolisk saltsyre tilsettes inntil felningen er fullstendig. Det dannede hydrokloridsalt av 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin renses ved omkrystallisasjon.
Eksempel 3
Til 3jO g (0,015 mol) 2-(3~amino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin og 1,2 g (0,01 mol) isopropylbromid i 50 ml ethanol tilsettes 2,5 g (0,02 mol) kaliumcarbonat. Reaksjonsblandingen hen-settes i 5 dager ved værelsetemperatur. Efter filtrering inndampes oppløsningen under nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C. Residuet kromatograferes på nøytralt aluminiumoxyd, hvorved man får 2 -(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.
Eksempel 4~
Til 1,8 g (0,01 mol) 2-(2,3-epoxypropoxy)-3-cyanopyridin tilsettes IO ml t-butylamin. Reaksjonsblandingen kokes under til-bakéløp i 4 timer. Overskudd av t-butylamin fjernes under nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C. Residuet oppløses i ether, og ethanolisk saltsyre tilsettes inntil felning er fullstendig. Det dannede hydrokloridsalt av 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin renses ved omkrystallisasjon.
Eksempel 5
Til en oppløsning av 1,2 g (0,006 mol) trifluoreddiksyre - anhydrid i 10 ml pyridin tilsettes 0,4 g (0,0015 mol) 3-carbamoyl-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp og inndampes så under nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C. Residuet suspenderes i 10 ml mettet vandig natriumcarbonatoppløsning og omrøres i l6 timer ved værelsetemperatur. Den alkaliske suspensjon ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørres over nat riumsulfat og inndampes under' nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C. Residuet kromatograferes på nøytralt aluminiumoxyd, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.
Eksempel 6
En oppløsning av 1,4 g (0,01 mol). 2-klor-3-cyanopyridin
og 1,5 g (0,005 mol) 2,2'-methylen-bis-3-t-butylamino-1,2-propan-diol i 15 ml dimethylformamid avkjøles til 0°C. Til oppløsningen tilsettes 0,21 g (0,005 mol 56,8%-ig nat riumhydrid). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 - 5°C inntil prøving med fenolfthalein-papir viser fravær av sterk base. En annen porsjon på 0,21 g (0,005 mol) 56,8%-ig natriumhydrid tilsettes. Efter 1 time tilsettes 30 ml 4N saltsyre, og blandingen ekstraheres med ether.
Det vandige skikt kokes under tilbakeløp, avkjøles og bringes til pH 9 med konsentrert ammoniumhydroxyd og ekstraheres med methylen-klorid. Ekstraktet tørres og inndampes, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 1,47 g (0,01 mol) 3-t-butylamino-1,2-dihydroxypropan i 10 ml dimethylformamid tilsettes 0,42 g
(0,01 mol) 56,8%-ig natriumhydrid. Efter omrøring i 0,5 timer ved værelsetemperatur avkjøles oppløsningen til 0°C, og 1 ,'4 g
(0,01 mol) 2-klor-3-cyanopyridin i 5 ml dimethylformamid tilsettes. Efter omrøring i 2 timer ved 0°C får oppløsningen lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Efter omrøring i 2 timer ved værelsetemperatur tilsettes 50 ml vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørres over nat riumsulfat og inndampes under nedsatt trykk (25 mm) ved 40°C, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.
Eksempel 8
Til 10 ml eddiksyreanhydrid tilsettes 2,7 9- (0,01 mol) 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-hydroxyiminomet hylpyridin. Reks jonsblandingen oppvarmes langsomt til tilbakeløp og. holdes under tilbakeløp i 1 time. Efter avkjøling helles blandingen i 50 ml vann og omrøres inntil overskuddet av eddiksyreanhydrid er spaltet. Blandingen ekstraheres med kloroform og vaskes med vann og vandig natriumbicarbonatoppløsning. Det organiske ekstrakt tørres og inndampes. Residuet oppløses i 25 ml éthanol, og 25 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd tilsettes. Oppløsningen omrøres ved værelsetemperatur i 17 timer. Efter inndampning til 25 ml under nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C tilsettes 50 ml vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Det organiske ekstrakt tørres og inndampes, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin. -
Eksempel 9
En oppløsning åv 3-t-butylamino-2,3-dihydroxypropan i pyridin behandles med p-toluensulfonylklorid ved 0°O. Efter omrøring i 0,5.timer får oppløsningen lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og helles i vann. Oppløsningen behandles med kaliumcarbonat og ekstraheres med kloroform.Kloroformekstraktet inndampes i vakuum ved 50°C, hvorved man får 1-toluensulfonyloxy-3-
t-butylamino-2-propanol.
Til 3-cyano-2-hydroxypyridin i dimethylformamid tilsettes natriumhydrid. Efter omrøring ved værelsetemperatur i 0,5 timer tilsettes 1-toluensulfonyloxy-3-t-butylamino-2-propanol. Omrør-ingen fortsettes i 3 timer, vann tilsettes, og blandingen ekstraheres med kloroform. Inndampning av kloroformekstraktet gir 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyan<p>pyridin.
Eksempel 10
Til en oppløsning av 3-cyano-2-hydroxypyridin i dimethylformamid tilsettes natriumhydrid. Efter omrøring i 0,5 timer ved værelsetemperatur tilsettes 1,2-epoxy-3-t-butylaminopropan i dimethylformamid dråpevis ved 0°C. Oppløsningen får lov til å oppvarmes til værelsetemperatur, og omrøringen fortsettes i 4 timer. Vann tilsettes, og blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørres over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.
Eksempel 11
Til en oppløsning av 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-brompyridin i dimethylformamid tilsettes cuprocyanid. Oppløs-ningen oppvarmes i 10 timer under tilbakeløp og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet tritureres med ethanol og filtreres. Ethanoloppløsningen inndampes i vakuum, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.
Eksempel 12
Til en oppløsning av 2-( 3,-t -butylamino-2-oxopropoxy ) -3-cyanopyridin i ethanol tilsettes natriumborhydrid. Efter omrøring i 3 timer ved værelsetemperatur tilsettes vann. Efter inndampning til halvt volum,i vakuum ekstraheres blandingen med kloroform. Inndampning av kloroformekstraktet gir 2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propoxy) -3-cyanopyridin.
Cyanopyridinene hvor R er isopropyl, fremstilles ved å anvende de tilsvarende isopropyl-subst it ue rt e reaktanter istedenfor t-butyl-reaktant ene i fremgangsmåten ifølge eksempel 2 - 12.
Saltene erholdt i eksempel 2 og 4, kan overføres til de frie baser ved konvensjonell nøytralisering,om ønskes. Dessuten kan de frie baseprodukter erholdt i de andre eksempler, overføres til syresaltene ved behandling med en hvilken som helst passende syre
som tidligere nevnt.
Når det erholdte produkt er et R,S-racemat, kan det skilles i sine individuelle enantiomerer under anvendelse av konvensjonelle spaltningsmetoder. I noen tilfelle kan R- eller S-enantiomeren fremstilles direkte ved anvendelse av angjeldende R- eller S-isomerreaktant.
Claims (12)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:
hvor R er isopropyl eller t-butyl, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen:.
hvor R1 er hydrogen eller resten av et alkyl- eller arylaldehyd, hydrolyseres, eller b) en forbindelse med formelen:
hvor X er halogen eller aryl- eller alkylsulfonyloxy, omsettes med RNH2' under anvendelse av et basisk kondensasjonsmiddel, eller c) en forbindelse med formelen:
omsettes med (CH^ ^CH-X under anvendelse av et basisk kondensasjonsmiddel, ellerd) en forbindelse med formelen:
omsettes med RNH^ , hvor R er som ovenfor angitt, eller e) en forbindelse med den generelle formel:
0
II hvor Y er -C-NH^ eller -CH=NOH , dehydratiseres. under anvendelse av et mildt dehydratiseringsmiddel, eller
f) en forbindelse med formelen:
omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R er som ovenfor angitt, i nærvær av en sterk base, eller g) en forbindelse med formelen:
omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R er som ovenfor angitt, i nærvær av en sterk base, eller h) en forbindelse med formelen:
omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor Z er halogen eller alkyl- eller arylsulfonyloxy, i nærvær av en sterk base, elleri) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R er som ovenfor angitt, omsettes med et CN~ avgivende reagens, ellerj) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R er som ovenfor angitt, reduseres med et passende kjemisk eller mikrobielt reduksjonsmiddel,
og, om Ønskes, fremstilles saltet av en forbindelse med formel I ved å behandle en forbindelse erholdt ved fremgangsmåtene a) - j) med en farmasøytisk godtagbar syre på i og for seg kjent vis.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes R-isomeren.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes S-isomeren.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor R er t-butyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at hydrokloridet fremstilles.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel:
hvor R er isopropyl eller t-butyl, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjons salter derav, karakterisert ved ata) et pyridin.med formelen:
omsettes med et oxazolidin med formelen:
hvor R er som ovenfor angitt, M er et alka limet a 11, og R er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller fenyl, og b) reaksjonsproduktet fra a) hydrolyseres .
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at der anvendes et oxazolidin hvor M er natrium, R er t-butyl, og R^ er fenyl.
8. Fremgangsmåte,ifølge krav 6,
karakterisert ved at der anvendes en reaktant 2) som er R-isomeren.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at der anvendes en reaktant 2) som er S-isomeren.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,
karakterisert ved at der anvendes en reaktant 2) hvor R er t-butyl.
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel:
hvor R er isopropyl eller t-butyl, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor R er som ovenfor angitt, og R^ er hydrogen eller en aldehyd-rest, hydrolyseres.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11,
karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor R er t-butyl.
13- Fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale som er S-isomeren.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO762996A NO762996L (no) | 1974-12-16 | 1976-09-01 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/533,385 US4000282A (en) | 1974-12-16 | 1974-12-16 | 2-(3-tert. butyl or isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO754088L true NO754088L (no) | 1976-06-17 |
Family
ID=24125731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO754088A NO754088L (no) | 1974-12-16 | 1975-12-04 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | ATA946575A (no) |
CS (1) | CS188983B2 (no) |
DD (1) | DD122527A5 (no) |
DK (1) | DK544875A (no) |
EG (1) | EG11860A (no) |
ES (3) | ES443459A1 (no) |
FI (1) | FI753382A (no) |
HU (1) | HU171489B (no) |
IE (1) | IE42373B1 (no) |
IL (1) | IL48611A0 (no) |
NO (1) | NO754088L (no) |
NZ (1) | NZ179476A (no) |
PH (1) | PH12275A (no) |
RO (1) | RO68167A (no) |
SU (2) | SU608473A3 (no) |
ZA (1) | ZA757804B (no) |
-
1975
- 1975-12-01 FI FI753382A patent/FI753382A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-12-03 DK DK544875A patent/DK544875A/da unknown
- 1975-12-04 NO NO754088A patent/NO754088L/no unknown
- 1975-12-05 ZA ZA757804A patent/ZA757804B/xx unknown
- 1975-12-08 IL IL48611A patent/IL48611A0/xx unknown
- 1975-12-08 PH PH17843A patent/PH12275A/en unknown
- 1975-12-08 NZ NZ17947675A patent/NZ179476A/xx unknown
- 1975-12-09 IE IE266775A patent/IE42373B1/en unknown
- 1975-12-10 RO RO7584152A patent/RO68167A/ro unknown
- 1975-12-11 HU HU75ME00001927A patent/HU171489B/hu unknown
- 1975-12-12 AT AT946575A patent/ATA946575A/de not_active Application Discontinuation
- 1975-12-12 ES ES443459A patent/ES443459A1/es not_active Expired
- 1975-12-15 CS CS853275A patent/CS188983B2/cs unknown
- 1975-12-15 SU SU752198509A patent/SU608473A3/ru active
- 1975-12-15 DD DD19015375A patent/DD122527A5/xx unknown
- 1975-12-16 EG EG73975A patent/EG11860A/xx active
-
1976
- 1976-09-28 SU SU762404901A patent/SU618040A3/ru active
-
1977
- 1977-05-02 ES ES458429A patent/ES458429A1/es not_active Expired
- 1977-05-04 ES ES458425A patent/ES458425A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU171489B (hu) | 1978-01-28 |
EG11860A (en) | 1977-11-30 |
ES458425A1 (es) | 1978-03-16 |
ATA946575A (de) | 1979-09-15 |
CS188983B2 (en) | 1979-03-30 |
DK544875A (da) | 1976-06-17 |
SU618040A3 (ru) | 1978-07-30 |
ZA757804B (en) | 1977-07-27 |
RO68167A (ro) | 1981-11-24 |
ES443459A1 (es) | 1977-08-01 |
PH12275A (en) | 1978-12-12 |
ES458429A1 (es) | 1978-11-16 |
SU608473A3 (ru) | 1978-05-25 |
DD122527A5 (no) | 1976-10-12 |
FI753382A (no) | 1976-06-17 |
NZ179476A (en) | 1978-03-06 |
IE42373B1 (en) | 1980-07-30 |
IE42373L (en) | 1976-06-16 |
IL48611A0 (en) | 1976-02-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4000282A (en) | 2-(3-tert. butyl or isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridines | |
US4321387A (en) | Process for the preparation of optically active nicotine analogs | |
JPH07165749A (ja) | 三環式芳香族化合物 | |
DK162629B (da) | 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
KR100742482B1 (ko) | 피리딘-1-옥시드 유도체 및 이의 약제학적으로 유효한화합물로의 변환방법 | |
EP0006614B1 (en) | Pyridyl- and imidazopyridyloxypropanolamines, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
US4125618A (en) | Novel substituted pyridines, their preparation and pharmaceutical use | |
JPS6123790B2 (no) | ||
DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
IE57978B1 (en) | Benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines | |
NO162421B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylinderivater og syreaddisjonssalter derav. | |
NO754088L (no) | ||
NO762996L (no) | ||
CA2012569A1 (en) | Benzothiopyranylamines | |
KR790001497B1 (ko) | 치환 피리딘류의 제법 | |
NO149775B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning | |
SU895291A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами | |
US4436740A (en) | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines | |
US4234590A (en) | Thiosubstituted pyridines | |
NO781896L (no) | 4-fenyl-8-amino-tetrahydroisokinoliner, farmasoeytiske preparater som inneholder disse, fremgangsmaate til fremstilling av disse preparater og deres anvendelse som antidepresjonsmidler | |
US4102887A (en) | Intermediates used in the preparation of phenyl-pyridylamine derivatives | |
US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
JP2967989B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法 | |
US4263307A (en) | N-Aralkyl containing cyanopyridines | |
MXPA06008415A (es) | Nuevos compuestos de 1,1-piridiloxiciclopropanamina polisubstituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |