NO338804B1 - Kondenserte pyrrolokarbazolforbindelser, deres anvendelse og farmasøytisk preparat. - Google Patents

Kondenserte pyrrolokarbazolforbindelser, deres anvendelse og farmasøytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO338804B1
NO338804B1 NO20151246A NO20151246A NO338804B1 NO 338804 B1 NO338804 B1 NO 338804B1 NO 20151246 A NO20151246 A NO 20151246A NO 20151246 A NO20151246 A NO 20151246A NO 338804 B1 NO338804 B1 NO 338804B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
optionally substituted
groups
pharmaceutically acceptable
alkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
NO20151246A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20151246L (no
Inventor
Dandu R Reddy
Ming Tao
Theodore L Underiner
Allison L Zulli
Robert L Hudkins
Original Assignee
Cephalon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20151246L publication Critical patent/NO20151246L/no
Application filed by Cephalon Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of NO338804B1 publication Critical patent/NO338804B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • C09B57/08—Naphthalimide dyes; Phthalimide dyes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår kondenserte pyrrolokarbazolforbindelser, farmasøytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, og deres anvendelse i terapi.
Forskjellige syntetiske små organiske molekyler som er biologisk aktive og generelt kjent på området som "kondenserte pyrrolokarbazoler" er fremstilt (Se U.S. Patent nr. 5,475,110; 5,591,855; 5,594,009; 5,616,724; og 6,630,500). I tillegg beskriver U.S. Patent 5,705,511 kondenserte pyrrolokarbazol-forbindelser som har en rekke funksjonelle farmakologiske aktiviteter. De kondenserte pyrrolokarbazoler ble beskrevet anvendt på en rekke måter, omfattende: forbedring av funksjon og/eller overlevelse av celler av neuronal linje, enten alene eller i kombinasjon med neurotrofisk(e) faktor(er) og/eller indolokarbazoler; forbedring av trofisk faktor-fremkalt aktivitet; hemning av proteinkinase C- ("PKC") aktivitet; hemning av trk tyrosinkinase-aktivitet; hemning av proliferasjon av en prostatakreftcelle-linje; hemning av cellulære baner involvert i inflammasjonsprosessen; og forbedring av overlevelse av neuronale celler med risiko for å dø. Imidlertid er det fortsatt et behov for nye pyrrolokarbazol-derivater som har fordelaktige egenskaper. Foreliggende oppfinnelse angår dette, så vel som andre viktige mål.
Den foreliggende oppfinnelse angår kondenserte pyrrolokarbazolforbindelser ifølge krav 1.
Den foreliggende oppfinnelse angår også et famasøytisk preparat ifølge krav 16. Den foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som angitt i krav 17, 18, 19, 21 og 22.
Særlige utførelsesformer av oppfinnelsen fremgår av kravene 2-15, 20 og 23.
Foreliggende oppfinnelse angår i ett aspekt kondenserte pyrrolokarbazol-forbindelser med formel II:
og dens stereoisomere former, blandinger av stereoisomere former eller farmasøytisk akseptable saltformer derav, hvor bestanddelene er definert nedenfor.
De kondenserte pyrrolokarbazoler ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes på en rekke måter, omfattende: for hemning av angiogenese; som antitumor-midler; for å forbedre funksjon og/eller overlevelse av celler av neuronal linje, enten alene eller i kombinasjon med neurotrofisk(e) faktor(er) og/eller indolokarbazoler; for å forbedre trofisk faktor-fremkalt aktivitet; hemning av kinase-aktivitet, så som trk tyrosinkinase Ctrtr), vaskulær endotel-vekstfaktor-reseptor ("VEGFR") kinase, fortrinnsvis VEGFR1 og VEGFR2, blandet linje kinase ("MLK"), dual leucinglidelås-bærende kinase ("DLK"), blodplateavledet vekstfaktorreseptor-kinase ("PDGFR"), proteinkinase C ("PKC"), Tie-2 eller CDK-1, -2, -3, -4, -5, -6; for hemning av NGF-stimulert £r£-fosforylering; for hemning av proliferasjon av en prostatakreftcellelinje; for hemning av de cellulære baner involvert i inflammasjonsprosessen; og for forbedring av overlevelse av neuronale celler med risiko for å dø. I tillegg kan de kondenserte pyrrolokarbazoler anvendes for hemning av c-met, c-kit og mutert Flt-3 inneholdende indre tandemduplikasjoner i juxtamembran-domenet. På grunn av disse varierte aktiviteter er de beskrevne forbindelser nyttige i en rekke oppsett, omfattende forskning og terapeutiske områder.
I andre utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av angiogenese og angiogene lidelser så som kreft med faste tumorer, endometriose, retinopati, diabetisk retinopati, psoriasis, hemangioblastom, okulære lidelser eller makuladegenerasjon. I en annen utførelsesform er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av neoplasi, revmatoid artritt, kronisk artritt, pulmonal fibrose, myelofibrose, unormal sårheling, aterosklerose eller restenose. I ytterligere utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av neurodegenerative sykdommer og lidelser, så som Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Parkinsons sykdom, slag, ischemi, Huntingtons sykdom, AIDS demens, epilepsi, multippel sklerose, perifer nevropati, kjemoterapi-fremkalt perifer nevropati, AIDS-relatert perifer nevropati eller skader på hjernen eller ryggmargen. I ytterligere utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av prostata-lidelser så som prostatakreft eller godartet prostata-hyperplasi. I enda andre utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av multippelt myelom og leukemier omfattende, men ikke begrenset til, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, akutt lymfocytisk leukemi og kronisk lymfocytisk leukemi.
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som omfatter ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, eller en stereoisomer eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse med formel II:
eller en stereoisomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
ring A sammen med karbonatomene som den er tilknyttet er en fenylenring hvor fra 1 til 3 karbonatomer kan erstattes av nitrogenatomer;
R<1>er H eller eventuelt substituert alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<2>er valgt fra H, C(=0)R<2a>, C(=0)NR2CR<2d>, S02R<2b>, C02R<2b>, eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<2a>er valgt fra eventuelt substituert C1-8alkyl, eventuelt substituert C6-12aryl,OR2b, NR<2o>R<2d>, (CH2)PNR<2o>R<2d>og 0(CH2)PNR<2o>R<2d>, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<2b>er valgt fra H og eventuelt substituert C1-8alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<2c>og R<2d>er hver uavhengig valgt fra H og eventuelt substituert Ci-8alkyl eller danner, sammen med nitrogenet som de er bundet til, en eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
minst én av R<3>,R<4>,R<5>og R<6>er valgt fra gruppen bestående av OR<14>; C(=0)R<22>; CH=NR<26>; NR<n>C(=0)R<20>; NR<n>C(=0)OR<15>;OC(=0)R<20>; OC(=0)NR<n>R<20>; 0-(Ci-8alkylen)-R24;Zx<->(Ci-8alkylen)-R<23>, hvor Z<1>er valgt fra CO2, O2C, C(=0), NR<U>C(=0) og NR<n>C(=0)0; og (Ci-s alkylen)-Z<2->(Ci-8alkylen)-R23, hvor Z<2>er valgt fra O, S(0)y, C(=0)NR<n>,NR<n>C(=0), NR<11>C(=0)NR<11>, OC(=0)NR<n>og NR<U>C(=0)0,
hvor nevnte alkylengrupper eventuelt er substituert med én til tre R<10>grupper;
de andreR3,R<4>,R<5>og R<6>grupper kan uavhengig være valgt fra gruppen bestående av H, R<10>, eventuelt substituert C1-8alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl og eventuelt substituert C2-8alkynyl, hvor nevnte eventuelle substitutents er én til tre R<10>grupper;
Q er -CH2-CH2-;
R<10>er valgt fra C1-8alkyl, C3-10cykloalkyl, C3-10spirocykloalkyl, C6-12aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, Ce-io arylalkoksy, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NR<2>7AR27BNO2, OR<25>OCF3, =0, =NR25,=N-OR<25>, =N-N(R<25>)2, OC(=0)NHR<n>, 0-Si(R16)4, O-tetrahydropyranyl, etylenoksid, NR16C(=0)R<25>, NR<16>C02R<25>, NR<16>C(=0)NR27AR<27B>, NHC(=NH)NH2, NR<16>S(0)2R<25>, S(0)yR<25>, CO2R<25>, C(=0)NR<27A>R27B, C(=0)R<25>, CH2OR<25>, (CH2)POR<25>, CH=NNR<2>7AR<27B>, CH=NOR<25>, CH=NR<25>, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=0)2NR<27>AR27B, P(=0)(OR<25>)2, OR<13>og et monosakkarid hvor hver hydroksylgruppe i monosakkaridet uavhengig er enten usubstituert eller er erstattet med H, Ci-8alkyl, C1-8alkylkarbonyloksy eller C1-8alkoksy;
R<11>er valgt fra H og eventuelt substituert C1-8alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<12>er valgt fra eventuelt substituert C1-8alkyl, eventuelt substituert C6-12aryl og eventuelt substituert heteroaryl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<13>er residuet av en aminosyre etter fjerning av hydroksylenheten fra karboksylgruppen derav;
R<14>er en substituert heteroaryl, hvor nevnte substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<15>eventuelt er substituert Ci-8alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<16>erHellerCi-8alkyl;
R<17>er valgt fra eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C6-12aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<18>er valgt fra H, eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C6-12aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<19>er valgt fra eventuelt substituert C3-10cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl og eventuelt substituert heteroaryl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<20>er valgt fra substituert C6-12aryl, substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<21>er valgt fra substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl, substituert C6-12aryl, substituert arylalkyl, substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<22>er en substituert C6-12aryl, substituert heteroaryl, hvor nevnte substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<23>er valgt fra eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl, eventuelt substituert C6-12aryl, eventuelt substituert heteroaryl,, eventuelt substituert C3-10 cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, OR<21>, 0(CH2)POR<21>, (CH2)POR<21>, SR<18>, SOR<17>, SO2R<18>, CN, N(R20)2, CHOH(CH2)PN(Rn)2, C(=0)N(R<18>)2, NR<18>C(=0)R<18>, NR<18>C(=0)N(R<18>)2, C(=NR<18>)OR<18>, C(R<12>)=NOR<18>, NHOR<21>, NR<18>C(=NR<18>)N(R<18>)2, NHCN, CONR180R<18>, CO2R<18>, OCOR<17>, OC(=0)N(R<18>)2, NR<18>C(=0)OR<17>og C(=0)R<18>, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<24>er valgt fra eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C6-12aryl, eventuelt substituert heteroaryl,, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, CN, OR<21>, 0(CH2)P<O>R<21>, (CH2)POR<21>, SR<19>, SOR<17>, SO2R<18>, CHOH(CH2)pN(R<x1>)2, NR<18>C(=0)R<18>, NR<1>8C(=0)N(R<18>)2, C(=NR18)OR18, NHOR<21>, NR<18>C(=NR18)N(R<18>)2, NHCN, C(=0)N(R<18>)2, C(=0)NR<2>7AR2<7B>, C(=0)NR<n>R<28>, C(=0)NR18OR18, C(=0)NR<u>N(R<n>)2, C(=0)NR<n>(alkylen)NR27AR<27B>, CO2R<18>, OCOR<17>, OC(=0)N(R18)2, NR<18>C(=0)OR<17>, C(=0)NR<n>R<18>og C(=0)R<18>, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R<25>er H, Ci-8alkyl, C6-12aryl, heteroaryl, C3-10cykloalkyl eller heterocykloalkyl;
R<26>er valgt fra eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;
R27<A>og R<27B>er hver uavhengig valgt fra H og Ci-8alkyl eller danner sammen med nitrogenet som de er bundet til en eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er valgt fra Ci-8alkyl, C6-12aryl og heteroaryl;
R<28>er eventuelt substituert arylalkyl, hvor nevnte eventuelle substituent er én til tre R<10>grupper;
P er uavhengig valgt fra 1, 2, 3 og 4; og
y er uavhengig valgt fra 0, 1 og 2,
hvor heterocykloalkyl angir et mettet eller delvis mettet mono- eller bicyklisk alkylringsystem inneholdende 3 til 10 karbonatomer hvor én eller flere ring-karbonatomer blir erstattet med minst ett heteroatom så som -O-, -N- eller -S-;
og hvor heteroaryl angir en arylgruppe inneholdende 5 til 10 ringkarbonatomer hvor ett eller flere karbonatomer blir erstattet med minst ett heteroatom så som -O-,
-N- eller -S-.
Andre aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter de forbindelser hvor R<2>er H, eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert Ci-8alkynyl eller eventuelt substituert C3-10cykloalkyl, og fortrinnsvis er R<2>H, eventuelt substituert Ci-8alkyl. Ytterligere aspekter omfatter de forbindelser hvor R<14>er benzoksazol, benzotiazol, pyrimidin, pyrazin eller triazin; R<22>er en 5-leddet heteroarylgruppe; R<20>er heterocykloalkyl eller heteroaryl; R<23>er heteroaryl eller heterocykloalkyl; R<24>er heteroaryl; og R<26>er heterocykloalkyl. Ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst kombinasjon av de ovenfor foretrukne substituenter, så som for eksempel en forbindelse med formel I med de foretrukne grupper av grupper R<1>og R<2>ellerR<1>,R<2>.
I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfattes forbindelser som har en struktur med formel III:
hvor fortrinnsvis ring A er fenylen eller pyrazolylen, fortrinnsvis og R<1>er H eller Ci-8alkyl; og Formel IV:
I visse aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfattes forbindelser med formler III-IV hvor R<2>er H, C(=0)R<2a>, C(=0)NR2cR<2d>, S02R2b, C02R<2b>, eventuelt substituert Ci-8 alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl eller eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og fortrinnsvis H, eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl eller eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og mer foretrukket er R<2>H eller eventuelt substituert Ci-8alkyl. Q er CH2CH2.
Den foreliggende oppfinnelse kan omfatte hvilken som helst kombinasjon av de ovenfor foretrukne substituenter for hver av formler III-IV.
De følgende avsnitt viser ytterligere aspekter av oppfinnelsen for minst én av R<3>, R<4>, R<5>og R<6>. 1. OR<14>; spesielt de hvor R<14>er eventuelt substituert benzoksazol, eventuelt substituert benzotiazol, eventuelt substituert pyrimidin, eventuelt substituert pyrazin eller eventuelt substituert triazin. 2. C(=0)R<22>; spesielt de hvor R<22>er en eventuelt substituert 5-leddet heteroarylgruppe.
3. CH=NR<26>; spesielt de hvor R<26>er eventuelt substituert heterocykloalkyl.
4. NR<n>C(=0)R<20>; spesielt de hvor R<20>eventuelt er substituert heteroaryl.
5. NR<n>C(=0)OR<15>.
6. OC(=0)R<20>; spesielt de hvor R<20>er eventuelt substituert heterocykloalkyl. 7. OC(=0)NR<u>R<20>; spesielt de hvor R<20>er eventuelt substituert cykloalkyl eller eventuelt substituert heterocykloalkyl. 8. 0-( Ci-8alkylen)-R<24>; spesielt de hvor R<24>er eventuelt substituert heterocykloalkyl 9. Z<*->( Ci-8 alkylen)-R23, hvor Z<1>er valgt fra C02, O2C, C(=0), NR<11>, ;NR<n>C(=0) og NR<n>C(=0)0; spesielt de hvorZ<1>er C(=0) eller NR<11>. ;10. (Ci-8alkylen)-Z<2->(Ci-s alkylen)-R<23>, hvor Z<2>er valgt fra O, S(0)y, C(=0)NR<n>, NR<n>C(=0), NR<n>C(=0)NR<u>, OC(=0)NR<n>, NR<n>C(=0)0; ;spesielt de hvor Z<2>er O, C(=0)NR<n>eller NR<n>C(=0). ;De foregående avsnitt kan kombineres for å definere ytterligere foretrukne utførelsesformer av forbindelser med formler II-IV. For eksempel kan én slik kombinasjon forR<3>,R4, R<5>ellerR6 omfatte OR<14>; C(=0)R<22>; NR<n>C(=0)R<20>; NR<u>C(=0)OR<15>; OC(=0)R<20>; eller OC(=0)NRnR20 ;En annen slik kombinasjon omfatter OR<14>; C(=0)R<22>; og NR<n>C(=0)OR<15.>;En tredje slik kombinasjon omfatter OR<14>, hvor R<14>er benzoksazol, benzotiazol, pyrimidin, pyrazin eller triazin; C(=0)R<22>, hvor R<22>er en 5-leddet heteroarylgruppe; NR<n>C(=0)R<20>, hvor R<20>er heteroaryl; NR<u>C(=0)OR<15>; OC(=0)R<20>, hvor R<20>er heterocykloalkyl; eller OC(=0)NRuR<2>°, hvorR20er cykloalkyl, hvor hver R14,R2<2>og R20 er eventuelt substituert som angitt ovenfor. ;De følgende betegnelser og uttrykk anvendt her har de angitte betydninger. ;I formlene beskrevet og krevet her er det ment at når hvilket som helst symbol forekommer mer enn én gang i en spesiell formel eller substituent, er dens betydning i hvert tilfelle uavhengig av de andre. ;Som anvendt her angir betegnelsen "ca." et område av verdier fra ±10% av en spesifisert verdi. For eksempel omfatter uttrykket "ca. 50 mg" ±10% av 50 eller fra 45 til 55 mg. ;Som anvendt her omfatter et område av verdier i formen "x-y" eller "x til y" hele tall x, y og de hele tall mellom. For eksempel skal angivelsen "1-6" eller "1 til 6" omfatte de hele tall 1, 2, 3, 4, 5 og 6. Foretrukne utførelsesformer omfatter hvert individuelle heltall i området, så vel som hvilken som helst underkombinasjon av hele tall. For eksempel kan foretrukne hele tall for "1-6" omfatte 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4,1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, etc. ;Som anvendt her angir "stabil forbindelse" eller "stabil struktur" en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering til en anvendelig grad av renhet fra en reaksjonsblanding og fortrinnsvis som kan formuleres til et effektivt terapeutisk middel. Foreliggende oppfinnelse er rettet bare mot stabile forbindelser. ;Som anvendt her angir betegnelsen "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, neopentyl, 1-etylpropyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, heksyl, oktyl, etc. Alkylgruppen i alkyl-inneholdende grupper, så som alkoksy-, alkoksykarbonyl- og alkylaminokarbonyl-grupper har samme betydning som alkyl definert ovenfor. Lavere alkylgrupper, som er foretrukket, er alkylgrupper som definert ovenfor som inneholder 1 til 4 karbonatomer. En angivelse så som "C1-C4alkyl" angir en alkylrest inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer. ;Som anvendt her angir betegnelsen "alkenyl" en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 2 til 8 karbonatomer som har minst én karbon-karbon dobbeltbinding. Angivelsen "C2-C8alkenyl" angir en alkenylrest inneholdende fra 2 til 8 karbonatomer. Eksempler på alkenylgrupper omfatter etenyl, propenyl, isopropenyl, 2,4-pentadienyl, etc. ;Som anvendt her angir betegnelsen "alkynyl" en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 2 til 8 karbonatomer som har minst én karbon-karbon trippelbinding. Angivelsen "C2-C8alkynyl" angir en alkynylrest inneholdende fra 2 til 8 karbonatomer. Eksempler omfatter etynyl, propynyl, isopropynyl, 3,5-heksadiynyl, etc. ;Som anvendt her angir betegnelsen "alkylen" forgrenet eller lineært hydrokarbon med 1 til 8 karbonatomer, som er dannet ved fjerning av to hydrogenatomer. En angivelse så som "C1-C4alkylen" angir en alkylenrest inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler omfatter metylen (-CH2-), propyliden (CH3CH2CH=), 1,2-etandiyl (-CH2CH2-), etc. ;Som anvendt her angir betegnelsen "fenylen" en fenylgruppe med et ytterligere hydrogenatom fjernet, dvs. en gruppe med strukturen: ; Som anvendt her angir betegnelsen "cykloalkyl" et mettet eller delvis mettet mono-eller bicyklisk alkylringsystem inneholdende 3 til 10 karbonatomer. En angivelse så som "C5-C7cykloalkyl" angir en cykloalkylrest inneholdende fra 5 til 7 ring-karbonatomer. Foretrukne cykloalkylgrupper omfatter de som inneholder 5 eller 6 ring-karbonatomer. Eksempler på cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cyklooktyl, etc. ;Som anvendt her angir betegnelsen "spirocykloalkyl" en cykloalkylgruppe bundet til en karbonkjede eller karbon-ringgruppe av et karbonatom felles for cykloalkylgruppen og karbonkjeden eller karbon-ringgruppen. For eksempel angir en C3 alkylgruppe substituert med en R-gruppe hvor R-gruppen er spirocykloalkyl inneholdende 5 karbonatomer: ; Som anvendt her angir betegnelsen "aryl" et mono- eller bicyklisk aromatisk hydrokarbon-ringsystem som har 6 til 12 ringkarbonatomer. Eksempler omfatter fenyl og naftyl. Foretrukne arylgrupper omfatter fenyl- eller naftylgrupper. Omfattet innen definisjonen av "aryl" er kondenserte ringsystemer, omfattende for eksempel ringsystemer hvor en aromatisk ring er kondensert til en cykloalkylring. Eksempler på slike kondenserte ringsystemer omfatter for eksempel indan og inden. ;Som anvendt her refererer betegnelsene "heterocyklisk gruppe", "heterocyklisk" eller "heterocyklyl" til en mono- di-, tri- eller annet multicyklisk alifatisk ringsystem som omfatter minst ett heteroatom så som O, N eller S. Nitrogen- og svovel-heteroatomene kan eventuelt være oksidert og nitrogenet kan eventuelt være substituert i ikke-aromatiske ringer. Heterocykliske grupper skal omfatte heteroaryl og heterocykloalkylgrupper. ;Noen heterocykliske grupper inneholdende ett eller flere nitrogenatomer omfatter pyrrolidin, pyrrolin, pyrazolin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, N-metylpiperazin, indol, isoindol, imidazol, imidazolin, oksazolin, oksazol, triazol, tiazolin, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazin, isoksazol, oksindol, pyrazol, pyrazolon, pyrimidin, pyrazin, kinolin, ioskinolin og tetrazol. Noen heterocykliske grupper dannet inneholdende ett eller flere oksygenatomer omfatter furan, tetrahydrofuran, pyran, benzofuraner, isobenzofuraner og tetrahydropyran. Noen heterocykliske grupper inneholdende ett eller flere svovelatomer omfatter tiofen, tianaften, tetrahydrotiofen, tetrahydrotiapyran og benzotiofener. ;Som anvendt her angir betegnelsen "heterocykloalkyl" en cykloalkylgruppe hvor ett eller flere ring-karbonatomer er erstattet med minst ett heteroatom så som -O-, -N- eller -S- og omfatter ringsystemer som inneholder en mettet ringgruppe brodannet eller kondensert til én eller flere aromatiske grupper. Noen heterocykloalkylgrupper inneholdende både mettede og aromatiske ringer omfatter ftalamid, ftalsyreanhydrid, indolin, isoindolin, tetrahydroisokinolin, kroman, isokroman og kromen. ;Som anvendt her angir betegnelsen "heteroaryl" en arylgruppe inneholdende 5 til 10 ring-karbonatomer hvor ett eller flere ring-karbonatomer er erstattet med minst ett heteroatom så som -O-, -N- eller -S-. Noen heteroarylgrupper ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter pyridyl, pyrimidyl, purinyl, pyrrolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, benzoimidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksindolyl og benzotiazolylgrupper. ;Som anvendt her angir betegnelsen "arylalkyl" en alkylgruppe som er substituert med en arylgruppe. Eksempler på arylalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, benzyl, fenetyl, benzhydryl, difenylmetyl, trifenylmetyl, difenyletyl, naftylmetyl, etc. ;Som anvendt her angir betegnelsen "arylalkoksy" en aryl-substituert alkoksygruppe, så som benzyloksy, difenylmetoksy, trifenylmetoksy, fenyletoksy, difenyletoksy, etc. ;Som anvendt her angir betegnelsen "monosakkarid" et enkelt sukker med formel (CH20)n. Monosakkarider kan være rettkjedede eller ringsystemer og kan omfatte en sakkarose-enhet med formelen -CH(OH)-C(=0)-. Eksempler på monosakkarider omfatter erytrose, treose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, allose, altrose, glukose, mannose, gulose, idose, galaktose, talose, erytulose, ribulose, xyulose, psikose, fruktose, sorbose, tagatose, erytropentulose, treopentulose, glycerotetrulose, glukopyranose, fruktofuranose, etc. ;Som anvendt her angir betegnelsen "aminosyre" en gruppe inneholdende både en aminogruppe og en karboksylgruppe. Utførelsesformer av aminosyrer omfatter oc-amino-, P-amino-, y-aminosyrer. oc-aminosyrer har en generell formel HOOC-CH(sidekjede)-NH2. Aminosyrene kan være i deres D-, L- eller racemiske konfigurasjoner. Aminosyrer omfatter naturlig forekommende og ikke-naturlig forekommende grupper. De naturlig forekommende aminosyrer omfatter de standard 20 oc-aminosyrer funnet i proteiner, så som glycin, serin, tyrosin, prolin, histidin, glutamin, etc. Naturlig forekommende aminosyrer kan også omfatte ikke-a-aminosyrer (så som Ø-alanin, y-aminosmørsyre, homocystein, etc), sjeldne aminosyrer (så som 4-hydroksyprolin, 5-hydroksylysin, 3-metylhistidin, etc.) og ikke-protein-aminosyrer (så som citrullin, ornitin, canavanin, etc). Ikke-naturlig forekommende aminosyrer er velkjent på området og omfatter analoger av naturlige aminosyrer. Se Lehninger, A. L. Biochemistry, 2. ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77. Ikke-naturlig forekommende aminosyrer omfatter også oc-aminosyrer hvor sidekj edene er erstattet med syntetiske derivater. I visse utførelsesformer omfatter substituent-grupper for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse resten av en aminosyre etter fjerning av hydroksylgruppen i karboksylgruppen derav; dvs. grupper med formelen -C(=0)CH(sidekjede)-NH2. Representative sidekjeder av naturlig forekommende og ikke-naturlig forekommende oc-aminosyrer omfatter de vist nedenfor i Tabell A. ; Som anvendt her angir betegnelsen " trfT familien av høyaffinitet neurotrofin-reseptorer som for tiden omfatter trk A, trk B og trk C og andre membran-assosierte proteiner til hvilke et neurotrofin kan binde. ;Som anvendt her angir betegnelsen "VEGFR" familien av høyaffinitet vaskulære endotel-vekstfaktor-reseptorer som for tiden omfatter VEGFR 1, VEGFR2, VEGFR3 og andre membran-assosierte proteiner til hvilke VEGF kan binde. ;Som anvendt her angir betegnelsen "MLK" familien av høyaffinitet blandet linje kinaser som for tiden omfatter MLK1, MLK2, MLK3, MLK4a & b, DLK, LZK, ZAK a & b og andre serin/treonin-kinaser klassifisert innen denne familien. ;Som anvendt her betyr betegnelsene "forbedre" eller "forbedring" når anvendt for å modifisere betegnelsene "funksjon" eller "overlevelse" at tilstedeværelsen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse har en positiv effekt på funksjonen og/eller overlevelsen av en trofisk faktor-mottagelig celle sammenlignet med en celle i fravær av forbindelsen. For eksempel og ikke som begrensning, med hensyn til overlevelse av f. eks. et cholinergt neuron, ville en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vise forbedring av overlevelse av en cholinerg neuronal populasjon med risiko for å dø (f.eks. på grunn av skade, en sykdomstilstand, en degenerativ lidelse eller naturlig progresjon) sammenlignet med en cholinerg neuronal populasjon ikke presentert for en slik forbindelse, hvis den behandlede populasjon har en relativt lenger periode med funksjonalitet enn den ikke-behandlede populasjon. Som et ytterligere eksempel og igjen ikke som begrensning, med hensyn til funksjonen av f.eks. et sensorisk neuron, ville en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse oppvise forbedring av funksjonen (f.eks. neuritt-ekstensjon) av en sensorisk neuronal populasjon sammenlignet med en sensorisk neuronal populasjon ikke presentert for en slik forbindelse, hvis neuritt-ekstensjonen av den behandlede populasjon er relativt større enn neuritt-ekstensjonen av den ikke-behandlede populasjon. ;Som anvendt her refererer betegnelsene "hemmer" eller "hemning" til at en spesifisert respons av et angitt materiale (f.eks. enzymatisk aktivitet) blir relativt redusert i nærvær av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. ;Som anvendt her refererer betegnelsene "kreft" eller "cancerøs" til hvilken som helst ondartet proliferasjon av celler hos et pattedyr. Eksempler omfatter prostata, godartet prostata-hyperplasi, eggstokk, bryst, hjerne, lunge, pankreatisk, kolorektal, gastrisk, mage, faste tumorer, hode og hals, nevroblastom, nyre-celle karsinom, lymfom, leukemi, andre kjente ondartede sykdommer i de hematopoetiske systemer og annen kjent kreft. ;Som anvendt her refererer betegnelsene "neuron", "celle av neuronal linje" og "neuronal celle" til en heterogen populasjon av neuronal type som har enkle eller multiple transmittere og/eller enkle eller multiple funksjoner; fortrinnsvis er disse cholinerge og sensoriske neuroner. Som anvendt her betyr uttrykket "cholinerg neuron" neuroner i sentralnervesystemet (CNS) og perifert nervesystem (PNS) hvis neurotransmitter er acetylcholin; eksempler er basal forhjerne- og ryggmarg-neuroner. Som anvendt her omfatter uttrykket "sensorisk neuron" neuroner mottagelige for omgivelses-signaler (f.eks. temperatur, bevegelse) fra f.eks. hud, muskel og ledd; eksempler er et neuron fra DRG. ;Som anvendt her angir betegnelsen "trofisk faktor" et molekyl som direkte eller indirekte påvirker overlevelsen eller funksjonen av en trofisk faktor-mottagelig celle. Eksempler på trofiske faktorer omfatter ciliær neurotrofisk faktor (CNTF), basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF), insulin og insulin-lignende vekstfaktorer (f.eks. IGF-I, IGF-II, IGF-III), interferoner, interleukiner, cytokiner og neurotrofiner, omfattende nerve-vekstfaktor (NGF), neurotrofin-3 (NT-3), neurotrofin-4/5 (NT-4/5) og hjerneavledet neurotrofisk faktor (BDNF). ;Som anvendt her angir betegnelsen "trofisk faktor-mottagelig celle" en celle som omfatter en reseptor til hvilken en trofisk faktor spesifikt kan binde; eksempler omfatter neuroner (f.eks. cholinerge og sensoriske neuroner) og ikke-neuronale celler (f.eks. monocytter og neoplastiske celler). ;Som anvendt her refererer betegnelsene "trofisk faktor aktivitet" og "trofisk faktor-fremkalt aktivitet", til både endogene og eksogene trofiske faktorer, hvor "endogen" angir en trofisk faktor normalt til stede og "eksogen" angir en trofisk faktor satt til et system. Som definert omfatter "trofisk faktor-fremkalt aktivitet" aktivitet fremkalt av (1) endogene trofiske faktorer; (2) eksogene trofiske faktorer; og (3) en kombinasjon av endogene og eksogene trofiske faktorer. ;Som anvendt her angir betegnelsen "med risiko for å dø" i forbindelse med et biologisk materiale, f.eks. en celle så som neuron, en forfatning eller tilstand som negativt påvirker det biologiske materiale slik at materialet har en øket sannsynlighet for å dø på grunn av en slik forfatning eller tilstand. For eksempel kan forbindelser beskrevet her "redde" eller forbedre overlevelse av motoneuroner som naturlig har risiko for å dø i en in ovo modell av programmert celledød. Tilsvarende kan for eksempel et neuron ha risiko for å dø på grunn av naturlig aldringsprosess som forårsaker død av et neuron eller på grunn av en skade, så som traume til hodet, som kan være slik at neuroner og/eller glia, for eksempel påvirket av slikt traume kan ha risiko for å dø. Videre kan for eksempel et neuron ha risiko for å dø på grunn av en sykdomstilstand eller lidelse, som i tilfellet av neuroner med risiko for å dø forårsaket av sykdommen ALS. Således, ved forbedring av overlevelse av en celle med risiko for å dø ved anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen menes at en slik forbindelse reduserer eller forhindrer risikoen for død av cellen. ;Som anvendt her angir betegnelsen "kontakte" direkte eller indirekte å forårsake sammenplassering av grupper, slik at gruppene direkte eller indirekte kommer i fysisk assosiasjon med hverandre, hvorved et ønsket resultat blir oppnådd. Således, som anvendt her, kan man "kontakte" en målcelle med en forbindelse som beskrevet her selv om forbindelsen og cellen ikke nødvendigvis fysisk er bundet sammen (som, for eksempel er tilfellet hvor en ligand og en reseptor fysisk er bundet sammen), så lenge det ønskede resultat blir oppnådd (f.eks. forbedring av overlevelse av cellen). Kontakte omfatter således handlinger så som plassering av grupper sammen i en beholder (f.eks. tilsetning av en forbindelse som beskrevet her til en beholder omfattende celler for in vitro undersøkelser) så vel som administrering av forbindelsen til en målgruppe (f.eks. injeksjon av en forbindelse som beskrevet her i et laboratoriedyr for in vivo testing eller i et menneske for terapi eller behandlingsformål). ;Som anvendt her angir en "terapeutisk effektiv mengde" en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse effektiv til å forhindre eller behandle symptomene på en spesiell lidelse. ;Som anvendt her angir betegnelsen "individ" et varmblodig dyr så som et pattedyr, fortrinnsvis et menneske eller et menneskebarn, som er rammet av eller har potensiale til å bli rammet av én eller flere sykdommer og lidelser beskrevet her. ;Som anvendt her angir betegnelsen "farmasøytisk akseptable" de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som er, innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse, egnet for kontakt med vevet til mennesker og dyr uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problematiske komplikasjoner som er i samsvar med et rimelig nytte/risiko-forhold. ;Som anvendt her refererer "farmasøytisk akseptable salter" til derivater av de beskrevne forbindelser hvor stamforbindelsen blir modifisert ved å fremstille syre- eller basesalter derav. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineral- eller organiske syresalter av basiske rester så som aminer; alkali-eller organiske salter av sure rester så som karboksylsyrer; og lignende. De farmasøytisk akseptable salter omfatter konvensjonelle ikke-toksiske salter eller kvaternære ammoniumsalter av stamforbindelsen dannet, for eksempel fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. For eksempel omfatter slike konvensjonelle ikke-toksiske salter de avledet fra uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende; og saltene fremstilt fra organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoksybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, oksalsyre, isetionsyre og lignende. ;De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra stamforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle ;kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av de frie syre- eller baseformer av disse forbindelser med en støkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to. Generelt er ikke-vandige medier så som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter finnes iRemingtoris PharmaceuticalSciences, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418. ;Som anvendt her angir betegnelsen "enhetsdose" en enkel dose som kan administreres til en pasient og som lett kan håndteres og pakkes, og forblir som en fysisk og kjemisk stabil enhetsdose omfattende enten den aktive forbindelse selv eller som et farmasøytisk akseptabelt preparat, som beskrevet nedenfor. ;Som anvendt her skal "prodrug" omfatte hvilke som helst kovalent bundete bærere som frigjør den aktive parentale forbindelse som definert i foreliggende oppfinnelse in vivo når slike prodrug blir administrert til et pattedyr. Siden prodrug er kjent for å forbedre en rekke ønskelige kvaliteter av farmasøytiske midler (f.eks. oppløselighet, biotilgjengelighet, fremstilling, etc.) kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse leveres i prodrug-form. Prodrug av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsen på en slik måte at modifikasjonene blir spaltet, enten ved rutinemessig manipulering eller in vivo, til stamforbindelsen. Følgelig omfatter prodrug for eksempel forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor en hydroksy-, amino- eller karboksy-gruppe er bundet til hvilken som helst gruppe som, når prodrug blir administrert til et pattedyr, spaltes for å danne henholdsvis fri hydroksyl, fri amino eller karboksylsyre. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, acetat-, formiat- og benzoat-derivater av alkohol og amin funksjonelle grupper; og alkyl-, karbocyklyl-, aryl- og alkylaryl-estere så som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, cyklopropyl-, fenyl-, benzyl- og fenetylestere og lignende. ;Det er kjent at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i forskjellige stereoisomere former. Som slike omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse deres respektive diastereomerer eller enantiomerer. Forbindelsene blir normalt fremstilt som racemater og kan hensiktsmessig anvendes som slike, men individuelle diastereomerer eller enantiomerer kan isoleres eller syntetiseres ved konvensjonelle metoder hvis ønsket. Slike racemater og individuelle diastereomerer eller enantiomerer og blandinger derav utgjør del av foreliggende oppfinnelse. ;Det er velkjent på området hvorledes fremstille og isolere slike optisk aktive former. Spesifikke stereoisomerer kan fremstilles ved stereospesifikk syntese ved anvendelse av enantiomert rene eller enantiomert anrikede utgangsmaterialer. De spesifikke stereoisomerer av enten utgangsmaterialer eller produkter kan spaltes og gjenvinnes ved teknikker kjent på området, så som spaltning av racemiske former, normal, revers-fase og chiral kromatografi, omkrystallisering, enzymatisk spaltning eller fraksjonert omkrystallisering av addisjonssalter dannet med reagenser anvendt for det formål. Anvendelige metoder for spaltning og gjenvinning av spesifikke stereoisomerer beskrevet i Eliel, E. L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994 og Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, andResolutions; Wiley: New York, 1981. ;Det er videre kjent at funksjonelle grupper til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde beskyttelsesgrupper. For eksempel kan aminosyre-sidekjede-substituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være substituert med beskyttelsesgrupper så som benzyloksykarbonyl eller t-butoksykarbonylgrupper. Beskyttelsesgrupper er kjent per se som kjemisk funksjonelle grupper som selektivt kan bindes til og fjernes fra funksjonaliteter, så som hydroksylgrupper og karboksylgrupper. Disse grupper er til stede i en kjemisk forbindelse for å gjøre slik funksjonalitet inert for kjemiske reaksjonsbetingelser for hvilke forbindelsen blir eksponert. Hvilken som helst av en rekke beskyttelsesgrupper kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse. Foretrukne grupper for å beskytte laktamer omfatter silylgrupper så som t-butyldimetylsilyl- ("TBDMS"), dimetoksybenzhydryl-("DMB"), acyl-, benzyl- og metoksybenzyl-grupper. Foretrukne grupper for beskyttelse av hydroksygrupper omfatter TBS, acyl, benzyl ("Bn"), benzyloksykarbonyl ("CBZ"), t- butyloksykarbonyl ("Boe") og metoksymetyl. Mange andre standard beskyttelsesgrupper anvendt av fagfolk på området kan finnes i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991. ;Syntese ;De generelle ruter for å fremstille eksemplene vist i Tabell 1 ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i skjemaene 1-3. Mellomproduktene anvendt for å fremstille eksemplene og deres massespektraldata er vist i tabell B. Reagensene og utgangsmaterialene er kommersielt tilgjengelige eller blir lett syntetisert ved velkjente teknikker av en fagmann på området. Alle prosesser beskrevet ved foreliggende oppfinnelse er antatt å kunne praktiseres i hvilken som helst skala, omfattende milligram, gram, multigram, kg, multikilo eller kommersiell industriell skala. Alle substituenter i synteseskjemaene, hvis ikke annet er angitt, er som tidligere definert. ; De generelle prosedyrer for å fremstille pyrrolokarbazolenene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i U.S. Pat. Nr. 5,705,511 (" '511 patent") og 6,630,500, PCT Publ. nr. WO 00/47583, J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 591 og J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40,135. Generelt kan laktam-nitrogenet eller mellomprodukt-alkohol-grupper i mellomproduktene beskrevet i Tabell B beskyttes med slike grupper som acetyl, substituert silyl, benzyl, Boe eller dimetoksybenzhydrol. ;Mellomprodukt 1-23 (hvor R er hydrogen) ble fremstilt fra P-keton, 2-metyl-l,4,6,7-tetrahydro-5i/-indazol-5-on (Peet, N. P.; LeTourneau, M. E.; Heterocycles, 1991, 32, 41) ved anvendelse av metoder beskrevet i '511 patent og i J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135. ; Skjema 2 viser ruten for å fremstille karbamat-type derivater, så som Eksempler 1-2 og 70-72. En alternativ metode for fremstilling av N,N-di-substituerte karbamater anvendte et nitrofenylkarbonat-mellomprodukt som kan behandles med forskjellige primære eller sekundære aminer. Tilsvarende kan urinstoff-, O-karbamat- og N-karbamat-derivater fremstilles ved omsetning av det passende amin- eller fenol-mellomprodukt med et isocyanat eller klorformiat eller fra det passende nitrofenylkarbonat, nitrofenyl-karbamat eller triklormetylkarbonyl (se J. Org. Chem. 2003, 68, 3733-3735). ; Skjema 2 viser en rute for å fremstille heteroaryletere fra den tilsvarende fenol ved anvendelse av en base så som natriumhydrid og et heteroarylbromid eller -klorid. ; Skjema 3 viser en rute for fremstilling av N-karbamater eller amider fra de ;tilsvarende anilin-mellomprodukter 1-29. Amino- mellomprodukter 1-29 ble fremstilt ved alkylering av de passende cyano-estere med det passende alkyljodid eller -bromid fulgt av nitrering og påfølgende RaNi-reduksjon for å gi amino-laktamet. De ønskede forbindelser ble lett fremstilt fra aminet. ;Heteroarylketoner kan fremstilles ved anvendelse av standard Friedel-Crafts type acy leringsreaksj oner. ;Eksempler ;Andre trekk ved oppfinnelsen vil bli klare i løpet av de følgende beskrivelser av eksempler på utførelsesformer som vist i de følgende Tabeller 1-2. Forbindelsene i Tabeller 1-2 viser aktivitet ved målene beskrevet her i konsentrasjoner i området fra 0,1 nM til 10 uM. Disse eksempler er gitt for illustrasjon av oppfinnelsen. ; ; Generell prosedyre for Eksempler 1 og 2. ;En blanding av fenol-mellomprodukt 1-14 (0,05 mmol.), isocyanat (0,05 mmol.), cesium-hydrogenkarbonat (0,5 mg) og tetrahydrofuran (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet omrørt i 8 timer med etylacetat og 3N HC1. Etylacetatet ble fjernet ved inndampning og den vandige løsningen ble dekantert fra det faste stoffet. Residuet ble utgnidd med metanol og produktet oppsamlet. ;Eksempel 1. (26%) MS m/e 510 (M+l);<l>H NMR (DMSO-de) d 11,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,31 (d, 6H). ;Eksempel 2. (36%) MS m/e 524 (M+l);<X>H NMR (DMSO-de) 11,59 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,77 9s, 2H), 4,68 m, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,56 (d, 1H), 1,30 (d, 6H). ;Eksempel 3. En suspensjon av natriumhydrid (2,44 mg, 1,22 ekv.) i 0,5 ml THF ble omrørt under N2mens fenol-mellomprodukt 1-14 (20,6 mg, 0,05 mmol) i 2,0 ml THF:DMF (1:1) ble tilsatt dråpevis. Etter 10 minutters omrøring ble 2-brompyrimidin (8,9 mg, 1,12 ekvivalenter) i 0,5 ml THF tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 14 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med CEbCh/MeOH, filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ble oppnådd ved preparativ TLC med CEbCh/MeOH (9:1), hvilket ga produktet (4,0 mg, 17%) (MS: 477 m/e (M+H)<+>). ;Eksempel 4. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 3 ved anvendelse av fenol-mellomprodukt 1-14 og 2-klorbenzoksazol; 40 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 28%; MS: 516 m/e (M+l)<+>. ;Eksempel 5. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 3 ved anvendelse av mellomprodukt 1-14 og 2-klorbenzotiazol; 40 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 13%; MS: 531 m/e (M+l)<+>. ;Eksempel 6. Til en blanding av Eksempel 3 (25,0 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (81 mg, 5,0 ekv) i 2,0 ml CH3CN ble satt n-propylbromid (47 ul, 10,0 ekv.) under N2. Etter omrøring ved 90 °C i 14 timer ble blandingen fortynnet med CEbCk, filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ved preparativ TLC med 95% av CH2Cl2/MeOH ga produktet (15,0 mg, 56%); MS: m/e 519 (M+l)<+>. ;Eksempel 7. Forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 3 ved anvendelse av mellomprodukt 1-14 og 2-brompyrazin; preparativ TLC (10% MeOH i CH2C12); MS 499 m/e (M+l)<+>. ;Eksempel 8. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 7 som utgangsmateriale. MS m/e 519 (M + 1). ;Syntese av fenol-mellomprodukter 1-18 og 1-19. ;En blanding av AlCb (800 mg, 6 mmol) i dikloretan (8 ml) ble omrørt ved 0°C mens EtSH (1,40 ml) ble tilsatt og fulgt av mellomprodukt 1-41 (398 mg, 1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 48 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 5 ml IN HC1 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Filtrering ga 240 mg (63%) av mellomprodukt 1-18 (MS: 385 m/e (M+l)<+>. Ved en lignende metode ble mellomprodukt 1-19 fremstilt fra metoksy-N-H-derivat. ;Eksempler 9 og 10. En suspensjon av natriumhydrid (12,2 mg, 1,22 ekv.) i 0,5 ml THF ble omrørt under N2mens fenol-mellomprodukt 1-18 (76,8 mg, 0,2 mmol) i 4,0 ml THF:DMF (1:1) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter 10 minutters omrøring ble 2-klorbenzotiazol (38 mg, 1,12 ekv.) i 0,5 ml THF tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved 60°C i 40 timer, fortynnet med CEbCh/MeOH, filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ved preparativ TLC med (9:1) CEbCh/MeOH ga mono-produktet Eksempel 9 (6,0 mg, utbytte 6%) (MS: 517 m/e (M+H)<+>) og dialkylert produkt Eksempel 10 (60 mg, utbytte 46%) (MS: 651 m/e (M+H)<+>). ;Eksempel 11. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 10 ved anvendelse av fenol-mellomprodukt 1-18 og 2-klorbenzoksazol; 36 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 11%; MS: 502 m/e (M+l)<+>. ;Eksempel 12. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 10 ved anvendelse av mellomprodukt 1-19 og 2-brompyrimidin; 36 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2C12); utbytte 25%; MS: 419 m/e (M+l)<+>. ;Generell prosedyre C for Eksempler 13 og 14: ;Til en godt omrørt suspensjon av CH2OH mellomprodukter I, II eller Ul i 7 ml metylenklorid ble sekvensielt satt trifluoreddiksyreanhydrid (5 ekvivalenter) og N-metylmorfolin (5 ekv) ved 5°C og under argonatmosfære. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og de lavtkokende løsningsmidler ble fjernet under vakuum. En omrørt løsning av dette tritrifluoracetat-mellomprodukt i en passende alkohol ble oppvarmet til 80°C i 6-48 timer i et oljebad. Gradvis ble den heterogene reaksjonsblanding homogen. Da intet utgangsmateriale ble observert ved HPLC ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å fjerne løsningsmidlet i vakuum. Residuene ble renset ved enten utgnidning med vann eller eter eller alternativt, "flash" kromatografi eller preparativ plate kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat eller en etylacetat/heksan-blanding. ;Eksempel 13. Blekgult fast stoff (31 mg, 54% utbytte).<X>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 0,05 (m, 2H), 0,49 (m, 2H), 1,06 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,82 (m, 5H), 4,65 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4,97 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); MS (ESI): m/e 483 (M+l)<+>. ;Eksempel 14. Blekgult fast stoff (42,6 mg, 57% utbytte). *H NMR (DMS0-d6, 300 MHz): d 2,55 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,73 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4,98 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,38 (s, 1H); MS (ESI): m/e 489 (M+l)<+>, 512 (M+Na)<+>.
Eksempel 15. Til tritrifluoracetat (27 mg) fremstilt ved anvendelse av generell metode C ble satt 1 ml 2-metoksyetanol og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i et lukket
rør i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, produktet utgnidd med eter, oppsamlet og tørket.<X>H NMR (400MHz, DMSO) d 8,38(1H, s), 7,89 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,47(1H,
d), 6,90(1H, s), 6,81(1H, d), 4,98(2H,m), 4,79(1H, s), 4,67(3H, m), 3,96(6H, m), 3,82((2H, m), 3,62 (2H, m), 3,50(3H, m), 3,10(2H, m), 2,79(2H, m) MS m/e 487 (M+l)<+>
Eksempel 16. Til amino-metyl-mellomprodukt XII CEP7668 (30 mg, 0,066 mmol) i THF (1 ml) ble satt TEA (9 0,066 mmol), fulgt av benzylklorformiat (9(xl, 0,066 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Ytterligere TEA og benzylklorformiat ble tilsatt under oppvarmning til 50°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, oppløst i etylacetat, vasket med natriumbikarbonat, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet inndampet. Produktet ble renset ved preparativ TLC ved anvendelse av 2% metanol/metylenklorid. Produktet ble oppsamlet og tørket ved 80°C natten over. MS m/e=590 (m+l)<+>.
Eksempel 17. Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av den generelle prosedyre i Eksempel 16 ved å starte med 3-aminometyl-N-etanol-mellomprodukt XIII MS m/e 540 (m+l)<+>.
Eksempel 18. Denne forbindelsen ble fremstilt fra Xll-mellomprodukt og etyl- isocyanato-acetat. MS m/e 513 (m+l)<+>.
Eksempel 19. Fenol-mellomprodukt X CEP 7143 (15 mg, 0,037 mmol), brometyletyleter (66 mg., 0,57 mmol) (tilsatt i 3 porsjoner), aceton (7 ml) og 10N natriumhydroksid (4 ml.) ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Acetonet ble inndampet og løsningen surgjort til pH 3. Det faste stoffet ble oppsamlet, utgnidd med heksan og deretter ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble inndampet, hvilket ga produktet (0,004 g.) (23%) MS m/e 471 (M+l);<X>H-NMR (DMSO-de) 11,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, 1H),7,47 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,30 (d, 6H), 1,23 (t, 3H).
Eksempel 20. En blanding av mellomprodukt X (16,5 mg, 0,041 mmol) og cesiumkarbonat (88 mg, 1,1 ekv) i 2,0 ml CH3CN ble tilsatt cyklopentyl-bromid (8,0 ul, 2,0 ekv.) under N2. Etter omrøring ved 70°C i 24 timer ble blandingen fortynnet med CH2CI2og filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ved preparativ TLC plate med CH2Cl2/MeOH ga produktet. MS m/e 533 (M+l).
Eksempel 21. Fremstilt ved hydrogenering av Eksempel 1C i DMF ved anvendelse av Pd(OH)2og en dråpe HC1. MS m/e 443 (M+l)
Eksempel 1C. En suspensjon av natriumhydrid (2,44 mg, 1,22 ekv.) i 0,5 ml THF ble omrørt under N2mens fenol-mellomprodukt X (3-hydroksy-10-isopropoksy-12,13-dihydro-6H,7H,14H-neftyl(3,4-a)pyrrolo(3,3-a)pyrrolo(3,4-c)karbazol-7(7H)on)(20,6mg, 0,05 mmol) i 2,0 ml THF:DMF (1:1) ble tilsatt dråpevis. Etter 10 minutters omrøring ble 2-brompyrimidin (8,9 mg, 1,12 ekv.) i 0,5 ml THF tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 14 timer. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med CH2Cl2/MeOH, filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ble oppnådd ved preparativ TLC plate med CH2Cl2/MeOH (9:1), hvilket ga produktet (4,0 mg, 17%) (MS: 477 m/z (M+H)<+>).
Generelle metoder for syntese av Eksempler 22-45.
Metode A: En blanding av hydroksyl-mellomprodukt (0,2 mmol), kaliumjodid (3,3 mg, 0,1 ekv.), A^-tetrabutylammoniumbromid (0,1 ekv), cesiumhydroksid-hydrat (3 ekv) og 20 mg 4Å sikter i 2,0 ml CH3CN ble tilsatt det passende alkylbromid eller -jodid under N2. Etter at blandingen var omrørt ved 50 °C i 14-72 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH3CN og filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble fortynnet med CH2CI2og vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Rensning ved preparativ TLC plate eller krystallisering med CH2Cl2/MeOH ga det ønskede produkt.
Metode B: En blanding av hydroksy-mellomprodukt (0,2 mmol) og cesiumkarbonat (3 ekv) i 2,0 ml CH3CN ble tilsatt det passende alkylbromid eller -jodid under N2. Etter at blandingen var omrørt ved 50-80°C i 14-72 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH3CN og filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble fortynnet med CH2CI2og vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Rensning ved preparativ TLC-plate eller krystallisering med CEbCh/MeOH ga det ønskede produkt.
Metode C: En blanding av hydroksyl-mellomprodukt (0,1 mmol), natriumhydroksid (1,5 ekv.) og A^-tetrabutylammoniumbromid (0,1 ekv) i 0,5 ml CEbCh og 0,5 ml vann ble tilsatt det passende alkylbromid under N2. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 14-72 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Rensning ved preparativ TLC-plate med CEbCh/MeOH eller krystallisering ga det ønskede produkt.
Eksempel 22. En blanding av mellomprodukt-fenol XV (19,5 mg, 0,05 mmol), kaliumkarbonat (34,6 mg, 5 ekv.) og kaliumjodid (8,7 mg, 1,05 ekv) i 1,5 ml aceton og 0,25 ml DMF ble tilsatt benzyl-2-brometyleter (8,3 uL, 1,05 ekv.) under N2. Etter at blandingen var omrørt ved tilbakeløp i 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og vasket med vann, mettet NaCl-løsning og tørket over magnesiumsulfat. Rensning ved prep. TLC-plate med 5% av MeOH/CH2Cl2ga det ønskede produkt (10 mg, 39%). MSm/e519m/z(M+l)<+>.
Eksempel 23. Produktet ble oppnådd ved først dannelse av forbindelse 231 ved Metode A, ved anvendelse av fenol XV og cyklopentyl-bromid; 14 timer; prep. TLC (10% MeOH i CH2C12); utbytte 10%; MS: m/e 453 m/z (M+l)<+>. En blanding av forbindelse 1681110 (5 mg, 0,01 mmol), 10% Pd(OH)2/C og 0,1 ml kons. HC1 i 1,0 ml EtOH ble hydrogenert under 2,94 kg/cm<2>H2på et Parr-apparat i 24 timer ved romtemperatur. Filtrering og konsentrasjon ga 2,2 mg (27%) av tittelforbindelsen. MS: m/e 451 m/z (M+l)<+>. Eksempel 24. Metode C fra fenol-XV og epibromhydrin; 22 timer, preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 30%; MS: m/e 463 m/z (M+Na)<+>.
Eksempel 25. Metode C; fenol-XV og l-brom-2-(2-metoksyetoksy)etan, 14 timer; prep. TLC (10% MeOH i CH2C12); utbytte 11%; MS: 509 m/z (M+Na)<+>.
Eksempel 26. Metode B; fenol-XV og 2-(2-brometyl)-l,3-dioksan, 14 timer tilbakeløp; prep. TLC (10% MeOH i CH2C12); utbytte 54%; MS: 521 m/z (M+l)<+>.
Eksempel 27. Metode A; fenol-XV og (brommetyl)cyklopropan, 14 timer; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 17%; MS: m/e 439 m/z (M+l)<+>.
Eksempel 28. Metode A; fenol-XV og 2-brommetyl-l,3-dioksolan; 64 timer; prep. TLC (10% MeOH i CH2C12); utbytte 15%; MS: 471 m/z (M+l)<+>.
Eksempel 29. Metode B; fenol-XV og iV-(3-brompropyl)ftalimid; 48 timer ved 80°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 17%; MS: m/e 494 m/z (M+Na)<+>.
Eksempel 30. Metode B; fenol-XV og etyl-2-brompropionat; 14 timer ved 80°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2C12); utbytte 9%; MS: m/e 507 m/z (M+Na)<+>.
Eksempel 31. Metode A; fenol-XV og metyl-4-klor-3-metoksy-(E)-2-butenoat; 40 timer ved 80°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2C12); utbytte 21%; MS: m/e 535 m/z (M+Na)<+>.
Eksempel 32. Metode A; fenol-XV og 1-brompinacolon; 14 timer ved 60°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2C12); utbytte 29%; MS: m/e 505 m/z (M+Na)<+>.
Eksempel 33. Metode A; 20 timer ved 50°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2C12); utbytte (5%); MS: 449 m/z (M+Na)<+>.
Eksempel 34. Metode B. (38%) MS m/e 471 (M+l);<X>H-NMR (DMSO-de) 8,37 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,75 (d 1H), 4,97 (t, 1H), 4,77 (d, 4H), 4,60 (t, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,21 (t 3H).
Eksempel 35. Metode B (19%) MS m/e 476 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,62 (m, 2H).
Eksempel 36. Metode B (43%) MS m/e 443 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 8,36 (s, 1H), 7,90 (d, 1 time), 7,83 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,77 (d, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,73 (s, 2H).
Eksempel 37. Metode B (63%) M S m/e 452 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 8,36 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,96 (t, 1H), 4,75 (s,2H), 4,60 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,64 (t,2H), 2,02 (m,2H).
Eksempel 38. Metode B (72%) M S m/e 480 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 8,35 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 4,96 (t, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,60 (s,2H), 4,00 (t,2H), 3,77 (d, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,73 (t, 3H), 1,52 (m, 8H),
Eksempel 39. Metode B (67%) MS m/e 456 (M+l); 1 H-NMR (DMSO-de) 8,35 (s,lH), 7,91 (d,lH), 7,83 (d,lH), 7,64 (d,lH), 7,46 (t,lH), 7,24 (t,lH), 6,87 (s,lH), 6,75 (d,lH), 4,96 (t,lH), 4,75 (s,2H), 4,60 (t,2H),4,10 (s,2H), 3,78 (m,2H), 3,70 (s,2H), 3,00 (m,2H), 2,70 (m,2H), 1,11 (T,3 timer).
Eksempel 40. Metode B (88%) M S m/e 466 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 8,35 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,96 (t, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,54 ),(t,2H),l,73 (m,6H).
Eksempel 41. Metode B. MS m/e 516 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,96 (t, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,60 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,56 (t,4H), 1,42 (m, 6H).
Eksempel 42. Metode B. MS m/e 438 (M+l).
Eksempel 43. Denne forbindelsen ble dannet fra Eksempel 40B, etanol og gassformig hydrogenklorid (85%) MS m/e 512 (M+1);'H-NMR (DMSO-de) 8,35 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H),7,46 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,77 (m, 6H), 1,33 (t, 3H).
Eksempel 44. Eksempel 43 ble tilbakeløpskokt i etanol og konsentrert saltsyre i 18 timer. Løsningen ble gjort basisk med natriumhydroksid til pH 10 og tilbakeløpskokt 4 timer. Løsningen ble surgjort for å felle ut produktet. MS m/e 485 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 12,00 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 4,96 (t, 1H), 4,75(s, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 3,77 (m, 2H), 2,73(m, 2H), 2,23 (m, 4H), 1,71 (m, 8H).
Eksempel 45. Produktet ble oppnådd fra omsetning av Eksempel 41 med etanol og gassformig hydrogenklorid (45%) MS m/e 512 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 8,37 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,99 (t, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,02 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,38 (m, 8H).
Syntese av mellomprodukt-fenol-XVU CEP 5108: Til aluminiumtriklorid (1,2 g, 9 mmol) i 12 ml vannfri dikloretan ble satt 2 ml etantiol fulgt av metoksy-derivat CEP 3371 (500 mg, 1,47 mmol). Blandingen ble omrørt ved 50°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og omrørt med 10 ml IN saltsyre i tretti minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og ble tørket i vakuum, hvilket ga 483 mg (kvantitativt) av et grått, fast stoff, fenolen. NMR (de-DMSO): 11,8 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,2 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,08 (s,2H). MS(ES+): 327 (M+l).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige, bl.a. som terapeutiske midler. Spesielt er forbindelsene anvendelige for kinase-hemning, så som for eksempel trk, VEGFR, PDGFR, PKC, MLK, DLK, Tie-2, FLT-3 og CDK1-6. Forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser forbedrede farmasøytiske egenskaper over de beskrevet på området og forbedrede farmakokinetiske egenskaper hos pattedyr. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser forbedrede farmasøytiske egenskaper over de beskrevet på området, omfattende øket MLK og DLK dual hemningsaktivitet eller øket VEGFR og Tie-2 dual hemningsaktivitet, sammen med forbedrede farmakokinetiske egenskaper hos pattedyr.
I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser som omtalt i det foregående for anvendelse ved behandling eller forhindring av sykdommer og lidelser, så som de beskrevet her, som omfatter administrering til et individ med behov for slik behandling eller forebygging, av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å hemme trk kinase-aktivitet som omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i effektiv hemning. Spesielt er hemning av trk nyttig ved for eksempel sykdommer i prostata så som prostatakreft og godartet prostata-hyperplasi, så vel som for behandling av inflammasjon, så som nevrologisk inflammasjon og kronisk artritt inflammasjon. I en foretrukket utførelsesform, er trk kinase-reseptor trk
A.
Majoriteten av kreft har et absolutt krav for angiogenese, prosessen ved hvilken nye blodkar blir dannet. Det kraftigste angiogene cytokin er vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF) og det er vesentlig forskning angående utvikling av VEGF/VEGF reseptor-(VEGFR) antagonister. Reseptor-tyrosinkinase- (RTK) inhibitorer kan ha bredspektret antitumor-aktivitet hos pasienter med fremskreden tidligere behandlet bryst- og kolorektalt karsinom og Kaposi's sarkom. Potensielt kan disse midler spille en rolle ved behandling av både tidlig (adjuvant) og fremskreden kreft. Betydningen av angiogenese for progressiv vekst og levedyktighet av faste tumorer er veletablert. Fremkomne data indikerer involvering av angiogenese også i patofysiologien til hematologiske ondartede sykdommer. Nylig har forfattere rapportert øket angiogenese i benmargen til pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) og normalisering av benmarg-mikrokar-densitet når pasienter oppnådde fullstendig remisjon (CR) etter induksjon av kjemoterapi. Tumor-angiogenese avhenger av ekspresjon av spesifikke mediatorer som initierer en kaskade av hendelser som fører til dannelse av nye mikrokar. Blant disse spiller VEGF (vaskulær endotel-vekstfaktor), FGF (fibroblast- vekstfaktor) en sentral rolle ved induksjon av neovaskularisering i faste tumorer. Disse cytokiner stimulerer migrering og proliferasjon av endotel-celler og fremkaller angiogenese in vivo. Nyere data indikerer en viktig rolle for disse mediatorer også ved hematologiske ondartede sykdommer. Isolerte AML-utbrudd overuttrykker VEGF og VEGF reseptor 2. Således kan VEGF/VEGFR-2-banen fremme veksten av leukemiske utbrudd på en autokrin og parakrin måte. Derfor kan neovaskularisering og angiogene mediatorer/reseptorer være lovende mål for anti-angiogene og anti-leukemiske behandlingsstrategier. Således, i andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i behandling eller forhindring av angiogene lidelser hvor VEGFR kinase aktivitet bidrar til patologiske tilstander, som omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at vaskulær endotel-vekstfaktor-reseptor blir bragt i kontakt med en effektiv hemmende mengde av forbindelsen. Hemning av VEGFR er nyttig ved for eksempel angiogene lidelser så som kreft med faste tumorer, endometriose, makuladegenerasjon, retinopati, diabetisk retinopati, psoriasis, hemangioblastom, så vel som andre okulære sykdommer og kreft.
FLT3, et medlem av reseptor-tyrosinkinase (RTK) klasse Ul, er preferensielt uttrykt på overflaten av en høy andel av akutt myeloide leukemi- (AML) og B-linje akutt lymfocytisk leukemi- (ALL) celler i tillegg til hematopoetiske stamceller, hjerne, placenta og lever. En interaksjon av FLT3 og dens ligand er vist å spille en viktig rolle for overlevelse, proliferasjon og differensiering av ikke bare normale hematopoetiske celler, men også leukemiceller. Mutasjoner av FLT3-genet ble først rapportert som en indre tandemduplikasjon (ITD) av den juxtamembran- (JM) domene-kodende sekvensen, deretter som en missense mutasjon av D835 innen et kinase-domene. ITD- og D835-mutasjoner er i det vesentlige funnet i AML og deres hyppighet er henholdsvis omtrent 20 og 6% av voksne med AML. Således er mutasjon av FLT3-genet hittil den hyppigste genetiske endring rapportert å medvirke i AML. Mange stor-skala undersøkelser av veldokumenterte pasienter publisert hittil har demonstrert at ITD-mutasjon er sterkt forbundet med leukocytose og en dårlig prognose. En inhibitor-forbindelse av FLT3-tyrosinkinase har anvendelse ved behandling av leukemi. En metode for behandling av lidelserkarakterisert vedmottagelighet for FLT3 -hemning er beskrevet, idet metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i hemning av FLT3.
Blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF) var én av de første polypeptid- vekstfaktorer identifisert som signaliserer gjennom en celleoverflate tyrosinkinase-reseptor (PDGF-R) for å stimulere forskjellige cellulære funksjoner omfattende vekst, proliferasjon og differensiering. Siden da er mange relaterte gener identifisert som utgjør en familie av ligander (primært PDGF A og B) og deres kognate reseptorer (PDGF-R alfa og beta). Hittil er PDGF-ekspresjon vist i flere forskjellige faste tumorer, fra glioblastomer til prostata-karsinomer. I disse forskjellige tumortyper kan den biologiske rollen til PDGF-signalisering variere fra autokrin stimulering av kreftcellevekst til mer subtile parakrine interaksjoner som involverer tilstøtende stroma og til og med angiogenese. En metode for behandling eller forhindring av lidelser hvor PDGFR-aktivitet bidrar til patologiske tilstander er beskrevet, idet metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at blodplateavledet vekstfaktor-reseptor blir bragt i kontakt med en effektiv hemmende mengde av forbindelsen. Hemning av PDGFR er nyttig for eksempel ved forskjellige former for neoplasi, revmatoid artritt, kronisk artritt, pulmonal fibrose, myelofibrose, unormal sårheling, sykdommer med kardiovaskulære resultater, så som aterosklerose, restenose, post-angioplasti restenose og lignende.
En metode for behandling eller forhindring av lidelser hvor MLK-aktivitet bidrar til patologiske tilstander er beskrevet, så som de listet opp ovenfor, hvor metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at MLK-reseptor blir bragt i kontakt med en effektiv hemmende mengde av forbindelsen. Hemning av MLK er nyttig, for eksempel ved typer av kreft hvor MLK spiller en patologisk rolle så vel som i nevrologiske lidelser.
En metode for behandling av lidelserkarakterisert vedavvikende aktivitet til trofisk faktor mottagelige celler er beskrevet, hvor metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at trofisk faktor celle-reseptor blir bragt i kontakt med en effektiv aktivitetsfremkallende mengde av forbindelsen. Det er foretrukket at aktiviteten til trofisk faktor mottagelige celler er ChAT aktivitet.
Fibroblast-vekstfaktor-reseptorer (FGFR) er medlemmer av en familie av polypeptider syntetisert ved en rekke celletyper under prosessene ved embryonisk utvikling og i voksent vev. FGFR er detektert i normale og ondartede celler og er involvert i biologiske hendelser som omfatter mitogen og angiogen aktivitet med påfølgende viktig rolle i celle-differensiering og utvikling. For å aktivere signaltransduksjonsbaner blir FGFR koblet til fibroblast-vekstfaktorer (FGF) og heparan-sulfat- (HS) proteoglykaner for å danne et biologisk fundamentalt ternært kompleks. Basert på disse betraktninger kan inhibitorer i stand til å blokkere signaliseringskaskaden gjennom en direkte interaksjon med FGFR ha antiangiogenese- og påfølgende antitumor-aktivitet. En metode for behandling av lidelserkarakterisert vedavvikende aktivitet til FGF- mottagelige celler er beskrevet, idet metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at FGFR blir bragt i kontakt med en effektiv aktivitets-fremkallende mengde av forbindelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også ha positive effekter på funksjon og overlevelse av trofisk faktor mottagelige celler ved å fremme overlevelse av neuroner. Med hensyn til overlevelse av et cholinergt neuron, kan for eksempel forbindelsen kan sikre overlevelse av en cholinerg neuronal populasjon med risiko for å dø
(på grunn av f.eks. skade, en sykdomstilstand, en degenerativ lidelse eller naturlig progresjon) sammenlignet med en cholinerg neuronal populasjon ikke presentert for en slik forbindelse, hvis den behandlede populasjon har en relativt lenger periode av funksjonalitet enn den ubehandlede populasjon.
En rekke nevrologiske lidelser erkarakterisert vedneuronale celler som er døende, skadet, funksjonelt kompromittert, som gjennomgår axonal degenerasjon, har risiko for å dø, etc. Disse neurodegenerative sykdommer og lidelser omfatter, men er ikke begrenset til, Alzheimer's sykdom; motornevron-lidelser (f.eks. amyotrofisk lateralsklerose); Parkinson's sykdom; cerebrovaskulære lidelser (f.eks. slag, ischemi); Huntington's sykdom; AIDS-demens; epilepsi; multippel sklerose; perifere nevropatier omfattende diabetisk nevropati og kjemoterapi-fremkalt perifer nevropati, AIDS-relatert perifer nevropati; lidelser fremkalt av eksitatoriske aminosyrer; og lidelser forbundet med rystende eller penetrerende skader på hjerne eller ryggmarg.
I andre foretrukne utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av multippelt myelom og leukemier omfattende, men ikke begrenset til, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, akutt lymfocytisk leukemi og kronisk lymfocytisk leukemi.
I ytterligere utførelsesformer er foreliggende forbindelser også anvendelige ved behandling av lidelser forbundet med redusert ChAT-aktivitet eller død, skade på ryggmarg-motoneuroner og er også anvendelige ved for eksempel sykdommer forbundet med apoptotisk celledød i det sentrale og perifere nervesystem, immunsystem og ved inflammatoriske sykdommer. ChAT katalyserer syntese av neurotransmitteren acetylcholin og den er betraktet som en enzymatisk markør for et funksjonelt cholinergt neuron. Et funksjonelt neuron er også i stand til overlevelse. Neuron-overlevelse blir undersøkt ved kvantifisering av det spesifikke opptak og enzymatisk omdannelse av et fargestoff (f.eks. calcein AM) av levende neuroner. Forbindelsene beskrevet her kan også være nyttige ved behandling av sykdomstilstander som involverer ondartet celleproliferasjon, så som mange kreft-typer.
Hvilken som helst forbindelse beskrevet her og stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav, kan anvendes ved behandling og/eller forebygging av hvilken som helst av tilstandene, sykdommene og lidelsene beskrevet ovenfor. Videre kan forbindelsene beskrevet her og stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav, anvendes ved fremstilling av et medikament for behandling og/eller forhindring av nevnte tilstander, lidelser og sykdommer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har viktige funksjonelle farmakologiske aktiviteter som er nyttige i en rekke oppsett, omfattende både forskning og terapeutiske områder. For letthet av presentasjon og for ikke å begrense området av anvendelser for hvilke disse forbindelser kan karakteriseres, kan aktivitetene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse generelt beskrives som følger:
A. Hemning av enzymatisk aktivitet
B. Effekt på funksjon og/eller overlevelse av trofisk faktor mottagelige celler C. Hemning av inflammasjons-assosierte responser
D. Hemning av cellevekst forbundet med hyperproliferative tilstander
E. Hemning av utviklings-programmert motoneuron-død
Hemning av enzymatisk aktivitet kan bestemmes ved anvendelse av for eksempel VEGFR-hemning (f.eks. VEGFR2-hemning), MLK-hemning (f.eks. MLK1-, MLK2- eller MLK3-hemning), PDGFR-kinase-hemning, NGF-stimulert trk- fosforylering, PKC-hemning eller £r£-tyrosinkinase hemningsforsøk. Effekt på funksjon og/eller overlevelse av trofisk faktor mottagelige celler, f.eks. celler av en neuronal linje, kan etableres ved anvendelse av hvilket som helst av de følgende forsøk: (1) dyrket ryggmarg cholin-acetyltransferase- ("ChAT") forsøk; (2) dyrket dorsalrot ganglion ("DRG") neuritt-ekstensjonsforsøk; (3) dyrket basal forhjerne neuron ("BFN") ChAT aktivitetsforsøk. Hemning av inflammasjons-assosiert respons kan etableres ved anvendelse av et indolamin-2,3-dioksygenase ("IDO") mRNA-forsøk. Hemning av cellevekst forbundet med hyperproliferative tilstander kan bestemmes ved å måle veksten av cellelinjer av interesse, så som en AT2-linje i tilfellet av prostatakreft. Hemning av utviklingsprogrammert motoneuron-død kan bedømmes in ovo ved anvendelse av embryonisk kylling somatiske motoneuroner, hvilke celler gjennomgår naturlig forekommende død mellom embryoniske dager 6 og 10 og analysering av hemning av slik naturlig forekommende celledød som mediert av forbindelsene beskrevet her.
Hemning av enzymatisk aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved anvendelse av for eksempel de følgende forsøk:
VEGFR-hemningsforsøk
MLK-hemningsforsøk
PKC-aktivitet-hemningsforsøk
trkA tyrosinkinase-aktivitet-hemningsforsøk
Tie-2-hemningsforsøk
CDK1 -6-hemningsforsøk
Hemning av NGF-stimulert trk fosforylering i et helcelle preparat Blodplateavledet vekstfaktor reseptor- (PDGFR) hemningsforsøk
En beskrivelse av forsøk som kan anvendes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor.
Hemning av trkA-tyrosinkinase-aktivitet
Utvalgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for deres evne til å hemme kinaseaktiviteten til baculovirus-uttrykt human trkA cytoplasmatisk domene ved anvendelse av et ELISA-basert forsøk som tidligere beskrevet (Angeles et al., Anal. Biochem. 236: 49-55, 1996). Kort angitt ble 96-brønn mikrotiterplate belagt med substratløsning (rekombinant human fosfolipase C- yl/glutation S-transferase fusjonsprotein (Rotin et al., EMBO J., 11: 559-567, 1992). Hemningsundersøkelser ble utført i 100 ml forsøksblandinger inneholdende 50 mM Hepes, pH 7,4, 40mM ATP, 10 mM MnCb, 0,1% BSA, 2% DMSO og forskjellige konsentrasjoner av inhibitor. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av trkA-kinase og tillatt å løpe i 15 minutter ved 37°C. Et antistoff til fosfotyrosin (UBI) ble deretter tilsatt, fulgt av et sekundært enzym-konjugert antistoff, alkalisk fosfatase-merket geit anti-mus IgG (Bio-Rad). Aktiviteten til det bundede enzym ble målt via et amplifisert deteksjonssystem (Gibco-BRL). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av sigmoidal dose-respons (variabel helling) ligning i GraphPad Prism. Konsentrasjonen som resulterte i 50% hemning av kinase-aktivitet er referert til som "ICso".
Hemning av vaskulær endotel-vekstfaktor-reseptor kinase-aktivitet
Utvalgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt for deres hemmende effekter på kinaseaktiviteten til baculovirus-uttrykt VEGF-reseptor (human flk-1, KDR, VEGFR2) kinasedomene ved anvendelse av metoden beskrevet for trkA kinase ELISA-forsøket beskrevet ovenfor. Kinase-reaksjonsblanding, bestående av 50 mM Hepes, pH 7,4, 40 mM ATP, 10 mM MnCk, 0,1% BSA, 2% DMSO og forskjellige konsentrasjoner av inhibitor, ble overført til PLC-g/GST-belagte plater. VEGFR-kinase ble tilsatt og reaksjonen fikk løpe i 15 min. ved 37°C. Deteksjon av fosforylert produkt ble oppnådd ved tilsetning av anti-fosfotyrosin-antistoff (UBI). Et sekundært enzym-konjugert antistoff ble levert for å oppfange antistoff-fosforylert PLC-g/GST-kompleks. Aktiviteten til det bundete enzym ble målt via et amplifisert deteksjonssystem (Gibco-BRL). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av sigmoidal dose-respons (variabel helling) ligning i GraphPad Prism.
Hemning av blandet linje kinase-1-aktivitet
Kinaseaktiviteten til MLK1 ble bedømt ved anvendelse av Millipore Multiscreen
TCA "i-plate" format som beskrevet for proteinkinase C (Pitt & Lee, J. Biomol. Screening, 1: 47-51, 1996). Kort angitt, inneholdt hver 50-ml forsøksblanding 20 mM Hepes, pH 7,0, 1 mM EGTA, 10 mM MgC12, 1 mM DTT, 25 mM b-glycerofosfat, 60 mM ATP, 0,25 mCi [g-32P]ATP, 0,1% BSA, 500 mg/ml myelin basisk protein (UBI #13-104), 2% DMSO, 1 mM av testforbindelse og 1 mg/ml baculoviral GST-MLKIKD. Prøver ble inkubert i 15 min ved 37°C. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av iskald 50% TCA og proteinene fikk presipitere i 30 min ved 4°C. Platene ble deretter vasket med iskald 25% TCA. Supermix scintillasjons-cocktail ble tilsatt og platene fikk ekvilibrere i 1-2 timer før telling ved anvendelse av Wallace MicroBeta 1450 PLUS scintillasjonsteller.
Dual leucin-glidelås-bærende kinase-forsøk
Forbindelser ble testet for deres evne til å hemme kinaseaktiviteten til rekombinant baculoviral human DLK, inneholdende kinasedomenet og leucin-glidelås. Aktivitet ble målt i 384-brønn FluorNunc plater (Kat. #460372) ved anvendelse av en tids-bestemt fluorescens-avlesning (PerkinElmer Application Note 1234-968). Plater ble belagt med 30 ml av proteinsubstrat MKK7 (Merritt et al. 1999) i en konsentrasjon på 20 mg/ml i Tris-bufiret saltløsning (TBS). Hvert 30 ml forsøk inneholdt 20 mM MOPS (pH 7,2), 15 mM MgCk, 0,1 mM Na3V04, 1 mM DTT, 5 mM EGTA, 25 mM b-glycerofosfat, 0,1% BSA, 100 mM ATP og 2,5% DMSO. Reaksjoner ble startet ved tilsetning av 10 ng/ml GST-1iDLKkd/lz. For ICso bestemmelser ble en 10-punkt doserespons-kurve dannet for hver forbindelse. Plater ble inkubert ved 37°C i 30 minutter og reaksjonene stanset ved tilsetning av 100 mM EDTA. Produkt ble detektert ved anvendelse av Europium-merket anti-fosfotreonin (Wallac#AD0093; fortynnet 1:10000 i 3%BSA/T-TBS). Etter oppfanging natten over ved 4°C, ble 50 ml forsterkningsløsning (Wallac #1244-105) tilsatt og platen forsiktig omrørt i 5 min. Fluorescensen av den resulterende løsningen ble deretter målt ved anvendelse av tidsbestemt fluorescens-(TRF) modus i Multilabel leser (Victor2 Modell # 1420-018 eller Envision Modell # 2100). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av GraphPad PRISM. Se også Merritt, S.E., Mata, M., Nihalani, D., Zhu, C, Hu, X. og Holzman, L.B. (1999). Blandet linje kinase DLK anvender MKK7 og ikke MKK4 som substrat. J. Biol. Chem. 274, 10195-10202.
Tie-2 tyrosinkinase-forsøk
Forbindelser ble testet for deres evne til å hemme kinaseaktiviteten til rekombinant baculoviral humant His6-Tie2 cytoplasmatisk domene ved anvendelse av en modifikasjon av ELISA beskrevet for trkA (Angeles et al, 1996). Et 384-brønn plate-format ble anvendt for enkel-punkt screening mens IC50ble utført på 96-brønn plater. For enkel-punkt screening ble hver strekkodet 384-brønn Costar High Binding plate (Kat. # 3703) belagt med 50 ml/brønn av 10 mg/ml substratløsning (rekombinant human GST- PLC-g; Rotin et al, 1992) i Tris-bufret saltløsning (TBS). Tie2-aktivitet ble målt i 50-ul forsøksblandinger inneholdende 50 mM HEPES (pH 7,2), 40 mM ATP, 10 mM MnCh, 2,5% DMSO, 0,05% BSA og 200 ng/ml His6-Tie2cD. For ICso-bestemmelser, ble forsøkene kjørt som beskrevet ovenfor, men i 96-brønn Costar High Binding plater (Kat. # 3703) og med volumene doblet. En 10-punkt doserespons-kurve ble dannet for hver forbindelse. Kinase-reaksjonen fikk løpe ved 37°C i 20 minutter. Deteksjons-antistoff, NI-Eu anti-fosfotyrosin-(PT66) antistoff (Wallac #AD0041), ble tilsatt med 1:2000 fortynnet i blokkerings-buffer [3% BSA i TBS med 0,05% Tween-20 (TBST)]. Etter én times inkubering ved 37°C ble 50 ml av forsterkningsløsning (Wallac #1244-105) tilsatt og platen ble forsiktig omrørt. Fluorescensen av den resulterende løsningen ble deretter målt ved anvendelse av tids-bestemt fluorescens (TRF) modus i Multilabel leser (Victor2 Modell # 1420-018 eller Envision Modell # 2100). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av ActivityBase og ICso-kurver ble dannet ved anvendelse av XLFit. De siterte referanser er som følger: 1. Angeles, T. S., Steffler, C, Bartlett, B. A., Hudkins, R. L., Stephens, R. M., Kaplan, D. R. og Dionne, C. A. (1996) Enzyme-linked immunosorbent assay for trkA tyrosine kinase activity. Anal Biochem. 236, 49-55. 2. Rotin, D., Margolis, B., Mohammadi, M., Daly, R.J., Daum, G., Li, N., Fischer, E.H., Burgess, W.H., Ullrich, A., Schlessinger, J. (1992) SH2 domains prevent tyrosine dephosphorylation of the EGF receptor: identification of Tyr992 as the high-affinity binding site for SH2 domains of phospholipase C-g. EMBO J. 11, 559-567.
Dose og formulering
For terapeutiske formål kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved hvilken som helst metode som resulterer i kontakt av det aktive midlet med midlets virkningssted i kroppen til individet. Forbindelsene kan administreres ved hvilke som helst konvensjonelle metoder tilgjengelige for anvendelse sammen med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler, så som for eksempel smertestillende midler. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis administrert i terapeutisk effektive mengder for behandling av sykdommene og lidelsene beskrevet her til et individ med behov for dette.
En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av behandlende diagnostiker, som fagmann på området, ved anvendelse av konvensjonelle teknikker. Den effektive dosen vil variere avhengig av flere faktorer, omfattende typen og graden av progresjon av sykdommen eller lidelsen, den totale helsestatus til den spesielle pasienten, den relative biologiske effektivitet av forbindelsen valgt, formulering av det aktive midlet med passende tilsetningsmidler og administreringsveien. Typisk blir forbindelsene administrert i lavere dosenivåer, med en gradvis økning inntil den ønskede effekt er oppnådd.
Typiske doseområder er fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, med en foretrukket dose på ca. 0,01 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket daglig dose for voksne mennesker omfatter ca. 25, 50, 100 og 200 mg og en ekvivalent dose hos et menneskebarn. Forbindelsene kan administreres i én eller flere enhetsdoseformer. Enhetsdose er i området fra ca. 1 til ca. 500 mg administrert én til fire ganger pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 10 mg til ca. 300 mg, to ganger pr. dag. Ved en alternativ metode for å beskrive en effektiv dose, er en oral enhetsdose én som er nødvendig for å oppnå et blodserumnivå på ca. 0,05 til 20 ug/ml hos et individ og fortrinnsvis ca. 1 til 20 ug/ml.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i farmasøytiske preparater ved blanding med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler. Tilsetningsmidlene blir valgt på basis av den valgte administreringsvei og standard farmasøytisk praksis, som beskrevet i for eksempel Remington: The Science andPractice ofPharmacy, 20. ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Preparatene kan formuleres for å kontrollere og/eller forsinke frigjøring av det (de) aktive midlet (midlene), som i formuleringer med rask oppløsning, modifisert frigjøring eller forlenget frigjøring. Slike preparater med kontrollert frigjøring eller forlenget frigjøring kan anvende, for eksempel biokompatible, bionedbrytbare laktid-polymerer, laktid/glykolid-kopolymerer, polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer eller andre faste eller halvfaste polymer-matrikser kjent på området.
Preparatene kan fremstilles for administrering ved orale metoder; parenterale metoder, omfattende intravenøse, intramuskulære og subkutane ruter; topiske eller transdermale metoder; transmukosale metoder, omfattende rektale, vaginale, sublinguale og buckale ruter; oftalmiske metoder; eller inhaleringsmetoder. Fortrinnsvis blir preparatene fremstilt for oral administrering, spesielt i form av tabletter, kapsler eller siruper; for parenteral administrering, spesielt i form av flytende løsninger, suspensjoner eller emulsjoner; for intranasal administrering, spesielt i form av pulvere, nesedråper eller aerosol-preparater; eller for topisk administrering, så som kremer, salver, løsninger, suspensjoner aerosol-preparater, pulvere og lignende.
For oral administrering kan tabletter, piller, pulvere, kapsler, trocher og lignende inneholde én eller flere av de følgende: fortynningsmidler eller fyllmidler så som stivelse eller cellulose; bindemidler så som mikrokrystallinsk cellulose, gelatiner eller polyvinylpyrrolidoner; desintegreringsmidler så som stivelse eller cellulosederivater; glattemidler så som talk eller magnesiumstearat; flytfremmende midler så som kolloidal silisiumdioksid; søtningsmidler så som sukrose eller sakkarin; eller smaksgivende midler så som peppermynte- eller kirsebær-smak. Kapsler kan inneholde hvilke som helst av de ovenfor opplistede tilsetningsmidler og kan i tillegg inneholde en halvfast eller flytende bærer, så som en polyetylenglykol. De faste orale doseformer kan ha belegg av sukker, skjellakk eller enteriske midler. Flytende preparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer, etc. eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som overflateaktive midler, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, fortynningsmidler, søtnings- og smaksgivende midler, fargemidler og konserveringsmidler.
Preparatene kan også administreres parenteralt. De farmasøytiske formene akseptable for injiserbar anvendelse omfatter for eksempel sterile vandige løsninger eller suspensjoner. Vandige bærere omfatter blandinger av alkoholer og vann, bufrede medier og lignende. Ikke-vandige løsningsmidler omfatter alkoholer og glykoler, så som etanol og polyetylenglykoler; oljer, så som vegetabilske oljer; fettsyrer og fettsyreestere og lignende. Andre komponenter kan tilsettes, omfattende overflateaktive midler; så som hydroksypropylcellulose; isotoniske midler, så som natriumklorid; væske- og næringsmiddel-påfyllere; elektrolytt-påfyllere; midler som kontrollerer frigjøring av de aktive forbindelser, så som aluminium-monostearat og forskjellige ko-polymerer; antibakterielle midler, så som klorbutanol eller fenol; buffere og lignende. De parenterale preparater kan innelukkes i ampuller, éngangssprøyter eller multippel-dose medisinglass. Andre potensielt anvendelige parenterale leveringssystemer for de aktive forbindelser omfatter etylen-vinylacetat-kopolymer-partikler, osmotiske pumper, implanterbare infusjonssystemer og liposomer.
Andre mulige administreringsmetoder omfatter formuleringer for inhalering, som omfatter slike metoder som tørt pulver, aerosol eller dråper. De kan være vandige løsninger inneholdende for eksempel polyoksyetylen-9-lauryleter, glykocholat og deoksycholat eller oljeaktige løsninger for administrering i form av nesedråper eller som en gel som skal påføres intranasalt. Formuleringer for topisk anvendelse er i form av en salve, krem eller gel. Typisk omfatter disse former en bærer, så som petrolatum, lanolin, stearylalkohol, polyetylenglykoler eller deres kombinasjoner og enten et emulgeringsmiddel, så som natriumlaurylsulfat eller et geldannende middel, så som tragant. Formuleringer egnet for transdermal administrering kan presenteres som adskilte plastere, som i et reservoir- eller mikroreservoir-system, adhesivt diffusjons-kontrollert system eller et matriks dispersjons-type system. Formuleringer for buckal administrering omfatter for eksempel sugetabletter eller pastiller og kan også omfatte en smakstilsatt base, så som sukrose eller akasie og andre tilsetningsmidler så som glykocholat. Formuleringer egnet for rektal administrering er fortrinnsvis presentert som enhetsdose-suppositorier, med en faststoff-basert bærer, så som kakaosmør og kan omfatte et salicylat.
Som fagfolk på området vil forstå er en rekke modifikasjoner og variasjoner av foreliggende oppfinnelse mulige i lys av beskrivelsen ovenfor. Det skal derfor forstås at innenfor omfanget av de følgende krav kan oppfinnelsen utføres på annen måte enn som spesifikt beskrevet her og omfanget av oppfinnelsen skal omfatte alle slike variasjoner.

Claims (23)

1. Kondensert pyrrolokarabazolforbindelse med formel JJ:
eller en stereoisomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: ring A sammen med karbonatomene som den er tilknyttet er en fenylenring hvor fra 1 til 3 karbonatomer kan erstattes av nitrogenatomer; R<1>er H eller eventuelt substituert alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<2>er valgt fra H, C(=0)R2a, C(=0)NR2CR2d, S02R2b, C02R<2b>, eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<2a>er valgt fra eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C6-12aryl, OR<2b>, NR2cR2<d>, (CH2)PNR2cR<2d>og 0(CH2)PNR2cR2d, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<2b>er valgt fra H og eventuelt substituert Ci-8alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<2c>og R<2d>er hver uavhengig valgt fra H og eventuelt substituert Ci-8alkyl eller danner, sammen med nitrogenet som de er bundet til, en eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; minst én av R<3>,R<4>, R5 og R<6>er valgt fra gruppen bestående av OR14;C(=0)R<22>; CH=NR26;NR<n>C(=0)R<20>; NR<n>C(=0)OR<15>; OC(=0)R<20>; OC(=0)NR<n>R<20>; 0-(Ci-8alkylen)-R<24>; Z^Ci-s alkylen)-R<23>, hvor Z<1>er valgt fra CO2, O2C, C(=0), NR<n>C(=0) og NR<n>C(=0)0; og (Ci-8alkylen)-Z<2->(Ci-8alkylen)-R23, hvor Z<2>er valgt fra O, S(0)y, C(=0)NR<n>, NR<n>C(=0), NR11C(=0)NR11, OC(=0)NR<n>og NR<n>C(=0)0, hvor nevnte alkylengrupper eventuelt er substituert med én til tre R<10>grupper; de andreR3,R<4>,R<5>og R<6>grupper kan uavhengig være valgt fra gruppen bestående av H, R<10>, eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl og eventuelt substituert C2-8alkynyl, hvor nevnte eventuelle substitutents er én til tre R<10>grupper; Q er -CH.2-CH2-; R<10>er valgt fra Ci-8alkyl, C3-10cykloalkyl, C3-10spirocykloalkyl, C6-12aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, Ce-io arylalkoksy, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NR<2>7AR27BN02, OR25 OCF3, =0, =NR<25>, =N-OR<25>, =N-N(R25)2, OC(=0)NHR<u>,0-Si(R<16>)4, O-tetrahydropyranyl, etylenoksid, NR16C(=0)R<25>, NR<16>C02R<25>, NR<16>C(=0)NR27AR<27B>, NHC(=NH)NH2, NR16S(0)2R<25>, S(0)yR<25>, C02R<25>, C(=0)NR<27A>R27B, C(=0)R<25>, CH2OR<25>, (CH2)POR<25>, CH=NNR<27A>R<27B>, CH=NOR<25>, CH=NR<25>, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=0)2NR<27A>R<27B>, P(=0)(OR25)2, OR13 og et monosakkarid hvor hver hydroksylgruppe i monosakkaridet uavhengig er enten usubstituert eller er erstattet med H, Ci-8alkyl, Ci-8alkylkarbonyloksy eller Ci-8alkoksy; R<11>er valgt fra H og eventuelt substituert Ci-8alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<12>er valgt fra eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C6-12aryl og eventuelt substituert heteroaryl. hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<13>er residuet av en aminosyre etter fjerning av hydroksylenheten fra karboksylgruppen derav; R<14>er en substituert heteroaryl, hvor nevnte substituenter er én til tre R<10>grupper; R<15>eventuelt er substituert Ci-8alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<16>er H eller Ci-8alkyl; R<17>er valgt fra eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C6-12aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<18>er valgt fra H, eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C6-12aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<19>er valgt fra eventuelt substituert C3-10cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl og eventuelt substituert heteroaryl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<20>er valgt fra substituert C6-12aryl, substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte substituenter er én til tre R<10>grupper; R<21>er valgt fra substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl, substituert C6-12aryl, substituert arylalkyl, substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte substituenter er én til tre R<10>grupper; R<22>er en substituert C6-12aryl, substituert heteroaryl, hvor nevnte substituenter er én til tre R<10>grupper; R<23>er valgt fra eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl, eventuelt substituert C6-12aryl, eventuelt substituert heteroaryl,, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, OR<21>, 0(CH2)POR<21>, (CH2)POR21, SR<18>, SOR<17>, S02R<18>, CN, N(R20)2, CHOH(CH2)pN(R<u>)2, C(=0)N(R<18>)2, NR<18>C(=0)R18, NR<18>C(=0)N(R18)2, C(=NR<18>)OR<18>, C(R<12>)=NOR<18>, NHOR<21>, NR<18>C(=NR<18>)N(R<18>)2, NHCN, CONR180R<18>, CO2R<18>, OCOR<17>, OC(=0)N(R<18>)2, NR<18>C(=0)OR<17>og C(=0)R<18>, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<24>er valgt fra eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C6-12aryl, eventuelt substituert heteroaryl,, eventuelt substituert C3-10cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, CN, OR21,0(CH2)POR<21>, (CH2)POR21,SR19, SOR<17>, S02R<18>, CHOH(CH2)pN(R<u>)2, NR<18>C(=0)R18, NR<18>C(=0)N(R<18>)2, C(=NR<18>)OR<18>, NHOR<21>, NR<18>C(=NR18)N(R<18>)2, NHCN, C(=0)N(R<18>)2, C(=0)NR<2>7AR2<7B>, C(=0)NR<n>R<28>, C(=0)NR18OR18, C(=0)NR<11>N(R<11>)2, C(=0)NR11(alkylen)NR27AR27B, C02<R18>, OCOR17,OC(=0)N(R<18>)2, NR<18>C(=0)OR<17>, C(=0)NR<n>R18og C(=0)R18, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper; R<25>er H, Ci-8alkyl, C6-12aryl, heteroaryl, C3-10cykloalkyl eller heterocykloalkyl; R<26>er valgt fra eventuelt substituert C3-10cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10>grupper;R27<A>og R<27B>er hver uavhengig valgt fra H og Ci-8alkyl eller danner sammen med nitrogenet som de er bundet til en eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er valgt fra Ci-8alkyl, C6-12aryl og heteroaryl; R<28>er eventuelt substituert arylalkyl, hvor nevnte eventuelle substituent er én til tre R<10>grupper; P er uavhengig valgt fra 1, 2, 3 og 4; og y er uavhengig valgt fra 0, 1 og 2, hvor heterocykloalkyl angir et mettet eller delvis mettet mono- eller bicyklisk alkylringsystem inneholdende 3 til 10 karbonatomer hvor én eller flere ring-karbonatomer blir erstattet med minst ett heteroatom så som -O-, -N- eller -S-; og hvor heteroaryl angir en arylgruppe inneholdende 5 til 10 ringkarbonatomer hvor ett eller flere karbonatomer blir erstattet med minst ett heteroatom så som -O-, -N- eller -S-.
2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<2>er H, eventuelt substituert Ci-8alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl eller eventuelt substituert C3-10cykloalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<2>er H eller eventuelt substituert Ci-8alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor minst én avR<3>,R4,R<5>og R<6>er OR<14>; C(=0)R<22>; NR<n>(=0)R<20>; NR<n>C(=0)OR<15>; OC(=0)R<20>; eller OC(=0)NRnR2°
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<14>er benzoksazolyl, benzotiazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller triazinyl; R<22>er en 5-leddet heteroarylgruppe; R<20>er heterocykloalkyl eller heteroaryl; R<23>er heteroaryl eller heterocykloalkyl; R<24>er heteroaryl; og R<26>er heterocykloalkyl, hvor hver av nevnteR14, R<22>, R<2>0,R23,R2<4>og R<16>grupper eventuelt er substituert med 1 til 3 R<10>grupper.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<2>er H, C(=0)R<2a>, C(=0)NR2cR<2d>, S02R<2b>, C02R2b, eventuelt substituert Ci-s alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl eller eventuelt substituert C3-10cykloalkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>er H eller Ci-8alkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor minst én avR<3>,R4,R<5>og R<6>er OR<14>, hvor R<14>er benzoksazol, benzotiazol, pyrimidin, pyrazin eller triazin; C(=0)R<22>, hvor R<22>er en 5-leddet heteroarylgruppe; NR<n>C(=0)R<20>, hvor R<20>er heteroaryl; NR<u>C(=0)OR<15>; OC(=0)R<20>, hvor R<20>er heterocykloalkyl; eller OC(=0)NR<n>R<20>, hvor R<20>er cykloalkyl, hvor hver av nevnte R14, R22 ogR2<0>grupper eventuelt er substituert med 1 til 3 R<10>grupper.
9. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har en struktur med formel III:
hvor R<1>er H eller alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har en struktur med formel IV:
11. Forbindelse ifølge kravene 9 eller 10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<2>er H, C(=0)R2a, C(=0)NR2cR2d, S02R<2b>, C02R<2b>, eventuelt substituert Ci-s alkyl, eventuelt substituert C2-8alkenyl, eventuelt substituert C2-8alkynyl eller eventuelt substituert C3-10cykloalkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<2>er H eller eventuelt substituert Ci-8alkyl.
13. Forbindelse ifølge kravene 9, 10 eller 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor minst én av R<3>, R<4>, R<5>ogR<6>er OR<14>, hvor R<14>er benzoksazol, benzotiazol, pyrimidin, pyrazin eller triazin; C(=0)R<22>, hvor R<22>er en 5-leddet heteroaryl; NR<n>C(=0)R<20>, hvor R<20>er heteroaryl; NR<u>C(=0)OR<15>; OC(=0)R20, hvor R<20>er heterocykloalkyl; eller OC(=0)NR<u>R<2>°, hvor R<20>er cykloalkyl, hvor hver av nevnteR14,R22 og R<20>grupper eventuelt er substituert med 1 til 3 R<10>grupper.
14. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor forbindelsene er valgt i henhold til den følgende tabell:
15. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor forbindelsene er valgt i henhold til den følgende tabell:
16. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereoisomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst ett farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
17. Forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i terapi.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en angiogen lidelse.
19. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved en metode for behandling av en angiogen lidelse
20. Anvendelse ifølge krav 18 eller forbindelse eller salt ifølge krav 19 hvor den angiogene lidelse er valgt fra: kreft av faste tumorer, hematologiske tumorer, makuladegenerasjon, retinopati, diabetisk retinopati, psoriasis, endometriose og hemangioblastom.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av multippelt myelom eller leukemi.
22. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved en metode for behandling av multippelt myelom eller leukemi.
23. Anvendelse ifølge krav 20 eller forbindelsen ifølge krav 22 hvor leukemien er akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, akutt lymfocytisk leukemi eller kronisk lymfocytisk leukemi.
NO20151246A 2003-12-23 2015-09-23 Kondenserte pyrrolokarbazolforbindelser, deres anvendelse og farmasøytisk preparat. NO338804B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53225203P 2003-12-23 2003-12-23
US11/017,915 US7241779B2 (en) 2003-12-23 2004-12-22 Fused pyrrolocarbazoles
PCT/US2004/043164 WO2005063764A2 (en) 2003-12-23 2004-12-23 Fused pyrrolocarbazoles and methods for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20151246L NO20151246L (no) 2006-09-15
NO338804B1 true NO338804B1 (no) 2016-10-24

Family

ID=34680997

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063193A NO336892B1 (no) 2003-12-23 2006-07-10 Fusjonerte pyrrolokarbazoler, deres anvendelse, samt farmasøytisk preparat omfattende de samme
NO20151246A NO338804B1 (no) 2003-12-23 2015-09-23 Kondenserte pyrrolokarbazolforbindelser, deres anvendelse og farmasøytisk preparat.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063193A NO336892B1 (no) 2003-12-23 2006-07-10 Fusjonerte pyrrolokarbazoler, deres anvendelse, samt farmasøytisk preparat omfattende de samme

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7241779B2 (no)
EP (2) EP2088150B1 (no)
JP (1) JP5006047B2 (no)
KR (2) KR101268704B1 (no)
CN (2) CN104788459A (no)
AR (1) AR048808A1 (no)
AT (1) ATE433453T1 (no)
AU (1) AU2004309397B2 (no)
BR (1) BRPI0418120A (no)
CA (1) CA2549628C (no)
DE (1) DE602004021508D1 (no)
EA (1) EA013182B1 (no)
ES (2) ES2387596T3 (no)
HK (2) HK1096394A1 (no)
IL (1) IL176385A (no)
IS (1) IS2775B (no)
MY (2) MY142713A (no)
NO (2) NO336892B1 (no)
NZ (1) NZ586306A (no)
SG (1) SG149042A1 (no)
TW (1) TWI342309B (no)
WO (1) WO2005063764A2 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060276497A1 (en) * 2000-05-09 2006-12-07 Cephalon, Inc. Novel multicyclic compounds and the use thereof
US7169802B2 (en) 2003-12-23 2007-01-30 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US7241779B2 (en) * 2003-12-23 2007-07-10 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US20060058250A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Cephalon, Inc. Methods of treating proliferative skin diseases using carbazole derivatives
EP1869141B1 (de) * 2005-04-14 2020-03-11 Merck Patent GmbH Verbindungen für organische elektronische vorrichtungen
US20060293378A1 (en) * 2005-06-28 2006-12-28 Mcintire Gregory Method of lowering intraocular pressure
CA2693694A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 University Of Massachusetts Mixed lineage kinases and metabolic disorders
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
US8609730B2 (en) * 2008-01-08 2013-12-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rel inhibitors and methods of use thereof
EP2671891A3 (en) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
AU2015202365B2 (en) * 2008-10-22 2016-11-24 Genentech, Inc. Modulation of axon degeneration
SG195557A1 (en) * 2008-10-22 2013-12-30 Genentech Inc Modulation of axon degeneration
EP2367829B1 (en) * 2008-11-19 2013-01-02 Cephalon, Inc. Novel forms of an indazolo [5,4-a] pyrrolo [3,4-c] carbazole compound
MX2012004638A (es) * 2009-10-22 2012-07-04 Genentech Inc Modulacion de degeneracion de axones.
WO2012139693A1 (de) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Patent Gmbh Verbindungen für elektronische vorrichtungen
WO2013041599A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Givaudan Sa Pyridine derivates and their use as umami tastants
CA2900553A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Daisy Bustos Methods of modulating dlk stability
US9029565B1 (en) * 2013-11-20 2015-05-12 Transitions Optical, Inc. Fused ring indeno compounds for preparation of photochromic compounds
MX2017013310A (es) * 2015-04-21 2018-02-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de imidazol-isoindol, su metodo de preparacion y su uso medico.
GB2588544B (en) 2018-06-06 2022-06-22 Mitsubishi Electric Corp Process bus-applied protection system and intelligent electronic device

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ245203A (en) * 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
US5705511A (en) 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5591855A (en) 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5616724A (en) 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
JP2000516250A (ja) 1996-08-22 2000-12-05 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー インドロピロロカルバゾールの細胞毒性アミノ糖および関連する糖誘導体
US6127401A (en) * 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US6841567B1 (en) * 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
ATE266031T1 (de) * 2000-09-29 2004-05-15 Lilly Co Eli Verfahren und verbindungen zur behandlung proliferativer erkrankungen
US6653290B2 (en) 2000-10-06 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Tumor proliferation inhibitors
US6610727B2 (en) 2000-10-06 2003-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles
US6558420B2 (en) 2000-12-12 2003-05-06 Bausch & Lomb Incorporated Durable flexible attachment components for accommodating intraocular lens
US7018999B2 (en) 2001-05-16 2006-03-28 Cephalon, Inc. Methods for the treatment and prevention of pain
AU2004288174B2 (en) 2003-10-28 2007-08-16 Warren Environmental & Coating, Llc Method for preparing in-ground tunnel structures
US7241779B2 (en) 2003-12-23 2007-07-10 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US7169802B2 (en) * 2003-12-23 2007-01-30 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060126738A (ko) 2006-12-08
IS2775B (is) 2012-03-15
US20050137245A1 (en) 2005-06-23
EP1711499A2 (en) 2006-10-18
TWI342309B (en) 2011-05-21
EP2088150A1 (en) 2009-08-12
HK1096394A1 (en) 2007-06-01
JP2007526909A (ja) 2007-09-20
TW200530244A (en) 2005-09-16
HK1137439A1 (en) 2010-07-30
NO20063193L (no) 2006-09-15
CN105294702A (zh) 2016-02-03
NO20151246L (no) 2006-09-15
AU2004309397A1 (en) 2005-07-14
ATE433453T1 (de) 2009-06-15
JP5006047B2 (ja) 2012-08-22
IS8520A (is) 2006-06-22
US7241779B2 (en) 2007-07-10
NZ586306A (en) 2011-12-22
MY149041A (en) 2013-07-15
WO2005063764A2 (en) 2005-07-14
ES2387596T3 (es) 2012-09-26
ES2326225T3 (es) 2009-10-05
KR101268704B1 (ko) 2013-05-28
EA200601219A1 (ru) 2006-12-29
US7514440B2 (en) 2009-04-07
EP2088150B1 (en) 2012-06-06
AR048808A1 (es) 2006-05-31
IL176385A0 (en) 2006-10-05
BRPI0418120A (pt) 2007-04-27
AU2004309397B2 (en) 2011-05-19
KR20120065433A (ko) 2012-06-20
EP1711499B1 (en) 2009-06-10
CA2549628A1 (en) 2005-07-14
EA013182B1 (ru) 2010-02-26
CN104788459A (zh) 2015-07-22
NO336892B1 (no) 2015-11-23
MY142713A (en) 2010-12-31
US8084472B2 (en) 2011-12-27
CA2549628C (en) 2012-12-11
US20090186888A1 (en) 2009-07-23
WO2005063764A3 (en) 2005-08-25
SG149042A1 (en) 2009-01-29
US20070203135A1 (en) 2007-08-30
IL176385A (en) 2014-02-27
DE602004021508D1 (de) 2009-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338804B1 (no) Kondenserte pyrrolokarbazolforbindelser, deres anvendelse og farmasøytisk preparat.
NO20151245A1 (no) Nye kondenserte pyrrolokarbazolforbindelser
MXPA06007302A (en) Fused pyrrolocarbazoles and methods for the preparation thereof
MXPA06007325A (en) Novel fused pyrrolocarbazoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees