NO342506B1 - Camptotecinderivater med antitumoraktivitet - Google Patents
Camptotecinderivater med antitumoraktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO342506B1 NO342506B1 NO20090252A NO20090252A NO342506B1 NO 342506 B1 NO342506 B1 NO 342506B1 NO 20090252 A NO20090252 A NO 20090252A NO 20090252 A NO20090252 A NO 20090252A NO 342506 B1 NO342506 B1 NO 342506B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- tumors
- nmr
- mhz
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 32
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 aryloxymino Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005353 silylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 74
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 19
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 9
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAEZRCINULFAGO-OAQYLSRUSA-N (R)-homocamptothecin Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 PAEZRCINULFAGO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;boric acid Chemical compound OB(O)O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNNFZGDBUXWMV-ZUWDIFAMSA-N 581079-18-7 Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(OC(=O)[C@H](C)NC(=O)COCCOCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)O[C@@]3(CC)C5=C(C(N6CC7=CC8=CC=CC=C8N=C7C6=C5)=O)COC3=O)CC)C4=NC2=C1 DZNNFZGDBUXWMV-ZUWDIFAMSA-N 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283715 Damaliscus lunatus Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010059189 Haemorrhagic cyst Diseases 0.000 description 1
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000008051 TBE buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLOJCSGNHWIKIG-JNYZSSQASA-N afeletecan Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@]1(CC)C2=C(C(N3CC4=CC5=CC=CC=C5N=C4C3=C2)=O)COC1=O)C(C)C)NC(=S)NC=1C=CC(O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)C1=CNC=N1 SLOJCSGNHWIKIG-JNYZSSQASA-N 0.000 description 1
- 229950011393 afeletecan Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- IRJKSAIGIYODAN-ISLYRVAYSA-N benzyl (ne)-n-phenylmethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)/N=N/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IRJKSAIGIYODAN-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000013578 denaturing buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N diflomotecan Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC(F)=C(F)C=C3N=C21 LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229950009797 pegamotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Nye camptotecinderivater som har antitumoraktivitet, prosessen for fremstilling derav, anvendelse derav som antitumorlegemidler og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen angår nye camptotecinderivater som angitt i krav 1 og som har antitumoraktivitet, fremgangsmåter for fremstilling derav som angitt i krav 3, anvendelse derav for fremstilling av antitumorlegemidler og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Camptotecin er et alkaloid ekstrahert fra from Camptotheca acuminata (Nyssaceae), først beskrevet av Wall og Wani i 1966 (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888-3890). Camptotecin, skjønt utrustet med et bredt spekter av antitumoraktivitet, særlig mot colontumor og andre faste tumorer og leukemier, anvendes ikke i behandlingen grunnet dens høye toksisitet, som er særlig manifestert i formen av hemorragiske cyster, gastrointestinal toksisitet og myelosuppresjon.
Et antall av camptotecinanaloger har blitt syntetisert for å oppnå forbindelser som har lav toksisitet og høy oppløselighet. For tiden er to legemidler anvendt i den kliniske praksisen, nemlig CPT-11 og topotecan. Andre derivater, slik som belotecan, rubitecan, eksatecan, gimatecan, pegamotecan, lurtotecan, karenitecin, afeletecan, homocamptotecin, diflomotecan, og mange andre, gjennomgår kliniske forsøk. Forbindelse CPT-11 er et høyoppløselig prodrug for 10-hydroksy-7-etylcamptotecin (alminnelig kjent som SN-38), som er godkjent for behandlingen av mange faste tumorer og ascites (colorektal, hud, mage, lunge, livmorhals, eggstokk, ikke-Hodgkin lymfoma).
Topotecan er en forbindelse løselig i fysiologisk løsning, aktiv mot svulster i lunge, mage, lever, eggstokk, bryst, prostata, spiserør, rektum, myke vevssarcom, hode og hals, glioblastoma, kroniske og akutte myelocyttiske leukemier. Topotecan viser imidlertid alvorlige bivirkninger slik som nøytropeni og trombocytopeni.
Lurtotecan er et mer løselig derivat, som har aktivitet i tumorer i halsen, eggstokken, brystet, kolorektal, og pulmonær mikrocytomi. Uansett har Lurtotecan også hematisk toksisitet.
Rubitecan er et prodrug for oral bruk som er effektivt mot tumorer i bukspyttkjertel, eggstokk og bryst.
Camptotecin og dens analoger, hvilket er tilfellet med alle topoisomerase I inhibitorer, er effektive mot tumorer som er resistente for konvensjonelle legemidler, inkludert topoisomerase II inhibitorer; opprettholder høye topoisomerasenivåer under hele cellesyklusen; induserer ikke multi-legemiddelresistanse) Pgo eller MRP) eller detoksifiserende metabilisme mediert av enzymet.
Forskning fokuseres nå på nye inhibitoerer av topoisomerase I som har lavere toksisitet enn de for tiden anvendte legemidler.
Åpen-ring camptotecinderivater viser høy proteinbinding (særlig med albumin) og lav distribusjon i tumorvevene. Som en konsekvens akkumulerer produktet i kroppen og tumorer blir lite påvirket.
Motsatt fremmer den høye lipofilisiteten av lactonformen adhesjonen av camptotecinderivater til cellemembraner, særlig erytrocytter, som påvirker vev/plasma distribusjonshastigheten. Av denne grunn fokuserer forskning på to alternative tilnærminger: a) utforming av lav proteinbindende produkter som fremdeles har god oppløselighet; b) utforming av høypotente produkter som har en terapeutisk effekt selv ved ekstremt lave doser.
Modifikasjoner ved 7-, 9-, 10- og 11-posisjonene viste vanligvis god toleranse mens de ikke påvirket stabiliteten av DNA-topoisomerase I-camptotecin ternærkompleks, av hvilken dannelsen er ansvarlig for antitumoraktiviteten av forbindelsene.
Produkter med 20R konfigurasjon ble vist enten inaktive eller svært lite aktive i forhold til produktene med 20S-konfigurasjon som stemmer overens med den naturlige konfigurasjonen.
Som en regel betraktes modifikasjoner ved 5-posisjonen ufordelaktige til dannelsen av ternærkomplekset, ettersom modifikasjoner ved pyridonringer D og E er rapportert å gi den skadelige aktiviteten av produktet.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I et første aspekt angår oppfinnelsen camptotecinderivater av generell formel I:
(I)
hvori:
R er F;
RI er hydrogen, alkyl, aminoalkyl, hydroksyalkyl, nitril, alkoksymino, aryloksymino, silylalkyl;
R2 er hydrogen, hydroksyl, alkoksy, aminoalkyl;
R3 er hydrogen, hydroksyl, alkoksy, aminoalkyl, forutsatt at når RI er hydrogen, så er R2 og R3 hydrogen;
hvori alkyl-, acyl-, alkoksy-, aminoalkyl- eller alkoksyminogruppene kan inneholde 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 4, karbonatomer, i en rett eller forgrenet kjede, og aryl- og aryloksygruppene kan inneholde 5 til 10 karbonatomer;
de farmasøytisk akseptable saltene, enantiomerene, diastereomerene, derav og tilsvarende blandinger.
Forbindelsene av oppfinnelsen viser lav proteinbinding og har god oppløselighet og høy styrke selv ved lave doser.
Den foretrukkede syntetiske ruten for fremstilling av forbindelsene av oppfinnelsen er illustrert i skjema I og omfatter de følgende trinnene:
a) beskyttelse av grunnsubstanshydroksygruppene;
b) derivatisering ved 5 gjennom dannelse av et karbanion og reaksjon med en elektrofil reagensmiddel;
c) avbeskyttelse av hydroksygruppene;
Skjema 1
I skjema 1 har R, RI, R2 and R3 samme betydning som beskrevet ovenfor, og PG er en hydroksybeskyttende gruppe.
Grunnsubstanser kan være kommersielt tilgjengelige eller oppnås som beskrevet i litteraturen.
Karbanionene ved 5 kan oppnås ved å behandle grunnsubstansen med en sterk organisk base, fortrinnsvis LiHMDS.
Karbanionet reageres in situ med et elektrofilt reagensmiddel, slik som en kilde av halogen eller azadikarboksylat, isocyanat, klorkarbonylderivat, tosylazid.
Silyler og karbamater eller en kombinasjon derav er foretrukket som hydroksybeskyttende grupper.
Forbindelsene av oppfinnelsen ble testet i en cytotoksisitetsundersøkelse på et bredt spekter av tumorceller. Eksempelvis rapporteres cytotoksisitetsdata på NCI-H460 cellelinjen (NSCL-kreft) omhandlende to forbindelser av formel (I), ved å anvende camptotecin og legemidlene Topotecan og SN-38 som referanser:
(fortsetter)
De mest aktive forbindelsene ble evaluert i en DNA-spaltningsundersøkelse som måler den aktive konsentrasjonen og skadeutholdenheten (se delen "Eksempler"). Derivatene av formel (I) viser overraskende høyere utholdenhet i å blokkere DNA-replikasjon enn referansestandardene (særlig topotecan og camptotecin), mens det opprettholder en effektiv cytotoksisk aktivitet.
I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger inneholdende en forbindelse av formel (I) sammen med farmasøytisk akseptable bærere og eksipienter. De farmasøytiske formene egnet for oral eller parenteral administrasjon av forbindelsene (I) kan være faste, fortrinnsvis kapsler, tabletter og granuler eller flytende, foretrukket injiserbare eller infusjonsløsninger.
De passende formulerte forbindelsene av oppfinnelsen kan anvendes for behandlingen av faste tumorer og leukemier, særlig tumorer i lunge, eggstokk, bryst, mage, lever, prostata, myke vevsarcomer, hode og hals, spiserør, bukspyttkjerte, colon, rektum, glioblastoma, kroniske og akutte myelocyttiske leukemier.
EKSEMPLER
EKSEMPEL I - 20-OTES-Camptotecin
Camptotecin (0,100 g, 0,287 mmol) suspenderes i vannfri dimetylformamid (3 ml), under inert atmosfære og den resulterende suspensjonen tilsettes med imidazol (0,980 g, 1,44 mmol). Blandingen røres i 10 minutter, deretter dryppes trietylsilylklorid (TES-CI) (0,193 ml, 1,15 mmol) deri etterfulgt av tilsetting av 4-dimetylaminopyridin (DMAP) (0,040 g 0,287 mmol). Etter 46 timer ble blandingen fordampet under vakuum, (TLC-kontroll av den fullstendige forsvinningen av reagensmiddelet, eluent CH2Cl2/MeOH = 30/1). Faststoffet gjenoppløses i CH2CI2og vaskes med H20 og mettet NH4Cl. Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2(2 x 10 ml). De organiske fasene kombineres og tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum, og det ønskede produktet oppnås derved (0,133 g, 0,287 mmol) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,37 (s, 1H, Ar, H-7), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar), 7,82 (t, 1H, J = 8,0 Hz, Ar), 7,65 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,57 (s, 1H, H-14), 5,67 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 5,29 (s, 2H, H-5), 5,25 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 2,00-1,84 (m, 2H, H-19), 1,03-0,93 (m, 12 H), 0,80-0,71 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,7, 157,6, 152,5, 151,5, 149,0, 145,9, 130,9, 130,4, 130,0, 128,4, 128,1, 128,0, 127,9, 118,9, 94,4, 75,3, 66,0, 50,0, 33,2, 7,9, 7,2, 6,4.
EKSEMPEL II - 20-OTES SN-38
SN-38 (0,100 g, 0,255 mmol) suspenderes i vannfri dimetylformamid (5 ml), under inert atmosfære og den resulterende suspensjonen tilsettes imidazol (0,087 g, 1,28 mmol). Blandingen røres i 10 minutter, og deretter dryppes trietylsilylklorid (TESCl), (0,171 ml, 1,02 mmol) deri, etterfulgt av tilsetting av 4-dimetylaminopyridin (DMAP) (0,031 g, 0,255 mmol). Etter 52 timer fordampes reaksjonsblandingen under vakuum, og forsvinningen av reagensmiddelet ble overvåket ved TLC (CH2Cl2/MeOH = 10/1) Faststoffet gjenoppløses deretter i CH2CI2og vaskes med H20 og mettet NH4CI. Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2(2 x 10 ml). De organiske fasene kombineres og tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum, og oppnår derved det ønskede produktet (0,121 g, 0,240 mmol, 94 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,26 (br s, ΙΗ,ΟΗ), 8,14 (d, 1H, J = 9,2 Hz, Ar, H-12), 7,58 (s, 1H, H-14), 7,49 (dd, 1H, J1= 9,2 Hz J2= 2,2 Hz, H-ll), 7,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz, H-9), 5,70 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 5,28 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 5,23 (s, 2H, H-5), 3,05 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,97-1,81 (m, 2H, H-19), 1,32 (t, 3 H, J = 7,5 Hz, Me), 0,98-0,88 (m, 12 H), 0,77-0,68 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 172,1, 157,9, 156,6, 152,1, 149,0, 146,7, 144,6, 143,6, 131,9, 128,7, 126,9, 122,8, 117,9, 105,5, 98,5, 75,4, 65,9, 49,5, 32,9, 23,2, 13,5, 7,8 , 7,2, 6,4.
EKSEMPEL III - 10-OTBDMS-20-OTES SN-38
20-OTES SN-38 (0,121 g, 0,240 mmol) løses i en CH2Cl2/THF = 1 : 1 (8 ml) vannfri blanding under inert atmosfære. Imidazol (0,081 g, 1,20 mmol) tilsettes dertil etterfulgt av, etter 10 minutter, tert-butyldimetylsilylklorid (TBDMS-CI), (0,144 mg, 0,957 mmol), deretter av 4-dimetylaminopyridin (DMAP), (0,029 g 0,240 mmol). Etter 18 timer fordampes reaksjonsblandingen under vakuum, og forsvinningen av reagensmiddelet ble overvåket ved TLC ( Heksa n/AcOEt = 1/1) Faststoffet gjenoppløses deretter i CH2CI2og vaskes med H20 og mettet NH4CI. Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2(2 x 10 ml) og de organiske fasene kombineres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 1/1), og oppnår derved det ønskede produktet (0,127 g, 0,205 mmol, 85 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Ar, H-12), 7,49 (s, 1H, H-14), 7,40 (d, 1H, J = 2,2 Hz, H-9), 7,38 (dd, 1H, J1= 8,8 Hz J2= 2,5 Hz, H-ll), 5,67 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 5,25 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 5,23 (s, 2H, H-5), 3,11 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,99-1,82 (m, 2H, H-19), 1,38 (t, 3 H, J = 7,6 Hz, Me), 1,04 (s, 9 H), 1,00-0,92 (m, 12 H), 0,78-0,69 (m, 6 H), 0,30 (s, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,9, 157,7, 155,1, 151,5, 150,1, 146,8, 145,6, 143,5, 132,2, 128,2, 126,9, 125,9, 118,0, 110,5, 97,7, 75,4, 66,0, 49,3, 33,2, 25,6, 23,1, 18,3, 13,7, 7,9, 7,2, 6,4, 4,3.
EKSEMPEL IV - 20-OTES Topotecan
Topotecan (0,100 g, 0,238 mmol) suspenderes i vannfri dimetylformamid (5 ml), under inert atmosfære og den resulterende suspensjonen tilsettes med imidazol (0,081 g, 1,19 mmol). Blandingen røres i 10 minutter, og deretter dryppes trietylsilylklorid (TES-CI), (0,160 ml, 0,952 mmol) deri etterfulgt av tilsetting av
4-dimetylaminopyridin, (DMAP), (0,029 g 0,238 mmol). Etter 52 timer fordampes reaksjonsblandingen under vakuum, og den fullstendige forsvinningen av reagensmiddelet ble overvåket ved TLC (CH2Cl2/MeOH = 10/1). Faststoffet gjenoppløses deretter i CHCI3og H20 og mettet NH4CI, den vandige fasen ekstraheres med CHCI3(2 x 15 ml). De organiske fasene kombineres og tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum, og oppnår derved det ønskede produktet (0,120 g, 0,224 mmol, 94 %) som et blekt gult faststoff.
<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,65 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H, Ar, H-7), 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Ar, H-12), 7,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Ar, H-ll), 7,58 (s, 1H, H-14), 5,67 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 5,25 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 5,20 (s, 2H, H-5), 4,71 (s, 2 H), 2,81 (s, 6H, 2 Me), 1,97-1,81 (m, 2H, H-19), 0,98-0,88 (m, 12 H), 0,77-0,68 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 172,1, 157,9, 156,6, 152,1, 150,8, 146,8, 144,3, 134,3, 131,2 129,9, 127,9, 123,0, 118,9, 110,1, 98,5, 75,4, 65,9, 51,1, 50,0, 43,1, 32,9, 7,8, 7,2, 6,4.
EKSEMPEL V - lO-OTBDMS 20-OTES Topotecan
20-OTES Topotecan (0,120 g, 0,224 mmol) løses i en CH^I1JTHF = 1 : 1 vannfri blanding (8 ml) under inert atmosfære. Imidazol (0,076 g, 1,12 mmol) tilsettes etterfulgt av, etter 10 minutter, tert-butyldimetylsilylklorid (TBDMS-CI), (0,135 mg, 0,896 mmol), deretter av 4-dimetylaminopyridin (DMAP), (0,027 g 0,224 mmol). Etter 21 timer fordampes reaksjonsblandingen under vakuum, og forsvinningen av reagensmiddelet ble overvåket ved TLC ( Heksa n/AcOEt = 1/1). Faststoffet gjenoppløses deretter i CHCI3og H20 og mettet NH4CI, den vandige fasen ekstraheres med CHCI3(2 x 15 ml). De organiske fasene kombineres og tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 1/1), og oppnår derved det ønskede produktet (0,116 g, 0,179 mmol, 80 %) som et blekt gult faststoff.
<Χ>Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,26 (s, 1H, Ar, H-7), 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Ar, H-12), 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Ar, H-ll), 7,59 (s, 1H, H-14), 5,64 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 5,22 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 5,19 (s, 2H, H-5), 4,71 (s, 2 H), 2,81 (s, 6H, 2 Me), 1,97-1,81 (m, 2H, H-19), 1,04 (s, 9 H), 0,98-0,88 (m, 12 H), 0,77-0,68 (m, 6 H), 0,30 (s, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,7, 157,7, 155,1, 151,5, 150,0, 146,8, 144,3, 134,3, 131,2 129,9, 127,9, 123,0, 118,9, 110,1, 98,5, 75,4, 65,9, 51,1, 50,0, 43,9, 32,9, 25,6, 18,3, 7,8, 7,2, 6,4, -4,3.
EKSEMPEL VI - Fremstilling av 20-OTES 10-hydroksycamptotecin
10-Hydroksycamptotecin (0,100 g, 0,275 mmol) suspenderes i vannfri dimetylformamid (5 ml), under inert atmosfære og den resulterende suspensjonen blir tilsatt med imidazol (0,225 g, 3,31 mmol). Blandingen røres i 10 minutter og deretter dryppes trietylsilylklorid (TES-CI), (0,460 ml, 2,75 mmol deri etterfulgt av tilsetting av 4-dimetylaminopyridin (DMAP) (0,068 g, 0,550 mmol). Etter 24 timer fordampes reaksjonsblandingen under vakuum, og den fullstendige forsvinningen av reagensmiddelet (CH2Cl2/MeOH = 20/1) ble overvåket ved TLC. Faststoffet gjenoppløses deretter i CH2CI2 og vaskes med H20 og mettet NH4CI. Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2 (2 x 10 ml). De organiske fasene kombineres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum, og oppnår derved det ønskede produktet (0,124 g, 0,259 mmol, 94 %) som et blekt gult faststoff.
<X>H NMR (CDCI3+ 5% CD3OD, 400 MHz) δ 8,10 (s, 1H, Ar, H-7), 8,05 (d, 1H, J = 9,2 Hz, Ar), 7,50 (s, 1H, H-14), 7,39 (dd, 1H, J1= 9,2 Hz J2= 2,4 Hz, H-ll), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz, H-9), 5,60 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 5,21 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 5,15 (s, 2H, H-5), 1,97-1,81 (m, 2H, H-19), 0,98-0,88 (m, 12 H), 0,76-0,68 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3+ 5% CD3OD, 100 MHz) δ 172,2, 157,8, 156,7, 151,8, 149,2, 146,1, 144,1, 130,9, 129,8, 129,0, 128,6, 123,2, 117,8, 108,8, 98,1, 75,4, 65,8, 50,0, 32,9, 7,7, 7,1, 6,3.
EKSEMPEL VII - 10-OTBDMS-20-OTES Camptotecin
10-Hydroksy-20-OTES-Camptotecin (0,105 g, 0,219 mmol) løses i en CH2CI2/THF = 1: 1 vannfri blanding (4 ml) og under inert atmosfære. Imidazol (0,097 g, 1,42 mmol) is tilsettes, etterfulgt etter 10 minutter, av tert-butyldimetylsilylklorid (TBDMS-CI), (0,164 mg, 1,10 mmol), deretter av 4-dimetylaminopyridin (DMAP) (0,040 g, 0,329 mmol). Etter 18 timer fordampes reaksjonsblandingen under vakuum, og den fullstendige forsvinningen av reagensmiddelet (Cicioheksan/AcOEt = 1/3) ble overvåket ved TLC. Faststoffet gjenoppløses deretter i CH2CI2og vaskes med H20 og mettet NH4CI, Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2(2 x 10 ml). De organiske fasene kombineres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Cicloheksan/AcOEt = 1/3), og oppnår derved det ønskede produktet (0,117 g, 0,197 mmol, 90 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,22 (s, 1H, Ar, H-7), 8,13 (d, 1H, J = 9,2 Hz, Ar, H-12), 7,51 (s, 1H, H-14), 7,39 (dd, 1H, J1= 9,2 Hz J2= 2,8 Hz, H-ll), 7,22 (d, 1H, J = 2,8 Hz, H-9), 5,66 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 5,25 (s, 2H, H-5), 5,24 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H-17), 1,99-1,82 (m, 2H, H-19), 1,03 (s, 9 H), 1,00-0,92 (m, 12 H), 0.78-0,69 (m, 6 H), 0,29 (s, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 172,0, 157,7, 155,1, 151,5, 150,6, 146,1, 145,1, 131,4, 129,4, 129,3, 128,7, 126,7, 118,3, 114,5, 97,7, 75,3, 66,0, 49,9, 33,1, 25,6, 18,3, 7,9, 7,2, 6,4, -4,3.
EKSEMPEL VIII - 5-F-20-OTES-Camptotecin
Camptotecin 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) løses i vannfri THF (6 ml) med omrøring under inert atmosfære, avkjøles deretter til en temperatur på -78°C og en 1,0 M LiHMDS løsning i THF (0,260 ml , 0,260 mmol) dryppes deri. Etter 20 minutter tilsettes NFSI (0,089 g, 0,281 mmol) i vannfri THF (2 ml). Etter 2 timer ved -78°C, tillates temperaturen å stige til 25°C og forsvinningen av reagensmiddelet overvåkes ved TLC ( Heksa n/AcOEt = 1/2). Dannelse av de to diastereomerene observeres. Etter 3 timer ved romtemperatur, stanses reaksjonen ved tilsetting av mettet. NH4CI. Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2(3 x 15 ml) og de organiske fasene kombineres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 3/1, deretter 2/1 og til slutt 1/1), og oppnår derved en blanding av de to isomerene (0,101 g, 0,210 mmol, 97 %,) (1: 1 isomerforhold) som et blekt gult faststoff. De to isomerene separeres ved ytterligere kromatografi. For elusjon:
1. diastereomer:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H, Ar, H-7), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,87 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,69 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,47 (d, 1H, = 61,2 Hz, H-5), 7,45 (s, 1H, H-14), 5,62 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 5,22 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 2,02-1,84 (m, 2H, H-19), 1,03-0,93 (m, 12 H), 0,80-0,71 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,4, 157,5, 152,3, 151,1, 150,2 (d, J = 1,5 Hz), 150,3 (d, J = 1,5 Hz), 143,6 (d, J = 5,3 Hz), 133.7, 131,7, 130,2, 128,9, 128,4, 127,9 (d, J = 15,0 Hz), 126,3 (d, J = 15,0 Hz), 121.8, 98,9, 93,8 (d, 1JCF= 213,2 Hz, C-5), 75,1, 65,7, 33,1, 7,8, 7,2, 6,4.
2. diastereomer:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,51 (s, 1H, Ar, H-7), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,87 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,68 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,51 (d, 1H, 1JHF= 60,8 Hz, H-5), 7,42 (s, 1H, H-14), 5,62 (d, 1H, J = 17,2 Hz, H-17), 5,20 (d, 1H, J = 17,2 Hz, H-17), 2,02-1,82 (m, 2H, H-19), 1,04-0,93 (m, 12 H), 0,80-0,71 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,2, 157,8, 152,5, 151,2, 150,3, 143,7, 133,7 (d, J = 2,4 Hz), 131,7, 130,2, 128,9, 128,3, 127,9 (d, J = 2,3 Hz), 126,3 (d, J = 16,7 Hz), 121,8 (d, J = 1,5 Hz), 99,0, 93,8 (d, 1JCF = 214,8 Hz, C-5), 75,0, 65,8, 33,3, 7,9, 7,1, 6,4.
EKSEMPEL IX - Fremstilling av 5-F-camptotecin 1. diastereomer
Den første diastereomeren av 5-F-20-OTES-camptotecin (0,025 g, 0,052 mmol) løses i vannfri THF (5 ml) med røring under inert atmosfære. Deretter dryppes Et3N●3HF (0,060 ml, 0,368 mmol) deri. Reaksjonsblandingen las reagere i 28 timer ved romtemperatur, og forsvinningen av reagensmiddelet (Heksan/AcOEt = 1/2) overvåkes ved TLC. Løsemidlet fordampes over vakuum og residuet kromatograferes (Si02, Heksan/AcOEt = 1/1), og oppnår derved det ønskede produktet (0,019 g, 0,051 mmol, 98 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H, Ar, H-7), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,87 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,69 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,59 (s, 1H, H-14), 7,46 (d, 1H, 1JHF= 61,2 Hz, H-5), 5,69 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 5,26 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 3,87 (br s, 1H, OH), 2,01-1,81 (m, 2H, H-19), 1,05 (t, 3 H, J = 7,6 Hz, Me),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 173,5, 157,6, 151,1, 151,0, 150,2, 144,1, 133,9, 131,9, 130,0, 129,0, 128,5, 127,8, 126,4, 121,7, 98,8, 93,8 (d, 1JCF= 214,0 Hz, C-5), 72,5, 66,0, 31,5, 7,8.
EKSEMPEL X - Fremstilling av 5-F-camptotecin 2. diastereomer
Den andre diastereomeren av 5-F-20-OTES-camptotecin (0,025 g, 0,052 mmol) løses i vannfri THF (5 ml) med røring under inert atmosfære, deretter dryppes Et3N*3HF (0,060 ml, 0,368 mmol) deri. Reaksjonsblandingen reageres i 28 timer ved romtemperatur, og forsvinningen av reagensmiddelet (Heksan/AcOEt = 1/2) overvåkes ved TLC. Løsemidlet fordampes av under vakuum og residuet kromatograferes (Si02, Heksan/AcOEt = 1/1), og oppnår derved det ønskede produktet (0,018 g, 0,050 mmol, 97 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H, Ar, H-7), 8,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,88 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,69 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,56 (s, 1H, H-14), 7,51 (d, 1H, = 60,4 Hz, H-5), 5,69 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 5,25 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 3,87 (br s, 1H, OH), 1,98-1,78 (m, 2H, H-19), 1,04 (t, 3 H, J = 7,6 Hz, Me),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 173,3, 157,7, 151,2, 151,2, 150,2, 144,2, 133,8, 131,9, 130,0, 129,0, 128,5, 127,8, 126,4, 121,6, 98,9, 93,7 (d, 1JCF= 214,0 Hz, C-5), 72,5, 66,1, 31,6, 7,8.
EKSEMPEL XI - Fremstilling av 5-N3-20-OTES-camptotecin
Camptotecin 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) løses i vannfri THF (6 ml) med røring under inert atmosfære, avkjøles deretter til -78°C og en 1,0 M LiHMDS løsning i THF (0,260 ml, 0,260 mmol) dryppes deretter deri. Etter 20 minutter tilsettes tosylazid (TSN3) (0,055 g, 0,281 mmol) i vannfri THF (2 ml). Etter 2 timer ved -78°C, tillates temperaturen å stige til 25°C og forsvinningen av reagensmiddelet overvåkes ved TLC (Heksan/AcOEt = 2/1). Dannelse av de to diastereomerene observeres. Etter 2 timer og 30 min ved romtemperatur, stanses reaksjonen ved tilsetting av mettet NH4CI. Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2 (3 x 15 ml) og de organiske fasene kombineres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet, bestående av de to diastereomerene, renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 3/1, deretter 2/1 og tilslutt 1/1), som derved gir (0,106 g, 0,210 mmol, 97 %) av en blanding av de to isomerene (forhold av isomerene 1: 1) som et blekt gult faststoff. De to isomerene separeres ved ytterligere kromatografi. For elusjon:
1. diastereomer:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,45 (s, 1H, Ar, H-7), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,86 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,68 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,49 (s, 1H, H-14), 6,97 (s, 1H, H-5), 5,65 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 5,26 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 2,01-1,84 (m, 2H, H-19), 1,03-0,94 (m, 12 H), 0,80-0,71 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,6, 158,3, 152,2, 150,8, 150,0, 144,0, 132,9, 131,4, 130,1, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 120,8, 98,7, 75,4, 75,2, 65,7, 33,1, 7,9, 7,2, 6,4.
2. diastereomer:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,45 (s, 1H, Ar, H-7), 8,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,86 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,68 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,46 (s, 1H, H-14), 6,99 (s, 1H, H-5), 5,66 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 5,22 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 2,02-1,84 (m, 2H, H-19), 1,03-0,94 (m, 12 H), 0,80-0,71 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,4, 158,4, 152,3, 150,9, 150,0, 144,0, 132,9, 131,4, 130,1, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 120,8, 98,7, 75,3, 75,1, 65,8, 33,3, 7,9, 7,2, 6,4.
EKSEMPEL XII - Fremstilling av 5-N3-camptotecin 1. diastereomer
Diastereomer 1 av 5-N3-20-OTES-camptotecin (0,070 g, 0,139 mmol) løses i vannfri THF (6 ml) med røring under inert atmosfære, deretter dryppes Et3N*3HF (0,170 ml, 1,016 mmol) deri. Reaksjonsblandingen reageres i 26 timer ved romtemperatur, og forsvinningen av reagensmiddelet (Heksan/AcOEt =1/1) overvåkes ved TLC. Løsemidlet fordampes av under vakuum og residuet renses ved flashtromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 1/1), og oppnår derved det ønskede produktet (0,053 g, 0,136 mmol, 98 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H, Ar, H-7), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.85 (t, 1H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.67 (t, 1H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.63 (s, 1H, H-14), 6.97 (s, 1H, H-5), 5.70 (d, 1H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.29 (d, 1H, J = 16.8 Hz, H-17), 3.99 (br s, 1H, OH), 2.00-1.84 (m, 2H, H-19), 1.04 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 173.6, 158.3, 150.8, 150.7, 149.8, 144.4, 133.1, 131.5, 129.9, 128.6, 128.3, 128.3, 128.1, 120.6, 98.6, 75.4, 72.7, 66.0, 31.5, 7.8.
EKSEMPEL XIII - Fremstilling av 5-N3-camptotecin 2. diastereomer
Diastereomeren 2 av 5-N3-20-OTES-camptotecin (0,055 g, 0,109 mmol) løses i vannfri THF (6 ml) med røring under inert atmosfære, deretter dryppes Et3N*3HF (0,135 ml, 0,820 mmol) deri. Reaksjonsblandingen reagerer i 26 timer ved romtemperatur, og forsvinningen av utgangsreagensmiddelet overvåkes ved TLC (Heksan/AcOEt = 1/1). Løsemiddelet fordampes av under vakuum og residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 1/1), og oppnår derved det ønskede produktet (0,042 g, 0,107 mmol, 98 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,45 (s, 1H, Ar, H-7), 8,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,85 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,68 (t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,60 (s, 1H, H-14), 7,00 (s, 1H, H-5), 5,74 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 5,28 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 3,86 (br s, 1H, OH), 1,98-1,82 (m, 2H, H-19), 1,04 (t, 3 H , J = 7,6 Hz, Me),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 173,4, 158,4, 150,9, 150,7, 149,8, 144,5, 133,0, 131,5, 129,9, 128,6, 128,4, 128,3, 128,1, 120,6, 98,6, 75,3, 72,6, 66,1, 31,6, 7,8.
EKSEMPEL XIV - Fremstilling av 5-NH2-camptotecin
Diastereomeren 2 av5-N3-20-OH-camptotecin (0,050 g, 0,129 mmol) løses i en blanding av THF (1,5 ml) og vannfri MeOH (6 ml) med røring under inert atmosfære, og tilsettes deretter med Pd/C (14 mg ~ 10%) og to sykluser in vakuo/H2(H2ballongtrykk) utføres. Reaksjonsblandingen reageres i 3 timer ved romtemperatur og forsvinningen av reagensmidlet overvåkes ved TLC ( Heksa n/AcOEt = 1/3), filtreres deretter gjennom celitt og vaskes med CH2CI2(2 x 15 ml). Løsemidlet fordampes av under vakuum. 1H NMR-spektroskopi av reaksjonens urenheter avslører tilstedeværelsen av det ønskede produktet som en 1: 1 blanding av to empimere ved C5-posisjonen. Flashkromatografi (Si02, CH^I1JMeOH = 35/1 deretter 25/1) tillater gjenvinning av blandingen av de to diastereomerene (0,046 g, 0,126 mmol, 98 %).
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,48 (s, 1H, Ar, H-7), 8,22-8,17 (m, 1H, Ar), 7,95-7,90 (m, 1H, Ar), 7,85-7,78 (m, 1H, Ar), 7,68-7,60 (m, 1H, Ar), 7,58 (s, 0,5 H, H-14), 7,54 (s, 0,5 H, H-14) 6,50 (s, 0,5 H, H-5), 6,47 (s, 0,5 H, H-5), 5,74-5,64 (m, 1H, H-17), 5,28-5,22 (m, 1H, H-17), 4,00-2,40 (br s, 3 H, OH NH2), 1,98-1,82 (m, 2H, H-19), 1,07-1,01 (m, 3 H, Me),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 173,8 (2 C), 158,5 (2 C), 151,2 (2 C), 150,4 (2 C), 149,7 (2 C), 144,5 (2 C), 132,7 (2 C), 131,0 (2 C), 129,8 (2 C), 128,5 (2 C), 128,3 (2 C), 128,0 (2 C), 127,8 (2 C), 120,2 (2 C), 113,8 (2 C), 97,7 (2 C), 72,7 (2 C), 66,3, 66,0, 31,5 (2 C), 7,8, 7,8.
EKSEMPEL XV - 5-di-t-Butoksykarbonylhydrazino-20-OTES-camptotecin
Camptotecin 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) løses i vannfri THF (6 ml) med røring under inert atmosfære, avkjøles deretter til -78°C og en 1,0 M LiHMDS løsning i THF (0,281 ml, 0,281 mmol) dryppes deri. Etter 20 minutter tilsettes di-tertbutylazo dikarboksylat (DTBAC) (0,075 g, 0,324 mmol) i vannfri THF (2 ml) Etter 4 timer ved -78°C, overvåkes fo1svinningen av reagensmiddelet ved TLC (Heksan/AcOEt = 3/1). Dannelse av de to isomerene observeres. Reaksjonen stanses ved tilsetting av mettet NH4CI. Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2(3 x 15 ml) og de organiske fasene kombineres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 3/1), og en blanding av de to isomerene oppnås derved (0,145 g, 0,210 mmol, 97 %). De to isomerene separeres ved ytterligere kromatografi. For elusjon:
1. diastereomer:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,80 (br s, 1H, Ar), 8,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 8,01 (br d, 1H, Ar), 7,90-7,71 (m, 2H, Ar), 7,70-7,45 (m, 2H, Ar H-14), 6,52 (br s, 1H, H-5), 5,61 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 5,23 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 2,03-1,81 (m, 2H, H-19), 1,79-1,08 (br s, 18 H), 1,06-0,92 (m, 12 H), 0,80-0,70 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,7, 157,8, 155,5, 155,5, 152,0, 152,0, 151,2, 149,4, 145,0, 132,1, 130,6, 130,0, 128,7, 128,4, 127,9, 119,9, 98,1, 82,7, 81,5, 79,7, 75,2, 65,7, 33,2, 28,3, 27,6, 7,7, 7,2, 6,4.
2. diastereomer:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,79 (br s, 1H, Ar), 8,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 8,01 (br d, 1H, Ar), 7,85-7,76 (m, 2H, Ar), 7,65 (br t, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,52 (s, 1H, H-14), 6,54 (br s, 1H, H-5), 5,61 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 5,22 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 2,03-1,82 (m, 2H, H-19), 1,76-1,08 (br s, 18 H), 1,04-0,92 (m, 12 H), 0,80-0,70 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,5, 157,9, 155,5, 155,5, 152,3, 152,0, 151,2, 149,4, 145,1, 132,1, 130,6, 130,0, 128,7, 128.4, 127,9, 119,9, 98,2, 82,9, 81,5, 79,6, 75,2, 65,8, 33,3, 28,3, 27,4, 7,8, 7,2, 6.4.
EKSEMPEL XVI - Fremstilling av 5-di-t-butoksykarbonylhydrazinocamptotecin 1. diastereomer
5-di-t-Butoksykarbonylhydrazino-20-OTES-camptotecin (0,050 g, 0,072 mmol) første diastereomer løses i vannfri THF (4 ml) med røring under inert atmosfære, deretter dryppes Et3N*3HF (0,088 ml, 0,542 mmol) deri. Reaksjonsblandingen las reagere i 35 timer ved romtemperatur, og forsvinningen av reagensmiddelet (Heksan/AcOEt = 3/2) overvåkes ved TLC. Løsemidlet fordampes av under vakuum og residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 3/2), og oppnår derved den ønskede forbindelsen (0,041 g, 0,071 mmol, 98 %) som et blekt gult faststoff.
Produktet renses ytterligere ved krystallisering fra CH2Cl2/Pentan = 1/50.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,77 (br s, 1H, Ar), 8,16 (br d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar), 7,97 (br s, 1H, Ar), 7,86-7,50 (m, 4 H, Ar), 6,51 (br s, 1H, H-5), 5,66 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 5,24 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 3,86 (br s, 1H, OH), 2,00-1,80 (m, 2H, H-19), 1,79-1,13 (br s, 18 H), 1,03 (t, 3 H, J = 7,6 Hz, Me),<13>C NMR (CDCIa, 100 MHz) δ 173,7, 157,9, 155,5, 155,5, 152,1, 151,3, 150,7, 149,6, 145,7, 132,3, 130,7, 129,9, 128,7, 127,9, 127,6, 120,0, 97,9, 82,8, 81,6, 79,7, 72,7, 66,1, 31,8, 28,3, 27,7, 7,7.
EKSEMPEL XVII - Fremstilling av 5-di-t-butoksykarbonylhydrazinocamptotecin 2. diastereomer
5-di-t-Butoksykarbonylhydrazino-20-OTES-camptotecin (0,050 g, 0,072 mmol) 2. diastereomer løses i vannfri THF (4,5 ml) med røring under inert atmosfære, deretter dryppes Et3N*3HF (0,088 ml, 0,542 mmol) deri. Reaksjonsblandingen reageres i 35 timer ved romtemperatur, forsvinningen av reagensmidlet (Heksan/AcOEt = 3/2) overvåkes ved TLC. Løsemidlet fordampes fra under vakuum og residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 3/2), og oppnår derved den ønskede forbindelsen (0,040 g, 0,069 mmol, 96 %) som et blekt gult faststoff. Produktet renses ytterligere ved krystallisering fra CH2Cl2/Pentan = 1/50.
<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,79 (br s, 1H, Ar), 8,22 (br d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,99 (br s, 1H, Ar), 7,88-7,50 (m, 4 H, Ar), 6,53 (br s, 1H, H-5), 5,65 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 5,26 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 3,80 (br s, 1H, OH), 2,00-1,80 (m, 2H, H-19), 1,79-1,13 (br s, 18 H), 1,03 (t, 3 H, J = 7,2 Hz, Me),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 173,6, 157,9, 155,4, 155,4, 152,1, 151,3, 150,8, 149,5, 145,6, 132,3, 130,8, 129,8, 128,7, 127,9, 127,8, 119,8, 98,0, 83,0, 81,5, 79,7, 72,7, 66,3, 31,8, 28,3, 27,7, 7,8.
EKSEMPEL XVIII - Fremstilling av 5-dibenzyloksykarbonylhydrazino-20-OTES-ca m ptoteci n
Camptotecin 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) løses i vannfri THF (6 ml) med røring under inert atmosfære, avkjøles deretter til en temperatur på -78°C og en 1,0 M LiHMDS løsning i THF (0,281 ml , 0,281 mmol) dryppes deri. Etter 20' tilsettes dibenzylazodikarboksylat (0,097 g, 0,324 mmol) i vannfri THF (2 ml). Etter 3 timer ved -78°C, tillates temperaturen å stige til 25 °C og forsvinningen av reagensmidlet overvåkes ved TLC (Heksan/AcOEt = 3/1). Dannelse av de to diastereomerene observeres. Etter 90 minutter ved romtemperatur, stanses reaksjonen ved tilsetting av mettet NH4CI. Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2(3 x 15 ml) og de organiske fasene kombineres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 4/1 deretter 7/2), og gir derved et blekt gult faststoff (0,161 g, 0,212 mmol, 98 %). De to isomerene separeres ved ytterligere kromatografi. For elusjon:
1. diastereomer:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,70 (br s, 1H, Ar), 8,39 (br s 1 H, Ar), 8,22 (br d, 1H, J = 7,6 Hz, Ar), 7,95 (br d, 1H, J = 7,6 Hz, Ar), 7,83 (br t, 1H, J = 7,6 Hz, Ar), 7,65 (br t, 1H, J = 7,6 Hz, Ar), 7,64-7,00 (m, 11 H, Ar H-14), 6,49 (br s, 1H, H-5), 5,57 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 5,47-4,44 (m, 5 H), 1,98-1,82 (m, 2H, H-19), 1,02-0,89 (m, 12 H), 0,80-0,70 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,6, 158,0, 156,3, 156,3, 153,0, 152,2, 151,0, 149,6, 144,8, 135,3, 132,1, 130,6, 130,0, 128,6-127,8 (11 C), 119,9, 98,4, 79,5, 75,2, 68,4, 67,9, 65,6, 33,0, 7,9, 7,2, 6,4.
2. diastereomer:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,85 (br s, 1H, Ar), 8,58 (br s 1 H, Ar), 8,20 (br s, 1H, Ar), 7,93 (br s, Ar), 7,81 (br t, 1H, J = 7,6 Hz, Ar), 7,63 (br t, 1H, J = 7,6 Hz, Ar), 7,56-6,90 (m, 11 H, Ar H-14), 6,52 (br s, 1H, H-5), 5,55 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H-17), 5,44-4,71 (m, 5 H), 1,98-1,80 (m, 2H, H-19), 1,05-0,90 (m, 12 H), 0,81-0,70 (m, 6 H),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171,5, 157,9, 156,4, 156,4, 152,9, 152,4, 150,9, 149,4, 144,8, 135,3, 132,1, 130,6, 129,9, 128,6-127,8 (11 C), 119,9, 98,5, 79,3, 75,2, 68,4, 67,8, 65,6, 32,9, 7,8, 7,2, 6,4.
EKSEMPEL XIX - Fremstilling av 5-dibenzyloksykarbonylhydrazinocamptotecin 1. diastereomer
5-Dibenzyloksykarbonylhydrazino-20-OTES-camptotecin 1. diastereomer (0,140 g, 0,184 mmol) løses i vannfri THF (6 ml) med røring under inert atmosfære, deretter dryppes Et3N*3HF (0,225 ml, 1,380 mmol) deri. Reaksjonsblandingen reageres i 52 timer ved romtemperatur, og forsvinningen av reagensmiddelet (Heksan/AcOEt = 1/3) overvåkes av TLC. Løsemidlet fordampes av under vakuum og residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 1/1 deretter 2/3), og oppnår derved (0,113 g, 0,175 mmol, 95 %) som et blekt gult faststoff. Produktet renses ytterligere ved krystallisering fra CH2Cl2/Pentan = 1/50.
<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,67 (br s, 1H, Ar), 8,39 (br s 1 H, Ar), 8,12 (br d, 1H, J = 7,6 Hz, Ar), 7,95 (br s, 1H, Ar), 7,74 (br t, 1H, J = 7,6 Hz, Ar), 7,65-6,66 (m, 12H, Ar H-14), 6,48 (br s, 1H, H-5), 5,55 (d, 1H, J = 16,0 Hz, H-17), 5,42-4,44 (m, 5 H), 3,86 (br s, 1H, OH), 1,92-1,72 (m, 2H, H-19), 0,95 (t, 3 H, J = 7,6 Hz, Me),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 173,5, 158,0, 156,2, 156,0, 153,0, 150,9, 150,9, 149.5, 145,3, 135,4, 132,2, 130,7, 129,8, 128,7-127,8 (11 C), 119,9, 98,2, 79,6, 72,7, 68,5, 68,0, 65,9, 31,6, 7,8.
EKSEMPEL XX - Fremstilling av 5-dibenzyloksykarbonylhydrazinocamptotecin 2. diastereomer
5-Dibenzyloksykarbonylhydrazino-20-OTES-camptotecin 2. diastereomer (0,140 g, 0,184 mmol) løses i vannfri THF (6 ml) med røring under inert atmosfære, deretter dryppes Et3N*3HF (0,150 ml, 0,921 mmol) deri. Reaksjonsblandingen reageres i 55 timer ved romtemperatur, og forsvinningen av reagensmidlet ( Heksa n/AcOEt = 3/2) overvåkes ved TLC. Løsemidlet fordampes av under vakuum og residuet renses ved flashkromatografi (Si02, Heksan/AcOEt = 1/1), og oppnår derved den ønskede forbindelsen (0,113 g, 0,175 mmol, 95 %) som et blekt gult faststoff. Produktet renses ytterligere ved krystallisering fra CH2Cl2/Pentan = 1/50.
<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,71 (br s, 1H, Ar), 8,34 (br s 1 H, Ar), 8,18 (br s, 1H, Ar), 7,94 (br s, 1H, Ar), 7,79 (br t, 1H, J = 7,6 Hz, Ar), 7,70-6,70 (m, 12H, Ar H-14), 6,52 (br s, 1H, H-5), 5,53 (d, 1H, J = 16,4 Hz, H-17), 5,44-4,48 (m, 5 H), 3,87 (br s, 1H, OH), 1,90-1,70 (m, 2H, H-19), 0,99 (t, 3 H, J = 7,6 Hz, Me),<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 173,4, 158,0, 156,3, 156,1, 153,0, 151,0, 150,9, 149,6, 145,3, 135,5, 132,3, 130,8, 129,8, 128,7-127,8 (11 C), 119,8, 98,4, 79,5, 72,7, 68.5, 67,8, 66,0, 31,6, 7,7.
EKSEMPEL XXI - Cellevekstinhiberingsundersøkelse
H460 celler fra menneskelig stor-celle lungetumor ble dyrket i RPMI-1640 medium inneholdende 10 % føtalt kalveserum. Cellesensitivitet ble bestemt ved cellevekstinhiberingsassay etter å ha vært utsatt for legemiddel il eller 72 timer. Cellene i logaritmisk vekst ble oppsamlet og sådd i 6-brønnsplater. Tjuefire timer etter såing ble cellene utsatt for legemidlet og telt med en Coulterteller IC50s. IC50er definert som den konsentrasjonen som inhiberes ved 50 % cellevekst sammenlignet med ubehandlede kontrolldyrkninger.
EKSEMPEL XXII - Topoisomerase-I - avhengig DNA-rupturundersøkelse
DNA-rupturer ble bestemt ved å anvende en751-bp BamHI-EcoRI DNA SV40 renset gel (Beretta G.L., Binaschi M., Zagni A.N.D., Capuani L, Capranico G. Tethering a type IB topoisomerase to a DNA site by enzyme fusion to a heterologous siteselective DNA-binding protein domain. Cancer Res 1999; 59:3689-97). DNA-fragmenter ble kun merket ved 3'. DNA-rupturreaksjonen (20,000 cpm/prøve) ble utført i 20 ml 10 mM Tris-HCL (pH 7,6), 150 mM KCI, 5 mM MgCI2, 15 pg/ml BSA, 0,1 mM tiotreitol, og det menneskelige rekombinante enzymet (full lengde topi) i 30 min ved 37°C. Reaksjonene ble blokkert ved å anvende 0,5 % SDS og 0,3 mg/ml K proteinase i 45 min. ved 42°C. DNA-skademotstand ble testet ved ulike tidspunkter ved å tilsette 0,6 M NaCI etter 30 min. inkubasjon med 10 μΜ av legemidlet. Etter presipitering ble DNA resuspendert i denatureringsbuffer (80 % formamid, 10 mM NaOH, 0,01 M EDTA og 1 mg/ml farge) før såing i denatureringsgel (7% polyakrylamid i TBE buffer). Alle DNA rupturnivåer ble målt ved hjelp av-Phospholmager model 425 (Molecular Dynamics) (Dallavalle S., Ferrari A., Biasotti B., et al. Novel 7-oksyiminometyl Camptotecin derivatives with potent in vitro and in vivo antitumor activity. J Med Chem 2001; 44:3264-74).
Motstand mot DNA-skade (%)
Claims (11)
- P a t e n t k r a v 1. Forbindelser av generell formel I:(I) hvori: R er F, RI er hydrogen, alkyl, aminoalkyl, hydroksyalkyl, nitril, alkoksymino, aryloksymino, silylalkyl; R2 er hydrogen, hydroksyl, alkoksy, aminoalkyl; R3 er hydrogen, hydroksyl, alkoksy, aminoalkyl, forutsatt at når RI er hydrogen, så er R2 og R3 hydrogen; hvori alkyl-, alkoksy-, aminoalkyl- eller alkoksyminogruppene kan inneholde 1 til 8 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede, og aryloksygruppene kan inneholde 5 til 10 karbonatomer; de farmasøytisk akseptable saltene, enantiomerene, diastereomerene derav samt tilsvarende blandinger.
- 2. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, som er: a) 5-F-kamptothecin.
- 3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) ifølge krav 1, omfattende trinnene vist i det følgende Skjema, hvori a) beskyttelse av grunnsubstanshydroksygruppene; b) derivatisering ved 5 gjennom dannelse av et karbanion og reaksjon med et elektrofilt reagensmiddel; c) avbeskyttelse av hydroksygruppene; Skjema Ihvori R, RI, R2 og R3 har betydningene beskrevet ovenfor og PG er en OH-beskyttende gruppe.
- 4. Farmasøytisk sammensetning inneholdende en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1 sammen med farmasøytisk akseptable bærere og eksipienter.
- 5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, som er i en form egnet for oral eller parenteral administrasjon.
- 6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller av en sammensetning ifølge krav 4 eller 5 for fremstillingen av et legemiddel for behandling av tumorer.
- 7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori nevnte legemiddel anvendes for behandlingen av faste tumorer og leukemier.
- 8. Anvendelse ifølge krav 6 eller 7, hvor nevnte medikament anvendes til behandling av tumorer på lunge, eggstokk, bryst, mage, lever, prostata, mykt vevsarcomer, spiserør, bukspyttkjertel, hode og hals, glioblastoma, kroniske og akutte myelocyttiske leukemier.
- 9. Forbindelse av den generelle formel (I) ifølge krav 1 eller 2 for anvendelse ved behandling av tumorer.
- 10. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 9, hvor tumorene er faste tumorer eller leukemier.
- 11. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 9 eller 10, hvor tumorene er valgt fra gruppen bestående av tumorer hos lunge, eggstokk, bryst, mage, lever, prostata, mykt vevsarcomer, spiserør, bukspyttkjertel, hode og hals, glioblastoma, kroniske og akutte myelocyttiske leukemier.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT001474A ITMI20061474A1 (it) | 2006-07-26 | 2006-07-26 | Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale |
PCT/EP2007/006294 WO2008012003A1 (en) | 2006-07-26 | 2007-07-16 | Camptothecin derivatives with antitumor activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20090252L NO20090252L (no) | 2009-01-16 |
NO342506B1 true NO342506B1 (no) | 2018-06-04 |
Family
ID=38668855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20090252A NO342506B1 (no) | 2006-07-26 | 2009-01-16 | Camptotecinderivater med antitumoraktivitet |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8193210B2 (no) |
EP (1) | EP2044080B1 (no) |
JP (1) | JP5313895B2 (no) |
KR (1) | KR101496374B1 (no) |
CN (1) | CN101495485B (no) |
AU (1) | AU2007278509B2 (no) |
BR (1) | BRPI0714672B8 (no) |
CA (1) | CA2658902C (no) |
DK (1) | DK2044080T3 (no) |
ES (1) | ES2628022T3 (no) |
HK (1) | HK1135692A1 (no) |
IL (1) | IL196652A0 (no) |
IT (1) | ITMI20061474A1 (no) |
MX (1) | MX2009000828A (no) |
NO (1) | NO342506B1 (no) |
PL (1) | PL2044080T3 (no) |
PT (1) | PT2044080T (no) |
RU (1) | RU2450007C2 (no) |
SI (1) | SI2044080T1 (no) |
WO (1) | WO2008012003A1 (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9379559B2 (en) | 2012-02-03 | 2016-06-28 | International Business Machines Corporation | System and method of charging a vehicle using a dynamic power grid, and system and method of managing power consumption in the vehicle |
PL235836B1 (pl) | 2012-10-25 | 2020-11-02 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Pochodne kamptotecyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
CN108690036B (zh) * | 2018-05-22 | 2021-05-25 | 北京海步医药科技股份有限公司 | 一种10-二氟甲基喜树碱类化合物及其制备方法和应用 |
LU102067B1 (en) | 2020-09-17 | 2022-03-18 | Narodowy Inst Lekow | 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin derivatives for use in the treatment of cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1282673B1 (it) * | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
-
2006
- 2006-07-26 IT IT001474A patent/ITMI20061474A1/it unknown
-
2007
- 2007-07-16 KR KR1020097001596A patent/KR101496374B1/ko active IP Right Grant
- 2007-07-16 WO PCT/EP2007/006294 patent/WO2008012003A1/en active Application Filing
- 2007-07-16 JP JP2009521140A patent/JP5313895B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 US US12/373,834 patent/US8193210B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 DK DK07786096.3T patent/DK2044080T3/en active
- 2007-07-16 MX MX2009000828A patent/MX2009000828A/es active IP Right Grant
- 2007-07-16 BR BRPI0714672A patent/BRPI0714672B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-16 PL PL07786096T patent/PL2044080T3/pl unknown
- 2007-07-16 CA CA2658902A patent/CA2658902C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 PT PT77860963T patent/PT2044080T/pt unknown
- 2007-07-16 AU AU2007278509A patent/AU2007278509B2/en not_active Ceased
- 2007-07-16 RU RU2009102241/04A patent/RU2450007C2/ru active
- 2007-07-16 EP EP07786096.3A patent/EP2044080B1/en active Active
- 2007-07-16 ES ES07786096.3T patent/ES2628022T3/es active Active
- 2007-07-16 SI SI200731933A patent/SI2044080T1/sl unknown
- 2007-07-16 CN CN2007800281978A patent/CN101495485B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-01-16 NO NO20090252A patent/NO342506B1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-01-22 IL IL196652A patent/IL196652A0/en unknown
-
2010
- 2010-01-15 HK HK10100447.7A patent/HK1135692A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BRUNIN, T. LEGENTIL, L. HENICHART, J.P. RIGO, B.: "Towards new camptothecins. Part 3: Synthesis of 5-methoxycarbonyl camptothecin", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 62, no. 17, 24 April 2006 (2006-04-24), AMSTERDAM, NL, pages 3959 - 3968, XP005367069, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/j.tet.2006.02.034 * |
SUBRAHMANYAM D ET AL. "Novel C-ring analogues of 20(S)-camptothecin. Part 3: synthesis and their in vitro cytotoxicity of A-, B- and C-ring analogues", BIOORG MED CHEM LETT. 2000, vol. 10(4), s. 369-71 , Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2658902C (en) | 2014-09-23 |
KR20090032100A (ko) | 2009-03-31 |
SI2044080T1 (sl) | 2017-07-31 |
RU2009102241A (ru) | 2010-07-27 |
WO2008012003A1 (en) | 2008-01-31 |
CN101495485B (zh) | 2012-04-11 |
DK2044080T3 (en) | 2017-07-17 |
CN101495485A (zh) | 2009-07-29 |
BRPI0714672B1 (pt) | 2020-10-20 |
CA2658902A1 (en) | 2008-01-31 |
JP2010500971A (ja) | 2010-01-14 |
JP5313895B2 (ja) | 2013-10-09 |
ITMI20061474A1 (it) | 2008-01-27 |
NO20090252L (no) | 2009-01-16 |
AU2007278509B2 (en) | 2012-10-04 |
US20100010032A1 (en) | 2010-01-14 |
US8193210B2 (en) | 2012-06-05 |
AU2007278509A1 (en) | 2008-01-31 |
EP2044080A1 (en) | 2009-04-08 |
BRPI0714672B8 (pt) | 2021-05-25 |
ES2628022T3 (es) | 2017-08-01 |
KR101496374B1 (ko) | 2015-03-04 |
RU2450007C2 (ru) | 2012-05-10 |
MX2009000828A (es) | 2009-02-03 |
BRPI0714672A2 (pt) | 2013-03-26 |
EP2044080B1 (en) | 2017-05-10 |
IL196652A0 (en) | 2009-11-18 |
HK1135692A1 (en) | 2010-06-11 |
PL2044080T3 (pl) | 2017-10-31 |
PT2044080T (pt) | 2017-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2658900C (en) | Camptothecin derivatives with antitumor activity | |
NO342506B1 (no) | Camptotecinderivater med antitumoraktivitet | |
CA2659050C (en) | Camptothecin derivatives with antitumor activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |