NO340833B1 - 7-aminoalkylidenylheterocykliske kinolon- og naftyridon-forbindelser og farmasøytiske sammensetninger - Google Patents
7-aminoalkylidenylheterocykliske kinolon- og naftyridon-forbindelser og farmasøytiske sammensetninger Download PDFInfo
- Publication number
- NO340833B1 NO340833B1 NO20075385A NO20075385A NO340833B1 NO 340833 B1 NO340833 B1 NO 340833B1 NO 20075385 A NO20075385 A NO 20075385A NO 20075385 A NO20075385 A NO 20075385A NO 340833 B1 NO340833 B1 NO 340833B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- give
- amine
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical class C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 175
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- -1 Chemotherapeutics Substances 0.000 description 110
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 87
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 85
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 51
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 50
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 35
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 16
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CNC2=C1 DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 5
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000004307 sodium orthophenyl phenol Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXSVRFVBJLDHNN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-piperidin-4-ylidenepropanenitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(C#N)=C1CCNCC1 CXSVRFVBJLDHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- HPKJNIOQVKJRMF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(N2C3=C(Cl)C(F)=C(F)C=C3C(=O)C(C(O)=O)=C2)=C1F HPKJNIOQVKJRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CDXWJZWZGZTZCF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-amino-1-chloroethylidene)piperidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCC(=C(Cl)CN)CC1 CDXWJZWZGZTZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTBYVORGWLOJLC-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-amino-1-cyanoethylidene)piperidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(=C(C#N)CN)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 HTBYVORGWLOJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SLFKPACCQUVAPG-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide;nickel;triphenylphosphane Chemical compound O=C=[Ni]=C=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SLFKPACCQUVAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- FVPISMANESAJQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)P(=O)(OCC)OCC FVPISMANESAJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004309 nisin Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- TXYRKTDGDMHVHR-NEKRQKPVSA-N siamycin i Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3CC(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2)C(C)C)=O)CSSC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C(C)C)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 TXYRKTDGDMHVHR-NEKRQKPVSA-N 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- RIFXIGDBUBXKEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(=O)C1 RIFXIGDBUBXKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- AFIYAAUBBRQGHH-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluoroquinolin-2-yl)oxyboronic acid Chemical class B(O)(O)OC1=NC2=CC=CC=C2C(=C1F)F AFIYAAUBBRQGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYWQNLOQUKOPDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C1=CNC2=C(C1)C=CC=C2 TYWQNLOQUKOPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHGMDHQNUNRMIN-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 DHGMDHQNUNRMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHJYJOONERVPGC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C=2C(C)=C(F)C(F)=CC=2N1C1CC1 PHJYJOONERVPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHFSDYKFLNPST-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 BZHFSDYKFLNPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGFTMUSEPZNJD-UHFFFAOYSA-N 2,6-diphenylphenol Chemical compound OC1=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 ATGFTMUSEPZNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FISUQCYYLJGIIU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCN)C(=O)C2=C1 FISUQCYYLJGIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFXDYZXVIHNBFD-UHFFFAOYSA-N 2-(thian-2-ylsulfonyl)thiane Chemical compound C1CCCSC1S(=O)(=O)C1CCCCS1 KFXDYZXVIHNBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPOIVBQYWWSMEH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-piperidin-4-ylideneethanol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OCC(F)=C1CCNCC1 OPOIVBQYWWSMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004635 2-oxazepinyl group Chemical group O1N(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- SBDJCTVYCKOMTC-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylideneethanol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OCC=C1CCNCC1 SBDJCTVYCKOMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004610 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl group Chemical group O=C1NC(=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJICSUKZNICGR-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphoryloxolan-2-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1CCOC1=O QJJICSUKZNICGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFCLUBDWJPURV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxopropylidene)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C=C1CCN(C(O)=O)CC1 VCFCLUBDWJPURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCQSUHHAYSHUAY-POYBYMJQSA-N 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl]-5-methyl-4-oxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C=2C(C)=C(F)C(F)=CC=2N1[C@@H]1C[C@@H]1F HCQSUHHAYSHUAY-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXUGJMCFLONJN-UHFFFAOYSA-N 8-chloroquinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C=CC=C2Cl JNXUGJMCFLONJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKWWNNJFKZNJO-UHFFFAOYSA-N 82419-35-0 Chemical compound O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(F)C(F)=C3 NVKWWNNJFKZNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100170173 Caenorhabditis elegans del-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005675 Corey-Kim oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 125000004633 N-oxo-pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKWWNNJFKZNJO-YFKPBYRVSA-N Ofloxacin impurity a Chemical compound N1([C@@H](C)CO2)C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C1C2=C(F)C(F)=C3 NVKWWNNJFKZNJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007011 Robinson annulation reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- UQRKYTFOFYASRJ-UHFFFAOYSA-N [Mg].BrBr Chemical group [Mg].BrBr UQRKYTFOFYASRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010719 annulation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004602 benzodiazinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- VQYOKDLEFVOVEV-UHFFFAOYSA-L bis(2,6-diphenylphenoxy)-methylalumane Chemical compound [Al+2]C.[O-]C1=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1C1=CC=CC=C1.[O-]C1=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 VQYOKDLEFVOVEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical class OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N carbonofluoridic acid Chemical class OC(F)=O ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004586 dihydrobenzopyranyl group Chemical group O1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004597 dihydrobenzothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WOKPSXJEBSRSAT-UHFFFAOYSA-N dihydrobenzothiopyranyl sulfone group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)S(=O)(=O)C2SC1=C(CC2)C=CC=C1 WOKPSXJEBSRSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- PCDXCIMROXIFBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)P(=O)(OCC)OCC PCDXCIMROXIFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910001679 gibbsite Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QXNCRJVBIMSYRT-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 QXNCRJVBIMSYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000004306 orthophenyl phenol Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 239000004293 potassium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAVRVLLBAGHSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-chloro-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=C(Cl)C=O)CC1 BDAVRVLLBAGHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMYMMAWDGKAPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-chloroprop-2-enylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=C(Cl)C=C)CC1 VYMYMMAWDGKAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBZBXLBRCWGHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-ethoxy-1-fluoro-2-oxoethylidene)-3,3-dimethylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(F)=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C)C UNBZBXLBRCWGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZKSDTRMSYSLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[bromo(cyano)methylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=C(Br)C#N)CC1 MZKSDTRMSYSLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004589 thienofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N thiomorpholinyl sulfone group Chemical group N1(CCSCC1)S(=O)(=O)N1CCSCC1 WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCAGUOCUDGWENZ-UHFFFAOYSA-N thiomorpholinyl sulfoxide group Chemical group N1(CCSCC1)S(=O)N1CCSCC1 ZCAGUOCUDGWENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRDPEFKFJNXQM-UHFFFAOYSA-N vinylsilane Chemical compound [SiH3]C=C UKRDPEFKFJNXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye antibakterielle forbindelser og deres farmasøytiske sammensetninger.
Den kjemiske og medisinske litteraturen beskriver forbindelser som sies å være antimikrobielle, dvs. i stand til å ødelegge eller undertrykke veksten eller reproduksjonen av mikroorganismer, slik som bakterier. For eksempel er slike antibakterielle midler beskrevet i "Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control" (M. Greyson, redaktør, 1982), E. Gale et al., "The Molecular Basis of Antibiotic Action", 2. utgave (1981), "Recent Research Developments in Antimicrobial Agents & Chemotherapy" (S.G. Pandalai, redaktør, 2001), "Quinolone Antimicrobial Agents" (John S Wolfson, David C Hooper, redaktører, 1989) og F. 0'Grady, H.P. Lambert, R.G. Finch, D. Greenwood, Martin Dedicoat, "Antibiotic and Chemotherapy", 7. utgave (1997).
Disse mekanismene til disse antibakterielle midlene varierer. Imidlertid antas det generelt at de fungerer på en eller flere måter: ved å inhibere celleveggsyntese eller reparering; ved å forandre celleveggpermeabilitet; ved å inhibere proteinsyntese; eller ved å inhibere syntese av nukleinsyrer. For eksempel virker beta-laktam antibakterielle midler gjennom inhibering av essensielle penicillinbindende proteiner (PBPer) i bakterier, som er ansvarlig for celleveggsyntese. Som et annet eksempel virker kinoloner, i det minste delvis ved å inhibere syntese av DNA, som således hindrer cellen fra å formere seg.
De farmakologiske karakteristikkene til antimikrobielle midler og deres egnethet for en gitt klinisk anvendelse varierer. For eksempel kan klassene av antimikrobielle midler (og medlemmer innenfor denne klassen) variere når det gjelder
1) deres relative effektivitet ovenfor de forskjellige typene mikroorganismer,
2) deres mottagelighet for utvikling av mikrobiell resistens og
3) deres farmakologiske karakteristikker slik som deres utilgjengelighet og biofordeling.
Følgelig krever valg av passende aktivt mikrobielt middel i en gitt klinisk situasjon analyse av mange faktorer, som inkluderer type organisme involvert, den ønskede administrasjonsmetoden, stedet for infeksjonen som behandles og andre overveielser. Imidlertid gir mange slike forsøk på å fremstille forbedrede antimikrobielle midler tvetydige resulter. Helt klart blir få antimikrobielle midler fremstilt som er helt klart klinisk akseptable når det gjelder deres antimikrobielle aktivitetsspektrum, unngåelse av mikrobiell resistens og farmakologi. Således er det et kontinuerlig behov for bred-sprektrede antimikrobielle midler, som er effektive ovenfor resistente mikrober.
Noen 1,4-dihydrokinolon, naftyridin og relaterte heterosykliske bestanddeler er kjent i litteraturen for å ha antimikrobiell aktivitet og er beskrevet i følgende referanser: R. Albrecht, "Prog. Drug Research", Vol. 21, s. 9 (1977); J. Wolfson et al., "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", "Antimicrob. Agents and Chemother", Vol. 28, s. 581 (1985); G. Klopman et al. "Antimicrob. Agents and Chemother", Vol. 31, s. 1831 (1987); M. P. Wentland et al., "Ann. Rep. Med. Chem", Vol. 20, s. 145 (1986); J. B. Cornett et al., "Ann. Rep. Med. Chem.", Vol. 21, s. 139 (1986); P. B. Fernandes et al. "Ann. Rep. Med. Chem.", Vol. 22, s. 117 (1987); A. Koga, et al. "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted l-alkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids" "J. Med. Chem." ,Vol. 23, s. 1358-1363 (1980); J. M. Domagala et al., "J. Med. Chem.", Vol. 31, s. 991 (1988); T. Rosen et al., "J. Med. Chem.", Vol. 31, s. 1598 (1988); B. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J". Med. Chem", Vol. 35, s. 198-200 (1992); US patentnr. 6329391; A. M Emmerson et al., "The quinolones: Decades of development and use", "J. Antimicrob. Chemother.", Vol 51, s 13-20 (2003); J. Ruiz, "Mechanisms of resistance to quinolones: target alterations, decreased accumulation and DNA gyrase protection" "J. Antimicrob. Chemother.", Vol. 51, s 1109-1117 (2003); Y. Kuramoto et al., "A Novel Antibacterial 8-Chloroquinolone with a Distorted Orientation of theNl-(5-Amino-2,4-difluorophenyl) Group" "J. Med. Chem", Vol. 46, s 1905-1917 (2003); japansk patentpublikasjon 06263754; europetisk patentpublikasjon 487030; interansjonal patentpublikasjon WO0248138; internasjonal patentpublikasjon W09914214; US patentpublikasjon 2002/0049192; internasjonal patentpublikasjon WO02085886; europeisk patentpublikasjon 572259; internasjonal patentpublikasjon WO0136408; US patentpublikasjon 5677456; europeisk patentpublikasjon 362759; US patent 5688791; US patent 4894458; europeisk patentpublikasjon 677522; US patent 4822801; US patent 5256662; US patent 5017581; europeisk patentpublikasjon 304087; internasjonal patentpublikasjon WO0136408; internasjonal patentpublikasjon WO02085886; japansk patentpublikasjon 01090184; internasjonal patentpublikasjon WO9209579; internasjonal patentpublikasjon WO0185728; europeisk patentpublikasjon 343524; japansk patentpublikasjon 10130241; europeisk patentpublikasjon 413455; internasjonal patentpublikasjon WO0209758; internasjonal patentpublikasjon WO0350107; internasjonal patentpublikasjon W09415933; internasjonal patentpublikasjon WO9222550; japansk patentpublikasjon 07300472; internasjonal patentpublikasjon WO0314108; internasjonal patentpublikasjon WO0071541; internasjonal patentpublikasjon WO0031062; og US patent 5869670.
WO03050107 beskriver en serie dihydrokinolon, naftyridin og relaterte heterosykliske antibakterielle midler. Av særlig interesse er beskrivelsen av forbindelser med formel
hvor Rg og Rg' er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, alkylamino eller arylalkyl, R9er hydrogen, alkyl, alkylamino, dialkylamino, aryl, arylalkyl eller trihaloalkyl og X er hydroksy, alkoksy, acyloksy, amino eller substituert amino. Europeisk patentpublikasjon 362759 beskriver 1,4-dihydrokinolon og naftyridinantibakterielle midler med formelen,
hvori W er Cl-3-alkyliden og R5og R6er hydrogen eller alkyl.
Internasjonal patentpublikasjon WO 99/14214 og US patentnr. 6329391 beskriver kinolonantibakterielle midler med C7-piperidinyl, C7-azetidinyl eller C7-pyrrolidinylsubstituenter med formelen,
Av særlig interesse er de forbindelsene hvor R7er amino, aminoalkyl eller substituert aminoalkyl og R9er valgt fra hydrogen, C1-C4alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl eller en C3-C6sammensmeltet eller spirosyklisk alkylring. For forbindelser med et substituert piperidin i 7-posisjonen til kinolonkarboksylsyren er blant de foretrukne substituentene 3-amino-4-metyl, 3-amino-4,4-dimetyl, 3-amino-4-spirosyklopropyl, 3-amino-6-syklopropyl, 3-aminometyl, 4-aminometyl og 3-metylamino. Forbindelser med et substituert pyrrolidin i 7-posisjonen til kinolonkarboksylsyrekjernen, inkluderer foretrukne substituenter 3-(l-aminoetyl), 3-aminometyl, 4-(l-aminoetyl)-2,2-dimetyl og 2-aminometyl. For forbindelser med en azetidindusbtituent i 7-posisjon til kinolonkarboksylsyren, er forbindelsen som har substituentene 3-amino, 3-aminometyl og 3-(l-amino-l-metyl)etyl inkludert blant foretrukne eksempler.
Europeisk patentsøknad 241206A2 beskriver forbindelser med formelen,
hvor B er -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3-, R4er hydrogen, C1-C3alkyl, hydroksy eller C1-C3alkoksy, W er hydroksy, C1-C3alkoksy eller en gruppe med formelen R5R6N-(CH2)„- hvori n er 0 eller 1 og R5og R6er like eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, en C1-C3alkylgruppe eller en arylalkylgruppe, og m er 1 eller 2. Hvert symbol er som definert i beskrivelsen i den ovenfor nevnte publikasjonen. For piperidinsubstituenten i 7-posisjonen til kinolonkarboksylsyren, er forbindelser som har
substituentene 4-amino-3-metyl, 4-metylamino-3-metyl, 4-hydroksy-3-metyl inkludert i de foretrukne eksemplene deri.
Europeisk patentpublikasjon 0394553B1 beskriver antivirale forbindelser med formelen,
hvori R21, R22og R23er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, amino, C1-C6alkyl, Ci-Cg alkoksy eller amino C1-C8 alkyl og to av dem kan kombineres med hverandre for å danne en spiroring, og n er 1 eller 2. Europeisk patentpublikasjon 0572259A1 beskriver antivirale forbindelser med formelen,
hvori Re og R7er like eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, m er 0 eller 1, n' er 1 eller 2, n" er 1, 2, 3 eller 4 og R8 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroksygruppe eller en lavere alkoksygruppe.
Internasjonal patentpublikasjon W09324479 beskriver forbindelser med formelen, hvori Z er et aminoradikal, Ri er hydrogen, et (eventuelt hydroksylert lavere alkyl) radikal, et acylradikal avledet fra en karboksylsyre, en alkylkarbonsyre eller en arylsulfonsyre eller et arylaminokarbonylradikal, R2er et oksygenatom og n er 0 eller 1.
Eksempler på bakterielle infeksjoner resistente ovenfor antibiotisk behandling har blitt rapportert tidligere; de er nå en signifikant trussel ovenfor offentlig helse i utviklede land. Utvikling av mikrobiell resistens (trolig som et resultat av intens anvendelse av antibakterielle midler over forlenget tidsperiode) er en økende bekymring innen medisinsk forskning. "Resistens" kan defineres som eksistens av organismer, innen en populasjon av en gitt mikrobiell art, som er mindre mottagelig for virkningen til et gitt antimikrobielt middel. Denne resistensen er av særlig bekymring innenfor sykehus og pleiehjemmiljøer, hvor det er relativt høy grad av infeksjon og intens anvendelse av antimikrobielle midler. Se for eksempel W. Sanders, Jr. et al., "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologjc Implications for the Use of Newer Cephalosporins", Review of Infectious Diseases, s. 830 (1988).
Patogene bakterier er kjente for å oppnå resistens via flere adskilte mekanismer som inkluderer inaktivering av det antibiotiske middelet med bakterielle enzymer (feks. P-laktamaser som hydrolyserer penicillin og cefalosporiner); fjerning av det antibiotiske middelet ved anvendelse av effluks pumper; modifikasjon av målet til det antibiotiske middelet via mutering og genrekombinasjon (for eksempel penicillinresistens ved Neiserria gonorrhoeae); oppnåelse av et lett overførbart gen fra en ekstern kilde for å danne et resistent mål (for eksempel meticillinresistens Staphylococcus aureus). Det er visse gram-positive patogener, slik som vankomycinresistent Enterococcus faecium, som er resistent ovenfor virkeligheten alle kommersielt tilgjengelige antibiotiske midler.
Således har eksiterende antibakterielle midler begrenset kapasitet når det gjelder å overkomme trusselen med resistens. Således vil det være fordelaktig å tilveiebringe nye antibakterielle midler som kan anvendes ovenfor resistente mikrober.
Foreliggende oppfinnelse er som definert i de medfølgende patentkrav.
I et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra
eller en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer derav; et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.5I et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelse eller en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer derav; et farmasøytisk akseptabelt10salt eller hydrat derav. Det er funnet en ny serie kinoloner og relaterte forbindelser som er effektive ovenfor resistente mikrober, og tilveiebringer signifikante aktivitetsfordeler i forhold til litteraturen. Det beskrives forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I)
hvori:
n er et heltall på fra 1 til 3;
m er et heltall på fra 1 til 3;
z er et heltall på fra 0 til 3;
R er valgt fra hydrogen, hydroksy og alkoksy;
R2er hydrogen;
R3og R4er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, amino, hydroksy, alkoksy, alkyltio, alkyl, alkenyl og alkynyl;
R5er valgt fra hydrogen, halogen, alkyl, aryl, alkoksy og alkyltio;
R6er uavhengig valgt fra alkyl, hydroksy, alkoksy, alkyltio, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoksyimino og halogen; eller R5og Re bindes sammen for å danne en 4-til 7-leddet karbosyklisk ring hvori hvert karbonatom til ringen eventuelt kan substitueres med R12, hvor R12er valgt fra gruppen som består av halogen, amino, hydroksy, alkoksy, alkyltio, alkyl, alkenyl, alkynyl, okso, alkoksyimino og hydroksyimino;
E er valgt fra gruppen som består av:
1)
q er et heltall på fra 1 til 3; R-7og Rg er hver uavhengig valgt fra hydrogen og alkyl, eller R7og Rg bindes sammen for å danne en 3- til 7-leddet karbosyklisk ring, eller en av R7eller R8kan bindes uavhengig av hverandre med R9eller Ri0for å danne en heterosyklisk ring som inneholder nitrogenet til hvilket R9og Rio er bundet, hvori R9og Rio er hver uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, acyl, alkoksykarbonyl eller sulfonyl, eller alternativt bindes R9og Rio for å danne en heterosyklisk ring som inneholder nitrogenatomet til hvilket de er bundet; 2)
q er som definert ovenfor;
R7og Rg er hver uavhengig valgt fra hydrogen og alkyl, eller R7og Rg bindes for å danne en 3- til 6-leddet karbosyklisk ring, og R9er valgt fra hydrogen, alkyl, acyl, alkoksykarbonyl eller sulfonyl;
og
3) alkenyl;
A er valgt fra N og C(Rn), hvori Rner valgt fra hydrogen, alkyl, halogen, hydroksy, alkoksy, alkyltio og cyano;
X er valgt fra C og N, hvor hvis X er C, er a en dobbeltbinding og b er en enkeltbinding, og hvis X er N er a en enkeltbinding og b er en dobbeltbinding; og
Y er valgt fra N(Ri) og C(Ri), med den betingelsen at når Y er N(Ri), X er C og når Y er C(Ri) er X N, hvori Ri er valgt fra C3 til C6 sykloalkyl, C4 til C6 heterosykloalkyl, alkyl, alken, et 6-leddet aryl og et 6-leddet heteroaryl; forutsatt at
hvis A er (C(Rn), X er C og Y er N(Ri), da kan Rnog Ri bindes sammen for å danne en 6-leddet heterosyklisk ring, eller
hvis A er C(Rn), X er C og Y er N(Ri), da kan R2og Ri bindes sammen for å danne en monosyklisk eller bisyklisk heterosyklisk ring, eller
eller hvis A er C(Rn), X er C og Y er N(Ri), da kan R2og R bindes sammen for å danne en 5-leddet heterosyklisk ring;
eller en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer derav; et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller prodrug derav.
I tillegg beskrives fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsen beskrevet heri som utgangsmaterialer.
Det har blitt funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen og sammensetninger som inneholder disse forbindelsene er effektive antimikrobielle midler ovenfor et bredt spekter patogene mikroorganismer med fordelaktig aktivitet ovenfor resistente mikrober.
Følgelig beskrives også en fremgangsmåte for behandling av et subjekt som har en tilstand forårsaket av eller har bidratt til ved bakteriell infeksjon, som innbefatter administrering til nevnte pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med Formel 1.
Det beskrives videre en fremgangsmåte for å hindre et subjekt fra å lide av en tilstand forårsaket av eller bidratt til ved bakteriell infeksjon, som innbefatter administrering til subjektet en profylaktisk effektiv mengde av den farmasøytiske sammensetningen av en forbindelse med Formel 1.
Det beskrives forbindelser med Formel (I)
hvori:
a, b, n, m, z, R, R2, R3, R4, R5, Ré, A, E, X og Y er som definert ovenfor.
Relativt til beskrivelsen ovenfor gjelder visse definisjoner som følger.
Med mindre annet er angitt, under standard nomenklatur anvendt i følgende beskrivelse, blir den terminale delene til den angitte sidekjeden beskrevet først, fulgt av den tilstøtende funksjonaliteten mot bindingspunktet.
Med mindre annet er angitt, inkluderer begrepene "alkyl", "alkenyl" og "alkynyl", om det anvendes alene eller som en del av en substituentgruppe, rette og forgrenede kjeder som har 1 til 8 karbonatomer eller et hvilket som helst tall innenfor dette området. Begrepet "alkyl" refererer til rette eller forgrenede hydrokarboner. "Alkenyl" refererer til et rett eller forgrenet hydrokarbon med minst en karbon-karbon dobbeltbinding. "Alkynyl" refererer til et rett eller forgrenet hydrokarbon med minst en karbon-karbon trippelbinding. For eksempel inkluderer radikalene metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-buyl, t-butyl, n-pentyl, 3-(2-metyl)butyl, 2-pentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-heksyl, 2-heksyl og 2-metylpentyl. "Alkoksy"-radikalene er oksygenetere dannet fra de ovenfor beskrevne rette eller forgrenede alkylgruppene. "Sykloalkyl"-grupper inneholder 3 til 8 karboner og foretrukket 5 til 7 ringkarboner. Alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkylgruppen og alkoksygruppene kan være uavhengig substituert med en eller flere kandidater fra gruppen som inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksyimino, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, alkoksy, okso, alkoksyimino, aryl, heteroaryl, heterosyklo, CN, nitro, -OCOR13, -OR13, -SR13, -S0Ri3, -SO2R13, -COOR13, -NR13R14, -CONR13R14, -OCONR13R14, -NHCOR13, - NHCOOR13og -NHCONR13R14, hvori R13og R14er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterosyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl og heterosykloalkyl, eller alternativt kan R14og R15bindes sammen for å danne en heterosyklisk ring som inneholder nitrogenatomet til hvilket de er bundet.
Uttrykket "acyl", slik det anvendes heri, om det anvendes alene eller som del av en substituentgruppe, betyr et organisk radikal som har 2 til 6 karbonatomer (forgrenet eller rettkjedet) avledet fra en organisk syre ved fjerning av hydroksylgruppen. Begrepet "Ac", slik det anvendes heri, om det anvendes alene eller som del av en substituentgruppe, betyr acetyl.
Begrepet "halo" eller "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. (Mono-, di-, tri- eller per-)haloalkyl er et alkylradikal substituert med uavhengig erstatning av hydrogenatomene derpå med halogen.
"Aryl" eller "Ar", ved anvendelse alene eller som del av en substituentgruppe, er et karbosyklisk, aromatisk radikal som inkluderer, men er ikke begrenset til, fenyl og 1-eller 2-naftyl. Det karbosykliske, aromatiske radikalet kan være substituert ved uavhengig erstatning av 1 til 3 av hydrogenatomene derpå med aryl, heteroaryl, halogen, OH, CN, merkapto, nitro, amino, Ci-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, Ci-Cg-alkoksyl, Ci-Cg-alkyltio, Ci-Cg-alkylamino, di (Ci-C8-alkyl)amino, (mono-, di-, tri- og per-)halo-alkyl, formyl, karboksy, alkoksykarbonyl, Ci-C8-alkyl-CO-0-, Ci-C8-alkyl-CO-NH-eller karboksamid. Illustrative arylradikaler inkluderer for eksempel fenyl, naftyl, bifenyl, fluorfenyl, difluorfenyl, benzyl, benzoyloksyfenyl, karboetoksyfenyl, acetylfenyl, etoksyfenyl, fenoksyfenyl, hydroksyfenyl, karboksyfenyl, trifluormetylfenyl, metoksyfenyl, acetamidofenyl, tolyl, xylyl og dimetylkarbamylfenyl. "Ph" eller "PH" betegner fenyl, "Bz" betegner benzoyl.
Om den anvendes alene eller som del av en substituengruppe, refererer "heteroaryl" til et syklisk, fullt umettet radikal som har fra 5 til 10 ringatomer, hvor et ringatom er valgt fra S, O og N; 0-2 ringatomer er i tillegg heteroatomer uavhengig valgt fra S, O og N; resten av ringatomene er karbon. Radikalet kan bindes til resten av molekylet via et hvilket som helst av ringatomene. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer for eksempel pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, triazinyl, oksadiazolyl, tienyl, furanyl, kinolinyl, isokinolinyl, indolyl, isotiazolyl, N-okso-pyridyl, 1,1-dioksotienyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, kinolinyl-N-oksid, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, indazolyl, indolizinyl, benzofuryl, cinnolinyl, kinoksalinyl, pyrrolpyridinyl, furopyridinyl (slik som furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,2-b]pyridinyl eller furo[2,3-b] pyridinyl), imidazopyridinyl (slik som imidazo[4,5-b]pyridinyl eller imidazo[4,5-c] pyridinyl), naftyridinyl, ftalazinyl, purinyl, pyridopyridyl, kinazolinyl, tienofuryl, tienopyridyl og tienotienyl. Heteroarylgruppen kan være substituert med uavhengig erstatning av 1 til 3 av hydrogenatomene derpå med aryl, heteroaryl, halogen, OH, CN, merkapto, nitro, amino, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksyl, Ci-Cg-alkyltio, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl)amino, (mono-, di-, tri- og per-)haloalkyl, formyl, karboksy, alkoksykarbonyl, Ci-C8-alkyl-CO-0-, Ci-C8-alkyl-CO-NH- eller karboksamid.
Heteroaryl kan være substituert med et mono-okso for å gi et 4-okso-lH-kinolin.
Begrepene "heterosykel", "heterosyklisk" og "heterosyklo" refererer til en eventuelt substituert, fullt mettet, delvis mettet eller ikke-aromatisk syklisk gruppe som for eksempel er et 4- til 7-leddet monosyklisk, 7- til 11-leddet bisyklisk eller 10- til 15-leddet bisyklisk ringsystem, som har minst et heteroatom i minst en karbonatominneholdende ring. Hver ring til den heterosykliske gruppen som inneholder et heteroatom kan ha 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogenatomer, oksygenatomer og svovelatomer, hvor nitrogen og svovelatomene også eventuelt kan være oksiderte. Nitrogenatomene kan eventuelt være kvaterneriserte. Den heterosykliske gruppen kan være bundet til et hvilket som helst heteroatom eller karbonatomer. Den heterosykliske gruppen kan være substituert med uavhengig erstatning av 1 til 3 av hydrogenatomene derpå med aryl, heteroaryl, halogen, OH, CN, merkapto, nitro, amino, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksyl, Ci-Cg-alkyltio, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl)amino, (mono-, di-, tri-og per-)haloalkyl, formyl, karboksy, alkoksykarbonyl, Ci-Cg-alkyl-CO-O-, Ci-Cg-alkyl-CO-NH- eller karboksamid.
Eksempler på monosykliske, heterosykliske grupper inkluderer pyrrolidinyl; oksetanyl; pyrazolinyl; imidazolinyl; imidazolidinyl; oksazolinyl; oksazolidinyl; isoksazolinyl; tiazolidinyl; isotiazolidinyl; tetrahydrofuryl; piperidinyl; piperazinyl; 2-oksopiperazinyl; 2-oksopiperidinyl; 2-oksopyrrolidinyl; 4-piperidonyl; tetrahydropyranyl; tetrahydrotiopyranyl; tetrahydrotiopyranylsulfon; morfolinyl; tiomorfolinyl; tiomorfolinylsulfoksid; tiomorfolinylsulfon; 1,3-dioksolan; dioksanyl; tietanyl; tiiranyl; 2-oksazepinyl og azepinyl. Eksempler på bisykliske, heterosykliske grupper inkluderer kinuklidinyl; tetrahydroisokinolinyl; dihydroisoindolyl; dihydrokinazolinyl (slik som 3,4-dihydro-4-oksokinazolinyl); dihydrobenzofuryl; dihydrobenzotienyl; benzotiopyranyl; dihydrobenzotiopyranyl; dihydrobenzotiopyranylsulfon; benzopyranyl; dihydrobenzopyranyl; indolinyl; kromonyl; koumarinyl; isokromanyl; isoindolinyl; piperonyl og tetrahydrokinolinyl.
Begrepet "karbosyklisk" refererer til en mettet eller umettet, ikke-aromatisk, monosyklisk, hydrokarbonring med 3 til 7 karbonatomer.
Substituert aryl, substituert heteroaryl og substituert heterosykel kan også være substituert med et andre substituert aryl, et andre substituert heteroaryl eller et andre substituert heterosykel for å gi for eksempel et 4-pyrazol-l-yl-fenyl eller 4-pyridin-2-yl-fenyl.
Angitte antall karbantomer (for eksempel Ci-Cg eller Ci.g) skal referere uavhengig til antall karbonatomer i en alkyl eller sykloalkylbestanddel eller til alkyldelen til en større substituent hvor alkyl opptrer som dens prefiksrot.
Med mindre annet er angitt, er det tiltenkt at definisjonen av en hvilken som helst substituent eller variabel ved et bestemt sted i et molekyl er avhengig av dets definisjoner ellers i det molekylet. Det er å forstå at substituentene og substitusjonsmønstrene på forbindelsene ifølge beskrivelsen kan velges av fagmannen for å gi forbindelser som er kjemisk stabile og som lett kan syntetiseres ved teknikker kjente for fagmannen i tillegg til de fremgangsmåtene som er fremsatt heri.
Begrepet "hydroksybeskyttende gruppe" refererer til grupper kjente i litteraturen for slike formål. Vanlig anvendte hydroksybeskyttende grupper er for eksempel beskrevet i T.H. Greene og P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, John Wiley & Sons, New York (1991). Illustrative hydroksylbeskyttende grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, tetrahydropyranyl; benzyl; metyltiometyl; etyltiometyl; pivaloyl; fenyl sulfonyl; trifenylmetyl; tri substituert silyl slik som trimetylsilyl, trietylsilyl, tributylsilyl, tri-isopropylsilyl, t-butyldimetylsilyl, tri-t-butylsilyl, metyldifenylsilyl, etyldifenylsilyl, t-butyldifenylsilyl; acyl og aroyl slik som acetyl, benzoyl, pivaloylbenzoyl, 4-metoksybenzoyl, 4-nitrobenzoyl og arylacyl.
Der forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et stereogent senter kan de følgelig eksistere som enantiomerer. Der forbindelsene fremviser to eller flere stereogene sentere, kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Videre kan noen av krystallformene for forbindelsene eksistere som polymorfer og er som sådan tiltenkt å være inkludert innenfor foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan noen av oppfinnelsene danne solvater med vann (dvs. hydrater) eller vanlige organiske løsemidler, og slike solvater er også tiltenkt å være omfattet av omfanget til foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha trans- og cis-isomerer. I tillegg, der fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen gir opphav til blanding av stereoisomerer, kan disse isomerene separeres ved vanlige teknikker slik som preparativ kromatografi. Forbindelsene som fremstilles som en enkel stereoisomer eller i racemisk form som en blanding av noen mulige stereoisomerer. De ikke-racemiske formene kan oppnås enten ved syntese eller oppløsning. Forbindelsene kan for eksempel løses opp i deres komponentenantiomerer ved standard teknikker, slik som dannelse av diastereomere par ved saltdannelse. Forbindelsene kan også løses opp ved kovalent binding til en kiral hjelpeforbindelse, fulgt av kromatografisk separasjon og/eller krystallografisk separasjon, og fjerning av den kirale hjelpeforbindelsen. Alternativt kan forbindelsene løses opp ved anvendelse av kiral kromatografi.
Uttrykket "et farmasøytisk akseptabelt salt" betegner et eller flere salter av den frie basen eller frie syren som fremviser den ønskede farmakologiske aktiviteten til den frie basen eller frie syren slik det er hensiktsmessig og som verken er biologisk eller på annen måte uønsket. Disse saltene kan avledes fra uorganiske og organiske syrer. Eksempler på uorganiske syrer er saltsyre, salpetersyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Eksempler på organiske syrer er eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og salisylsyre. Egnede salter er videre de av uorganiske eller organiske baser, slik som KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3, piperidin, morfolin, etylamin og trietylamin.
Inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen er hydratformene av forbindelsene som inneholder forskjellige mengder vann, for eksempel hydrat, hemihydrat eller seskvihydratformene. Det beskrives også prodrug av forbindelser som er beskrevet heri. Generelt vil slike prodrug være funksjonelle derivater av forbindelsene som lett omdannes in vivo til den ønskede forbindelsen. Således, i fremgangsmåtene for behandling som er beskrevet, skal begrepet "administrering" omfatte behandling av de forskjellige forstyrrelser beskrevet med forbindelsen spesifikt beskrevet eller med en forbindelse som ikke er spesifikt beskrevet, men som omdannes til den spesifiserte forbindelsen in vivo etter administrasjon til pasienten. Vanlige fremgangsmåter for valg og fremstilling av egnede prodrugderivater er for eksempel beskrevet i "Design of Prodrugs", red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Uttrykket "subjekt" inkluderer, uten begrensning, et hvilket som helst dyr eller kunstig modifisert dyr. Som en særlig utførelsesform er subjektet et menneske. Begrepet "legemiddelresistent" refererer til karakteristikkene til en mikrobe når det gjelder overlevelse under nærvær av et kjent tilgjengelig antimikrobielt middel, slik som et antibiotisk middel ved dens rutinemessige, effektive konsentrasjon.
Tabell 1 inneholder en ikke-begrensende liste på foretrukne forbindelser med Formel I. Av disse forbindelsene er forbindelsene 257, 261, 268, 269, 277, 302 og 303 forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan rekkefølgen av syntesetrinnene varieres for å øke utbyttet av ønsket produkt. I tillegg vil fagmannen også se at skjønnsomt valg av reaksjoner, løsemidler og temperaturer er en viktig komponent ved vellykket syntese. Mens bestemmelse av optimale betingelser, etc. er rutinemessig, vil det være å forstå at et antall forbindelser kan genereres på tilsvarende måte, ved anvendelse av retningslinjene i skjemaene nedenfor.
Utgangsmaterialene anvendt ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjente, fremstilles ved publiserte syntesefremgangsmåter eller tilgjengelige fra kommersielle leverandører.
Fagmannen innen organisk kjemi kan lett utføre standard manipulasjoner på de organiske forbindelsene uten ytterligere retningslinjer; dvs. det er godt innenfor omfanget og praksisen til fagmannen å utføre slike manipulasjoner. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, reduksjoner av karbonylforbindelser til deres korresponderende alkoholer, oksidasjoner, acyleringer, aromatiske substitusjoner, både elektrofile og nukleofile, foretringer, forestringer og forsåpninger. Eksempler på disse manipulasjonene er diskutert i standardverker slik som March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey og Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2), Feiser & Feiser, Reagents for Organic Svnthesis (16 volum), L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 volum) og Frost & Fleming, Comprehensive Organic Svnthesis (9 volum).
Fagmannen vil se at visse reaksjoner blir best utført når andre funksjonaliteter maskeres eller beskyttes på molekylet, som således unngår eventuelle uønskede bireaksjoner og/eller øker utbyttet til reaksj onen. Ofte anvender fagmannen beskyttende grupper for å oppnå slike økte utbytter eller for å unngå uønskede reaksjoner. Eksempler på disse manipulasjonene kan finnes i for eksempel T. Greene, " Protecting Groups in Organic Svnthesis".
Generelle fremgangsmåter for fremstilling av heterosykliske kjerner anvendelige for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i følgende referanser (som inkluderer artikler listet i referansene); US patent 6329391, europeisk patentpublikasjon 342849, internasjonal patentpublikasjon W09711068, europeisk patentpublikasjon 195316, europeisk patentpublikasjon 1031569, US patent 6025370, europeisk patentpublikasjon 153828, europeisk patentpublikasjon 191451, europeisk patentpublikasjon 153163, europeisk patentpublikasjon 230053, europeisk patentpublikasjon 976749, internasjonal patentpublikasjon WO0118005, internasjonal patentpublikasjon WO9407873, US patent 4777253, europeisk patentpublikasjon 421668, internasjonal patentpublikasjon WO0248138, europeisk patentpublikasjon 230295, internasjonal patentpublikasjon W09914214, US patent Publication 20020049223, internasjonal patentpublikasjon W09921849, internasjonal patentpublikasjon WO9729102, internasjonal patentpublikasjon WO0334980, internasjonal patentpublikasjon WO0209758, internasjonal patentpublikasjon W09619472, tysk patentpublikasjon DE 3142854, internasjonal patentpublikasjon WO0334980, internasjonal patentpublikasjon WO0328665, europeisk patentpublikasjon 47005, internasjonal patentpublikasjon WO0311450 og europeisk patentpublikasjon 688772.
Forbindelsene beskrevet heri kan fremstilles på flere måter. Allsidige metodologier for fremstilling av forbindelsene er vist i Skjema I nedenfor, hvor L er en utgående gruppe slik som fluor eller klor:
og minst en av R9og Rio er hydrogen, kan det være nødvendig å beskytte det terminale nitrogenet for å bevirke selektiv omdanning til det ønskede produktet (Skjema II). I slikt tilfelle kan standard aminbeskyttende grupper kjente for fagmannen, slik som t-butoksykarbonyl (Boe), benzyloksykarbonyl (CBz), benzyl (Bn), 9-
fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc), allyloksykarbonyl (Alloc), 2-trimetylsilyletoksykarbonyl (Teoc), N-formyl, N-acetyl, N-benzoyl eller ftalimid, anvendes for å maskere det terminale aminet, som i forbindelse V. Etterfølgende sidekjedekobling kan den beskyttende sidegruppen fjernes under standardbetingelser kjente for fagmannen for å gi det ønskede produktet VU. VII kan ytterligere elaboreres, for eksempel ved alkylering, til andre forbindelser VIII.
ii
P = beskyttende gruppe
Metodologier for å gi forbindelsene som er beskrevet hvor X er N og Y er C(Ri) er vist i Skjema Ul nedenfor:
Som tidligere, hvor E er og minst en av R9og Rio er hydrogen, kan det være nødvendig å beskytte det terminale nitrogenet for å bevirke selektiv omdanning til det ønskede produktet (Skjema IV). I slikt tilfelle kan standard aminbeskyttende grupper kjente for fagmannen, slik som t-butoksykarbonyl (Boe), benzyloksykarbonyl (Cbz), benzyl (Bn), 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc), allyloksykarbonyl (Alloc), 2-trimetylsilyletoksykarbonyl (Teoc), N-formyl, N-acetyl, N-benzoyl eller ftalimid, anvendes for å maskere det terminale aminet, som i forbindelse V. Etterfølgende sidekjedekobling kan den beskyttende gruppe fjernes under standardbetingelser kjente for fagmannen for å gi det ønskede produktet XIII. XIII kan ytterligere elaboreres, for eksempel ved alkylering, til andre forbindelser som er beskrevet XIV. I tilfellet hvor E er
og både R9og Rio er hydrogen kan selektiv alkylering av sidekjedeaminet til LXI også utføres ved beskyttelse av aminet med en standard beskyttende gruppe, slik som Boe, ved anvendelse av reagenser og betingelser nærliggende for fagmannen for å gi LXII (Skjema XXXVI). Det beskyttede aminet (LXII) blir deretter behandlet med et overskudd (>2 ekvivalenter) av en base, slik som, men ikke begrenset til, natriumhydrid, i et passende inert løsemiddel, slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran, fulgt av passende alkyleringsmiddel R9X for å gi det boc-beskyttede sekundære aminet som den korresponderende esteren LXm. Typisk blir reaksjonen kjørt ved en temperatur varierende fra -20°C til 60°C i 1 til 48 timer avhengig av reaktiviteten til alkyleringsmiddel et. Typiske alkyl eringsmidl er inkluderer alkyljodider
(slik som metyljodid), alkylbromider og alkylsulfonater. Esteren LXII kan hydrolyseres under basiske betingelser for å gi den korresponderende karboksylsyre LXIV. Esterhydrolyse kan utføres ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, særlig ved anvendelse av en base slik som et alkalimetallhydroksyd (for eksempel natriumhydroksid) eller et alkalimetallkarbonat i et passende løsemiddel, slik som vann, metanol, etanol eller vandige alkoholblandinger, ved en temperatur varierende fra 20°C til 100°C i 1 til 48 timer. Fjerning av den aminbeskyttende gruppen under betingelser nærliggende for fagmannen gir det sekundære aminet LXV. I tilfellet hvor den beskyttende gruppen er Boe, kan for eksempel reagenser slik som med trifluoreddiksyre, eventuelt med metylenklorid som koløsemiddel, eller saltsyredioksan anvendes for avbeskyttelse.
Til tider er sidekjedeaminene utilstrekkelig reaktive til å addere effektivt til den heterosykliske kjernen (U eller X) under betingelsene illustrert i Skjemaene I-IV, særlig når A er C(Rn), hvori Rner alkoksy. Kjernen kan aktiveres mot elektrofilt angrep ved tilsetning av en Lewissyre slik som, men ikke begrenset til bortrifluorid, triacetoksyborat og litiumklorid. Den foretrukne aktiveringsfremgangsmåten er beskrevet i US patent 5 157 117. Kinolonkjernen behandles med triacetoksyborat, fremstilt in situ, i løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, eddiksyre eller propionsyre og varmes opp i 1 til 24 timer ved en temperatur mellom 60°C og 120°C. Diacetylkinolinylborat (XV) isoleres ved filtrering etter fjerning av løsemiddelet. Skjema V illustrerer denne foretrukne aktiveringsfremgangsmåten.
En annen foretrukket fremgangsmåte for aktivering av den heterosykliske kjernen mot nukelofilt angrep er illustrert i Skjema XXXVII. I denne fremgangsmåten blir en kinolonkarboksylsyre eller esterderivat (dvs. forbindelse II hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og L er en utgående gruppe) behandlet med bortrifluorideterat, foretrukket i et passende løsemiddel, slik som THF, i fra 1 time til 48 timer ved en temperatur varierende fra 0°C til 60°C. Etter avkjøling kan produktet LXVI presipiteres fra reaksjonsblandingen ved tilsetting av et passende løsemiddel, slik som di etyl eter og chelatet isoleres ved filtrering av det resulterende faste stoffet.
Forløperfremstilling - sidekjedeamin III
Skjema VI illustrerer syntese av sidekjedeaminet III hvori E er
R7og Rg er hydrogen og q er 1. De tri substituerte eller tetrasubstituerte alkylidenene XX kan fremstilles ved en Peterson, Wittig eller Wadsworth-Horner-Emmons olefinering av et passende substituert keton (XVI) i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller metylenklorid i 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom -78°C og 120°C under nærvær av en base slik som, men ikke begrenset til, n-butyllitium, natriumhydrid eller kaliumkarbonat. Den resulterende esteren (XVII) kan reduseres med et reduksjonsmiddel slik som, men ikke begrenset til, diisobutylaluminiumhydrid, litiumtrietylborhydrid eller natriumborhydrid i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til toluen, metylenklorid eller tetrahydrofuran i 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C for å gi den korresponderende alkohol XVm, hvor q = 1. Omdanning av alkohol XVIII til utgående gruppe XIX, slik som, men ikke begrenset til, klorid, bromid, mesylat eller tosylat under standardbetingelser og erstatning av den utgående gruppen med et passende substituert amin i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran i 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C omdanner alkoholen XVIII til et amin XX. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, under standardbetingelser kjente for fagmannen gir amin Ul, hvori E er
R7og Rg er hydrogen og q er 1. Alternativt kan direkte erstatning av alkoholen XVIII utføres via en Mitsunobu-reaksjon med ftalimid og dialkylazodikarboksylat for å gi
XXI. Avbeskyttelse av ftalimidet (XXI) med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol eller etanol gir aminet (XX), hvori R9og Rio er hydrogen. Alternative fremgangsmåter for avbeskyttelse inkluderer behandling med metylamin i metanol eller med 6N saltsyre. Den beskyttende gruppen, P, kan fjernes fra XXI under standard betingelser kjent for fagmannen for å gi aminet V, hvori R7og Rg er hydrogen og R9og P" sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner en ftalimidgruppe.
Det vil være nærliggende for fagmannen at omdanningen av keton XVI til olefin XVII kan føre til geometriske isomerer (Skjema VI), særlig i tilfellet hvor XVII er asymmetrisk (dvs. verdien til m ikke er lik n). I et slikt tilfelle kan de geometriske isomerene separeres ved et antall fremgangsmåter kjente for fagmannen, som inkluderer selektiv rekrystallisering, flashkromatografi, høyyteles væskekromatografi og lignende. Det vil også være nærliggende at separasjon kan oppnås ved forskjellige stadier i synteseprosessen, som inkluderer intermediatene XVII, XVIII, XIX eller XXI, eller alternativt ved det siste produkttrinnet XX.
Skjema XXXVIII illustrerer syntese av sidekiedeaminet LXX hvori E er
R5er cyano, R7og Rg er hydrogen og q er 1. De tetrasubstituerte alkylidenene LXVII kan fremstilles ved en Wadsworth-Horner-Emmons olefinering av en passende substituert keton (XVI) i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller metylenklorid i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom - 78°C og 120°C under nærvær av en base slik som, men ikke begrenset til, n-butyllitium, natriumhydrid eller kaliumkarbonat. De cyanosubstituerte alkenylbromidene kan gjennomgå brom-magnesiumutbytning med i-PrMgBr i en inert løsning, slik som THF, ved en temperatur varierende fra -78°C til -20°C. De resulterende organomagnesiumbestanddelene, som en løsning i et passende løsemiddel slik som THF, kan behandles med en elektrofil slik som foraldehyd, eventuelt stabilisert med metylaluminium-bis(2,6-difenylfenoksid), i et passende løsemiddel, slik som metylenklorid, fra 1 til 24 timer ved en temperatur varierende fra -20°C til 37°C for å gi alkoholen LXVUI. Direkte erstatning av alkoholen LXVIII kan utføres via en Mitsunobu-reaksjon med ftalimid og et dialkylazodikarboksylat for å gi LXDC Avbeskyttelse av ftalimidet (LXIX) med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol eller etanol gir aminet (LXX), hvori R9og Rio er hydrogen. Alternative fremgangsmåter for avbeskyttelse inkluderer behandling med metylamin i metanol eller oppvarming med 6N saltsyre. Den beskyttende gruppen, P, kan fjernes fra LXX under standardbetingelser kjente for fagmannen for å gi aminet V, hvori R5er cyano, R7og Rg er hydrogen og R9og P" sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner en ftalimidgruppe.
Cyanogruppen til forbindelse LXEX kan også omdannes til alternative funksjonaliteter, slik som karboksy eller alkoksykarbonyl, for å gi aminer LXXI eller LXXII (Skjema XXXEX). For eksempel blir basisk hydrolyse av nitril LXIX med et alkalimetallhydroksid, slik som kaliumhydroksid, i et passende løsemiddel, slik som vann, metanol, etanol eller vandige alkoholblandinger, ved en temperatur varierende fra 20°C til 100°C i fra 1 til 48 timer, fulgt av syrehydrolyse av ftalimidogruppen med for eksempel 6N saltsyre ved en temperatur varierende fra 60°C til 100°C i fra 1 til 48 timer det korresponderende aminosyrederivatet LXXI der R9og Rio er hydrogen. Alternativt gir syrehydrolyse av nitril LXIX med en mineral syre under nærvær av en alkohol ved en temperatur varierende fra 20°C til 200°C i fra 30 minutter til 48 timer, eventuelt under mikrobølgebestråling, det korresponderende aminoesterderivatet LXXII hvor R9og Rio er hydrogen. Egnede mineral syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, svovelsyre. Egnede alkoholer inkluderer, men er ikke begrenset til etanol. Selv om Skjema XXXIX illustrerer omdanning av nitril LXIX til amionsyrederivat LXXI og aminoesterderivat LXXII med ringnitrogenet bundet til en beskyttende gruppe, kan ringnitrogenet også bindes til kinolon eller naftyridinkjernen som i forbindelse Vin ved utføring av omdanningene ovenfor.
Skjema XXII illustrerer omdanning av alkoholer med formel XVHJ til forbindelser med formel Ul, hvori E er alkenyl (LVIII). I tillegg angir skjemaet syntese av forbindelser med formel III, hvori E er R7og Rg er hydrogen og R9er acyl, alkoksykarbonyl eller sulfonyl (LX). Oksidering av alkohol XVHJ med et hvilket som helst av et antall egnede oksidasjonsmidler, slik som Dess-Martin perjodinan, Corey-Kim-reagenset eller Swern-reagens, i det korresponderende aldehydet (LVI). Aldehydet kan gjøres til gjenstand for en basefremmet olefineringsreaksjon, slik som, men ikke begrenset til Wittig-reaksjon for å gi LVII, hvori Rcer hydrogen eller alkyl. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, fra LVTI under standard betingelser kjente for fagmannen gir aminet III, hvori E er alkenyl (LVIII). Skjema XX illustrerer også omdanning av alkoholer med formel XVIII til forbindelser med formel III, hvori E er
R7og Rg er hydrogen og R9er acyl, alkoksykarbonyl eller sulfonyl (LX). Reaksjon mellom alkohol XVIII og et acyleringsmiddel under nærvær av en aminbase slik som pyridin i et inert løsningsmiddel slik som diklormetan, tetrahydrofuran eller toluen ved temperaturer varierende fra -20°C til 60°C i fra 1-48 timer gir forbindelser med formel UL hvori E er
R7og Rg er hydrogen og R9er acyl (LIX). Acyleringsmidler inkluderer syrehalider, syreanhydrider og syrer under nærvær av et aktiveringsmiddel slik som disykloheksylkarbodiimid, EDC1, BOP-C1, BOP, PyBOP og lignende. Alkoholer med formel XVIII kan omdannes til forbindelser med formel III, hvori E er R7og Rg er hydrogen og R9er alkoksykarbonyl (LIX) ved reaksjon med et karbonyleringsmiddel under nærvær av en aminbase, slik som pyridin, i et inert løsemiddel slik som diklormetan, tetrahydrofuran eller toluen, ved temperaturer varierende fra -20°C til 60°C i fra 1-48 timer. Karbonyleringsmidler inkluderer klorformater, fluorformater, azidoformater og pyrokarbonater. Alkoholer med formel XVIII kan omdannes til forbindelser med formel III, hvori E er R7og Rg er hydrogen og R9er sulfonyl (LIX) ved reaksjon med et sulfonylklorid eller sulfonsyreanhydrid under nærvær av en aminbase, slik som pyridin, i et inert løsemiddel slik som diklormetan, tetrahydrofuran eller toluen ved en temperatur varierende fra -20°C til 60°C i 1-48 timer. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, fra LIX under standardbetingelser kjente for fagmannen gir aminet III, hvori E er
R7og Rg er hydrogen og R9er acyl, alkoksykarbonyl eller sulfonyl (LX).
Skjema VU illusterer en direkte omdanning av keton XVI til olefin XX ved anvendelse av en basefremmet olefineringsreaksjon slik som, men ikke begrenset til, Wittig, Wadsworth-Horner-Emmons eller Peterson olefineringsfremgangsmåter. Alternativt kan amin XX fremstilles ved en olefinmetatesefremgangsmåte fra terminalt olefin XXII ved anvendelse av et passende substituert amin XXIII. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, fra XX under samme betingelser kjente for fagmannen gir amin III, hvori E er og R7og Rg er hydrogen. Skjema VIII illustrerer hydroksylering av XXIV fra selendioksid for å gi den allyliske alkoholen XXV. Omdanningen utføres i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, metylenklorid, toluen eller tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom 25°C og 150°C, eventuelt under nærvær av et ko-oksidasjonsmiddel slik som tert-butylhydroperoksid. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, fra XXV under standard betingelser kjente for fagmannen gir amin III, hvori E er og en av Re er hydroksy. Skjema IX illustrerer fremstilling av a,P-umettet karbonylforbindelse XXVI, hvor R7er som definert tidligere, ved anvendelse av en Peterson, Wittig eller Wadsworth-Horner-Emmons olefineringsfremgangsmåte på et passende substituert keton (XVI) i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller metylenklorid i 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom -78°C og 120°C under nærvær av en base slik som, men ikke begrenset til, n-butyllitium, natriumhydrid eller kaliumkarbonat. Den resulterende karbonylforbindelsen (XXVI) kan reduseres med et reduksjonsmiddel som, men ikke begrenset til, diisobutylaluminiumhydrid, litiumtrietylborhydrid eller natriumborhydrid i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, toluen, metylenklorid eller tetrahydrofuran i 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C for å gi den korresponderende alkoholen XXVII. Alternativt kan karbonylforbindelsen gjennomgå nukleofilisk addisjon med et passende substituert organometallisk middel (RgM, hvori M er et metall), slik som en organolitium bestanddel eller et Grignard-reagens, for å gi den korresponderende alkohol XXVII, hvori R8er alkyl. Egnede løsemidler for sistnevnte omdanning inkluderer dietyleter, tetrahydrofuran eller toluen, ved temperaturer varierende fra -78°C til 20°C i 30 minutter til 48 timer. Der en av R7og Rg er hydrogen, omdanner omdanningen av alkoholfunksjonaliteten i XXVII til en utgående gruppe, slik som, men ikke begrenset til, bromid, mesylat eller tosylat som i XXVIII under standard betingelser og erstatning av den utgående gruppen med et passende substituert amin med et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C, alkoholen XXVII til et amin XXX. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, fra XXX under standardbetingelser kjente for fagmannen gir amin III, hvori E er og en av R7og Rg er hydrogen. Alternativt, hvor en av R7og Rg er hydrogen, kan direkte erstatning av alkoholen XXVII utføres via en MItsunobu-reaksjon med ftalimid og et dialkylazodikarboksylat fulgt av avbeskyttelse av ftailimidet med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol eller etanol som gir aminet XXX. Den beskyttende gruppen, P, kan fjernes fra XXIX under standardbetingelser kjente for fagmannen for å gi aminet V, hvori Rg er hydrogen og R9og P" sammen med nitrogenet til hvilket der er bundet danner en ftalimidgruppe.
Skjema X angir fremstilling av XXXVI, hvori R6er halogen. Alkylidener XXXI, hvori R5er hydrogen, kan halogeneres med et passende halogeneringsmiddel slik som, men ikke begrenset til, l-brom-2,5-pyrrolidindion, l,l,l-tris(acetyloksy)-l,l-dihydro-2-benziodoksol-3(lH)-on og et tetraalkylammoniumbromid eller tionylklorid for å gi XXXn. Alkyliden XXXII kan reduseres med et reduksjonsmiddel slik som, men ikke begrenset til, diisobutylaluminiumhydrid, litiumtrietylborhydrid eller natriumborhydrid i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, toluen, metylenklorid eller tetrahydrofuran i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C for å gi den korresponderende alkoholen XXXTn. Alternativt kan karbonylforbindelsen gjennomgå nukleofil addisjon med et passende substituert organometallisk middel, slik som organolitiumbestanddeler eller et Grignard reagens for å gi den korresponderende alkohol XXXJJI, hvor Rg er alkyl. Egnede løsemidler for sistnevnte omdanning inkluderer dietyleter, tetrahydrofuran eller toluen, ved temperaturer varierende fra -78°C til 20°C i 30 minutter til 48 timer. Der en va R7eller R8er hydrogen, omdanner omdanning av alkoholfunksjonaliteten i XXXJJI til en utgående gruppe, slik som, men ikke begrenset til, bromid, mesylat eller tosylat som i XXXIV under standard betingelser og erstatning av den utgående gruppen med et passende substituert amin i et løsningsmiddel slik som, men ikke begrenset til, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran ifra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C, XXXIV til et amin XXXVI. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, fra XXXVI under standard betingelser kjente for fagmannen gir amin Ul, hvori E er
og en av R7og Rg er hydrogen. Alternativt, hvor en av R7og Rg er hydrogen, kan direkte erstatning av alkoholen XXXni utføres via en Mitsunobu-reaksjon med ftalimid og et dialkylazodikarboksylat fulgt av avbeskyttelse av ftalimidet med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol eller etanol for å gi aminet XXXVI. Den beskyttende gruppen, P, kan fjernes fra XXXV under standard betingelser kjente for fagmannen for å gi aminet V, hvori Rg er hydrogen og R9og P" sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner en ftalimidgruppe. Skjema XI illustrerer syntese av sidekjedeaminet III hvori E er
R7og Rg er hydrogen og R5er substituert eller forgrenet alkyl. I Skjema XI kan halogenert karbonylforbindelse XXXVII, hvori Ra er hydrogen eller alkyl, fremstilles på tilsvarende måte som halogenert karbonylforbindelse XXXII. Karbonylforbindelse XXXVIL hvori Ra er hydrogen eller alkyl, kan reduseres med et reduksjonsmiddel slik som, men ikke begrenset til, diisobutylaluminiumhydrid, litiumtrietylborhydrid eller natriumborhydrid i et l;semiddel slik som, men ikke begrenset til, toluen, metylenklorid eller tetrahydrofuran i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C for å gi den korresponderende alkoholen XXXVIII hvor Ra er hydrogen eller alkyl, en av Rber hydrogen og den andre Rber hydroksyl. Alternativt kan karbonylforbindelsen XXXVIL hvori Ra er alkyl, gjennomgå nukleofil addisjon med et passende substituert organometallisk middel, slik som organolitiumbetanddeler eller et Grignard-reagens, for å gi den korresponderende alkoholen XXXVIII, hvori Ra er alkyl, en av Rber alkyl, og den andre Rber hydroksyl. Til slutt kan karbonylforbindelsen XXXVII, hvori Ra er hydrogen eller alkyl, eller alkohol XXXVIII, hvori Ra er hydrogen eller alkyl, en av Rber hydrogen og den andre Rber hydroksyl, fluoreres ved anvendelse av et nukleofilt fluoreringsreagens, slik som, men ikke begrenset til, (N-etyletanaminato)trifluorsvovel (DAST) eller bis(2-metoksyetyl)aminosvoveltrifluorid (Deoksofluor), i et passende løsemiddel, slik som metylenklorid fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 60°C for å gi XXXVII, hvor i tilfellet karbonylforbindelsen XXXVII som substrat er Ra hydrogen eller alkyl og Rber fluor, og hvori i tilfellet alkoholen XXXVIII som substrat, er Ra hydrogen eller alkyl og en av Rber hydrogen og den andre Rber fluor. Halogenert alkyliden XXVIII kan karbonyleres under nærvær av en omgangsmetallkatalysator slik som, men ikke begrenset til, palladiumacetat, dikarbonylbis(trifenylfosfin)nikkel eller tetrakis(trifenylfosfin)palladium, under en karbonmonoksid atmosfære under nærvær av et andre additiv slik som metanol, eventuelt som løsemiddel, eller i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran, i 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C for å gi ester XXXLX. XXXIX kan reduseres med et reduksjonsmiddel slik som, men ikke begrenset til, diisobutylaluminiumhydrid, litiumtrietylborhydrid eller natriumborhydrid i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, toluen, metylenklorid eller tetrahydrofuran i 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C for å gi den korresponderende alkoholen XL, hvori q = 1. Omdanning av alkoholen XL til utgående gruppe XLL slik som, men ikke begrenset til, bromid, mesylat eller tosylat, under standard betingelser og erstatning av den utgående gruppen med et passende substituert amin i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C omdanner alkoholen XL til et amin XLin. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, fra XLIJI under standard betingelser kjente for fagmannen gir amin Ul, hvori E er
R7og Rg er hydrogen og R5er CRaRaRb- Alternativt kan direkte erstatning av alkoholen XL utføres via en Mitsunobu-reaksjon med ftalimid og dialkylazodikarboksylat for å gi XLII. Avbeskyttelse av ftalimidet XLII med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol eller etanol gir aminet XLJJI. Den beskyttende gruppen, P, kan fjernes fra XLII under standard betingelser kjent for fagmannen for å gi aminet V, hvori R7og Rg er hydrogen, R9og P" sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner en ftalimidgruppe, og R5er CRaRaRb.
Skjema XJJ illustrerer syntese av sidekjedeaminet III hvori E er
En av R7og Rg er hydrogen og den andre er alkyl, R5er substituert eller forgrenet alkyl og q er 1. Forbindelse XXXVIII, fremstilt som beskrevet ovenfor, kan karbonyleres under nærvær av en overgangsmetallkatalysator slik som, men ikke begrenset til, palladiumacetat, dikarbonylbis(trifenylfosfin)nikkel eller tetrakis(trifenylfosfin)palladium, under en karbonmonooksidatmosfære under nærvær av et organometallisk reagens R7M, hvori R7er som definert tidligere og inkluderer reagenser slik som tributyltinnhydrid eller alkylindiummidler (Organic Letters 2003, 5(7), 1103-1106), i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, metanol, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran i 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C for å gi XLIV, hvor R7er som tidligere definert. Karbonylforbindelse XLIV kan reduseres med et reduksjonsmiddel slik som, men ikke begrenset til, diisobutylaluminiumhydrid, litiumtrietylborhydrid eller natriumborhydrid, i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, toluen, metylenklorid eller tetrahydrofuran i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C for å gi den korresponderende alkoholen XLV. Alternativt kan karbonylforbindelsen gjennomgå nukleofiladdisjon med et passende substituert organometallisk reagens, slik som organolitiumbestanddeler eller et Grignard-reagens, for å gi den korresponderende alkoholen XLV, hvor Rg er alkyl. Egnede løsemidler for sistnevnte omdanning inkluderer dietyleter, tetrahydrofuran aller toluen, ved temperaturer varierende fra -78°C til 20°C i fra 30 minutter til 48 timer. Der en av R7eller Rg er hydrogen, omdanner omdanning av alkoholfunksjolaliteten i XLV til en utgående gruppe, slik som, men ikke begrenset til, bromid, mesylat eller tosylat som i XLVI under standardbetingelser og erstatning av den utgående gruppen med et passende substituert amin i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C, alkoholen XLV til et amin XLVIII. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, fra XLVIII under standardbetingelser kjente for fagmannen, gir amin III hvori E er
en av R7og Rg er hydrogen og den andre er alkyl, R5er substituert eller forgrenet alkyl og q er 1. Alternativt, hvori en av R7og Rg er hydrogen, kan direkte erstatning av alkoholen XLV utføres via en Mitsunobu-reaksjon med ftalimid og et dialkylazodikarboksylat fulgt av avbeskyttelse av ftalimidet med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol eller etanol for å gi amin XLVIII. Den beskyttende
gruppen, P, kan fjernes fra XLVIII under standard betingelser kjente for fagmannen for å gi aminet V, hvori en av R7og Rg er hydrogen og den andre er alkyl, R9og P" sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner en ftalimidgruppe, R5er substituert eller forgrenet alkyl, og q er 1.
Skjema XIII illustrerer omdanning av ketonet XVIa til olefin Lin ved anvendelse av en basefremmet Stork-Jung vinylsilan Robinson-annuleringsprotokoll (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 9123). Kondensasjon av keton XVIa med allyljodid XLLX, hvori R. er en alkylgruppe og P' er en hydroksybeskyttende gruppe, (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 9123) gir alkylert keton L. Epoksidering av keton L med epoksideringsmidler slik som, men ikke begrenset til, dimetyldioksiran eller m-klorperbenzosyre gir oksiran LI. Protodesilylering av LI med midler slik som, men ikke begrenset til, tetra-n-butylammoniumfluorid eller pyridinium-poly(hydrogenfluorid) og vandig syre, med ledsagende epoksidringåpning gir keton LII. Ringannulering av LU kan utføres ved behandling av LII med en base, slik som, men ikke begrenset til, natriummetoksid, for å gi LUT. a,P-umettet keton LH_I kan reduseres med et reduseringsmiddel slik som, men ikke begrenset til, diisobutylaluminiumhydrid, litiumtrietylborhydrid eller natriumborhydrid i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, toluen, metylenklorid eller tetrahydrofuran i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C for å gj, etterfølgende fjerning av den hydroksybeskyttende gruppen, den korresponderende alkoholen LIV, hvori en av Rn er hydrogen og den andre Rn er hydroksy. Alternativt kan LII gjennomgå nukleofil addisjon med et passende substituert organometallisk reagens, slik som en organolitiumbestanddel eller et Grignard-reagens, for å gj, etterfølgende fjerning av den hydroksybeskyttende gruppen, den korresponderende alkoholen LIV, hvori en av Rn er alkyl og den andre Rn er hydroksy. Egnede løsemidler for sistnevnte omdanning inkluderer dietyleter, tetrahydrofuran eller toluen, ved temperaturer varierende fra -78°C til 20°C i fra 30 minutter til 48 timer. Til slutt kan karbonylforbindelse LH_I fluoreres ved anvendelse av et nukleofilt fluoreringsreagens, slik som, men ikke begrenset til, (N-etyletanaminato)trifluorsvovel (DAST) eller bis(2-metoksyetyl)aminosvoveltrifluorid (Deoksofluor), i et passende løsemiddel, slik som metylenklorid i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 60°C, for å gj etterfølgende fjerning av den hydroksybeskyttende gruppen, alkohol LIV, hvor Rn er fluor.
Alkohol LIV kan omdannes til utgående gruppe, slik som, men ikke begrenset til, bromid, mesylat eller tosylat under standardbetingelser. Erstatning av den utgående gruppen med et passende substituert amin i et løsemiddel slik som, men ikke begrenset til, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellom 0°C og 120°C omdanner LIV til amin LV. Fjerning av den beskyttende gruppen, P, fra LV under standard betingelser kjent for fagmannen gir det korresponderende, sekundære aminet III, hvori E er
R7og Rg er hydrogen og R5og R$binder sammen for å danne en 6-leddet karbosyklisk ring, og q er 1.
Alternativt kan direkte erstatning av hydroksylgruppen til alkohol LIV utføres via en Mitsunobu-reaksjon med ftalimid og et dialkylazodikarboksylat, fulgt av avbeskyttelse av ftalimidet med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol eller etanol, for å å gj aminet LV, hvori R9og Rio er hydrogen.
Eksperimentell del
Forløperfremstilling - Heterosyklisk kjerne
Alle heterosykliske kjerner slik som l-syklopropyl-l,4-dihydro-6,7-difluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3 -karboksyl syre, 7-klor-1 -syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydronaftpyridin-3-karboksylsyre, 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de]- l,4-benzoksazin-6-karboksylsyre, 1 -syklopropyl-1,4-dihydro-6,7-difluor-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 7-klor-1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydronaftyridin-3-karboksylsyre, l-syklopropyl-l,4-dihydro-6,7-difluoro-5-metyl-4-oksokinolin-karboksylsyre, l-[(lR,2S)-2-fluorsyklopropy]l-l,4-dihydro-6,7-difluor-5-metyl-4-oksokinolin-karboksylsyre, l-( 6- amino- 3, 5- difluor- 2- pvridinvl)- 8- klor- 6, 7-difluor- l, 4- dihvdro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsvre og 1-syklopropyl-l,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre ble fremstilt i henhold til litteraturfremgangsmåter (se diskusjonen ovenfor når det gjelder generelle fremgangsmåter for fremstilling av heterosykliske kjerner eller nuklei) levert fra kommersielle kilder.
Forløperfremstilling A - Fremstilling av diacvlkinolinvlborater
Forbindelse 19 fFormel XV: L = F. A = C- OMe. Ri = syklopropyl.R? = H. R^= F. R4= m
Diacylkinolinylboratene ble fremstilt ved fremgangsmåten rapportert i US patent
5 157 117. En blanding av en borsyre (2,4 g, 38,7 mmol), eddiksyreanhydrid (13,8 ml, 146 mmol) og sinklorid (52 mg, 0,38 mmol) ble varmet opp til 110°C i 1,5 timer, behandlet med eddiksyre (51 ml) og ble rørt i ytterligere 1 time ved 110°C. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 60°C, behandlet med 1-syklopropyl-1,4-dihydro-6,7-difluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (18) (7,3 g, 25,9 mmol) og eddiksyre (26 ml). Den resulterende løsningen ble varmet opp til 60°C i 5 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med vann (50 ml) og det faste stoffet samlet opp ved filtrering. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann (3 x 50 ml) og tørket som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, som ble anvendt slik den var i neste reaksjon.
Samme fremgangsmåte som ovenfor ble anvendt for å omdanne hver av de respektive heterosykliske karboksylsyrene listet i Tabell 2 til det korresponderende diacylboratderivatet (17, 21, 23 og 83).
Forløperfremstilling C - Fremstilling av difluorkinolinylborater l- Svklopropvl- 1. 4- dihvdro- 6. 7- dilfuor- 8- metoksv- 4- oksokinolin- 3-karboksvlsvredifluorboratester ( 223) l-Syklopropyl-l,4-dihydro-6,7-difluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (18)
(10,08 g, 34,14 mmol) og bortrifluoreterat (30 ml, 236 mmol) i vannfri THF (150 ml) ble varmet til reflukstemperatur under en nitrogenatmosfære i 36 timer. Etter avkjøling ble eter (250 ml) tilsatt. Det resulterende hvite faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket som ga l-syklopropyl-l,4-dihydro-6,7-difluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyredifluorboratester (223) som et hvitt faststoff (7,29 g, 63% utbytte).
MS 334 (M + H).
l- Svklopropvl- l, 4- dihvdro- 6, 7- difluor- 5- metvl- 4- oksokinolinkarboksvlsvre-difluorboratester ( 224)
Denne ble fremstilt på en måte analog med l-syklopropyl-l,4-dihydro-6,7-difluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyredifluorboratester (223) men utgangspunkt i 1-syklopropyl-1,4-dihydro-6,7-difluor-5-metyl-4-oksokinolinkarboksylsyre (fremstilt som beskrevet i Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1995, 3, 1699) som ga (224) som et hvitt pulver (58%).
MS 328 (M + H).
l- r( lR. 2SV2- FluorsvHopropvll- 1. 4- dihvdro- 6J- difluor- 8- metoksv- 4- oksokinolin- 3-karboksvlsvredifluorboratester ( 225)
Denne ble fremstilt på en måte analog med l-syklopropyl-l,4-dihydro-6,7-difluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyredifluorboratester (223) med utgangspunkt i 1-[(lR,2S)-2-fluorsyklopropyl]-1,4-dihydro-6,7-difluor-5-metyl-4-oksokinolinkarboksylsyre (fremstilt som beskrevet i WO 01/072738) som ga (225) som et grått faststoff (49%).
MS 362 (M + H).
Forløperfremstilling B - Sidekiede in
Forbindelse 27 i Skjema XIV: t- Butvl- 4-( 2- etoksv- 2- oksoetvliden) piperidinyl- 1 - karboksvlat ( 24) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Sato et al., Heterocycles, 2001, 54, 747.
t- Butvl- 4-( 2- hvdroksvetvliden) piperidinyl- 1 - karboksvlat ( 25) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Sato et. al Heterocycles, 2001, 54, 747.
t- Butvl- 4- r2-( l, 3- dihvdro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- vl) etvlidenl- piperidinyl- l-karboksylat ( 26) ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilpasset fra Synthesis 1995, 756. En løsning av 25 (250 mg, 1,10 mmol), ftalimid (208 mg, 1,40 mmol) og trifenylfosfin (366 mg, 1,40 mmol) i tørr THF (10 ml) ble behandlet med dietylazodikarboksylat (0,25 ml, 1,40 mmol) tilsatt via sprøyte i mørket under nitrogen. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (10 ml), fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med 10% vandig natriumbikarbonat (2 x 25 ml) og tørket (MgS04). Rensing med flashkromatografi (0-30% etylacetat/heksan) ga tittelforbindelsen (389 mg, 78%) som et hvitt skum.
MS 357 (M+H).
4- r2-( l, 3- dihvdro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- vl) etvlidenl- l- piperidintrifluoracetat ( 27). En løsning av 26 (380 mg, 1,03 mmol) ble løst i CH2C12(50 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen 27 (363 mg, 100%) som en olje.
MS 257 (M+H).
l-(tert-Butoksykarbonyl)-4-piperidinon ble omsatt med hver av de respektive fosfonoacetatene listet i Tabell 3, og produktene gjort til gjenstand for analoge fremgangsmåter med synse av 27, for å fremstille de korresponderende alkoholene (28-30, 84) og de avledede aminene (31-33, 85).
Forbindelser E- 232. E- 233 og Z- 233 i Skjema XL: ( E/ Z)- t- Butvl- 3-( l- fluor- 2- etoksv- 2- oksoetvliden)- piperidinyl- l- karboksvlat ( 226; Rs =
a
Denne ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 24 unntatt at l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidinon ble anvendt i stedet for l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidinon og trietyl-2-fluorfosfonoacetat ble anvendt i stedet for trietyl-2-kl orfosfonoacetat.
MS310(M+Na).
E/ ZVt- Butvl- 3-( l- klor- 2- etoksv- 2- oksoetvlidenVpiperidinyl- l- karboksvlat ( 227; Rs = Cl)
Denne ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som ved syntese av 24 unntatt at l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidinon ble anvendt i stedet for l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidinon.
MS 336 (M+Na).
E/ ZVt- Butvl- 3-( l- klor- 2- hvdroksvetvlidenVpiperidinyl- l- karboksvlat ( E- 229 og Z- 229; Rs = cn
En 1,0 M løsning av DIBAL-H i toluen (8,2 ml, 8,23 mmol) ble tilsatt til en løsning av 227 (1,0 g, 3,29 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C under nitrogen og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 5 timer og deretter varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. 0,5 M Rochelles saltløsning (40 ml) og EtOAc (80 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved 0°C. Den resulterende blandingen ble rørt ved rt i 3 timer. Etter faseseparasjon ble det organiske sjiktet konsentrert. E/Z-isomerene ble separert ved flash kromatografi (0-40% etylacetat/heksan) som ga E-229 (200 mg, 23%, MS 284 (M+Na)] som en gul olje og Z-229 (250 mg, 29%, MS 284 (M+Na)) som et hvitt faststoff.
rEVt- Butvl- 3-( l- lfuor- 2- hvdroksvetvlidenVpiperidinvl- l- karboksvlat ( E- 228: Rs = F) Denne ble fremstilt på tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet ovenfor unntatt at 226 ble anvendt i stedet for 227. MS 268 (M+Na). Selv om Z-228 var tilstede i den urene reaksjonsblandingen ble den ikke isolert i ren form ved flashkromatografi.
rEVt- Butvl- 3- ri- fluor- 2-( 1. 3- diokso- 1. 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vn- etvlidenl-piperidinvl- 1 - karboksvlat ( E- 230; Rs = F)
Denne ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som i syntesen av 26 unntatt at E-228 ble anvendt i stedet for 25.
MS 397 (M+Na).
rEVt- Butvl- 3- ri- klor- 2-( 1. 3- diokso- 1. 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vlVetvlidenl-piperidinyl- 1- karboksvlat ( E- 231; Rs = CO
Denne ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som ved syntese av 26 unntatt at E-229 ble anvendt i stedet for 25.
MS 413 (M+Na).
( ZVt- Butvl- 3- ri- klor- 2-( 1. 3- diokso- 1. 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vlVetvlidenl-piperidinyl- 1- karboksvlat ( Z- 231; Rs = CO
Denne ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som ved syntese av 26 unntatt at Z-229 ble anvendt i stedet for 25.
MS 413 (M+Na).
( E )- 3 -\ 1 - lfuor- 2-( l , 3- diokso- 1, 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- yl)- etvlidenl- piperidintrifluoracetat ( E- 232; Rs = F)
Denne ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som ved syntese av 135 unntatt at E-230 ble anvendt i stedet for 133.
MS 275 (M+H).
rEV3- ri- klor- 2-( 1. 3- diokso- 1. 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vn- etvlidenl- piperidintrifluoracetat ( E- 233; Rs = Cl
Denne ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som ved syntese av 135 unntatt at E-231 ble anvendt i stedet for 133.
MS 291 (M+H).
( Z)- 3- ri- klor- 2-( l, 3- diokso- l, 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- yl)- etvlidenl- piperidintrifluoracetat ( Z- 233: Rs = CH
Denne ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som ved syntese av 135 unntatt at Z-231 ble anvendt i stedet for 133.
MS 291 (M+H).
Forbindelser Z- 238 oe E- 238 i Skjema XLI: ( Z)- t- Butvl- 3 -( 1 - etoksy- 1 - okso- 2- propvliden)- piperidinvl- 1 - karboksvlat ( Z- 234) oe ( E)- t- Butvl- 3-( l - etoksy- 1 - okso- 2- propvliden)- piperidinvl- 1 - karboksvlat ( E- 234)
Til natriumhydrid (1,10 g, mmol) (60% i olje) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det ved 0°C tilsatt trietyl-2-fosfonopropionat (7,00 ml, 32,0 mmol) og den resulterende blandingen ble rørt i 20 minutter hvoretter l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidinonkarboksylat (5,00 g, mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i ytterligere 5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med halvmettet, vandig NaHC03(200 ml) og ekstrahert med etylacetat (6 x 40 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04, konsentrert og kromatografert på silikagel ved anvendelse av 10% etylacetat/heksan som eluent. De geometriske isomerene ble isolert som klare oljer. Reaksjonen ga 1,66 g (23%) av den høyeste Rf E-isomeren og 3,71 g (50%) av den laveste Rf Z-isomeren. Begge: MS 284 (M+H).
( Z)- t- Butvl- 3 -( 1 - hvdroksv- 2- propvliden)- piperidinvl- 1 - karboksvlat ( Z- 23 5)
Til Z-234 fra reaksjonen ovenfor (0,4982 g, 1,758 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble det ved -78°C tilsatt DIB AL (4,0 ml, 1,0 M i toluen). Blandingen ble rørt i 5 timer ved - 78°C og deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Etter konsentrering og avkjøling til 0°C ble 0,5 M vandig Rochelle salt (50 ml) og etylacetat (20 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 3 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (5 x 20 ml), tørket over Na2S04, konsentrert og kromatografert på silikagel med 30% etylacetat/heksan som eluent. Produktet ble oppnådd som en klar olje (0,3163 g, 74% utbytte).
MS 242 (M+H).
( Z)- t- Butvl- 3-( l- Mor- 2- propvliden)- piperidinvl- l- karboksvlat ( Z- 236)
Til Z-235 fra reaksjonen ovenfor (0,1607 g, 0,6658 mmol) i CH2C12(3 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) og deretter metansulfonylklorid (0,08 ml, 1,0 mmol) og den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer. Denne blandingen ble behandlet med mettet, vandig NH4CI, ekstrahert med CH2CI2(4x7 ml), tørket over Na2S04, konsentrert og kromatografert på silikagel (0-100% etylacetat/heksangradient som eluent) som ga 0,1118 g (65%) som en klar olj e.
MS 260 (M+H).
( Z)- t- Butvl- 3- ri-( l, 3- diokso- l, 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vl)- 2- propvlidenl- piperidinyl-1- karboksvlat ( Z- 237)
Til Z-236 fra reaksjonen ovenfor (0,0859 g, 0,331 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ble det tilsatt kaliumftalimid (0,075 g, 4,0 mmol). Blandingen ble rørt i 3 dager ved 50°C. Vann (10 ml) og saltvann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(4 x 8 ml), tørket over Na2S04, konsentrert og kromatografert på silikagel (0-40% etylacetat/heksangradient som eluent) som ga Z-237 som et hvitt faststoff (0,0459 g, 38%).
MS 371 (M+H).
( Z)- 3- f 1 -( 1, 3 - diokso- l, 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vl)- 2- propvliden1- piperidinvl- l - karboksvlat ( Z- 23 8)
Denne ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntesen av 135 unntatt at Z-237 ble anvendt i stedet for 133.
MS 271 (M+H).
( E )- 3 -\ 1 -( 1, 3 - diokso- l, 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vl)- 2- propvliden1- piperidinvl- l - karboksvlat ( E- 23 8)
Denne geometriske isomeren ble fremstilt fra E-234 ved en analog serie av reaksjoner som for omdanning av Z-234 til Z-23 8.
MS 271 (M+H).
( 2- Oksotetrahydrofuran- 3- vl)- fosfonsvredietvlester ( 86; Skjema XXIII) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Murphy et al., Chemical Communications, 1996, 6, 737-8.
4-( 2- Oksodihydrofuran- 3 - vliden) pipeirdin- 1 - karboksvlsvre- tert- butvlester ( 87; Ski erna XXIII) ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i Sato et al., Heterocycles, 2001, 54, 747;
MS = 267 (M + H).
3, 3- Dimetvl- 4- oksopiperidin- l- karboksvlsvre- tert- butvlester ( 88; Skjema XXIV) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Vice et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 2487-2492. 4-( 2- Etoksy- 1 - fluor- 2- oksoetyliden)- 3, 3 - dimetvlpiperidin- 1 - karboksvlsvre- tert-butvlester ( 89; Skjema XXIV) ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Sato et al., Heterocycles, 2001, 54, 747. 4-( l- Etoksvkarbonvl- but- 3- envliden) pipeirdin- l- karboksvlsvre- tert- butvlester ( 90; Skjema XXV) En slurry av natriumhydrid (1,50 g, 37,6 mmol) i THF (100 ml) ble ved 0°C under nitrogen forsiktig behandlet med trietylfosfonoacetat (8,12 ml, 37,6 mmol) via en sprøyte. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen behandlet med allylbromid (3,3 ml, 37,6 mmol) og den resulterende blandingen ble varmet opp til 25°C i løpet av 12 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt en gang til 0°C, behandlet med natriumhydrid (1,50 g, 37,6 mmol) og den resulterende slurrien ble rørt i 30 min ved 0°C. En løsning av 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidinon (5,0 g, 25 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt via en kanyle i løpet av 10 min og den resulterende løsningen ble varmet opp til 25°C i løpet av 12 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av en 15% vandig natriumbikarbonat (50 ml) og den resulterende blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med 15% vandig natriumbikarbonat (2 x 100 ml) og konsentrert i vakuum. Rensing med kromatografi (0-50% EtOAc/heksan) ga tittelforbindelsen (1,93 g, 25%) som en gul olje: MS (M+H) = 310. 4-( 1 - Etoksvkarbonvl- 3 - metyl- but- 3 - envliden) piperidin- 1 - karboksvlsvre- tert- butvlester ( 91; Skjema XXV) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet for 90 unntatt at metylallylklorid ble anvendt i stedet for allylbromid.
( l- Benzvlpiperidin- 4- vliden) bromeddiksvreetvlester ( 92; Skjema XXVI)
En slurry av natriumhydrid (1,50 g, 37,6 mmol) i THF (100 ml) ble ved 0°C under nitrogen forsiktig behandlet med trietylfosfonoacetat (8,12 ml, 37,6 mmol) via en sprøyte. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen behandlet med brom (1,95 ml, 37,6 mmol) via en dryppetrakt i løpet av 10 min og den resulterende blandingen ble rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med natriumhydrid (1,50 g, 37,6 mmol) og den resulterende slurrien ble rørt i 30 min ved 0°C. En løsning av 1 -benzylpiperidin-4-on (5,0 g, 25 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt via en kanyle i løpet av 10 min og den resulterende blandingen ble varmet opp til 25°C i 12 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av 15% vandig natriumbikarbonat (50 ml) og den resulterende blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med 15% vandig natriumbikarbonat (2 x 100 ml) og konsentrert under vakuum. Rensing med kromatografi (0-50% EtOAc/heksan) ga tittelforbindelsen (6,35 g, 74% som en rød-oransje olje: MS (M<+=>H) = 339.
Alkoholene listet i Tabell 6 ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet for t-butyl-4-(2-hydroksyetyliden)piperidinyl-l-karboksylat (25), unntatt at det korresponderende etylidenkarboskylat ble anvendt i stedet for t-butyl-4-(2-etoksy-2-oksoetyliden)piperidinyl-1 -karboksylat (24).
2- Piperidin- 4- vlidenetanoltrilfuoracetat ( 103; Skjema XXVII)
En løsning av 25 (191 mg, 0,5 mmol) ble løst i CH2CI2(10 ml) og ble behandlet med trifluoreddiksyre (0,5 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (64 mg, 100%) som en olje.
MS 129 (M+H).
2- Piperidin- 4- vlidenpropan- l- ol- tirfluoracetat ( 105; Skjema XXVff) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet for 103 unntatt at 29 ble anvendt.
MS 142 (M+H).
2- Fluor- 2- piperidin- 4- vlidenetanoltirfluoracetat ( 104; Skjema XX<V>ff) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet for 103 unntatt at 28 ble anvendt.
MS 146 (M+H).
t- Butvl- 4-( 2- etoksvkarbonvloksv- 1 - fluoretvliden) piperidin- 1 - karboksvlat ( 106; Ski erna xxvnn
Til alkohol 28 (0,5064 g, 2,064 mol) i CH2C12(10 ml) ble det ved RT tilsatt pyridin (0,23 ml, 2,8 mmol) og deretter etylklorformat (0,22 ml, 2,2 mmol). Etter røring over natten ble mettet, vandig NH4CI (10 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(5 x 10 ml), tørket over Na2S04, konsentrert og kromatografert på silika (20% EtOAc/heksan som eluent) som ga tittelforbindelsen 106 (0,4546 g, 69%) som en klar olje.
MS 318 (M+H).
4-( 2- Etoksvkarbonvloksv- l- fluoretvliden)- piperidin ( 107, Skjema XXVIII)
Til forbindelse 106 (0,1787 g, 0,5631 mmol) i CH2C12(3 ml) ble det tilsatt TF A (0,56 ml, 7,3 mmol) og blandingen ble rørt i 3 timer hvoretter alt flyktig materiale ble fjernet i vakuum som ga den urene tittelforbindelsen som ble anvendt uten ytterligere rensing.
MS 218 (M+H).
t- Butvl- 4-( l- klor- 2- oksoetvliden)- piperidin- l- karboksvlat ( 108; Skjema XXLX)
Til alkohol 30 (60,1 g, 23,0 mmol) i CH2C12ble det ved RT og åpent til luft tilsatt Dess-Martin reagenset (21,17 g, 49,9 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt over natten hvoretter blandingen ble vasket med mettet, vandig Na2S2C>3 (60 ml) og mettet, vandig NaHCC>3 (3 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over Na2S04, konsentrert og kromatografert på silika (25% EtOAc/heksan som eluent) som ga tittelforbindelsen 198 (5,22 g, 88%) som et hvitt krystallinsk faststoff.
MS 260 (M + H).
t- Butvl- 4-( l- klor- 2- propenyliden) piperidin- l- karboksvlat ( 109; Skjema XXIX) Metyltrifenylfosfoniumbromid (5,51 g, 15,4 mmol) i THF (40 ml) ble det ved 0°C behandlet med natriumbis(trimetylsilyl)amid (15,4 ml, 1,0 M i THF) og blandingen ble rørt i 20 min hvoretter forbindelse 108 (2,05 g, 7,89 mmol) i THF (15 ml) ble tilsatt via kanyle og blandingen ble rørt i 3 timer og varmet opp til RT. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av en mettet, vandig NH4CI (20 ml) og vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (6 x 20 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04, konsentrert og kromatografert på silika (gradienteluering med 0-10% MeOH/CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen 109 (1,94 g, 96%) som et hvitt, krystallinsk faststoff.
MS 258 (M + H).
4-( l- Klor- 2- propenvliden) piperidin TFA- salt ( 110; Skjema XXLX)
Til forbindelse 109 (0,1415 g, 0,5489 mmol) i CH2C12(5 ml) ble det tilsatt TF A (0,55 ml, 7,1 mmol) og blandingen ble rørt i 3 timer hvoretter alle flyktige materialer ble fjernet i vakuum. Den urene tittelforbindelsen således oppnådd ble anvendt uten ytterligere rensing.
MS 158 (M + H).
De beskyttede aminene listet i Tabell 7 ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet for t-butyl-4-[2-(l ,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyliden]-piperidinyl-1 - karboksylat (26), bortsett fra at den korresponderende alkoholen ble anvendt i stedet for t-butyl-4-(2-hydroksyetyliden)piperidinyl-l-karboksylat (25). Aminene listet i Tabell 8 ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet for 4-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyliden]-l-piperidintrifluoracetat (27), unntatt at det korresponderende, beskyttede aminet ble anvendt i stedet for t-butyl-4-[2-(l,3-dihydro-1,3 -diokso-2H-isoindol-2-yl)etyliden]-piperidinyl-1 -karboksylat (26).
2-(" 2- Brom- 2- piperidin- 4- vlidenvletvnisoindol- 1. 3- dionhydroklorid ( 120; Skjema XXX) En blanding av 102 (0,50 g, 1,17 mmol) og 1-kloretylklorformat (0,7 ml, 6,2 mmol) i dikloretan (10 ml) ble varmet opp til reflukstemperatur i 2 timer. Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i metanol (50 ml) og varmet opp til reflukstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum som ga et hvitt faststoff. Residuet ble vasket med di etyl eter (2x) og tørket som ga tittelforbindelsen (432 mg, 100%) som en oransje olje.
MS 336 (M + H).
Forbindelse Z- 37 oe E- 37 i Skjema XV:
( E/ Z)- Etvlklor( l- benzvl- 3- pvrrolidinylden) acetat ( 34)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese 24 unntatt at 1-benzylpyrrolidin-3-on ble anvendt i stedet for l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidinon og trietyl-2-klorfosfonoacetat ble anvendt i stedet for trietylfosfonoacetat.
MS 280 (M + H).
( E/ Z)- 2-( l- Benzvl- 3- pvrrolidinvliden)- 2- kloretanol ( 35)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 25 unntatt at 34 ble anvendt i stedet for 24.
MS 283 (M + H).
ffi/ ZV2- r2- a- Benzvl- 3- pvrrolidinvU^ oe Z- 36)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 26 unntatt at 35 (1,58 g) ble anvendt i stedet for 26. E/Z-isomerene ble separert med MPLC (0-45% etylacetat/heksan) som ga Z-36 (430 mg, MS 367 (M + H)) som en rødaktig olje og E-36 (420 mg, MS 367 (M + H))) som en rødaktig olje.
€- 2- r2- Klor- 2-( 3- pvrrolidinvliden) etvll- lH- isoindol- 1. 3( 2Fn- dionhvdroklorid( E- 37) En blanding av E-36 (0,430 g, 1,45 mmol) og 1-kloretylklorformat (0,7 ml, 6,2 mmol) i dikloretan (10 ml) ble varmet opp til reflukstemperatur i 2 timer. Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i metanol (50 ml) og varmet opp til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum som ga et hvitt faststoff. Residuet ble vasket med dietyleter (2x) og tørket som ga E-37 (200 mg, 50%) som en brun olje.
MS 277 (M + H).
( ZV242- Klor- 2-( 3- pvrrolidinvliden) etvll- lH- isoindol- 1. 3( 2H)- dionhvdroM Fremstilt ved samme fremgangsmåte som ved syntese av E-37 bortsett fra at Z-36 ble anvendt i stedet for E-36.
MS 277 (M + H).
Forbindelser 39 oe 41 i Skjema XVI: t- Butvl- rEV4- r2-( 1. 3- diokso- 1. 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vnetvlidenl- 3-hydroksvpiperidinyl- 1 - karboksvlat ( 3 8 )
En slurry av Se02(0,5 g, 6,06 mmol) i CH2C12(5 ml) ble ved 0°C behandlet med tert-butylhydroperoksid (2,5 ml, 9,09 mmol, 5-6 M, 10% i undekan) via en sprøyte). Etter 20 min ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av etyliden 26 (1,44 g, 4,04 mmol) i CH2C12(15 ml) og den resulterende blandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble forsiktig stoppet ved tilsetting av 15% vandig natriumtiosulfat (15 ml) og reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2(25 ml). Sjiktene ble separert og det organiske sjiktet vasket med 15% vandig natriumtiosulfat (15 ml), tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing med flashkromatografi (silikagel, 0-75% etylacetat/heksan) ga tittelforbindelsen 38 (0,51 g, 33%) som et hvitt faststoff.
MS 373 (M + H).
( E)- 4- r2-( l, 3- diokso- l, 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vl) etvlidenl- 3- hydroksvpiperidin ( 39) Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 27, unntatt at 38 ble anvendt i stedet for 26.
MS 273 (M + H).
( E)- t- Butvl- 4- r2-( 1. 3- diokso- 1. 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- yl) etvlidenl- 3-metoksyiminopiperidinvl- 1 - karboksvlat ( 40)
En løsning av 38 (0,51 g, 1,37 mmol) i CH2C12(15 ml) ble ved 25°C behandlet med Dess-Martin perjodinan (0,254 g, 0,60 mmol). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12(25 ml), vasket med 10% vandig NaHC03(3 x 25 ml), tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. En løsning av residuet i pyridin (6 ml) i metanol (36 ml) ble ved 25°C behandlet med metoksyaminhydroklorid (0,835 g, 6,0 mmol). Etter 2 min ble reaksjonsblandingen varmet opp til refluks i 5 timer, fortynnet med etylacetat (25 ml), vasket med 10% vandig NaHC03(3 x 25 ml), tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum som ga 40 (240 mg, 42%) som et oransje residu. Residuet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
MS 400 (M + H).
( E)- 4- r2-( l, 3- diokso- l, 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vl) etvlidenl- 3- metoksyiminopiperidin ød
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 27 unntatt at 40 ble anvendt i stedet for 26.
MS 300 (M + H).
Forbindelse 43 i Skjema XVII: ( ZVt- Butvl- 4- r2-( 1. 3- diokso- 1. 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vlVl- metvletvlidenl- 3-hvdroksvpiperidinyl- 1 - karboksvlat ( 42)
En slurry av Se02(1,3 g, 11,4 mmol) i CH2C12(15 ml) ble ved 0°C behandlet med tert-butylhydroperoksid (4 ml, 22 mmol, 5-6 M, 10% i undekan) via en sprøyte. Etter 20
min ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av etyliden 29 (3,4 g, 9,1 mmol) i CH2CI2(15 ml) og den resulterende blandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble forsiktig stoppet ved tilsetning av 15% vandig natriumtiosulfat (15 ml) og reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2(25 ml). Sjiktene ble separert og det organiske sjiktet vasket med 15% vandig natruimtiosulfat (15 ml), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing med flashkromatografi (silikagel, 0-75% etylacetat/heksan) ga tittelforbindelsen 42 (1,2 g, 34%) som et hvitt faststoff.
MS 387 (M + H).
( Z)- 442-( 1. 3 - diokso- 1. 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vlV 1 - metvletvlidenl- 3-hydroksvpiperidin ( 43)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 27, unntatt at 42 ble anvendt i stedet for 26.
MS 287 (M + H).
Forbindelse 48 i Skjema XVIH
t- Butvl- 3- lfuor- 4- oksopiperidinyl- l- karboksvlat ( 44) ble fremstilt i henhold til US patent 5837715.
( E/ Z)- t- Butyl- 4-( 2- etoksv- 2- oksoetyliden)- 3 - fluorpiperidinvl- 1 - karboksvlat ( 45) Fremstilt ved samme fremgangsmåte som ved syntese av 24 unntatt at 44 ble anvendt i stedet for l-(tert-butoksykarbony61)-4-piperidinon.
MS 288 (M + H).
( E/ Z)- t- Butvl- 4-( 2- hvdroksvetvliden)- 3- fluorpiperidinyl- l- karboksvlat ( 46)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som ved syntese av 25 unntatt at 45 ble anvendt i stedet for 24.
MS 246 (M + H).
( E/ Z)- t- Butvl- 4- r2-( 1. 3- dihvdro- 1. 3 - diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etvlidenl- 3-fluorpiperidinvl- 1 - karboksvlat ( 47)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som ved syntese av 26, unntatt at 46 ble anvendt i stedet for 25.
MS 375 (M + H).
rE/ ZV4- r2-( 1. 3- dihvdro- 1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2- vnetvlidenl- 3-fluorpiperidintrifluoracetat ( 48)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 27, unntatt at 47 ble anvendt i stedet for 26.
MS 275 (M + H).
Forbindelsene Z- 53 ogE- 53 i Skjema XIX:
Etyl- 1 - P- metvl- l-( fenvlmetvl)- 4- piperidinvlidenvl" l- 1 - fluoracetat ( 50)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 24, unntatt at 49 ble anvendt i stedet for l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidinon og trietyl-2-fluorfosfonoacetat ble anvendt i stedet for trietylfosfonoacetat.
MS 292 (M + H).
2- r3- Metvl- l-( fenvlmetvl)- 4- piperidinvlidenyll- 2- fluoretanol ( E- 51 oe Z- 51)
En løsning av 50 (2,68 g, 9,19 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble ved 0°C behandlet med en løsning av Super-Hydride™ (23 ml, 23 mmol, 1,0 M i tetrahydrofuran, Aldrich) under nitrogen. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen forsiktig behandlet med metanol (10 ml), fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med 10% vandig NaHC03(3 x 50 ml), tørket (MgSCv) og konsentrert i vakuum. Rensing med MPLC (slikagel, 0-50% etylacetat/heksan) ga Z-isomer 51 (0,84 g, 37%) (MS 250 (M + H)) som en fargeløs olje og E-isomeren 51 (0,97 g, 42%) (MS 250 (M + H)) som en fargeløs olje.
( Z)- 2- r2-( 3- metvl- l-( fenvlmetvl)- 4- pipeirdinvlidenvn- 2- fluoretvll- lH- isoindol-1. 3( 2H)- dion ( Z- 52)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 26, bortsett fra at Z-51 ble anvendt i stedet for 25.
MS 379 (M + H).
( E)- 2- r2-( 3- metvl- l-( fenvlmetvl)- 4- pipeirdinvlidenvn- 2- fluoretvll- lH- isoindol-1. 3( 2H)- dion ( E - 52 )
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 26, unntatt at E-51 ble anvendt i stedet for 25.
MS 379 (M + H).
( ZV2- r2- fuor- 2-( 3- metvl- 4- piperidinvlidenvn- etvll- lH isoindol- 1. 3( 2H)-dionhydroklorid ( Z- 53)
En blanding av Z-52 (0,550 g, 1,45 mmol) og 1-kloretylklorformat (0,63 ml, 5,8 mmol) i dikloretan (15 ml) ble varmet opp til reflukstemperatur i 2 timer. Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i metanol (50 ml) og varmet opp til reflukstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum som ga et hvitt faststoff. Residuet ble vasket med dietyleter (2x) og tørket som ga Z-53 (260 mg, 55%) som et hvitt faststoff.
MS 289 (M + H).
rEV242- lfuor- 2-( 3- metvl- 4- piperidinvlidenvlVetvll- lH- isoindol- 1. 3( 2Fn-dionhydroklorid ( E- 53)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som ved syntese av Z-52, bortsett fra at E-52 ble anvendt i stedet for Z-52.
MS 289 (M + H).
4-( 2- Oksopropvliden) piperidin- l- karboksvlsvre- tetr- butvlester ( 54)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i internasjonal patentpublikasjon WO0285901.
4-( 1 - Klor- 2- oksopropvliden) piperidin- 1 - karboksvlsvre- tert- butvlester ( 55)
En slurry av tetrabutylammoniumklorid (11,1 g, 40,1 mmol) i CH2CI2(50 ml) ble ved 25°C behandlet med l,l,l-tris(acetyloksy)-l,l-dihydro-l,2-benziodoksol-2(lH)-on
(17,0 g, 40,1 mmol) og den resulterende lysegule løsningen ble rørt i 10 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en løsning av 54 i CH2CI2(50 ml) og den resulterende løsningen ble rørt i 3 timer. Den lysegule løsningen ble forsiktig helt over i en 10% vandig løsning av natriumbikarbonat (100 ml), fortynnet med CH2CI2(50 ml), for å indusere presipitasjon, filtrert og presipitatet ble kastet. Den resulterende klare løsningen ble vasket med en 10% vandig løsning av natriumbikarbonat (1 x 100 ml), saltvann (1 x 100 ml), tørket (MgSC^) og konsentrert i vakuum. Rensing med MPLC (0-40% etylacetat/heksan) ga 55 (1,24 g, 34%) som en fargeløs olje.
MS 274 (M + H).
4-( l- Klor- 2- hvdroksvpropvliden) piperidin- l- karboksvlsvre- tert- butylester ( 56)
En løsning av 55 (1,24 g, 4,53 mmol) i etanol (25 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (102 mg, 2,72 mmol) ved 25°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, fortynnet med etylacetat (40 ml), forsiktig behandlet med 5% vandig saltsyre (1 x 25 ml), sjiktene ble separert og tørket (MgSC^). Den resulterende løsningen ble konsentrert i vakuum som ga 56 (902,1 mg, 72%) som et fargeløst residu som ble anvendt uten ytterligere rensing.
MS 298 (M + Na).
4- 1" 1 - Klor- 2-( l , 3- diokso- 1, 3- dihvdroisoindol- 2- vl)- propvliden1piperidin- 1 - karboksylsyre- tert- butylester ( 57)
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 26, unntatt at 56 ble anvendt i stedet for 25.
MS 427 (M + Na).
2- r( 2- Klor- l- metvl- 2-( 4- piperidinyliden) etvll- lH- isoindol- 1. 3( 2H)- dion58
Fremstilt ved samme fremgangsmåte som i syntese av 27, unntatt at 56 ble anvendt i stedet for 26.
MS 305 (M + H).
l- Benzhydrvlazetidin- 3- on ( XX) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Claiborne, et al., WO 01/01988.
Etvl- l- ri- difenvlmetvlazetidin- 3- vlidenl- l- fluoracetat ( 122; Rs = F) Trietyl-2-fluor-2-fosfonoacetat (0,63 ml, 3,10 mmol) ble tilsatt til NaH (60% i olje, 115 mg, 2,87 mmol) i vannfri THF (6 ml) ved 0°C. Etter røring i 15 minutter ble en løsning av keton 121 (562 mg, 2,37 mmol) i vannfri THF (6 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med mettet NaHC03(2 x 100 ml), tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene materialet ble kromatografert (100% CH2C12) som ga ester 122 (R5= F) som en gul olje (392 mg, 66%).
MS 326 (M + H).
Etvl- l- ri- difenvlmetvlazetidin- 3- vlidenl- l- kloracetat ( 123; Rs = Cl)
Denne ble fremstilt på tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet ovenfor unntatt at trietyl-2-klor-2-fosfonoacetat ble anvendt i stedet for trietyl-2-fluor-2-fosfonoacetat i reaksjonen. Eter 123 (R5= Cl) ble isolert som et hvitt faststoff (77%).
MS 342, 344 (M + H).
2-( l- Difenvlmetvlazetidin- 3- vlidenV2- fluoretanol ( 124; Rs=F)
DH3AL (IM i toluen, 4,2 ml, 4,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av ester 122 (R5= F)
(510 mg, 1,56 mmol) i toluen (8 ml) ved -78°C i løpet av flere minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer og deretter ble reaksjonen stoppet ved sakte tilsetting av en løsning av metanol i toluen. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med NaOH (IN, 2 x 50 ml), vann (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum som ga alkohol 124 (R5= F, 289 mg, 65%) som et matt gult faststoff etter tritutering med eter/heksan.
MS 284 (M + H).
2-( l- Difenylmetvlazetidin- 3- vlidenV2- kloretanol ( 125; Rs = CD
Denne ble fremstilt på tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet ovenfor bortsett fra at ester 123 (R5= Cl) ble anvendt i stedet for ester 122 (R5= F). Alkohol 125 (R5= Cl) ble isolert ved kromatografi (20% etylacetat/heksan) som et hvitt faststoff (53%).
MS 300, 302 (M + H).
2- r2-( l- Difenvlmetvlazetidin- 3- vlidenV2- lfuoretvllisoindol- 1. 3- dion ( 126; Rs = F) DIAD (0,89 ml, 4,489 mmol) ble tilsatt til en løsning av alkohol 124 (R5= F) (1,00 g, 3,533 mmol), trifenylfosfin (1,14 g, 4,34 mmol) og ftalimid (0,648 g, 4,527 mmol) i vannfri THF (30 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 36 timer. De flyktige komponentene ble fordampet og residuet kromatografert på silikagel (5% etylacetat/heksan) som ga ftalimid 126 (R5= F) (952 mg, 65%) som et hvitt faststoff.
MS 413 (M + H).
2- r2-( l- Difenvlmetvlazetidin- 3- ylidenV2- kloretvllisoindol- 1. 3- dion ( 127; Rs = CO Denne ble fremstilt på tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet ovenfor unntatt at alkohol 125 (R5= Cl) ble anvendt i stedet for alkohol 124 (R5= F) i Mitsunobu-reaksjonen. Ftalimid 127 (R5= Cl) ble isolert ved kromatografi (15% etylacetat/heksan) som et hvitt faststoff (68%).
MS 429, 431 (M + H).
2-( 2- Azetidin- 3- vliden- 2- fluoretvnisoindol- 1. 3- dionhvdroklorid ( 128; Rs = F) Ftalimid 126 (R5= F) (350 mg, 0,8491 mmol) og ACE-C1 (0,50 ml, 4,65 mmol) i 1,2-dikloretan (20 ml) ble varmet opp til reflukstemperatur under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Etter avkjøling ble de flyktige forbindelsene fordampet og metanol (25 ml) ble tilsatt til det resulterende residuet. Blandingen ble varmet opp til reflukstemperatur i 3 timer hvoretter metanolen ble fordampet som ga 128 (R5= F) som et beige pulver (230 mg, 96%).
MS 247 (M + H).
2-( 2- Azetidin- 3- vliden- 2- kloretvnisoindol- 1. 3- dionhvdroklorid ( 129; Rs = CO
Denne ble fremstilt på tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet ovenfor, unntatt at ftalimid 127 (R5= Cl) ble anvendt i stedet for ftalimid 126 (R5= F) i reaksjonen. Forbindelsen ble isolert som et hvitt pulver (86%).
MS 263, 265 (M + H).
t- Butvl- 4-( 1. 2- dikloretvliden) piperidinyl- l- karboksvlat ( 131; Rs = CO
En løsning av 30 (R5= Cl) (4,24 g, 16,20 mmol) og trietylamin (6,8 ml, 48,60 mmol) i CH2C12(120 ml) ble behandlet med metansulfonylklorid (1,9 ml, 24,30 mmol) ved 0°C og deretter ble blandingen varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av mettet vandig NaHC03(100 ml) og produktet ble ekstrahert over i CH2CI2. Rensing med flashkromatografi (0-20% etylacteat/heksan) ga tittelforbindelsen (3,1 g, 68%) som et hvitt faststoff.
t- Butvl- 4-( 2- klor- l- fluoretvliden) piperidinvl- l- karboksvlat ( 130: Rs = F)
Denne ble fremstilt på tilsvarende måte med fremgangsmåten beskrevet ovenfor unntatt at alkohol 28 (R5= F) ble anvendt i stedet for alkohol 30 (R5= Cl).
t- Butvl- 4- r2-( N- benzvl- N- metvlamino)- l- kloretvlidenlpiperidinvl- l- karboksylat ( 133; Rs = Cl; Rq = metyl; Rin= benzyl)
En løsning av 131 (R5= Cl) (600 mg, 2,14 mmol) og trietylamin (1,5 ml, 10,71 mmol) i acetonitril (18 ml) ble behandlet med N-benzylmetylamin (0,45 ml, 3,43 mmol) ved rt og blandingen ble rørt over natten. Den resulterende blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fortynnet med etylacetat (20 ml), vasket med vann (2x10 ml) og tørket (MgSC^). Rensing med flashkromatografi (0,15% etylacetat/heksan) ga tittelforbindelsen (690 mg, 88%) som et hvitt faststoff.
MS 365 (M + H).
t- Butvl- 4- r2-( N- benzvl- N- metvlamino)- l- fluoretvlidenlpiperidinvl- l- karboksvlat ( 132; Rs = F; Rq = metyl; Ri n = benzyl)
Denne ble fremstilt på tilvarende måte som fremgangsmåten beskrevet ovenfor, unntatt at klorid 130 (R5= F) ble anvendt i stedet for klorid 131 (R5= Cl).
MS 349 (M+H).
N- Benzvl- N- metvl-( 2- klor- 2- piperidin- 4- vliden) etylamin ( 135; Rs = Cl; Rg = metyl; Rin= benzyl)
En løsning av 133 (R5= Cl) (690 mg, 1,89 mmol) ble løst i CH2C12(15 ml) og blandingen ble behandlet med trifluoreddiksyre (1,5 ml) ved rt. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (kvantitativt) som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
MS 265 (M + H).
N- Benzvl- N- metvl-( 2- fluor- 2- piperidin- 4- vliden) etvlarnin ( 134; Rs = F; Rg = metyl; Rin= benzyl)
Denne ble fremstilt på tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet ovenfor, unntatt amin 132 (R5= F) ble anvendt i stedet for amin 133 (R5= Cl).
MS 249 (M + H).
Tabell 9 lister de Boc-beskyttede aminene (136-147) og de avledede aminene (148-159) fremstilt ved analoge fremgangsmåter med de som er angitt ovenfor. 2-(2-aminoetyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionet anvendt ved fremstilling av 241 ble syntetisert ved en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1907.
4- Bromcvanometvliden)- piperidin- l- karboksvlsvre- tert- butylester ( 278)
En slurry av natriumhydrid (0,76 g, 19,0 mmol) i THF (75 ml) ble ved 0°C under nitrogen forsiktig behandlet med dietylcyanometylfosfonat (3,4 g, 19,0 mmol) via en sprøyte. Etter gassutvikling stopper opp blir reaksjonsblandingen behandlet med brom (3,04 g, 19,0 mmol) via en dryppetrakt i løpet av 10 minutter og den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med natriumhydrid (0,76 g, 19,0 mmol) og den resulterende slurrien røres i 30 min ved 0°C. En løsning av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidinon (2,52 g, 12,7 mmol) i THF (10 ml) blir dråpevis tilsatt i løpet av 10 min og den resulterende løsningen røres ved romtemperatur over natten. Reaksjonen stoppes ved tilsetting av vann (50 ml) og den resulterende blandingen fortynnes med etylacetat (100 ml), vaskes med mettet NH4CI (100 ml), saltvann (100 ml) og konsentreres i vakuum. Rensing med kromatografi (EtOAc/heksan = 1:4) gir tittelforbindelsen (2,8 g, 74%) som et hvitt faststoff.
MS 301 (M + H).
4-( l- Cvano- 2- hvdroksvetvliden)- piperidin- l- karboksvlsvre- tert- butylester ( 279)
Til en løsning av 2,6-difenylfenol (10,5 g, 42 mmol) i 60 ml CH2C12, blir det ved romtemperatur tilsatt AlMe3(2,0 M i heksan, 10,5 ml, 21 mmol). Gassutvikling
observeres og blandingen røres ved romtemperatur i 30 min. Løsningen avkjøles til 0°C og 1,3,5-trioksan (630 mg, 7 mmol) i 6 ml CH2CI2tilsettes dråpevis og løsningen røres i 1 time. I en separat kolbe blir 4-(bromcyanometyliden)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,1 g, 7 mmol) løst i 20 ml THF ved -40°C og til denne løsningen tilsetted isopropylmagnesiumbromid (IM i THF, 8,4 ml, 8,4 mmol) dråpevis. Blandingen røres ved -40°C til -30°C i 1,5 timer. Det ovenfor nylige fremstilte Grignard-reagenset tilsettes dråpevis til formaldehydløsningen og blandingen røres ved 0°C i 1 time. Vann blir forsiktig tilsatt og blandingen ekstraheres med etylacetat. Rensing med kromatografi (EtOAc/heksan = 1:1) gir tittelforbindelsen (800 mg, 45%) som et hvitt faststoff.
MS 253 (M+H).
4- ri- cvano- 23-( l, 3- diokso- l, 3- dihydroisoindol- 2- vl)- etvlidenl- piperidin- l-karboksvlsvre- tetr- butylester ( 280)
Denne forbindelsen fremstilles på tilsvarende måte som ved syntese av 26, unntatt at 279 anvendes i stedet for 26.
MS 382 (M+H).
3-( 1, 3- diokso- 1, 3- dihvdroisoindol- 2- vl)- 2- piperidin- 4- ylidenpropionitril ( 281)
Denne forbindelsen fremstilles på tilsvarende måte som syntese av 27, unntatt at 280 anvendes i stedet for 26.
MS 282 (M+H).
Sluttproduktfremstilling
7- r4-( 2- Amino- 1 - fluoretvliden) piperidin- 1 - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1, 4-dihydro- r 1, 81naftyridin- 3- karboksylsyre ( 1)
En løsning av amin 31 (612 mg, 1,57 mmol) og trietylamin (0,7 ml, 5,0 mmol) i acetonitril (4 ml) behandles med 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydronafpyridin-3-karboksylsyre (222 mg, 0,787 mmol) under nitrogen og reaksjonsblandingen røres i 12 timer. Den resulterende blandingen konsentreres i vakuum og residuet vaskes med vann (3x10 ml). Residuet tørkes i 15 min. Det faste stoffet samles opp som resuspenderes i metanol (5 ml) og reaksjonsblandingen behandles med hydrazin (1 ml). Etter 5 min blir reaksjonsblandingen varmet opp til refluks og den resulterende blandingen røres i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, fortynnes med vann og de faste stoffene samles opp ved filtrering. Det off-white produktet vaskes med vann (3 x 20 ml), og tørkes over natten som gir tittelforbindelse 1 (40,4 mg, 13%).
MS 391 (M+H).
7- r4-( 2- Amino- 1 - fluoretyliden) piperidin- 1 - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1, 4-dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksvresalt ( 5)
En løsning av amin 31 (311 mg, 0,80 mmol) og trietylamin (0,55 ml, 4,0 mmol) i acetonitril (4 ml) ble behandlet med diacetylkinolinylborat 17 (300 mg, 0,60 mmol) under nitrogen. Etter 5 min blir reaksjonsblandingen varmet opp til refluks og reaksjonsblandingen røres i 12 timer. Den resulterende blandingen avkjøles til romtemperatur, konsentreres i vakuum og residuet vaskes med vann (3x10 ml). Residuet løses i tetrahydrofuran (3 ml) og behandles med 10% vandig saltsyre (5 ml) ved romtemperatur. Etter 30 min blir reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, fortynnet med vann (10 min) og det faste stoffet samlet opp ved filtrering. Det faste residuet vaskes med vann (3x5 ml) og tørkes i 15 min. Det faste stoffet samles opp og resuspenderes i metanol (5 ml) og reaksjonsblandingen behandles med hydrazin (1 ml). Etter 5 min blir reaksjonsblandingen varmet opp til reflukstemperatur og den resulterende blandingen røres i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og residuet renses med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 0-55% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som gir trifluoreddiksyresaltet av 5 (61,3 mg, 20%) som et lysgult faststoff.
MS 390 (M+H).
7- T3 -( 2- Amino- 1 - fluoretyliden) azetidin- 1 - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1, 4-dihydro- r 1, 81naftyridin- 3- karboksylsyre ( 80)
7-Klor-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydronaftyridin-3-karboksylsyre (57 mg, 0,2016 mmol), amin 128 (R5= F) (67 mg, 0,2389 mmol) og trietylamin (0,5 ml) i acetonitril (10 ml) varmes opp til reflukstemperatur over natten. Etter avkjøling blir de flyktige forbindelsene fordampet og residuet suspendert i vann (25 ml). Det resulterende faste stoffet samles opp ved filtrering og tørkes. Etanol (5 ml) tilsettes til det faste stoffet fulgt av hydrazin (0,01 ml, 0,3138 mmol). Reaksjonsblandingen varmes opp til reflukstemperatur i 1 time hvoretter de flyktige forbindelsene fordampes. Vann (15 ml) tilsettes til residuet og det resulterende faste stoffet samlet opp ved filtrering, vaskes med ytterligere vann og tørkes som gir 87 (/49,1 mg, 69%) som et off-white pulver.
MS 363 (M+H).
7-\ 3 -( 2- Amino- 1 - fluoretyliden) azetidin- 1 - yll- l- svklopropvl- 8- dilfuormetoksv- 6- fluor-4- okso- 1, 4- dihydrokinolin- 3 - karboksylsyre ( 160)
En løsning av amin 128 (R5= F) (83 mg, 0,2923 mmol), diacetylkinolinylborat 83 (111 mg, 0,2413 mmol) og trietylamin (0,5 ml) i acetonitril (10 ml) varmes opp til reflukstemperatur over natten. De flyktige forbindelsene fordampes og deretter blir THR (5 ml) og 10% vandig HC1 (4 ml) tilsatt til residuet. Denne blandingen røres i ca. 1 time. Det resulterende faste stoffet samles opp ved filtrering, vaskes med vann og tørkes. Etanol (4 ml) og hydrazin (0,01 ml) tilsettes til det faste stoffet og reaksjonsblandingen varmes opp til reflukstemperatur i 1,5 timer. Etanolet fordampes i vakuum og vann (20 ml) tilsettes til det gjenværende materialer. Det faste stoffet samles opp og tørkes som gir 160 som et gult faststoff (20%).
MS 428 (M+H).
7- ( 4- r2-( N- Benzyl- N- metvlamino)- 1 - kloretylidenlpiperidin- 1 - yl) - 1 - svklopropvl- 6-fluor- 8- metoksy- 4- okso- 1, 4- dihydrolrinolin- 3- karboksvlsvre- trifluoreddiksvresalt ( 161) En løsning av amin 135 (1,89 mmol) og trietylamin (1,2 ml, 8,59 mmol) i acetonitril (15 ml) behandles med diacetylkinolinylborat 19 (727 mg, 1,72 mmol) under nitrogen. Etter 5 min blir reaksjonsblandingen varmet opp til reflukstemperatur og reaksjonsblandingen røres i 24 timer. Den resulterende blandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet løses i tetrahydrofuran (5 ml), behandles med 10% vandig saltsyre (5 ml) ved romtemperatur og røres over natten. Den resulterende blandingen konsentreres i vakuum og residuet renses med HPLC (omvendfase C-18-kolonne, 30-90% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som gir trifluoreddiksyresaltet av 161 (632 mg, 56%) som et gult faststoff.
MS 540 (M+H).
7- ( 4- r2-( N- Benzyl- N- metvlamino)- 1 - kloretylidenlpiperidin- 1 - yl) - 1 - svklopropvl- 6-fluor- 4- okso- 1, 4- dihydro- r 1, 81naftvridin- 3- karboksvlsyre ( 162)
En løsning av amin 135 (0,48 mmol) og trietylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) i acetonitril (7 ml) behandles med 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-[l,8]naftyridin-3-karboksylsyre (113 mg, 0,40 mmol) under nitrogen. Etter 5 min blir reaksjonsblandingen varmet opp til reflukstemperatur og reaksjonsblandingen røres i 24 timer. Den resulterende blandingen avkjøles til romtemperatur, konsentreres i vakuum og residuet fortynnes med vann. Produktet samles opp ved filtrering, vaskes deretter med vann og en liten mengde etanol som gir tittelforbindelsen (178 mg, 87%) som et hvitt faststoff.
MS 511 (M+H).
7- r4-( 2- Hvdroksvetvliden) pipeirdin- 1 - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1. 4- dihydro-n. 81naftvridin- 3- karboksylsyre ( 163)
En løsning av amin 103 (256 mg, 1,06 mmol) og trietylamin (0,5 ml, 3,55 mmol) i acetonitril (4 ml) behandles med 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydronaftyridin-3-karboksylsyre (200 mg, 0,71 mmol) og reaksjonsblandingen røres i 16 timer. Den resulterende blandingen konsentreres i vakuum og residuet vaskes med vann (3x10 ml) og tørkes over natten som gir tittelforbindelsen 163 (105 mg, 40%).
MS 374 (M+H).
7- r4-( Hydroksvetyliden) pipeirdin- 1 - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- l , 4-dihydrokinolin- 3- karboksvlsvre ( 164)
En løsning av amin 103 (146 mg, 0,61 mmol) og trietylamin (0,55 ml, 4,0 mmol) i acetonitril (4 ml) behandles med diacetylkinolinylborat 17 (125 mg, 0,60 mmol) under nitrogen. Etter 5 min blir reaksjonsblandingen varmet opp til refluks og reaksjonsblandingen røres i 12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, konsentreres i vakuum og residuet vaskes med vann (3x10 ml). Residuet løses i tetrahydrofuran (3 ml) og behandles med 10% vandig saltsyre (5 ml) ved romtemperatur. Etter 30 min blir reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, fortynnet med vann (10 min) og det faste stoffet samlet opp ved filtrering. Det faste residuet vaskes med vann (3x5 ml) og tørkes i 15 min. Det faste stoffet samles opp som gir 157 (5,1 mg, 2,2%) som et lysgult faststoff.
MS 373 (M+H).
l- Svklopropvl- 6- fluor- 7- r4-( l- fuor- 2- isopropvlaminoetvliden)- piperidin- l- vll- 8-metoksv- 4- okso- 1. 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksvresalt ( 252)
( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Amin 246 (0,12 mmol), difluorboratester 223 (34 mg, 0,10 mmol) og trietylamin (0,07 ml) i vannfri acetonitril (2 ml) ble varmet opp til reflukstemperatur under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Etter avkjøling blir de flyktige komponentene fordampet i vakuum. Etanol (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) tilsettes til residuet. Dette varmes opp til reflukstemperatur i 19 timer. De flyktige forbindelsene fordampes og residuet renses ved HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 36-50% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som gir trifluoreddiksyresaltet av 252 (11,4 mg, 20%) som et lyst gult faststoff.
MS 462 (M+H).
€- 7-\ 3 -( 2- Amino- 1 - fluoretvlidenVpiperidin- 1 - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1, 4-dihvdro- ri, 81naftvridin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksyresalt ( 253) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
En løsning av amin E-232 (0,276 mmol) og trietylamin (0,16 ml, 1,152 mmol) i acetonitril (5 ml) behandles med 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-[l,8]naftpyridin-3-karboksylsyre (65 mg, 0,230 mmol) under nitrogen. Etter 5 min blir reaksjonsblandingen varmet opp til reflukstemperatur og reaksjonsblandingen røres i 24 timer. Den resulterende blandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet resuspenderes i metanol (5 ml) og reaksjonsblandingen behandles med hydrazin (1 ml). Den resulterende blandingen røres ved romtemperatur over natten og konsentreres i vakuum. Residuet renses med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 25-40% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som gir trifluoreddiksyresaltet av E-232 (95,6 mg, 82%) som et hvitt faststoff.
MS 391 (M+H).
( E)- 7- r3-( 2- Amino- l- lfuoretvliden)- piperidin- l- vll- l- svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1. 4-dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksvresalt ( 256) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
En løsning av amin E-232 (0,260 mmol) og trietylamin (0,15 ml, 1,085 mmol) i acetonitril (5 ml) behandles med diacetylkinolinylborat 17 (85 mg, 0,217 mmol) under nitrogen. Etter 5 min blir reaksjonsblandingen varmet opp til reflukstemperatur og reaksjonsblandingen røres i 24 timer. Den resulterende blandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet løses i tetrahydrofuran (2 ml), behandles med 10% vandig saltsyre (2 ml) ved romtemperatur og røres over natten. Den resulterende blandingen ble konsentrert i vakuum, residuet resuspendert i metanol (2 ml) og reaksjonsblandingen behandles med hydrazin (0,5 ml). Den resulterende blandingen røres ved romtemperatur over natten og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 25-50% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som gir trifluoreddiksyresaltet av 256 (27 mg, 25%) som et gult faststoff.
MS 390 (M+H).
( E)- 7- f3-( 2- Amino- 1- kloretvlidenVpiperidin- 1 - yll- 1 - svklopropyl- 6- fluor- 8- metoksv- 4-okso- 1. 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksvresalt ( 261) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
AminE-233 (0,256 mmol), difluorboratester 223 (73 mg, 0,213 mmol) og trietylamin (0,15 ml) i vannfri acetonitril (5 ml) varmes opp til reflukstemperatur under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Etter avkjøling blir de flyktige komponentene fordampet i vakuum. Etanol (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) tilsettes til residuet. Dette varmes opp til reflukstemperatur i 19 timer. De flyktige forbindelsene fordampes, residuet resuspenderes i metanol (2 ml) og reaksjonsblandingen behandles med hydrazin (0,5 ml). Den resulterende blandingen røres ved romtemperatur over natten og konsentreres i vakuum. Residuet renses med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 35-50% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som gir trifluoreddiksyresaltet av 261 (26,6 mg, 23%) som et gult faststoff.
MS 436 (M+H).
7- ( 4-( 2- Amino- 1 - kloretvliden) piperidin- 1 - yl) - 1 - svklopropvl- 6- fluor- 8- metoksv- 4-okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksvlsvre ( 7)
Amin 33 (34,95 mmol), difluorboratester 223 (7,29 g, 21,25 mmol) og trietylamin (35 ml) i vannfri acetonitril (250 ml) varmes opp til reflukstemperatur under en
nitrogenatmosfære i 36 timer. Etter avkjøling blir de flyktige forbindelsene fordampet i vakuum. Etanol (350 ml) og trietylamin (30 ml) tilsettes til residuet. Dette varmes opp til reflukstemperatur i 38 timer. De flyktige forbindelsene fordampes og vann (250 ml) tilsettes til residuet. Det resulterende faste stoffet samles opp ved filtrering, vaskes med ytterligere vann og tørkes. Dette faste stoffet suspenderes i etanol (100 ml) og hydrazin (2,5 ml, 80 mmol) tilsettes. Reaksjonsblandingen varmes opp til 60°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. De flyktige forbindelsene fordampes. Etter tilsetting av vann til residuet blir det faste stoffet samlet opp, vasket med vann og tørket som gir 7.
MS 436 (M+H).
7- r4-( 2- Amino- l- kloretvliden) piperidin- l- vl)- l- svklopropvl- 6- lfuor- 5- metvl- 4- okso-l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvre ( 263) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Amin 33 (1,15 mmol), difluorboratester 224 (145 mg, 0,4433 mmol) og trietylamin (2,5 ml) i vannfri acetonitril (10 ml) varmes opp til reflukstemperatur under en nitrogenatmosfære i 48 timer. De flyktige forbindelsene fordampes. 1,2-Dikloretan (10 ml), etanol (20 ml) og trietylamin (2 ml) tilsettes og suspensjonen varmes opp til reflukstemperatur i 36 timer. De flyktige forbindelsene fordampes. Vann (30 ml) tilsettes til residuet. Det resulterende faste stoffet samles opp ved filtrering, vaskes med vann og tørkes som gir det ftalimidbeskyttede aminet (226 mg, 93%). Dette faste stoffet (220 mg, 0,40 mmol) og hydrazin (0,05 ml, 1,59 mmol) suspendert i metanol (30 ml) varmes opp til 60°C i 5,5 timer. De flyktige komponentene fordampes og vann (25 ml) tilsettes til det gummiaktige residuet. Etter flere minutter blir et faststoff dannet. Dette filtreres, vaskes med vann og tørkes. 263 isoleres som et matt, beige pulver (146 mg, 87%).
MS 420 (M+H).
7-\ 3 -( 2- Amino- 1 - kloretvliden) azetidin- 1 - yl)- 1 -( 6- amino- 3, 5- dilfuorpvridin- 2- vl)- 8-klor- 6- fluor- 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvre ( 268) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen) 1 -(6-amino-3,5 -difluor-2-pyridinyl)-8-klor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3 - karboksylsyre (0,412 mmol) fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i WO 09/11068 og US 4 885 386), amin 129 (0,455 mmol) og trietylamin (0,3 ml) i vannfri acetonitril (10 ml) ble oppvarmet til 55°C under en nitrogenatmosfære i 1 time. Etter avkjøling ble de flyktige lagene fordampet i vakuum og vann ble tilsatt til residuet. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med ytterligere vann og tørket. Dette faste stoffet ble suspendert i metanol (10 ml) og behandlet med hydrazin (0,1 ml, 2,233 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt under en nitrogenatmosfære i 6 timer. De flyktige forbindelsene ble fordampet. Etter tilsetting av vann til residuet ble det faste stoffet samlet opp, vaske med metanol og tørket som ga tittelforbindelsen (37%).
MS 501 (M+H).
7- r4-( 2- Amino- l- Horetvliden) pipe klor- 6- fluor- 4- okso- 1. 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvre ( 270) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Amin 33 (1,0 mmol), l-(6-amino-3,5-difluor-2-pyridinyl)-8-klor-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (0,5 mmol) (fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i WO 09/11068 og US 4 885 386) og trietylamin (1,0 mmol) i vannfri dimetylsulfoksid (1,5 ml) ble varmet opp til 70°C under en nitrogenatmosfære i 1 time. Deretter ble etanol (25 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen og den ble varmet opp til 90°C i 10 minutter. Etter avkøling ble det resulterende faste stoffet samlet opp ved filtrering, vasket med ytterligere etanol og tørket. Dette faste stoffet ble suspendert i etanol (10 ml) og metylamin (33% i etanol, 0,15 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under en nitrogenatmosfære i 70 timer. De flyktige forbindelsene ble fordampet. Etter tilsetting av vann til residuet, ble det faste stoffet samlet opp, vasket med vann og tørket som ga tittelforbindelsen (57%).
MS 529 (M+H).
( S)- 9- r4-( 2- Dimetvlamino- 1 - fluoretvlidenVpiperidin- 1 - vll- 8- difluor- 2. 3- dihvdro- 3-metvl- 7- okso- 7H- pvridon. 2. 3- del- 1. 4- benzoksazin- 6- karboksvlsvre ( 295) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Til en løsning av 157 (0,553 mmol) i acetonitril (7 ml) ble det tilsatt (S)-(-)-9,10-difluor-2,3 -dihydro-3 -metyl-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3 -de]-1,4-benzoksazin-6- karboksylsyre (0,0762 g, 0,271 mmol) og deretter trietylamin (0,79 ml). Denne blandingen ble refluksert i 5 dager og deretter ble løsemiddelet fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble løst i dimetylsulfoksid og renset med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 10-90% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre). De oppsamlede fraksjonene ble lyofilisert for å gj 0,0052 g av et gult faststoff (3,5% utbytte for TFA-salt).
MS 434 (M+H).
744- 0 - Klor- 2- dimetvlaminoetvlidenVpipeirdin- 1 - yll- l- svklopropvl- 6- fluor- 4- okso-1. 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksvresalt ( 298) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Til 149 (0,506 mmol) i acetonitril (7 ml) ble det tilsatt l-syklopropyl-l,4-dihydro-6,7-difluor-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (0,0699 g, 0,264 mmol) og deretter trietylamin (0,76 ml). Denne blandingen ble refluksert i 5 dager og deretter ble løsemiddelet fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble løst i dimetylsulfoksid og renset med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 10-90% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre). De oppsamlede fraksjonene ble lyofilisert som ga 0,1024 g av et gyllenbrunt faststoff (71% utbytte for TFA-saltet).
MS 434 (M+H).
Tabell 4 lister ytterligere forbindelser beskrevet heri fremstilt ved de eksperimentelle fremgangsmåtene detaljert ovenfor. Av disse er forbindelsene 247 - 251, 254 - 255, 257 - 260, 262, 269, 271 - 277 og 299 - 303 forbindelser ifølge oppfinnelsen. I tilfellet naftyridinene 2-4, 59-63, 69 og 173-176 ble en analog eksperimentell fremgangsmåte med den for forbindelse 1 anvendt med deres fremstilling. For natyridinene 171, 172, 185 og 271 ble en analog fremgangsmåte med den for 163 anvendt. For naftyridinene 81, 183 og 184 ble en analog eksperimentell fremgangsmåte med den for 80 ofte anvendt. For naftyridinene 165-170, 177-182, 186 og 247 ble en tilsvarende fremgangsmåte med den for 162 anvendt i deres fremstilling. I tilfellet naftyridiner 254 og 255 ble analog eksperimentell fremgangmsåte med den for forbindelse 253 anvendt ved deres fremstilling. Kinoloner 262 og 273 ble fremstilt på en analog måte med fremstilling av 7 ovenfor. For kinolonene 6, 8-15, 64-66, 70, 71, 73, 78, 187, 188, 201-204, 206-208, 210, 272 og 274-277, ble en analog eksperimentell fremgangsmåte med den for forbindelse 5 anvendt for deres fremstilling. I tillegg til fremgangsmåten beskrevet ovenfor kan kinolon 7 også fremstilles ved en analog fremgangsmåte med den som anvendes for 5. For kinolonene 76, 77, 189, 205 og 209, ble en analog fremgangsmåte med den for 160 anvendt ved deres fremstilling. For kinoloner 190-200 oig 248-251 ble en analog fremgangsmåte med den for 161 anvendt. For kinolonet 211 ble en tilsvarende fremgangsmåte i stedet for 163 anvendt. I tilfellet kinolonenen 257-260 ble en analog eksperimentell fremgangsmåte med den for forbindelse 256 anvendt ved deres fremstilling. Kinolon 269 ble fremstilt på en analog måte med kinolon 268. Kinolonene 299 og 300 ble fremstilt på en analog måte med kinolon 298. Kinolon 301 ble fremstilt på analog måte med kinolon 256. Kinoloner 302 og 303 ble fremstilt på analog måte med kinolon 261.
744- 0 - Klor- 2- metvlaminoetvliden) piperidin- l - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 8- metoksv- 4-okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksyresalt ( 72)
En løsning av 161 (160 mg, 0,24 mmol) ble løst i 1,2-dikloretan (4 ml) og ble behandlet med 1-kloretylklorformat (0,8 ml, 7,3 mmol) under nitrogen. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen varmet opp til reflukstemperatur og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og den ble konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (5 ml), justert til pH > 7 ved tilsetting av NaHCJ-3 og vann ved romtemperatur og rørt over natten. Den resulterende blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 35-90% acetonitril/vann inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) som ga trifluoreddiksyresaltet av 72 (37 mg, 27%) som et gult faststoff.
MS 450 (M+H).
Tabell 10 lister sluttproduktene (74, 75, 79, 213-220) fremstilt ved en analog fremgangsmåte med den ovenfor.
l- SvMopropvl- 6- fluor- 8- metoksv- 744-( 2- metvlaminoetvliden) piperidin- l- yll- 4- ok 1, 4- dihydrokinolin- 3 - karboksylsyretrifluoreddiksyresalt ( 221)
En løsning av 161 (70 mg, 0,11 mmol) i metanol/maursyre (volum/volum = 20/1) (14 ml) ble behandlet med 10% Pd/C /35 mg, 7,3 mmol) under nitrogen ved rt og blandingen ble rørt i 3 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 35-90% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som ga trifluoreddiksyresaltet av 221 (8,3 mg, 15%) som et gult faststoff.
MS 416 (M+H).
7- r4-( 2- Amino- 1 - fluoretvlidenVpiperidin- 1 - yll- l- svklopropvl- 8- difluormetoksv- 4-okso- 1. 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvre ( 68)
En løsning av amin 31 (534 mg, 1,94 mmol), kinolon 67 (587 mg, 1,46 mmol) (fremstilt som beskrevet i EO 1031569), cesiumkarbonat (717 mg, 2,2 mmol), (1S)-[1,1'-binaftalen]-2,2'-diylbis[difenylfosfin] (137 mg, 0,22 mmol) i toluen (75 ml) ble behandlet med Pd2(dba)3(66 mg, 0,072 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks. Etter 12 timer ble den resulterende blandingen avkjølt til romtemperatur, konsentrert i vakuum og residuet ble vasket med vann (3x10 ml). Rensing med MPLC (0-100% etylacetat/heksan) ga et gult residu. Residuet ble løst i konsentrert saltsyre (5 ml) og varmet opp til refluks. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, fortynnet med vann (10 min) og det faste stoffet samlet opp ved filtrering. Det faste residuet ble vasket med vann (3x5 ml) og ble tørket i 15 min. Det faste stoffet ble samlet opp og resuspendert i metanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble behandlet med hydrazin (1 ml). Etter 5 min ble reaksjonsblandingen varmet opp til refluks og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og renset med HPLC (omvenstfase C-18-kolonne, 0-55% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som ga trifluoreddiksyresaltet av tittelforbindelsen 68 (75 mg, 12%) som et lysgult faststoff.
MS 438 (M+H).
7 -\ 4 -( 2 - Acetylaminoetyliden)- piperidin- 1 - yll - 1 - syklopropyl- 6- fluor- 4- okso- 1, 4-dihydro- r 1, 81naftyridin- 3- karboksylsyre ( 222)
En blanding av 59 (25 mg, 0,067 mmol) og eddiksyreanhydrid (95 ul, 0,100 mmol) i pyridin (1 ml) ble rørt i 12 timer ved 25°C. Den resulterende blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet vasket med vann (3x10 ml) og ble tørket over natten som ga tittelforbindelsen 222 (15 mg, 54%).
MS 415 (M+H).
744-( 2- N- metvlamino- l- Moretvlid^ 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvrehvdrokloridsalt ( 72)
Trinn 1:
Til 7-[4-(2-amino-1 -kloretyliden)piperidin-1 -yl]-l -syklopropyl-6-fluor-8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (7) (1,96 g, 4,496 mmol) i vannfri THF (100
ml) ble det ved 0°C tilsatt di-t-butyldikarbonat (1,09 g, 4/994 mmol). Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer. De flyktige forbindelsene ble fordampet som ga 7-[4-(2-N-t-butoksykarbonylamino-l-kloretyliden)piperidin-l-yl]-l-syklopropyl-6-fluor-8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (264) som et gult skum (2,33 g, 97%).
MS 536 (M+H).
Trinn 2:
Til NaH (60% i olje, 191 mg, 4,98 mmol) i vannfri DMF (4 ml) ble det ved 0°C tilsatt dråpevis 264 fra Trinn 1 (920 mg, 1,719 mmol) i vannfri DMF (5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble metyljodid (0,23 ml, 3,69 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilsatt dråpevis til vann (150 ml) med røring. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket som ga 7-[4-(2-N-t-butoksy-N-metylamino-1 -kloretyliden)pipeirdin-l -yl]- l-syklopropyl-6-fluor-8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylat (265) som et kremfarget pulver (886 mg, 92%).
MS 564 (M+H).
Trinn 3:
Ester 265 fra Trinn 2 (255 mg, 0,4529 mmol) og IN NaOH (1,5 ml) i 1:1 metanol:THF (10 ml totalt) ble varmet opp til 50°C i 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling ble pH justert til pH = 4 med IN HC1. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (2 x 25 ml), tørket (MgSC^), filtrert og fordampet. Det resulterende voksaktige delvis faste stoffet ble triturert med kald eter som ga 7-[4-(2-N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino-l-kloretyliden)pipeirdin-l-yl]-l-syklopropyl-6-fluor-8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (266) som et matt gult faststoff (212 mg, 86%).
MS 550 (M+H).
Trinn 4:
7-[4-(2-N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino-1 -kloretyliden)piperidin-l -yl]-1 - syklopropyl-6-fluor-8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (266) fra Trinn 3 (207 mg, 0,3770 mmol) og saltsyre (4M i dioksan, 1,5 ml) i metylenklorid ble rørt ved romtemperatur over natten. Eter (5 ml) ble tilsatt og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med ytterligere eter og tørket som ga tittelforbindelsen (72) som et gult faststoff (183 mg, 93%).
MS 450 (M+H).
7- r4-( 2- N- metvlamino- l- kloretvliden) piperidin- 1 - yl- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 8- hvdroksv-4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvrehvdrokloridsalt ( 267) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Metyl-7-[4-(2-N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino-1 -kloretyliden)piperidin-1 -yl]-1 - syklopropyl-6-fluor-8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylat (264) (242 mg, 0,4298 mmol) i konsentrert HC1 (2 ml) ble varmet opp til 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet. Metanol (5 ml) ble tilsatt til residuet fulgt av dråpevis tilsetting av eter til løsningen ble blakket. Blandingen ble rørt i 30 minutter og det faste stoffet ble samlet opp, vasket med eter og tørket som ga tittelforbindelsen 266 som et mattgult faststoff (125 mg, 62%).
MS 436 (M+H).
7- r4-( 2- Amino- 1 - cvanoetvlidenVpiperidin- 1 - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1. 4-dihvdro- ri. 81naftvirdin- 3- karboksvlsvre ( 283) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Trinn 1:
En løsning av 3-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-piperidin-4-ylidenpropionitril (281; 180 mg, 0,64 mmol) og trietylamin (0,6 ml) i acetonitril (4 ml) ble behandlet med 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydronatfpyridin-3-karboksylsyre (150 mg, 0,53 mmol) under nitrogen og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 12 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt og presipitatet filtrert, vasket med acetonitril og tørket som ga a,P-umettet nitril (282) (forbindelse ifølge oppfinnelsen) som et gult faststoff (170 mg, 61%).
MS 528 (M+H).
Trinn 2:
Det a,P-umettet nitrilet 282 (60 mg, 0,11 mmol) ble løst i 3 ml metanol. Til denne løsningen ble det tilsatt 6 ml 33% metylamin i etanol og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsemiddelet ble konsentrert og residuet løst i CH2G2 (5 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt IN HC1 i etyl eter (0,15 ml) og det resulterende presipitatet ble samlet opp, vasket med eter og tørket som ga 7-[4-(2-amino-l-cyanoetyliden)-piperidin-1 -yl] -1 -syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-[l,8]naftyridin-3-karboksylsyre (283) (40 mg, 80%).
MS 398 (M+H).
7- r4-( 2- Amino- 1 - cvanoetvlidenVpiperidin- 1 - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1, 4-dihvdrokinolin- 3- karboksvlsyre ( 285) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Trinn 1:
Det a,P-umettede nitrilet (284) (forbindelse ifølge oppfinnelsen) ble fremstilt på tilsvarende måte som for syntese av 282.
MS 527 (M+H).
Trinn 2:
Tittelforbindelsen (285) ble fremstilt på tilsvarende måte som for syntese av 283 (forbindelse ifølge oppfinnelsen).
MS 397 (M+H).
7- r4-( 2- Amino- 1 - karboksvetyliden)- piperidin- 1 - yll- 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1, 4-dihydro- ri, 81naftvirdin- 3- karobksvlsvre ( 286) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen) Nitril 282 (forbindelse ifølge oppfinnelsen) (26 mg, 0,05 mmol) og kaliumhydroksid (17 mg) ble løst i etanol (1 ml) og vann (1 ml). Blandingen ble varmet opp til 90°C i 1 time. Løsningen ble avkjølt og konsentrert. Residuet ble surgjort med IN HC1 og ekstraher med metylenklorid. Det organiske sjiktet ble konsentrert som ga et lysgult faststoff (30 mg). Det faste stoffet ovenfor ble løst i 10 ml 6N HC1 og varmet opp til refluks i 48 timer. Blandingen ble avkjølt og renset med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 10-50% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som ga trifluoreddiksyresaltet av tittelforbindelsen (4,0 mg, 15%).
MS 417 (M+H).
7- r4-( 2- Amino- 1 - etoksvkarbonyletvliden)- piperidin- 1 - yll- 1 - syklopropyl- 6- fluor- 4-okso- 1. 4- dihvdro- ri. 81naftvridin- 3- karboksvlsvre ( 287) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Nitrilet 282 (forbindelse ifølge oppfinnelsen) (40 mg, 0,08 mmol) ble løst i 10 ml etanol og til denne blandingen ble det tilsatt 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 160°C i 1 time under mikrobølgestråling. Blandingen ble avkjølt og renset med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 10-90% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre) som ga trifluoreddiksyresaltet av tittelforbindelsen (3,0 mg, 7%).
MS 445 (M+H).
7-( 4- f2-( 2-( 1. 2- Dihvdro- 1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2- vn- etvlaminoV 1 - klor- 1 - etvlidenl-piperidin- 1 - yl 1 - 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1. 4- dihydro- r 1. 81natfvridin- 3 - karboksvlsvretrilfuoreddiksvresalt ( 288) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Trinn 1:
Kobling av amin 245 med 7-klor-1-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydronaftyridin-3-karboksylsyre ble utført på tilsvarende måte som for fremstilling av 162.
MS 581 (M+H).
Trinn 2:
Hydrazinolyse av ftalimid 288 (forbindelse ifølge oppfinnelsen) for å gj forbindelsen 289 (forbindelse ifølge oppfinnelsen) ble utført på tilsvarende måte som for fremstilling av 68.
MS 450 (M+H).
7- ( 4- 1" 1 - Klor- 2-( 4- formvO- piperazin- 1 - yl- etvlidenl - piperidin- 1 - yl 1 - 1 - syklopropyl- 6-fluor- 4- okso- 1. 4- dihydro- r 1. 81naftvridin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksvresalt ( 291 )
( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Trinn 1:
Kobling av amin 243 med 7-klor-1-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydronaftyridin-3-karboksylsyre ble utført på tilsvarende måte som for fremstilling av 162.
MS 611 (M+H).
Trinn 2:
Cbz-beskyttet piperazinder4ivat 290 (0,0505 g, 0,070 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml), metanol (6 ml) og dimetylformamid (4 ml) ble behandlet med ammoniumformat (0,16 g, 2,6 mmol) og 10% palladium på karbon (0,0195 g, 0,018 mmol) tilsatt i tre porsjoner i løpet av 11 dager. Blandingen ble filtrert gjennom celit og eluert med metanol. Blandingen ble konsentrert, tatt opp i dimetylsulfoksid og renset med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 10-90% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre). De oppsamlede fraksjonene ble lyofilisert som ga 0,0081 g av tittelforbindelsen (291) som et hvitt faststoff (19% utbytte).
MS 504 (M+H).
7 -\ 4 -( l - klor- 2- piperazin- 1 - yl- etvlidenVpiperidin- 1 - yll- 1 - syklopropyl- 6- fluor- 4- okso-1. 4- dihvdro- ri. 81naftvridin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksvresalt ( 292) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Til en løsning av forbindelse 290 (0,0475 g, 0,066 mmol) i metanol (9 ml) ble det tilsatt maursyre (0,5 ml, 13,2 mmol) og 10% palladium på karbon (0,0149 g, 0,014 mmol) og blandingen ble rørt over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celit og eluert med metanol. Blandingen ble konsentrert, tatt opp i dimetylsulfoksid og renset med HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 10-90% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre). De oppsamlede fraksjoner ble lyofilisert som ga 0,0173 g av tittelforbindelsen (292) som et oransje faststoff (45%).
MS 476 (M+H).
744- 0 - fluor- 2- piperazin- 1 - vl- etvliden)- piperidin- 1 - yll- 1- syklopropyl- 6- fluor- 4- okso-l, 4- dihvdro- ri, 81naftvridin- 3- karboksvlsvretrifluoreddiksyresalt ( 294) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Trinn 1:
Kobling av amin 244 med 7-klor-1-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydronaftpyridin-3-karboksylsyre ble utført på tilsvarende måte som for fremstilling av 162.
MS 594 (M+H).
Trinn 2:
Cbz-beskyttet piperazinderivat 293 (0,0733 g, 0,104 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) og metanol (3 ml) ble behandlet med ammoniumformat (0,0377 g, 0,60 mmol) og 10% palladium på karbon (0,005 g, 0,005 mmol) og blandingen ble rørt over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celit og eluert med metanol. Blandingen ble konsentrert, tatt opp i dimetylsulfoksid og renset ved HPLC (omvendtfase C-18-kolonne, 10-90% acetonitril/vann som inneholder 0,1% trifluoreddiksyre). De oppsamlede fraksjonene ble lyofilisert som ga 0,0321 g av tittelforbindelsen (294) som et hvitt faststoff (54%).
MS 460 (M+H).
( Z )- 7 -\ 3 -( 1 - Amino- 2- propyliden)- piperidin- 1 - yll - 1 - svklopropvl- 6- fluor- 4- okso- 1, 4-dihvdro- ri, 81naftvridin- 3- karboksvlsvretrifluoreddikksyresalt ( 297) ( forbindelse ifølge oppfinnelsen)
Trinn 1:
Kobling av amin Z-238 med 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydronaftpyridin-3-karboksylsyre ble utført på tilsvarende måte som for fremstilling av 162.
MS 517 (M+H).
Trinn 2:
Hydrazinolyse av ftalimid 296 (forbindelse ifølge oppfinnelsen) for å gi tittelforbindelsen (297) ble utført på tilsvarende måte som for fremstilling av 68.
MS 387 (M+H).
Biologisk aktivitet
Forbindelsene beskrevet heri fremviser antibakteriall aktivitet på grunn av deres nye struktur, og er anvendelig som antibakterielle midler for behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker og dyr.
Minimum inhiberingskonsentrasjon (MIC) har vært en indikator for in vitro-antibakteriell aktivitet anerkjent i litteraturen. Den in vitro-antimikrobielle aktiviteten til forbindelsen ble bestemt ved mikrofortynningsbuljongfremgangsmåten ved å følge testfremgangsmåten fra "the National Committee for Clinical Laboratory Standards"
(NCCLS). Denne fremgangsmåten er beskrevet i "the NCCLS Document" M7-A4, volum 17, nr. 2, "Methods for Filution Antimicrobial Ausceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically—Fourth Edition".
I denne fremgangsmåten blir to-ganger seriefotrynninger av legemiddel i kationisert Mueller-Hinton buljong tilsatt til brønner i mikrofortynningsfat. Testorganismene fremstilles ved å justere turbiditeten til aktivt virkende buljongkulturer slik at sluttkonsentrasjonen av testorganismen etter at den tilsettes til brønnene er ca. 5 x IO4 CFU/brønn.
Etterfølgende inokulering av mikrofortynningsfatene blir fatene innkubert ved 35°C i 16-20 timer og deretter avles. MIC er den laveste konsentrasjonen av testforbindelse som fullstendig inhiberer vekst av testorganismen. Mengden av vekst i brønnene som inneholder testforbindelse sammenlignes med mengen av vekst i vekstkontrollbrønner (ingen testforbindelse) anvendt i hvert fat. Slik det er fremsatt i Tabell 5, ble forbindelsene beskrevet heri testet mot et antall patogene bakterier som resulterte i et spekter av aktiviteter avhengig av organismen som testes. Av disse er forbindelsene 247 - 263, 267 - 277, 283, 285, 286, 289, 291 - 292, 294 - 295 og 297 - 303 forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Tabell 5
MIC-verdier (ug/ml) til noen forbindelser ifølge oppfinnelsen
(A. Staphylococcus aureus OC4172; stamme B, C og D er fluorkinolonresistente kliniske isolater av Streptococcus pneumoniae som inneholder forskjellige konstallasjoner av aminosyresubstitusjoner i QRDR-regionen; E: Streptococcus pneumoniae ATCC 49619)
Claims (7)
1.
En forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra eller en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer derav; et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra
eller en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer derav; et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.
3.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er
4.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat forbindelsen er i form av en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer.
5.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat forbindelsen er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
6.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat forbindelsen er i form av et hydrat.
7.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 6.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/084,987 US7732612B2 (en) | 2004-09-09 | 2005-03-21 | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
PCT/US2006/003657 WO2006101603A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-02-02 | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20075385L NO20075385L (no) | 2007-12-14 |
NO340833B1 true NO340833B1 (no) | 2017-06-26 |
Family
ID=36648281
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20075385A NO340833B1 (no) | 2005-03-21 | 2007-10-22 | 7-aminoalkylidenylheterocykliske kinolon- og naftyridon-forbindelser og farmasøytiske sammensetninger |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7732612B2 (no) |
EP (1) | EP1861401B1 (no) |
JP (1) | JP4977684B2 (no) |
KR (1) | KR101323665B1 (no) |
CN (1) | CN101248070B (no) |
AR (1) | AR053342A1 (no) |
AU (1) | AU2006227984A1 (no) |
BR (1) | BRPI0609426B8 (no) |
CA (1) | CA2602140C (no) |
CR (1) | CR9458A (no) |
DK (1) | DK1861401T3 (no) |
EA (1) | EA014554B1 (no) |
ES (1) | ES2561834T3 (no) |
IL (1) | IL186041A (no) |
MX (1) | MX2007011774A (no) |
MY (1) | MY147638A (no) |
NO (1) | NO340833B1 (no) |
NZ (1) | NZ561651A (no) |
TW (1) | TWI444380B (no) |
UA (1) | UA93672C2 (no) |
WO (1) | WO2006101603A1 (no) |
ZA (1) | ZA200708868B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7913302B2 (en) * | 2004-05-02 | 2011-03-22 | Markmonitor, Inc. | Advanced responses to online fraud |
US20090156577A1 (en) * | 2004-09-09 | 2009-06-18 | Benjamin Davis | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
AU2006335042A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-19 | Glaxo Group Limited | Compounds |
EP1963324B1 (en) | 2005-12-22 | 2010-04-21 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as antibacterials |
AU2007230630B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-12-20 | Taigen Biotechnology Co., Ltd | Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
WO2007110835A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | A coupling process for preparing quinolone intermediates |
JP5502075B2 (ja) | 2008-05-29 | 2014-05-28 | ブルースター・シリコーンズ・フランス・エスアエス | 防汚特性を有し、水中用途、特に海洋用途に用いるための物品 |
WO2013021052A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Janssen R&D Ireland | Antibacterial piperidinyl substituted 3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridinones |
JO3611B1 (ar) | 2011-08-10 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم |
WO2013045599A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Improved process for preparing 2-[(2e)-2-fluoro-2-(3-piperidinylidene)ethyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione |
US9388178B2 (en) * | 2012-12-04 | 2016-07-12 | Mankind Research Centre | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
WO2016079757A2 (en) * | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Symed Labs Limited | Novel processes for preparing 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0241206A2 (en) * | 1986-03-31 | 1987-10-14 | Sankyo Company Limited | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use |
EP0362759A1 (en) * | 1988-10-03 | 1990-04-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acids |
EP0572259A1 (en) * | 1992-05-27 | 1993-12-01 | Ube Industries, Ltd. | Aminoquinolone derivatives as anti-HIV agents |
WO1993024479A1 (fr) * | 1992-05-26 | 1993-12-09 | Bouchara S.A. | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
WO1999014214A1 (en) * | 1997-09-15 | 1999-03-25 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0262875A (ja) * | 1988-05-23 | 1990-03-02 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規イソインドリン誘導体 |
US5580872A (en) * | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
JPH07300472A (ja) * | 1992-12-28 | 1995-11-14 | Korea Res Inst Chem Technol | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
JPH06263754A (ja) | 1993-03-12 | 1994-09-20 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 7−アミノピロリジニルキノリン−3−カルボン酸誘導体 |
US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
CA2539349C (en) * | 2003-09-22 | 2012-06-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
-
2005
- 2005-03-21 US US11/084,987 patent/US7732612B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-02 DK DK06720136.8T patent/DK1861401T3/en active
- 2006-02-02 NZ NZ561651A patent/NZ561651A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-02 AU AU2006227984A patent/AU2006227984A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-02 MX MX2007011774A patent/MX2007011774A/es active IP Right Grant
- 2006-02-02 CN CN200680017405XA patent/CN101248070B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-02 JP JP2008502985A patent/JP4977684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-02 UA UAA200710571A patent/UA93672C2/ru unknown
- 2006-02-02 KR KR1020077024070A patent/KR101323665B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-02 EA EA200702039A patent/EA014554B1/ru unknown
- 2006-02-02 EP EP06720136.8A patent/EP1861401B1/en active Active
- 2006-02-02 CA CA2602140A patent/CA2602140C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-02 ES ES06720136.8T patent/ES2561834T3/es active Active
- 2006-02-02 WO PCT/US2006/003657 patent/WO2006101603A1/en active Application Filing
- 2006-02-02 BR BRPI0609426A patent/BRPI0609426B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-20 AR ARP060101080A patent/AR053342A1/es active IP Right Grant
- 2006-03-20 TW TW095109374A patent/TWI444380B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-03-21 MY MYPI20061247A patent/MY147638A/en unknown
-
2007
- 2007-09-18 IL IL186041A patent/IL186041A/en active IP Right Grant
- 2007-10-19 CR CR9458A patent/CR9458A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-19 ZA ZA200708868A patent/ZA200708868B/xx unknown
- 2007-10-22 NO NO20075385A patent/NO340833B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0241206A2 (en) * | 1986-03-31 | 1987-10-14 | Sankyo Company Limited | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use |
EP0362759A1 (en) * | 1988-10-03 | 1990-04-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acids |
WO1993024479A1 (fr) * | 1992-05-26 | 1993-12-09 | Bouchara S.A. | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
EP0572259A1 (en) * | 1992-05-27 | 1993-12-01 | Ube Industries, Ltd. | Aminoquinolone derivatives as anti-HIV agents |
WO1999014214A1 (en) * | 1997-09-15 | 1999-03-25 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101248070A (zh) | 2008-08-20 |
US20060052359A1 (en) | 2006-03-09 |
WO2006101603A1 (en) | 2006-09-28 |
UA93672C2 (en) | 2011-03-10 |
BRPI0609426B8 (pt) | 2021-05-25 |
IL186041A0 (en) | 2008-02-09 |
ES2561834T3 (es) | 2016-03-01 |
EP1861401B1 (en) | 2015-11-18 |
IL186041A (en) | 2016-05-31 |
AR053342A1 (es) | 2007-05-02 |
US7732612B2 (en) | 2010-06-08 |
TWI444380B (zh) | 2014-07-11 |
BRPI0609426A2 (pt) | 2010-04-06 |
EA200702039A1 (ru) | 2008-02-28 |
MX2007011774A (es) | 2008-03-10 |
NO20075385L (no) | 2007-12-14 |
KR20070113304A (ko) | 2007-11-28 |
EP1861401A1 (en) | 2007-12-05 |
CR9458A (es) | 2008-09-09 |
EA014554B1 (ru) | 2010-12-30 |
JP4977684B2 (ja) | 2012-07-18 |
MY147638A (en) | 2012-12-31 |
BRPI0609426B1 (pt) | 2020-09-24 |
ZA200708868B (en) | 2009-01-28 |
CA2602140A1 (en) | 2006-09-28 |
KR101323665B1 (ko) | 2013-10-31 |
TW200700418A (en) | 2007-01-01 |
DK1861401T3 (en) | 2015-12-07 |
JP2008538110A (ja) | 2008-10-09 |
CN101248070B (zh) | 2011-12-14 |
NZ561651A (en) | 2011-09-30 |
AU2006227984A1 (en) | 2006-09-28 |
CA2602140C (en) | 2015-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5431515B2 (ja) | 7−アミノアルキリデニル−複素環式キノロンおよびナフチリドン | |
NO340833B1 (no) | 7-aminoalkylidenylheterocykliske kinolon- og naftyridon-forbindelser og farmasøytiske sammensetninger | |
KR20080021031A (ko) | 다중-약물 내성 세균 감염 치료용 화합물 | |
SA99191136B1 (ar) | كوينولوناتantimicrobial مضادة للميكروبات،quinolones تركيباتها واستخداماتها | |
WO2010056633A2 (en) | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones | |
NO341996B1 (no) | Antibakterielle kinolin-derivater | |
JP2000513378A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
AU2012244358B2 (en) | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones | |
MXPA06003186A (en) | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |