NO743750L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av rifiamycin S fra rifamycin 0 ved at rifamycin 0 opploses i en blanding av et organisk losningsmiddel og en alkohol ved romtemperatur, rifamycin 0 hydrolyseres med en mineralsyre og det oppnås derved rifamycin S som renses ved krystallisering.

Det er kjent at rifamycin S er en forbindelse av rifamycin-klassen som utgjor et mellomprodukt for fremstilling av meget aktive derivater (antibiotika) og som anvendes innenfor den farmasoytiske industri, som for eksempel rifampicin og rifamycin SV. Tidligere ble det for fremstillingen av rifamycin S gjort bruk av den metode som er.omhandlet i det britiske patentskrift 924.472 hvor rifamycin S oppnås fra rifamycin 0 ved fjernelse

av en glykolgruppe ved hydrolyse og deretter isoleres rifamycin ved hjelp av en passende behandling.

Ved den metode som er omhandlet i det nevnte patentskrift gjennomfores denne hydrolyse i homogen fase i en blanding omfattende vann, mineralsyrer og et med vann blandbart losningsmiddel, som for eksempel metanol eller aceton.

Denne behandling medforer alvorlige mangler. Under disse betingelser kan reaksjonen, på grunn av dårlig loselighet av rifamycin i slike blandinger som omfatter med vann blandbare losningsmidler, bare gjennomfores ved lave konsentrasjoner. Videre, på grunn av fasehomogenitet vil både mengden av syre og hydrolysetemperaturen bli kritiske, på grunn av at rifamyciner nedbrytes når de kommer i kontakt med sterke syrer i nærvær av med vann blandbare losningsmidler. Dette fremgår av at hydrolysen i henhold til det britiske patentskrift gjennomfores enten ved pH 3-ved romtemperatur (reaksjonstiden er da 4 dager), eller med en mengde av syre på omtrent 25 ganger vekten av antibiotikumet ( i dette tilfellet kreves det lave temperaturer for å begrense nedbrytingen og reaksjonstiden reduseres til omtrent 8 timer.

Det er et primært formål for den foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstilling av rifamycin S,

idet denne fremgangsmåte kan gjennomfores ved å hydrolysere rifamycin 0 ved hoye konsentrasjoner og under anvendelse av meget reduserte mengder reaksjons-syre. Det er et annet formål for oppfinnelsen å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstilling av rifamycin på en meget enkel måte og i lopet av kort tid.

Disse og andre formål oppnås ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, hvor rifamycin 0 ved en konsentrasjon hoyere enn 60.000 ^/ml opploses i en blanding av et med vann ikke-blandbart klorert organisk losningsmiddel og en med vann blandbar alkohol ved en temperatur i området 0-30°C, det tilsettes en sterk mineralsyre i et vektforhold på omtrent 1/10-1,5/1 i forhold til mengden av behandlet rifamycin 0, den heterogene fase hydrolyseres grundig ved omroring av reåksjonsmassen i en tid på fra omtrent 40 min. til omtrent 3,5 timer fredeles ved omtrent 0-30°C, idet reåksjonsmassen vaskes minst en gang med vandige media og deretter konsentreres i vakuum til.torrhet, idet det faste produkt som oppnås distraheres ved en med vann blandbar alkohol og til slutt foretas avkjoling for krystallisering av rifamycin

S.

Det er viktig å bemerke at bruken av et vannloselig losningsmiddel sammen med en alkohol vil gi en hoy loselighet for rifamycin O, hvorved prosessen kan gjennomfores ved hoye konsentrasjoner av dette rifamycin. Nærværet av det med vann blandbare losningsmiddel bevirker imidlertid at hydrolysen foregår i en heterogen fase som selv om den krever en grundig omroring av det flytende medium, har fordelen av en meget liten antibiotisk nedbrytning.

Oppfinnelsen vil fremgå klarere på grunnlag av de etterfolgende utf orelseseksempihér.

Eksempel 1.

45 g rifamycin O ble opplost i en blanding av CI^C^:

metanol (forhold lsl) med en konsentrasjon på 70.000^1X11 og ved 18°C. 42 g konsentrert HC1 ble så sakte tilsatt i lopet av 30 min., fremdeles ved en konstant temperatur på 18°C.

Omroring ble opprettholdt i 1 time og 20 min. nodvendig for at hydrolysen skulle fullfores.

Den organiske losning ble så vasket 3 ganger med hver gang 30 ml vandige media, hvorav det forste omfattet eh mettet losning av natriumbikarbonat, idet denne organiske fase deretter ble konsentrert under vakuum til torrhet. Massen ble ekstrahert med 45 ml isopropylalkohol og avkjolt for utfelling av rifamycin S som samles ved filtrering og vakuumtorres. Det ble således oppnådd 36.g rifamycin S med spektrofotometrisk bestemt innhold på 98%.

Eksempel 2.

50 g rifamycin 0 ble opplost i en blanding av 3sl CHCl^-etanol ved en konsentrasjon på 80.000 jf/ml og ved 10°C.

Fremdeles ved 10°C ble så 20 g konsentrert H3P04sakte tilsatt

i lopet av 30 min. Omroringen ble fortsatt i 3 1/4 time for fullforelse av hydrolysen. Den organiske fase ble vasket 3 ganger hver gang med 150 ml vandige media og ble så vakuumkonsentrert til torrhet. Massen ble ekstrahert med 50 ml isopropanol og avkjolt for utfelling av 41 g rifamycin S med et spektrofotometrisk bestemt innhold på 97,9%.

Eksempel 3.

45 g rifamycin 0 ble opplost i en blanding av 1:1 ClCH^ Cii^ Cl-propanol ved en konsentrasjon på 65.000 ^Yml og ved 20°C. 47 g konsentrert HC1 ble sakte tilsatt i lopet av 30 min. idet temperaturen hele tiden ble holdt på et konstant nivå.

Omroringen ble fortsatt i 1 1/4 time nodvendig for fullforelse av hydrolysen. Den organiske fase ble vasket 3 ganger hver gang med 100 ml vann, den forste vasking var svakt basisk på grunn av nærværet av natriurribikarbonat, og ble så vakuumkonsentrert til torrhet.

Produktet ble ekstrahert med 50 ml absolutt etanol og avkjolt for utfelling av 35 g rifamycin S. Spektrofotometrisk innhold bestemt til 98%.

Eksempel 4.

45 g rifamycin 0 ble opplost i en blanding 4:1 CHCl^-metanol ved en konsentrasjon på 90.000 ^f/ml og ved 30°C. 15 g 98% H2S04ble sakte tilsatt dråpevis og produktet hydrolyserte fullstendig i lopét 45 min.

Den organiske fase ble porsjonsvis vasket med vann, vakuumkonsentrert til torrhet, ekstrahert med absolutt etanol og , avkjolt for utfelling av 25 g rifamycin S. Spektrofotometrisk innhold bestemt til 98%.

Eksempel 5.

45 g rifamycin O ble opplost i en blanding av 1:1,5 CCl^-propanol ved en konsentrasjon på 85.000 ^jf/ml°930 C.

En blanding av 1:1 I^SO^-I^O ble sakte tilsatt dråpevis i en mengde på 50 g og omroring ble foretatt i 3 timer.

Etter fullfort hydrolyse ble den organiske fase porsjonsvis vasket med vann, vakuumkonsentrert, ekstrahert med absolutt etanol og avkjolt for utfelling av 29 g rifamycin S med spektrofotometrisk bestemt innhold 97%.

Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, som vist i de foregående eksempler, tilveiebringes en fremgangsmåte for hydrolyse av rifamycin 0 med folgende fordeler fremfor tidligere kjente prosesser: a) Hoye konsentrasjoner av antibiotikum kan omsettes slik at man kan anvende utstyr med sterkt redusert storrelse og langt mindre mengder losningsmidler i forhold til tidligere kjent teknikk.

b) Det anvendes en syremengde i forhold til antibiotikum på omtrent 1/100 av den mengde som ble anvendt ved tidligere

kjente reaksjoner.

c) Rifamycin er stabilt under hydrolysen og det oppnås nesten kvantitativ gjenvinning, idet ingen spesielle forholdsregler

behover å iakttas under reaksjonen, til forskjell fra den tidligere kjente teknikk.

d) Det anvendes vesentlig lavere reaksjonstider enn den som ble.anvendt ved tidligere kjente prosesser, og behandlingen

foretas ved temperaturer fra 0-30°C.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av rifamycin S, karakterisert ved at rifamycin 0 opploses i en konsentrasjon hoyere enn 60.000 ^/ml i en blanding av et vannloselig klorert organisk losningsmiddel og en vannloselig alkohol ved en temperatur i området fra omtrent 0:30°C, det tilsettes en sterk mineralsyre i et vektforhdld på omtrent lsl0-l,5:l til mengden av rifamycin O som behandles, deretter hydrolyseres i heterogen fase, idet reåksjonsmassen grundig omrores i et tidsrom fra omtrent 40 min. til omtrent 3,5 timer og fremdeles ved en temperatur i det ovennevnte område på fra 0-30°C, reåksjonsmassen vaskes minst en gang med vann og vakuumkonsentreres deretter til torrhet, idet det oppnådde faste stoff deretter ekstraheres med en vannloselig alkohol, og til slutt avkjoles for krystalliser ing av. rifamycin S.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hydrolysen av rifamycin 0 gjennomfores ved en temperatur på omtrent 18-20°C.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at den sterke mineralsyre tilsettes i samme vektmengde som det rifamycin 0 som behandles.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at reåksjonsmassen vaskes med svakt basisk vann.