NO342156B1 - Pyridin-4-yl-derivater som immunmodulerende midler - Google Patents

Pyridin-4-yl-derivater som immunmodulerende midler Download PDF

Info

Publication number
NO342156B1
NO342156B1 NO20091394A NO20091394A NO342156B1 NO 342156 B1 NO342156 B1 NO 342156B1 NO 20091394 A NO20091394 A NO 20091394A NO 20091394 A NO20091394 A NO 20091394A NO 342156 B1 NO342156 B1 NO 342156B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
pyridin
oxadiazol
hydroxy
ethyl
Prior art date
Application number
NO20091394A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20091394L (no
Inventor
Martin Bolli
Oliver Nayler
Claus Mueller
Boris Mathys
David Lehmann
Beat Steiner
Jörg Velker
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20091394L publication Critical patent/NO20091394L/no
Publication of NO342156B1 publication Critical patent/NO342156B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

45362NO01 Sammendrag Oppfinnelsen vedrører pyridinderivater med formel (I) 5 N A R2 R1 R3 R4 R5 R6 Formel (I) hvori A, R1, R2, R3, R4, R5 og R6 er som beskrevet i beskrivelsen, deres fremstilling og 10 deres anvendelse som farmasøytisk aktive forbindelser. Forbindelsene virker spesielt som immunmodulerende midler.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører S1 P1/EDG1-reseptoragonister med formel (I) og deresanvendelse som aktive ingredienser i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger. Oppfinnelsen vedrører også beslektede aspekter inklusive fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelsene, farmasøytiske sammensetninger inneholdende en forbindelse med formel (I) og forbindelser for å forbedre vaskulær funksjon og som immunmodulerende midler, enten alene eller kombinert med andre aktive forbindelser eller terapier.
Oppfinnelsens bakgrunn
Menneskets immunsystem er utformet for å forsvare kroppen mot fremmede mikroorganismer og substanser som forårsaker infeksjon eller sykdom. Komplekse reguleringsmekanismer sikrer at immunreaksjonen rettes mot den inntrengende substansen eller organismen, og ikke mot verten. I noen tilfeller er disse kontrollmekanismene uregulerte, og autoimmune reaksjoner kan utvikles. En konsekvens av den ukontrollerte inflammatoriske reaksjonen er alvorlig organ-, celle-, vevs- eller leddskade. Med nåværende behandlingundertrykkes vanligvis hele immunsystemet, og kroppens evne til å reagere på infeksjoner er også alvorlig svekket. Typiske legemidler i denne klassen inkluderer azatioprin, klorambucil, cyklofosfamid, cyklosporin eller metotreksat. Kortikosteroider som reduserer inflammasjon og undertrykker immunreaksjonen, kan forårsake bivirkninger ved anvendelse i langtidsbehandling. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID-er) kan reduseresmerte og inflammasjon, men foreviser betydelige bivirkninger. Alternative behandlinger omfatter midler som aktiverer eller blokkerer cytokinsignalisering.
Oralt aktive forbindelser med immunmodulerende egenskaper, som ikke kompromitterer immunreaksjoner og har reduserte bivirkninger, ville markant forbedre nåværende behandlinger av ukontrollert inflammatorisk sykdom.
I organtransplantasjonsfeltet må vertens immunreaksjon dempes for å forhindre organavstøtning. Mottakere av organtransplantater kan oppleve noe avstøtning selv når de tar immundempende legemidler. Avstøtning forekommer hyppigst i de første få ukene etter transplantasjon, men avstøtningsepisoder kan også finne sted måneder eller til og med år etter transplantasjon. Kombinasjoner av inntil tre eller fire medikamenter anvendes vanligvis for å gi maksimal beskyttelse mot avstøtning, samtidig som bivirkninger minimaliseres. Nåværende standardlegemidler som anvendes for å behandle avstøtningen av transplanterte organer interfererer med avgrensede, intracellulære baner i aktiveringen avT
type eller B-type hvite blodceller. Eksempler på slike legemidler er cyklosporin, daclizumab,basiliximab, everolimus eller FK506, som interfererer med cytokinfrigjøring eller signalisering, azatioprin eller leflunomid, som inhiberer nukleotidsyntese eller 15deoksypergualin, en inhibitor av levkocyttdifferensiering.
De gunstige virkningene av brede, immunsuppressive terapier er forbundet med deres virkninger, men den generaliserte immunsuppresjonen disse legemidlene frembringer, svekker immunsystemets forsvar mot infeksjon og sykdommer. Videre anvendes ofte standard immunsuppressive legemidler ved høye doseringer og kan forårsake eller akselerere organskade.
DE 102 37 883 A1 beskriver substituterte isoxazolderivativ og deres farmasøytiske anvendelse. WO 2004/056789 A1 beskriver oxa- og tia-diazol-2-yl fenylamin derivater somfungerer som hemmer til MAPKIERK Kinas enzymer og deres anvendelse i immunmodulering. WO 2005/058848 A1 beskriver (3,4-disubstituterte)propanoickarboksylater som S1P (EDO) receptoragonister.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med formel (I) som er agonister for den G-proteinkoblede reseptoren S1P1/EDG1 og har en kraftig og langvarigimmunmodulerende virkning, som oppnås ved å redusere antallet sirkulerende og infiltrerende T- og B-lymfocytter, uten å påvirke deres modning, minne eller ekspansjon.Reduksjonen av sirkulerende T-/B-lymfocytter, som et resultat av S1P1/EDG1-agonisme,muligens i kombinasjon med den observerte forbedringen av endotelcellelagfunksjon forbundet med S1P1/EDG1-aktivering, gjør slike forbindelser nyttige for å behandleukontrollert inflammatorisk sykdom og for å forbedre vaskulær funksjonalitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes alene eller i kombinasjon med standardlegemidler som inhiberer T-celleaktivering, for å tilveiebringe en nyimmunmodulerende terapi med en redusert tilbøyelighet til infeksjoner, sammenlignet med standard immunsuppressiv terapi. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes i kombinasjon med reduserte doseringer av tradisjonelle immunsuppressive terapier, for på den ene siden å gi effektiv immunmodulerende aktivitet, mens de på den andre siden reduserer skade på sluttorganet forbundet med høyere doser av standard
immunsuppressive legemidler. Observasjonen av forbedret endotelcellelagfunksjon forbundet med S1P1/EDG1-aktivering gir ytterligere fordeler av forbindelser i å forbedrevaskulær funksjon.
Nukleotidsekvensen og aminosyresekvensen til den humane S1P1/EDG1-reseptoren erkjent i faget og publisert for eksempel i: Hia, T. og Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 93089313; WO 91/15583 publisert 17. oktober 1991; WO 99/46277 publisert 16. september 1999. Potensen og virkningen til forbindelsene med formel (I) vurderes henholdsvis ved bruk av et GTPyS-assay for å bestemme ECso-verdier og ved måling av sirkulerende lymfocytter i rottenetter oral administrasjon (se i eksempler).
De generelle begrepene anvendt tidligere og heretter har fortrinnsvis, innen denne redegjørelsen, de følgende betydninger, med mindre annet er angitt:
Der flertallsformen anvendes for forbindelser, salter, farmasøytiske sammensetninger, sykdommer og lignende, er denne også ment å bety en enkelt forbindelse, et enkelt salt eller lignende.
Enhver henvisning tidligere eller heretter til en forbindelse med formel (I) skal også forstås som en henvisning til salter, spesielt farmasøytisk akseptable salter, av en forbindelse med formel (I), som formålstjenlig og hensiktsmessig.
Uttrykket Ci.5-alkyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, forgrenedeeller rettkjedede grupper med ett til fem karbonatomer. Eksempler på Ci-5-alkylgrupper ermetyl, etyl, n-propyl, n-butyl, /so-butyl, n-pentyl, 3-pentyl og /so-pentyl.
Uttrykket Ci-4-alkyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, forgrenedeeller fortrinnsvis rettkjedede grupper med ett til fire karbonatomer. Eksempler på C1-4alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, /so-propyl, n-butyl og /so-butyl.
Uttrykket Ci.3-alkyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, forgrenedeeller fortrinnsvis rettkjedede grupper med ett til tre karbonatomer og omfatter en metyl-, etyl, n-propyl- og en /so-propylgruppe; fortrinnsvis metyl og etyl.
Uttrykket C2-5-alkyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, forgrenedeeller fortrinnsvis rettkjedede grupper med to til fem karbonatomer. Eksempler på C2-5alkylgrupper er etyl, n-propyl, /so-propyl, n-butyl, /so-butyl, n-pentyl, 3-pentyl og /so-pentyl.
Uttrykket C2-4-alkyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, forgrenedeeller fortrinnsvis rettkjedede grupper med to til fire karbonatomer. Eksempler på C2-4alkylgrupper er etyl, n-propyl, /so-propyl, n-butyl og /so-butyl.
Uttrykket Ci-4-alkoksy, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr en R-O-gruppe,hvori R er et Ci-4-alkyl. Eksempler på Ci-4-alkoksygrupper er etoksy, propoksy, iso-propoksyog /so-butoksy.
Uttrykket C2.5-alkoksy, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr en R-O-gruppe,hvori R er et C2-5-alkyl. Eksempler på C2-5-alkoksygrupper er etoksy, propoksy, iso-propoksy,/so-butoksy og /so-pentoksy.
Uttrykket Ci.3-alkoksy, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr en R-O-gruppe,hvori R er et Ci-3-alkyl. Eksempler på Ci-3-alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy ogiso-propoksy.
Uttrykket C3-6-cykloalkyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr en mettetkarbocyklisk ring med tre til seks karbonatomer. Eksempler på C3-6cykloalkylgrupper ercyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, fortrinnsvis cyklopentyl.
Uttrykket halogen betyr fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor eller klor, mest foretrukket klor.
Salter er fortrinnsvis de farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene med formel (I).
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salter" refererer til ikke-toksiske, uorganiske ellerorganiske syre- og/eller baseaddisjonssalter, litteratur: f.eks. "Salt selection for basic drugs",Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Forbindelsene med formel (I) kan inneholde ett eller flere stereogene eller asymmetriske sentre, slik som ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Substituenter ved en
dobbeltbinding eller en ring kan forekomme i cis- (= Z-) eller trans- (= E-) form med mindreannet er angitt. Forbindelsene med formel (I) kan således forekomme som blandinger av stereoisomerer eller fortrinnsvis som rene stereoisomerer. Blandinger av stereoisomerer kan separeres på en måte som er kjent for en fagmann.
i) I en første utførelsesform vedrører oppfinnelsen pyridinforbindelser med formel (I),
Formel (I)
10 hvori
A representerer *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2
eller
15 hvor stjernene indikerer bindingen som er bundet til pyridingruppen i formel (I);
R1 representerer Ci-4-alkyl eller klor;
R2 representerer Ci-5-alkyl, Ci-4-alkoksy eller C3 e-cykloalkyl;
R3 representerer hydrogen, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller halogen;
R4 representerer hydrogen, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, halogen, trifluormetyl ellertrifluormetoksy;
R5 representerer 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkyl, -CH2-(CH2)kNHSOsR53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, 1-(3-karboksy-azetidinyl)-2-acetyl, 1-(2karboksy-pyrrolidinyl)-2-acetyl, 1 -(3-karboksy-pyrrolidinyl)-2-acetyl, 1 -(3-karboksyazetidinyl)-3-propionyl, 1 -(2-karboksy-pyrrolidinyl)-3-propionyl, 1 -(3-karboksy-pyrrolidinyl)3-propionyl, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, hydroksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksyCi-4-alkyl)-Ci-4-alkoksy, 2,3-dihydroksy-propoksy, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2(CH2)m-NR51R52, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre-Ci5-alkylester)-1 -yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1 -yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3karboksylsyre-Ci-5-alkylester)-1 -yl]-etoksy, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51 R52, 3-[(azetidin-3karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre-Ci-5-alkylester)-1-yl]
2- hydroksypropoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1 -yl]-propoksy, 2-hydroksy
3- [(pyrrolidin-3-karboksylsyre-Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2karboksylsyre)-1 -yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre-Ci-5-alkylester)-1 yl]-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)mNHCOR54, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54;
R51 representerer hydrogen, Ci-s-alkyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl,2,3-dihydroksypropyl, karboksymetyl, 1-(Ci-5-alkylkarboksy)metyl, 2-karboksyetyl eller 2-(Ci5-alkylkarboksy)etyl;
R52 representerer hydrogen, metyl eller etyl;
R53 representerer Ci-3-alkyl, metylamino, etylamino eller dimetylamino;
R54 representerer hydroksymetyl, hydroksyetyl, aminometyl, metylaminometyl, dimetylaminometyl, aminoetyl, 2-metylamino-etyl eller 2-dimetylamino-etyl;
k representerer heltallet 1,2 eller 3;
m representerer heltallet 1 eller 2;
n representerer 0, 1 eller 2, og
R6 representerer hydrogen, Ci-4-alkyl eller halogen.
ii)En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer
eller
hvori stjernene indikerer bindingen som er bundet til pyridingruppen i formel (I).
iii)En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer
15 hvori stjernene indikerer bindingen som er bundet til pyridingruppen i formel (I).
iv)En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer
eller
(spesielt representerer A
eller
hvori stjernene indikerer bindingen som er bundet til pyridingruppen i formel (I).
v)En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer
eller
hvori stjernene indikerer bindingen som er bundet til pyridingruppen i formel (I).
vi) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer
'* '
O—N
hvori stjernen indikerer bindingen som er bundet til pyridingruppen i formel (I).
vii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer
-■■fr
N-N .
viii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vii), hvori R1 representerer Ci-4-alkyl.
ix) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vii), hvori R1 representerer metyl eller etyl.
x) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vii), hvori R1 representerer metyl.
xi) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til x), hvori R2 representerer Ci-5-alkyl, Ci-3-alkoksy ellercyklopentyl.
xii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til x), hvori R2 representerer Ci-5-alkyl.
xiii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til x), hvori R2 representerer C2-5-alkyl (spesielt C2-4-alkyl).
xiv) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til x), hvori R2 representerer etyl, n-propyl, isopropyl, isobutyleller 3-pentyl (spesielt etyl, n-propyl, isopropyl eller isobutyl).
xv) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til x), hvori R2 representerer n-propyl eller isobutyl.
xvi) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til x), hvori R2 representerer Ci-4-alkoksy.
xvii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til x), hvori R2 representerer Cs-e-cykloalkyl.
xviii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xvii), hvori minst én av R3, R4 og R6 representerer en annen gruppe enn hydrogen.
xix) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R3 representerer metyl eller metoksy (spesielt metoksy) og R4 og R6 representerer hydrogen.
xx) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R3 representerer hydrogen.
xxi) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R3 representerer hydrogen; og R4 representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy; og R6 representerer Ci-4-alkyl eller halogen.
xxii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R3 representerer hydrogen; og R4 representerer Ci-3-alkyl eller metoksy; og R6 representerer metyl, etyl eller klor.
xxiii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R3 representerer hydrogen og R4 representerer metyl, etyl, n-propyl eller metoksy (spesielt metyl, etyl eller metoksy) og R6representerer metyl, etyl eller halogen (spesielt klor).
xxiv) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R3 representerer hydrogen og R4 og R6 representerer en metylgruppe.
xxv) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R3 representerer hydrogen, R4 representerer en metylgruppe og R6 representerer en etylgruppe.
xxvi) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R3 representerer hydrogen, R4 representerer en metoksygruppe og R6 representerer klor.
xxvii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R3 representerer hydrogen, R4 representerer en metylgruppe og R6 representerer klor.
xxviii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xxvii), hvori R5 er slik at den inneholder minst ett oksygenatom som er direkte bundet til fenylringen i stammolekylet.
xxix) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xxvii), hvori R5 representerer 2,3-dihydroksypropyl, di(hydroksy-Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkyl, -CH2-(CH2)k-NR51 R52, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54,-CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, hydroksy, hydroksy-C2.5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkoksy, 2,3-dihydroksy-propoksy, 2-hydroksy-3metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)mNHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, -OCH2-CH(OH)CH2-NHCOR54.
xxx) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xxvii), hvori R5 representerer 2,3-dihydroksypropyl,-CH2-(CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)nCONR51R52, -CO-NHR51, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, hydroksy-C2.5-alkoksy, di(hydroksy-Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkoksy, 2,3-dihydroksy-propoksy, 2-hydroksy-3-metoksypropoksy, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54eller -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54 (spesielt representerer R5 2,3-dihydroksypropyl, -CH2(CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)nCONR51R52, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, hydroksy-C2.5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-4-alkyl)Ci-4-alkoksy, 2,3-dihydroksy-propoksy, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)mNR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54 eller -OCH2-CH(OH)-CH2NHCOR54).
xxxi) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xxvii), hvori R5 representerer hydroksy-C2-5-alkoksy, di(hydroksy-Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkoksy, 2,3-dihydroksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m
NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54 eller -OCH2-CH(OH)-CH2NHCOR54.
xxxii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xxvii), hvori R5 representerer 3-hydroksy-2hydroksymetyl-propoksy, 2,3-dihydroksy-propoksy eller -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54 (R5representerer spesielt 2,3-dihydroksy-propoksy eller -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54, hvoriR54 representerer hydroksymetyl).
xxxiii) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xxvii), hvori R5 representerer -OCH2-CH(OH)-CH2NHCOR54, hvori R54 representerer hydroksymetyl.
xxxiv) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xxvii), hvori R5 representerer 2,3-dihydroksy-propoksy.
xxxv) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge utførelsesform i), hvori
A representerer
o-N N—O N-N
hvor stjernene indikerer bindingen som er bundet til pyridingruppen i formel (I);
R1 representerer metyl, etyl eller klor (spesielt metyl eller etyl);
R2 representerer etyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, 3-pentyl, cyklopentyl eller isopropoksy(spesielt n-propyl eller isobutyl);
R3 representerer hydrogen, metyl eller metoksy (spesielt hydrogen eller metoksy);
R4 representerer hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller metoksy (spesielt hydrogen, metyl, etyleller metoksy);
R5 representerer 3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, 2,3-dihydroksy-propoksy eller OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54;
R54 representerer hydroksymetyl, metylaminometyl eller 2-metylamino-etyl; og
R6 representerer hydrogen, metyl, etyl eller klor;
hvori for den foreliggende utførelsesformen kan betydningene av én eller flere av substituentene eller gruppene erstattes med betydningen(e) gitt for nevnte substituent(er) eller gruppe(r) i enhver av utførelsesformene v) til vii), ix), x), xiv), xv), xviii), xx), xxiv) til xxvii) og xxxii) til xxxiv).
xxxvi) En annen utførelsesform
av oppfinnelsen vedrører pyridinderivater ifølge
utførelsesform i), hvori A representerer
N—N eller N—N
(spesielt representerer A O N j
hvor stjernene indikerer bindingen som er bundet til pyridingruppen i formel (I);
R1 representerer Ci-4-alkyl eller klor;
R2 representerer Ci-5-alkyl-Ci-4-alkoksy eller Cs-e-alkyl (spesielt Ci-5-alkyl eller Ci-4-alkoksy);
R3 representerer hydrogen;
R4 representerer Ci-4-alkyl;
R5 representerer hydroksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkoksy, 2,3dihydroksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52 eller -OCH2CH(OH)-CH2-NHCOR54;
R51 representerer hydrogen eller Ci-3-alkyl;
R52 representerer hydrogen eller metyl;
R54 representerer hydroksymetyl eller hydroksyetyl;
m representerer heltallet 1; og
R6 representerer Ci-4-alkyl;
hvori for den foreliggende utførelsesformen kan betydningene av en eller flere av substituentene eller gruppene erstattes av betydningen(e) gitt for nevnte substituent(er) eller gruppe(r) i enhver av utførelsesformene v) til xvii), xxiv), xxv) og xxxii) til xxxiv).
xxxvii) Eksempler på pyridinforbindelser ifølge formel (I) velges fra:
N-(3-{4-[5-(2-klor-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
3-{4-[5-(2-klor-6-isobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan1,2-diol;
N-(3-{4-[5-(2-klor-6-isobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-1,2diol;
3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
2- hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]
2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
3- {2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenol;
(f?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
2-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksymetyl}propan-1,3-diol;
2- {2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}etanol;
3- {2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1-ol;
N-(3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
3-{4-[5-(2,6-diisobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-1,2diol;
3-{4-[5-(2-klor-6-isopropoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
N-(3-{4-[5-(2-klor-6-isopropoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
3-{4-[5-(2-etoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
3- {4-[5-(2-isopropoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
2-hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isopropoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3
yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
4- [5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenol;
(f?)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(f?)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(S)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy-fenoksy}
propan-1,2-diol;
N-(3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/=?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/=?)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metoksy-6-metyl-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenol;
2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenol;
(f?)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(f?)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(f?)-3-{2-klor-6-metoksy-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-klor-6-metoksy-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}propan-1,2-diol;
N-(3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{2-klor-6-metoksy-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenoksy}-2hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2-{2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}etanol;
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
N-(3-{2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2- hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
3- {2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy-fenoksy}
propan-1,2-diol;
3-{2-brom-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}-propan-1,2diol;
1- {2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy-fenoksy}-3
(2-hydroksy-etylamino)-propan-2-ol;
2- hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-3metyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
N-(3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy-fenol;
(S)-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metyl-6-propylfenoksy}-propan-1,2-diol;
2-hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-3metoksy-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2rnetoksy-6-metyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
N-((/=?)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksyfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksyfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{2-etyl-4-[3-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-etyl-4-[3-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
2-hydroksy-N-((/:?)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
N-((/=?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-6-metoksyfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-6-metyl-fenoksy}2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2-etyl-4-{5-[2-(1 -etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metyl-fenol;
(f?)-3-(2-etyl-4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metylfenoksy)-propan-1,2-diol;
(S)-3-(2-etyl-4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metylfenoksy)-propan-1,2-diol;
(f?)-3-(4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-2-metyl-6-propylfenoksy)-propan-1,2-diol;
(S)-3-(4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-2-metyl-6-propylfenoksy)-propan-1,2-diol;
N-[(/:?)-3-(2-etyl-4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metylfenoksy)-2-hydroksy-propyl]-2-hydroksy-acetamid;
N-[(S)-3-(2-etyl-4-{5-[2-(1 -etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metylfenoksy)-2-hydroksy-propyl]-2-hydroksy-acetamid;
N-[(/=?)-3-(4-{5-[2-(1 -etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-2-metyl-6
propyl-fenoksy)-2-hydroksy-propyl]-2-hydroksy-acetamid;
N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-2-metyl-6
propyl-fenoksy)-2-hydroksy-propyl]-2-hydroksy-acetamid;
3-{4-[5-(2,6-dietyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-1,2-diol;
3-{4-[5-(2,6-dietyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-propan-1,2diol;
N-((S)-3-{4-[5-(2,6-dietyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[5-(2-etoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
fenoksy}-propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
fenoksy}-propan-1,2-diol;
N-((/:?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{4-[5-(2-cyklopentyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl
fenoksy}-propan-1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-cyklopentyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl
fenoksy}-propan-1,2-diol;
N-((/:?)-3-{4-[5-(2-cyklopentyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-cyklopentyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; og
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-oksazol-2-yl]-6-metyl-fenoksy}-propan
1,2-diol.
xxxviii) I en annen utførelsesform velges eksempler på pyridinforbindelser med formel (I) fra:
N-((/=?)-3-{4-[5-(2-klor-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-klor-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{4-[5-(2-klor-6-isobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-klor-6-isobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
N-((/:?)-3-{4-[5-(2-klor-6-isobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-klor-6-isobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan1,2-diol;
(f?)-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
2-hydroksy-N-((/:?)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3
yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3
yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
(f?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenol;
(f?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
2-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksymetyl}propan-1,3-diol;
2- {2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}etanol;
3- {2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1-ol;
N-((/=?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{4-[5-(2,6-diisobutyl-pyndin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2,6-diisobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(f?)-3-{4-[5-(2-klor-6-isopropoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-klor-6-isopropoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
N-((/:?)-3-{4-[5-(2-klor-6-isopropoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-klor-6-isopropoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{4-[5-(2-etoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-etoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(f?)-3-{4-[5-(2-isopropoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-isopropoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
2-hydroksy-N-((/:?)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isopropoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)
[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isopropoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)
[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
4- [5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenol;
(f?)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(/=?)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(S)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy-fenoksy}
propan-1,2-diol;
N-((/=?)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/=?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/=?)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/=?)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metoksy-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metoksy-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenol;
2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenol;
(f?)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(f?)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(f?)-3-{2-klor-6-metoksy-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-klor-6-metoksy-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}propan-1,2-diol;
N-((/:?)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{2-klor-6-metoksy-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2,6-dimetyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(2-metyl-6-propyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenoksy}
2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2-{2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}etanol;
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
N-((/:?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3
yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(f?)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-propan-1,2-diol;
(f?)-3-{2-brom-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(S)-3-{2-brom-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(f?)-1-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-3-(2-hydroksy-etylamino)-propan-2-ol;
(S)-1-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-3-(2-hydroksy-etylamino)-propan-2-ol;
2-hydroksy-N-((/:?)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3
yl]-3-metyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3yl]-3-metyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
N-((/=?)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/=?)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy-fenol;
(S)-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metyl-6-propylfenoksy}-propan-1,2-diol;
2-hydroksy-N-((/:?)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3
yl]-3-metoksy-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3yl]-3-metoksy-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((/:?)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3
yl]-2-metoksy-6-metyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3
yl]-2-metoksy-6-metyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
N-((/=?)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metoksy
fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{2-etyl-4-[3-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-fenoksy}
propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-etyl-4-[3-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol;
2-hydroksy-N-((/:?)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2
yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
2-hydroksy-N-((S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2
yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid;
N-((/=?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-klor-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-6-metoksyfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-6-metyl-fenoksy}2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
2-etyl-4-{5-[2-(1 -etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metyl-fenol;
(f?)-3-(2-etyl-4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metylfenoksy)-propan-1,2-diol;
(S)-3-(2-etyl-4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metylfenoksy)-propan-1,2-diol;
(f?)-3-(4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-2-metyl-6-propylfenoksy)-propan-1,2-diol;
(S)-3-(4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-2-metyl-6-propylfenoksy)-propan-1,2-diol;
N-[(/:?)-3-(2-etyl-4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metylfenoksy)-2-hydroksy-propyl]-2-hydroksy-acetamid;
N-[(S)-3-(2-etyl-4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-6-metylfenoksy)-2-hydroksy-propyl]-2-hydroksy-acetamid;
N-[(/=?)-3-(4-{5-[2-(1 -etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-2-metyl-6propyl-fenoksy)-2-hydroksy-propyl]-2-hydroksy-acetamid;
N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl}-2-metyl-6propyl-fenoksy)-2-hydroksy-propyl]-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{4-[5-(2,6-dietyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-1,2diol;
(S)-3-{4-[5-(2,6-dietyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-1,2diol;
(f?)-3-{4-[5-(2,6-dietyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2,6-dietyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-propan
1,2-diol;
N-((S)-3-{4-[5-(2,6-dietyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2
hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((/:?)-3-{4-[5-(2-etoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-etoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenoksy}-propan-1,2-diol;
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenoksy}-propan-1,2-diol;
N-((/:?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
(f?)-3-{4-[5-(2-cyklopentyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metylfenoksy}-propan-1,2-diol;
(S)-3-{4-[5-(2-cyklopentyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metylfenoksy}-propan-1,2-diol;
N-((/:?)-3-{4-[5-(2-cyklopentyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-((S)-3-{4-[5-(2-cyklopentyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; og(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-oksazol-2-yl]-6-metyl-fenoksy}-propan1,2-diol.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes som medikamenter, for eksempel i form av farmasøytiske sammensetninger for enteral eller parenteral administrasjon.
Produksjonen av de farmasøytiske sammensetningene kan utføres på en måte som vil være kjent for enhver fagmann (se for eksempel Mark Gibson, redaktør, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. utgave, Philadelphia College of Pharmacy and Science) ved å bringe de beskrevne forbindelsene med formel (I) eller deres farmasøytisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle substanser, i en galenisk administrasjonsform sammen med egnede, ikke-toksiske, inerte, farmasøytiskakseptable faste eller flytende bærermaterialer og, om ønsket, vanlige farmasøytiske adjuvantia.
De farmasøytiske sammensetningene omfattende en forbindelse med formel (I) er nyttige for forebyggingen og/eller behandlingen av sykdommer eller lidelser forbundet med et aktivert immunsystem.
Slike sykdommer eller lidelser er valgt fra gruppen bestående av avstøtning av transplanterte organer, vev eller celler; transplantat-mot-vert-sykdommer forårsaket av transplantasjon;autoimmune syndromer inkludert revmatoid artritt; systemisk lupus erythematosus; antifosfolipidsyndrom; Hashimotos tyroiditt; lymfocytisk tyroiditt; multippel sklerose; myasthenia gravis; type I diabetes; uveitt; episkleritt; skleritt; Kawasakis sykdom, uveoretinitt; posterior uveitt; uveitt forbundet med Behcets sykdom; uveomeningittsyndrom; allergisk encefalomyelitt; kronisk allograft-vaskulopati; postinfeksiøse autoimmunesykdommer inkludert revmatisk feber og postinfeksiøs glomerulonefritt; inflammatoriske og hyperproliferative hudsykdommer; psoriasis; psoriasisartritt; atopisk dermatitt; myopati; myositt; osteomyelitt; kontaktdermatitt; eksematøs dermatitt; seboréisk dermatitt; lichen planus; pemfigus; bulløs pemfigoid; bulløs epidermolyse; urticaria; angioødem; vaskulitt; erytem; kutan eosinofili; akne; skleroderma; alopecia areata; keratokonjunktivitt; conjunctivitis vernalis; keratitt; herpetisk keratitt; dystrophia epithelialis corneae; kornealt levkom; okular pemfigus; Moorens sår; ulcerøs keratitt; skleritt; Graves oftalmopati; VogtKoyanagi-Harada-syndrom; sarkoidose; pollenallergier; reversibel obstruktiv luftveissykdom;bronkialastma; allergisk astma; intrinsisk astma; ekstrinsisk astma; støvastma; kronisk eller inveterert astma; sen astma og hyperreaksjonsfølsomme luftveier; bronkiolitt; bronkitt; endometriose; orkitt; magesår; iskemiske tarmsykdommer; inflammatoriske tarmsykdommer; nekrotiserende enterokolitt; intestinale lesjoner forbundet med brannsår; cøliaki; proktitt; eosinofil gastroenteritt; mastocytose; Crohns sykdom; ulcerøs kolitt; vaskulær skade forårsaket av iskemiske sykdommer og trombose; aterosklerose; fetthjerte; myokarditt; hjerteinfarkt; aortittsyndrom; kakeksi som skyldes virussykdom; vaskulær trombose; migrene; rhinitt; eksem; interstitiell nefritt; IgA-indusert nefropati; Goodpasturessyndrom; hemolytisk uremisk syndrom; diabetisk nefropati; glomerulosklerose; glomerulonefritt; tubulointerstitiell nefritt; interstitiell cystitt; multippel myositt; Guillain-Barrésyndrom; Menieres sykdom; polynevritt; multippel nevritt; myelitt; mononevritt; radikulopati; hypertyroidisme; Basedows sykdom; tyrotoksikose; ren erytrocyttaplasi; aplastisk anemi; hypoplastisk anemi; idiopatisk trombocytopenisk purpura; autoimmun hemolytisk anemi; autoimmun trombocytopeni; agranulocytose; pernisiøs anemi; megaloblastanemi; anerytroplasi; osteoporose; fibroid lunge; idiopatisk interstitiell pneumoni; dermatomyositt;
levkoderma vulgaris; ichthyosis vulgaris; fotoallergisk sensitivitet; kutant T-cellelymfom;polyarteritis nodosa; Huntingtons korea; Sydenhams korea; myokardose; myokarditt; skleroderma; Wegeners granulomatose; Sjøgrens syndrom; fedme; eosinofil fasciitt; lesjoner på gingiva, periodontium, alveolært ben, substantia ossea dentis; alopesi hos menn eller aldersrelatert alopesi; muskulær dystrofi; pyodermi; Sezarys syndrom; hypofysitt; kronisk adrenalsvikt; Addisons sykdom; iskemi-reperfusjonsskade på organer som forekommer vedbevaring; endotoksinsjokk; psevdomembranøs kolitt; kolitt forårsaket av legemidler eller stråling; iskemisk akutt renal insuffisiens; kronisk renal insuffisiens; lungekreft; malignitet av lymfoid opprinnelse; akutte eller kroniske lymfocytiske levkemier; lymfom; lungeemfysem; grå stær; siderose; retinitis pigmentosa; makulær degenerasjon forbundet med alderdom; glassaktig arrdannelse; alkalisk etsing av hornhinnen; dermatitis erythema; ballos dermatitt; sement dermatitt; gingivitt; periodontitt; sepsis; pankreatitt; perifer arteriesykdom; karsinogenese; faste kreftsvulster; metastase av karsinom; hypobaropati; autoimmun hepatitt; primær biliær cirrhose; skleroserende kolangitt; partiell leverreseksjon; akutt levernekrose; cirrhose; alkoholisk cirrhose; leversvikt; fulminant leversvikt; sent inntrådt leversvikt; og "akutt-på-kronisk" leversvikt.
Foretrukne sykdommer eller lidelser som skal behandles og/eller forebygges med forbindelsene med formel (I) er valgt fra gruppen bestående av avstøtning av transplanterte organer, slik som nyre, lever, hjerte, lunge, pankreas, kornea og hud; transplantat-mot-vertsykdommer fremkalt av stamcelletransplantasjon; autoimmune syndromer, inklusive revmatoid artritt, multippel sklerose, inflammatoriske tarmsykdommer, slik som Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, psoriasis, psoriasisartritt, tyroiditt, slik som Hashimotos tyroiditt, uveo-retinitt; atopiske sykdommer, slik som rhinitt, konjunktivitt, dermatitt; astma; type 1diabetes; autoimmune postinfeksjonssykdommer inklusive revmatisk feber og postinfeksiøs glomerulonefritt; faste tumorer og tumormetastaser.
Spesielt foretrukne sykdommer eller lidelser som skal behandles og/eller forebygges med forbindelsene med formel (I) velges fra gruppen bestående av avstøtning av transplanterte organer valgt fra nyre, lever, hjerte og lunge; transplantat-mot-vert-sykdommer forårsaket avstamcelletransplantasjon; autoimmune syndromer valgt fra revmatoid artritt, multippel sklerose, psoriasis, psoriasisartritt, Crohns sykdom og Hashimotos tyroiditt og atopisk dermatitt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser for forebyggingen eller behandlingen av en sykdom eller lidelse som nevnt heri, omfattende administrasjon til et individ av en farmasøytisk aktiv mengde av en forbindelse med formel (I).
Videre er forbindelser med formel (I) også nyttige, i kombinasjon med ett eller flere immunmodulerende midler, for forebyggingen og/eller behandlingen av sykdommene og lidelsene nevnt heri. Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen velges nevnte midler fra gruppen bestående av immunsuppressive midler, kortikosteroider, NSAID-er,cytotoksiske legemidler, adhesjonsmolekylinhibitorer, cytokiner, cytokininhibitorer, cytokinreseptorantagonister og rekombinante cytokinreseptorer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning, eventuelt for anvendelse i kombinasjon med ett eller flere immunmodulerende midler, for forebyggingen eller behandlingen av sykdommene og lidelsene nevnt heri.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåtene gitt nedenfor, ved fremgangsmåtene gitt i eksemplene eller ved analoge fremgangsmåter. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de spesielle reaktantene eller løsningsmidlene som brukes, men slike betingelser kan bestemmes av en fagmann ved rutinemessige optimaliseringsprosedyrer.
Forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de generelle reaksjonssekvensene skissert nedenfor. Kun noen få av syntesemulighetene som fører til forbindelser med formel (I) er beskrevet.
OHC
Struktur 2
Struktur 1
I tilfelle A representerer -CO-CH=CH-, kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved åreagere en forbindelse med struktur 1 med en forbindelse med struktur 2 i nærvær av en base eller en syre. De funksjonelle gruppene nærværende i residuene R3 til R6 kan kreve midlertidig beskyttelse eller kan til og med innføres i ekstra trinn som følger kondensasjonsreaksjonen. Forbindelser med formel (I), hvori A representerer-CO-CH2-CH2kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I), hvori A representerer -COCH=CH- med hydrogen i nærvær av en katalysator slik som Pd/C, Pt/C, PtO2, osv. i etløsningsmiddel slik som EtOH, MeOH, THF osv. eller blandinger derav.
OH
Struktur 4
Struktur 3
En forbindelse med struktur 1 kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 3 med et metyl-Grignard-reagens eller ved å behandle en forbindelse med struktur 4 med 2ekvivalenter metyllitium i et løsningsmiddel slik som eter, THF, osv. ved temperaturer mellom -20 og 50 °C. Weinreb-amidforbindelsen med struktur 3 fremstilles ved å behandle enforbindelse med struktur 4 med N,O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid i nærvær av etkoblingsreagens slik som EDC, DCC, osv. (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy Nmethyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, Thegrowing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in theapplication of N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7(2003), 967-993).
R3 R4
Struktur 5
Forbindelser med formel (I) hvori A representerer -CO-NH-CH2- kan fremstilles ved å kobleen forbindelse med struktur 5 med en forbindelse med struktur 4 ved å anvende et koblingsreagens slik som EDC, DCC, TBTU, PyBOP, osv. eller ved å koble en forbindelse med struktur 5 med det tilsvarende syrekloridet eller -bromidet av en forbindelse med struktur4.
Forbindelser med formel (I) som representerer et 5-pyridin-4-yl-[1,2,4]oksadiazolderivat,fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 6 i et løsningsmiddel slik som xylen, toluen, benzen, pyridin, DMF, THF, dioksan, DME, diklormetan, eddiksyre, trifluoreddiksyre, osv. ved rt eller forhøyede temperaturer i nærvær eller fravær av hjelpestoffer slik som syrer (for eksempel TFA, eddiksyre, HCI, osv. ), baser (for eksempel NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, NEts, osv.), tetraalkylammoniumsalter eller vannfjernende midler (for eksempel oksalylklorid, et karboksylsyreanhydrid, POCI3, PCI5, P4O10, molekylsiler, Burgess-reagensosv.) (litteratur: for eksempel A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi,Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. M (1999), 120122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M.Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29(1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104;B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
R2
R5
Struktur 6
HN
Forbindelser med struktur 6 kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 4 med en forbindelse med struktur 7 i et løsningsmiddel slik som DMF, THF, DCM osv. i nærvær eller fravær av ett eller flere koblingsmidler slik som TBTU, DCC, EDC, HBTU, GDI, osv. og 5 i nærvær eller fravær av en base slik som NEts, DIPEA, NaH, K2CO3, osv. (litteratur: for eksempel A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003)7316-7321; og litteraturen sitert ovenfor).
HO—NH
HN
Struktur 7
10 Forbindelser med formel (I) som representerer et 3-pyridin-4-yl-[1,2,4]oksadiazolderivatfremstilles på en analog måte (litteratur: for eksempel C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) ved å reagere en forbindelse med struktur8 med en forbindelse med struktur 9 og etterfølgende cyklisering av det tilsvarende hydroksyamidinesterintermediatet.
R3 R4
R2
HO
NH
HN—OH
R1
Struktur 9
Struktur 8
Forbindelser med struktur 7 og 8 kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med henholdsvis struktur 10 og 11 med hydroksylamin eller ett av dets salter i et løsningsmiddel slik som MeOH, EtOH, pyridin, osv. i nærvær eller fravær av en base slik som Na2CO3, K2CO3, kalium-tert-butylat, NEt3, osv. (litteratur: for eksempel E. Meyer, A. C. Joussef, H.Gallardo, Synthesis 2003, 899-905, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA)).
CN
NC
R1
Struktur 11
Struktur 10
Avhengig av naturen til funksjonalitetene nærværende i residuene R3 til R6 i strukturene 2, 5, 6, 7, 9 og 10, kan disse funksjonalitetene kreve midlertidig beskyttelse. Passende beskyttelsesgrupper er kjent for en fagmann og inkluderer for eksempel en benzyl- ellertrialkylsilylgruppe for å beskytte en alkohol, et ketal for å beskytte en diol, osv. Disse beskyttelsesgruppene kan anvendes ifølge standardmetodikk (for eksempel T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativt kan de ønskede residuene R3 til R6, spesielt R5, også innføres i senere trinn som følger koblingen av pyridinforbindelsene med struktur 1,4, 8 eller 11 med fenylderivatene med struktur 2, 5, 7, 9 eller 10 ved anvendelse av en passende forløper for en forbindelse med struktur 2, 5, 7, 9
og 10. Fenylforbindelsene med struktur 2, 5, 7, 9 og 10 eller deres forløpere er enten kommersielt tilgjengelig eller fremstilles ifølge fremgangsmåter kjent for en fagmann.
HN—NH
Struktur 13
Struktur 12
Forbindelser med formel (I) som representerer et 2-pyridin-4-yl-[1,3,4]oksadiazol- eller et 2pyridin-4-yl-[1,3,4]tiadiazolderivat, fremstiles på lignende vis ved å reagere en forbindelsemed struktur 4 med hydrazin (ved hjelp av et koblingsreagens slik som TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, GDI, osv.) for å danne en forbindelse med struktur 12 som deretter kobles til en forbindelse med struktur 9 for å gi en forbindelse med struktur 13. En forbindelse med struktur 13 kan også fremstilles ved å følge den omvendte reaksjonsrekkefølge, det vil si ved å først koble en forbindelse med struktur 9 med hydrazin etterfulgt av å reagere det tilsvarende hydrazidintermediatet med en forbindelse med struktur 4. Dehydrering av en forbindelse med struktur 13 for å danne det ønskede 2-pyridin-4-yl-[ 1,3,4]oksadiazolderivatetutføres ved å behandle en forbindelse med struktur 13 med et reagens slik som POCI3, CCL eller CBr i kombinasjon med PPh3, P2O5, Burgess-reagens, osv. i et løsningsmiddel slik somtoluen, MeCN, dioksan, THF, CHCI3, osv. ved temperaturer mellom 20 og 120 °C i nærvær eller fravær av mikrobølgestråling. (litteratur: f.eks. M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M.Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J.Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley,Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). Likeledes oppnås 2-pyridin-4-yl[1,3,4]tiadiazolderivater ved å cyklisere en forbindelse med struktur 13 med Lawessons reagens eventuelt i kombinasjon med P2S5 i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel slik som pyridin, toluen, THF, MeCN, osv. ved forhøyede temperaturer med eller uten mikrobølgestråling (litteratur: f.eks. A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929).
R2
NH
Struktur 14
Forbindelser med formel (I) som representerer et 5-pyridin-4-yl-oksazol- eller et 5-pyridin-4yl-tiazolderivat, fremstilles ved å behandle en forbindelse med struktur 14 enten med POCh,PCI5, h i kombinasjon med PPh3 og NEt3, Burgess-reagens, trifluoreddiksyreanhydrid, osv. iet løsningsmiddel slik som toluen, benzen, dioksan, THF, osv. ved temperaturer mellom 20 og 120 °C eller med Lawessons reagens eventuelt i kombinasjon med P2S5 i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel slik som pyridin, toluen, THF, MeCN, osv. ved forhøyede temperaturer med eller uten mikrobølgestråling som nevnt over (litteratur: f.eks. N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764). Forbindelsene medstruktur 14 fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 15 med en forbindelse med struktur 9. Aminoketonet med struktur 15 kan fremstilles fra en forbindelse med struktur 1 ifølge prosedyrer gitt i litteraturen (f.eks. J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S.Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268). Forbindelser medformel (I) som representerer et 2-pyridin-4-yl-oksazol- eller et 2-pyridin-4-yl-tiazolderivat,fremstilles på en analog måte fra en forbindelse med struktur 16 og en forbindelse med struktur 4.
NH2
Struktur 16
Struktur 15
Alternativt kan bindingene mellom pyridin- eller fenylringen og den sentrale 5-leddedeheteroaromatiske ringen også dannes ved å anvende palladiumkatalyserte krysskoblingsreaksjoner.
Metoder som påvirker transformasjonen av en forbindelse med struktur 4 til en forbindelse med struktur 11 eller omvendt, er kjent for en fagmann.
Forbindelser med struktur 4 kan fremstilles ved å reagere en 2,6-diklor-isonikotinsyreestermed et alkyl-Grignard-reagens i nærvær av Fe(acac)3 i et løsningsmiddel slik som THF,dioksan, DMF, NMP, osv. eller kombinasjoner derav, ved temperaturer fra -78 til 25 °C(Furstner-betingelser, litteratur: f.eks. A. Furstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause J. Am.Chem. Soc. 124 (2002) 13856-13863; A. Furstner, A. Leitner Angew. Chem. 114 (2002) 632635). Reaksjonsbetingelsene kan velges slik at enten 2-klor-6-alkyl-isonikotinsyreestereneller 2,6-dialkyl-isonikotinsyreesteren oppnås som hovedproduktet. De to kloratomene i en2,6-diklor-isonikotinsyreester kan også substitueres enten sekvensielt eller i ett trinn med toalk-1-enylgrupper, som kan være like eller forskjellige, ved å behandle 2,6-diklorisonikotinsyreesteren med det passende alkenylborderivatet under Suzukikoblingsbetingelser kjent for en fagmann. Den oppnådde 2,6-di-alkenylisonikotinsyreesteren hydrogeneres til den tilsvarende 2,6-dialkyl-isonikotinsyreesteren. Itillegg kan man se for seg en prosedyre der Furstner- og Suzuki-betingelsene anvendessekvensielt. 2,6-diklor-isonikotinsyreesterne eller 2-klor-6-alkyl-isonikotinsyreesterne kanogså behandles med en alkohol eller et alkoholat ved forhøyede temperaturer for å gi de tilsvarende 2-klor-6-alkoksy-isonikotinsyreesterne eller 2-alkoksy-6-alkyl-isonikotinsyreesterne (litteratur: f.eks. N. Wild, U. Groth Eur. J. Org. Chem. 2003, 4445-4449). Til slutt girspaltingen av esterfunksjonen forbindelsene med struktur 4.
Hver gang forbindelsene med formel (I) oppnås i form av blandinger av enantiomerer, kan enantiomerene separeres ved å anvende fremgangsmåter kjent for en fagmann: f. eks. ved dannelse og separasjon av diastereomere salter eller ved HPLC over en kiral stasjonær fase slik som en Regis Whelk-O1(R,R) (10 |im)-kolonne, en Daicel ChiralCel OD-H (5-10 pn)kolonne eller en Daicel ChiralPak IA (10 pn)- eller AD-H (5 |im)-kolonne. Typiske betingelserfor kiral HPLC er en isokratisk blanding av eluent A (EtOH, i nærvær eller fravær av et amin slik som NEt3, dietylamin) og eluent B (heksan), ved en strømningshastighet på 0,8 til 150 ml/min.
Eksperimentell del
I) Kjemi
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen, men begrenser på ingen måte dens beskyttelsesomfang.
Alle temperaturer oppgis i °C. Forbindelser karakteriseres ved 1H-NMR (300 MHz) eller13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; kjemiske skift oppgis i ppm relativt til det anvendteløsningsmidlet; multiplisiteter: s = singlett, d = dublett, t = triplett; p = pentett, hex = hekstett, hept = heptett, m = multiplett, br = bred, koblingskonstanter oppgis i Hz); ved LCMS (Finnigan Navigator med HP 1100 binær pumpe og DAD, kolonne: 4,6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 pn, 120 Å, gradient: 5-95 % MeCN i vann, 1 min med 0,04 % trifluoreddiksyre, strømningshastighet: 4,5 ml/min), Ir oppgis i min (retensjonstider market med * eller som LC-MS* refererer til LC-kjøring under basiske betingelser, det vil si ved å elueremed en gradient av MeCN i vann inneholdende 13 mM ammoniumhydroksid, ellers identiske betingelser); ved TLC (TLC-plater fra Merck, silikagel 60 F254); eller ved smeltepunkt. Forbindelser renses ved preparativ HPLC (kolonne: X-terra RP18, 50 x 19 mm, 5pn, gradient: 10-95 % MeCN i vann inneholdende 0,5 % maursyre) eller ved MPLC(Labomatic MD-80-100-pumpe, Linear UVIS-201-detektor, kolonne: 350 x 18 mm, LabogelRP-18-5s-100, gradient: 10 % MeOH i vann til 100 % MeOH).
Forkortelser (som anvendt her) aq. vandig
atm atmosfære
BSA bovint serumalbumin
Burgess-reagens metoksykarbonylsulfamoyl-trietylammoniumhydroksidCC kolonnekromatografi
GDI karbonyldiimidazol
DCC dicykloheksylkarbodiimid
DCM diklormetan
DEAD dietyl-diazodikarboksylat
DIPEA Hunings base, dietylisopropylamin
DME 1,2-dimetoksyetan
DMF dimetylformamid
DMSO
dimetylsulfoksid
dppf
1,1 ’-bis(difenylfosfino)-ferrocen
EA
etylacetat
EDC
N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid
eter
dietyleter
EtOH
etanol
Fe(acac)3
j e rn (111) acety I aceto n ko m p I eks
h
time(r)
HBTU
0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat
HOBt
1 -hydroksy-benzotriazol
HPLC
høyytelsesvæskekromatografi
HV
høyvakuumbetingelser
Lawessons reagens
2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid
LC-MS
væskekromatografi - massespektroskopi
MeCN
acetonitril
MeOH
metanol
min
minutt(er)
MPLC
middels trykk væskekromatografi
NaOAc
natriumacetat
NEt3
trietylamin
NMO
N-metyl-morfolin-N-oksid
NMP
1-metyl-2-pyrrolidon
OAc
acetat
org.
organisk
Ph
fenyl
PPh3
trifenylfosfin
PyBOP
benzotriazol-1-yl-oksy-tris-pyrrolidino-fosfoniumheksafluor-fosfat
prep.
preparativ
rac
racemisk
rt
romtemperatur
sat.
mettet
S1P
sfingosin-1-fosfat
TBME
tert-butylmetyleter
TBTU
2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,2,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat
tert.
tertiær
TFA
trifluoreddiksyre
THF
tetrahydrofuran
TLC
tynnsjiktskromatografi
Ir
retensjonstid
Fremstilling av intermediater
Isonikotinsyre 1
OH
Cl
2-klor-6-metyl-isonikotinsyre er kommersielt tilgjengelig.
Isonikotinsyre 2
OH
Cl
a) En suspensjon av 2,6-diklorisonikotinsyre (5,23 g, 27,24 mmol) i toluen (100 ml) varmestil 80 °C og behandles deretter langsomt med N,N-dimetylformamid-di-tert-butylacetal(19,94 g, 98,0 mmol). Blandingen blir svakt gul og klar. Oppvarming og omrøring fortsetter i 3 h før løsningen avkjøles til rt, fortynnes med eter og vaskes med sat. aq. Na2CO3-løsning.Det organiske ekstraktet tørkes over MgSO4, filtreres, og løsningsmidlet dampes av for å gi 2,6-isonikotinsyre-tert-butylester (6,97 g) som størkner som beige, tynne nåler. 1|-I-NMR(CDCIs): 8 1,60 (s, 6 H), 7,73 (s, 1 H).
b) Til en løsning av 2,6-diklor-isonikotinsyre-tert-butylester (1,74 g, 7,0 mmol), Fe(acac)3(706 mg, 2,0 mmol) og NMP (1,0 g, 10 mmol) i THF (250 ml) tilsettes en løsning av isobutylmagnesiumklorid (1,15 g, 9,8 mmol) i THF langsomt ved -77 °C. Den bruneløsningen blir uklar og svart. Omrøring fortsetter i 1 h ved -72 °C før den varmes til rt.Blandingen avkjøles igjen til -40 °C og omrøres deretter i 16 h. Reaksjonen stansesforsiktig med 0,5 N aq. HOI (100 ml) og fortynnes med eter. Den organiske fasen separeres, og den vandige fasen ekstraheres ytterligere fem ganger med eter. De
kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgSCX filtreres og dampes inn. Råproduktet renses ved MPLC på silikagel for å gi 2-klor-6-isobutylisonikotinsyre-tert-butylester som enblek gul olje (1,70 g) som inneholder 2,6-di-isobutylisonikotinsyre-tert-butylester som enforurensning; LC-MS: Ir = 1,12 min, [M+1 ]+ = 270,07.
c) En løsning av 2-klor-6-isobutylisonikotinsyre-tert-butylester (1,70 g, 6,3 mmol) i 4 N HCI idioksan (50 ml) omrøres ved 60 °C i 30 h. Løsningsmidlet dampes av, og råproduktet renses ved MPLC på silikagel (heptamEA-gradient) for å gi 2-klor-6-isobutylisonikotinsyrehydroklorid (0,81 g) som et beige resin; LC-MS: Ir = 0,89 min, [M+1 ]+ = 214,02.
Isonikotinsyre 3
a) Til løsning av 2,6-diklor-isonikotinsyre-tert-butylester (3,35 g, 13,5 mmol), Fe(acac)3 (512mg, 1,45 mmol) og NMP (1,58 g, 16,0 mmol) i THF (400 ml) tilsettes en løsning av metylmagnesiumjodid (11,67 g, 70,2 mmol) i THF langsomt ved -77 °C. Den brune løsningenblir grønngrå. Etter tilsettingen av omlag halvparten av Grignard-reagenset oppvarmes denmørkebrune suspensjonen til rt og omrøres i 30 min før den igjen avkjøles til -70 °C. Denandre halvparten av Grignard-reagenset tilsettes, blandingen blir mørkt grønnbrun ogoppvarmes til rt og omrøres i 16 h. Blandingen avkjøles til -50 °C og en andre porsjon avGrignard-reagenset (2,24 g, 13,5 mmol) tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes til rt,omrøres i 16 h og stanses deretter forsiktig med 1 N aq. HCI (100 ml) og fortynnes med eter. Den organiske fasen separeres, og den vandige fasen ekstraheres med eter. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgSO4, filtreres og dampes inn. Råproduktet renses ved MPLC på silikagel for å gi 2,6-dimetylisonikotinsyre-tert-butylester (2,37 g) somen blek gul olje; LC-MS: Ir = 0,65 min, [M+1 ]+ = 208,29.
b) En løsning av 2,6-dimetylisonikotinsyre-tert-butylester (2,37 g, 11,44 mmol) i 5 N HCI iisopropanol (40 ml) omrøres ved 80 °C i 3 h. Løsningsmidlet dampes av, og råproduktet renses ved MPLC på silikagel (heptamEA-gradient) for å gi 2,6-dimetylisonikotinsyrehydroklorid som et beige resin; 1H-NMR (CD3OD): 8 8,16 (s, 2H), 2,84 (s, 6H).
Isonikotinsyre 4
OH
a) En suspensjon av 2-klor-6-metyl-isonikotinsyre (7,0 g, 40,9 mmol) i toluen (100 ml)varmes til 80 °C og behandles deretter langsomt med N,N-dimetylformamid-di-tertbutylacetal (21,2 g, 104,3 mmol). Blandingen blir klar. Oppvarming og omrøring fortsetter i 20 h før en annen porsjon N,N-dimetylformamid-di-tert-butylacetal (8,32 g, 40,9 mmol)tilsettes. Omrøring fortsetter ved 80 °C i 72 h. Reaksjonsblandingen avkjøles til rt, fortynnes med eter og vaskes med sat. aq. Na2CO3-løsning. Det organiske ekstraktet tørkes overMgSO4, filtreres, og løsningsmidlet dampes forsiktig av. Det krystallinske materialet som dannes, samles, vaskes forsiktig med kald heptan og tørkes for å gi 2-klor-6-metylisonikotinsyre-tert-butylester (6,29 g) som fargeløse, tynne nåler; LC-MS: Ir = 1,01 min,[M+1]+= 228,11; 1H-NMR (CDCh): 8 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 1 H), 2,59 (s, 3H), 1,29 (s,9H).
b) Til en rød løsning av 2-klor-6-metyl-isonikotinsyre-tert-butylester (2,95 g, 13,0 mmol),Fe(acac)3 (512 mg, 1,45 mmol) og NMP (1,58g, 16,0 mmol) i THE (400 ml) tilsettes en løsning av etylmagnesiumbromid (1,81 g, 13,6 mmol) i THF langsomt ved -77 °C. Denbrune løsningen blir grønngrå. Suspensjonen varmes til rt, omrøres i 30 min før den gule løsningen igjen avkjøles til -70 °C og en annen porsjon av Grignard-reagenset (1,38 g,10,4 mmol) tilsettes. Reaksjonsblandingen varmes til rt, omrøres i 16 h og stanses deretter forsiktig med 1 N aq. HCI (100 ml) og fortynnes med eter. Den organiske fasen separeres, og den vandige fasen ekstraheres med eter. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgSCU, filtreres og dampes inn. Råproduktet renses ved MPLC på silikagel for å gi 2etyl-6-metyl-isonikotinsyre-tert-butylester som en gul olje som løses i 4 N HCI i dioksan (50ml). Løsningen omrøres ved 50 °C i 16 h før løsningsmidlet dampes av for å gi 2-etyl-6metylisonikotinsyre-hydroklorid som et beige pulver; LC-MS: Ir = 0,28 min, [M+1 ]+ =166,25; 1H-NMR (CDCh): 8 8,19 (s, 2H), 3,12 (q; J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,43 (t, J =7,6 Hz, 3H).
Isonikotinsyre 5
a) En løsning av 2-klor-6-metylisonikotinsyre (15,5 g, 90,3 mmol, 1 ekvivalent) i EtOH (200ml) og noen få dråper konsentrert svovelsyre omrøres ved 75 °C i 24 h. Løsningsmidlet dampes av og residuet løses i etylacetat (200 ml) og vaskes med en løsning av sat. aq. NaHCOs (70 ml) og vann (2x70 ml). Det organiske ekstraktet tørkes over MgSCX filtreres og inndampes for å gi 2-klor-6-metylisonikotinsyre-etylester (16,3 g) som et rosa pulver;LC-MS: tR = 0,92 min, [M+1]+ = 200,17.
b) Til en løsning av 2-klor-6-metylisonikotinsyre-etylester (2,0 g, 10,0 mmol) og transpropenylborsyre (1,30 g, 15,13 mmol) i DME (20 ml) tilsettes en løsning av 2 M aq. K2CO3 (3 ml) etterfulgt av Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,205 mmol) og PPh3 (265 mg, 0,99 mmol). Blandingen omrøres ved 100 °C i 15 h før den avkjøles til rt, fortynnes med eter og vaskes med sat. aq. Na2CO3 (2 x 30 ml). Det organiske ekstraktet tørkes over Na2SO4, filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 4:1 for å gi 2-propenyl-6-metylisonikotinsyre-etylester (2,25 g) som en fargeløs olje; LC-MS: tR =0,65 min, [M+1 ]+ = 206,33.
c) 2-propenyl-6-metylisonikotinsyre-etylester (2,25 g, 10,9 mmol) løses i THF (100 ml),Pd/C (300 mg, 10 % Pd) tilsettes, og blandingen omrøres under 1 atm H2 ved rt i 15 h. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inndampes for å gi 2-propyl-6-metylisonikotinsyreetylester (2,30 g) som en fargeløs olje; LC-MS: tR = 0,65 min, [M+1 ]+ = 208,12
d) En løsning av 2-propyl-6-metylisonikotinsyre-etylester (2,30 g, 11,0 mmol) i 6 N aq. HCI(40 ml) omrøres ved 65 °C i 24 h før den avkjøles til rt og ekstraheres med eter (2 x 50 ml). Den vandige fasen inndampes og residuet tørkes under HV for å gi 2-propyl-6metylisonikotinsyre-hydroklorid (2,0 g) som et fargeløst, fast stoff, LC-MS: tR = 0,44 min;[M+1 ]+ = 180,09; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 8,02 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 3,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H),2,78 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Isonikotinsyre 6
M )—(
5=/ OH
a) Til en løsning av 2-klor-6-metylisonikotinsyre-etylester (9,92 g, 49,7 mmol), 2,4,6-tri-(2metyl-propenyl)-cykloboroksan-pyridin-kompleks (13,0 g, 49,7 mmol, fremstilt analogt meden prosedyre gitt av F. Kerins, D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971) og PPh3(1,39 g, 8,60 mmol) i DME (120 ml) tilsettes en løsning av 2 M aq. K2CO3 (40 ml). Blandingen avgasses og skylles med N2 før Pd(PPh3)4 (580 mg, 0,793 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres ved 100 °C i 20 h før den avkjøles til rt, fortynnes med EA og vaskes med sat. aq. NaHCO3 (2 x 200 ml). Det organiske ekstraktet tørkes over MgSCX filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 15:1 for å gi 2-metyl-6-(2-metyl-propenyl)-isonikotinsyre-etylester (9,90 g) som en gul olje; LCMS: tR = 0,44 min, 1H-NMR (CDCh): 8 1,43 (m, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,63 (s, 3H), 4,34-4,46 (m, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H).
b) 2-metyl-6-(2-metyl-propenyl)-isonikotinsyre-etylester (9,90 g, 45,2 mmol) løses i THF(100 ml) og MeOH (100 ml), Pd/C (800 mg, 10 % Pd) tilsettes, og blandingen omrøres under 1 atm H2 ved rt i 5 h. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heksamEA 1:1 for å gi 2-metyl-6-(2-metylpropyl)-isonikotinsyre-etylester (9,78 g) som en fargeløs olje; LC-MS: tR = 0,71 min.
c) En løsning av 2-metyl-6-(2-metyl-propyl)-isonikotinsyre-etylester (9,78 g, 45,1 mmol) i 6N aq. HCI (20 ml) omrøres ved 95 °C i 20 h før løsningsmidlet dampes av. Residuet tørkes under HV for å gi 2-metyl-6-(2-metyl-propyl)-isonikotinsyre-hydroklorid (9,56 g) som etfargeløst, fast stoff, LC-MS: tR = 0,52 min.
Isonikotinsyre 7
M }—
5=/ OH
a) Til en løsning av 2,6-diklor-isonikotinsyre-tert-butylester (780 mg, 3,14 mmol) og 2,4,6trivinylcyklotriboroksan-pyridin-kompleks (640 mg, 2,66 mmol, fremstilt ifølge F. Kerins, D.
F. O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971) i DME (12 ml) tilsettes en løsning av 2 Maq. K2CO3 (3 ml) etterfulgt av tilsetting av Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,041 mmol) og PPh3 (50 mg, 0,187 mmol). Blandingen omrøres ved 100 °C i 15 h før den avkjøles til rt, fortynnes med eter og vaskes med 1 N aq. NaOH-løsning (3 x 30 ml). Den vandige fasen ekstraheres engang til med eter, og de kombinerte organiske ekstraktene tørkes over Na2SO4, filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 5:1 for å gi 2,6-divinyl-isonikotinsyre-tert-butylester (703 mg) som en fargeløs olje; LC-MS: Ir = 1,03min, [M+1]+ = 232,01.
b) Til en løsning av 2,6-divinyl-isonikotinsyre-tert-butylester (703 mg, 3,04 mmol) i MeOH(15 ml) tilsettes Pd/C (50 mg, 10 % Pd), og blandingen omrøres under 1 atm H2 ved rt i 15 h. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes. Det gjenværende residuet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 5:1 for å gi 2,6-dietyl-isonikotinsyre-tertbutylester (635 mg) som en fargeløs olje; LC-MS: Ir = 1,05 min, [M+1 ]+ = 236,13.
c) En løsning av 2,6-dietyl-isonikotinsyre-tert-butylester (635 mg, 2,70 mmol) i 6 N aq. HCI(10 ml) omrøres ved 95 °C i 15 h før løsningsmidlet dampes av. Residuet tørkes under HV for å gi 2,6-dietyl-isonikotinsyre-hydroklorid (523 mg) som et fargeløst, fast stoff, LC-MS: Ir= 0,42 min, [M+1 ]+ = 180,31; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 7,95 (s, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 4H),1,31 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Isonikotinsyre 8
OH
2,6-diisobutyl-isonikotinsyre-hydroklorid fremstilles startende fra 2,6-diklor-isonikotinsyretert-butylester og 2,4,6-tri-(2-metyl-propenyl)-cykloboroksan-pyridin-kompleks analogt medisonikotinsyre 7; LC-MS: Ir = 0,68 min; [M+1 ]+ = 236,40; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 7,90 (s,2H), 2,92 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,10 (hept, J = 6,8 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
Isonikotinsyre 9
OH
a) Til en løsning av 2,6-diklor-isonikotinsyre-tert-butylester (500 mg, 2,02 mmol) og 2,4,6trivinyl-cyklotriboroksan-pyridin-kompleks (170 mg, 0,706 mmol) i DME (12 ml) tilsettes enløsning av 2 M aq. K2CO3 (3 ml) etterfulgt av Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,041 mmol) og PPh3 (50 mg, 0,187 mmol). Blandingen omrøres ved 45 °C i 15 h. 2,4,6-tri-(2-metyl-propenyl)cykloboroksan-pyridin-kompleks (594 mg, 1,83 mmol) settes deretter til blandingen, ogomrøring fortsetter ved 100 °C i 15 h. Blandingen avkjøles til rt, fortynnes med 1 N aq. NaOH-løsning og ekstraheres to ganger med eter. De organiske ekstraktene vaskes med 1N aq. NaOH-løsning (2 x 30 ml) og saltløsning, tørkes over Na2SO4, filtreres og inndampes.Det gjenværende residuet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 5:1 for å gi 2-(2-metyl-propenyl)-6-vinyl-isonikotinsyre-tert-butylester (780 mg) som en fargeløsolje inneholdende 2,6-di-(2-metyl-propenyl)-isonikotinsyre-tert-butylester som forurensning;LC-MS:tR = 1,01 min, [M+1]+ = 260,14.
b) Til en løsning av ovennevnte 2-(2-metyl-propenyl)-6-vinyl-isonikotinsyre-tert-butylester(444 mg, 1,71 mmol) i MeOH (15 ml) tilsettes Pd/C (50 mg, 10 % Pd), og blandingen omrøres under 1 atm H2 ved rt i 15 h. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes. Det gjenværende residuet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 5:1 for å gi 2-etyl-6-isobutyl-isonikotinsyre-tert-butylester (391 mg) som en fargeløs olje; LC-MS: tR =1,15 min, [M+1 ]+ = 264,11.
c) En løsning av 2-etyl-6-isobutyl-isonikotinsyre-tert-butylester (391 mg, 1,49 mmol) i 6 Naq. HCI (15 ml) omrøres ved 65 °C i 2 døgn før løsningsmidlet dampes av. Residuet tørkes under HV for å gi 2-etyl-6-isobutyl-isonikotinsyre-hydroklorid (334 mg) som et fargeløst, faststoff, LC-MS: tR = 0,58 min, [M+1 ]+ = 208,04.
Isonikotinsyre 10
Ti len løsning av K-tert-butylat (3,72 g, 33,1 mmol) i isopropanol (20 ml) tilsettes 2,6-diklorisonikotinsyre. Den klare, fargeløse løsningen omrøres ved 80 °C i 24 h. Blandingen avkjøles til rt, fortynnes med 1 N aq. HCI og ekstraheres med eter (6 x 50 ml). De organiske ekstraktene kombineres, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Residuet suspenderes i MeOH, filtreres og filtratet inndampes for å gi 2-klor-6-isopropoksyisonikotinsyre (380 mg) som et beige, fast stoff, LC-MS: Ir = 0,92 min, [M+1 ]+ = 215,89.
Isonikotinsyre 11
OH
Til en løsning av K-tert-butylat (1,99 g, 17,7 mmol) i EtOH (25 ml) tilsettes 2-klor-6-metyl
isonikotinsyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved 90 °C i 7 døgn. Blandingen avkjøles til rt, fortynnes med vann og ekstraheres med eter (3 x 50 ml). Den vandige fasen surgjøres ved tilsetting av 1 N aq. HCI og ekstraheres deretter ytterligere tre ganger med eter (3 x 30 ml). De organiske ekstraktene kombineres, tørkes over Na2SC>4, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 1:1 for å gi 2-etoksy6-metyl-isonikotinsyre (237 mg) som et hvitt pulver, LC-MS: Ir = 0,60 min; [M+1 ]+ = 182,24;1H-NMR (CD3OD): 8 7,27 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 4,33 (q, J= 7,0 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H),1,37 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Isonikotinsyre 12
2-isopropoksy-6-metyl-isonikotinsyre fremstilles startende fra 2-klor-6-metyl-isonikotinsyreanalogt med isonikotinsyre 11 ved anvendelse av isopropanol som løsningsmiddel; LC-MS:tR = 0,70 min, [M+1]+= 196,04.
Isonikotinsyre 13
OH
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 2-metyl-6-(2-metyl-propyl)-isonikotinsyre vedanvendelse av 2,4,6-triisopropenyl-cyklotriboroksan; LC-MS: tR = 0,23 min; [M+1]+ =180,44.
Isonikotinsyre 14
GOOH
a) Til en suspensjon av 2-klor-6-metyl-isonikotinsyre (20,0 g, 117 mmol) i isopropanol (80ml) tilsettes H2SO4 (5 ml) dråpevis. Blandingen blir varm (40 °C). Blandingen omrøres i 24 h ved rt, deretter ved 90 °C i 28 h før løsningsmidlet fjernes in vacuo. Residuet løses i eter (200 ml), vaskes med sat. aq. NaHCO3-løsning (3 x 50 ml) etterfulgt av saltløsning (3 x 50ml), tørkes over Na2SC>4, filtreres og konsentreres for å gi 2-klor-6-metyl-isonikotinsyreisopropylester (21,0 g) som en fargeløs olje som langsomt krystalliserer; LC-MS: tR = 0,97min, [M+1]+ = 214,05.
b) En løsning av 2-klor-6-metyl-isonikotinsyre-isopropylester (2,0 g, 9,36 mmol) i dioksan(75 ml) avgasses og settes under argon før Pd(dppf) (229 mg, 0,281 mmol) tilsettes. Ved rt settes en 0,5 M løsning av 1 -etyl-propylsink i THE (46,8 ml, 23,4 mmol) dråpevis tilblandingen. Blandingen omrøres ved 80 °C i 16 h før reaksjonen stanses ved å tilsette iskaldt vann (200 ml). Et presipitat dannes, og blandingen fortynnes med EA (200 ml) og filtreres gjennom celite. Filtratet overføres til en skilletrakt. Den organiske fasen samles, og den vandige fasen ekstraheres med EA (120 ml). De kombinerte organiske ekstraktene
tørkes over MgSCU, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 9:1 til 4:1 for å gi 2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-isonikotinsyreisopropylester (1,6 g) som en gul olje; LC-MS: Ir = 0,79 min, [M+1 ]+ = 250,14; 1H-NMR (D6DMSO): 8 0,70 (t, J= 7,3 Hz, 6 H), 1,33 (d, J= 6,3 Hz, 6 H), 1,58-1,70 (m, 4 H), 2,51 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, 1 H), 5,15 (hept, J= 5,8 Hz), 7,39 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H).
c) En løsning av 2-(1-etyl-propyl)-6-metyl-isonikotinsyre-isopropylester (1,54 g, 6,18 mmol)i 25 % aq. HCI (60 ml) omrøres ved 65 °C i 16 h. Løsningsmidlet fjernes in vacuo, og residuet løses i dioksan og konsentreres på nytt for å gi 2-(1-etyl-propyl)-6-metylisonikotinsyre-hydroklorid (1,70 g) som et brunaktig, fast stoff; LC-MS: Ir = 0,62 min, [M+1 ]+= 208,52.
Isonikotinsyre 15
GOOH
a) Til en suspensjon av 2-klor-6-metoksy-isonikotinsyre (2,00 g, 10,7 mmol) i MeOH (100ml) tilsettes H2SO4 (2 ml). Blandingen omrøres ved 65 °C i 20 h. Løsningen avkjøles til rt. Et presipitat dannes. Det faste materialet samles, vaskes med MeOH og tørkes for å gi 2klor-6-metoksy-isonikotinsyre-metylester (1,66 g) som et hvitt, fast stoff; LC-MS: Ir = 1,29min; [M+1]+ = 202,00.
b) Til en løsning av 2-klor-6-metoksy-isonikotinsyre-metylester (1,66 g, 8,23 mmol) i tørrTHE (50 ml) tilsettes NMP (1,1 ml, 11,5 mmol). Blandingen avkjøles til -74 °C før en 2 Mløsning av isobutylmagnesiumklorid (7 ml, 14 ,0 mmol) i THF tilsettes. Omrøring fortsetter ved -75 °C i 1 h før blandingen varmes til 0 °C. Reaksjonen stanses ved forsiktig tilsettingav vann. Blandingen fortynnes med EA, vaskes med vann etterfulgt av saltløsning, tørkes over MgSO4, filtreres og konsentreres for å gi ubearbeidet 2-isobutyl-6-metoksyisonikotinsyre-metylester (1,20 g) som en olje; LC-MS: Ir = 1,37 min; [M+1 ]+ = 224,12.
c)En løsning av 2-isobutyl-6-metoksy-isonikotinsyre-metylester (1,20 g, 5,38 mmol) i 25 %aq. HCI (60 ml) omrøres ved 65 °C i 16 h. Løsningsmidlet fjernes in vacuo og residuet
tørkes under HV for å gi 2-isobutyl-6-metoksy-isonikotinsyre-hydroklorid (1,20 g) som etfast stoff; LC-MS*: Ir = 0,48 min, [M+1 ]+ = 210,1.
Isonikotinsyre 16
COOH
a) Under argon settes Pd(dppf) (200 mg, 0,245 mmol) til en løsning av 2-klor-isonikotinsyre-etylester (4,80 g, 24,0 mmol) i dioksan (60 ml). En løsning av cyklopentylsinkklorid (50ml, 24,0 mmol, ~2 M løsning i THE) tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres ved 75 °C i 2 h før den avkjøles til rt, fortynnes forsiktig med vann og ekstraheres to ganger med EA. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgSCX filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 9:1 for å gi 2cyklopentyl-6-metyl-isonikotinsyre-etylester (3,96 g) som en olje; LC-MS: Ir = 0,72 min,[M+1]+ = 234,11.
b) En løsning av 2-cyklopentyl-6-metyl-isonikotinsyre-etylester (3,96 g, 17,0 mmol) i 25 %aq. HCI (50 ml) omrøres ved 75 °C i 16 h. Løsningsmidlet fjernes in vacuo og det gjenværende residuet tørkes under HV for å gi 2-cyklopentyl-6-metyl-isonikotinsyrehydroklorid (4,12 mg) som et hvitt, fast stoff; LC-MS: Ir = 0,54 min, [M+1 ]+ = 206,08.
2-etyl-N-hydroksy-6-metyl-isonikotinamidin
NH
NH HOZ
Tittelforbindelsen fremstilles fra isonikotinsyre 4 analogt med trinnene e) til g) i fremstillingen av 3-[2-etyl-4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-6-metyl-fenyl]-propionsyre-tertbutylester; LC-MS: Ir = 0,23 min; [M+1 ]+ = 180,07; 1H-NMR (de-dmso): 8 1,22 (t, J= 7,0Hz, 3H), 2,44 (s, 3 H), 2,70 (q, J= 7,8 Hz, 2H), 5,89 (s, 2 H), 7,31 (s, 2 H), 9,88 (s, 1 H).
N-hydroksy-2-isobutyl-6-metyl-isonikotinamidin
Tittelforbindelsen fremstilles fra isonikotinsyre 4 analogt med trinnene e) til g) i fremstillingen av 3-[2-etyl-4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-6-metyl-fenyl]-propionsyre-tertbutylester; LC-MS: tR = 0,52 min; [M+1]+ = 208,12; 1H-NMR (CDCh): 8 0,94 (d, J= 6,5 Hz,6 H), 2,06-2,17 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,68 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 4,91 (s br, 2 H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (s, 1 H), 8,97 (s br, 1 H).
4-allyloksy-N-hydroksy-benzamidin
HN
ho-n
H
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 4-allyloksy-N-hydroksy-3,5-dimetyl-benzamidinved å allylere kommersielt tilgjengelig 4-hydroksy-benzonitril etterfulgt av omdannelse avnitrilet til hydroksyamidinet; LC-MS: tR = 0,59 min, [M+1 ]+ = 193,58.
4-allyloksy-N-hydroksy-2-metoksy-benzamidin
HN
H<XN
H
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 4-allyloksy-3-etyl-N-hydroksy-5-metyl-benzamidinstartende fra kommersielt tilgjengelig 4-hydroksy-2-metyl-benzaldehyd; LC-MS: tR = 0,62min, [M+1]+= 207,10; 13C NMR (CDCh): 8 20,72,68,91, 104,72, 112,75, 116,45, 118,32, 118,53, 132,25, 134,19, 144,09, 161,71.
4-allyloksy-N-hydroksy-2-metoksy-benzamidin
NH
HO.
N
H
Tittelforbindelsen fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 4-hydroksy-2-metoksybenzaldehyd ved å følge litteraturprosedyrer (henvisninger sitert for 3-etyl-4,N-dihydroksy5-metyl-benzamidin); LC-MS: Ir = 0,64 min; [M+1 ]+ = 223,24; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 9,33(s br, 1H), 7,30 (d, J =8,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,10-5,94 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,57(d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H).
4-allyloksy-N-hydroksy-3-metoksy-benzamidin
h°.n
H
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 4-allyloksy-N-hydroksy-3,5-dimetyl-benzamidinved å allylere kommersielt tilgjengelig 4-hydroksy-3-metoksy-benzonitril etterfulgt avomdannelse av nitrilet til hydroksyamidinet; LC-MS: Ir = 0,59 min, [M+1 ]+ = 223,18.
4-allyloksy-3-klor-N-hydroksy-5-metyl-benzamidin
HN
ho-n
H
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 4-allyloksy-3-etyl-N-hydroksy-5-metyl-benzamidinstartende fra kommersielt tilgjengelig 3-klor-4-hydroksy-5-metyl-benzaldehyd; LC-MS: Ir =0,69 min, [M+1]+ = 241,10.
4-allyloksy-3-klor-N-hydroksy-5-metoksy-benzamidin
H0"h
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 4-allyloksy-N-hydroksy-3,5-dimetyl-benzamidinved å allylere kommersielt tilgjengelig 3-klor-4-hydroksy-5-metoksy-benzonitril etterfulgt avomdannelse av nitrilet til hydroksyamidinet; LC-MS: Ir = 0,69 min, [M+1 ]+ = 257,26; 1HNMR (CDCIs): 8 3,92 (s, 3 H), 4,65 (dt, J= 6,0, 1,3 Hz, 2 H), 5,26-5,30 (m, 1 H), 5,36-5,42(m, 1 H), 6,04-6,15 (m, 1 H), 7,07 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J= 1,8 Hz, 1 H).
4-allyloksy-3-brom-N-hydroksy-benzamidin
Br
hon
H
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 4-allyloksy-N-hydroksy-3,5-dimetyl-benzamidinved å allylere kommersielt tilgjengelig 3-brom-4-hydroksy-benzonitril etterfulgt avomdannelse av nitrilet til hydroksyamidinet; LC-MS: Ir = 0,68 min, [M+1 ]+ = 270,96.
4-allyloksy-N-hydroksy-3,5-dimetyl-benzamidin
HN
HO^Z
Tittelforbindelsen fremstilles ved å allylere kommersielt tilgjengelig 4-hydroksy-3,5-dimetylbenzonitril med allylbromid i nærvær av NaOH i isopropanol ved rt. Nitrilet omdannes deretter til hydroksyamidinet ifølge litteraturprosedyrer (f.eks. E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H-NMR (CD3OD): 7,27 (s, 2 H), 6,10 (m, 1 H), 5,42(m, 1 H), 5,26 (m, 1 H), 4,31 (dt, J= 5,6, 1,5 Hz, 2 H), 2,29 (s, 6 H).
4-allyloksy-3-etyl-N-hydroksy-5-metyl-benzamidin
HN
HO
N
H
O
Tittelforbindelsen fremstilles ved å allylere 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzaldehyd somfremstilles fra 2-etyl-6-metyl-fenol ved å følge litteraturprosedyrer (se 3-etyl-4,N-dihydroksy5-metyl-benzamidin). Aldehydet omdannes deretter til det tilsvarende hydroksyamidinetifølge litteraturprosedyrer (se 3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin); LC-MS: Ir = 0,72min; [M+1]+ = 235,09; 1H-NMR (CD3OD): 8 7,31 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,10 (m, 1 H), 5,43(dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 10,3, 1,2 Hz, 1 H), 4,81 (s br, 3H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 4 H).
4,N-dihydroksy-2-metoksy-benzamidin
hon
H
■OH
Tittelforbindelsen fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 4-hydroksy-2-metoksybenzaldehyd analogt med 3-klor-4,N-dihydroksy-5-metoksy-benzamidin; LC-MS: Ir = 0,42min; [M+1]+ = 183,04.
4,N-dihydroksy-3,5-dimetyl-benzamidin
HN
HO^
H
OH
Tittelforbindelsen fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 4-hydroksy-3,5-dimetyl-benzonitrilifølge litteraturprosedyrer (f.eks. E. Meyer, A. C. Joussef, t. Gallardo, Synthesis 2003, 899905); 1H-NMR (CD3OD): 8 7,20 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).
3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin
HN
HO.
H
OH
Tittelforbindelsen fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 2-etyl-6-metyl-fenol ved å følgelitteraturprosedyrer (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G.
Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur,Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, t. Gallardo, Synthesis 2003,899-905); LC-MS: tR = 0,55 min; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 9,25 (s br, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56(s, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
4,N-dihydroksy-3-metyl-5-propyl-benzamidin
HN
HO^/
OH
Tittelforbindelsen fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 2-metyl-6-propyl-fenol analogt medlitteraturprosedyrer (f.eks. B. Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; og litteratursitert for 3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin); LC-MS: tR = 0,54 min; [M+1 ]+ =209,43; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 0,90 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,48-1,59 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H),2,56 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H).
3,5-dietyl-4,N-dihydroksy-benzamidinHN
N
H
OH
Tittelforbindelsen fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 2,6-dietylanilin ved å følgelitteraturprosedyrer (G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. t. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; og litteratur sitert for 3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin); LCMS: tR = 0,60 min; [M+1 ]+ = 209,46.
3-klor-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin
HN
ho-n
H
OH
Tittelforbindelsen fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 2-klor-6-metyl-fenol analogt medlitteraturprosedyrer (f.eks. B. Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; og litteratursitert for 3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin); 3-klor-4-hydroksy-5-metyl
benzaldehyd: LC-MS: tR = 0,49 min; [M+1]+ = 201,00; 1H-NMR 8 2,24 (s, 2 H), 2,35 (s, 4 H),5,98 (s br, 1 H), 7,59 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1 H); 3-klor-4,Ndihydroksy-5-metyl-benzamidin: 1H-NMR (D6-DMSO): 8 2,21 (s, 3 H), 5,72 (s br, 2 H), 7,40(s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 9,29 (s br, 1 H), 9,48 (s br, 1 H).
3-klor-4,N-dihydroksy-5-metoksy-benzamidin
ZOH
OH
Tittelforbindelsen fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 3-klor-4-hydroksy-5-metoksybenzaldehyd analogt med litteratur sitert for 3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin; LCMS: tR = 0,49 min; [M+1 ]+ = 216,96; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 3,84 (s, 3 H), 5,79 (s, 2 H),7,22 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 9,58 (s br, 1 H).
4,N-dihydroksy-3-metoksy-5-metyl-benzamidin
/OH
OH
Tittelforbindelsen fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 2-metoksy-6-metyl-fenol analogtmed litteraturprosedyrer (f.eks. B. Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; oglitteratur sitert for 3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin); LC-MS: tR = 0,50 min; [M+1 ]+= 197,23.
[4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-fenyl]-eddiksyre
HN
hon
H
OH
a) Til en løsning av metyl (4-cyanofenyl)-acetat (4,00 g, 27,8 mmol) i MeOH (20 ml) tilsetteshydroksylaminhydroklorid (3,17 g, 45,7 mmol) og NaHCOs (3,84 g, 45,7 mmol). Suspensjonen omrøres ved 60 °C i 18 h før den filtreres og filtratet konsentreres. Residuet løses i DCM, vaskes med vann etterfulgt av saltløsning, tørkes over MgSO4, filtreres,
konsentreres og tørkes for å gi metyl [4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-fenyl]-acetat (3,67 g)som en fargeløs olje; LC-MS: Ir = 0,50 min, [M+1 ]+ = 209,05.
b) En løsning av metyl [4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-fenyl]-acetat (3,67 g, 17,6 mmol) i
25 % aq. HCI (15 ml) omrøres ved 65 °C i 4 h. Løsningsmidlet fjernes in vacuo og residuet tørkes under høyvakuum for å gi [4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-fenyl]-eddiksyre (3,80 g,antagelig som hydroklorid) som et gult, fast stoff; LC-MS: Ir = 0,34 min, [M+1 ]+ = 195,05.
{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}-eddiksyre
'OH
Tittelforbindelsen fremstilles startende fra isonikotinsyre 6 og [4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-fenyl]-eddiksyre analogt med eksempel 10; LC-MS: Ir = 0,81 min, [M+1 ]+ =351,12.
3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzosyre
HO'
OH
a) Til en iskald løsning av H2SO4 (150 ml) i vann (250 ml) tilsettes 2-etyl-6-metylanilin
(15,0 g, 111 mmol). Løsningen behandles med is (150 g) før en løsning av NaNO2 (10,7 g, 155 mmol) i vann (150 ml) og is (50 g) tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres ved 0 °C i 1 h. 50 % aq. H2SO4 (200 ml) tilsettes og omrøring fortsetter ved rt i 18 h. Blandingen ekstraheres med DCM, de organiske ekstraktene tørkes over MgSO4 og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 9:1 for å gi 2-etyl-6metyl-fenol (8,6 g) som en karmosinrød olje; LC-MS: Ir = 0,89 min; 1H-NMR (CDCL): 87,03-6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 4,60 (s, 1H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s,3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) En løsning av 2-etyl-6-metyl-fenol (8,40 g, 61,7 mmol) og heksametylen-tetraamin (12,97g, 92,5 mmol) i eddiksyre (60 ml) og vann (14 ml) varmes til 115 °C. Vannet destilleres av
ved 117 °C og samles med et Dean-Stark-apparat. Deretter erstattes vannseparatorenmed en reflukskjøler, og blandingen reflukseres i 3 h. Blandingen avkjøles til rt, fortynnes med vann (100 ml) og ekstraheres med EA. Det organiske ekstraktet vaskes med sat. aq. NaHCOs, tørkes over MgSCU og inndampes. Gjenværende fast stoff løses i EA og behandles med heptan for å initialisere krystallisasjon. Det faste materialet samles og tørkes for å gi 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzaldehyd (3,13 g) som et fargeløst, krystallinskpulver, 1H-NMR (CDCh): 8 9,83 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 5,30 (s br, 1H), 2,69 (q, J = 7,6Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
c) Til en løsning av 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzaldehyd (78,8 g, 0,48 mol) i DMSO (585ml) tilsettes en løsning av NaH2PO4-dihydrat (17,3 g, 0,144 mol) i vann (160 ml) over enperiode på 13 min. Blandingen omrøres ved rt, og en løsning av NaCIO2 (65,17 g, 0,577 mol) i vann (160 ml) tilsettes mens blandingen avkjøles med et isbad. Blandingen omrøres i 1 h før en andre prosjon NaCIO2 (43,44 g, 0,480 mol) i vann (100 ml) tilsettes mens temperaturen holdes mellom 25 og 40 °C med et isbad. Den gule suspensjonen omrøres ved rt i 24 h før den surgjøres med 32 % aq. HCI til pH 2-3. Blandingen ekstraheres medTBME (250 ml), det organiske ekstraktet vaskes med vann og vaskene ekstraheres tilbake med TBME. Løsningsmidlet til de kombinerte organiske ekstraktene inndampes for å gi ubearbeidet 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzosyre (80,3 g) som et gult, fast stoff.
3-[2-etyl-4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-6-metyl-fenyl]-propionsyre-tert-butylester
NH
a) Til en løsning av 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzosyre (80,3 g, 0,446 mol) tilsettes DMF(500 ml), KHCOs (53,5 g, 0,535 mol) etterfulgt av benzylbromid (114,3 g, 0,668 mol). Blandingen omrøres ved 50 °C i 18 h før den avkjøles til rt, fortynnes med vann (250 ml) og ekstraheres med TBME (2 x 250 ml). De organiske ekstraktene vaskes med vann og konsentreres deretter. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 19:1 til 9:1 for å gi 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzosyre-benzylester (108,5 g)som et beige, fast stoff; 1H-NMR (CDCh): 8 1,28 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,68 (q,
J= 7,8 Hz, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 7,33-7,45 (m, 3 H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 7,77 (s,1 H), 7,79 (s, 1 H).
b) Til en løsning av 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzosyre-benzylester (97,5 g, 0,361 mol) ogpyridin (57,1 g, 0,721 mol) i DCM (1000 ml) tilettes en løsning av trifluormetansulfonanhydrid (122,1 g, 0,433 mol) i DCM (100 ml) dråpevis ved 0 °C. Etter fullført tilsetting omrøres blandingen ved rt i 2 h før den vaskes med 2 N aq. HCI (500 ml) etterfulgt av vann (500 ml). Det organiske ekstraktet konsentreres og tørkes for å gi 3-etyl-5-metyl-4-trifluormetansulfonyloksy-benzosyre (140,5 g) som en oransje olje; 1H-NMR 8 1,30 (t, J= 7,5 Hz,3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,83 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 7,35-7,50 (m, 5 H), 7,87 (s, 1 H),7,91 (s, 1 H).
c) Til en løsning av 3-etyl-5-metyl-4-trifluormetansulfonyloksy-benzosyre (10,0 g, 25 mmol),tert-butylakrylat (6,37 g, 50 mmol), NEt3 (5,03 g, 50 mmol) og DPPP (0,82 g, 2 mmol) iDMF (100 ml) tilsettes Pd(OAc)2 (0,45 g, 2 mmol) under en N2-atmosfære. Blandingenomrøres ved 115 °C i 3 h før den avkjøles til rt, filtreres over en celitepute. Puten vaskes med TBME (250 ml) og vann (500 ml) settes til filtratet. Fasene separeres og den organiske fasen vaskes to ganger med vann (2 x 500 ml), tørkes over MgSCU og inndampes til tørrhet. Til råproduktet tilsettes EtOH (100 ml). En tykk suspensjon dannes. Det faste materialet samles, vaskes med iskald EtOH (10 ml) for å gi 4-(2-tert-butoksykarbonyl-vinyl)-3-etyl-5-metyl-benzosyre-benzylester (3,8 g) som et offwhite, fast stoff.
d) Til en løsning av 4-(2-tert-butoksykarbonyl-vinyl)-3-etyl-5-metyl-benzosyre-benzylester(10,0 g, 26 mmol) i THF 100 ml) tilsettes Pd/C (0,5 g, 20 % Pd) under nitrogen. Blandingen omrøres ved rt i 48 h under 1 bar H2. Katalysatoren filtreres fra over en celitepute, og filtratet konsentreres til tørrhet for å gi 4-(2-tert-butoksykarbonyl-etyl)-3-etyl-5-metylbenzosyre (7,64 g) som et hvitt, fast stoff;1H-NMR 8 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,49 (s, 9 H),2,36-2,41 (m, 2 H), 2,74 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,99-3,05 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H).
e) Til en løsning av 4-(2-tert-butoksykarbonyl-etyl)-3-etyl-5-metyl-benzosyre (36,0 g, 123mmol) i isopropanol (400 ml) tilsettes HOBT (18,3 g, 135 mmol) etterfulgt av EDC HCI (27,1 g, 142 mmol). Blandingen omrøres ved rt i 1 h før aq. ammoniakk (69 ml 25 % løsning) tilsettes. Omrøring fortsetter i 1 h før blandingen fortynnes med DCM (500 ml) og vaskes med halvmettet sat. aq. NaHCO3-løsning (3 x 400 ml), etterfulgt av vann (400 ml). Detorganiske ekstraktet tørkes over MgSO4, filtreres og konsentreres. Råproduktet tritureres
med TBME 8250 ml). Det faste materialet samles, vaskes med ytterligere TBME (50 ml) og tørkes under høyvakuum for å gi 3-(4-karbamoyl-2-etyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre-tertbutylester (31,91 g) som et hvitt, fast stoff.
f) Til en løsning av 3-(4-karbamoyl-2-etyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre-tert-butylester (30,0 g,103 mmol) og NEts (31,3 g, 309 mmol) i DCM (300 ml) tilsettes trifluoreddiksyreanhydrid (23,8 g, 113 mmol) langsomt. Den eksoterme reaksjonen holdes under 5 °C med avkjøling. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen ved rt i 1 h. Blandingen vaskes to ganger med vann (2 x 300 ml) og det organiske ekstraktet inndampes til tørrhet for å gi 3-(4-cyano-2etyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre-tert-butylester (28,4 g) som en blek gul olje; 1H-NMR S1,25(t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 2,32-2,37 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,70 (q, J= 7,5 Hz, 2 H),2,95-3,02 (m, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H).
g) En løsning av 3-(4-cyano-2-etyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre-tert-butylester (37,0 g, 135mmol), hydroksylamin-hydroklorid (14,1 g, 203 mmol) og NEts (27,4 g, 271 mmol) i MeOH(400 ml) varmes til refluks i 7 h før den avkjøles til rt. Løsningsmidlet dampes av og residuet tas opp i isopropylacetat (500 ml) og vaskes to ganger med vann (500 ml). Det organiske ekstraktet tørkes over MgSCX filtreres, inndampes og tørkes for å gi 3-[2-etyl-4(N-hydroksykarbamimidoyl)-6-metyl-fenyl]-propionsyre-tert-butylester (40,8 g) som etblekgult, fast stoff; 1H-NMR £1,26 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 2,33-2,41 (m, 5 H),2,66-2,74 (m, 2 H), 2,93-3,01 (m, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 7,28 (s, 2 H).
3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}propionsyre
HO
a) Til en løsning av isonikotinsyre 4 (100 mg, 0,496 mmol) og DIPEA (193 mg, 1,49 mmol) i DMF (2 ml) tilsettes PyBOP (273 mg, 0,525 mmol) ved 0 °C. Blandingen omrøres ved 0 °C i 15 min før 3-[2-etyl-4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-6-metyl-fenyl]-propionsyre-tert-butylester (152 mg, 0,496 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres ved rt i 1 h før den fortynnes med vann og aq. NaHCOs-løsning. Blandingen ekstraheres to ganger med eter. De
kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgSCX filtreres og konsentreres for å gi det □bearbeidede hydroksyamidinesterintermediatet (420 mg); LC-MS: Ir = 0,90 min, [M+1]+ =454,47. Dette materialet løses i dioksan og omrøres deretter ved 80 °C i 5 h. Løsningsmidlet dampes av for å gi ubearbeidet 3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}-propionsyre-tert-butylester; LC-MS: Ir = 1,07 min, [M+1]+ =436,25.
b) En løsning av den ovennevnte 3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}-propionsyre-tert-butylesteren i 6 N aq. HCI (10 ml) omrøresved 65 °C i 18 h. Løsningsmidlet fordampes, og residuet suspenderes i MeCN. Det faste materialet samles, vaskes med mer MeCN og tørkes under høyvakuum for å gi 3-{2-etyl-4[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}-propionsyre (135 mg)som et hvitt pulver; LC-MS: Ir = 0,86 min, [M+1]+ = 380,13.
3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}propionsyre
HO
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}-propionsyre startende fra isonikotinsyre 6 og 3-[2-etyl-4-(Nhydroksykarbamimidoyl)-6-metyl-fenyl]-propionsyre-tert-butylester; LC-MS: Ir = 0,93 min,[M+1]+ = 408,22.
3-[4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-2,6-dimetyl-fenyl]-propionsyre-tert-butylester
NH
hon
Tittelforbindelsen fremstilles startende fra 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzonitril ved å følgetrinn b), c), d) og g) i fremstillingen av 3-[2-etyl-4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-6-metyl-fenyl]propionsyre-tert-butylester; LC-MS: Ir = 0,75 min, [M+1]+ = 293,09.
3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenyl}propionsyre
HO
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)
[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}-propionsyre startende fra 3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metylpyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propionsyre og isonikotinsyre 6; LCMS: tR = 0,89 min, [M+1]+ = 394,11; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 0,94 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 2,112,22 (m, 1 H), 2,40 (s, 6 H), 2,76 (s, 3 H), 2,87-2,97 (m, 4 H), 3,65-3,74 (m, 2 H), 7,75 (s, 2H), 8,09 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H).
4-allyloksy-3,5-dimetyl-benzosyre-hydrazid
N
H
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 4-benzyloksy-3,5-dimetyl-benzosyre-hydrazid;LC-MS: tR = 0,71 min, [M+1]+ = 221,20; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 2,22 (s, 6 H), 4,28-4,33 (m,2 H), 4,39 (s br, 2 H), 5,20-5,27 (m, 1 H), 5,37-5,46 (m, 1 H), 6,00-6,14 (m, 1 H), 7,49 (s, 2H), 9,55 (s, 1 H).
4-benzyloksy-3,5-dimetyl-benzosyre-hydrazid
O
Til en løsning av 4-benzyloksy-3,5-dimetyl-benzosyre (10,9 g, 42,5 mmol) i CHCh (140 ml)tilsettes tionylklorid (33,1 g, 278 mmol), og blandingen oppvarmes ved refluks i 2 h. Blandingen inndampes og residuet løses i THF (300 ml) og settes deretter til en avkjølt (78 °C) løsning av 1 M hydrazin i THF (175 ml). Blandingen varmes langsomt til rt i løpet av 15 h, fortynnes med eter (150 ml) og vaskes med 1 M aq. HCI (5 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 33 % aq. KOH, tørkes over MgSCX filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved MPLC på omvendt fase silikagel ved å eluere med vann/MeOH for å gi tittelforbindelsen (2,97 g) som et hvitt, fast stoff; LC-MS: Ir = 0,81 min;[M+1]+ = 271,41.
4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl-benzosyre-hydrazid
O
N
H
a) Til en løsning av 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzaldehyd (34,9 g, 0,213 mol, fremstilt fra2-etyl-6-metyl-fenol ifølge litteraturen sitert for 3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin) iMeCN (350 ml), tilsettes K2CO3 (58,7 g, 0,425 mol) og benzylbromid (36,4 g, 0,213 mol). Blandingen omrøres ved 60 °C i 2 h før den avkjøles til rt, fortynnes med vann og ekstraheres to ganger med EA. De organiske ekstraktene vaskes med vann og konsentreres for å gi ubearbeidet 4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl-benzaldehyd (45 g) som enoransje olje. 1H-NMR (CDCI3): 8 1,29 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,77 (q, J= 7,8 Hz,2 H), 4,90 (s, 2 H), 7,31-7,52 (m, 5 H), 7,62 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 1,8 Hz, 1 H),9,94 (s, 1 H).
b) Til en blanding av 4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl-benzaldehyd (132 g, 0,519 mol) og 2metyl-2-buten (364 g, 5,19 mol) i tert-butanol (1500 ml) tilsettes en løsning av NaH2PO4dihydrat (249 g, 2,08 mol) i vann (1500 ml). Til denne blandingen tilsettes NaCIO2 (187,8 g, 2,08 mol) i porsjoner. Reaksjonsblandingens temperatur holdes under 30 °C, og gassutvikling observeres. Når tilsettingen er fullført, omrøres den oransje, bifasiske blandingen godt i 3 h før den fortynnes med TBME (1500 ml). Den organiske fasen separeres og vaskes med 20 % aq. NaHS-løsning (1500 ml) og vann (500 ml). Den organiske fasen
ekstraheres deretter tre ganger med 0,5 N aq. NaOH (1000 ml), den vandige fasen surgjøres med 25 % aq. HCI (500 ml) og ekstraheres to ganger med TBME (1000 ml). Disse organiske ekstraktene kombineres og inndampes til tørrhet for å gi 4-benzyloksy-3etyl-5-metyl-benzosyre; 1H-NMR (D6-DMSO): 8 1,17 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,67(q, J= 7,5 Hz, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 7,34-7,53 (m, 5 H), 7,68 (s, 2 H), 12,70 (s, 1 H).
c) 4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl-benzosyre omdannes til 4-benzyloksy-3-etyl-5-metylbenzosyre-hydrazid ved å følge trinn c) i fremstillingen av 4-allyloksy-3,5-dimetylbenzosyre-hydrazid; LC-MS: Ir = 0,82 min, [M+1]+ = 285,44.
4-benzyloksy-3-klor-5-metoksy-benzosyre-hydrazid
N
H
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med 4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl-benzosyre-hydrazidfra 3-klor-4-hydroksy-5-metoksy-benzaldehyd; LC-MS: Ir = 0,82 min, [M+1]+ = 307,01.
Metansulfonsyre 2,2-dimetyl-[1,3]dioksan-5-ylmetylester
O
II
Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge prosedyrene gitt i B. Xu, A. Stephens, G.
Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002)5694-5709.
Fremstilling av eksempler
Eksempel 1
Cl
HO
a) En løsning av 2-klor-6-metyl-isonikotinsyre (227 mg, 1,33 mmol), PyBOP (700 mg, 1,34mmol), DIPEA (860 mg, 6,64 mmol) og 4-allyloksy-N-hydroksy-3,5-dimetyl-benzamidin(410 mg, 1,86 mmol) i DCM (7 ml) omrøres ved rt i 1 h. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med 1 N aq. HCI (2 x 25 ml), 1 N aq. KHSO4-løsning (2 x 25 ml) og saltløsning (25ml), tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved MPLC på silikagel ved å eluere med en gradient av EA i heptan for å gi 2-klor-6-metyl-isonikotinsyre(4-allyloksy-N-hydroksy-3,5-dimetyl-benzamidin)-ester (142 mg) som et fargeløst resin; LCMS: tR = 1,04 min, [M+1]+= 374,10.
b) En løsning av 2-klor-6-metyl-isonikotinsyre-(4-allyloksy-N-hydroksy-3,5-dimetylbenzamidin)-ester (142 mg, 0,38 mmol) i dioksan (6 ml) omrøres ved 90 °C i 16 h.Løsningsmidlet inndampes for å gi 4-[3-(4-allyloksy-3,5-dimetyl-fenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5yl]-2-klor-6-metyl-pyridin (137 mg) som et beige, fast stoff; LC-MS: tR = 1,22 min, [M+1]+ =356,35.
c) Til en løsning av 4-[3-(4-allyloksy-3,5-dimetyl-fenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-2-klor-6metyl-pyridin (137 mg, 0,385 mmol) i aceton (6 ml) og vann (1 ml) tilsettes NMO (385 mg,2,80 mmol) etterfulgt av OsCU (48 mg, 0,189 mmol, 2,5 % i tert-butanol). Blandingenomrøres ved rt i 16 h før den fortynnes med 1 N aq. KHSO4-løsning og ekstraheres medeter (3x50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. En prøve (10 mg) av råproduktet (146 mg) renses ved kromatografi på prep. TLC-plater med heptamEA 1:3 for å gi (RS)-3-{4-[5-(2-klor-6-metyl-pyridin-4-yl)
[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-1,2-diol (5 mg) som et fargeløst resin;LC-MS: tR = 0,95 min, [M+1]+ = 390,10.
Eksempel 2
Cl
NH2
HO
Til en løsning av (f?S)-3-{4-[5-(2-klor-6-metyl-pyriclin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6dimetyl-fenoksy}-propan-1,2-diol (134 mg, 0,345 mmol) i THF (5 ml), tilsettes DIPEA (89mg, 0,69 mmol) etterfulgt av metansulfonylklorid (43 mg, 0,379 mmol) ved 0 °C.
Blandingen omrøres ved rt i 2 h før 7 M NH3 i MeOH (1,2 ml) tilsettes. Blandingen omrøres ved 65 °C i 16 h før løsningsmidlet fjernes in vacuo for å gi ubearbeidet (F?S)-1-amino-3-{4[5-(2-klor-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-2-ol sombeige resin; LC-MS: Ir = 0,80 min, [M+1 ]+ = 388,96.
Eksempel 3
Cl
OH
r n
HO H
Til en løsning av (F?S)-1-amino-3-{4-[5-(2-klor-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-2-ol (134 mg, 0,345 mmol) i DCM (10 ml) tilsettes glykolsyre(54 mg, 0,707 mmol) og DIPEA (132 mg, 1,02 mmol). Blandingen avkjøles til 0 °C og TBTU (134 mg, 0,416 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres ved 0 °C i 1 h, deretter ved rt i 16 h før den fortynnes med EA (250 ml), vaskes med 1 N aq. NaOH-løsning (3x25 ml), 1 N aq.KHSO4 (25 ml) og saltløsning (25 ml), tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved prep. HPLC for å gi N-((/=?S)-3-{4-[5-(2-klor-6-metyl-pyridin-4-yl)[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid (23mg) som et fargeløst resin; LC-MS: Ir = 0,91 min, [M+1 ]+ = 447,44.
Eksempel 4
N
N
Cl
OH
HO
(f?S)-3-{4-[5-(2-klor-6-isobutyl-pyriclin-4-yl)-[1,2,4]oksacliazol-3-yl]-2,6-climetyl-fenoksy}propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 1; LC-MS: Ir = 1,06 min, [M+1 ]+ =5 432,15.
Eksempel 5
Cl
NH2
HO
(f?S)-1-amino-3-{4-[5-(2-klor-6-isobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl
10 fenoksy}-propan-2-ol fremstilles analogt med eksempel 2; LC-MS: Ir = 0,91 min, [M+1]+ =431,38.
Eksempel 6
N
N
Cl
OH
[ N
HO H
15 N-((/:?S)-3-{4-[5-(2-klor-6-isobutyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid fremstilles analogt med eksempel 3; LC-MS: Ir =1,01 min, [M+1]+ = 489,26.
Eksempel 7
OH
HO
(f?S)-3-{4-[5-(2,6-climetyl-pyriclin-4-yl)-[1,2,4]oksacliazol-3-yl]-2,6-climetyl-fenoksy}-propan1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 1; LC-MS: Ir = 1,01 min, [M+1]+ = 489,26.
Eksempel 8
HO
(f?S)-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 1; LC-MS: Ir = 0,73 min; [M+1 ]+ =383,45; 1H-NMR (CDCh): 8 7,87 (s, 1 H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1 H), (7,73 (s, 1H), 4,124,21 (m, 1 H), 3,81-3,98 (m, 4 H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,78 (s br, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,41 (s,6 H), 2,15 (s br, 1H), 1,42-1,36 (m, 3H).
Eksempel 9
f OH
HO
(f?S)-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 1; LC-MS: Ir = 0,81 min; [M+1 ]+ =412,15; 1H-NMR (CD3OD): 8 7,85 (s, 1 H), 7,83 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 4,00-4,08 (m, 1 H),3,92-3,99 (m, 1 H), 3,83-3,91 (m, 1 H), 3,67-3,80 (m, 2 H), 2,78 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 2,67(s, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,14 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,00 (d, J=6,5 Hz, 6 H).
Eksempel 10
N
N
(f?S)-1-amino-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pynclin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetylfenoksy}-propan-2-ol fremstilles analogt med eksempel 2; LC-MS: Ir = 0,72 min, [M+1]+ =411,20.
Eksempel 11
[ N
HO H
2-hydroksy-N-((/:?S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid fremstilles analogt med eksempel 3; LC-MS: Ir =0,79 min, [M+1]+ = 469,32.
Eksempel 12
'OH
(f?S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 1; LC-MS: Ir = 0,84 min; [M+1 ]+ =426,16; 13C NMR(CDCI3): 8 14,8, 16,4, 22,4, 22,9, 24,6, 29,2, 47,5, 63,7, 71,0, 73,8, 118,1, 118,2, 122,4, 126,6, 128,3, 131,4, 131,7, 137,7, 157,4, 159,4, 162,7, 168,9, 174,3.
Eksempel 13
Til en løsning av 2-isobutyl-6-metyl-isonikotinsyre-hydroklorid (2,18 g, 9,53 mmol) ogDIPEA (3,69 g, 28,6 mmol) i DCM (10 ml) tilsettes TBTU (3,67 g, 11,44 mmol). Blandingen omrøres i 5 min før 3,5-dietyl-4,N-dihydroksy-benzamidin (1,85 g, 9,53 mmol) tilsettes.Blandingen omrøres ved rt i 1 h. Blandingen fortynnes med DCM, vaskes med sat. aq. NaHCOs-løsning, tørkes over MgSCX filtreres og konsentreres. Den ubearbeidede 2isobutyl-6-metyl-isonikotinsyre-(3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin)-esteren (LCMS: Ir = 0,79 min, [M+1]+ = 370,06) løses i dioksan (50 ml) og varmes til 100 °C i 4 h. Løsningsmidlet dampes av og råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 9:1 for å gi 2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6metyl-fenol (1,97 g) som en fargeløs olje; LC-MS: Ir = 0,93 min; [M+1 ]+ = 352,16; 1H-NMR(CDCIs): 8 7,85 (s, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 5,05 (s br, 1H), 2,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,37 8s, 3H), 2,19 (hept, J = 7,5 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Eksempel 14
l OH HO
Til en løsning av 2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenol (200 mg, 0,569 mmol) i isopropanol (10 ml) og 3 N aq. NaOH (3 ml) tilsettes (f?)-3klor-1,2-propandiol (252 mg, 2,28 mmol). Blandingen omrøres ved 60 °C i 24 h før enannen porsjon (f?)-3-klor-1,2-propandiol (252 mg, 2,28 mmol) tilsettes. Omrøring fortsetterved 60 °C i 6 dager. Blandingen fortynnes med EA og vaskes med sat. aq. NaHCOsløsning. Det organiske ekstraktet tørkes over MgSO4, filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på prep. TLC-plater med EA for å gi 3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6
metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-(/:?)-propan-1,2-diol (40 mg) somen blek gul olje; LC-MS: Ir = 0,84 min; [M+1 ]+ = 426,16; 1H-NMR (CDCh): 8 7,90 (s, 1H),7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 4,20-4,14 (m, 1 H), 3,95-3,85 (m, 4H), 2,80-2,74 (m,4H), 2,70 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5Hz, 6 H).
Eksempel 15
r on HO
3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-(S)propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 14 ved anvendelse av (S)-3-klor-1,2propandiol som alkyleringsmidlet; LC-MS: Ir = 0,84 min, [M+1 ]+ = 426,13.
Eksempel 16
'OH
'OH
Til en løsning av 2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenol (200 mg, 0,569 mmol) i isopropanol (10 ml) og 3 N aq. NaOH (3 ml) tilsettes metansulfonsyre-2,2-dimetyl-[1,3]dioksan-5-ylmetylester (290 mg, 1,71 mmol). Blandingenomrøres ved 60 °C i 24 h. Blandingen fortynnes med EA og vaskes med sat. aq. NaHCOsløsning. Det organiske ekstraktet tørkes over MgSCX filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på prep. TLC-plater med heptamEA 3:1 for å gi 4-{3-[4-(2,2dimetyl-[1,3]dioksan-5-ylmetoksy)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-[1,2,4]oksadiazol-5-yl}-2-isobutyl-6metyl-pyridin som løses i THF (5 ml), vann (0,5 ml) og TFA (0,25 ml). Løsningen omrøresved rt i 1 h før løsningsmidlet dampes av. Det gjenværende residuet separeres ved kromatografi på prep. TLC-plater med DCM inneholdende 10 % MeOH for å gi 2-{2-etyl-4
[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksymetyl}-propan1,3-diol (20 mg) som en fargeløs olje; LC-MS: Ir = 0,86 min, [M+1 ]+ = 440,12.
Eksempel 17 til 19
De følgende eksemplene fremstilles ved å alkylere 2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4
yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenol analogt med eksempel 14 med det passendealkyleringsmidlet.
Eksempel
R
LC-MStR [min]
[M+H]+
^0H
0,91
396,18
0^
0,94
410,14
0^
I
0,78
423,26
Eksempel 20
>=/ N
a) Analogt med eksempel 14 alkyleres 2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)
15 [1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenol med epiklorhydrin for å gi (f?S)-4-[3-(3-etyl-5-metyl-4
oksiranylmetoksy-fenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-2-isobutyl-6-metyl-pyridin som en fargeløsolje; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+1 ]+ = 408,18.
b) En løsning av det ovennevnte epoksidet (60 mg, 0,147 mmol) og etanolamin (36 mg, 0,589 mmol) i EtOH (5 ml) omrøres ved 60 °C i 20 h. Blandingen fortynnes med EA og vaskes med sat. aq. NaHCO3. Det organiske ekstraktet inndampes, og residuet renses ved kromatografi på prep. TLC-plater med DCM inneholdende 5 % MeOH for å gi (f?S)-1-{2etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-3-(2hydroksy-etylamino)-propan-2-ol (61 mg) som et gult, fast stoff; LC-MS: Ir = 0,72 min,[M+1]+ = 469,64.
Eksempel 21
HO
(f?S)-1-amino-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenoksy}-propan-2-ol fremstilles analogt med eksempel 2; LC-MS: Ir = 0,74 min, [M+1]+ =425,21.
Eksempel 22
OH
HO
N-((/:?S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid fremstilles fra eksempel 21 analogt medeksempel 3; LC-MS: Ir = 0,81 min, [M+1]+ = 483,21;
Eksempel 23
OH
HO
(f?S)-3-{4-[5-(2,6-cliisobutyl-pyriclin-4-yl)-[1,2,4]oksacliazol-3-yl]-2,6-climetyl-fenoksy}propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 1; LC-MS: Ir = 0,93 min, [M+1 ]+ =5 454,21.
Eksempel 24
Cl
f OH
HO
(f?S)-3-{4-[5-(2-klor-6-isopropoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}
10 propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 1; LC-MS: Ir= 1,12 min, [M+1]+ =434,46.
Eksempel 25
Cl
[ nh2
HO
15 (f?S)-1 -amino-3-{4-[5-(2-klor-6-isopropoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl
fenoksy}-propan-2-ol fremstilles analogt med eksempel 2; LC-MS: Ir = 0,94 min, [M+1]+ =433,36.
Eksempel 26
N
N
Cl
OH
[ N
HO H
N-((/:?S)-3-{4-[5-(2-klor-6-isopropoksy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetylfenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid fremstilles analogt med eksempel 3; LC
5 MS: tR = 1,04 min; [M+1]+ = 491,18; 1H-NMR (CD3OD): 8 7,76 (s, 2H), 7,58 (d, J = 1,0 Hz,1H), 7,31 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,33 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 2H),3,90-3,82 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 2,37 (s,6H), 1,40(t, J = 6,0 Hz, 6H).
10 Eksempel 27
OH
HO
(f?S)-3-{4-[5-(2-etoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 1; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+1 ]+ =400,48; 1H-NMR (CDCh): 7,85 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,65 (s br, 2H), 4,43 (q, J15 = 7,0 Hz, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,96-3,82 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,39 (s, 6H), 1,45 (t, J =
7,0 Hz, 3H).
Eksempel 28
OH
HO
(f?S)-3-{4-[5-(2-isopropoksy-6-rnetyl-pyriclin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetylfenoksy}-propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 1; LC-MS: Ir = 1,05 min, [M+1]+= 414,04.
5 Eksempel 29
HO
(f?S)-1-amino-3-{4-[5-(2-isopropoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6dimetyl-fenoksy}-propan-2-ol fremstilles analogt med eksempel 2; LC-MS: Ir = 0,87 min,[M+1]+ = 413,10.
Eksempel 30
OH
r n
HO H
2-hydroksy-N-((/:?S)-2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isopropoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)
[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid fremstilles analogt med
15 eksempel 3; LC-MS: tR = 1,00 min; [M+1]+ = 471,21; 1H-NMR (CD3OD): 8 7,80 (s, 2H), 7,46(s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,37 (hept, J = 6,5Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,91-3,84(m, 2H), 3,66 (dd, J = 13,8, 4,5 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,38 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Eksempel 31 til 36
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 10 startende fra isonikotinsyre
4 og de passende N-hydroksybenzamidinene.
Eksempel
Ra
Rb
LC-MStR [min]
[M+H]+
ch3
ch3
0,83
310,11
ch3
ch2ch3
0,86
324,44
ch3
ch2ch2ch3
0,90
338,10
ch3
Cl
0,63*
329,83
Cl
och3
0,82
346,02
ch3
och3
0,82
326,08
Eksempel 34
1H-NMR (CDCIs): 8 1,39 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,94 (q, J= 7,5 Hz,
2 H), 6,20 (s br, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H).
Eksempel 37 til 44
f * OH HO
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 14 ved anvendelse av enten
(R)- eller (S)-3-klor-1,2-propandiol.
Eksempel
Ra
Rb
*Kiralitet
LC-MStR [min]
[M+H]+
ch3
ch3
R
0,86*
384,24
ch3
ch2ch3
R
0,90*
398,22
ch3
Cl
R
0,77
404,05
Cl
och3
R
0,75
420,09
ch3
ch3
S
0,87*
384,23
ch3
ch2ch3
S
0,90*
398,22
ch3
Cl
S
0,77
404,05
Cl
och3
S
0,76
420,06
Eksempel 44
5 1H-NMR (De-DMSO): 8 1,29 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,88 (q, J = 7,3 Hz, 2 H),3,42-3,56 (m, 2 H), 3,78-3,85 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,99-4,10 (m, 2 H), 4,60 (t br, J= 5,5Hz), 4,85 (d br, J= 4,0 Hz), 7,65 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H).
Eksempel 45
r nh
HO
(f?S)-1-amino-3-{4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetylfenoksy}-propan-2-ol fremstilles analogt med eksempel 2 startende fra isonikotinsyre 4 og4-allyloksy-N-hydroksy-3,5-dimetyl-benzamidin; LC-MS: Ir = 0,65 min.
Eksempel 46
HO
a) Til en løsning av 2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenol (150 mg, 0,464 mmol) i THF (10 ml) tilsettes PPh3 (146 mg, 0,557 mmol) og (S)glykidol (52 mg, 0,696 mmol). Blandingen avkjøles til 0 °C før DEAD (303 mg, 0,696 mmol, 320 |il av en 40 % løsning i toluen) tilsettes. Blandingen varmes til rt og omrøres i 1 h. Løsningsmidlet dampes av og residuet renses ved kromatografi på prep. TLC-plater medheptamEA 1:1 for å gi (f?)-2-etyl-4-[3-(3-etyl-5-metyl-4-oksiranylmetoksy-fenyl)[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-pyridin (201 mg) som et hvitt, fast stoff; LC-MS*: Ir = 1,10*min; [M+1]+ = 380,42.
b) En løsning av (f?)-2-etyl-4-[3-(3-etyl-5-metyl-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-[1,2,4]oksadiazol5-yl]-6-metyl-pyridin (201 mg, 0,531 mmol) i 7 N NH3 i MeOH (20 ml) omrøres ved 65 °C i24 h. Løsningsmidlet dampes av og residuet tørkes under HV for å gi (f?)-1 -amino-3-{2-etyl4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}-propan-2-ol (183mg) som en blek gul olje; LC-MS: Ir = 0,69 min; [M+1 ]+ = 397,18.
Eksempel 47
NH2
HO
a) Til en løsning av 2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenol (89 mg, 0,276 mmol) i 3 N aq. NaOH (1 ml) og isopropanol (4 ml) tilsettes (R)epiklorhydrin (142 mg, 1,53 mmol). Blandingen omrøres ved rt i 24 h før en annen porsjon
(f?)-epiklorhyclrin (142 mg; 1,53 mmol) tilsettes. Omrøring fortsetter i nye 24 h ved rt.
Blandingen fortynnes med EA (50 ml) og vaskes med 1 M aq. NaOH (10 ml) og saltløsning (10 ml). Den organiske fasen tørkes over MgSO4, filtreres og inndampes for å gi ubearbeidet (S)-2-etyl-4-[3-(3-etyl-5-metyl-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5
5 yl]-6-metyl-pyridin; LC-MS*:tR= 1,11* min; [M+1]+= 380,24.
b) (S)-2-etyl-4-[3-(3-etyl-5-metyl-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metylpyridin behandles med ammoniakk i MeOH som beskrevet i eksempel 46, trinn b) for å gi (f?)-1-amino-3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl
10 fenoksy}-propan-2-ol.
Eksempel 48 til 54
HO
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 46 eller 47.
Eksempel
Ra
Rb
*Kiralitet
LC-MSIr [min] [M+H]+
ch3
ch2ch2ch3
rac
0,71
411,07
ch3
ch2ch2ch3
S
1,17*
411,14
ch3
Cl
R
ch3
Cl
S
Cl
och3
R
0,68
418,95
Cl
och3
S
0,67
418,99
ch3
och3
rac
0,66
399,10
Eksempel 52
1H-NMR (CDCIs): 8 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,91-3,01 (m, 4 H), 3,94-4,00 (m,1 H), 4,02 (s, 3 H), 4,05-4,18 (m, 1 H), 4,24-4,31 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,89(s, 1 H).
Eksempel 55 til 64
OH
HO
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 3 ved å behandle de tilsvarende aminene med glykolsyre.
Eksempel
Ra
Rb
*Kiralitet
LC-MS
tR [min]
[M+H]+
ch3
ch3
rac
0,80*
441,18
ch3
ch2ch3
R
0,74
455,23
ch3
ch2ch3
S
0,84*
455,21
ch3
ch2ch2ch3
rac
0,78
469,20
ch3
ch2ch2ch3
S
0,85*
469,18
ch3
Cl
R
0,74
461,13
ch3
Cl
S
0,74
461,13
Cl
och3
R
0,74
477,17
Cl
och3
S
0,74
477,19
ch3
och3
rac
0,71
457,18
Eksempel 57
1H-NMR (De-DMSO): 8 1,19-1,32 (m, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,73 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 2,87 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,20-3,29 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,70-3,80 (m, 2 H),
10 3,84 (d, J= 5,5 Hz, 2 H), 3,93-4,00 (m, 1 H), 5,31 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 5,55 (t, J= 5,8 Hz, 1
H), 7,70 (t br, J= 5,5 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,80 (s, 3 H).
Eksempel 65
Til en løsning av 3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metylfenylj-propionsyre (26 mg, 69 pnol) og DIPEA (27 mg, 207 pnol) i DMF (3 ml) tilsettesPyBOP (40 mg, 76 pnol) ved 0 °C. Blandingen omrøres i 15 min ved 0 °C før metylamin (2,4 mg, 76 pmol, 38 |il av en 2 M løsning i THF) tilsettes. Omrøring fortsetter i 1 h ved 0 °C. Reaksjonen stanses med vann (2 ml) og blandingen fortynnes med sat. aq. NaHCOsløsning. Blandingen ekstraheres to ganger med eter. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgSO4, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses på prep. TLC-plater medheptamEA 1:4 for å gi 3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6metyl-fenyl}-N-metyl-propionamid (21 mg) som et hvitt, fast stoff; LC-MS: Ir = 0,90 min;[M+1 ]+ = 393,45; 1H-NMR 81,32 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,40 (t, J= 7,8 Hz, 3 H), 2,34-2,41 (m,2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,77 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,85 (d, J= 4,8 Hz, 3 H), 2,95 (q, J= 7,8 Hz, 2 H), 3,07-3,13 (m, 2 H), 5,41 (s br, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,86 (s, 1H).
Eksempel 66
OH
3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}-N-(2hydroksy-etyl)-propionamid fremstilles analogt med eksempel 65 ved anvendelse avetanolamin; LC-MS: Ir = 0,83 min; [M+1 ]+ = 423,36.
Eksempel 67
HN
HO
3-(3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}
5 propionylamino)-propionsyre oppnås ved å koble 3-{2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}-propionsyre med 3-amino-propionsyre-tert-butylesteranalogt med eksempel 65, etterfulgt av spalting av tert-butylesteren med 4 N HCI i dioksanved rt; LC-MS: Ir = 0,80 min; [M+1]+ = 451,20.
10 Eksempel 68
2-etyl-4-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-fenol fremstillesanalogt med eksempel 10 ved å koble og cyklisere 2-etyl-N-hydroksy-6-metylisonikotinamidin med 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzosyre; LC-MS: Ir = 0,83 min; [M+1]+ =15 324,15.
Eksempel 69 til 74
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra 2etyl-4-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-fenol.
Eksempel
analogt med eksempel
R
LC-MSIr [min] [M+H]+
O^^^OH OH
0,75
398,17
O^^^OH OH
0,75
398,18
o^^^nh2 OH
0,66
397,19
OH
0,66
397,18
O
O'-V-'NA-OH
OH H
0,73
455,24
O o-;/nJ-ohOH H
0,73
455,25
Eksempel 74
1H-NMR (De-DMSO): ^1,24 (t, J= 8,0 Hz, 3H), 1,28 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 2,37 (s, 3 H), 2,58(s, 3 H), 2,76 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,84 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,19-3,30 (m, 1 H), 3,39-3,48(m, 1 H), 3,73-3,82 (m, 2 H), 3,84 (d, J= 5,5 Hz, 2 H), 3,93-4,01 (m, 1 H), 5,32 (d, J= 5,3
10 Hz, 1 H), 5,54 (t, J= 5,5 Hz, 1 H), 7,66-7,73 (m, 3 H), 7,92 (s, 2 H).
Eksempel 75
'OH
Til en løsning av isonikotinsyre 4 (150 mg, 0,744 mmol), 4-benzyloksy-3,5-dimetylbenzosyre-hydrazid (200 mg, 0,740 mmol) og DIPEA (302 mg, 2,34 mmol) i DCM (15 ml)tilsettes PyBOP (420 mg, 0,807 mmol) porsjonsvis ved 0 °C. Blandingen omrøres ved 0 °C i 3 h før pyridin (295 mg, 3,73 mmol) etterfulgt av trifluormetanosulfonsyreanhydrid (214 mg, 1,17 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres ved rt i 15 h før en annen porsjon pyridin (295 mg, 3,73 mmol) og trifluormetanosulfonsyreanhydrid (214 mg, 1,17 mmol) tilsettes. Etter omrøring i 2 h tilsettes ytterligere en annen porsjon pyridin (295 mg, 3,73 mmol) og trifluormetanosulfonsyreanhydrid (214 mg, 1,17 mmol), og omrøring fortsetter i 2 h. Dimetylaminopropylamin (0,25 ml) tilsettes, og blandingen omrøres i 30 min før den fortynnes med eter (100 ml), vaskes med 1 M aq. NaFkPCU-løsning (2x30 ml) og sat. aq.Na2CO3-løsning. Vaskene ekstraheres tilbake med EA (2x75 ml). De kombinerte organiskeekstraktene tørkes over MgSCU, filtreres og inndampes for å gi ubearbeidet 4-[5-(4benzyloksy-3,5-dimetyl-fenyl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-2-etyl-6-metyl-pyridin; LC-MS: Ir =1,12 min; [M+1 ]+ = 400,22. Til en løsning av dette materialet i maursyre (0,125 ml), MeOH (5 ml) og THF (10 ml) tilsettes Pd/C (50 mg, 10 % Pd), og blandingen omrøres ved rt under 1 bar H2 i 15 h. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratets løsningsmiddel inndampes. Residuet løses i EA (100 ml), vaskes med sat. aq. NaHCOa-løsning, tørkes over MgSCU,filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med EA for å gi 4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[ 1,3,4]oksadiazol-2-yl]-2,6-dimetyl-fenol (209 mg) somet beige skum; LC-MS: Ir = 0,74 min; [M+1 ]+ = 310,11.
Eksempel 76
n-n
II
2-etyl-4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-6-metyl-fenol fremstillesanalogt med eksempel 75 startende fra isonikotinsyre 4 og 4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl
5 benzosyre-hydrazid; LC-MS: Ir = 0,74 min; [M+1]+ = 324,27; 1H-NMR (D6-DMSO): £1,19 (t,J= 7,3 Hz, 3 H), 1,27 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,68 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,82 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 9,15 (s, 1 H).
Eksempel 77 til 84
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra eksempel 75 eller 76.
Eksempel
analogt med eksempel
Ra
Rb
LC-MStR [min] [M+H]+
ch3
O^^^OH OH
0,76
384,23
ch3
o^^Y^oh Oh
0,76
384,24
ch3
O^^YlHs OH
0,60
ch3
OH H
0,69*
441,22
ch2ch3
c<^^nh2 OH
ch2ch3
OH H
0,75*
455,23
ch2ch3
o^^^^nh2
OH
ch2ch3
O
OH H
0,75*
455,17
Eksempel 79
1H-NMR 81,39 (t, J= 7,8 Hz, 3 H), 2,41 (s, 6 H), 2,67 (s, 3 H), 2,93 (q, J= 7,8 Hz, 2 H),
2,96-3,02 (m, 1 H), 3,06-3,13 (m, 1 H), 3,88-3,91 (m, 2 H), 4,04-4,09 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H),5 7,83 (s, 2 H).
Eksempel 84
1H-NMR (De-DMSO): £1,19-1,32 (m, 6 H), 2,37 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,75 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 2,87 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,10-3,19 (m, 1 H), 3,57-3,67 (m, 1 H), 3,70-3,82 (m, 2 H),
10 3,84 (s, 2 H), 3,92-4,01 (m, 1 H), 7,70 (t, J= 5,5 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88
(s, 2 H).
Eksempel 85-105
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra isonikotinsyre 5.
Eks.
analogt med eksempel
Ra
Rb
Rc
LC-MStR [M+H]+ [min]
ch3
ch3
OH
0,86
323,95
ch3
ch2ch3
OH
0,90
338,27
Cl
och3
OH
0,60*
360,37
ch3
ch3
OH
0,91*
398,23
ch3
ch3
o^^y^oh OH
0,92*
398,27
ch3
ch2ch3
O^^^OH OH
0,95*
412,23
ch3
ch2ch3
o^Y^oh
OH
0,95*
412,22
Cl
och3
O^^^OH OH
0,79
434,08
Cl
och3
O^Y^OH OH
0,79
434,08
ch3
ch3
O^^^^NH2
rac OH
0,69
397,13
ch3
ch3
0 o-YnA"OHOH H 1 ab
0,83
455,21
ch3
ch3
O^^^^NHs
OH
0,68
397,13
ch3
ch3
o
OH H
0,82*
455,27
ch3
ch2ch3
O^^^NHs OH
0,71
411,08
ch3
ch2ch3
O 0^-n^0HOH H
0,86*
469,22
ch3
ch2ch3
OH
0,71
411,07
ch3
ch2ch3
/OH
O N
OH H
0,86*
469,24
Cl
och3
o^^^nh2 OH
0,99*
433,31
Cl
och3
0 o-^N^nOH H
0,83*
491,27
Cl
och3
o^^^^nh2
OH
0,70
433,16
Cl
och3
/OH
o N
OH H
0,83*
491,19
Eksempel 87
1H-NMR (De-DMSO): £0,94 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,68-1,81 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,78-2,86(m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 7,52 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H).
Eksempel 89
1H-NMR £0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,68-1,80 (m, 2 H), 2,34 (s, 6 H), 2,59 (s, 3 H), 2,81 (t, J= 7,3 Hz, 2 H), 3,50 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 3,72-3,78 (m, 1 H), 3,79-3,90 (m, 2 H), 4,65 (t, J =5,8 Hz, 1 H), 4,97 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,77 (s, 3 H).
Eksempel 103
1H-NMR (De-DMSO): £0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,70-1,79 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,802,86 (m, 2 H), 3,17-3,27 (m, 1 H), 3,44-3,53 (m, 1 H), 3,83 (d, J= 5,0 Hz, 2 H), 3,88-3,95(m, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,99-4,05 (m, 1 H), 5,19 (d br, J= 3,3 Hz, 1 H), 5,55 (t br, J= 5,8
5 Hz, 1 H), 7,61-7,67 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H).
Eksempel 106 til 115
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra 10 isonikotinsyre 5.
Eks.
analogt med eksempel
Ra
Rb
Rc
LC-MStR [M+H]+ [min]
ch3
ch3
OH
0,77
324,14
ch3
ch2ch3
OH
0,83*
338,26
ch3
ch3
O^^^OH OH
0,80*
398,21
ch3
ch3
O^^^OH Oh
0,80*
398,22
ch3
ch3
o^^^^nh2
OH
0,63
397,13
ch3
ch3
OH H
0,73*
455,25
ch3
ch2ch3
o^^^nh2 OH
ch3
ch2ch3
OH H
0,79*
469,21
ch3
ch2ch3
OH
ch3
ch2ch3
0'"
0 ^n^oh OH H
0,79*
469,19
Eksempel 109
1H-NMR (De-DMSO): £0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,75 (h, J= 7,3 Hz, 2 H), 2,36 (s, 6 H),2,58 (s, 3 H), 2,80 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,50 (t, J= 5,5 Hz, 2 H), 3,73-3,79 (m, 1 H), 3,80
5 3,86 (m, 1 H), 3,86-3,92 (m, 1 H), 4,66 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 4,99 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 7,72
(s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,86 (s, 2 H).
Eksempel 113
1H-NMR (De-DMSO): £0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,26 (t, J= 6,0 Hz, 3 H), 1,71-1,81 (m, 2
10 H), 2,37 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,75 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,82 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,10-3,19
(m, 2 H), 3,57-3,67 (m, 1 H), 3,72-3,82 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,93-4,01 (m, 1 H), 7,70 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88 (s, 2 H).
Eksempel 116 til 123
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra isonikotinsyre 13.
Eks.
analogt med eksempel
Ra
Rb
LC-MStR [M+H]+ [min]
ch2ch3
OH
0,92
338,10
ch2ch2ch3
OH
1,13*
352,40
CH2CH3
o—0H
0,90
382,10
ch2ch3
Q-^Y^OHOH
0,81
412,11
ch2ch3
OH
0,71
411,05
ch2ch3
OH H
0,79
469,21
ch2ch2ch3
c<^^^nh2
OH
0,74
425,27
ch2ch2ch3
0 o^^n^oh OH H
0,82
483,24
Eksempel 123
1H-NMR 81,03 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,39 (d, J= 6,8 Hz, 6 H), 1,67-1,79 (m, 2 H), 2,40 (s, 3
H), 2,65-2,72 (m, 5 H), 2,99-3,04 (m, 1 H), 3,18 (hept, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,45-3,57 (m, 2 H),
5 3,76-3,83 (m, 1 H), 3,83-3,93 (m, 2 H), 4,18-4,24 (m, 3 H), 7,08 (t, J= 5,5 Hz, 1 H), 7,74 (s,
2 H), 7,87 (s, 2H).
Eksempel 124
OH
10 a) Til en løsning av isonikotinsyre 13 (900 mg, 4,73 mmol), 4-benzyloksy-3-etyl-5-metylbenzosyre-hydrazid (2848 mg, 5,00 mmol) og DIPEA (1,73 g, 13,4 mmol) i DCM (50 ml)tilsettes PyBOP (3257 mg, 6,26 mmol) ved 0 °C. Blandingen omrøres ved 0 °C i 30 min før den fortynnes med EA, vaskes med sat. aq. NaHCOs-løsning. Det organiske ekstraktettørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres for å gi det ubearbeidede di-acylhydrazidet;
15 LC-MS: Ir = 0,74 min, [M+1]+ = 446,09. Dette materialet og Lawesson-reagens (1,86 g,4,59 mmol) løses i THF (15 ml) og blandingen varmes i mikrobølgeovnen ved 110 °C i 5
min. Blandingen fortynnes med EA, vaskes med sat. aq. Na2CO3-løsning, tørkes overMgSCU, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 9:1 for å gi 4-[5-(4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl-fenyl)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-2isopropyl-6-metyl-pyridin (837 mg) som en gul olje; LC-MS: Ir = 1,00 min, [M+1 ]+ = 444,23.
b) Til en løsning av 4-[5-(4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl-fenyl)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-2isopropyl-6-metyl-pyridin (837 mg, 1,88 mmol) i EA (30 ml) tilsettes 33 % HBr i eddiksyre (1ml). Blandingen omrøres ved rt i 3 h før den fortynnes med EA, vaskes to ganger med sat. aq. NaHCOa-løsning, tørkes over MgSCX filtreres og konsentreres. Råproduktet renses
10 ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 4:1 for å gi 2-etyl-4-[5-(2-isopropyl-6metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-6-metyl-fenol (540 mg) som en blek gul olje; LC-MS:tR = 0,92* min, [M+1]+ = 354,14.
Eksempel 125 til 130
II
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra eksempel 124.
Eks.
analogt med eksempel
R
LC-MStR [M+H]+ [min]
OH
0,88*
428,04
Oh
0,88*
428,09
OH
0,96*
426,84
/OH
O N
OH H
0,81*
485,10
"^^nh2
OH
0,99*
426,92
0^
0 ^n^oh OH H
0,81*
485,17
Eksempel 126
1H-NMFm,33 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,39 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 2,13 (s br, 1 H), 2,41 (s, 3 H),2,68 (s, 3 H), 2,77 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,22 (s br, 1 H), 3,81-3,99 (m, 4 H), 4,14-4,22 (m, 15 H), 7,57 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H).
Eksempel 131 til 136
HO rac
De følgende forbindelsene fremstilles analogt med eksempel 1 startende fra isonikotinsyre.
Eksempel
Ra
Rb
Rc
LC-MStR [min]
M+H]+
H
H
H
0,74
384,40
ch3
H
H
0,77
398,47
H
och3
H
0,85
414,20
H
ch3
Cl
0,84
432,05
H
och3
Cl
0,83
448,28
H
H
Br
0,82
462,20
Eksempel 136
1H-NMR (CDCIs): £1,00 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 2,14-2,25 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,78 (d, J =7,5 Hz, 2 H), 3,86-3,98 (m, 3 H), 4,18-4,30 (m, 4 H), 7,05 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H),7,74 (s, 1 H), 8,12 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,41 (d, J= 1,5 Hz, 1 H).
Eksempel 137 og 138
rac
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 20 fra foregående eksempler.
Eksempel
fra eksempel
R
LC-MSIr [min] [M+H]+
H
0,77
457,2
Cl
0,73
491,06
5 Eksempel 139 til 142
HO laC
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 2 fra foregående eksempler.
Eksempel
fra eksempel
Ra
Rb
Rc
LC-MS
tR [min]
[M+H]+
ch3
H
H
0,70
397,18
H
och3
H
0,76
413,09
H
ch3
Cl
0,73
431,67
H
och3
Cl
0,73
447,06
Eksempel 143 til 146
•OH
N
H
HO
rac
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 3 fra foregående eksempler.
Eksempel
fra eksempel
Ra
Rb
Rc
LC-MS
tR [min]
[M+H]+
ch3
H
H
0,76
455,22
H
och3
H
0,82
471,50
H
ch3
Cl
0,80
489,18
H
och3
Cl
0,79
505,27
5 Eksempel 144
1H-NMR (CDCIs): ^1,01 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 2,18-2,30 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,79 (d, J =7,3 Hz, 2 H), 3,50-3,59 (m, 1 H), 3,69-3,82 (m, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,05-4,27 (m, 5 H), 7,03(d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,11 (t, J= 5,5 Hz), 7,68 (s, 1 H), 7,79 (d, J= 7,8 Hz), 8,21 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H).
Eksempel 147 til 150
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 10 startende fra isonikotinsyre 6 og de passende 4,N-dihydroksybenzamidinene.
Eksempel
Ra
Rb
Rc
LC-MS
tR [min]
[M+H]+
och3
H
H
0,78
340,10
H
CH2CH2CH3
ch3
0,96
366,13
H
ch3
och3
0,89
354,10
H
Cl
och3
0,90
374,05
Eksempel 151
HO
(S)-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-rnetyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metyl-6-propyl
5 fenoksy}-propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 15 fra eksempel 148; LC-MS: Ir= 0,87 min, [M+1]+= 440,19.
Eksempel 152
r nh
HO
10 (f?S)-1 -amino-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-3-metoksy
fenoksy}-propan-2-ol fremstilles fra eksempel 147 analogt med eksempel 47; LC-MS: Ir =0,65 min, [M+1]+= 413,12.
Eksempel 153
nh2
h6
(S)-1-amino-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metyl-6propyl-fenoksy}-propan-2-ol fremstilles analogt med eksempel 47 fra eksempel 148; LC
5 MS: tR = 0,76 min, [M+1]+= 439,28.
Eksempel 154
HO
(f?S)-1-amino-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-metoksy-6
10 metyl-fenoksy}-propan-2-ol fremstilles analogt med eksempel 46 fra eksempel 149; LC-MS:tR = 0,71 min, [M+1]+= 427,08.
Eksempel 155 og 156
HO *
De følgende eksemplene fremstilles fra eksempel 150 analogt med eksempel 46.
Eksempel
*Kiralitet
LC-MS
tR [min]
[M+H]+
R
0,72
447,13
S
0,72
447,13
Eksempel 157
OH
T N
HO H
5 (f?S)-2-hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3yl]-3-metoksy-fenoksy}-propyl)-acetamid fremstilles analogt med eksempel 3 fra eksempel152; LC-MS: tR = 0,71 min, [M+1 ]+ = 471,21.
Eksempel 158
OH
r n
HO H
(S)-2-hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3yl]-2-metyl-6-propyl-fenoksy}-propyl)-acetamid fremstilles analogt med eksempel 3startende fra eksempel 152; LC-MS: tR = 0,94 min, [M+1]+ = 497,14.
Eksempel 159
•OH
r n
HO H
(f?S)-2-hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pynclin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3yl]-2-metoksy-6-metyl-fenoksy}-propyl)-acetamid fremstilles analogt med eksempel 3
5 startende fra eksempel 154; LC-MS: Ir = 0,77 min, [M+1 ]+ = 485,21.
Eksempel 160 og 161
OH
T N
HO* H
De følgende eksemplene fremstilles fra foregående eksempler analogt med eksempel 3.
Eksempel
fra eksempel
*Kiralitet
LC-MSIr [min] [M+H]+
R
0,80
505,18
S
0,79
505,20
Eksempel 162
2-etyl-4-[3-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-6-metyl-fenol fremstillesfra N-hydroksy-2-isobutyl-6-metyl-isonikotinamidin og 3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzosyre;
5 LC-MS: tR = 0,90 min, [M+1]+ = 352,17.
Eksempel 163 og 164
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 14 fra eksempel 162.
Eksempel
*Kiralitet
LC-MStR [min] [M+H]+
R
0,81
426,16
S
0,81
426,16
Eksempel 164
1H-NMR (CDCIs): £0,99 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 1,34 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,10 (s br, 1 H), 2,142,25 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,72-2,84 (m, 5 H), 3,81-3,99 (m, 4 H), 4,16-4,22(m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H).
Eksempel 165 til 184
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra isonikotinsyre 6 og de tilsvarende 4-benzyloksybenzosyre-hydrazidene.
Eksempel
fremstilt analogt med eksempel
Ra
Rb
Rc
LC-MStR [M+H]+ [min]
ch3
ch3
OH
0,81
338,13
ch3
ch2ch3
OH
0,95*
352,07
Cl
och3
OH
0,81
374,05
ch3
ch3
OH
0,84*
412,22
ch3
ch3
O^^^OH OH
0,84*
412,23
ch3
ch2ch3
0—0H
0,96*
396,18
ch3
ch2ch3
O^J^NH2 OH
ch3
ch2ch3
OH H
0,79*
469,19
ch3
ch2ch3
OH
ch3
ch2ch3
0 o-y-n1-™
OH H
0,80*
469,20
ch3
ch2ch3
O^J^NH2 OH
0,91*
425,12
ch3
ch2ch3
o^^^^nh2
OH
0,90*
425,12
ch3
ch2ch3
o-V"n^°H
OH H
0,85
469,22
ch3
CH2CH3
OH H
0,85
469,25
ch3
ch2ch3
OH H
0,82*
483,23
ch3
ch2ch3
OH H
0,82*
483,21
Cl
och3
O^J^NH2 OH
0,67
447,20
Cl
och3
0 o-V^N^™OH H
0,73
505,18
Cl
och3
3h
0,65
447,17
Cl
och3
0 o-V^N^n
OH H
0,73
505,19
Eksempel 167
1H-NMR (De-DMSO): £0,92 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 2,07-2,19 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,70 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 7,63 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 10,49 (s, 1 H).
Eksempel 170
1H-NMR (CDCIs): S1,00 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 1,34 (t, J= 7,8 Hz, 3 H), 2,16-2,25 (m, 1 H),2,44 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,77 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 2,81 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,98-4,06 (m,4 H), 7,64 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,86 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Eksempel 180
1H-NMR (CDCIs): S1,00 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,15-2,24 (m, 1 H),
2,42 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,77 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,34 (d, J= 4,5 Hz, 1 H), 3,51-3,59 (m,1 H), 3,76-3,95 (m, 3 H), 4,19-4,26 (m, 3 H), 7,00 (t, J= 5,5 Hz), 7,64 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H),15 7,86 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Eksempel 185
f OH
HO
(/=?S)-3-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}propan-1,2-diol fremstilles startende fra isonikotinsyre 6 og 4-allyloksy-3,5-dimetylbenzosyre-hydrazid analogt med eksempel 1 ved anvendelse av Lawesson-reagens icykliseringstrinnet til tiadiazolen som beskrevet i eksempel 124; LC-MS: Ir = 0,73 min,[M+1]+ = 428,47.
Eksempel 186 til 192
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra isonikotinsyre 6 og 4-benzyloksy-3-etyl-5-metylbenzosyre-hydrazid.
Eksempel
analogt med eksempel
R
LC-MSIr [min] [M+H]+
OH
0,91*
368,14
OH
0,90
442,08
O^^^OH OH
0,90*
442,90
O^J^NH2 OH
1,06*
441,13
3h
0,67
441,23
O
/OH
O Y N
OH H
0,83*
499,12
O o-Y^N^n
OH H
0,83*
499,12
Eksempel 192
1H-NMR (CDCIs): £0,99 (d, J= 6,8 Hz, 6 H), 1,32 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,12-2,22 (m, 1 H),
2,39 (s, 3 H), 2,65 (s, 2 H), 2,71-2,79 (m, 4 H), 3,43-3,58 (m, 3 H), 3,76-3,93 (m, 3 H), 4,19
5 4,25 (m, 3 H), 7,08 (t br, J= 6,0 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,73 (s,
1 H).
Eksempel 193 til 206
^Ra
Rb
10 De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra isonikotinsyre 14 og 3-etyl-4,N-dihydroksy-5-metyl-benzamidin.
Eksempel
analogt med eksempel
Ra
Rb
LC-MSIr [min] [M+H]+
ch2ch3
OH
0,96
366,16
ch2ch2ch3
OH
1,24*
380,15
ch2ch3
O^^^OH OH
0,87
440,04
ch2ch3
8h
0,87
440,24
ch2ch2ch3
O^^^OH OH
1,10
454,10
CH2CH2CH3
OH
1,10
454,10
ch2ch3
OH
1,42*
439,36
ch2ch3
OH
1,34*
439,38
ch2ch2ch3
O^J^NH2 OH
1,12*
453,13
ch2ch2ch3
o^^^^nh2
OH
1,40
453,11
ch2ch3
O Å X °"
OH H
0,84
497,26
ch2ch3
O q/Y^JVoh OH H
0,84
497,26
ch2ch2ch3
O
o Å N 0"
OH H
1,01
511,11
ch2ch2ch3
O o-V-N^nOH H
1,01
511,11
Eksempel 194
1H-NMR (CDCIs): £0,85 (t, J=7,3 Hz, 6 H), 1,05 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,69-1,84 (m, 6 H),
2,37 (s, 3 H), 2,65-2,73 (m, 7 H), 5,04 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H),
5 7,85 (s, 1 H).
Eksempel 195
1H-NMR £0,85 (t, J= 7,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,79 (quint, J= 7,3 Hz, 4 H),
2,22 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,71-2,86 (m, 3 H), 3,81-4,03 (m, 4 H),10 4,14-4,21 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H).
Eksempel 207 til 210
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra isonikotinsyre 14 og 4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl-benzosyre-hydrazid.
Eksempel
analogt med eksempel
R
LC-MSIr [min] [M+H]+
OH
0,88
382,15
O^^^OH OH
0,78
456,25
OH
0,72
455,27
O
OH H
0,76
513,26
Eksempel 210
1H-NMR (CDCIs): £0,85 (t, J=7,3 Hz, 6 H), 1,32 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,78 (quint, J= 7,5Hz, 4 H), 2,39 (s, 3 H), 2,61-2,69 (m, 4 H), 2,75 (q, J= 7,3 Hz, 2 H), 3,50-3,58 (m, 1 H),3,75-3,93 (m, 3 H), 4,18-4,25 (m, 3 H), 7,07 (s br, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,72 (s,
10 1 H), 7,74 (s, 1 H).
Eksempel 211 og 212
OH rac
HO
De følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 1 startende fra isonikotinsyre 7
og det passende allyloksy-N-hydroksy-benzamidinet.
Eksempel
R
LC-MS
tR [min]
[M+H]+
ch3
0,77
398,55
ch2ch3
0,80
412,58
Eksempel 213 til 215
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra isonikotinsyre 7 og 4-benzyloksy-3,5-dimetylbenzosyre-hydrazid.
Eksempel
analogt med eksempel
R
LC-MS
tR [min]
[M+H]+
OH
0,78
324,14
o^^^nh2 3h
0,63
397,11
o
OH H
0,74*
455,18
10 Eksempel 215
1H-NMR £1,30 (t, J = 7,5 Hz, 6 H) 2,36 (s, 6 H), 2,86 (q, J= 7,8 Hz, 4 H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,72-3,81 (m, 2 H), 3,84 (d, J= 5,8 Hz, 2 H), 3,92-3,99 (m, 1 H), 5,31 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,56 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 7,70 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 7,87 (s, 2 H).
5 Eksempel 216 og 217
Startende fra eksempel 23 fremstilles de følgende eksemplene.
Eksempel
analogt med eksempel
R
LC-MSIr [min] [M+H]+
o^^^nh2
OH rac
O
O N °"
OH H
I aU
0,92
511,62
Eksempel 218
O
HO
rac
(f?S)-1-amino-3-{4-[5-(2-metoksy-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetylfenoksy}-propan-2-ol fremstilles fra eksempel 27 analogt med eksempel 2; MS: [M+1]+ =399,52.
Eksempel 219
OH
N
H
HO
rac
(f?S)-2-hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[5-(2-metoksy-6-metyl-pyriclin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-acetamid fremstilles fra eksempel 218 analogt med
5 eksempel 3; LC-MS: Ir = 0,96 min, [M+1]+ = 457,25.
Eksempel 220 til 226
De følgende eksemplene fremstilles startende fra isonikotinsyre 15 og 3-etyl-4,N
10 dihydroksy-5-metyl-benzamidin.
Eksempel
analogt med eksempel
R
LC-MSIr [min] [M+H]+
OH
1,18
368,18
OH
1,10
442,18
OH
1,10
442,22
O^j^NH2 OH
0,92
441,24
o^^^nh2
OH
0,92
441,25
o A N 0"
OH H
1,05
499,22
O
OH H
1,05
499,19
Eksempel 226
1H-NMR (CDCIs): 31,00 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,18-2,29 (m, 1 H),2,40 (s, 3 H), 2,51 (s br, 1 H), 2,70 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 2,76 (q, J= 7,3 Hz, 2 H), 3,33 (s br, 1 H), 3,50-3,57 (m, 1 H), 3,76-3,94 (m, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 4,18-4,26 (m, 3 H), 6,99 (s br, 1H), 7,33 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Eksempel 227 til 233
De følgende eksemplene fremstilles analogt med foregående eksempler startende fra
isonikotinsyre 16.
Eksempel
analogt med eksempel
R
LC-MSIr [min] [M+H]+
OH
1,01
364,28
O^^^OH
OH
0,86
438,27
O^^^OH OH
0,86
438,27
OH
0,75
437,28
o^^^nh2 OH
0,75
437,27
O A N °"
OH H
0,83
495,30
O
OH H
0,83
495,34
Eksempel 228
1H-NMR (CDCIs): £1,34 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,73-1,95 (m, 6 H), 2,03-2,09 (m, 1 H), 2,12
2,21 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,25-3,35 (m, 1 H), 3,51(s br, 1 H), 3,81-3,98 (m, 4 H), 4,14-4,21 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H),7,90 (s, 1 H).
Eksempel 234
■N II
a) Til en løsning av isonikotinsyre 6 (3,80 g, 16,5 mmol) i DCM (50 ml) tilsettes DIPEA (10,7 g, 82,7 mmol) etterfulgt avTBTU (6,37 g, 19,9 mmol). Blandingen omrøres ved rt i 10 min før N,O-dimetylhydroksylamin (1,94 g, 19,9 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres ved rti 1 h før den fortynnes med DCM, vaskes med sat. aq. NaHCOs, etterfulgt av vann, tørkes over MgSCU, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved eluering med heptamEA 1:1 for å gi 2-isobutyl-N-metoksy-6,N-dimetyl-isonikotinamid (3,37g) som en fargeløs olje; LC-MS: Ir = 0,61 min.
b) Til en løsning av 2-isobutyl-N-metoksy-6,N-dimetyl-isonikotinamid (410 mg, 1,74 mmol) iTHF (10 ml) tilsettes metylmagnesiumbromid (1,17 ml aven 3 M løsning i eter, 3,47 mmol) ved 5 °C. Blandingen omrøres ved 5 °C i 1,5 h. Reaksjonen stanses ved tilsetting av NH4CI. Blandingen fortynnes med EA (50 ml), vaskes med sat. aq. NaHCOs, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere
med heptan:EA 4:1 for å gi 1-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-etanon (280 mg) som enfargeløs olje. LC-MS: tR = 0,84 min.
c) En løsning av hydroksylaminhydroklorid (120 mg, 1,732 mmol) i vann (0,5 ml) og 1 N aq. NaOH (1,2 ml) settes til 1-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-etanon (276 mg, 1,44 mmol).Løsningen omrøres ved 80 °C i 2 h, MeOH tilsettes for å opprettholde homogenitet i blandingen. Blandingen avkjøles til rt og presipitatet som dannes, samles, vaskes med vann og tørkes in vacuo for å gi 1-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-etanonoksim (258 mg)som et hvitt, fast stoff; 1H-NMR (D6-DMSO): £0,88 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 1,98-2,10 (m, 1 H),2,13 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,56 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 11,54 (s, 1 H).
d) Til en løsning av 1-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-etanonoksim (125 mg, 0,606 mmol) ipyridin (0,4 ml) tilsettes p-toluensulfonylklorid (127 mg, 0,667 mmol) ved 5 °C. Blandingenomrøres ved 5 °C i 15 h før en annen porsjon p-toluensulfonylklorid (63 mg, 0,334 mmol)tilsettes. Omrøring fortsetter i 5 h. Løsningsmidlet dampes av, det gjenværende residuet fordeles mellom vann (15 ml) og EA (25 ml). Den organiske fasen separeres, vaskes med vann, tørkes over MgSO4, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptamEA 3:1 til 2:1 for å gi 1 -(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)etanon-oksim-p-toluensulfonester (177 mg) som en blek gul olje; LC-MS: tR = 0,99*, [M+1 ]+= 361,04.
e) En løsning av kaliumetanolat (24 % i vann, 0,3 ml) settes til en løsning av 1 -(2-isobutyl6-metyl-pyridin-4-yl)-etanon-oksim-p-toluensulfonester (500 mg, 1,39 mmol) i EtOH (1,7 ml)ved 5 °C. Blandingen omrøres ved rt i 1 h. Blandingen fortynnes med eter og omrøres i 30 min før den filtreres gjennom celite. Filtratet konsentreres og løses i eter (25 ml). 2 N aq. HCI (15 ml) tilsettes, og blandingen omrøres ved rt i 1 h. Den organiske fasen separeres og ekstraheres med 2 N aq. HCI (3x20 ml). De vandige ekstraktene kombineres og konsentreres for å gi ubearbeidet 2,2-dietoksy-2-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-etylamindihydroklorid (453 mg) som et gult resin; LC-MS: tR = 0,84*, [M+1 ]+ = 281,23.
f) Til en løsning av 4-benzyloksy-3-etyl-5-metylbenzosyre (115 mg, 0,425 mmol) i DMF (1,5ml) tilsettes EDC HCI (46 mg, 0,467 mmol) etterfulgt av HOBT (63 mg, 0,467 mmol).
Blandingen omrøres ved rt i 15 min før DIPEA (219 mg, 1,70 mmol) og en løsning av 2,2dietoksy-2-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-etylamin-dihydroklorid (150 mg, 0,425 mmol) iDMF (0,5 ml) tilsettes. Blandingen omrøres ved rt i 4,5 h før en annen porsjon EDC HCI (20 mg) og HOBT (30 mg) tilettes. Omrøring fortsetter ved rt i 16 h. Blandingen fortynnes med EA (30 ml), vaskes med sat. aq. NaHCOs-løsning (15 ml), vann (15 ml) og saltløsning (15ml), tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses på prep. TLC med heptamEA 1:1 for å gi 4-benzyloksy-N-[2,2-dietoksy-2-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-etyl]
3- etyl-5-metyl-benzamid (137 mg) som en blekgul voks; LC-MS: Ir = 1,13, [M+1 ]+ = 533,15.
g) Til en løsning av ovennevnte 4-benzyloksy-N-[2,2-dietoksy-2-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin
4- yl)-etyl]-3-etyl-5-metyl-benzamid (112 mg, 0,210 mmol) i aceton (5 ml) tilsettes 1 N aq.HCI (5,5 ml), og blandingen omrøres ved 70 °C i 5 h. Acetonet inndampes og den gjenværende blandingen avkjøles til 0 °C før den nøytraliseres med aq. NaOH-løsning ogekstraheres to ganger med EA (2x20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved prep. TLC ved bruk av heptamEA 1:2 for å gi 4-benzyloksy-3-etyl-N-[2-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-2-oksoetyl]-5-metyl-benzamid (35 mg) som en gul voks; LC-MS: Ir = 1,03*, [M+1 ]+ = 458,91.
h) Til en løsning 4-benzyloksy-3-etyl-N-[2-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-2-okso-etyl]-5metyl-benzamid (70 mg, 0,153 mmol) i THF (2 ml) tilsettes Burgess-reagens (95 mg, 0,377mmol), og blandingen reflukseres i 2 h. En annen porsjon Burgess-reagens (50 mg, 0,231mmol) tilsettes, og omrøring fortsetter ved rt i 16 h. Løsningsmidlet dampes av og råproduktet renses på prep. TLC med heptamEA 1:2 for å gi 4-[2-(4-benzyloksy-3-etyl-5metyl-fenyl)-oksazol-5-yl]-2-isobutyl-6-metyl-pyridin (24 mg) som en gul olje; LC-MS: Ir =1,33*, [M+1]+ = 441,04.
i) Til en løsning av 4-[2-(4-benzyloksy-3-etyl-5-metyl-fenyl)-oksazol-5-yl]-2-isobutyl-6-metylpyridin (29 mg, 66 pnol) i THF (0,5 ml) og EtOH (0,5 ml) tilsettes Pd/C (10 mg, 10 % Pd). Blandingen omrøres ved rt under 1 bar H2 i 16 h. Katalysatoren filtreres fra og filtratet konsentreres. Residuet behandles igjen med Pd/C og H2 ved rt i 24 h som beskrevet tidligere. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes. Råproduktet renses på prep. TLC
ved anvendelse av heptan:EA 1:1 for å gi 2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)oksazol-2-yl]-6-metyl-fenol (11 mg) som et blekgult glass; LC-MS: Ir = 0,97*, [M+1]+ =351,11; 1H-NMR (CDCh): 8 0,99 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 2,12-2,22(m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,66-2,79 (m, 4 H), 5,35 (s br, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,29(s, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,80 (s, 2 H).
Eksempel 235
■N
II
HO
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-oksazol-2-yl]-6-metyl-fenoksy}-propan
1,2-diol fremstilles fra eksempel 234 analogt med eksempel 14; LC-MS: Ir = 0,88*, [M+1]+= 424,92; 1H-NMR 8 0,99 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,13-2,23 (m, 1 H),2,42 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,71 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 2,77 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,50-3,71 (m,1 H), 3,82-3,98 (m, 4 H), 4,15-4,21 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,83(s, 1 H), 7,85 (s, 1 H).
Eksempel 236
OH
4-[5-(2-klor-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenol fremstilles analogtmed eksempel 10 startende fra isonikotinsyre 1 og 4,N-dihydroksy-3,5-dimetyl-benzamidin;LC-MS: tR = 1,03, [M+1]+= 316,20.
Eksempel 237
l OH
HO
(f?)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyriclin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 14 fra eksempel 150; LC-MS: Ir = 0,82,
5 [M+1]+ = 448,13.
Eksempel 238
r on
HO
(S)-3-{2-etyl-4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-6-metyl-fenoksy}
10 propan-1,2-diol fremstilles analogt med eksempel 14 fra eksempel 150; LC-MS: Ir = 0,82,[M+1]+ = 448,10.
Eksempel 239
15 4-{5-[2-(1 -etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-4-yl]-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl}-3-metoksy-fenol
fremstilles analogt med eksempel 10 startende fra isonikotinsyre 14 og 4,N-dihydroksy-2metoksy-benzamidin; LC-MS: Ir = 0,80, [M+1]+ = 354,13.
Eksempel 240
'OH
4-[5-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-3-metoksy-fenol fremstilles analogt
5 med eksempel 10 startende fra isonikotinsyre 4 og 4,N-dihydroksy-2-metoksy-benzamidin;LC-MS: tR = 0,80, [M+1]+ = 354,13.
Eksempel 241
H
N
'OH
10 N-(2-hydroksy-etyl)-2-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}acetamid fremstilles fra {4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}eddiksyre og etanolamin analogt med eksempel 65; LC-MS: tR = 0,77, [M+1]+ = 395,19.
Eksempel 242
H
N
N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl)-2-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)
[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}-acetamid fremstilles fra {4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)
[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}-eddiksyre og 2-amino-propan-1,3-diol analogt med eksempel65; LC-MS: tR = 0,73, [M+1]+ = 425,06.
Eksempel 243
(f?S)-1-(2-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}-acetyl)
pyrrolidin-3-karboksylsyre fremstilles fra {4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)
[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}-eddiksyre og (f?S)-pyrrolidin-3-karboksylsyre-hydrokloridanalogt med eksempel 65; LC-MS: tR = 0,82, [M+1]+ = 448,10.
Eksempel 244
COOH
1 -(2-{4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}-acetyl)-azetidin-3karboksylsyre-metylester fremstilles fra {4-[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}-eddiksyre og azetidin-3-karboksylsyre-metylester analogt medeksempel 65; omrøring av dette materialet i 3 N aq. NaOH/dioksan ved rt i 20 h gir 1-(2-{4[5-(2-isobutyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}-acetyl)-azetidin-3karboksylsyre; LC-MS: tR = 0,80, [M+1]+ = 435,02.
II) Biologi
i) GTPyS-assay for å bestemme ECso-verdier
GTPyS-bindingsassayer utføres i 96-brønns mikrotitreplater (Nunc, 442587) i et sluttvolumpå 200 pl ved bruk av membranpreparater av CHO-celler som uttrykker rekombinanthuman S1 P1-reseptor. Assaybetingelser er 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCI(Fluka, 71378), 5 mM MgCI2 (Fluka, 63064), 0,1 % BSA (Calbiochem, 126609), 1 pM GDP (Sigma, G-7127), 2,5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPyS (Amersham Biosciences,SJ1320). pH er 7,4. Testforbindelsene løses og fortynnes i 100 % DMSO og preinkuberes ved romtemperatur i 30 min i 150 pl av ovennevnte assaybuffer, i fravær av 35S-GTPyS.Etter tilsetting av 50 pl 35S-GTPyS inkuberes assayet i 1 h ved rt. Assayet termineres vedoverføring av reaksjonsblandingen til en Multiscreen-plate (Millipore, MAHFC1H60) ved åanvende en cellehøster fra Packard Biosciences, og platene vaskes med iskald 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4 (70 %/30 %), tørkes, forsegles i bunnen og forsegles i toppen etter tilsetning av 25 pl MicroScint20 (Packard Biosciences, ordrenr. 6013621). Membranbundet 35S-GTPyS måles med en TopCount fra Packard Biosciences.
ECso er konsentrasjonen av agonist som induserer 50 % av den maksimale, spesifikke 35SGTPyS-bindingen. Spesifikk binding bestemmes ved å trekke ikke-spesifikk binding framaksimal binding. Maksimal binding er mengden cpm bundet til Multiscreen-platen inærvær av 10 pM S1P. Ikke-spesifikk binding er mengden binding i fravær av en agonist iassayet.
Agonistiske aktiviteter (ECso-verdier) for 163 av 244 eksemplifiserte forbindelser er blittmålt. ECso-verdier for 161 forbindelser er i området fra 0,1 til 2480 nM med et gjennomsnittpå 73 nM. Agonistiske aktiviteter for valgte forbindelser vises i tabell 1.
Tabell 1:
Forbindelse fra eksempel
ECso [nM]
0,7
0,2
0,4
2,5
2,0
0,5
4,3
5,6
0,4
0,4
1,8
0,4
0,2
0,7
0,8
0,6
0,9
1,8
5,8
ii) Vurdering av In v/vo-virkning
Virkningen til forbindelsene med formel (I) vurderes ved måling av de sirkulerende
5 lymfocyttene etter oral administrasjon av 3 til 30 mg/kg av en forbindelse med formel (I) til normotensive Wistar-hannrotter. Dyrene holdes under klimakontrollerte forhold med en 12h lys/mørkesyklus og har fri adgang til normalt rottefor og drikkevann. Blod tas før og 3, 6 og 24 h etter administrasjon av legemidlet. Fullblod undersøkes hematologisk ved bruk av Advia hematologisystem (Bayer Diagnostics, Zurich, Sveits).
10 Alle data presenteres som gjennomsnitt ± SEM. Statistiske analyser utføres ved analyse av varians (ANOVA) ved bruk av Statistica (StatSoft) og Student-Newman-Keuls-prosedyre formultiple sammenligninger. Nullhypotesen avvises når p < 0,05.
Som et eksempel viser tabell 2 effekten på lymfocytt-tellinger 6 h etter oral administrasjon15 av 10 mg/kg av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til normotensive Wistarhannrotter, sammenlignet med en gruppe dyr kun behandlet med vehikkel. Lymfocytttellinger 6 h etter oral administrasjon er målt for 51 av 244 eksemplifiserte forbindelser (én er dosert ved 3 mg/kg) og er i området fra -78 % til -53 % med et gjennomsnitt på -67 %.
Tabell 2:
Forbindelse fra eksempel
Lymf ocytt-tell i nger
-62%
-67%
-73%
-74%
-78%
-68%
-72%
-53%
-74%
-73%
-65%
NO20091394A 2006-09-07 2009-04-06 Pyridin-4-yl-derivater som immunmodulerende midler NO342156B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2006053147 2006-09-07
PCT/IB2007/053594 WO2008029371A1 (en) 2006-09-07 2007-09-06 Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20091394L NO20091394L (no) 2009-04-06
NO342156B1 true NO342156B1 (no) 2018-04-09

Family

ID=38983600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091394A NO342156B1 (no) 2006-09-07 2009-04-06 Pyridin-4-yl-derivater som immunmodulerende midler

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8580824B2 (no)
EP (1) EP2069336B1 (no)
JP (1) JP5253401B2 (no)
KR (1) KR101470659B1 (no)
CN (1) CN101511827B (no)
AR (1) AR062683A1 (no)
AU (1) AU2007292993B2 (no)
BR (1) BRPI0716171B8 (no)
CA (1) CA2661105C (no)
CL (1) CL2007002593A1 (no)
CY (1) CY1113727T1 (no)
DK (1) DK2069336T3 (no)
ES (1) ES2400533T3 (no)
HK (1) HK1133654A1 (no)
HR (1) HRP20130181T1 (no)
IL (1) IL197393A (no)
MA (1) MA30718B1 (no)
MX (1) MX2009002233A (no)
MY (1) MY149853A (no)
NO (1) NO342156B1 (no)
NZ (1) NZ576060A (no)
PL (1) PL2069336T3 (no)
PT (1) PT2069336E (no)
RU (1) RU2447071C2 (no)
SI (1) SI2069336T1 (no)
TW (1) TWI392671B (no)
WO (1) WO2008029371A1 (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008029370A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
EP2069318B1 (en) * 2006-09-21 2012-09-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
SG177221A1 (en) 2006-12-15 2012-01-30 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
SI2125797T1 (sl) * 2007-03-16 2014-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati amino-piridina kot agonisti receptorja s1p1/edg1
AU2008290233B2 (en) * 2007-08-17 2013-10-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives as S1P1/EDG1 receptor modulators
RU2010121969A (ru) * 2007-11-01 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Новые производные пиримидина
EP2262800A1 (en) * 2008-03-06 2010-12-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyrimidine-pyridine derivatives
EP2262799B1 (en) * 2008-03-06 2012-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyridine compounds
CN102007107B (zh) * 2008-03-07 2014-07-23 埃科特莱茵药品有限公司 氨甲基苯衍生物
US8575200B2 (en) * 2008-03-07 2013-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents
SI2278960T2 (sl) 2008-03-17 2020-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Režim odmerjanja za selektivni agonist receptorja sip1
TWI490214B (zh) 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
KR20190004843A (ko) 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
ES2583630T3 (es) 2008-08-27 2016-09-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de ácido tricíclico sustituido como agonistas del receptor S1P1 útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios
ES2405054T3 (es) 2009-01-23 2013-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de pirazol-1,2,4-oxadiazol como agonistas de esfingosina-1-fosfato
US8354398B2 (en) 2009-01-23 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoxazole compounds
JP2012515788A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、ｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
JP5753104B2 (ja) * 2009-03-03 2015-07-22 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｓ１ｐ１レセプターアゴニストとして有用なオキサゾールピリジン誘導体
KR20120022757A (ko) * 2009-04-17 2012-03-12 이시하라 산교 가부시끼가이샤 2-할로게노-6위 치환-4-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법
DE102009002514A1 (de) * 2009-04-21 2010-10-28 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,4-Chinonmethiden
MY153617A (en) * 2009-07-16 2015-02-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
CN105503882B (zh) 2010-03-03 2019-07-05 艾尼纳制药公司 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
ES2548683T3 (es) 2010-04-23 2015-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1
EP2595969B1 (en) 2010-07-20 2015-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole compounds
EP2619190B1 (en) 2010-09-24 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
WO2012098505A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
HUE050733T2 (hu) 2012-08-17 2021-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Eljárás (2Z,5Z)-5-(3-klór-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)benzilidén)-2-(pro-pilimino)-3-(O-tolil)tiazolidin-4-on elõállítására és ezen eljárásban alkalmazott köztitermék
BR112015023161B1 (pt) 2013-03-15 2022-11-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-4-ila
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
RS59788B1 (sr) 2015-05-20 2020-02-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Kristalni oblik jedinjenja (s)-3-{4-[5-(2-ciklopentil-6-metoksi-piridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoksi}-propan-1,2-diola
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
WO2017004609A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Exelixis, Inc. Thiadiazole modulators of s1p and methods of making and using
WO2017004608A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Exelixis, Inc. Oxadiazole modulators of s1p methods of making and using
WO2017004610A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Exelixis, Inc. Tercyclic s1p3-sparing, s1p1 receptor agonists
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
CN107311994A (zh) * 2017-08-14 2017-11-03 淄博职业学院 一种s1p‑1受体激动剂药物分子的新型合成方法
ES2964964T3 (es) 2017-11-01 2024-04-10 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos puenteados como moduladores del receptor X farnesoide
CN109956912B (zh) * 2017-12-26 2021-10-22 中国医学科学院药物研究所 含二苯基噁二唑的羧酸类化合物、其制备方法及医药用途
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10237883A1 (de) * 2002-08-19 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
WO2004056789A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Warner-Lambert Company Llc Mek inhibiting oxa- and thia-diazol-2-yl phenylamine derivates
WO2005058848A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL31990A (en) * 1968-04-26 1974-05-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pyridyl 1,2,4-oxadiazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
AU7686891A (en) 1990-04-05 1991-10-30 American National Red Cross, The A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
CA2051494C (en) 1990-09-20 2006-03-14 Robert J. Dinerstein 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones as calcium uptake inhibitors
DE4429465A1 (de) 1994-08-19 1996-02-22 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde
WO1999046277A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Smithkline Beecham Corporation HUMAN EDG-1c POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE
DE19904389A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe
UA75871C2 (en) 1999-08-19 2006-06-15 Nps Pharma Inc 1,2,4-oxadiazole derivatives and use thereof as antagonists at metabotropic glutamate receptors
JP4519404B2 (ja) 2001-02-21 2010-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ ヘテロ多環式化合物およびその代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしての使用
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US7351725B2 (en) 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
WO2004035538A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
EP1625123A4 (en) 2003-05-15 2007-08-29 Merck & Co Inc 3- (2-AMINO-1-AZACYCLYL) -5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOLE AS S1P RECEPTOR AGONISTS
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
RU2390519C2 (ru) * 2003-08-29 2010-05-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение
US20070043014A1 (en) * 2003-10-01 2007-02-22 Merck & Co., Inc. 3,5-Aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005115382A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for medicinal uses
WO2006010379A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
AU2005299851B2 (en) * 2004-10-22 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists
ES2519346T3 (es) * 2004-12-13 2014-11-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo
ATE510831T1 (de) * 2005-03-23 2011-06-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Hydrierte benzoäcüthiophenderivate als immunmodulatoren
KR20070116645A (ko) 2005-03-23 2007-12-10 액테리온 파마슈티칼 리미티드 스핑고신-1-포스페이트-1 수용체 길항제로서의 신규한티오펜 유도체
JP5063581B2 (ja) * 2005-03-23 2012-10-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
KR20080013886A (ko) * 2005-04-05 2008-02-13 파마코페이아, 인코포레이티드 면역억제용 퓨린 및 이미다조피리딘 유도체
TW200642683A (en) 2005-04-22 2006-12-16 Sankyo Co Heterocyclic compound
MX2007013263A (es) 2005-04-26 2008-01-22 Neurosearch As Novedosos derivados oxadiazol y su uso medico.
US20080306124A1 (en) * 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
US20070043104A1 (en) * 2005-06-10 2007-02-22 Luthman Ingrid K UII-modulating compounds and their use
MX2007016505A (es) * 2005-06-24 2008-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno.
JP2008546836A (ja) 2005-06-28 2008-12-25 アストラゼネカ アクチボラグ 新規な用途
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) * 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
KR20080092385A (ko) * 2006-01-24 2008-10-15 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리딘 유도체
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
RU2008137553A (ru) 2006-02-21 2010-03-27 Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн (Us) Фенил-циклоалкильные соединения, содержащие гетероциклические структуры
EP2021338A1 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
AR061841A1 (es) * 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
WO2008029370A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
EP2069318B1 (en) 2006-09-21 2012-09-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
RU2009115963A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Производные оксадиазола, обладающие противовоспалительными и иммунодепрессантными свойствами
JP2008120794A (ja) 2006-10-16 2008-05-29 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ環化合物を含有する医薬組成物
US20080138955A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-12 Zhiyuan Ye Formation of epitaxial layer containing silicon
SG177221A1 (en) 2006-12-15 2012-01-30 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SI2125797T1 (sl) * 2007-03-16 2014-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati amino-piridina kot agonisti receptorja s1p1/edg1
AU2008290233B2 (en) * 2007-08-17 2013-10-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives as S1P1/EDG1 receptor modulators
RU2010121969A (ru) * 2007-11-01 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Новые производные пиримидина
CN101896482B (zh) * 2007-12-10 2013-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物
EP2262799B1 (en) * 2008-03-06 2012-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyridine compounds
EP2262800A1 (en) * 2008-03-06 2010-12-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyrimidine-pyridine derivatives
US8575200B2 (en) * 2008-03-07 2013-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents
CN102007107B (zh) * 2008-03-07 2014-07-23 埃科特莱茵药品有限公司 氨甲基苯衍生物
EP3782991A1 (en) 2008-05-14 2021-02-24 The Scripps Research Institute Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
MY153617A (en) 2009-07-16 2015-02-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10237883A1 (de) * 2002-08-19 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
WO2004056789A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Warner-Lambert Company Llc Mek inhibiting oxa- and thia-diazol-2-yl phenylamine derivates
WO2005058848A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0716171B1 (pt) 2021-05-11
DK2069336T3 (da) 2013-02-25
BRPI0716171A8 (pt) 2017-12-26
RU2009112538A (ru) 2010-10-20
RU2447071C2 (ru) 2012-04-10
US20100063108A1 (en) 2010-03-11
JP2010502695A (ja) 2010-01-28
PL2069336T3 (pl) 2013-05-31
CL2007002593A1 (es) 2008-06-13
KR20090050102A (ko) 2009-05-19
BRPI0716171A2 (pt) 2013-09-17
NO20091394L (no) 2009-04-06
MA30718B1 (fr) 2009-09-01
CY1113727T1 (el) 2016-06-22
EP2069336A1 (en) 2009-06-17
CA2661105C (en) 2015-01-06
HRP20130181T1 (hr) 2013-03-31
TWI392671B (zh) 2013-04-11
AR062683A1 (es) 2008-11-26
KR101470659B1 (ko) 2014-12-08
AU2007292993B2 (en) 2013-01-24
NZ576060A (en) 2011-11-25
PT2069336E (pt) 2013-03-07
MY149853A (en) 2013-10-31
SI2069336T1 (sl) 2013-03-29
MX2009002233A (es) 2009-03-16
EP2069336B1 (en) 2012-12-26
WO2008029371A1 (en) 2008-03-13
ES2400533T3 (es) 2013-04-10
CN101511827B (zh) 2012-02-01
IL197393A0 (en) 2009-12-24
BRPI0716171B8 (pt) 2021-05-25
US8580824B2 (en) 2013-11-12
CA2661105A1 (en) 2008-03-13
TW200817357A (en) 2008-04-16
CN101511827A (zh) 2009-08-19
HK1133654A1 (en) 2010-04-01
JP5253401B2 (ja) 2013-07-31
IL197393A (en) 2013-09-30
AU2007292993A1 (en) 2008-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342156B1 (no) Pyridin-4-yl-derivater som immunmodulerende midler
AU2007292992B2 (en) Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
CA2715437C (en) Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents
AU2008320374A1 (en) Novel pyrimidine derivatives
AU2008227979A1 (en) Amino- pyridine derivatives as S1P1 /EDG1 receptor agonists
CA2661102A1 (en) Thiophene derivatives as s1p1/edg1 receptor agonists
CA2714665A1 (en) Pyridine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: IDORSIA PHARMACEUTICALS LTD., CH