NO335015B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 5-HT(serotonin)-ligander - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av 5-HT(serotonin)-ligander Download PDF

Info

Publication number
NO335015B1
NO335015B1 NO20085054A NO20085054A NO335015B1 NO 335015 B1 NO335015 B1 NO 335015B1 NO 20085054 A NO20085054 A NO 20085054A NO 20085054 A NO20085054 A NO 20085054A NO 335015 B1 NO335015 B1 NO 335015B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indole
ylmethyl
mass
methylpiperazin
same procedure
Prior art date
Application number
NO20085054A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20085054L (no
Inventor
Venkata Satya Nirogi Ramakrishna
Vikas Shreekrishna Shirsath
Rama Sastri Kambhampati
Venkata Satya Veerabhadra Vadlamud Rao
Venkateswarlu Jasti
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20085054L publication Critical patent/NO20085054L/no
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of NO335015B1 publication Critical patent/NO335015B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte heterosykliske spiroforbindelser med formel (I) som inhiberer katepsiner, en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse av samme som medikamenter.

Description

FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV 5-HT(SEROTONIN)-LIGANDER
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I).
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er 5-HT(serotonin)-ligander, for eksempel agonister eller antagonister. Således er forbindelser med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen brukbare for behandling av sykdommer der modulering av 5-HT(serotonin)-aktiviteten er ønsket. Spesifikt er forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukbare ved terapi og/eller profylakse av psykose, parafreni, psykotisk depresjon, mania, schizofreni, schizofreniforme lidelser, angst, migrenehodepine, depresjon, medikamentaddiksjon, konvulsive lidelser, personalitetslidelser, hypertensjon, autisme, post-traumatisk stressyndrom, alkoholisme, paniske angrep, obsessive-kompulsive lidelser og søvnlidelser. Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er også brukbare for å behandle psykotiske, affektive, vegetative og psy-komotorsymptomer av schizofreni og de ekstrapyramidale motorbivirkninger av andre antipsykotiske medikamenter.
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er også brukbare for å behandle neurodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom, Parkinsonisme og Hun-tington's korea og kjemoterapiindusert oppkast. Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er også brukbare ved modulering av spiseoppførsel og er således brukbare for å redusere morbiditeten og mortaliteten assosiert med for stor vekt.
Mange sykdommer i det sentrale nervesystem påvirkes av de adrenergiske, dopami-nergiske og serotonergiske neurotransmittersystemer. Serotonin har vært implisert i et antall sykdommer og tilstander som har opphav i sentralnervesystemet. Disse inkluderer sykdommer og tilstander i forbindelse med søvn, spising, smertefølelse, kontroll av kroppstemperatur, kontroll av blodtrykk, depresjon, angst, schizofreni og andre kroppstilstander (referanser: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neu-ronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et. al., Serotonin and Behavior (1973)). Serotonin spiller også en viktig rolle i det peri-fere system som det gastrointestinale system, der den er funnet å mediere et antall kontraktile, sekretoriske og elektrofysiologiske effekter.
På grunn av den brede fordeling av serotonin i kroppen, er det stor interesse for bruk av medikamenter som påvirker serotonergiske systemer. Spesielt fortrukket er forbindelsene som har reseptorspesifikk agonisme og/eller antagonisme for behandling av et vidt spektrum av lidelser inkludert angst, depresjon, hypertensjon, migrene, fedme, kompulsive lidelser, schizofreni, autisme, neurodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom, Parkinsonisme og Huntingtons chorea og kjemoterapiindusert oppkast (Referanser: Gershon M. D. et. al., The peripheral actions of 5-hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P. R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).
Hovedklassen av serotoninreseptorer (5-HT1-7) inneholder 14 til 18 separate reseptorer som formelt er klassifisert (referanser: Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35 og Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Senere oppdaget informasjon i forbindelse med subtypeidentitet, fordeling, struktur og funksjon, antyder at det er mulig å identifisere nye, subtypespesifikke midler som har forbedrede terapeutiske profiler med mindre bivirkninger. 5-HT6-reseptoren ble identifisert i 1993 (referanser: Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327 og Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Diverse antidepressiva og atypiske antipsykotika binder til 5-HT6-reseptoren med høy affinitet og denne bin ding kan være en faktor i deres aktivitetsprofil (referanser: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). I tillegg har 5-HT6-reseptoren vært bundet til generaliserte stress- og angsttilstander (referanser: Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Sammen antyder disse studier og observasjoner at forbindelser som antagoniserer 5-l-nVreseptoren, vil være brukbare ved behandling av forskjellige lidelser i sentralnervesystemet.
US-patent nr. 4 839 377 og US-patent nr. 4 855 314 angår 5-substituerte 3-amino-alkylindoler. Disse forbindelser sies å være brukbare ved behandling av migrene.
GB-patent 2 035 310 angår 3-aminoalkyl-lH-indol-5-tioamider og -karboksamider. Disse forbindelser sies å være brukbare ved behandling av hypertensjon, Raymonds sykdom og migrene.
EP 303 506 angår 3-polyhydropyridyl-5-substituerte lH-indoler. Forbindelsene sies å ha 5-HTi-reseptoragonist- og -vasokonstriktoraktivitet og sies å være brukbare ved behandling av migrene. EP 354 777 angår N-piperidinylindolyletylalkansulfonamid-derivater. Forbindelsene sies å være 5-HTi-reseptoragonister og å ha vasokonstriktoraktivitet og er brukbare ved behandling av cefalisk smerte.
EP 438 230 angår indolsubstituerte, fem leddede, heteroaromatiske forbindelser. Forbindelsene sies å ha "5-HTi-lignende" reseptoragonistaktivitet og å være brukbare ved behandling av migrene og andre lidelser for hvilke en selektiv agonist for disse reseptorer er indikert.
EP 313 397 angår 5-heterosykliske indolderivater. Forbindelsene sies å ha eksepsjo-nelle egenskaper for terapi og profylakse av migrene, clusterhodepine og hodepine assosiert med vaskulære lidelser. Disse forbindelser sies også å ha eksepsjonell "5-HTi-lignende" reseptoragonisme.
WO 91/18897 henviser til 5-heterosykliske indolderivater. Forbindelsene sies å ha ek-sepsjonelle egenskaper for terapi og profylakse av migrene, clusterhodepine og hodepine forbundet med vaskulære lidelser. Disse forbindelser sies også å ha eksepsjonell "5-HTi-lignende" reseptoragonisme.
EP 457 701 angår aryloksyaminderivater som har høy affinitet for 5-HTiD-serotoninreseptorer. Disse forbindelser sies å være brukbare for behandling av sykdommer re-latert til serotoninreseptordysfunksjon som migrene.
EP 497 512 A2 angår en klasse imidazol-, triazolo- og tetrazolderivater som er selekti-ve agonister for "5-HTi-lignende" reseptorer. Disse forbindelser sies å være brukbare for behandling av migrene og assosierte lidelser.
WO 93/00086 beskriver en serie tetrahydrokarbazolderivater som 5-HTi-reseptoragonister, brukbare for behandling av migrene og relaterte tilstander.
WO 93/23396 angår fuserte imidazol- og triazolderivater som 5-HTi-reseptoragonister, for behandling av migrene og andre lidelser.
P. Schoeffter et al. henviser til metyl-4-{4-[4-(l,l,3-trioxo-2H-l,2-benzoisotiazol-2-yl)butyl]-l-piperazinyl}lH-indol-3-karboksylat som en selektiv antagonist for 5-HTia-reseptorer i artikkelen " SDZ216- 525, a selective and potent 5- HTiA- receptor antagonist" European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993).
WO 94/06769 beskriver 2-substituerte-4-piperazinbenzotiofenderivater som serotonin-5-HTia- og 5-HTiD-reseptormidler, brukbare ved behandling av angst, depresjon, migrene, slag, angina og hypertensjon.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
kjennetegnet ved at
A er C, og Rn og R12er H eller (Ci-C6)alkyl, CN eller sammen er okso;
Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8eller R9kan være like eller forskjellige og hver uavhengig kan bety hydrogen, halogen, nitro, cyano, rett eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl eller (Ci-C6)alkoksy;
Rio er hydrogen, (Ci-Ce)alkyl eller fenyl; -R14og R15er like eller forskjellige og hver er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, fenyl eller pyridin;
R13, Ri6 og R17kan være like eller forskjellige og hver uavhengig kan bety hydrogen, rett eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, fenyl-(C2-C4)alkosy, fenyl eventuelt substituert med halogen, -(C2-C6)alkosy eller fenyl-(C2-C4)alkyl; eller hvor R13sammen med enten Ri6 eller R17og de to nitrogenatomene valgfritt kan danne en piperazinyl- eller diazepanylring; og
"n" er et helt tall fra 1 til 4, der karbonkjedene som "n" representerer, kan være rette eller forgrenede;
idet fremgangsmåten omfatter å reagere en forbindelse med formel (IV)
med en forbindelse med formel (V)
ved anvendelse av et passende løsningsmiddel og en base ved en passende temperatur for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I), hvor alle symboler er som definert ovenfor; og X representerer halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod.
Nevnte løsningsmiddel i reaksjonen kan være valgt fra dimetylsulfoksid, dimetylfuran, acetonitril og tetrahyd rofuran.
Nevnte base i reaksjonen kan være valgt fra natrium hyd rid, natriumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat og trietylamin.
Reaksjonens varighet kan være mellom 2 og 6 timer.
En partiell liste over forbindelser med den generelle formel (I) er som følger: l-benzensulfonyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol; l-(4-metylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol; l-(4-brombenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol; l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol; l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol; l-(2-brombenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol; l-(2-brombenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol-hydrokloridsalt; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol; 4,5,6-triklor-l-benzensulfonyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 4,5,6-triklor-l-(4-metylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-brombenzensulfonyl)-4,5,6-triklor-3-(4-metylpiperazin-l- ylmetyl)-lH-indol; 4,5,6-triklor-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brombenzensulfonyl)-4,5,6-triklor-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-4,5,6-triklor-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-benzensulfonyl-5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol-hydrokloridsalt; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol-hydrokloridsalt; 5-brom-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indolmaleatsalt; 5-brom-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indolcitratsalt; 5-brom-l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(benzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-metylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-brombenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(2-brombenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(2-brombenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol-hydrokloridsalt; 5-brom-l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 4-brom-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 4-brom-l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 4-brom-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; (l-benzensulfonyl-lH-indol-3-yl)-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(4-metylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(2-brombenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; (l-benzensulfonyl-5-nitro-lH-indol-3-yl)-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(4-metylbenzensulfonyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(4-brombenzensulfonyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(2-brombenzensulfonyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]-(4-metYlpiperazin-l-yl)metanon; [l-(4-metoksybenzensulfonyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; [l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon; l-benzensulfonyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-metylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-brombenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brombenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brombenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol-hydrokloridsalt; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol-hydrokloridsalt; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-klor-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-2-metyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-klor-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-metyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-benzensulfonyl-5-klor-2-fenyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-klor-l-(4-metylbenzensulfonyl)-2-fenyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(benzensulfonyl)-5-fluor-2-fenyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-fluor-l-(4-metylbenzensulfonyl)-2-fenyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brombenzensulfonyl)-5-cyano-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-cyano-l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-cyano-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-brombenzensulfonyl)-5-cyano-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-cyano-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; N-(l-(4-fluorbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl)metyl-N,N<I>,N<I->trimetyletylen-l,2-diamin; N-(l-(4-fluorbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl)metyl-N,N<I>,N<I->trimetyletylen-l,2-diamin-hydrokloridsalt; N-(l-(4-brombenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yl)metyl-N,N<I>,N'-trimetyletylen-l,2-diamin; N-(l-(4-brombenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yl)metyl-N,N<I>,N'-trimetyletylen-l,2-diamin-hydrokloridsalt; N-(5-brom-l-(4-metoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl)metyl-N,N<I>,N'-trimetyletylen-1,2-diamin; N-(l-(4-metoksybenzensulfonyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl)metyl-N,N',N<I->trimetyletylen-1,2-diamin; N-(l-(4-metoksybenzensulfonyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl)metyl-N,N',N<I->trimetyletylen-1,2-diamin-hydrokloridsalt; N-(l-(2-brombenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yl)metyl-N,N<I>,N'-trimetyletylen-l,2-diamin; l-(2-brombenzensulfonyl)-3-(4-(3-klorbenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol-hydrokloridsalt; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-(2-metoksybenzen-l-yl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-(benzyl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-3-(4-(benzyl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4-(benzyl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-(benzyl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-(benzyl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(benzensulfonyl)-3-(4-(benzyl)piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-2-[l,4]-diazepan-l-ylmetyl-lH-indol; (R,S)-l-(l-benzensulfonylindol-3-yl)-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (R)-l-(l-benzensulfonylindol-3-yl)-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (S)-l-(l-benzensulfonylindol-3-yl)-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (R,S)-l-[l-(4-metylbenzensulfonyl)indol-3-yl]-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (R)-l-[l-(4-metylbenzensulfonyl)indol-3-yl]-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (S)-l-[l-(4-metylbenzensulfonyl)indol-3-yl]-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (R,S)-l-[l-(4-metoksylbenzensulfonyl)indol-3-yl]-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (R)-l-[l-(4-metoksylbenzensulfonyl)indol-3-yl]-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (S)-l-[l-(4-metoksylbenzensulfonyl)indol-3-yl]-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (R,S)-l-[l-(4-isopropylbenzensulfonyl)indol-3-yl]-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (R)-l-[l-(4-isopropylbenzensulfonyl)indol-3-yl]-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; (S)-l-[l-(4-isopropylbenzensulfonyl)indol-3-yl]-l-(4-metylpiperazin-l-yl)etan; l-(4-fluorbenzensulfonyl)-lH-indol-3-karboksylsyre-N-(N<I>,N'-dimetylaminoetyl)-N-metylamid; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-karboksylsyre-N-(N',N<I->dimetylaminoetyl)-N-metylamid; l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-karboksylsyre-N(N',N'-dimetylaminoetyl)-N-metylamid; (R,S)-a-[l-(4-metoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-a-(4-metylpiperazin-l-yl)acetonitril; (R)-a-[l-(4-metoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-a-(4-metylpiperazin-l-yl)acetonitril; (S)-a-[l-(4-metoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-a-(4-metylpiperazin-l-yl)acetonitril; (R,S)-a-[l-(benzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-a-(4-metylpiperazin-l-yl)acetonitril; (R)-a-[l-(benzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-a-(4-metylpiperazin-l-yl)acetonitril; (S)-a-[l-(benzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-a-(4-metylpiperazin-l-yl)acetonitril; (R,S)-a-[l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-a-(4-metylpiperazin-l-yl)acetonitril; (R)-a-[l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-a-(4-metylpiperazin-l-yl)acetonitril; (S)-a-[l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yl]-a-(4-metylpiperazin-l-yl)acetonitril; l-(benzensulfonyl)-3-(4-(benzyloksykarbonyl)-piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(benzensulfonyl)-3-(4H-piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4H-piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4H-piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4H-piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(benzensulfonyl)-3-(4H-piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4H-piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-(4H-piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; 5-brom-l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4H-piperazin-l-ylmetyl)-lH-indol; l-[[l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-indol-3-yl]metyl][l,4]diazepan; l-[[l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-indol-3-yl]metyl][l,4]diazepan; l-[[l-(4-metylbenzensulfonyl)-indol-3-yl]metyl][l,4]diazepan; l-[[5-brom-l-(4-metoksybenzensulfonyl)-indol-3-yl]metyl][l,4]diazepan; l-[[5-brom-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-indol-3-yl]metyl][l,4]diazepan; l-[[5-brom-l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-indol-3-yl]metyl][l,4]diazepan; l-[[5-brom-l-(4-metylbenzensulfonyl)-indol-3-yl]metyl][l,4]diazepan;
og deres isomerer, polymerer, farmasøytisk akseptable salter og solvater.
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er brukbare ved terapi og/eller profylakse av en tilstand der en modulering av 5-HT-aktiviteten er ønsket.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også ventet å være av nytte ved behandling av visse GI(gastrointestinal)-lidelser som IBS (irritabel tarmsyndrom) eller kjemoterapi-induserende emesis.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også ventet å være av nytte ved modulering av spiseoppførsel, idet disse forbindelser også kan benyttes for å redusere morbiditeten og mortaliteten assosiert med for høy vekt.
Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av et menneske eller et dyr som lider av visse CNS-lidelser som angst, depresjon, konvulsive lidelser, obsessive-kompulsive lidelser, migrenehodepine, kognitive hukommelseslidelser, foreksempel Alzheimers sykdom og aldersrelatert kognitiv deklinering, ADHD (Attention Deficient Disorder/Hyperactivity Syndrome), personalitetslidelser, psykose, parafreni, psykotisk depresjon, mani, schizofreni, schizofreniforme lidelser, avslutning av drugmisbruk som kokain, etanol, nikotin og benzodiazepiner, paniske angrep, søvnlidelser (inkludert forstyrrelser i den cirkadiske rytme) og også lidelser forbundet med spinaltrauma og/eller hodeskade som hydrocefalus. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er videre ventet å være av nytte ved behandling av mild, kognitiv forringelse eller andre neurodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom, Parkinsonisme og Huntingtons chorea.
Det beskrives også en fremgangsmåte for modulering av 5-HT-reseptorfunksjonen.
Dessuten beskrives det radiomerkede forbindelser med den generelle formel (I) som et diagnostisk verktøy for modulering av 5-HT-reseptorfunksjonen. Foretrukne radiomerkede tags inkluderer<2>H,<3>H,13C,14C,1251,15N,31P, S.
En effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel (I) eller dens salt, benyttes for fremstilling av medikamenter ifølge oppfinnelsen, sammen med konvensjonelle, farmasøytiske hjelpestoffer, bærere og additiver.
Det beskrives også et farmasøytisk preparat for behandling og/eller profylakse av lidelser, en tilstand der en modulering av 5-HT er ønsket hos et pattedyr og særlig et menneske, som omfatter:
a. en farmasøytisk akseptabel bærer
b. en forbindelse med den generelle formel (I) som definert ovenfor,
c. en 5-HT-gjenopptaksinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
der mengdene av hver aktiv forbindelse (en forbindelse med den generelle formel (I) og en 5-HT-gjenopptaksinhibitor) er slik at kombinasjonen er effektiv ved behandling av en slik tilstand.
Det beskrives videre en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av lidelser, en tilstand der modulering av 5-HT er ønsket i et pattedyr og fortrinnsvis et menneske, omfattende:
a. en farmasøytisk akseptabel bærer
b. en forbindelse med den generelle formel (I) som definert ovenfor,
c. en 5-HT-gjenopptaksinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
der mengdene av hver aktiv forbindelse (en forbindelse med den generelle formel (I) og en 5-HT-gjenopptaksinhibitor) er slik at kombinasjonen er effektiv ved behandling av en slik tilstand.
Det beskrives også en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor beskrevne, nye forbindelser, deres derivater, analoger, tautomere former, stereoisomerer, geometriske former, N-oksider, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Det beskrives også nye mellomprodukter involvert i fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) og fremgangsmåter for deres fremstilling.
Det beskrives også prosesser for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) som definert ovenfor, deres derivater, analoger, tautomere former, stereoisomerer, deres geometriske former, N-oksider, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater og nye mellomprodukter som er involvert ved fremstillingen slik det er beskrevet nedenfor.
Skiema 1
Alternativt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IV) nedenfor der A, Ri, R2, R3, R4, Rio, Ru, R12, R13, R14, R15, Ri6, R17er som definert i forbindelse med formel (I), der videre Rio kan være i beskyttet form, med en forbindelse med formel (V)
der R5, R6, R7, Rs og R9er som angitt i forbindelse med formel (I) og X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom; og der det etterpå er ønskelig eller nødvendig å gjennom-føre trinnene (i), (ii) og/eller (iii) som beskrevet ovenfor.
Substituentene som velges for forbindelsene med formel (IV) og (V), blir fortrinnsvis ikke påvirket av reaksjonsbetingelsene, eller sensitive grupper kan beskyttes ved bruk av egnede, beskyttende grupper.
Forbindelser med formel (IV) og (V) omsettes hensiktsmessig i et inert organisk opp-løsningsmiddel som inkluderer aromatiske hydrokarboner som toluen, o-, m- eller p-xylen; halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform og klorbenzen; etere som dietyleter, diisopropyleter, tertbutylmetyleter, dioksan, anisol og tetrahydrofuran; nitrilersom acetonitril og propionitril; ketoner som aceton, metyletylketon, dietylketon og tertbutyl metyl keton; alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, tertbutanol og også DMF (N,N-dimetylformamid), DMSO (N,N-dimetylsulfoksid) og vann. Den foretrukne liste av oppløsningsmidler inkluderer DMSO, DMF, acetonitril og THF. Blandinger av disse i varierende forhold kan også benyttes. Egnede baser er generelt uorganiske forbindelser som alkali- eller jordalkalimetallhydroksider, som li tium-, natrium-, kalium- eller kalsium hyd roksid; alkali- eller jordalkalimetalloksider, litium-, natrium-, magnesium- og kalsiumoksid; alkali- og jordalkalimetallhydrider som litium-, natrium-, kalium- og kalsiumhydrid; alkali- og jordalkalimetallamider som litium-, natrium-, kalium- og kalsiumamid; alkali- og jordalkalimetallkarbonater som litium- og kalsiumkarbonat; og også alkali- og jordalkalimetallhydrogenkarbonater som natriumhydrogenkarbonat; metallorganiske forbindelser, og særlig alkalimetallal-kyler som metyl-, butyl- eller fenyllitium; alkylmagnesiumhalogenider som metyl-magnesiumklorid, og alkali- og jordalkalimetallalkoksider som natriummetoksid eller - etoksid, kaliumetoksid, kalium-tert-butoksid og di-metoksymagnesium, videre ytterligere organiske baser som trietylamin, triisopropylamin og N-metylpiperidin, pyridin. Natriumhydroksid, natriummetoksid, natriummetoksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat og trietylamin er spesielt foretrukket. Hensiktsmessig kan reaksjonen gjennomfø-res i nærvær av en faseoverføringskatalysator som tetra-n-butylammoniumhydrogen-sulfat og lignende. Den inerte atmosfære kan opprettholdes ved bruk av inerte gasser som N2, Ar eller He. Reaksjonstidene kan variere fra 1 til 24 timer og særlig fra 2 til 6 timer, hvoretter, hvis ønskelig, den resulterende forbindelse fortsettes inntil et salt derav.
Forbindelser med formel (V) er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved konvensjonelle metoder eller ved modifisering, ved bruk av kjente prosesser, av kommersielt tilgjengelige forbindelser med formel (V).
N-substituerte piperaziner kan fremstilles ved acylering eller alkylering av den egnede NH-piperazinforbindelse ifølge standard prosedyrer.
De beskyttende grupper kan fjernes på et hensiktsmessig, etterfølgende trinn ved bruk av i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentra og derfor eksistere som stereoisomerer. Stereoisomerene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på én eller flere måter som beskrevet nedenfor:
i) Én eller flere av reagensene kan benyttes i optisk aktiv form.
ii) Optisk ren katalysator eller kirale ligander sammen med metallkatalysatoren kan benyttes i reduksjonsprosessen. Metallkatalysatoren kan være rhodium, ruthenium, indium og lignende. De kirale ligander kan fortrinnsvis være kirale fosfiner (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron se-ries, 14, 311-316).
iii) Blandingene av stereoisomerer kan oppløses ved konvensjonelle metoder som tildanning av diastereomere salter med kirale syrer eller kirale aminer, eller kirale aminoalkoholer, kirale aminosyrer. Den resulterende blanding av diaste-reomerer kan så separeres ved metoder som fraksjonen krysta I li sering, kromatografi og lignende, som følges av ytterligere trinn med isolering av det optisk aktive produkt ved hydrolysering av derivatet (Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).
iv) Blandingen av stereoisomerer kan oppløses ved konvensjonelle metoder som mikrobiell oppløsning, oppløsning av diastereomere salter dannet med kirale syrer eller kirale baser.
Kirale syrer som kan benyttes, kan være vin-, mandel-, melke- eller kamforsulfonsyre, aminosyrer og lignende. Kirale baser som kan benyttes, kan være cinchona-alkaloider, brucin eller en basisk aminosyre som lysin, arginin og lignende. Eksempler gitt ovenfor for kirale syrer og baser er kun eksempler og skal ikke på noen måte begrense om-fanget av oppfinnelsen når det gjelder andre kirale reagenser.
De farmasøytisk akseptable salter som utgjør en del av oppfinnelsen kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (I) med 1-6 ekvivalenter av en base som litium, ammoniakk, substituert ammoniakk, natrium hyd rid, -metoksid, -etoksid eller - hydroksid, kalium-t-butoksid, kalsiumhydroksid, -acetat eller -klorid, magnesiumhydr-oksid, -klorid og lignende. Oppløsningsmidler som vann, aceton, eter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioksan, isopropanol, isopropyleter eller blandinger derav, kan benyttes. Organiske baser som lysin, arginin, metylbenzylamin, etanolamin, dietanol-amin, trometamin, kolin, guanidin og deres derivater, kan benyttes. Syreaddisjonssal-ter der dette er mulig, kan fremstilles ved behandling med syrer som vin-, mandel-, fumar-, malein-, melke-, salisyl-, sitron-, askorbin-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, hydroksynafto-, metansulfon-, eple-, eddik-, benzo-, rav-, palmitin-, oksal-, salt-, hy-drobrom-, svovel- eller salpetersyre og lignende i oppløsningsmidler som vann, alkoholer, etere, etylacetat, dioksan, DMF eller et lavere alkylketon som aceton, eller blandinger derav.
Forskjellige polymorfer av forbindelsene som definert ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I), kan fremstilles ved krysta I lisering av forbindelser med den generelle formel (I) under varierende betingelser som forskjellige oppløsningsmidler eller opp-løsningsmiddelblandinger i varierende andeler for omkrystallisering, forskjellige veier for krystallisering som langsom avkjøling, hurtig avkjøling eller meget hurtig avkjøling eller gradvis avkjøling under krystallisering. Forskjellige polymorfer kan også nås ved oppvarming av forbindelsen, smelting av forbindelsen og størkning ved gradvis eller hurtig avkjøling, oppvarming eller smelting under vakuum eller under inert atmosfære og avkjøling under enten vakuum eller inert atmosfære. De forskjellige polymorfer kan identifiseres ved én eller flere av de følgende teknikker, som differensial skanderende kalorimetri, pulverrøntgendiffraksjon, IR-spektroskopi, fastprobe NMR-spektroskopi og termisk mikroskopi.
De farmasøytiske preparater som tilveiebringes med utgangspunkt i forbindelsen som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan formuleres på i og for seg kjent måte ved bruk av én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Således kan de fremstilte, aktive forbindelser formuleres for oral, buccal, intranasal, parental (for eksempel intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering eller en form som er egnet for administrering ved inhalering eller innsufflering.
Dosen av aktive forbindelser kan variere avhengig av faktorer som administreringsvei, pasientens alder og vekt, sykdommens art og alvor og tilsvarende faktorer. Derfor henviser enhver referanse til en farmakologisk effektiv mengde av forbindelsene med den generelle formel (I) til de ovenfor angitte faktorer.
For oral administrering kan de farmasøytiske preparater for eksempel ha form av tabletter eller kapsler, fremstilt på i og for seg kjent måte med farmasøytisk akseptable eksipienter som bindemidler (for eksempel pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyr-rolidon eller hydroksypropylmetylcelulose); fyllstoffer (som laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler (som magnesiumstearat, talkum eller sili-siumdioksid); disintegranter (som potetstivelse eller natriumstivelsesglykolat); eller fuktemidler (som natriumlaurylsulfat). Tablettene kan være belagt på i og for seg kjent måte. Flytende preparater for oral administrering kan for eksempel ha form av oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for konstituering med vann eller andre egnede vehikler før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på i og for seg kjent måte med farmasøytisk akseptable additiver, for eksempel suspenderingsmidler (som sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenert spiselige fett); emulgeringsmidler (som lecitin eller akasie); ikke-vandige vehikler (som mandelolje, oljeestere eller etylalkohol); og preserveringsmidler (som metyl-eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
For buccal administrering kan preparatene ha form av tabletter eller lozenger, formu-lert på i og for seg kjent måte.
De aktive forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, inkludert bruken av konvensjonelle kateriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseform, for eksempel i ampuller eller i multidosebeholdere, med tilsatt preserveringsmiddel. Preparatene kan ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform for rekonstituering med en egnet bærer, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
De aktive forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan også formuleres i rektale preparater som suppositorier eller retensjonsenemaer, for eksempel inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrering eller administrering ved inhalering blir den aktive forbindelse som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, konvensjonelt avlevert i form av en aerosolspray fra en trykksatt beholder eller en forstøver eller fra en kapsel ved bruk av en inhalator eller insufflator. Når det gjelder en trykksatt aerosol blir et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklor-tetrafluoretan, karbondioksid eller en annen egnet gass, og doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å avlevere en tildosert mengde. Medikamen-tet for trykksatt beholder eller forstøver kan inneholde en oppløsning eller suspensjon av den aktive forbindelse, mens det for en kapsel er foretrukket med pulver. Kapsler og patroner (fremstilt for eksempel av gelatin) for bruk i en inhalator eller insufflator, kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase som laktose eller stivelse.
En foreslått dose av de aktive forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, for enten oral, parenteral, nasal eller buccal administrering, til et midlere voksent menneske for behandling av tilstander som angitt ovenfor, er 0,1 til 200 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose, administrert for eksempel 1 til 4 ganger pr. dag.
Aerosolformuleringer for behandling av tilstandene som nevnt ovenfor (for eksempel migrene) hos et midlere voksent menneske, er fortrinnsvis anordnet slik at hver tildo-serte dose eller "puff" av aerosol inneholder 20 ug til 1 000 ug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale, daglige dose med en aerosol vil ligge i området 100 ug til 10 mg. Administreringen kan skje flere ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger daglig med for eksempel 1, 2 eller 3 doser hver gang.
Affinitetene for forbindelsen ifølge oppfinnelsen for de forskjellige serotonin reseptorer evalueres ved bruk av standard radioligandbindingsanalyser og er beskrevet her i be-skrivelsen.
Biolog iske akti vitetsa na ly semetod er:
Analyse: 5HTia
Materiell og metoder:
Reseptorkilde: Human rekombinant uttrykt i HEK-293-celler
Radioligand: [3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [0,5 nM]
Referanseforbindelse: 8-OH-DPAT
Positiv kontroll: 8-OH-DPAT
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgS04, 0,5 mM EDTA og 0,1 % askorbinsyre ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges i filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre alle interaksjoner av testforbindelse 5HTiA-bindingssetet.
Litteraturreferanser:
Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and 5-HT2Recogni tion Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [<3>H]-5HT, [<3>H]-8-OH-DPAT, [<125>I]-iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine og [<3>H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) med modifikasjoner. Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Func- tional 5-HTiA, 5HTib, 5-HTic og 5-HTidReceptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) med modifikasjoner.
Analvse: 5HT1B
Materiell og metoder:
Reseptorkilde:rottestriatalmembraner
Radioligand: [<125>I]jodcyanopindolol (2 200 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [0,15 nM]
Ikke-spesifikk determinant: serotonin - [10 uM]
Referanseforbindelse: serotonin
Positiv kontroll: serotonin
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 60uM (-)isoproterenol ved 37 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestem mes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre enhver interaksjon av testforbindelse med 5HTiB-bindingssetet.
Litteraturreferanser:
Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and 5-HT2Recogni tion Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [<3>H]-5HT, [<3>H]-8-OH-DPAT, [<125>I]-iodocyanopindolol, [<3>H]-Mesulergine og [<3>H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) med modifikasjoner. Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Func- tional 5-HTiA, 5HTib, 5-HTic og 5-HTi Receptors. Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) med modifikasjoner.
Analyse: 5HT1D
Materiell og metoder:
Reseptorkilde: human cortex
Radioligand: [<3>H]-5-karboksamidotryptamin (20-70 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [2,0 nM]
Ikke-spesifikk determinant: 5-karboksamidotryptamin (5-CT) - [1,0 uM] Referanseforbindelse: 5-karboksamidotryptamin (5-CT)
Positiv kontroll: 5-karboksamidotryptamin (5-CT)
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,7) inneholdende 4 mM CaCl2, 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM mesulergin, 10 uM pargylin og 0,1 % askorbinsyre ved 25 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre enhver interaksjon av testforbindelse med det klonede 5HTiD-bindingssetet.
Litteratu rrefera nse:
Waeber C, Schoeffter, Palacios J. M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HTiDRecognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601
(1988) med modifikasjoner.
Analyse: 5HT2A
Materiell og metoder:
Reseptorkilde: human cortex
Radioligand: [<3>H]ketanserin (60-90 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [2,0 nM]
Ikke-spesifikk determinant: ketanserin - [3,0 uM]
Referanseforbindelse: ketanserin
Positiv kontroll: ketanserin
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,5) ved romtemperatur i 90 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre enhver interaksjon av testforbindelse med 5HT2A-bindings-setet.
Litteraturreferanser:
Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M.
[<3>H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) med modifikasjoner.
Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).
Analyse: 5HT2C
Materiell og metoder:
Reseptorkilde: svinekoroid plexusmembraner
Radioligand: [<3>H]Mesulergin (50-60 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [1,0 nM]
Ikke-spesifikk determinant: serotonin - [100 uM]
Referanseforbindelse: mianserin
Positiv kontroll: mianserin
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,7) inneholdende 4 mM CaCl2og 0,1 % askorbinsyre ved 37 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre enhver interaksjon av testforbindelse med 5HT2c-bindingssetet.
Litteratu rrefera nser:
A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) med modifikasjoner. Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and 5-HT2Recogni tion Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [<125>I]-iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) med modifikasjoner.
Analyse: 5HT3
Materiell og metoder:
Reseptorkilde: N1E-115 celler
Radioligand: [<3>H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [0,35 nM]
Ikke-spesifikk determinant: MDL-72222 - [1,0 uM]
Referanseforbindelse: MDL-72222
Positiv kontroll: MDL-72222
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 20 mM HEPES (pH 7,4) inneholdende 150 mM NaCI ved 25 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre enhver interaksjon av testforbindelse med 5HT3-bindingssetet.
Litteraturreferanser:
Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) med
modifikasjoner.
Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol.
Pharmacol. 33: 303 (1988).
Tyers M. B. 5-HT3Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3Receptor
Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).
Analyse: 5HT4
Materiell og metoder:
Reseptorkilde: marsvinstriatalmembraner
Radioligand: [<3>H]GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [0,2 nM]
Ikke-spesifikk determinant: serotonin (5-HT) - [30 uM]
Referanseforbindelse: serotonin (5-HT)
Positiv kontroll: serotonin (5-HT)
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM HEPES (pH 7,4) ved
37 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre enhver interaksjon av testforbindelse med 5HT4-bindingssetet.
Litteratu rrefera nse:
Grossman Kilpatrick, C, et al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. Jrnl. Phamacol. 109: 618-624
(1993).
Analyse: 5HT5A
Materiell og metoder:
Reseptorkilde: Human rekombinant uttrykt i HEK-293-celler
Radioligand: [<3>H]LSD (60-87 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [1,0 nM]
Ikke-spesifikk determinant: metiotepinmesylat - [1,0 pm]
Referanseforbindelse: metiotepinmesylat
Positiv kontroll: metiotepinmesylat
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgS04OG 0,5 mM EDTA ved 37 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges i filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre alle interaksjoner av testforbindelser med det klonede SHTsA-bindingssetet.
Litteratu rref era nse:
• Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) med modifikasjoner.
Analyse: 5HT6
Materiell og metoder:
Reseptorkilde: Human rekombinant uttrykt i HEK-293-celler
Radioligand: [<3>H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [1,5 nM]
Ikke-spesifikk determinant: metiotepinmesylat - [0,1 pm]
Referanseforbindelse: metiotepinmesylat
Positiv kontroll: metiotepinmesylat
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA i 60 min ved 37 °C. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges i filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre alle interaksjoner av testforbindelser med det klonede serotonin-5HT6-bindingssetet.
Litteratu rref era nse:
Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity forTricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
Analyse: 5- HT7
Materiell og metoder:
Reseptorkilde: Human rekombinant uttrykt i CHO-celler
Radioligand: [<3>H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [2,5 nM]
Ikke-spesifikk determinant: 5-karboksamidotryptamin (5-CT) - [0,1 pM] Referanseforbindelse: 5-karboksamidotryptamin
Positiv kontroll: 5-karboksamidotryptamin
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA i 60 min ved 37 °C. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å sikre enhver interaksjon av testforbindelse med det klonede serotonin-5HT7-bindingssetet.
Litteratu rref era nse:
Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M. Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Disse er gitt som illustrasjon og skal derfor ikke tolkes som begrensende for oppfinnelsen. Kommersielle reagenser ble benyttet uten ytterligere rensing. Romtemperatur viser til 25-30 °C. Smeltepunktene er ukorrigerte. IR-spektra ble tatt opp ved bruk av KBr og i fast tilstand. Hvis ikke annet er sagt er alle massespektra gjennomført ved bruk av ESI-betingelser.<1>H NMR-spektra ble tatt opp ved 200 MHz på et Bruker-instrument. Deuterert kloroform (99,8 % D) ble benyttet som oppløsningsmiddel. TMS ble benyttet som indre referansestandard. Kjemiske skiftverdier uttrykkes og rappor-teres i ppm 8-verdier. De følgende forkortelser benyttes for multiplisiteten for NMR-signalene: s = singlet, bs = bred singlet, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, qui = kvintett, h = heptett, dd = dobbelt dublett, dt = dobbelt triplett, tt = triplett av trip-letter, m = multiplett. NMR, masse ble korrigert for bakgrunnstopper. Spesifikk drei-ning ble målt ved romtemperatur ved bruk av natrium D (589 nm). Kromatografi viser til kolonnekromatografi med 60 til 120 mesh silikagel og utført under nitrogen-trykk(flashkromatografi)-betingelser.
Beskrivelse 1
l- benzensulfonvl- lH- indol- 3- karboksaldehvd
En omrørt oppløsning av lH-indol-3-karboksaldehyd (1 g, 6,89 mmol) i 25 ml DMF ble behandlet med 60 % natriumhydrid i mineralolje (0,357 g, 8,95 mmol) under nitrogen ved romtemperatur, omrørt i 30 min, behandlet med benzensulfonylklorid (1,09 ml, 8,25 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 3-5 timer. Etter ferdig reaksjon (tynn-sjiktskromatografi = TLC) ble reaksjonsblandingen bråkjølet med 25 ml iskaldt vann og fortynnet med 25 ml etylacetat. Den organiske fase ble separert, vasket sekvensi-elt med vann og saltoppløsning, tørket over vannfri MgSCMog konsentrert under vakuum. Den resulterende rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med EtOAcheksan 2:8, og man oppnådde tittelforbindelsen som et hvitaktig skum som så ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektraldata.
Beskrivelse 2-48 (D2-D50)
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i beskrivelse 1 ovenfor, ble forbindelsene som er oppsummert i liste 1 nedenfor, oppnådd ved å benytte enten et egnet indol-3-karboksaldehyd eller 3-acetylindol og substituert arylsulfonyl-klorid. De oppnådde forbindelser ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektraldata.
Beskrivelse 51
l- benzensulfonvl- lH- indol- 3- vlmetanol ( D51)
Til en trehalset rundkolbe med trykkutligningstrakt ble det satt 1-benzensulfonyl-lH-indol-3-karboksaldehyd (Dl, 2,86 g, 0,01 mol) og 8 ml diklormetan. Natriumborhydrid (0,005-0,01 mol) ble langsomt tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt godt i neste 3-4 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC, 3-5 timer), ble produktet isolert ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med 2 x 25 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann, fulgt av saltopp-løsning og så tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble fordampet under vakuum. Resten var generelt oljeaktig væske som ble isolert og renset ved flashkromatografi og ved silikagel med EtOAc:heksan 2:8, og man oppnådde tittelforbindelsen som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser.
Beskrivelse 52-100 (D52-D100)
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i beskrivelse 51 ovenfor, og ved å benytte et egnet arylsulfonylindolyl-3-karboksaldehyd (D2-D50) sammen med natrium hyd rid, ble andre derivater fremstilt og identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser. De således fremstilte forbindelser er oppsummert i liste 2 nedenfor.
Beskrivelse 101 (D101)
l- benzensulfonvl- 3- klormetvl- lH- indol
Til en trehalset rundkolbe med trykkutligningstrakt ble det satt substituert (1-benzensulfonyl-lH-indol-3-yl)metanol (D51, 2,87 g, 0,01 mol) og 8 ml diklormetan. Tionylklorid (1,584 g, 0,012 mol) ble langsomt tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrørt godt i én time. Etter at reaksjonen var ferdig (TLC) ble produktet isolert ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med 2 x 25 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann, fulgt av saltoppløsning, tørket over vannfri natrium sulfat. Det organiske sjikt ble fordampet under vakuum. Den oppnådde rest ble triturert videre med n-heksan for å gi et fast materiale som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser som tittelforbindelsen.
Beskrivelse 102-150 (D102-D150)
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet under beskrivelse 101 ovenfor og ved å benytte egnet substituert arylsulfonylindolylmetanol (fremstilt som angitt i D51-D100), ble de tilsvarende klorforbindelser fremstilt og er oppsummert i liste 3 nedenfor. Disse forbindelser ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser.
Beskrivelse 151 (D151)
3-( 4- metvlpiperazin- l- ylmetyl)- lH- indol
Til en trehalset rundkolbe med trykkutligningstrakt ble det satt indol (1,17 g, 0,01 mol) og 8 ml diklormetan. 1-metylpiperazin (1,01 g, 0,011 mol) og formaldehyd (9 ml, 0,012 mol) ble langsomt tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt godt i én time. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble produktet isolert ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med 2 x 25 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann, fulgt av brine og tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble fordampet under vakuum. Resten kunne enten være en oljeaktig væske eller et faststoff. Den oljeaktige masse ble triturert med n-heksan for å oppnå et faststoff. Det oppnådde faststoff ble identifisert ved IR-, NMR-og massespektralanalyser.
Beskrivelse 152-173 (D152-D173)
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i beskrivelse 151 ovenfor og ved å benytte et egnet substituert indol sammen med enten substituert alkylpiperazin, substituert arylpiperazin, N,N,N'-trimetyletylen-l,2-diamin eller homopiperazin, fremstilte man forbindelser som oppsummert i liste 4. Strukturen for de således oppnådde forbindelser ble bekreftet ved IR-, NMR- og massespektralanalyser.
Tilsvarende ikke-substituert piperazin kan fremstilles, men trenger beskyttelse senere før sulfonylering.
Beskrivelse 174
( R. S)- a-( lH- indol- 3- vlW-( 4- metvlpiperazin- l- vl) acetonitril
Til indol-3-karboksaldehyd (2 g, 0,0137 mol) ble det satt natriumbisulfitt (1,5 g, 0,015 mol), oppløst i 20 ml vann og det hele omrørt i 1 time. N-metylpiperazin (1,015 g, 0,015 mol) og natriumcyanid (0,54 g, 0,014 mol) ble tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrørt godt de neste 12 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble produktet isolert ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med 2 x 25 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann, fulgt av brine, tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble fordampet under vakuum. Den oppnådde rest ble renset videre ved flashkromatografi over silikagel og eluert med EtOAc:heksan 1:1, og man oppnådde et fast material som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser som tittelforbindelsen.
Beskrivelse 175-178 (D175-D178)
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i beskrivelse 174 ovenfor og ved å benytte egnet substituert indol sammen med enten substituert/usu bstituert piperazin eller N,N,N'-trimetyletylen-l,2-diamin, fremstilte man forbindelser som oppsummert i liste 5. Strukturen for forbindelsene ble bekreftet senere ved IR-, NMR- og massespektralanalyser.
Beskrivelse 179-183 (D179-D183)
For å fremstille forskjellige derivater av arylsulfonylindoler ble forbindelser fra D106 til DUO, som i det vesentlige er tosylderivater av forskjellig substituert indol-3-ylmetylenklorid, først debeskyttet ved bruk av i og for seg kjente prosedyrer. l-(4-metylbenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol (3,19 g, 0,01 mol) ble brakt til tilbakeløp i 10 % NaOH i etanol i 5-15 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC, 3-5 timer) ble det tilsatt vann og resten ekstrahert med 2 x 25 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann, fulgt av brine og tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble fordampet under vakuum. Resten ble, hvis nødvendig, renset ved flashkromatografi over silikagel med EtOAc:heksan 2:8, og man oppnådde tittelforbindelsen som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser.
Beskrivelse 184
3-( 4-( benzyloksykarbonyDpiperazin- l- ylmetvD- lH- indol
Pi perazi ny I nitrogen i forbindelse (D156) ble selektivt beskyttet ved bruk av BOC i henhold til prosedyrene som er vel kjent i teknikken.
Beskrivelse 185 (D185)
( lH- indol- 3- vO-( 4- metvlpiperazin- l- vnmetanon
lH-indol-3-karboksylsyre (1,61 g, 0,01 mol) ble omrørt med oksalylklorid (0,99 g, 0,011 mol) i 20 ml diklormetan ved 0 til 25 °C i 3-4 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble flyktige stoffer destillert av under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 20 ml dikloretan, og til denne omrørte oppløsning ble det satt N-metylpiperazin (1,1 g, 0,011 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt videre i neste 3-5 timer inntil reaksjonen var ferdig (TLC). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml diklormetan, vasket med vann, brine og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske sjiktet ble tørket
over natriumsulfat og de organiske oppløsningsmidler fordampet under vakuum. Produktet ble renset ved bruk av kolonnekromatografi over en stasjonær silikagel G-fase og egnede kombinasjoner av etylacetat og metanol i en økende gradient som mobilfa-sen.
Beskrivelse 186-187 (D186-D187)
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i beskrivelse 185 ovenfor og ved å benytte egnet substituert indol-3-karboksylsyre med substituert alkylpiperazin eller N,N,N'-trimetyletylen-l,2-diamin, ble det fremstilt forbindelser som gitt i liste 8. Strukturene for de således oppnådde forbindelser ble bekreftet ved IR-, NMR- og massespektralanalyser.
Beskrivelse 188 (D188)
3-( 4- metvlpiperazin- l- ylmetvl)- lH- indol ( også D151)
(lH-indol-3-yl)-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon (2,44 g, 0,01 mol) i THF ble behandlet langsomt i løpet av et tidsrom på 2 til 5 timer med en avkjølt og omrørt suspensjon av litiumaluminumhydrid (g, 0,011 mol THF), hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2-4 timer og reaksjonsblandingen, etter ferdig reaksjon, ble helt på is og forbindelsen ekstrahert i etylacetat. Den oppnådde rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel med EtOAc: heksa ner 2:8, og man oppnådde forbindelsen som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser som tittelforbindelsen.
Beskrivelse 189-190 (D189-D190)
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i beskrivelse 187 ble forbindelsene oppnådd i beskrivelse 184-186, redusert til de tilsvarende derivater. Listen over de således oppnådde forbindelser er gitt nedenfor. Strukturen for de således oppnådde forbindelser ble bekreftet ved IR-, NMR- og massespektralanalyser.
Eksempel 1: l- benzensulfonyl- 3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetylV5- nitro- lH- indol l-benzensulfonyl-3-klormetyl-5-nitro-lH-indol (3,5 g, 0,01 mol) og trietylamin (1,11
g, 0,011 mol) ble omrørt ved 25 °C i 25 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt og N-metylpiperazin (1,1 g, 0,011 mol) ble langsomt satt til denne godt omrørte reaksjonsblanding. Reaksjonen ble omrørt i 2-4 timer ved 25 °C, og etter ferdig reaksjon (TLC) ble blandingen fortynnet ytterligere med 25 ml diklormetan, hvoretter den organiske reaksjonsblanding ble vasket med vann og brine. Diklormetanekstrakten ble tørket over natriumsulfat, og de flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk for å gi det urene mellomprodukt. Den oppnådde rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel med EtOAc:heksaner 2:8, og man oppnådde forbindelsen som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser som tittelforbindelsen.
Det ovenfor angitte eksempel kan også fremstilles i henhold til prosedyren som er gitt for eksempel 40, og følge opp med reduksjon som gitt i eksempel 53. Den oppnådde forbindelse hadde smelteområde 107-115 °C.
IR-spektrum (cm<1>): 1120, 1176, 1378, 1447;
Masse (m/z): 414 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,26 (3H, s), 2,28 (8H, bs), 3,64 (2H, s), 7,44-7,61 (4H, m), 7,88-7,92 (2H, m), 8,04-8,08 (1H, m), 8,18-8,24 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 9,2 Hz), 8,65-8,66 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Eksempel 2: l-( 4- metvlbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- 5- nitro- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 134-139 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1115, 1174, 1375, 1445;
Masse (m/z): 428 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,26 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37 (8H, bs), 3,64 (2H, s), 7,26-7,29 (2H, d), 7,60 (1H, s), 7,76-7,80 (2H, d, J = 8,0), 8,02-8,07 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,17-8,23 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 9,1 Hz), 8,63-8,34 (1H, d, J = 2,4).
Eksempel 3: l-( 4- brombenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- 5- nitro- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1176, 1287, 1329, 1370, 1507;
Masse (m/z) 461 (M+H)<+>, 463 (M+H)<+>.
Eksempel 4: l-( 4- fluorbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- 5- nitro- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1261, 1334, 1372, 1515;
Masse (m/z): 433 (M+H)<+.>
Eksempel 5: l-( 4- metoksvbenzensulfonv0- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- 5- nitro-lH- indol- hvdrokloridsalt
Til 4,45 g l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-5-nitro-lH-indol (eksempel 124) ble det satt en mettet oppløsning av saltsyre i isopropylalkohol, og det hele ble omrørt ved romtemperatur inntil en krystallinsk forbindelse presipiterte. Forbindelsen ble isolert ved filtrering, vasket med n-heksan, etylacetat og tørket under vakuum.
IR-spektrum (cm 1): 1159, 1263, 1337, 1372;
Masse (m/z): 445 (M+H)<+>.
Eksempel 6: l-( 4- isopropvlbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- 5- nitro-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1121, 1181, 1341, 1376, 1520;
Masse (m/z): 457 (M+H)<+>;
1H-NMR (8 ppm): 1,18-1,22 (6H, d, J = 7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,46 (8H, bs), 2,88-2,92 (1H, h, J = 7 Hz) 3,64-3,65 (2H, d, J = 0,8 Hz), 7,26-8,66 (8H, m).
Eksempel 7: l-( 2- brombenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- 5- nitro- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 461 (M+H)\ 463 (M+H)<+>.
Eksempel 8: l-( 2- brombenzensulfonyl)- 3-( 4- metylpiperazin- l- vlmetyl)- 5- nitro- lH-indol- hvdrokloridsalt
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 5, ble hydrokloridsalt fra eksempel 7 fremstilt med smelteområde 228-224 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1121, 1175, 1286, 1330, 1370, 1508;
Masse (m/z): 461 (M+H)\ 463 (M+3)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,33 (3H, s), 2,53 (8H, bs), 3,70 (2H, s), 7,26-7,75 (4H, m), 7,80 (1H, s), 8,10-8,16 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 9,1 Hz), 8,28-8,32 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz), 8,68-8,70 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Eksempel 9: l-( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonyl)- 3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)- 5-nitro- lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 136-138 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1127, 1173, 1346, 1370, 1588;
Masse (m/z): 523 (M+H)\ 525 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,29 (3H, s), 2,47 (8H, bs), 3,68-3,70 (2H, d, J =3 Hz), 3,85 (3H, s), 7,02-8,69 (7H, m).
Eksempel 10:4. 5. 6- triklor- l- benzensulfonvl- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvlVlH- indol Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1124, 1172, 1373;
Masse (m/z): 472 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,31 (3H, s), 2,49 (8H, bs), 3,61 (2H, s), 7,47-7,62 (4H, m), 7,77-7,84 (3H, m).
Eksempel 11:4. 5. 6- triklor- l-( 4- metvlbenzensulfonvl V3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvn-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 487 (M+H)<+>.
Eksempel 12: l-( 4- brombenzensulfonvlV4. 5. 6- triklor- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvlV lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 551 (M+H)\ 553 (M+H)<+.>
Eksempel 13:4. 5. 6- triklor- l-( 4- isopropylbenzensulfonyl)- 3-( 4- metylpiperazin- l-vlmetvD- lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 515 (M+H)<+>.
Eksempel 14: l- f2- brombenzensulfonvn- 4. 5. 6- triklor- 3- f4- metvlpiperazin- l- vlmetvn-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1140, 1174, 1160, 1373, 1397;
Masse (m/z) 551 (M+H)\ 552 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,30 (3H, s), 2,48 (8H, bs), 3,61 (2H, s), 7,40-7,56 (2H, m), 7,68-7,73 (1H, dd), 7,86 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,26-8,31 (1H, dd).
Eksempel 15: l-( 2- brom- 4- metoksybenzensulfonylV4. 5. 6- triklor- 3-( 4- metvlpiperazin-1- vlmetvn- lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 546 (M+H)\ 548 (M+H)<+>.
Eksempel 16: l- benzensulfonvl- 5- metoksv- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvlUH- indol 5-metoksy-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol (2,59 g, 0,01 mol) i 30 ml DMF ble langsomt satt til en suspensjon av natriumhydrid (0,26 g, 0,011 mol) i 10 ml DMF, mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 25 °C, og benzensulfonylklorid (1,76 g, 0,01 mol) ble tilsatt dråpevis ved 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt videre i 1 time ved 25 °C. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble reaksjonsblandingen helt i en is-vann-blanding og ekstrahert med 2 x 20 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og brine og tørket over natriumsulfat. Flyktige urenheter ble destillert av under redusert trykk for å oppnå den urene rest. Den oppnådde rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med EtOAc:TEA, 9,9:0,1, og man oppnådde forbindelsen som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser som tittelforbindelsen med smelteområde 120-123 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1145, 1162, 1366, 1344;
Masse (m/z): 400 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,25 (3H, s), 2,41 (8H, bs), 3,53 (2H, s), 3,80 (3H, s), 6,85-6,90 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9 Hz), 7,07-7,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36-7,50 (4H, m), 7,79-7,85 (2H, m).
Eksempel 17: l-( 4- metvlbenzensulfonvl)- 5- metoksv- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvn-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 111-117 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1146, 1172, 1369, 1450;
Masse (m/z): 414 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,27 (3H, s), 2,22 (3H, S) 2,44 (8H, bs), 3,60-3,60 (2H, d, J = 0,6 (Gem kobling), 3,78 (3H, s), 6,84-6,88 (2H, m), 7,21-7,46 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,65-7,69 (1H, m), 7,78-7,98 (2 H, m).
Eksempel 18: l-( 4- brombenzensulfonylV5- metoksy- 3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetylV lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1147, 1162, 1365, 1451;
Masse (m/z): 479, 481 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,28 (3H, s), 2,44 (8H, bs), 3,55-3,56 (2H, d, J = 1,0 Hz, (Gem kobling), 3,82 (3H, s), 6,89-6,95 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,0 Hz), 7,13-7-15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,37 (1H, s), 7,51-7,70 (4H, m), 7,81-7,85 (1H, d, J = 9,1 Hz).
Eksempel 19: l-( 4- isopropylbenzensulfonv0- 5- metoksy- 3-( 4- metylpiperazin- l-vlmetvD- lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 115-120 °C.
IR-spektrum (cm<1>): 1146, 1174, 1370, 1387, 1476;
Masse (m/z): 442 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,18-1,22 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,29 (3H, s), 2,45 (8H, bs), 2,82-2,92 (1H, h), 3,58 (2H, s), 3,84 (3H, s), 6,91-6,97 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,0 Hz), 7,15-7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24-7,28 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,74-7,78 (2H, m), 7,86-7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Eksempel 20: l-( 2- brombenzensulfonvl)- 5- metoksv- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 110-116 °C.
IR-spektrum (cm<1>): 1147, 1178, 1371, 1386, 1449;
Masse (m/z): 479, 481 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,28 (3H, s), 2,45 (8H, bs), 3,62-3,625 (2H, d, J = 0,8 Hz), 3,82 (3H, s), 6,81-6,87 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,4 Hz), 7,19-7,20 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34-7,68 (6H, m), 8,01-8,06 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz).
Eksempel 21: l-( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonyD- 5- metoksy- 3-( 4- metvlpiperazin-l- vlmetvh- lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 510, 512 (M+H)<+>.
Eksempel 22: l-( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonvl)- 5- metoksv- 3- f4-metvlpiperazin- l- vlmetvn- lH- indol- hvdrokloridsalt
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, ble hy-drokloridsaltet av eksempel 21 fremstilt.
IR-spektrum (cm<1>): 1147, 1174, 1368, 1471;
Masse (m/z): 510, 512 (M+H)<+>.
Eksempel 23: l-( 4- metoksvbenzensulfonvl- 5- metoksv- 3- f4- metvlpiperazin- l- ylmetvD-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 108-110 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1120, 1165, 1368, 1454;
Masse (m/z): 330 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,27 (3H, s), 2,44 (8H, bs), 3,55-3,56 (2H, d, J = 0,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,83-6,94 (3H, m), 7,12-7,13 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,74-7,87 (3H, m).
Eksempel 24: l-( 4- fluorbenzensulfonvlV5- metoksv- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvlV lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 96-98 °C.
IR-spektrum (cm<1>): 1177, 1163, 1366, 1448;
Masse (m/z): 418 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,22 (3H, s), 2,41 (8H, bs), 3,54 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,88-7,13 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7,80-7,87 (3H, m).
Eksempel 25: 5- brom- l-( 4- fluorbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1148, 1182, 1352, 1377;
Masse (m/z): 466 (M+H)\ 468 (M+H)<+>.
Eksempel 26: 5- brom- l-( 4- fluorbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH-indol- hvdrokloridsalt
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, ble hy-drokloridsaltet av eksempel 25 fremstilt.
IR-spektrum (cm<1>): 1181, 1381, 1297, 1181;
Masse (m/z): 466 (M+H)\ 468 (M+H)<+>.
Eksempel 27: 5- brom- l-( 4- fluorbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH-indol- maleatsalt
Til den mettede oppløsning av 2,3 g 5-brom-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol i dietyleter ble en mettet oppløsning av maleinsyre i dietyleter langsomt tilsatt under avkjøling og omrøring. Massen ble omrørt inntil fast-stoffet presipiterte. Det krystallinske faststoff ble isolert ved filtrering, vasket med heksan, etylacetat og tørket hurtig under vakuum over fosforpentoksid.
IR-spektrum (cm 1): 1157, 1182, 1384, 1572, 1622, 1692;
Masse (m/z): 466 (M+H)\ 468 (M+H)<+>.
Eksempel 28: 5- brom- l-( 4- fluorbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH-indol- citratsalt
Til den mettede oppløsning av 2,3 g 5-brom-l-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol i dietyleter be det langsomt og under avkjøling og omrørt satt en mettet oppløsning av sitronsyre i dietyleter. Massen ble omrørt inntil faststoffene presipiterte. Det krystallinske faststoff ble isolert ved filtrering, vasket med heksan, etylacetat og tørket hurtig under vakuum over fosforpentoksid.
IR-spektrum (cm 1): 1159, 1182, 1376, 1590, 1723;
Masse (m/z): 466 (M+H)<+>, 468 (M+H)<+>.
Eksempel 29: 5- brom- l-( 4- metoksvbenzensulfonvl)- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1122, 1180, 1373, 1438, 1456;
Masse (m/z): 478, 480 (M+H)<+>.
Eksempel 30: 5- brom- l-( benzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvn- lH- indol Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 133-135 °C.
IR-spektrum (cm"<1>): 1123, 1176, 1366, 1446;
Masse (m/z): 449 (M+H)\ 451 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,41 (3H, s), 2,59 (8H, bs), 3,58 (2H, s), 7,38-7,60 (5H, m), 7,80-7,87 (4H, m).
Eksempel 31: 5- brom- l-( 4- metvlbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1123, 1176, 1338, 1386;
Masse (m/z): 463 (M+H)\ 465 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,44 (8H, bs), 3,54 (2H, s), 7,20-7,44 (4H, m), 7,70-7,85 (4H, m).
Eksempel 32: 5- brom- l-( 4- brombenzensulfonvO- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1120, 1250, 1373, 1454;
Masse (m/z): 528, 530 (M+H)<+.>
Eksempel 33: 5- brom- l-( 4- isopropvlbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvn-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 157-159 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1121, 1179, 1371, 1438, 1456;
Masse (m/z): 490, 492 (M+H)\ 390 (M-pip)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,17-1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,44 (8H, bs), 2,82-2,92 (1H, h), 3,54-3,55 (2H, d, J = 0,8 Hz), 7,25-7,45 (4H, m), 7,73-7,87 (4H, m).
Eksempel 34: 5- brom- l-( 2- brombenzensulfonyl)- 3-( 4- metylpiperazin- l- vlmetyl)- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm<1>): 1128, 1179, 1373, 1446;
Masse (m/z): 528, 530 (M+H)<+.>
Eksempel 35: 5- brom- l-( 2- brombenzensulfonyO- 3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)- lH-indol- hvdrokloridsalt
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, ble hy-drokloridsaltet av eksempel 34 fremstilt med et smelteområde på 245-250 °C.
IR-spektrum (cm<1>): 1128, 1179, 1373, 1446;
Masse (m/z): 528, 530 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (5 ppm): 2,94 (3H, s), 2,36-2,52 (8H, bs), 4,44 (2H, s), 7,43-8,44 (8H, m).
Eksempel 36: 5- brom- l-( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonylV3-( 4- metylpiperazin- l-vlmetvD- lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm<1>): 1178, 1373, 1446;
Masse (m/z): 558, 560 (M+H)<+.>
Eksempel 37: 4- brom- l-( 4- fluorbenzensulfonylV3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1165, 1228, 1369, 1670;
Masse (m/z): 466, 468 (M+H)<+>.
Eksempel 38: 4- brom- l-( 4- metoksybenzensulfonylV3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1166, 1263, 1372, 1673;
Masse (m/z): 478, 480 (M+H)<+>.
Eksempel 39: 4- brom- l-( 4- isopropvlbenzensulfonvlV3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvn-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1160, 1250, 1378, 1666;
Masse (m/z): 490, 492 (M+H)<+>.
Eksempel 40: ( l- benzensulfonvl- lH- indol- 3- vlM4- metvlpiperazin- l- vnmetanon l-benzensulfonylindol-3-karboksylsyre (3,01 g, 0,01 mol) ble omrørt med oksalylklorid (1,309 g, 0,011 mol) i 20 ml diklormetan ved 0 til 25 °C i 3-4 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC.) ble flyktige stoffer destillert av under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 20 ml dikloretan, og til denne omrørte oppløsning ble det satt N-metylpiperazin (1,1 g, 0,011 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt videre i de neste 3-5 timer inntil reaksjonen var ferdig (TLC). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml diklormetan, vasket med vann, brine og mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og de organiske oppløsningsmidler fordampet under vakuum. Produktet ble renset ved bruk av kolonnekromatografi over en stasjonær silikagel G-fase og egnede kombinasjoner av etylacetat og metanol i en økende gradient som mobilfase.
IR-spektrum (cm"<1>) 3140, 1621, 1552, 1451;
Masse (m/z): 484 (M+H)<+>.
Eksempel 41: ri-( 4- metvlbenzensulfonvlVlH- indol- 3- vll-( 4- metvlpiperazin- l-vDmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 3131, 1633, 1553, 1446;
Masse (m/z): 498 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,32 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,50 (4H, s), 3,7 (4H, s), 7,223-7,99 (9H, m).
Eksempel 42: ri-( 4- isopropylbenzensulfonylVlH- indol- 3- yll-( 4- metylpiperazin- l-vDmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 3066, 1630, 1553, 1446;
Masse (m/z): 426 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,19-1,23 (6H, d), 2,34 (3H, s), 2,46 (4H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,71 (4H, s), 7,28-8,05 (9H, m).
Eksempel 43: ri-( 2- brombenzensulfonylVlH- indol- 3- yll-( 4- metylpiperazin- l-vDmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 3142, 1623, 1550, 1450;
Masse (m/z): 462, 464 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,34 (3H, s), 2,46 (4H, s), 3,74 (4H, s), 7,25-8,27 (9H, m).
Eksempel 44: ri- f2- brom- 4- metoksvbenzensulfonyl)- lH- indol- 3- vll-( 4-metvlpiperazin- l- vnmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 492 (M+H)\ 494 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,33 (3H, s), 2,47 (4H, s), 3,73 (4H, s), 3,84 (3H, s), 7,01-8,30 (8H, m).
Eksempel 45: ( l- benzensulfonyl- 5- nitro- lH- indol- 3- ylM4- metvlpiperazin- l-vDmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt med smelteområde på 158-160 °C.
IR-spektrum (cm 1): 3133, 1620, 1556, 1447;
Masse (m/z): 429 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,37 (3H, s), 2,50 (4H, bs), 3,74 (4H, bs), 7,52-8,63 (8H, m).
Eksempel 46: ri-( 4- metylbenzensulfonylV5- nitro- lH- indol- 3- yll-( 4- metvlpiperazin- l-vDmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt med smelteområde på 188-190 °C.
IR-spektrum (cm 1): 3116, 1626, 1514, 1442;
Masse (m/z): 443 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,48 (4H, s), 3,73 (4H, s), 7,83-8,62 (8H, m).
Eksempel 47: ri- f4- fluorbenzensulfonvn- 5- nitro- lH- indol- 3- vll-( 4- metvtpiperazin- l-vDmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt med smelteområde på 180-184 °C.
IR-spektrum (cm 1): 3096, 1629, 1556, 1465;
Masse (m/z): 447 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,36 (3H, s), 2,49 (4H, bs), 3,74 (4H, bs), 7,22-8,63 (8H, m).
Eksempel 48: ri-( 4- brombenzensulfonvl)- 5- nitro- lH- indol- 3- vll-( 4- metvlpiperazin- l-vDmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 507, 509 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (5 ppm): 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, bs), 3,73 (4H, bs), 7,63-8,63 (8H, m).
Eksempel 49: ri-( 4- isopropylbenzensulfonyn- 5- nitro- lH- indol- 3- yll-( 4-metvlpiperazin- l- vDmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt med smelteområde på 170-172 °C.
IR-spektrum (cm 1): 3125, 1631, 1557, 1441;
Masse (m/z): 471 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,19-1,22 (6H, d), 2,41 (3H, s), 2,57 (4H, bs), 2,82-2,92 (1H, h), 3,80 (4H, b), 7,26-8,63 (8H, m).
Eksempel 50: ri-( 2- brombenzensulfonylV5- nitro- lH- indol- 3- yll-( 4- metvlpiperazin- l-vDmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt med smelteområde på 148-150 °C.
IR-spektrum (cm 1): 3150, 1620, 1549, 1441;
Masse (m/z): 507 (M+H)\ 509 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,35 (3H, s), 2,489 (4H, bs), 3,76 (4H, bs), 7,78-8,68 (8H, m).
Eksempel 51: ri-( 4- metoksybenzensulfonylV5- nitro- lH- indol- 3- yll-( 4- metvlpiperazin-l- yl) metanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt med smelteområde på 146-148 °C.
IR-spektrum (cm 1): 3122, 1625, 1587, 1441;
Masse (m/z): 459 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,35 (3H, s), 2,47 (4H, bs), 3,73 (4H, bs), 3,83 (3H, s), 6,91-8,63 (8H, m).
Eksempel 52: ri-( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonyl)- 5- nitro- lH- indol- 3- vll-( 4-metvlpiperazin- l- vnmetanon
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 40, ble analogen ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 3097, 1629, 1522, 1440;
Masse (m/z): 554, 556 (M+NH4)<+>;
<1>H-NMR (5 ppm): 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, bs), 3,74 (4H, b), 3,87 (3H, s), 7,26-8,68 (7H, m).
Eksempel 53: l- benzensulfonvl- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH- indol (l-benzensulfonyl-lH-indol-3-yl)-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon (0,8 g, 0,002 mol) i 10 ml THF ble behandlet med en avkjølt og omrørt suspensjon av LAH (0,04 g, 0,001 mol) i 10 ml THF, langsomt og over 2 til 5 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2-4 timer, og reaksjonsblandingen, etter ferdig reaksjon, ble helt på is og forbindelsen ekstrahert med etylacetat. Den oppnådde rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel med EtOAc:heksaner 2:8, og man oppnådde forbindelsen som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser som tittelforbindelsen. Alternativt til dette kan forbindelsen også fremstilles som angitt i eksempel 1 og eksempel 16.
IR-spektrum (cm"<1>): 1143, 1174, 1367, 1447;
Masse (m/z): 370 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,26 (3H, s), 2,43 (8H, bs), 3,59 (2H, s), 7,18-7,98 (10H, m).
Eksempel 54: l-( 4- metylbenzensulfonylV3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetvO- lH- indol Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 53, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 109-110 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1125, 1177, 1358, 1449;
Masse (m/z): 384 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,27 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,45 (8H, bs), 3,59 (2H, s), 7,18-7,31 (4H, m), 7,46 (1H, s), 7,65-7,69 (3H, m), 7,73-7,97 (1H, m).
Eksempel 55: l-( 4- fluorbenzensulfonyl V3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetvn- lH- indol Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 53, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 107-108 °C.
IR-spektrum (cm"<1>): 1126, 1178, 1372, 1450, 1492;
Masse (m/z): 388 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,27 (3H, s), 2,44 (8H, bs), 3,60 (2H, s), 7,05-7,36 (5H, m), 7,44 (1H, s), 7,66-7,67 (1H, m), 7,70-7,97 (2H, m).
Eksempel 56: l-( 4- brombenzensulfonylV3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetvO- lH- indol Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 53, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1145, 1178, 1372, 1380;
Masse (m/z): 448, 450 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,27 (3H, s), 2,43 (8H, bs), 3,58-3,59 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,20-7.33 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,51-7,55 (1H, dd), 7,64-7,68 (3H, m), 7,70-7,93 (1H,
dd).
Eksempel 57: l-( 4- isopropylbenzensulfonylV3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)- lH- indol Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 53, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm<1>): 1121, 1144, 1190, 1371;
Masse (m/z): 411 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,17-1,18 (3H, d) 1,20-1,26 (3H, d), 2,22 (3H, s), 2,46 (8H, bs), 2,82-2,92 (1H, h), 3,61 (2H, s), 7,19-7,36 (4H, m), 7,48 (1H, m), 7,66-7,81 (3H, m), 7,97-8,00 (1H, d).
Eksempel 58: l-( 2- brombenzensulfonvn- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH-indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 53, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1123, 1179, 1373, 1447;
Masse (m/z): 448, 430 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,28 (3H, s), 2,45 (8H, bs), 3,66 (2H, s), 7,18-7,75 (8H, m), 8,10-8,15 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 7,8 Hz).
Eksempel 59: l-( 2- brombenzensulfonylV3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetvO- lH- indol-hvdrokloridsalt
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5 og ved å benytte eksempel 58, ble derivatet ovenfor fremstilt med smelteområde 242-244 °C.
IR-spektra (cm<1>): 1123, 1179, 1373, 1447;
Masse (m/z): 448, 450 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 3,02 (3H, s), 3,66 (8H, bs), 4,67 (2H, s), 7,33-7,94 (7H, m), 8.34 (1H, s), 8,43-8,48 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,0 Hz).
Eksempel 60: l-( 2- brom- 4- metoksybenzensulfonylV3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)-lH- indol
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 53, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 479 (M+H)\ 481 (M+H)<+>.
Eksempel 61: l -( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonvl V3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvn-lH- indol- hvdrokloridsalt
Ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5 og ved bruk av eksempel 60, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 479, 481 (M+H)<+>(base).
Eksempel 62: l-( 4- metoksvbenzensulfonvl)- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH- indol Ved å bruke i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 53, ble derivatet ovenfor fremstilt med smelteområde 115-117 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1125, 1170, 1358, 1451;
Masse (m/z): 400 (M+H)<+>, 300 (M-piperazin)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,27 (3H, s), 2,44 (8H, bs), 3,60 (2H, s), 3,78 (3h, s), 6,84-6,88 (2H, m), 7,21-7,31 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,65-7,69 (1H, dd), 7,78-7,83 (2H, m), 7,93-7,97 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Eksempel 63: l-( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonvl)- 5- klor- 2- metvl- 3-( 4-metvlpiperazin- l- ylmetvD- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16 og D169, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 526 (M+H)<+>, 528 (M+H)<+>.
Eksempel 64: 5- klor- l-( 4- fluorbenzensulfonvlV2- metvl- 3-( 4- metvlpiperazin- l-vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 436 (M+H)<+.>
Eksempel 65: l-( 4- brombenzensulfonyl V5- klor- 2- metvl- 3-( 4- metylpiperazin- l-vlmetvD- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 496 (M+H)\ 498 (M+H)<+>.
Eksempel 66: 5- klor- l-( 4- isopropvlbenzensulfonvlV2- metvl- 3-( 4- metvlpiperazin- l-vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 460 (M+H)<+.>
Eksempel 67: l- benzensulfonvl- 5- klor- 2- fenvl- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- lH-indol
En oppløsning av 5-klor-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-2-fenyl-lH-indol (D172, 2,63 g, 0,01 mol) i 25 ml THF ble avkjølt til -78 °C. Til denne godt omrørte oppløsning ble
det langsomt satt 4,4 ml av en 2,5 M n-butyllitiumoppløsning i heksaner (0,7 g, 0,011 mol) mens temperaturen ble holdt under -70 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min, og benzensulfonylklorid (1,94 g, 0,011 mol) ble langsomt tilsatt mens temperaturen ble holdt under -70 °C i 10 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, hvoretter reaksjonen ble tillatt å vende gradvis tilbake til 25 °C og det hele ble omrørt i 1 time. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble reaksjonsblandingen quenchet ved bruk av 100 ml iskaldt vann og ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og brine og tørket over natriumsulfat. Flyktige urenheter ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådde den urene rest. Den oppnådde rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med EtOAc:TEA 9,9:0,1, og man oppnådde forbindelsen som ved IR-, NMR- og massespektralanalyser ble identifisert som tittelforbindelsen.
Masse (m/z): 480 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (5 ppm): 2,24-2,31 (11H, bs), 3,28 (2H, s), 7,25-8,26 (13H, m).
Eksempel 68: 5- klor- l-( 4- metvlbenzensulfonvl)- 2- fenvl- 3-( 4- metvlpiperazin- l-vlmetvD- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 67, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm<1>): 1124, 1182, 1220, 1380;
Masse (m/z): 494 (M+H)<+>.
Eksempel 69: l-( benzensulfonylV5- fluor- 2- fenyl- 3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)- lH-indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 67, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1123, 1183, 1221, 1378, 1461;
Masse (m/z): 464 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (5 ppm): 2,23-2,27 (11H, bs), 3,27 (2H, s), 7,24-8,25 (13H, m).
Eksempel 70: 5- fluor- l-( 4- metylbenzensulfonyl)- 2- fenyl- 3-( 4- metvlpiperazin- l-vlmetvD- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 67, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1162, 1274, 1320, 1350, 1459;
Masse (m/z) 478 (M+H)<+>.
Eksempel 71: l-( 4- brombenzensulfonyl)- 5- klor- 2- fenyl- 3-( 4- metylpiperazin- l-vlmetvD- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 67, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1160, 1272, 1320, 1355;
Masse (m/z): 559, 561 (M+H)<+.>
Eksempel 72: l-( 2- brombenzensulfonylV5- cyano- 3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)- lH-indol- hvdrokloridsalt
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, ble saltet av basen fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1136, 1279, 1377, 1449;
Masse (m/z): 473 (M+H)\ 475 (M+H)<+>.
Eksempel 73: 5- cyano- l-( 4- metoksybenzensulfonylV3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)-lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1174, 1287, 1371, 1455, 2213;
Masse (m/z): 425 (M+H)<+>.
Eksempel 74: 5- cyano- l-( 4- fluorbenzensulfonyO- 3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetyl)- lH-indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1175, 1286, 1370, 1455, 2215;
Masse (m/z): 413 (M+H)<+>.
Eksempel 75: l-( 4- brombenzensulfonvl)- 5- cvano- 3-( 4- metvlpiperazin- l- ylmetvl)- lH-indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm<1>): 1174, 1284, 1372, 1456, 2217;
Masse (m/z): 473, 475 (M+H)<+>.
Eksempel 76: 5- cyano- l-( 4- isopropylbenzensulfony0- 3-( 4- metylpiperazin- l- ylmetvn-lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1177, 1299, 1350, 1456, 2227;
Masse (m/z): 437 (M+H)<+>.
Eksempel 77: N-( l-( 4- fluorbenzensulfonvl)- lH- indol- 3- vl) metvl- N, N', N'- trimetvletvlen-1, 2- diamin
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1179, 1252, 1373, 1442;
Masse (m/z): 390 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,22 (6H, s), 2,46-2,5 (4H, m), 3,61 (2H, s), 2,5-2,55 (4H, q), 3,65 (2H, s), 7,04-7,97 (9H, m).
Eksempel 78: N-( l-( 4- fluorbenzensulfonvn- lH- indol- 3- vnmetvl- NfN' fN'- trimetvletvlen-1. 2- diamin- hvdrokloridsalt
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1180, 1254, 1370, 1450;
Masse (m/z): 390 (M+H)<+>.
Eksempel 79: N-( l-( 4- brombenzensulfonvl)- 5- brom- lH- indol- 3- vl) metvl- N. N'. N'-trimetyletylen- l, 2- diamin
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1175, 1252, 1369, 1448;
Masse (m/z): 530 (M+H)<+>, 532 (M+H)<+.>
Eksempel 80: N-( l-( 4- brombenzensulfonyl)- 5- brom- lH- indol- 3- yl) metvl- N. N'. N'-trimetyletylen- l, 2- diamin- hydrokloridsalt
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1176, 1254, 1370, 1450;
Masse (m/z): 530 (M+H)\ 532 (M+H)<+.>
Eksempel 81: N-( 5- brom- l-( 4- metoksvbenzensulfonyn- lH- indol- 3- vl) metyl- N. N'. N'-trimetvletylen- 1. 2- diamin
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1172, 1260, 1375, 1455;
Masse (m/z): 482, 484 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,19 (3H, s), 2,22 (6H, s), 2,45-2,49 (4H, q), 3,55 (2H, s), 3,79 (3H, s), 6,84-7,85 (8H, m).
Eksempel 82: N-( l-( 4- metoksvbenzensulfonvn- 5- nitro- lH- indol- 3- vl) metvl- N. N'. N'-trimetvletvlen- 1. 2- diamin
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1176, 1262, 1376, 1450;
Masse (m/z): 447,3 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,20 (3H, s), 2,264 (6H, s), 3,881 (2H, s), 2,5-2,55 (4H, q), 3,65 (2H, s), 6,80-8,69 (8H, m).
Eksempel 83: N-( l-( 4- metoksvbenzensulfonvn- 5- nitro- lH- indol- 3- vl) metvl- N. N'. N'-trimetvletvlen- 1. 2- diamin- hvdrokloridsalt
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1170, 1260, 1365, 1448;
Masse (m/z): 447 (M+H)<+>.
Eksempel 84: N-( l-( 2- brombenzensulfonvn- 5- brom- lH- indol- 3- vnmetvl- N. N'. N'-trimetvletvlen- 1. 2- diamin
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1462, 1373, 1172, 1126;
Masse (m/z): 528 (M+H)\ 530 (M+H)<+>.
Eksempel 85: l-( 2- brombenzensulfonvD- 3-( 4-( 3- klorbenzen- l- vl) piperazin- l-vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 133-140 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1594, 1369, 1235, 1177;
Masse (m/z): 544 (M+H)\ 546 (M+H)<+>.
Eksempel 86: l-( 4- metoksvbenzensulfonyD- 3-( 4-( 2- metoksybenzen- l-yl) piperazin- l- ylmetvl)- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 148-152 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1595, 1360, 1264, 1168;
Masse (m/z): 492 (M+H)<+>.
Eksempel 87: l-( 2- brom- 4- metoksybenzensulfonyl)- 3-( 4-( 2- metoksybenzen- l-vnpiperazin- l- vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1587, 1369, 1238, 1175;
Masse (m/z): 570, 572 (M+H)<+>.
Eksempel 88: l-( 4- isopropvlbenzensulfonyl)- 3-( 4-( 2- metoksybenzen- l- vl) piperazin- l-vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1595, 1374, 1238, 1180;
Masse (m/z): 504 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,16-1,20 (6H, d), 2,66-2,70 (4H, bs), 2,80-3,00 (1H, h), 3,07-3,21 (4H, bs), 3,69 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,86-7,97 (13H, m).
Eksempel 89: 5- brom- l-( 4- fluorbenzensulfonyl) 3-( 4-( 2- metoksvbenzen- l-vDpiperazin- l- vlmetvD- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 179-186 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1591, 1374, 1238, 1180;
Masse (m/z): 558 (M+H)\ 560 (M+H)<+.>
Eksempel 90: 5- brom- l-( 4- metoksybenzensulfonyl)- 3-( 4-( 2- metoksybenzen- l-yl) piperazin- l- ylmetvl)- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 173-175 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1591, 1375, 1267, 1167;
Masse (m/z): 567, 569 (M+H)<+>.
Eksempel 91: 5- brom- l-( 4- isopropylbenzensulfonyl)- 3-( 4-( 2- metoksybenzen- l-vnpiperazin- l- vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm"<1>): 1595, 1374, 1240, 1174;
Masse (m/z): 582, 584 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,17-1,21 (6H, d), 2,63-2,65 (4H, bs), 2,80-3,00 (1H, h), 3,07-3,10 (4H, bs), 3,63 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,87-7,88 (12H, m).
Eksempel 92: l-( 4- fluorbenzensulfonvl)- 5- metoksv- 3-( 4-( 2- metoksvbenzen- l-yDpiperazin- l- ylmetvD- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 510 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,65-2,71 (4H, dd), 3,07-3,2 (4H, dd), 3,64 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,83-7,90 (12H, m).
Eksempel 93: l-( 4- fluorbenzensulfonvl)- 5- metoksy- 3-( 4-( 2- metoksvbenzen- l-yDpiperazin- l- ylmetvD- lH- indol- hydrokloridsalt
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5 og ved bruk av eksempel 92, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1590, 1371, 1241, 1181;
Masse (m/z): 510 (M+H)<+>.
Eksempel 94: l-( 4- metoksybenzensulfony0- 5- metoksy- 3-( 4-( 2- metoksvbenzen- l-vl) piperazin- l- ylmetvl)- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 188-190 °C.
IR-spektrum (cm 1): 1594, 1367, 1237, 1165;
Masse (m/z): 522 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,64-2,66 (4H, dd), 3,06-3,2 (4H, dd), 3,64 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,83-7,88 (12H, m).
Eksempel 95: l-( 4- isopropvlbenzensulfonvlV5- metoksv- 3-( 4-( 2- metoksvbenzen- l-yDpiperazin- l- ylmetvD- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt med et smelteområde på 121-122 °C.
IR-spektrum (cm"<1>): 1594, 1372, 1238, 1174;
Masse (m/z): 534 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,16-1,20 (6H, d), 2,60-2,67 (4H, bs), 2,80-3,00 (1H, h), 3,10-3,21 (4H, bs), 3,64 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,83-7,90 (12H, m).
Eksempel 96: l-( 4- isopropvlbenzensulfonv0- 5- metoksv- 3-( 4-( benzvl) piperazin- l-vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1596, 1372, 1275, 1174;
Masse (m/z): 518 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,15-1,25 (6H, s, J = 20,7 Hz), 2,38-2,58 (8H, bs), 2,85-2,89 (1H, h), 3,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,80-7,80 (13H, m).
Eksempel 97: l-( 4- metoksybenzensulfonvl)- 5- metoksy- 3-( 4-( benzyl) piperazin- l-vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1585, 1371, 1227, 1166;
Masse (m/z): 506 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,45-2,88 (8H, bs), 3,50 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,8-7,86 (13H, m).
Eksempel 98: l-( 4- isopropylbenzensulfony0- 3-( 4-( benzy0piperazin- l- ylmetvn- lH-indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 488 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,15-1,19 (6H, s, J = 6,8 Hz), 2,46 (8H, bs), 2,87 (1H, s), 3,49 (2H, s), 3,61 (2H, s), 7,18-7,99 (14H, m).
Eksempel 99: l-( 4- metoksybenzensulfony0- 3-( 4-( benzy0piperazin- l- ylmetvn- lH-indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1164, 1260, 1361, 1592;
Masse (m/z): 476 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 2,46 (8H, bs), 3,49 (2H, s), 3,61 (2H, s), 3,78 (3H, s), 6,83-7,97 (14H, m).
Eksempel 100: l-( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonvl)- 3-( 4-( benzyl) piperazin- l-vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1176, 1224, 1366, 1586;
Masse (m/z): 555, 557 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (5 ppm): 2,49 (8H, bs), 3,65 (2H, s), 3,66 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,96-8,20 (13H, m).
Eksempel 101: l-( benzensulfonvn- 3-( 4-( benzvl) piperazin- l- vlmetvn- lH- indol Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1174, 1226, 1370, 1584;
Masse (m/z): 356 (M+H)<+>.
Eksempel 102: l- rri-( 4- metoksybenzensulfonylHndol- 3- yllmetyl" iri. 4" ldiazepan Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1170, 1228, 1372, 1586;
Masse (m/z): 400 (M+H)<+.>
Eksempel 103: ( R. S)- l-( l- benzensulfonylindol- 3- yl)- l-( 4- metvlpiperazin- l-vDetan
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 2966, 2931, 1446, 1370, 1167;
Masse (m/z): 384 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (6 ppm): 1,42 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,39-2,46 (8H, bs), 3,78-3,81 (1H, q), 7,20-7,98 (10H, m).
Eksempel 104: ( R, SM- ri-( 4- metvlbenzensulfonvnindol- 3- vn- l-( 4-metvlpiperazin- l- vl) etan
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1170, 1368, 1442, 2931, 2966;
Masse (m/z): 399 (M+H)<+>.
Eksempel 105: ( R. S)- l- ri-( 4- metoksylbenzensulfony0indol- 3- yl" l- l-( 4-metvlpiperazin- l- vDetan
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 1150, 1172, 1372, 2935, 2965;
Masse (m/z): 414 (M+H)<+>.
Eksempel 106: ( RS)- l- ri-( 4- isopropylbenzensulfonyDindol- 3- yl" l- l-( 4-metvlpiperazin- l- vD- etan
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
IR-spektrum (cm 1): 2967, 2934, 1445, 1362, 1178;
Masse (m/z): 426 (M+H)<+>.
Eksempel 107: l-( 4- fluorbenzensulfonylMH- indol- 3- karboksvlsyre- N-( N. N-dimetylaminoetyD- N- metvlamid
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16 og med forbindelsen i beskrivelse 186, skjedde omsetningen med 4-fluorbenzensulfonylklorid og man oppnådde derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 404 (M+H)<+>.
Eksempel 108: l-( 4- metoksvbenzensulfonyl)- lH- indol- 3- karboksvlsvre- N-( N, N-dimetylaminoetyD- N- metvlamid
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16 og med forbindelsen i beskrivelse 186, skjedde omsetningen med 4-metoksybenzensulfony I klorid og man oppnådde derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 416 (M+H)<+>.
Eksempel 109: l-( 4- isopropvlbenzensulfonvlVlH- indol- 3- karboksvlsvre- N-( N. N-dimetvlaminoetvD- N- metvlamid
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16 og med forbindelsen i beskrivelse 186, skjedde omsetningen med 4-isopropylbenzensulfonylklorid og man oppnådde derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 428 (M+H)<+>.
Eksempel 110: ( R. S)- a- ri- f benzensulfonvlMH- indol- 3- vl" l- a-( 4- metvlpiperazin-l- vl) acetonitril
I en trehalset rundkolbe ble natriumbisulfitt (0,26 g, 0,055 mol) oppløst i 20 ml vann. Til oppløsningen ble l-benzensulfonylindol-3-karboksaldehyd (Dl, 1 g, 0,0035 mol) tilsatt, og det hele ble omrørt i 1 time. N-metylpiperazin og natriumcyanid ble tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrørt godt i de neste 12 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble produktet isolert ved filtrering. Resten ble ekstrahert med 2 x 25 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann, fulgt av brine, tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble fordampet under vakuum. Den oppnådde rest ble renset videre ved flashkromatografi over silikagel med EtOAc:heksan 1:1, og man oppnådde et fast materiale som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser som tittelforbindelsen.
Masse (m/z): 395 (M+H)<+>.
Eksempel 111: ( R. SVa- ri-( 4- isopropvlbenzensulfonvlVlH- indol- 3- vll- a-( 4-metvlpiperazin- l- vD- acetonitril
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 121, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse (m/z): 437 (M+H)<+>.
Eksempel 112: ( R. S)- a- ri-( 4- metoksvbenzensulfonvl)- lH- indol- 3- vll- a-( 4-metvlpiperazin- l- vnacetonitril
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 121, ble derivatet ovenfor fremstilt.
<1>H-NMR (6 ppm) 2,27 (3H, s), 2,44 (4H, bs), 2,62 (4H, bs), 3,81 (3H, s), 4,96 (1H, s), 6,88-8,01 (9H, m);
Masse (m/z): 425 (M+H)<+>.
Eksempel 113: l-( 4- metoksvbenzensulfonvl)- 3-( 4- metvlpiperazin- l- vlmetvl)- 5-nitro- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble derivatet ovenfor fremstilt.
Masse IR-spektrum (cm 1): 1116, 1170, 1374, 1450;
Masse (m/z): 445 (M+H)<+>.
Eksempel 114: l-( benzensulfonvn- 3-( 4-( benzyloksykarbony0- piperazin- l-vlmetvD- lH- indol
Forbindelsen i beskrivelse 183 ble behandlet med benzensulfonylklorid i henhold til den prosedyren som er gitt i eksempel 16. Videre ble den beskyttende gruppe fjernet i henhold til kjente prosedyrer.
Masse (m/z): 490 (M+H)<+.>
Eksempel 115: l-( benzensulfonyl>3-( 4H- piperazin- l- ylmetvn- lH- indol
Den beskyttende gruppe i eksempel 125 ble fjernet i henhold til i og for seg kjente prosedyrer.
Masse (m/z): 356 (M+H)<+>.
Eksempel 116: l-( 4- metoksvbenzensulfonyl)- 3-( 4H- piperazin- l- ylmetyl)- lH-indol
En oppløsning av 0,01 mol l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol i 25 ml diklormetan ble langsomt og i løpet av 20-30 min satt til en godt omrørt og avkjølt oppløsning av 0,021 mol piperazin ved 5 °C. Reaksjonsblandingen ble ytterligere om-rørt i 30 min og så gradvis brakt til 20,5 °C. Etter ferdig reaksjon (3-4 timer, TLC) ble reaksjonsblandingen fortynnet ytterligere med diklormetan og vasket gjentatte ganger med vann og brine. Diklormetanekstrakten ble tørket over natriumsulfat og de flyktige stoffer fjernet under redusert trykk for å gi det urene mellomprodukt. Den oppnådde rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert først med EtOAc:MeOH og så med MeOH:trietylamin, og man oppnådde forbindelsen som ved IR-, NMR- og massespektralanalyser ble identifisert som tittelforbindelsen. Eksemplene ovenfor kan også fremstilles i henhold til den prosedyren som er gitt i eksempel 40, fulgt av reduksjon som angitt i eksempel 53.
Masse (m/z): 386 (M+H)<+>.
Eksempel 117: l-( 4- isopropylbenzensulfonyl>3-( 4H- piperazin- l- ylmetyD- lH-indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 1-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med piperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 398 (M+H)<+>.
Eksempel 118: l-( 2- brom- 4- metoksybenzensulfonyl)- 3-( 4H- piperazin- l-vlmetvD- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 1-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med piperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 464 (M+H)\ 466 (M+3)+.
Eksempel 119: 5- brom- l-( benzensulfonyD- 3-( 4H- piperazin- l- ylmetvlMH- indol Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 5-brom-l-(benzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med piperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 434 (M+H)\ 436 (M+3)<+>.
Eksempel 120: 5- brom- l-( 4- metoksvbenzensulfonyl)- 3-( 4H- piperazin- l-vlmetvn- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 5-brom-l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med piperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 464 (M+H)\ 466 (M+3)<+>.
Eksempel 121: 5- brom- l-( 4- isopropylbenzensulfonyl)- 3-( 4H- piperazin- l-vlmetvh- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 5-brom-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med piperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 576 (M+H)<+>, 578 (M+3)<+>;
Eksempel 122: 5- brom- l-( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonvl)- 3-( 4H- piperazin- l-vlmetvl)- lH- indol
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 5-brom-l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med piperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 542 (M+H)\ 543 (M+3)<+>.
Eksempel 123: l- rri-( 4- isopropylbenzensulfonyn- indol- 3- yllmetyl" iri. 41diazepan Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 1-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med homopiperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 412 (M+H)<+>.
Eksempel 124: l- rri- f2- brom- 4- metoksvbenzensulfonvn- indol- 3-vllmetvliri. 41diazepan
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 1-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med homopiperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 478 (M+H)\ 480 (M+3)<+>.
Eksempel 125: l- rri-( 4- metvlbenzensulfonyl)- indol- 3- vllmetvliri, 41diazepan Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 1-(4-metylbenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med homopiperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 484 (M+H)<+>.
Eksempel 126: l- rr5- brom- l-( 4- metoksvbenzensulfonylHndol- 3-yllmetvlin. 41diazepan
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 5-brom-l-(4-metoksybenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med homopiperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 478 (M+H)\ 480 (M+3)<+>.
Eksempel 127: l- n" 5- brom- l-( 4- isopropylbenzensulfonyn- indol- 3-vllmetvliri. 41diazepan
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 5-brom-l-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med homopiperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 490 (M+H)\ 492 (M+3)<+>.
Eksempel 128: l- rr5- brom- l-( 2- brom- 4- metoksvbenzensulfonvlHndol- 3-vllmetvliri. 41diazepan
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 5-brom-l-(2-brom-4-metoksybenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med homopiperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 556 (M+H)\ 558 (M+3)<+>.
Eksempel 129: l- rr5- brom- l-( 4- metvlbenzensulfonvlHndol- 3-vllmetvliri. 41diazepan
Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble 5-brom-l-(4-metylbenzensulfonyl)-3-klormetyl-lH-indol omsatt med homopiperazin for å oppnå derivatet ovenfor.
Masse (m/z): 462 (M+H)\ 463 (M+3)<+>.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
karakterisert vedat A er C, og Ru og R12er H eller (Ci-C6)alkyl, CN eller sammen er okso; Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8eller R9kan være like eller forskjellige og hver uavhengig kan bety hydrogen, halogen, nitro, cyano, rett eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl eller (Ci-Ce)alkoksy; Rio er hydrogen, (Ci-Ce)alkyl eller fenyl; R14 og R15er like eller forskjellige og hver er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, fenyl eller pyridin; R13, Ri6 og R17kan være like eller forskjellige og hver uavhengig kan bety hydrogen, rett eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, fenyl-(C2-C4)alkosy, fenyl eventuelt substituert med halogen, -(C2-C6)alkosy eller fenyl-(C2-C4)alkyl; eller hvor R13sammen med enten Ri6 eller R17og de to nitrogenatomene valgfritt kan danne en piperazinyl- eller diazepanylring; og "n" er et helt tall fra 1 til 4, der karbonkjedene som "n" representerer, kan være rette eller forgrenede; idet fremgangsmåten omfatter å reagere en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formel (V)
ved anvendelse av et passende løsningsmiddel og en base ved en passende temperatur for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I), hvor alle symboler er som definert ovenfor; og X representerer halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertv e d at nevnte løsningsmiddel i reaksjonen kan være valgt fra dimetylsulfoksid, dimetylfuran, acetonitril og tetrahydrofuran.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertv e d at nevnte base i reaksjonen kan være valgt fra natriumhydrid, natriumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat og trietylamin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertv e d at reaksjonens varighet kan være mellom 2 og 6 timer.
NO20085054A 2002-11-28 2008-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av 5-HT(serotonin)-ligander NO335015B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN884MA2002 2002-11-28
PCT/IN2003/000209 WO2004048330A1 (en) 2002-11-28 2003-06-05 N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20085054L NO20085054L (no) 2005-08-25
NO335015B1 true NO335015B1 (no) 2014-08-25

Family

ID=40184827

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052737A NO330341B1 (no) 2002-11-28 2005-06-08 N-arylsulfonyl-3-substituted indoler med serotoninreseptoraffinitet, deres fremstilling og farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene
NO20085054A NO335015B1 (no) 2002-11-28 2008-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av 5-HT(serotonin)-ligander

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052737A NO330341B1 (no) 2002-11-28 2005-06-08 N-arylsulfonyl-3-substituted indoler med serotoninreseptoraffinitet, deres fremstilling og farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7875605B2 (no)
EP (1) EP1581492B1 (no)
JP (1) JP4559230B2 (no)
KR (1) KR100818508B1 (no)
CN (2) CN101544592B (no)
AT (1) ATE401307T1 (no)
AU (1) AU2003237599B2 (no)
BR (2) BRPI0315959C1 (no)
CA (1) CA2509982C (no)
CY (1) CY1108786T1 (no)
DE (1) DE60322266D1 (no)
DK (1) DK1581492T3 (no)
EA (1) EA011320B1 (no)
ES (1) ES2310243T3 (no)
HK (2) HK1133002A1 (no)
MX (1) MXPA05005701A (no)
NO (2) NO330341B1 (no)
NZ (2) NZ540840A (no)
PT (1) PT1581492E (no)
SI (1) SI1581492T1 (no)
WO (1) WO2004048330A1 (no)
ZA (1) ZA200504043B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7838518B2 (en) * 2002-02-12 2010-11-23 N.V. Organon 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders
WO2005005439A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
PT1704154E (pt) 2004-01-02 2009-08-05 Suven Life Sciences Ltd Novos indeno[2,1a]indenos e isoindol[2,1-a]indóis
CA2616937A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffman-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
WO2007020653A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands
MX2008002018A (es) 2005-08-12 2008-03-27 Suven Life Sciences Ltd Derivados de aminoaril sulfonamida como ligandos funcionales del 5-ht6.
US7923566B2 (en) 2005-08-16 2011-04-12 Suven Life Sciences Limited Alternative process for the preparation of losartan
ES2533902T3 (es) * 2007-01-08 2015-04-15 Suven Life Sciences Limited Compuestos de 4-(heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)indol y su uso como ligandos del 5-HT6
ATE491685T1 (de) 2007-01-08 2011-01-15 Suven Life Sciences Ltd 5-(heterocyclyl)alkyl-n- (arylsulfonyl)indolverbindungen und ihre verwendung als 5-ht6-liganden
DK2155674T3 (da) 2007-05-03 2011-09-26 Suven Life Sciences Ltd Aminoalkoxy-aryl-sulfonamidforbindelser og anvendelse heraf som 5-HT6-ligander
US7807705B2 (en) * 2007-05-18 2010-10-05 The Ohio State University Research Foundation Potent indole-3-carbinol-derived antitumor agents
BRPI0816571A2 (pt) 2007-10-26 2015-12-22 Suven Life Sciences Ltd "composto, processo para preparação do composto, composição farmacêutica, agente e método para o tratamento de uma doença ou uma desordem do sistema nervoso central relacionada à ou afetada pelo recptor 5-ht6"
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
MX2011002884A (es) 2008-09-17 2011-04-21 Suven Life Sciences Ltd Compuestos de aril-sulfonamida-amina y su uso como ligandos de 5-ht6.
EP2464227A4 (en) * 2009-08-10 2013-02-20 Galenea Corp COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US8153680B2 (en) * 2009-08-25 2012-04-10 The Ohio State University Research Foundation Alkyl indole-3-carbinol-derived antitumor agents
JP5628937B2 (ja) 2010-01-05 2014-11-19 スベン ライフ サイエンシズ リミティド ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのスルホン化合物
CN102093149A (zh) * 2010-12-08 2011-06-15 天津理工大学 一种促进氰基快速水解制备羧酸类化合物的方法
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2970177A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
KR101534136B1 (ko) * 2013-06-11 2015-07-07 이화여자대학교 산학협력단 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-ht6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
IN2013CH05537A (no) * 2013-12-02 2015-06-12 Suven Life Sciences Ltd
WO2015090233A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
AU2015286049B2 (en) 2014-07-08 2018-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
US10010527B2 (en) * 2014-08-16 2018-07-03 Suven Sciences Limited Active metabolite of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole dimesylate monohydrate and dimesylate dihydrate salt of active metabolite
WO2017199070A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Suven Life Sciences Limited Triple combination of pure 5-ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist
EA036301B1 (ru) * 2016-05-18 2020-10-23 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Комбинация высокоселективных антагонистов 5-ht6 рецептора с антагонистом nmda рецептора
EP3484467B1 (en) * 2016-05-18 2020-04-29 Suven Life Sciences Limited Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors
EP3518905B1 (en) * 2016-10-03 2021-04-28 Suven Life Sciences Limited Pharmaceutical compositions of 5-ht6 antagonist
CN107174586B (zh) * 2017-02-21 2020-08-11 中国科学院昆明植物研究所 以芦竹碱衍生物为活性成分的药物组合物及其应用
EA202090127A1 (ru) 2017-07-03 2020-04-15 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Новые применения чистого антагониста 5-htрецептора
AU2020398082A1 (en) 2019-12-02 2022-06-16 Suven Life Sciences Limited Treating behavioral and psychological symptoms in dementia patients
KR20220110518A (ko) 2019-12-02 2022-08-08 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 치매 환자의 행동 및 심리적 증상 치료
CN111233737B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111362858B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
KR102347372B1 (ko) 2020-12-14 2022-01-07 (주)케이메디켐 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물
CN115504925B (zh) * 2021-06-22 2024-03-12 广东药科大学 一类ppar激动剂、其制备方法及其作为药物的用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1305458A (no) 1969-02-26 1973-01-31
ZA795239B (en) 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8600397D0 (en) 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH04208263A (ja) * 1990-01-02 1992-07-29 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd インドール誘導体およびそれらの製造法
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2042295A1 (fr) 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
IL98392A (en) 1990-06-07 1996-01-19 Wellcome Found History of indole, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
SK278998B6 (sk) 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
TW263508B (no) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
GB9113802D0 (en) 1991-06-26 1991-08-14 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP3223193B2 (ja) 1991-08-09 2001-10-29 株式会社日清製粉グループ本社 インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質
GB9210400D0 (en) 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR940007001A (ko) 1992-09-16 1994-04-26 최승주 새로운 n-신나모일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌 아세트산 에스테르, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제
EP0773942A1 (en) 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
MXPA01010655A (es) * 1999-04-21 2002-11-04 Allelix Biopharma Compuestos de piperidin-indol que tienen afinidad por 5-ht6.
JP2000344744A (ja) 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
CN1317276C (zh) 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
AU2001296193B2 (en) * 2000-10-20 2006-04-27 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-N1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
AU2002220715A1 (en) * 2000-11-24 2002-06-03 Smithkline Beecham Plc Indolsulfonyl compounds useful in the treatment of cns disorders
US20040039017A1 (en) 2000-12-11 2004-02-26 Dashyant Dhanak Urotensin-II receptor antagonists
DE60119982T2 (de) * 2000-12-22 2006-12-21 Wyeth Heterozyklylalkylindole oder -azaindole als 5-hydroxytryptamine-6 liganden
EP1359915A4 (en) * 2001-01-26 2004-07-21 Smithkline Beecham UROTENSIN-II RECEPTOR ANTAGONISTS
US7838518B2 (en) * 2002-02-12 2010-11-23 N.V. Organon 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP4559230B2 (ja) 2010-10-06
CN101544592B (zh) 2013-08-21
EP1581492A1 (en) 2005-10-05
BRPI0315959C1 (pt) 2021-05-25
BR0315959A (pt) 2005-09-13
ATE401307T1 (de) 2008-08-15
DK1581492T3 (da) 2008-11-10
AU2003237599A1 (en) 2004-06-18
ES2310243T3 (es) 2009-01-01
WO2004048330A1 (en) 2004-06-10
CA2509982A1 (en) 2004-06-10
BRPI0315959B1 (pt) 2017-12-19
BRPI0318799B8 (pt) 2021-05-25
NZ572186A (en) 2010-02-26
CA2509982C (en) 2011-11-08
KR100818508B1 (ko) 2008-03-31
DE60322266D1 (de) 2008-08-28
HK1083217A1 (en) 2006-06-30
NO20052737L (no) 2005-08-25
KR20050086868A (ko) 2005-08-30
EA011320B1 (ru) 2009-02-27
NZ540840A (en) 2008-12-24
CN1720225B (zh) 2011-05-18
ZA200504043B (en) 2006-07-26
NO20085054L (no) 2005-08-25
NO330341B1 (no) 2011-03-28
MXPA05005701A (es) 2005-08-16
CY1108786T1 (el) 2014-04-09
CN101544592A (zh) 2009-09-30
CN1720225A (zh) 2006-01-11
EA200500881A1 (ru) 2005-12-29
NO20052737D0 (no) 2005-06-08
BRPI0315959B8 (pt) 2018-01-16
WO2004048330A8 (en) 2005-10-27
US7875605B2 (en) 2011-01-25
HK1133002A1 (no) 2010-03-12
JP2006514011A (ja) 2006-04-27
SI1581492T1 (sl) 2008-12-31
PT1581492E (pt) 2008-09-19
US20060223890A1 (en) 2006-10-05
BRPI0318799B1 (pt) 2019-06-25
AU2003237599B2 (en) 2009-06-18
EP1581492B1 (en) 2008-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335015B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 5-HT(serotonin)-ligander
AU679719B2 (en) New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
NO331805B1 (no) N-arylsulfonyl-3-aminoalkoksyindoler
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
CZ283398B6 (cs) Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy
NO334030B1 (no) Tetrasykliske, 3-substituerte indoler samt deres fremstilling og anvendelse
PL199351B1 (pl) Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
KR100792186B1 (ko) 4-페닐-1-피페라지닐, -피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜유도체
EA001469B1 (ru) Замещенные 4-(6-фтор-(1н)-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин для лечения нарушений центральной нервной системы
EP0746556B1 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor
WO2000076967A1 (en) Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
NZ540801A (en) 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired