NO343922B1 - Farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens - Google Patents

Farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens Download PDF

Info

Publication number
NO343922B1
NO343922B1 NO20171103A NO20171103A NO343922B1 NO 343922 B1 NO343922 B1 NO 343922B1 NO 20171103 A NO20171103 A NO 20171103A NO 20171103 A NO20171103 A NO 20171103A NO 343922 B1 NO343922 B1 NO 343922B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethylamino
methylpropyl
ethyl
phenol hydrochloride
crystalline form
Prior art date
Application number
NO20171103A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20171103A1 (no
Inventor
Andreas Fischer
Helmut Buschmann
Michael Gruss
Dagmar Lischke
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34925507&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO343922(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20171103A1 publication Critical patent/NO20171103A1/no
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO343922B1 publication Critical patent/NO343922B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens.
Behandlingen av smertetilstander er av stor betydning innenfor medisin. Det foreligger i dag et verdensomspennende behov for ytterligere smerteterapi. Det påtrengende behovet for en målorientert behandling av smertetilstander som er riktig for pasienten, som er å forstå som den vellykkede og tilfredsstillende behandlingen av smerte for pasientene, er dokumentert i et stort antall vitenskapelige arbeider som nylig, og over de forgagne årene, har fremkommet innen feltet anvendt analgesi eller vedrørende basisk forskning på nocicepsjon.
Det underliggende målet med foreliggende oppfinnelse var å finne nye faste former av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som er nyttige ved behandlingen av smerte.
US patent numre 6.248.737 og 6.344.558 så vel som europeisk patent EP 693475 B1 beskriver stoffet og syntesen av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid i eksempel 25. Som vist ved røntgendiffraksjon er 1R,2R konfigurasjonen, som vist i tegningen av strukturen i eksempel 25 korrekt, selv om konfigurasjonen er rapportert som (-)-(1R,2S) i US 6.248.737 og (-)-(1S,2S) i US 6.344.558 så vel som i EP 693475 B1.
Det er nå overraskende funnet at (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid kan fremstilles på en reproduserbar måte i to forskjellige krystallinske former. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny form (form A) av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som er forskjellig fra den allerede kjente formen (form B) oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 av US 6.248.737 og 6.344.558 så vel som i EP 693475 B1. Denne nye form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid er meget stabil ved angivelsesbetingelser og er derfor nyttig for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning.
I et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som viser minst røntgenlinjer (2-teta verdier) i et pulver diffraksjonsmønster målt ved å anvende Cu K�stråling ved 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 og 30.4±0.2.
I et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av det farmasøytiske preparatet for oral administrering angitt over for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens.
Den nye krystallinske form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid kan identifiseres ved røntgenpulverdiffraksjon. Røntgenpulverdiffraksjon (”XRPD”) mønstre er vist i figur 1, med listen over topper som vist i tabell 1.
De viktigste røntgenlinjene (2-tetaverdiene) med hensyn til intensitet som karakteriserer form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som viser en eller en kombinasjon av de følgende i en pulverdiffraksjonsmåling når måles ved anvendelse av Cu K�stråling ved romtemperatur er 14.5± 0.2, 18.2±0.2, 20.4±0.2, 21.7±0.2 and 25.5±0.2.
For å skille krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fra form B er det mer fordelaktig å se på de unike toppene i røntgendiffraksjonsdiagrammet, dvs. f.eks. linjene med tilstrekkelig intensitet ved 2-teta verdier hvor form B ikke viser linjer med signifikant intensitet. Slike karakteristiske røntgenlinjer (2-teta verdier) for form A i et pulverdiffraksjonsmønster, ved måling ved anvendelse av Cu K�stråling ved omgivelsestemperatur er: 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 and 30.4±0.2.
En annen fremgangsmåte for å identifisere krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid er IR-spektroskopi. IR-spekteret av form A er vist i figur 2 med liste over topper vist i sammenlikning til form B som tabell 2.
I IR-spekteret er det karakteristisk for krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid å vise en kombinasjon av de følgende IR-båndene: 3180±4 cm-1, 2970±4 cm-1, 2695±4 cm-1 , 2115±4 cm-1 ,1698±4 cm<-1>, 1462±4 cm<-1>, 1032±4 cm<-1>and/or 972±4 cm<-1>.
RAMAN teknikk kan også anvendes for å identifisere den krystallinske form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid. Spesielt området mellom 800 cm-1 og 200 cm-1, som er vist i figur 3, anvendes fordelaktig også ved RAMAN mikroskopi.
Krystallstrukturanalyse av form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid viste monokline krystaller med følgende parametere av elementærcellen (lengde av side og vinkel):
a: 7,11 Å
b: 11,62 Å
c: 17,43 Å
ß: 95,0°.
Elementærcellen av krystallen av krystallinsk form A har et volum på 1434 ± 5 Å3 og en beregnet densitet på 1.20 ± 0.01 g/cm3.
Det beskrives fremgangsmåter for fremstilling av krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid.
Fremgangsmåten starter fra krystallinsk form B av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til US patent nr.6.248.737 eller 6.344.558 eller europeisk patent EP 693475 B1.
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A kan fremstilles ved oppløsning av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form B i aceton, acetonitril eller isopropanol, eventuelt etterfulgt av filtrering, oppløsningen etterlates for å krystallisere, og krystaller av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A isoleres, fortrinnsvis ved igjen å filtrere.
Dersom aceton eller acetonitril anvendes er det foretrukket at temperaturen under denne fremgangsmåten holdes under 40oC, mer foretrukket under 25oC, spesielt etter filtrering. Det er videre foretrukket at i denne prosessen oppløses mellom 5 mg og 1 mg, mer foretrukket mellom 2,5 mg og 1,4 mg, spesielt mellom 2,0 mg og 1,4 mg (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid per ml oppløsningsmiddel.
Anvendelsen av isopropanol er foretrukket, dersom podekrystaller av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A er tilgjengelige. Den anvendte isopropanolen inneholder fortrinnsvis cirka 0,5%, ved volum, av vann. Oppløsningen av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form B i isopropanol utføres ved temperaturer over romtemperatur, fortrinnsvis over 65oC, men ikke over 80oC. Etter fullstendig oppløsning slås varmen av, og podekrystallene tilsettes under en første avkjølingsfase. Deretter nedkjøles den resulterende blandingen til ≤ 15oC, fortrinnsvis ≤ 10oC og spesielt ≤ 5oC.
Eventuelt er det mulig å redusere oppløsningsmiddelet ved fordampning, fortrinnsvis i en fordampningsinnretning under redusert trykk. Fortrinnsvis bør det gjenværende volumet av oppløsningen etter fordampning ikke være mindre enn 20% av volumet ved begynnelsen av prosessen. Eventuelt er det også mulig å tilsette aktivt karbon til oppløsningen som opprinnelig er fremtilt.
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor kan gjenoppløses i aceton, acetonitril eller isopropanol, fortrinnsvis i oppløsningsmiddelet som allerede er anvendt i det første trinnet, filtreres eventuelt for å fjerne enhver uoppløselig rest og, eventuelt etter reduksjon av mengden av oppløsningsmiddel ved fordampning, hensettes det for å krystalliseres.
Det er foretrukket at i det siste krystallisasjonstrinnet holdes temperaturen ved ≤ 15oC, mer foretrukket ≤ 10oC og spesielt ≤ 5oC.
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A i fast tilstand kan fremstilles ved avkjøling av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form B mellom 24 timer og 168 timer til en temperatur mellom -4oC og -80oC. Det er foretrukket at i denne fremgangsmåten er avkjølingstemperaturen mellom -10oC og -60oC, fortrinnsvis mellom -15oC og -50oC, spesielt mellom -25oC og -40oC, og avkjølingen utføres i en tid mellom 24 timer og 120 timer, fortrinnsvis mellom 24 timer og 72 timer, spesielt mellom 24 timer og 48 timer.
Det beskrives en ny krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som kan oppnås ved oppløsning av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form B i acetonitril sammen med aktivt karbon, oppvarming av oppløsningen til kokepunktet, fjerning av det aktive karbonet ved filtrering, omrøring av oppløsningen ved en temperatur under 40oC, fjerning av den uoppløselige resten ved filtrering og fjerning av del av oppløsningsmiddelet idet (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form A hensettes for krystallisering, gjenoppløsning av de derved oppnådde krystallene i acetonitril, fjerning av uoppløselige rester i filtrering og fjerning av deler av oppløsningsmiddelet i det (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form A hensettes for å krystalliseres.
Krystallinsk form A har den samme farmakologiske aktiviteten som form B, men er mer stabil under omgivelsesbetingelser. Den kan fordelaktig anvendes som aktiv bestanddel i farmasøytiske preparater.
Det farmasøytisk preparat for oral administrering som, som aktiv bestanddel inneholder (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A kan omfatte minst ett egent additiv og/eller hjelpestoff.
Et slikt farmasøytisk preparat kan inneholde, i tillegg til den krystallinske form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ett eller flere egnede additiver og/eller hjelpestoff, så som for eksempel bærermaterialer, fyllstoffer, oppløsningsmidler, fortynningsmidler, fargemidler og/eller bindemidler, og kan administreres som flytende medikamentpreparater i form av injiserbare oppløsninger, dråper eller safter, som har halvfaste medikamentpreparater i form av korn, tabletter, dekker, kapsler, plastre eller aerosoler. Valget av hjelpestoffer osv., så vel som mengdene derav som skal anvendes avhenger av om medikamentet skal administreres oralt, peroralt, parenteralt, intravenøst, intraperitonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, bukkalt, rektalt eller topisk, for eksempel til huden, slimhinnene eller øynene. For oral anvendelse er egnede preparater i form av tabletter, sukkerbelagte piller, kapsler, korn, dråper, safter og siruper, mens for parenteral, topisk og inhalativ anvendelse er egnede former oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørre preparater så vel som sprayer. Form A i en depotform, i oppløst form eller i et plaster, eventuelt med tilsetningen av midler som fremmer hudpenetrering, er egnede perkutane anvendelsespreparater. Preparatformer som kan administreres oralt eller perkutant kan tilveiebringe forsinket frigivelse av krystallinsk form A ifølge oppfinnelsen. I prinsipp kan ytterligere aktive bestanddeler kjent for fagmannen innen teknikken tilsettes til medikamentene ifølge oppfinnelsen.
Foretrukne formuleringer for krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid er presentert i PCT-søknad WO 03/035054.
Mengden av aktiv bestanddel som skal administreres til pasienten varierer avhengig av pasientens vekt, typen tilførsel, medisinsk indikasjon og graden av lidelsen. Normalt administreres 0,005 til 1000 mg/kg, fortrinnsvis 0,05 til 5 mg/kg av krystallinsk form A ifølge oppfinnelsen.
Fortrinnsvis anvendes den farmasøytiske sammensetning for oral administrering omfattende den krystallinske form A ifølge oppfinnelsen for behandling av smerte eller for behandling av urin inkontinens. Følgelig vedrører oppfinnelsen også anvendelsen av den farmasøytiske sammensetningen for oral administrering omfattende krystallinsk form A for behandling av smerte eller for behandling av urin inkontinens.
De følgende eksemplene skal illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense dens omfang.
Eksempel 1: Konsentratsammensetning for fremstilling av form A
Konsentratsammensetningen er gyldig for en 50 ml målestokk.
Tilsett 1,9 g (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693475 B1 til en 50 ml rundbunnet glassbeholder med 3-blads øvre rører med ledeplater.
Tilsett 25 ml isopropanol og 0,5% (volum/volum) vann
Omrør ved 800 opm
Oppvarm til 80oC
Hold temperatur under omrøring i 10 minutter
Avkjøl til 65oC
Tilsett 0,056 g podekrystaller (midler i kvadratvekt CL = 58 µm2, median nr. vekt CL = 22 µm)
Avkjøl til 0oC i løpet av 1 time
Filtrer oppslemming gjennom PTFE filterkolonne (5 µm porestørrelse)
Tørk fast materiale under svak vakuum inntil konstant vekt (cirka 24 timer) Gjenta den samme fremgangsmåten med det tørre faste materialet som er oppnådd
Eksempel 2: Fremstilling av form A (1)
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693475 B1.32,2 mg av det derved syntetiserte (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble oppløst i 20 ml aceton – ved svak oppvarming til 40oC og/eller omrøring på en omløpsrister i 30 minutter. Deretter ble oppløsningen filtrert gjennom et nylon sprøytefilter med et nett på 0,20 µm, og oppløsningen ble hensatt for å krystallisere ved langsom avdamping av oppløsningsmiddelet. Krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RAMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 3: Fremstilling av form A (2)
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693475 B1.32,2 mg av det derved syntetiserte (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble, om nødvendig ved omrøring i f.eks. 30 minutter – oppløst i 20 ml aceton. Etter dette ble oppløsningen filtrert med et nylon sprøytefilter med et nett på 0,20 µm, og oppløsningen ble hensatt for å krystallisere ved langsom avdampning av oppløsningsmiddelet.
Dersom intet trinn etter, og innbefattende oppløsningen, ble temperaturen tillatt å stige over 25oC. Krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjonsforsøk og ved RAMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 4: Fremstilling av form A (3)
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693475 B1.350 mg av det derved syntetiserte (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble oppløst i 50 ml acetonitril i en 250 ml kolbe. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer på et vannbad oppvarmet til 37oC ± 1oC. Enhver uoppløselig rest ble fjernet ved filtrering. Av den klare oppløsningen ble 35 ml fjernet på en rotasjonsfordamper ved 70-80 mbar og en temperatur av vannbadet på 30oC ± 1oC. Den utfelte faste forbindelsen ble filtrert ved hjelp av vakuum. Krystallinske form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RAMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 5: Fremstilling av form A (4)
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693475 B1. Det derved syntetiserte (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble lagret i 72 timer ved -40oC. Krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RAMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 6: Fremstilling av form A (5)
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693475 B1.370 mg av det derved syntetiserte (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble tilsatt til 40 ml acetonitril og 100 mg aktivt karbon i en 100 ml kolbe og oppvarmet til kokepunktet. Det aktive karbonet ble frafiltrert fra den varme oppløsningen ved hjelp av et papirfilter og filtratet konsentrert til et volum på cirka 10 ml i en rotasjonsfordamper ved 150 ± 10 mbar og 50oC. Oppløsningen ble langsomt rotert i 30 minutter ved romtemperatur. Etter dette ble oppløsningen tillatt å stå i 30 minutter ved romtemperatur og deretter i 1 time ved 4oC. Krystallene ble filtrert ved vakuum gjennom et glassfilter (276 mg utbytte).
266 mg av disse krystallene ble oppløst ved romtemperatur i 45 ml acetonitril, uoppløselige rester ble fjernet ved filtrering og oppløsningen ble rotert i 1,5 timer ved 35-40oC ved atmosfæretrykk i en rotasjonsfordamper. Deretter ble oppløsningen konsentrert ved 50oC og 150 ± 10 mbar til et volum på cirka 10 ml og deretter langsomt rotert i 30 minutter ved romtemperatur. Etter dette ble kolben tillatt å stå i 12 timer ved 4oC. Det utfelte faststoffet filtreres ved vakuum gjennom et glassfilter og tørkes deretter i luft.
Utbytte:
151 mg (40,8% av teoretisk i forhold til anvendt edukt), hvit, mikrokrystallinsk fastform.
Eksempel 7: Fremstilling av form B (1)
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693475 B1. Krystallinsk form B av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RAMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 8: Fremstilling av form B (2)
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til ett av eksemplene 1 til 5 ble malt i minst 20 minutter. Det ble deretter holdt ved 130oC i en ovn i 80 minutter. Krystallinsk form B av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RAMAN mikroskop analyse.
Eksempel 9: Fremstilling av form B (3)
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til ett av eksemplene 1 til 5 ble kryomalt i minst 15 minutter. Det ble deretter holdt ved 125oC i en TGA i 30 minutter. Krystallinsk form B av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RAMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 10: Røntgenpulverdiffraksjonsmønstre av former A (1) og B (1)
Pulverdatasamling ble utført med et STOE Stadi P transmisjonspulverdiffraktometer utstyrt med en krummet germanium monokromator og en lineær posisjonssensitiv detektor. De meget omhyggelig malte pulverne ble preparert som flate prøver. Som kilde for strålen ble det anvendt et kopper røntgenrør med monokromatisert Cu K α1( λ = 1,54051 Å) generert ved 50 kV og 30 mA.2 Φ arealer for målingen var 5o-40o. Den anvendte trinnbredden var 0,02 grader i 2 teta. Data ble samlet ved en temperatur på 23 ± 1o.
Røntgenmønsteret for form A er vist i figur 1, røntgenmønsteret for form B i figur 4. Data er vist i tabell 1.
Tabell 1:
Topp- og relativintensitets oppføring (o2 Φ, topper med l/l1 verdi på 10 og over)
Eksempel 11: IR spektrum av form A og B
Midt-IR spektrene ble oppnådd på et Nicolet modell 86 Fourier transform IR spektrofotometer utstyrt med en globar kilde, Ge/KBr strålesplitter og ”deterated” triglycinsulfat (DTGS) detektor. Et Spectra-Tech, Inc. diffust reflektant utstyr ble anvendt for prøvetaking. Hvert spektrum representerer 256 samadderte sveip ved en spektraloppløsning på 4 cm-1. En bakgrunnsdatainnstilling ble deretter oppnådd med et opplinjeringsspeil på plass. En prøvedatainnstilling med enkeltstråle ble deretter oppnådd. Deretter ble et Log 1/R (R=Reflektans) spektrum ble oppnådd ved å sammenlikne de to dataseriene mot hverandre. Spektrofotometeret ble kalibrert (bølgelengde) med polystyren ved brukstidspunktet.
Spekteret for form A er vist i figur 2. Spekteret for form B er vist i figur 5.
Data er vist i tabell 2.
Tabell 2:
Liste over IR topper
Eksempel 12: En krystall strukturanalyse av form A
En fargeløs krystall av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til ett av eksemplene 2 til 6 som har tilnærmede dimensjoner på 0,6 x 0,60 x 0,50 mm ble montert på en glassfiber i tilfeldig orientering.
Forutgående undersøkelse og datasamling ble utført med Cu Kαstråling (1.54184 Å) på et Enraf-Nonius CAD4 datamaskinkontrollert kappa akse diffraktometer utstyrt med en innfallende stråle monokromator i form av en grafittkrystall.
Cellekonstanter og en orienteringsmatriks for datasamling ble oppnådd fra minstekvadratisk raffinering ved anvendelse av innspillingsvinklene av 25 refleksjoner i området 16o < Φ < 24o, målt ved hjelp av den datamaskinkontrollerte diagonalspaltemetoden for sentrering. De monokline celleparametrene og beregnet volum er:
a = 7,110(3), b = 11,615(4), c = 17,4256) Å, β = 95,00(3), V = 1433,5(10) Å3. For Z = 4 og formelvekt på 257,79 er den beregnede densiteten 1,20 g · cm-3. Romgruppen ble bestemt å være P21(nr.19).
Data ble samlet ved en temperatur på -103 ± 5oC ved anvendelse av �- Φ sveipteknikk. Sveiperaten varierte fra 4 til 20o/minutt (i�). Den variable sveiperaten tillater rask datasamling for intense refleksjoner hvor en hurtig sveiperate anvendes og sikrer god tellestatistikk for svake refleksjoner hvor en lav sveiperate anvendes. Data ble samlet til et maksimum av 2 Φ på 74,11o. Sveiperaten (io) ble bestemt som en funksjon av Φ for å korrigere for separasjonen av Kαdubletten. Sveipbredden ble beregnet som følger:
Φ sveip bredde = 0,8 0,140 tan Φ
Tellinger med bevegelig krystall bevegelig bakgrunn ble utført ved sveiping ytterligere 25% over og under dette området. Følgelig var forholdet mellom topptellertid og bakgrunnstellertid 2:1. Telleråpningen ble også justert som funksjon av Φ. Den horisontale åpningsbredden varierte fra 2,4 til 2,5 mm; den vertikale aperturen ble innstilt ved 4,0 mm.
Data for form A som samlet i et vanlig kjent ”cif”-dokument for fullstendig referanse av avstander innenfor molekylet er vist i tabell 3.
Tabell 3:
_
_
;
;
_
_
_
_
_
l
_
_
l
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
Eksempel 13: En krystall strukturanalyse av form B
Et fargeløst stykke av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til ett av eksemplene 7 til 9 som har tilnærmede dimensjoner på 0,44 x 0,40 x 0,35 mm ble montert på en glassfiber i tilfeldig orientering. Forutgående undersøkelse og datasamling ble utført med Mo Kαstråling ( λ = 0,71073 Å) på et Nonius KappaCCD diffraktometer.
Cellekonstanter og en orienteringsmatriks for datasamling ble oppnådd fra minstekvadraters raffinering ved anvendelse av innstillingsvinklene av 6.172 refleksjoner i området 5 < Φ < 27o. De ortorombiske celleparametrene og beregnet volum er: a = 7.0882(3), b = 11.8444(6), c = 17.6708(11) Å, V = 1483.6(2) Å3. For Z = 4 og formelvekt på 257,79 er den beregnede densiteten 1,15 g · cm-3. Den raffinerte mosaikken fra DENZO/SCALEPACK var 0,68o (<1 moderat, <2 dårlig), hvilket indikerer moderat krystallkvalitet. Romgruppen ble bestemt ved programmet ABSEN. Fra det systematiske nærværet av:
h00 h=2n
0k0 k=2n
00l l=2n
og fra etterfølgende minstekvadraters raffinering ble romgruppen bestemt å være P212121(nummer 19).
Data ble samlet til en maksimum 2 Φ verdi på 55,0o ved en temperatur på 343 ± 1 K. Data fra eksempler 12 og 13 er sammenliknet i tabell 3:
Tabell 3:
Data for form B som samlet i et vanlig kjent ”cif”-dokument for fullstendig referanse av distanse innenfor molekylet er vist nedenfor i tabell 4:
Tabell 4:
Eksempel 14: RAMAN spektrum av former A og B
Form A og B ble undersøkt ved anvendelse av RAMAN spektroskopi. Det anvendte RAMAN spektrometeret var et Bruker Raman FT 100. RAMAN mikroskopet var et Renishaw 1000 System, 20x Obj. lang arbeidsavstand, diodelaser 785 nm. Raman spektroskopi var i stand til å skille klart mellom former A og B. Forskjeller mellom spektra av de to formene kommer til syne i hele spektralområdet (3200-50 cm-1), men forskjellen i området mellom 800-200 cm-1 var met signifikant.
Resultatene for form A er vist i figur 3, resultatene for form B i figur 6. Videre ble prøvene undersøkt ved RAMAN mikroskopi. Spektra for begge formene kunne også skilles. Her ble spektra tatt i bølgetallområdet på 2000-100 cm-1.
Eksempel 16: Røntgenpulverdiffraksjonsforsøk med variabel temperatur
Et røntgenpulverdiffraksjonsforsøk med variabel temperatur ble utført for derved å fremstille form B fra form A. Form A ble omdannet til form B fra 40-50oC under forsøket. Resultatet er reversibelt idet form B endres over til form A ved lavere temperatur.

Claims (7)

Patentkrav
1.
Farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som viser minst røntgenlinjer (2-teta verdier) i et pulver diffraksjonsmønster målt ved å anvende Cu Kαstråling ved 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 og 30.4±0.2.
2.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvori den krystallinske form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid i tillegg viser minst røntgenlinjer (2-teta verdier) i en pulverdiffraksjon målt ved anvendelse av CU Kαstråling ved 14.5± 0.2, 18.2±0.2, 20.4±0.2, 21.7±0.2 og 25.5±0.2.
3.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvori den krystallinske form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid viser et røntgenmønster (2-teta verdier) i en pulverdiffraksjon målt ved anvendelse av Cu Kαstråling i det vesentlige som i figur 1.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvori den krystallinske form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid er karakterisert ved at elementærcellene har en monoklinisk form.
5.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 til 4, hvori preparatet inneholder minst ett egnet additiv og/eller hjelpestoff.
6.
Anvendelse av det farmasøytiske preparatet ifølge krav 1 til 5 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens.
7.
Anvendelse av det farmasøytiske preparatet ifølge krav 1 til 5 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte.
NO20171103A 2004-06-28 2017-07-04 Farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens NO343922B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04015091A EP1612203B1 (en) 2004-06-28 2004-06-28 Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride
PCT/EP2005/006884 WO2006000441A2 (en) 2004-06-28 2005-06-27 Crystalline forms of (-)-(1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20171103A1 NO20171103A1 (no) 2007-01-24
NO343922B1 true NO343922B1 (no) 2019-07-08

Family

ID=34925507

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070162A NO338605B1 (no) 2004-06-28 2007-01-09 Krystallinske former av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse derav
NO20160914A NO341239B1 (no) 2004-06-28 2016-05-30 Krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid for anvendelse som aktiv ingrediens i farmasøytiske preparater og farmasøytisk preparat inneholdende denne for anvendelse i behandling av smerte eller urin inkontinens
NO20171103A NO343922B1 (no) 2004-06-28 2017-07-04 Farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070162A NO338605B1 (no) 2004-06-28 2007-01-09 Krystallinske former av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse derav
NO20160914A NO341239B1 (no) 2004-06-28 2016-05-30 Krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid for anvendelse som aktiv ingrediens i farmasøytiske preparater og farmasøytisk preparat inneholdende denne for anvendelse i behandling av smerte eller urin inkontinens

Country Status (27)

Country Link
US (16) US20070213405A1 (no)
EP (2) EP1612203B1 (no)
JP (1) JP4990764B2 (no)
KR (1) KR101096501B1 (no)
CN (1) CN1997621B (no)
AR (2) AR049949A1 (no)
AT (2) ATE368639T1 (no)
AU (1) AU2005256512B2 (no)
BR (2) BR122018014454B8 (no)
CA (1) CA2572147C (no)
CY (2) CY1106929T1 (no)
DE (2) DE602004007905T2 (no)
DK (2) DK1612203T3 (no)
EC (1) ECSP17046065A (no)
ES (2) ES2291780T3 (no)
HR (1) HRP20110050T8 (no)
IL (1) IL180373A (no)
MX (1) MXPA06014741A (no)
NO (3) NO338605B1 (no)
NZ (1) NZ551605A (no)
PE (1) PE20060372A1 (no)
PL (2) PL1612203T3 (no)
PT (2) PT1612203E (no)
RU (1) RU2423345C2 (no)
SI (2) SI1612203T1 (no)
WO (1) WO2006000441A2 (no)
ZA (1) ZA200700774B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
ATE368639T1 (de) * 2004-06-28 2007-08-15 Gruenenthal Gmbh Kristalline formen von (-)-(1r,2r)-3-(3- dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007019417A1 (de) * 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
HUE047275T2 (hu) * 2007-12-07 2020-04-28 Gruenenthal Gmbh (1R,2R)-3-(3-dimetil-amino-1-etil-2-metil-propil)-fenol kristályos módosításait tartalmazó gyógyszerek
NZ586792A (en) 2008-01-25 2012-09-28 Gruenenthal Chemie Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces
RU2508092C2 (ru) 2008-05-09 2014-02-27 Грюненталь Гмбх Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
CN102573805A (zh) 2009-07-22 2012-07-11 格吕伦塔尔有限公司 热熔挤出的控制释放剂型
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
EP2566461A2 (de) 2010-05-05 2013-03-13 Ratiopharm GmbH Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
EP3653600A1 (en) 2010-07-23 2020-05-20 Grünenthal GmbH Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
RU2607499C2 (ru) 2010-09-02 2017-01-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер
PL2611426T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Postać dawkowania zawierająca nieorganiczne sole, odporna na zgniatanie
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
US9446008B2 (en) 2011-03-04 2016-09-20 Gruenenthal Gmbh Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol
EP3025710A1 (en) * 2011-03-04 2016-06-01 Grünenthal GmbH Parenteral administration of tapentadol
EP3287123B1 (en) 2011-03-04 2020-04-22 Grünenthal GmbH Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
PT2736497T (pt) 2011-07-29 2017-11-30 Gruenenthal Gmbh Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2819656A1 (en) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
MX362357B (es) 2012-04-18 2019-01-14 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
WO2015004245A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP2845625A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US9599565B1 (en) * 2013-10-02 2017-03-21 Ondax, Inc. Identification and analysis of materials and molecular structures
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
CN105934241B (zh) 2013-11-26 2020-06-05 格吕伦塔尔有限公司 通过低温研磨制备粉末状药物组合物
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
GB2523089A (en) * 2014-02-12 2015-08-19 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable polymorph form B of tapentadol hydrochloride
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
WO2016156147A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
ES2966219T3 (es) 2016-04-19 2024-04-19 Ratiopharm Gmbh Fosfato de tapentadol amorfo
PE20190908A1 (es) 2016-09-23 2019-06-26 Gruenenthal Chemie Formulacion estable para la administracion parenteral de tapentadol
WO2018153947A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
CA3196954A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Josep Bassaganya-Riera Crystalline forms of piperazine-1,4-diylbis((6-(1h-benzoi[d]imidazo-2-yl)pyridin-2yl)methanone) as lancl2 modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693475A1 (de) * 1994-07-23 1996-01-24 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ334132A (en) * 1996-08-14 2000-06-23 G Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide
PL361912A1 (en) * 2000-10-31 2004-10-04 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
CA2458544C (en) * 2001-09-13 2010-08-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of hydroxynorephedrine derivative
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
ATE368639T1 (de) * 2004-06-28 2007-08-15 Gruenenthal Gmbh Kristalline formen von (-)-(1r,2r)-3-(3- dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693475A1 (de) * 1994-07-23 1996-01-24 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
PT1612203E (pt) 2007-08-20
CA2572147C (en) 2012-10-30
CN1997621A (zh) 2007-07-11
DK1612203T3 (da) 2007-12-03
US20200385334A1 (en) 2020-12-10
AU2005256512B2 (en) 2011-05-19
BR122018014454B8 (pt) 2021-07-27
CA2572147A1 (en) 2006-01-05
WO2006000441A2 (en) 2006-01-05
DE602004007905D1 (de) 2007-09-13
JP4990764B2 (ja) 2012-08-01
US20160122287A1 (en) 2016-05-05
NO341239B1 (no) 2017-09-25
US20180029976A1 (en) 2018-02-01
WO2006000441A3 (en) 2006-05-04
US20190062263A1 (en) 2019-02-28
EP1612203B1 (en) 2007-08-01
RU2423345C2 (ru) 2011-07-10
IL180373A0 (en) 2007-06-03
US20170166515A1 (en) 2017-06-15
KR20070039929A (ko) 2007-04-13
NO20070162L (no) 2007-01-24
US20180230082A1 (en) 2018-08-16
US20110294898A1 (en) 2011-12-01
NZ551605A (en) 2010-01-29
US7994364B2 (en) 2011-08-09
US20230174458A1 (en) 2023-06-08
US20070213405A1 (en) 2007-09-13
MXPA06014741A (es) 2007-02-12
EP1799633A2 (en) 2007-06-27
BRPI0512792A (pt) 2008-04-08
HRP20110050T8 (en) 2011-03-31
RU2007103297A (ru) 2008-08-10
NO20171103A1 (no) 2007-01-24
SI1799633T1 (sl) 2011-05-31
JP2008504326A (ja) 2008-02-14
NO20160914A1 (no) 2007-01-24
ATE368639T1 (de) 2007-08-15
DK1799633T3 (da) 2011-03-28
KR101096501B1 (ko) 2011-12-20
PL1799633T3 (pl) 2011-06-30
BR122018014454B1 (pt) 2019-09-03
AR049949A1 (es) 2006-09-20
EP1612203A1 (en) 2006-01-04
US20200102261A1 (en) 2020-04-02
ATE496021T1 (de) 2011-02-15
ES2359504T3 (es) 2011-05-24
CY1111530T1 (el) 2015-08-05
HRP20110050T1 (hr) 2011-02-28
DE602005026031D1 (de) 2011-03-03
ECSP17046065A (es) 2018-11-30
US20120302643A1 (en) 2012-11-29
NO338605B1 (no) 2016-09-12
ES2291780T3 (es) 2008-03-01
DE602004007905T2 (de) 2008-05-08
CY1106929T1 (el) 2012-09-26
US20210261492A1 (en) 2021-08-26
PE20060372A1 (es) 2006-05-08
AU2005256512A1 (en) 2006-01-05
IL180373A (en) 2012-05-31
US20140011886A1 (en) 2014-01-09
US20100160447A1 (en) 2010-06-24
EP1799633B1 (en) 2011-01-19
SI1612203T1 (sl) 2007-12-31
AR116052A2 (es) 2021-03-25
PL1612203T3 (pl) 2007-12-31
US20090186947A1 (en) 2009-07-23
ZA200700774B (en) 2008-09-25
PT1799633E (pt) 2011-03-07
US20140296346A1 (en) 2014-10-02
CN1997621B (zh) 2011-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO343922B1 (no) Farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens
US9006461B2 (en) Crystalline glycopyrrolate tosylate
NO340520B1 (no) Krystallform av asenapinmaleat, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom
WO2006020348A2 (en) Polymorphs of atomoxetine hydrochloride
US20110306673A1 (en) Crystalline forms of (1rs,2rs,6rs)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexane-1,3-diol hydrochloride
WO2019166962A1 (en) Deutetrabenazine polymorphs and methods for their preparation