NO335254B1 - Farmasøytisk sammensetning av en PDE4 eller en PDE3/4 inhibitor og en histaminresptorantagonist - Google Patents

Farmasøytisk sammensetning av en PDE4 eller en PDE3/4 inhibitor og en histaminresptorantagonist Download PDF

Info

Publication number
NO335254B1
NO335254B1 NO20044230A NO20044230A NO335254B1 NO 335254 B1 NO335254 B1 NO 335254B1 NO 20044230 A NO20044230 A NO 20044230A NO 20044230 A NO20044230 A NO 20044230A NO 335254 B1 NO335254 B1 NO 335254B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solvate
oxide
salt
active ingredient
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO20044230A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044230L (no
Inventor
Rolf Beume
Daniela Bundschuh
Christian Weimar
Stefan-Lutz Wollin
Original Assignee
Takeda Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Gmbh filed Critical Takeda Gmbh
Publication of NO20044230L publication Critical patent/NO20044230L/no
Publication of NO335254B1 publication Critical patent/NO335254B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører kombinert administrasjon av PDE4 eller PDE3/4-inhibitorer og histaminreseptorantagonister for behandlingen av respiratoriske sykdommer.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører kombinasjoner av farma-søytisk aktive substanser for anvendelse i behandlingen av respiratoriske sykdommer.
Substansene anvendt i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen er kjent aktive forbindelse fra PDE4- og PDE3/4-inhibitor-klassen, nemlig 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST],eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid derav, og aktive forbindelser fra histaminreseptorantagonistklassen, nemlig (pluss/minus)-[2-[4-(p-klor-alfa-fenylbenzyl)-1-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre[INN:CETIRIZIN] eller et farmasøytisk akseptabelt salt,solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid
Kjent teknisk bakgrunn
I den internasjonale søknaden WO03/000289 er det beskrevet sammensetninger som omfatter en PDE4-inhibitor og en Hl-re-septorantagonist og anvendelsen av disse sammensetningene for fremstilling av et medikament for behandlingen av respiratoriske sykdommer.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Astma er en vanlig inflammatorisk lidelse i det respiratoriske system, som utgjør 1 - 3% av alle legebesøk, 500 000 sykehusinnleggelser per år og flere pediatriske sykehusinnleggelser enn noen annen enkelt sykdom i USA. Årlig dør mer enn 5000 barn og voksne av astmaanfall i USA (William E. S.; Goodmann Gilmann A.: The pharmacological Basis of Therapeutics, 9. utgave, s. 152 og 659-682, Mc Graw Hill, New York 1996).
Astma kan ikke lenger ses på bare som en reversibel luft-veisobstruksjon. Sykdommen bør i stedet først og fremst be- traktes som en inflammatorisk sykdom med bronkial hyperak-tivitet og bronkospasme som resultat. Allergen spesifikk immunoglobulin E (IgE) bindes til mastcellene via Fc-resep-torer. Det er et fragment oppnådd ved papainnedbryting av immunoglobulinmolekyler og inneholder de fleste antigen determinanter. Når et allergen kommer i kontakt med IgE, aktiveres mastcellene og frigjør en mengde inflammatoriske mediatorer, som inkluderer granulainnhold som histamin, proteaser, heparin og tumornekrosefaktor (TNF), mange forskjellige lipidmembran avledede molekyler som prostaglan-diner, levkotriener og plateaktiverende faktor (PAF) og en mengde cytokiner som interlevkin (IL)-l, -3, -4, -5, -6 og -8 og kemokiner. Et enormt mangfold av mediatorer som har mer enn en potent effekt på luftveisinflammasjon frigjøres.
Som et resultat av vasodilasjon, fører økt vasopermeabi-litet og økt endotelial adhesjon mot levkocytter videre til en innstrømning av inflammatoriske celler som lymfocytter, eosinofiler og makrofager fra blodsirkulasjon inn i vevene. Dette førerer deretter til frigjøringen av mediatorer med ytterligere inflammatoriske effekter (Rao A. R. et al. Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2000).
Det kan følgelig forstås at det er usannsynlig at legemidler som påvirker en enkel mediator alene kan behandle lidelsen tilfredsstillende. Ettersom astma er en av hoved-lidelsene som påvirker mennesket, er det et behov for å ut-vikle legemidler som kan påvirke et stort mangfold av mediatorer .
Formålet med den foreliggende oppfinnelse er derfor å gjøre terapeutika for det respiratoriske system som oppfyller følgende betingelser tilgjengelige: Gunstig simultan innvirkning på flere av de
inflammatoriske mediatorene
Markert bronkorelaksasjon og -dilatasjon
God oral tilgjengelighet
Ubetydelige bivirkninger
God hensiktsmessighet for langtidsterapi
Gunstig innvirkning på bronkial hyperreaktivitet
Det har nå blitt funnet at kombinert anvendelse av en PDE4-eller en PDE3/4-inhibitor og en histaminreseptorantagonist utmerket oppfyller de ovennevnte betingelsene.
Heri beskrives den kombinerte anvendelsen av en PDE4- eller en PDE3/4-inhibitor og en histaminreseptorantagonist i behandlingen av respiratoriske sykdommer.
Uttrykket "PDE4-inhibitor" betyr en selektiv fosfodiesteraseinhibitor, som foretrukket hemmer type 4 fosfodiesterase sammenlignet med andre kjente typer av fosfodiesterase, for eksempel type 1, 2, 3, 5 etc., hvorved forbindelsen har en lavere IC50(mer potent) for type 4 fosfodiesterasen, slik at der IC50for PDE4-hemming er omkring faktor 10 lavere sammenlignet med IC50for hemming av annen kjent type av fosfodiesterase, for eksempel type 1, 2, 3, 5 etc.
Uttrykket "PDE3/4-inhibitor" er analogt definert. Fremgangsmåter for å bestemme aktiviteten og selektiviteten til en fosfodiesteraseinhibitor er kjent for fagmannen. I denne sammenheng kan man for eksempel nevne fremgangsmåtene beskrevet av Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979), Giembycz et al. (Br J Pharmacol 118: 1945-1958, 1996) og fosfodiesterasescintillasjonsnærhetsassay fra Amersham Pharmacia Biotech.
Uttrykket "histaminreseptorantagonist" betyr Hi-reseptoran-tagonister, spesielt de såkalte Hi-reseptorantagonistene av den andre generasjonen (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8. utgave, 2001, side 456-461).
Eksempler på PDE4- eller PDE3/4-inhibitorer er de PDE4-eller PDE3/4-inhibitorer som er navngitt expressis verbis som et eksempel eller beskrevet eller krevd generisk i følgende patentsøknader og patenter: DE 1545687,
DE 2028869, DE 2123328, DE 2315801, DE 2402908, DE 2413935, DE 3900233, EP 0103497, EP 0139464, EP 0158380, EP 0163965, EP 0335386, EP 0389282, EP 0393500, EP 0428302, EP 0435811, EP 0449216, EP 0459505, EP 0470805, EP 0490823, EP 0506194, EP 0510562, EP 0511865, EP 0527117, EP 0553174, EP 0557016, EP 0626939, EP 0664289, EP 0671389, EP 0685474, EP 0685475, EP 0685479, EP 0731099, EP 0736532, EP 0738715, EP 0748805, EP 0763534, EP 0816357, EP 0819688, EP 0819689, EP 0832886, EP 0834508, EP 0848000, JP 92234389, JP 94329652,
JP 95010875, JP 98072415, JP 98147585, US 5703098,
US 5739144, WO 9117991, WO 9200968, WO 9212961, WO 9307146, WO 9315044, WO 9315045, WO 9318024, WO 9319068, WO 9319720, WO 9319747, WO 9319749, WO 9319751, WO 9325517, WO 9402465, WO 9412461, WO 9420455, WO 9422852, WO 9427947, WO 9500516, WO 9501338, WO 9501980, WO 9503794, WO 9504045, WO 9504046, WO 9505386, WO 9508534, WO 9509623, WO 9509624, WO 9509627, WO 9509836, WO 9514667, WO 9514680, WO 9514681, WO 9517392, WO 9517399, WO 9519362, WO 9520578, WO 9522520, WO 9524381, WO 9527692, WO 9535281, WO 9535283, WO 9535284, WO 9600218, WO 9601825, WO 9606843, WO 9603399, WO 9611690, WO 9611917, WO 9612720, WO 9631486, WO 9631487, WO 9635683, WO 9636595, WO 9636596, WO 9636611, WO 9636625, WO 9636626, WO 9636638, WO 9638150, WO 9639408, WO 9640636, WO 9703967, WO 9704779, WO 9705105, WO 9708143, WO 9709345, WO 9712895, WO 9718208, WO 9719078, WO 9720833, WO 9722585, WO 9722586, WO 9723457, WO 9723460, WO 9723461, WO 9724117, WO 9724355, WO 9725312, WO 9728131, WO 9730999, WO 9731000, WO 9732853, WO 9735854, WO 9736905, WO 9740032, WO 9743288, WO 9744036, WO 9744322, WO 9747604, WO 9748697, WO 9804534, WO 9805327, WO 9806692, WO 9806704, WO 9807715, WO 9808828, WO 9808830, WO 9808841, WO 9808844, WO 9809946, WO 9809961, WO 9811113, WO 9814448, WO 9818796, WO 9821207, WO 9821208, WO 9821209, WO 9822453, WO 9831674, WO 9840382, WO 9845268, WO 9855481, WO 9856756, WO 9905111, WO 9905112, WO 9505113, WO 9906404, WO 9918095, WO 9931071, WO 9931090, WO 9947505, WO 9957115, WO 9957118, WO 9964414, WO 0001695, WO 0012501, WO 0026208, WO 0042017, WO 0042018, WO 0042019, WO 0042020, WO 0042034, WO 0119818, WO 0130766, WO 0130777, WO 0151470, WO 02006270,
WO 02066476, WO 02064584 og WO 02085885.
Typiske PDE-inhibitorer er vist på de følgende sidene med hjelp av deres formler:
I formlene over er det ikke gitt noen stereokjemisk infor-masjon og heller ingen hydrogenatomer er indikert [-0 er følgelig -0H, >N er >NH eller -N er NH2] . Metylgrupper, for eksempel på oksygenatomene, er indikert med linjer].
Flere eksempler er de PDE4- eller PDE3/4-inhibitorene som er navngitt expressis verbis som et eksempel og/eller krevd generisk i patentsøknadene eller patentene EP 0163965, EP
0389282, EP 0393500, EP 0435811, EP 0482302, EP 0499216, EP 0506194, EP 0510562, EP 0528922, EP 0553174, EP 0731099, WO 9319749, WO 9500516, WO 9501338, WO 9600218, WO 9603399, WO 9611690, WO 9636625, WO 9636626, WO 9723457, WO 9728131, WO 9735854, WO 9740032, WO 9743288, WO 9809946, WO 9807715, WO 9808841, WO 9821207, WO 9821208, WO 9821209, WO 9822453, WO
9831674, WO 9840382, WO 9855481, WO 9905111, WO 9905112, WO 9905113, WO 9931071, WO 9931090, WO 9947505, WO 9957115, WO 9957118, WO 9964414, WO 0001695, WO 0012501, WO 0042017, WO 0042018, WO 0042019, WO 0042020, WO 0042034, WO 0119818, WO 0130766, WO 0130777, WO 0151470 WO 02006270, WO 02066476,
WO 02064584 og WO 02085885 og forbindelsene med de følgende undersøkelseskodene: CDC-998, D-4396, SCH-351591, IC-485, CC-1088 og KW-4490 skal fremheves.
Innen sammenhengen ifølge den foreliggende oppfinnelse, dersom ikke annet er nevnt, betyr et farmasøytisk akseptabelt derivat av en aktiv ingrediens et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat (for eksempel hydrat), et farma-søytisk akseptabelt solvat av et slikt salt, et farmasøy-tisk akseptabelt N-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av sistnevnte.
Passende farmakologisk akseptable salter her er på den ene siden spesielt vannløselige og vannuløselige syre addi-sjonssalter med syrer som for eksempel saltsyre, hydrobrom-syre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, sit-ronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, lauri-syre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, embonsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller l-hydroksy-2-naftoinsyre, syrene anvendes i saltfremstilling - avhengig av hvor vidt det er en mono- eller polybasisk syre og avhengig av hvilket salt som er ønsket - i et ekvimolart mengdeforhold eller et forhold som atskiller seg derfra. De nevnte aktive forbindelsene kan videre også være tilstede som rene enantiomerer eller som enantio-merblandinger i et hvilket som helst blandingsforhold.
På den andre siden er salter med baser også egnet. Eksempler på salter med baser som kan nevnes er alkalimetall-(litium, natrium, kalium) eller kalsium-, aluminium-, mag-nesium-, titan-, ammonium-, meglumin- eller guanidinsalter, hvor basene her også anvendes i saltfremstilling i et ekvimolart mengdeforhold eller ett som atskiller seg derfra.
Visse av de aktive ingrediensene anvendt i den foreliggende oppfinnelse er i stand til å eksistere i stereoisomerfor-mer. Oppfinnelsen omfatter alle stereoisomerer av de aktive ingrediensene og blandinger derav inkludert racemater. Tautomerer og blandinger derav av den aktive ingrediensen er også del av den foreliggende oppfinnelse.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse, til-veiebringes det i et første aspekt en farmasøytisk sammensetning omfattende, i kombinasjon, en første aktiv ingrediens som velges fra gruppen bestående av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST],og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid derav,og en andre aktiv ingrediens som velges fra gruppen bestående av (pluss/minus)-[2-[4-(p-klor-alfa-fenylbenzyl)-1-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre[INN:CETIRIZIN] og et farmasøytisk akseptabelt salt,solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid derav.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et farma-søytisk produkt omfattende, i kombinasjon, et preparat av en første aktiv ingrediens som velges fra gruppen bestående av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid derav,, og et preparat av en andre aktiv ingrediens som velges fra gruppen bestående av (pluss/minus)-[2-[4-(p-klor-alfa-fenylbenzyl)-1-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre [INN: CETIRIZIN] og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid derav, for simultan, sekvensiell eller separat anvendelse i terapi.
Det har blitt funnet at administrasjonen av aktive ingredienser ifølge oppfinnelsen er fordelaktig da det resulterer - sammenlignet med administrasjon av en enkel aktiv ingrediens fra PDE4- og PDE3/4-inhibitorene eller histaminreseptorantagonistklassen - i en redusert tidlig allergisk respons og/eller i en redusert sen inflammatorisk luftveisrespons.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å blande den første aktive ingrediensen med den andre aktive ingrediensen. I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er det derfor tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstillingen av en far-masøytisk sammensetning som omfatter å blande den første aktive ingrediensen med den andre aktive ingrediensen.
Den første og den andre aktive ingrediensen kan alternativ (andre enn i tilsetning som beskrevet over) administreres simultant, sekvensielt eller separat for å behandle respiratoriske sykdommer. Sekvensielt betyr at den første og den andre aktive ingrediensen administreres med en rett etter den andre. Separat betyr en administrasjonstidsdifferanse på opp til 24 timer, foretrukket opp til 12 timer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere an-vendelser av en farmasøytisk sammensetning eller et farma-søytisk produkt ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for profylaksen og/eller behandling av en respi-ratorisk sykdom.
Respiratoriske sykdommer som kan nevnes er spesielt allergen- og inflammasjonsinduserte bronkiale forstyrrelser (bronkitt, obstruktiv bronkitt, spastisk bronkitt, allergisk bronkitt, allergisk astma, bronkialastma, KOLS, allergisk, sesongmessig og varig rhinitt), som kan behandles ved kombinasjonen ifølge oppfinnelsen også i betydningen av en langtidsterapi (hvis ønsket med passende justering av dose- behov, for eksempel behov etter sesongrelaterte variasjo-ner) .
Den aktive ingrediensen kan og vil som del av den farmasøy-tiske sammensetningen, det farmasøytiske produktet eller preparatet, anvendes i tilsetning med en eller flere farma-søytisk akseptable hjelpestoffer og/eller eksipienser.
Innenfor betydningen ifølge den foreliggende oppfinnelse forstås "anvendelse" foretrukket som oral administrasjon av begge aktive ingredienser. Den aktive ingrediensen kan også administreres som en nasalspray, en aerosol eller som et inhalert pulver. Ytterligere fremgangsmåter for administrasjon som kan nevnes er parenteral (for eksempel intravenøs) og transdermal administrasjon av den aktive ingrediensen.
Oppfinnelsen omfatter på den ene siden å administrere begge legemidlene samtidig i en leveringsform slik som fast oral kombinasjon (ved å anbringe begge de aktive ingrediensene i en tablett), som en inhalator (ved å anbringe begge de aktive ingrediensene i den samme inhalatoren) eller som en fri oral kombinasjon (ved å anbringe begge de aktive ingrediensene i to separate tabletter). På den andre siden omfatter oppfinnelsen også administrasjon av legemidlene i to forskjellige leveringsformer slik som å anbringe PDE4-inhi-bitoren i tabletter og pakke dem med en inhalator som inneholder histaminreseptorantagonisten eller vice versa.
Fagmannen er med utgangspunkt i hans/hennes ekspertkunnskap kjent med hvilke eksipienser eller hjelpestoffer som er passende for den ønskede farmasøytiske sammensetningen, produktet eller preparatet. I tillegg til løsemidler, gel-dannende midler, tabletteksipienser og andre aktive forbin-delsesbærere er det mulig å anvende for eksempel antioksi-danter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skumdempingsmid-ler, smakskorrigeringsmidler, konserveringsmidler, løselig-hetsformidlere, fargestoffer eller gjennomtrengingsfremmere og kompleksdannere (for eksempel cyklodekstriner).
De farmasøytiske sammensetningene eller preparatene ifølge oppfinnelsen for oral administrasjon er foretrukket i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, emulsjoner, sus-pensjoner eller løsninger, det aktive ingrediensinnholdet er fordelaktig mellom 0,1 og 95 % og ved passende valg av eksipiensene og hjelpestoffene er det mulig å oppnå en far-masøytisk administrasjonsform nøyaktig tilpasset til de aktive ingrediensen(e) og/eller til den ønskede begynnelse av virkningen (for eksempel en vedvarende frigjøringsform eller en enterisk form).
Den aktive ingrediensen ifølge oppfinnelsen administreres ved inhalering foretrukket i form av en aerosol, aerosol-partiklene av fast, flytende eller blandet sammensetning har foretrukket en diameter på 0,5 til 10 pm, foretrukket fra 2 til 6 pm.
Aerosolfrembringelse kan utføres ved, for eksempel trykk-drevne jetforstøvere eller ultrasoniske forstøvere, men foretrukket ved drivgassdrevne tilmålte aerosoler eller drivgassfri administrasjon av mikroniserte aktive forbindelser fra inhalasjonskapsler.
Avhengig av inhalatorsystemet som anvendes, i tillegg til de aktive forbindelsene, inneholder administrasjonsformene de krevde eksipiensene, slik som for eksempel drivgasser (for eksempel Frigen i tilfellet av tilmålte aerosoler), overflateaktive substanser, emulgatorer, stabilisatorer, konserveringsmidler, smaksstoffer, fyllstoffer (for eksempel laktose i tilfellet av pulverinhalatorer) eller, hvis passende, ytterligere aktive forbindelser.
For inhaleringsformål er et stort antall apparater tilgjengelige med hvilke aerosoler med optimal partikkelstør-relse kan genereres og administreres ved anvendelse av en inhalasjonsteknikk som er så riktig som mulig for pasien-ten. I tillegg til anvendelse av adaptorer (avsstandsstyk- Nebulator®, Volumatic®) og automatiske anordninger som sen-der ut en spray (Autohaler®) , for tilmålte aerosoler, spesielt i tilfellet av pulverinhalatorer, er en mengde tek-niske løsninger tilgjengelige (for eksempel Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® eller inhalatoren beskrevet i euro-peisk patentsøknad EP 0 505 321), ved anvendelse av hvilken en optimal administrasjon av aktiv forbindelse kan oppnås.
Typiske sammensetninger for nasal levering inkluderer de nevnt over for inhalering og inkluderer ytterligere ikke-trykksatte sammensetninger i form av en løsning eller en suspensjon i en inert vehikkel slik som vann eventuelt i kombinasjon med konvensjonelle eksipienser slik som buf-fere, antimikrobielle midler, tonisitetsmodifiserende midler og viskositetsmodifiserende midler som kan administreres med nasalpumpe.
Typiske transdermale formuleringer omfatter en konvensjo-nell vandig eller ikke-vandig vehikkel, for eksempel en krem, salve, losjon eller pasta eller er i form av et anti-septisk plaster, plaster eller membran.
For de ovennevnte terapeutiske anvendelsene vil de admi-nistrerte dosene selvsagt variere med den første og andre aktive ingrediensen anvendt, fremgangsmåten for administrasjon, den ønskede behandlingen og den indikerte forstyrrel-sen .
Generelt vil tilfredsstillende resultater imidlertid oppnås når den totale daglige doseringen av de(n) første aktive ingrediensen(e), henholdsvis PDE4- og PDE3/4-inhibitorene, når tatt oralt er i området fra 1 - 2000 ug/kg kroppsvekt.
I tilfellet av den PDE4-inhibitor ROFLUMILAST, er den daglige doseringen i et område fra 1-20 ug/kg kroppsvekt.
Den totale daglige doserigen av de(n) andre aktive ingrediensen (e), histaminreseptorantagonistene kan også variere innen et vidt område (0,1 - 1500 ug/kg kroppsvekt).

Claims (6)

1. Farmasøytisk sammensetning karaterisertve d at sammensetningen omfatter, i kombinasjon, en første aktiv ingrediens som velges fra gruppen bestående av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST],og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid derav,og en andre aktiv ingrediens som velges fra gruppen bestående av (pluss/minus)-[2-[4-(p-klor-alfa-fenylbenzyl)-1-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre[INN:CETIRIZIN] og et farmasøytisk akseptabelt salt,solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid derav.
2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, som er en fast oral kombinasjon.
3. Anvendelse av 3 cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav eller solvat av et salt eller et N-oksid derav, og (pluss/minus)-[2-[4-(p-klor-alfa-fenylbenzyl)-1-piperazi-inyl] etoksy]-eddiksyre [INN: CETIRIZIN], et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, eller N-oksid derav, eller solvat av ett salt eller N-oksid i fremstillingen av et medikament egnet for behandlingen av respiratoriske sykdommer.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvori den respiratoriske sykdommen velges fra bronkitt, obstruktiv bronkitt, spastisk bronkitt, allergisk bronkitt, allergisk astma, bronkialastma, KOLS, og allergisk, sesongmessig og varig rhinitt.
5. Fremgangsmåte for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning som definert i et hvilket som helst av kravene 1-2, karaterisertvedat den første aktive ingrediensen blandes med den andre aktive ingrediensen.
6. Et farmasøytisk produkt omfattende, i kombinasjon, et preparat av en første aktiv ingrediens som velges fra gruppen bestående av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid derav, og et preparat av en andre aktiv ingrediens som velges fra gruppen bestående av (pluss/minus)-[2-[4-(p-klor-alfa-fenylbenzyl)-1-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre [INN: CETIRIZIN] og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid, eller solvat av ett salt eller N-oksid derav, for simultan, sekvensiell eller separat anvendelse i terapi.
NO20044230A 2002-03-06 2004-10-06 Farmasøytisk sammensetning av en PDE4 eller en PDE3/4 inhibitor og en histaminresptorantagonist NO335254B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02004987 2002-03-06
PCT/EP2003/001876 WO2003074055A1 (en) 2002-03-06 2003-02-25 Pharmaceutical composition of a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044230L NO20044230L (no) 2004-12-06
NO335254B1 true NO335254B1 (no) 2014-10-27

Family

ID=27771841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044230A NO335254B1 (no) 2002-03-06 2004-10-06 Farmasøytisk sammensetning av en PDE4 eller en PDE3/4 inhibitor og en histaminresptorantagonist

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20050112069A1 (no)
EP (2) EP1482938B1 (no)
JP (1) JP5150034B2 (no)
KR (1) KR20040095255A (no)
CN (1) CN101257904A (no)
AR (1) AR038858A1 (no)
AT (1) ATE369134T1 (no)
AU (1) AU2003212268B2 (no)
BR (1) BR0308220A (no)
CA (1) CA2478612C (no)
CO (1) CO5611148A2 (no)
CY (2) CY1106927T1 (no)
DE (1) DE60315426T2 (no)
DK (2) DK1849468T3 (no)
EA (2) EA007903B1 (no)
ES (2) ES2291618T3 (no)
HK (1) HK1071308A1 (no)
HR (1) HRP20040909B1 (no)
IL (1) IL163336A (no)
IS (2) IS2536B (no)
MX (1) MXPA04008460A (no)
NO (1) NO335254B1 (no)
NZ (1) NZ535611A (no)
PL (1) PL211574B1 (no)
PT (2) PT1482938E (no)
RS (1) RS51018B (no)
SG (1) SG160197A1 (no)
SI (2) SI1482938T1 (no)
TW (1) TWI347845B (no)
UA (1) UA80117C2 (no)
WO (1) WO2003074055A1 (no)
ZA (1) ZA200407104B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200804550B (en) * 2005-11-09 2009-08-26 Combinatorx Inc Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
TW200831493A (en) * 2006-12-20 2008-08-01 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0810893A2 (pt) * 2007-04-11 2014-10-29 Alcon Res Ltd Uso de inibidor de tnf-alfa a um anti-histamínico para tratar rinite alérgica e conjuntivite, e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos.
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
WO2009067597A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf 4- (or 5-) substituted catechol derivatives
KR20090061972A (ko) * 2007-12-12 2009-06-17 한미약품 주식회사 베포타스틴 ｐ-톨루엔술폰산염의 결정형, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
CN103391766B (zh) 2011-02-07 2018-05-25 塞法姆公司 用于治疗囊性纤维化的新的组合物
KR102226833B1 (ko) * 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
CN106604747A (zh) * 2014-08-26 2017-04-26 基础应用医学研究基金会 用于治疗和预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍以及神经变性疾病的产品
WO2016054971A1 (zh) * 2014-10-09 2016-04-14 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN109956947A (zh) * 2017-12-25 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种cns抑制剂的新晶型、制备方法及用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
PL178314B1 (pl) * 1993-07-02 2000-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Benzamidy podstawione grupą fluoroalkoksylową, hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów, sposób ich otrzymywania i lek zawierający podstawione benzamidy
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5990147A (en) * 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
TR200201128T2 (tr) * 1999-10-25 2002-08-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh PDE4 inhibitörleri olarak tetrahidrotiyopiranfitalazinon türevleri.
US7585847B2 (en) * 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
GB0115181D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use

Also Published As

Publication number Publication date
RS78004A (en) 2006-12-15
EA200401137A1 (ru) 2005-04-28
EP1849468A3 (en) 2007-11-07
AU2003212268A1 (en) 2003-09-16
ES2291618T3 (es) 2008-03-01
CY1113894T1 (el) 2016-07-27
RS51018B (sr) 2010-10-31
CA2478612C (en) 2013-12-10
TW200306855A (en) 2003-12-01
PT1849468E (pt) 2013-02-27
KR20040095255A (ko) 2004-11-12
HRP20040909A2 (en) 2005-08-31
IS2536B (is) 2009-08-15
AR038858A1 (es) 2005-01-26
UA80117C2 (uk) 2007-08-27
CN101257904A (zh) 2008-09-03
SG160197A1 (en) 2010-04-29
NO20044230L (no) 2004-12-06
DK1849468T3 (da) 2013-02-04
DK1482938T3 (da) 2007-12-03
ATE369134T1 (de) 2007-08-15
DE60315426T2 (de) 2008-07-03
JP5150034B2 (ja) 2013-02-20
IL163336A (en) 2009-02-11
NZ535611A (en) 2006-03-31
EP1482938A1 (en) 2004-12-08
ES2400670T3 (es) 2013-04-11
HK1071308A1 (en) 2005-07-15
EP1482938B1 (en) 2007-08-08
TWI347845B (en) 2011-09-01
PL211574B1 (pl) 2012-05-31
EA200601592A1 (ru) 2006-12-29
SI1849468T1 (sl) 2013-03-29
EP1849468A2 (en) 2007-10-31
US20050112069A1 (en) 2005-05-26
AU2003212268B2 (en) 2008-09-11
JP2005524666A (ja) 2005-08-18
CY1106927T1 (el) 2012-09-26
EA010886B1 (ru) 2008-12-30
BR0308220A (pt) 2005-01-04
EA007903B1 (ru) 2007-02-27
IS7438A (is) 2004-09-03
SI1482938T1 (sl) 2007-12-31
HRP20040909B1 (en) 2012-11-30
MXPA04008460A (es) 2004-12-06
ZA200407104B (en) 2006-12-27
PL371056A1 (en) 2005-06-13
IS8760A (is) 2008-09-04
WO2003074055A1 (en) 2003-09-12
CO5611148A2 (es) 2006-02-28
EP1849468B1 (en) 2012-12-05
DE60315426D1 (de) 2007-09-20
PT1482938E (pt) 2007-11-15
CA2478612A1 (en) 2003-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1671651B1 (en) Synergistic combination of pumafentrine and salmeterol
US20240108627A1 (en) Phosphodiesterase Inhibitor Treatment
US20190231785A1 (en) Phosphodiesterase inhibitor treatment
CA2579017A1 (en) Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
NO335254B1 (no) Farmasøytisk sammensetning av en PDE4 eller en PDE3/4 inhibitor og en histaminresptorantagonist
NO334247B1 (no) Medikament omfattende roflumilast i kombinasjon med formoterol
AU2008259864A1 (en) Methods and compositions for administration of Oxybutynin
EP1429843B1 (en) Combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist
NO334148B1 (no) Synergistisk kombinasjon omfattende roflumilast og (R,R)-formoterol
JP2024500567A (ja) フェキソフェナジンを含む組成物
WO2022123511A1 (en) A composition comprising fexofenadine
KR20150100902A (ko) 옥시부티닌의 투여를 위한 방법 및 조성물
AU2002333851A1 (en) Combination of a PDE inhibitor and a leukotriene receptor antagonist
WO2002019995A2 (en) Pharmaceutical combination containing salmeterol and fluticasone

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees