NO750579L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I The present invention relates to a method for the production of new compounds with formula I

hvori betyr hydrogen, klor eller lavere alkyl, R_ står for lavere alkyl, R^betyr lavere alkyl, A og B står hver for hydrogen eller danner sammen en binding, og syreaddisjonssalter derav. wherein means hydrogen, chlorine or lower alkyl, R_ stands for lower alkyl, R^ means lower alkyl, A and B each stand for hydrogen or together form a bond, and acid addition salts thereof.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at vann avspaltes fra forbindelser med formel II The distinctive feature of the method according to the invention is that water is separated from compounds of formula II

"hvori R^, R2/ R3/ A og B har den ovennevnte betydning, og de erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter. I forbindelsene med formel I betyr R^foretrukket hydrogen. Mulige substituenter R^er foretrukket anordnet i 6- eller 8-stillingen av ringskjelettet. Hvis R^ betyr lavere alkyl, inneholder dette foretrukket 1 til 3 karbonatomer og utgjore spesielt metyl. Den ved R2 symboliserte lavere alkylgruppe har foretrukket 1 til 4 karbonatomer og utgjor spesielt metylgruppen. Den ved R^symboliserte lavere alkylgruppe har foretrukket 1 til 4 karbonatomer og utgjor spesielt metylgruppen. Foretrukket står A og B for hydrogen. Spesielt foretrukket er f.eks. forbindelser hvori R^ betyr hydrogen og R2står for metyl, idet A og B hver betyr hydrogen og R^betyr lavere alkyl, foretrukket metyl. "in which R^, R2/R3/ A and B have the above meaning, and the obtained compounds of formula I are optionally transferred in their acid addition salts. In the compounds of formula I, R^ preferably means hydrogen. Possible substituents R^ are preferably arranged in 6 - or the 8-position of the ring skeleton. If R^ means lower alkyl, this preferably contains 1 to 3 carbon atoms and constitutes especially methyl. The lower alkyl group symbolized by R2 preferably has 1 to 4 carbon atoms and constitutes especially the methyl group. The lower alkyl group symbolized by R^ alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms and in particular constitutes the methyl group. Preferably A and B stand for hydrogen. Particularly preferred are, for example, compounds in which R^ stands for hydrogen and R2 stands for methyl, with A and B each standing for hydrogen and R^ stands for lower alkyl, preferably methyl.

Fremgangsmåten for vannavspaltingen fra forbindelsene med formel II kan gjennomfores på for analoge karbinoler kjent måte, f.eks. ved innvirkning av egnede vannavspaltende midler på forbindelsene med formel II, eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk losningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol. Som vannavspaltende middel kan anvendes f.eks. minereal- syrer eller sterke organiske syrer, f.eks. alkoholiske hydrogen-kloridlosninger, konsentrert saltsyre/iseddik, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre eller også syreanhydrider eller syrehalogenider som f.eks. eddiksyreanhydrid eller tionylklorid. Vannavspaltingen skjer foretrukket ved temperatur mellom ca. 0 og 100°C. The procedure for the removal of water from the compounds of formula II can be carried out in a manner known for analogous carbinols, e.g. by the action of suitable water-splitting agents on the compounds of formula II, optionally with the addition of an organic solvent inert under the reaction conditions, e.g. a lower alcohol. As a water-splitting agent can be used, e.g. mineral acids or strong organic acids, e.g. alcoholic hydrogen chloride solutions, concentrated hydrochloric acid/glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid or also acid anhydrides or acid halides such as e.g. acetic anhydride or thionyl chloride. The water splitting takes place preferably at a temperature between approx. 0 and 100°C.

Forbindelsene med formel I kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingeh og renses. De fri baser lar seg på vanlig måte overfore i sine syreaddisjonssalter og omvendt. The compounds of formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. The free bases can be converted in the usual way into their acid addition salts and vice versa.

Utgangsforbindelsene kan f.eks. fremstilles på fSigende måte:The output connections can e.g. produced in the following manner:

a) Forbindelsene med formel II kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel III a) The compounds of formula II can e.g. are produced by compounds of formula III

hvori R1, R2, A og B har den ovennevnte betydning, omsettes med en metallorganisk forbindelse med formel X wherein R1, R2, A and B have the above meaning, is reacted with an organometallic compound of formula X

hvori R- har den ovennevnte betydning og Z star for litium eller wherein R- has the above meaning and Z stands for lithium or

II II

en halogenmagnesiumrest -MgX , hvori X betyr klor, brom eller jod, og reaksjonsproduktet hydrolyseres. a halogen magnesium residue -MgX, where X means chlorine, bromine or iodine, and the reaction product is hydrolysed.

Fremgangsmåten kan foretrukket gjennomføres i et for Grinard-reaksjoner egnet organisk losningsmiddel, f.eks. en eter som dietyleter eller tetrahydrofuran og eventuelt et aromatisk hydrokarbon som benzen, ved temperaturer mellom -20 og 80°C, foretrukket ved temperaturer mellom 20 og 50°C. Hydrolysen av det som mellomprodukt dannede meta11organiské kompleks kan skje på i og for seg kjente måte, f.eks. med vandig ammoniumkloridlosning. The method can preferably be carried out in an organic solvent suitable for Grinard reactions, e.g. an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran and optionally an aromatic hydrocarbon such as benzene, at temperatures between -20 and 80°C, preferably at temperatures between 20 and 50°C. The hydrolysis of the meta11organic complex formed as an intermediate can take place in a manner known per se, e.g. with aqueous ammonium chloride solution.

b) Forbindelser?med formel Illab) Compounds?with formula Illa

hvori R^og R2 har den ovennevnte betydning, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel Illb hvori og R2har den ovennevnte betydning, bromeres og fra de erholdte forbindelser med formel IV hvori R^, og R2har den ovennevnte betydning og bromatomet er i 9- eller 10-stillingen, avspaltes hydrogenbromid. Bromeringen av forbindelsen med formel Illb kan skje f.eks. ved omsetning med den teoretiske mengde av et bromeringsmiddel som f.eks. N-bromsukkinimid, foretrukket under katalytisk innvirkning av et peroksyd som f.eks. benzoylperoksyd, i nærvær av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel. Som løsningsmiddel egner seg foretrukket halogenerte hydrokarboner som f.eks. karbontetraklorid. Reaksjonstemperaturen kan utgjore mellom ca. 20°C og koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Hydrogenbromidavspaltingen fra forbindelsene med formel IV kan skje under alkaliske reaksjonsbetingelser. Den kan f.eks. gjennomføres ved hjelp av en organisk base som f.eks. trietylamin eller pyridin eller en uorganisk base, eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, ved temperaturer mellom ca. 0 og 100°C. Som løsningsmiddel egner seg f.eks. klorerte hydrokarboner, aceton eller aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen. c) Forbindelser med formel Illb kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel V hvori R^ og R2har den^ovennevnte betydning, ringsluttes. Ringslutningen av forbindelsene med formel V skjer foretrukket i nærvær av en sterk sur katalysator, f.eks. en sterk mineral-syre som foretrukket polyfosforsyre eller svovelsyre, eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon som toluen eller xylen. Reaksjonstemperaturen ligger foretrukket mellom 50 og 160°C og reaksjonstiden utgjor mellom 5 min. og 10 timer. I stedet for en syre med formel V kan f.eks. også reaksjonsdyktige derivater av denne syre anvendes for ringslutningen. Som reaksjonsdyktige derivater egner seg f.eks. syrehalogendider eller syreanhydrider men også lavere alkylestere av syrene med formel V. Etter en fremgangsmåte-variant kan f.eks. syrene med formel V forst overfores i sine syreklorider med et uorganisk syreklorid som f.eks. tionylklorid og disse deretter ringsluttes under reaksjonsbetingelsene for en Friedel-kraftreaksjon i nærvær av en Friedel-kraftskatalysator som aluminiumklorid i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel. d) Forbindelsene med formel V kan f.eks. fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel VI in which R 1 and R 2 have the above meaning, can e.g. are prepared by brominating compounds of formula IIIb in which and R2 have the above meaning, and from the obtained compounds of formula IV in which R1 and R2 have the above meaning and the bromine atom is in the 9- or 10-position, hydrogen bromide is split off. The bromination of the compound of formula IIIb can take place e.g. by reaction with the theoretical amount of a brominating agent such as e.g. N-bromosuccinimide, preferably under the catalytic action of a peroxide such as e.g. benzoyl peroxide, in the presence of an organic solvent inert under the reaction conditions. Halogenated hydrocarbons such as e.g. carbon tetrachloride. The reaction temperature can be between approx. 20°C and the boiling temperature of the reaction mixture. The hydrogen bromide separation from the compounds of formula IV can take place under alkaline reaction conditions. It can e.g. carried out using an organic base such as e.g. triethylamine or pyridine or an inorganic base, possibly with the addition of an organic solvent inert under the reaction conditions, at temperatures between approx. 0 and 100°C. As a solvent, e.g. chlorinated hydrocarbons, acetone or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene. c) Compounds of formula IIIb can e.g. are produced by ring-closing compounds of formula V in which R 1 and R 2 have the above-mentioned meaning. The cyclization of the compounds of formula V takes place preferably in the presence of a strong acid catalyst, e.g. a strong mineral acid, preferably polyphosphoric acid or sulfuric acid, optionally with the addition of an organic solvent inert under the reaction conditions, e.g. a hydrocarbon such as toluene or xylene. The reaction temperature is preferably between 50 and 160°C and the reaction time is between 5 min. and 10 hours. Instead of an acid of formula V, e.g. reactive derivatives of this acid are also used for the ring closure. As reactive derivatives, e.g. acid halides or acid anhydrides but also lower alkyl esters of the acids with formula V. According to a method variant, e.g. the acids of formula V are first transferred in their acid chlorides with an inorganic acid chloride such as e.g. thionyl chloride and these are then cyclized under the reaction conditions for a Friedel force reaction in the presence of a Friedel force catalyst such as aluminum chloride in an organic solvent inert under the reaction conditions. d) The compounds of formula V can e.g. are produced by reduction of compounds of formula VI

hvori R, og R2har den ovennevnte betydning. Reduksjonen av forbindelsene med formel VI kan f.eks. gjennomfores med naskerende hydrogen, f.eks. ved behandling av>forbindelsene med formel VI med natriumamalgam/alkohol. Reduksjonen kan også skje ved katalytisk hydrogenering. Den katalytiske hydrogenering kan f.eks. gjennomfores i nærvær av en fast katalysator, f.eks. wherein R, and R2 have the above meaning. The reduction of the compounds of formula VI can e.g. is permeated with nascent hydrogen, e.g. by treating the compounds of formula VI with sodium amalgam/alcohol. The reduction can also take place by catalytic hydrogenation. The catalytic hydrogenation can e.g. is carried out in the presence of a solid catalyst, e.g.

en palladium-katalysator på i og for seg kjent måte i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, i dimetylformamid eller en lavere alkohol ved temperaturer mellom foretrukket 30 a palladium catalyst in a manner known per se in a solvent inert under the reaction conditions, in dimethylformamide or a lower alcohol at temperatures between preferably 30

og 100°C ved 5 - 100 atmosfærer hydrogentrykk eller ved inn-ledning av hydrogen i reaksjonsblandingen. Som katalysator for hydrogeneringen egner seg f.eks. også organiske fosfin-rodiumkomplekser. Således kan forbindelsene med formel VI hydrogeneres f.eks. under anvendelse av tris-(trifenylfosfin) rodiumklorid som katalysator i alkoholisk losning ved ca. 1 til 6 atmosfærer hydrogentrykk og ved en reaksjonstemperatur på and 100°C at 5 - 100 atmospheres of hydrogen pressure or by introducing hydrogen into the reaction mixture. As a catalyst for the hydrogenation, e.g. also organic phosphine-rhodium complexes. Thus, the compounds of formula VI can be hydrogenated, e.g. using tris-(triphenylphosphine)rhodium chloride as catalyst in alcoholic solution at approx. 1 to 6 atmospheres of hydrogen pressure and at a reaction temperature of

ca. 40 til 60°C.about. 40 to 60°C.

e) Forbindelsene med formel VI kan f;i:eks. fremstilles ved at forbindelser med formel VI e) The compounds with formula VI can, for example, is produced by compounds of formula VI

hvori og R2har den ovennevnte betydning, hydrolyseres. Hydrolysen gjennomfores foretrukket i alkalisk medium, f.eks. med kalium- eller natriumhydroksyd i hoytkokende alkoholer som f.eks. metylisobutylkarbinol eller n-butanol, ved f.eks. koketemperaturen for reaksjonsblandingen. f) Forbindelser med formel VII kan f.eks. fremstilles ved at et dialkyl-(o-cyanbenzyl)4fosfonat med formel VIII hvori R^ har den ovennevnte betydning og R^betyr lavere alkyl, kondenseres med et alkyl-2-tiofenketon med formel IX hvori R2har den ovennevnte betydning. Omsetningen kan f.eks. skje under reaksjonsbetingelsene for en etter Horner modifisert Wittig-reaksjonen, i ett under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et sterkt basisk kondensasjonsmiddel. Som løsningsmiddel egner seg foretrukket dimetylformamid, eventuelt fortynnet med lavere alkoholer eller etere, f.eks. 1,2-dimetoksyetan. Som basisk kondensasjonsmiddel egner seg foretrukket alkalimetallalkoholater henholdsvis -hydrider, spesielt -natriumetylat, -metylat eller -hydrid eller kalium-tert. -butylat. Reaksjonstemperaturen kan utgjore 20 til 150°C. wherein and R2 has the above meaning, is hydrolyzed. The hydrolysis is preferably carried out in an alkaline medium, e.g. with potassium or sodium hydroxide in high-boiling alcohols such as methylisobutylcarbinol or n-butanol, by e.g. the boiling temperature of the reaction mixture. f) Compounds with formula VII can e.g. is prepared by condensing a dialkyl-(o-cyanobenzyl)4phosphonate of formula VIII in which R^ has the above meaning and R^ means lower alkyl, with an alkyl-2-thiophene ketone of formula IX in which R 2 has the above meaning. The turnover can e.g. take place under the reaction conditions for a Horner-modified Wittig reaction, in an organic solvent inert under the reaction conditions in the presence of a strongly basic condensing agent. The preferred solvent is dimethylformamide, optionally diluted with lower alcohols or ethers, e.g. 1,2-dimethoxyethane. Alkali metal alcoholates or hydrides, especially sodium ethylate, methylate or hydride or potassium tert. -butylate. The reaction temperature can be 20 to 150°C.

Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. De utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan 'folgelig anvendes som legemiddel. Spesielt er forbindelsene med formel I i stand til å hemme sekresjonen av det luteiniserende hormon. Ved funksjonell ovulasjons-hemmingsprove i rotter horer således forbindelsene med formel I doser på 0,05 til 0,5 mg/kg tilfort ved middagstid proostrusdagen til virginale rotter til hemming av den under folgende natt ventede ovulasjon. På grunn av deres hemmende virkning på sekresjonen av det luteiniserende hormon kan substansene anvendes for påvirkning av funksjonene i eggstokk eller testikkel henholdsvis derav avhengige organ-funksjoner, f.eks. for påvirkning av prostata. De doser som anvendes varierer selvfolgelig alt etter art og substans, tilforselsmåte og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog tilfredsstillende resultater med en dose på ca. 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nodvendig tilfores i 2 til 4 del^dosér eller også som retardform. For storre pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent 0,5 til 100 mg. Således inneholder f.eks. deldoser for oral tilforsel omtrent 0,12 til 7 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste eller flytende bærersubstanser. The compounds of formula I and their pharmacologically tolerable acid addition salts have not previously been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicine. In particular, the compounds of formula I are capable of inhibiting the secretion of the luteinizing hormone. Thus, in the functional ovulation inhibition test in rats, the compounds of formula I in doses of 0.05 to 0.5 mg/kg administered at noon on the day of proestrus to virginal rats inhibit the ovulation expected during the following night. Due to their inhibitory effect on the secretion of the luteinizing hormone, the substances can be used to influence the functions of the ovary or testicle or organ functions dependent thereon, e.g. for affecting the prostate. The doses used naturally vary depending on the species and substance, method of administration and the condition to be treated. Usually, however, satisfactory results are achieved with a dose of approx. 0.01 to 50 mg/kg body weight. This dose can, if necessary, be given in 2 to 4 divided doses or also as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is approximately 0.5 to 100 mg. Thus contains e.g. partial doses for oral administration of about 0.12 to 7 mg of the compounds of formula I in addition to solid or liquid carrier substances.

Videre har forbindelsene med formel I egenskaper som er typiskeFurthermore, the compounds of formula I have properties that are typical

for antidepresaya. F.eks. viser forbindelsene i dyreforsok med rotter tetrabenazin antagonistiske virkninger og hemmer f.eks. 1 dose på 0,05 til 40 mg/kg kroppsvekt i.p. den kataleptiske tilstand (holdningsstivhet), som er fremkalt ved tilforsel av tetrabenazin i rotter. for antidepressants. E.g. In animal experiments with rats, the compounds show tetrabenazine antagonistic effects and inhibit e.g. 1 dose of 0.05 to 40 mg/kg body weight i.p. the cataleptic state (postural rigidity) induced by the administration of tetrabenazine in rats.

På grunn av deres antidepressive egenskaper er forbindelseneDue to their antidepressant properties, the compounds are

egnet for behandling av depresjoner av forskjelligste type. De doser som anvendes varier selvfolgelig alt etter arten av substansen, tilforselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog tilfredsstillende resultater med en dose på ca. 0,05 til suitable for the treatment of depression of various types. The doses used naturally vary according to the nature of the substance, the method of administration and the condition to be treated. Usually, however, satisfactory results are achieved with a dose of approx. 0.05 more

20 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nodvendig tilfores i20 mg/kg body weight. This dose can, if necessary, be administered in

2 til 4 deldoser eller også som retardform. For storre pattedyr blir dagsdose ved omtrent 3 til 150 mg. Således inneholder f.eks. deldosene for oral tilforsel omtrent 0,7 til 75.mg av forbindelsene 2 to 4 partial doses or also as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is approximately 3 to 150 mg. Thus contains e.g. the partial doses for oral administration approximately 0.7 to 75 mg of the compounds

med formel I ved siden av faste eller bærersubstanser.with formula I next to solid or carrier substances.

Som legemiddel kan forbindelsene med formel I henholdsvisAs drugs, the compounds of formula I can respectively

deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter tilfores alene eller i passende preparatfprm med farmakologisk indifferente hjelpestoffer. I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet, er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henholdsvis analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente fremgangsmåter. their physiologically tolerable acid addition salts are administered alone or in suitable preparations with pharmacologically indifferent excipients. To the extent that the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared according to per se known methods, respectively analogous to those described here or analogous to per se known methods.

I de etterfSigende eksempler illustreres oppfinnelsen nærmere. Alle temperaturangivelser er i °C. The following examples illustrate the invention in more detail. All temperature indications are in °C.

EKSEMPEL 1; 4-^9^10=dihydro 40-me tyl - 4H-ben zo/3 L 5_7- cykloiieptaEXAMPLE 1; 4-^9^10=dihydro 40-methyl - 4H-benzo/3 L 5_7- cycloiliepta

En ISsning av 17,0 g 9,l0-dihydro-10-metyl-4-(l-metyl-4-piperdyl)-4H-benzo/5,57cykloh;epta^^2-^7tiofen-4-ol i 350 ml isopropanol og 350 ml 7 N isopropanolisk hydrogenkloridlSsning oppvarmes i 4 timer ved koketemperatur, inndampes til tSrrhet, resten opptas i 150 A solution of 17.0 g of 9,10-dihydro-10-methyl-4-(1-methyl-4-piperdyl)-4H-benzo[5,57cyclohepta^^2-^7thiophen-4-ol in 350 ml of isopropanol and 350 ml of 7 N isopropanolic hydrogen chloride solution are heated for 4 hours at boiling temperature, evaporated to dryness, the residue is taken up in 150

ml vann, innstilles alkalisk med konsentrert natronlut og utrystes med metylenklorid.Ekstraktene vaskes med vann, torres over kaliumkarbonat, avfarges med dyrekull og inndampes. Den olje-aktige rest som blir tilbake av den i overskriften nevnte forbindelse overfores i hydrokloridet i etanol (smeltepunkt av hydrokloridet av den i overskriften nevnte forbindelse: spalting fra 210°C (fra aceton/etanol). ml of water, made alkaline with concentrated caustic soda and shaken off with methylene chloride. The extracts are washed with water, dried over potassium carbonate, decolorized with animal charcoal and evaporated. The oily residue that remains of the compound mentioned in the title is transferred to the hydrochloride in ethanol (melting point of the hydrochloride of the compound mentioned in the title: cleavage from 210°C (from acetone/ethanol).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på fSigende måte:The starting material can be produced in the following way:

a) Til suspensjonen av 4,5 g pulverisert natriummetylat i 100 ml vannfritt dimetylformamid tildryppes en ISsning av 10,0 g 2-acetyltiofen og 21,0 g dietyl-o-cyanbenzylfosfonat i 70 ml vannfritt dimetylformamid ved 20 til 30°C under nitrogenatmosfære, det omrSres videre i 2 timer ved 40°C og i 2 timer ved 100°C, reaksjonsblandingen avkjSles til romtemperatur og fortynnes med a) To the suspension of 4.5 g of powdered sodium methylate in 100 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise an ice solution of 10.0 g of 2-acetylthiophene and 21.0 g of diethyl-o-cyanobenzylphosphonate in 70 ml of anhydrous dimethylformamide at 20 to 30°C under a nitrogen atmosphere , it is further stirred for 2 hours at 40°C and for 2 hours at 100°C, the reaction mixture is cooled to room temperature and diluted with

600 ml isblandet vann. Kondensasjonsproduktet ekstraheres med eter, uttrekket vaskes noytralt med vann, torres over kaliumkarbonat og inndampes. Inndampningsresten kromatograferes gjennom 110 g silikagel med en blanding av benzen/petroleter (1:4). Det som hovedfraksjon isolerte 2-/2-(2-tienyl)-l-propenyl7 benzonitril (nD =1,6460, kokepunktQ 1=165-175°C) anvendes direkte videre uten ytterligere rensing. 600 ml ice mixed water. The condensation product is extracted with ether, the extract is washed neutrally with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The evaporation residue is chromatographed through 110 g of silica gel with a mixture of benzene/petroleum ether (1:4). The 2-(2-(2-thienyl)-1-propenyl7 benzonitrile isolated as the main fraction (nD = 1.6460, boiling point Q 1 = 165-175°C) is used directly further without further purification.

b) En losning av 14,0 g av det ovennevnte produkt i 400 ml etanol hydrogeneres i nærvær av 4,0 g 5% palladium på aluminium-oksyd i.24 timer ved 100°C og 20 ato. Etter filtrering gjennom diatomerjord inndampes losningen til torrhet og det som olje-aktig rest tilbakeblivende 2-/2-(2-tienyl)propyl7-benzonitril b) A solution of 14.0 g of the above product in 400 ml of ethanol is hydrogenated in the presence of 4.0 g of 5% palladium on aluminum oxide for 24 hours at 100°C and 20 at. After filtration through diatomaceous earth, the solution is evaporated to dryness and the oily residue remaining 2-/2-(2-thienyl)propyl7-benzonitrile

. omsettes videre uten spesiell rensing.. is traded on without special purification.

c) Til blandingen av 24,0 g kaliumhydroksyd i 60 ml dietylen-glykol-monométyieter tilsettes langsomt 12,0 g av det ovennevnte c) To the mixture of 24.0 g of potassium hydroxide in 60 ml of diethylene glycol monomethyl ether, slowly add 12.0 g of the above

produkt ved 100°C. Reaksjonsblåndingen omrores nå i 6 timer ved 160°C, avkjoles til ca. 70°C og uthelles på 300 ml varmt vann. Etter avkjoling vaskes den erholdte losning med toluen, syres med konsentrert saltsyre og utrystes med eter. De eteriske ekstrakter vaskes med vann, torres over magnesiumsulfat og inndampes. Den som rest tilbakeblivende 2-/2-(2-tienyl) propyl/benzosyre krystalliseres fra heksan. Smeltepunkt: 66 product at 100°C. The reaction mixture is now stirred for 6 hours at 160°C, cooled to approx. 70°C and poured into 300 ml of hot water. After cooling, the solution obtained is washed with toluene, acidified with concentrated hydrochloric acid and shaken out with ether. The ethereal extracts are washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The remaining 2-(2-(2-thienyl)propyl/benzoic acid is crystallized from hexane. Melting point: 66

til 68°C.to 68°C.

d) En blanding av 10,0 g av den ovennevnte syre og 100 g polyfosforsyre oppvarmes i 45 min. ved 130°C, avkjoles til 90°C og d) A mixture of 10.0 g of the above-mentioned acid and 100 g of polyphosphoric acid is heated for 45 min. at 130°C, cooled to 90°C and

uthelles på 500 ml vann. Den erholdte losning utrystes med metylenklorid, den organiske losning vaskes med fortynnet natrium-karbonatlosning og med vann, torres over natriumsulfat og inndampes. Inndampningsresten destilleres i hoyvakuum, hvorved 9,10-dihydro-lp-metyl-4H-benzo/3,57cyklohepta/I,2-b7tiofen-4-on destillerer over ved 160 til 165°C/0,1 torr. Smeltepunkt: 67 poured into 500 ml of water. The solution obtained is shaken with methylene chloride, the organic solution is washed with dilute sodium carbonate solution and with water, dried over sodium sulphate and evaporated. The evaporation residue is distilled in high vacuum, whereby 9,10-dihydro-1p-methyl-4H-benzo/3,57cyclohepta/1,2-b7thiophen-4-one distills over at 160 to 165°C/0.1 torr. Melting point: 67

til 68°C (fra eter).to 68°C (from ether).

e) 4,8. g med jod aktivert magnesium overdekkes med 60 ml vannfritt tetrahydrofuran og anetses med noen dråper etylenbromid. En e) 4.8. g of iodine-activated magnesium is covered with 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran and annealed with a few drops of ethylene bromide. One

losning av 25,0 g 4-klor-l-metyl-piperidin i 160 ml vannfritt tetrahydrofuran tildryppes nå slik at losningsmidlet hele tiden koker, og det omrores deretter i 2 timer ved koketemperaturen. Reaksjonsblandingen avkjoles til 10°C og tilsettes ved denne temperatur dråpevis en losning av 20,0 g 9,lO-dihydro-10-metyl-4H-benzo/4\ 57cyklohepta/I, 2-b7tiof en-4-on i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter 1,5 times ytterligere omroring ved romtemperatur og 30 min. ved koketemperatur avkjoles reaksjonsblandingen, uthelles på 300 ml 20% ammoniumkloridlosning og denoorganiske fase fraskilles. Den vandige losning utrystes med metylenklorid. De forenede organiske losninger vaskes med vann, torres over; nåtriumsulfat og inndampes. Den som rest erholdte 9,lO-dihydro-l-metyl-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo/4,57 cyklohepta/I,2-b7tiofen-4-ol omkrystalliseres to ganger fra isopropanol. Smeltepunkt 177 til 178°C. solution of 25.0 g of 4-chloro-1-methyl-piperidine in 160 ml of anhydrous tetrahydrofuran is now added dropwise so that the solvent constantly boils, and it is then stirred for 2 hours at the boiling temperature. The reaction mixture is cooled to 10°C and at this temperature a solution of 20.0 g of 9,10-dihydro-10-methyl-4H-benzo[4]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-one in 100 ml is added dropwise anhydrous tetrahydrofuran. After 1.5 hours of further stirring at room temperature and 30 min. at boiling temperature, the reaction mixture is cooled, poured onto 300 ml of 20% ammonium chloride solution and the inorganic phase is separated. The aqueous solution is shaken with methylene chloride. The combined organic solutions are washed with water, dried over; sodium sulfate and evaporate. The 9,10-dihydro-1-methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo/4,57 cyclohepta/1,2-b7thiophen-4-ol obtained as a residue is recrystallized twice from isopropanol. Melting point 177 to 178°C.

EKSEMPEL 2: 4-jlO-etyl-9L10-dihydro-4^ EXAMPLE 2: 4-n10-ethyl-9N10-dihydro-4N

tiofen-4-yliden2-l-metylpiperid^nthiophen-4-ylidene2-1-methylpiperidine

En losning av 15,0 g 10-etyl-9,10-dihydro-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo/3,57cyklohepta/1,2-b7tiofen-4-ol i 450 ml 3 ,'5 N isopropanolisk hydrogenkloridlosning oppvarmes i 4 timer ved koketemperatur og den etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen i overskriften nevnte forbindelse overfores i sitt hydrogen-fumarat. Smeltepunkt: 220 til 221°C (fra metanol/etanol). A solution of 15.0 g of 10-ethyl-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo/3,57cyclohepta/1,2-b7thiophen-4-ol in 450 ml 3 .5 N isopropanolic hydrogen chloride solution is heated for 4 hours at boiling temperature and, after working up the reaction mixture in the title, the compound mentioned in the title is transferred into its hydrogen fumarate. Melting point: 220 to 221°C (from methanol/ethanol).

Utgangsmaterial:Starting material:

a) 2-/2-(2-tienyl)-l-butenyl7benzonitril, rensing av rå--produktet ved destillasjon, kokepunktg 2 = 150 til 153°C. b) 2-/2-(2-tienyl)butyl7benzonitril, renset ved destillasjon, kokepunktQ 1 = 128 til 132°C. c) 2-/2-(2-tienyl)-butyl7benzosyre, videre forarbeides i rå tilstand. a) 2-(2-(2-thienyl)-1-butenyl7benzonitrile, purification of the crude product by distillation, boiling point g 2 = 150 to 153°C. b) 2-(2-(2-thienyl)butyl7benzonitrile, purified by distillation, boiling point Q 1 = 128 to 132°C. c) 2-/2-(2-thienyl)-butyl-7-benzoic acid, further processed in the raw state.

d) lO-etyl-9,lO-dihydro-4H-benzo/3,5^ cyklohepta/I,2-b7tiofen-4-d) 10-ethyl-9,10-dihydro-4H-benzo/3,5-cyclohepta/1,2-b7thiophene-4-

on, renset ved destillasjon, kokepunktQ ^ til015= 185 til on, purified by distillation, boiling pointQ ^ to015= 185 to

'/ 190°C. e) 10-etyl-9,lO-dihydro-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo/3,57-cyklohepta/I,2-b7tiofen-4-ol, fremstilt fra 2,4 g magnesium, 190°C. e) 10-ethyl-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[3,57-cyclohepta]1,2-b7thiophen-4-ol, prepared from 2.4 g magnesium,

12,5 g 4-klor-l-metylpiperidin og 10 g 10-etyl-9,10-dihydro-4H-benzo/3,57cyklohepta/I,2-b7tiofen-4-on i 150 ml tetrahydro- 12.5 g of 4-chloro-1-methylpiperidine and 10 g of 10-ethyl-9,10-dihydro-4H-benzo/3,57cyclohepta/1,2-b7thiophen-4-one in 150 ml of tetrahydro-

u. ' furan. Smeltepunkt 145 til 148°C (fra isopropanol).u. ' furan. Melting point 145 to 148°C (from isopropanol).

EKSEMPEL 3: 4-U0=metyl-4H-benzo/3^57cyklohep EXAMPLE 3: 4-U0=methyl-4H-benzo/3^57cyclohep

yliden)-l-metylpiperidinylidene)-1-methylpiperidine

I henhold til eksempel 1 fremstilles fra 1,0 g 10-metyl-4-(l-metyl-4-piperidyl )-4H-benzo/3, 5_7cyklohepta/1, 2-t>7tiof en-4-ol i 40 ml 3,5 N isopropanolisk hydrogenkloridlSsnirig den i overskriften nevnte forbindelse. Smeltepunkt av hydrokloridet: According to example 1, 1.0 g of 10-methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[3,5-7cyclohepta[1,2-t>7thiophene-4-ol] is prepared in 40 ml 3.5 N isopropanolic hydrogen chloride with the compound mentioned in the title. Melting point of the hydrochloride:

spalting fra 2 95°C.cleavage from 2 95°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på fSigende måte:The starting material can be produced in the following way:

a) En blanding av 20,0 g 9, iO-dihydro-?lp-metyl-4H-benzo/3, 5_7 cyklohepta/I, 2-b/tiofen-4-on, 15,6 g N-bromsup;cinimid og 0,5 g a) A mixture of 20.0 g of 9,10-dihydro-β-methyl-4H-benzo[3,5-7 cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-one, 15.6 g of N-bromosup;cinimide and 0.5 g

■ .dibenzdyl per oksyd i, 15 0 ml' vannfr i tt'; karbon té traklor id ■ .dibenzdyl per oxide in, 15 0 ml' anhydrous in tt'; carbon tea trachlor id

. oppvarmes langsomt til 70°C, hvorved en eksotermisk reaksjon igangsettes og det oppvarmes deretter enda i 2 timer til . is slowly heated to 70°C, whereby an exothermic reaction is initiated and it is then heated for a further 2 hours

kokning. Etter avkjSling frafiltreres det utskilte succinimid,. ^filtratet inndampes til tSrrhet og resten oppvarmes til koking boiling. After cooling, the secreted succinimide is filtered off. The filtrate is evaporated to tSrrhet and the residue is heated to boiling

2 timer i 130 ml trietylamin. LSsningsmidlet avdampes,2 hours in 130 ml of triethylamine. The solvent is evaporated,

resten loses i metylenklorid og vann, den organiske fase fraskilles og vaskes med 2 N saltsyre og deretter med vann. Etter avdamping av ISsningsmidlet destilleres resten i hSy-vakuum, hvorved 10-metyl-4H-benzo/4~, 5_7cyklohepta/I,<2-b7-■ s.. : tiofen-4-on destillerer over ved 205 tii. 210°C/0,1 torr. Smeltepunkt fra eter: 75 til 76°C. the residue is dissolved in methylene chloride and water, the organic phase is separated and washed with 2 N hydrochloric acid and then with water. After evaporation of the solvent, the residue is distilled in hSy vacuum, whereby 10-methyl-4H-benzo/4~,5_7cyclohepta/I,<2-b7-■ s..: thiophen-4-one distills over at 205 tii. 210°C/0.1 torr. Melting point from ether: 75 to 76°C.

b) 10-metyl-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo/3,57cyklohepta/I,2-ty7-tiofen^4-ol, fremstilt fra 1,2 g magnesium, 6,8 g 4-klor-l-metyl<-^ J) b) 10-methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[3,57cyclohepta]1,2-thy7-thiophen^4-ol, prepared from 1.2 g of magnesium, 6.8 g 4-chloro-1-methyl<-^ J)

piperidin og 5,4 g 10-metyl-4H-benzo/3, 5_7cyklohepta/I, 2- h/tiofen-4-on i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran, videreforarbeides i rå tilstand. piperidine and 5.4 g of 10-methyl-4H-benzo[3,5_7cyclohepta[1,2-h]thiophen-4-one in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, are further processed in the crude state.

Analogt med eksempel 1 kan også de folgende 10-alkyl-4-(1-alkyl-4-piperidyliden)-4H-benzo/3,57-cyklohepta/I,2-b7tiofenderivater erholdes ved vannavspalting fra tilsvarende lO-alkyl-4-(1-alkyl-4-piperidyl)-4H-benzo/3,57cyklohepta/I,2-b7tiofen-4-ol- Analogous to example 1, the following 10-alkyl-4-(1-alkyl-4-piperidylidene)-4H-benzo/3,57-cyclohepta/1,2-b7thiophene derivatives can also be obtained by splitting off water from the corresponding 10-alkyl-4- (1-alkyl-4-piperidyl)-4H-benzo[3,57cyclohepta]1,2-b7thiophen-4-ol-

derivater: derivatives:

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I, f 1. Process for the preparation of new compounds of formula I, f hvori R1 betyr hydrogen, klor eller lavere alkyl, R2 står for lavere alkyl, R^ betyr lavere alkyl, A og B står hver for hydrogen eller danner sammen en binding, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at vann avspaltes fra forbindelser med formel II in which R1 means hydrogen, chlorine or lower alkyl, R2 stands for lower alkyl, R^ means lower alkyl, A and B each stand for hydrogen or together form a bond, and acid addition salts thereof, characterized in that water is split off from compounds of formula II hvori R r^ , R^ , A og B har den ovennevnte betydning, og de erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.wherein R r^ , R^ , A and B have the above-mentioned meaning, and the obtained compounds of formula I are optionally converted into their acid addition salts. 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at vann avspaltes fra 9,10-dihydro-l;Q-metyl-4- (l-metyl-4-piperidyl )-4H-benzo/3, 57-cyklohepta/1, 2-bJ7tiof en-4-ol.2. Process as stated in claim 1, characterized in that water is split off from 9,10-dihydro-1;Q-methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[3,57-cyclohepta[1] , 2-bJ7thioph en-4-ol.