NO334330B1 - Vannfritt hudpleiemiddel omfattende mikronisert urea, og fremgangsmåte for fremstilling av dette - Google Patents

Description

Område for oppfinnelsen

Denne oppfinnelse angår vannfrie hudpleiemidler som omfatter mikronisert urea. Midlene ifølge oppfinnelsen er særlig egnet for medisinske anvendelser, så som behandling av ekstremt tørr, følsom hud og ved terapi av forskjellige hudtilstander, så som iktyose, eksem og psoriasis. Den foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av slike vannfrie hudpleiemidler omfattende mikronisert urea.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Menneskets hud virker som en barriere og et beskyttende lag mot kjemiske, fysiske og mekaniske angrep. Hudens ytterste lag, hornlaget, har som primær funksjon å forhindre tap av vann og vitale substanser til omgivelsene samtidig som giftige, eksogene materialer hindres i å trenge inn i levende vev. Fagfolk på området kaller det ytterste hornlag Stratum corneum (SC). Andre funksjoner som SC har, innbefatter å regulere homøostatiske mekanismer for å sikre konstante tilstander under foranderlige omgivelser, mekanismer for å reparere rifter i barrieren forårsaket av sykdom eller eksogene angrep og tilstedeværelse av bakteriedrepende stoffer for å beskytte mot infeksjon. For å oppfylle disse funksjoner må SC være fuktig og fleksibelt.

Kompliserte mekanismer i huden opprettholder den essensielle hydratiserte tilstand hos SC. Mange faktorer virker imidlertid uheldig inn på SC-barrieren og øker hastigheten på vanntapet. Eksponering for harde betingelser, innbefattende kaldt, tørt vintervær, hyppig vasking med såpe og varmt vann, eksponering for surfaktanter eller irriterende kjemikalier eller løsningsmidler kan medføre tørr hud. Bortsett fra ytre faktorer som leder til tørr hud, er det kjent mange sykdommer som er kjennetegnet ved at SC får en unormal tilstand eller oppførsel. Eksempler på slike sykdommer er atopisk dermatitt, psoriasis og iktyose.

SC skaller av klaser med celler, kjent som korneocytter, fra overflaten av huden samtidig som det kontinuerlig tilføres nye fra underliggende lag. Denne prosessen kan vanligvis ikke merkes fordi klasene har liten størrelse, men hos tørr hud kan større aggregater med slike celler avgis som skall eller flak. Tørr hud er kjennetegnet ved en ru, tørr følelse og flakete utseende. Huden kan klø og bli rød og irritert, og personer som lider av svært tørr hud (xerosis), kan stadig vekk klø på de påvirkede områder. Dersom slike tilstander forblir ubehandlet, kan svært tørr hud sprekke og blø. Akkumulering av tykke skall kan forekomme som ved psoriasis og forskjellige former av iktyose.

Hudfuktende midler anvendes som en hjelp til å hindre at huden blir tørr eller for å bringe huden tilbake til sin normale tilstand. Det er kjent mange forbindelser som virker som hudfuktende eller fuktighetsbevarende midler. Blant disse er glyserol (glyserin), urea, petrolatum (petroleumsgelé), polyetylenglykoler (PEG), lanolin (ullvoks), melkesyre (laktat) og ceramider. I hudpleieprodukter blir disse bestanddeler generelt formulert sammen med en lang rekke andre ingredienser som anvendes for å maksimere effektivitet, føyelighet, stabilitet og holdbarhet. Typisk består hudpleieprodukter av ca. 20-50 forskjellige ingredienser fordi det er erfaringen hos fagfolk på området at formuleringer med færre ingredienser kan medføre at det ikke oppnås gunstige resultater.

Et vanlig problem i forbindelse med hudpleieprodukter er imidlertid at de kan medføre uheldige virkninger hos forbrukerne eller pasientene. Slike uønskede virkninger innbefatter irritasjon (subjektiv og objektiv), kontakt-dermatitt som allergisk reaksjon, fotokontakt-dermatitt og reaksjoner ved direkte kontakt ("Dry Skin and Moisturizers: Chemistry & Function", s. 403, Loden & Maibach, 2000). I denne forbindelse skal det bemerkes at irriterende reaksjoner skiller seg fra allergeniske reaksjoner på grunn av forskjellige karakteristika og/eller virkningsmåte. Etablerte teknikker som "lappeprøving", er kjent av fagfolk på området og kan anvendes for å skille mellom de to typer reaksjoner (se f.eks. "Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology", s. 6-10, de Groot, Weyland og Nater, Elsevier 1994).

Den vanligst observerte bivirkning er allergisk kontakt-dermatitt. Denne reaksjon forårsakes vanligvis av luktstoffer og preserveringsmidler som er til stede i disse produkter. En annen årsak til allergiske reaksjoner, er fuktiggjørende midler som lanolin og derivater av dette, emulgatorer som kokosamidpropylbetain og visse hudmykgjørende midler.

Selv om mange av bestanddelene som typisk anvendes i hudpleiemidler har et kjent irritasjonspotensial eller allergenisk sensibiliseringspotensial og andelen allergeniske reaksjoner hos forbrukerne eller pasientene har økt dramatisk i løpet av de siste få år, så anvendes fortsatt disse bestanddeler i størstedelen av produktene på hudpleiemarkedet i dag. Mange hudpleiemidler hevder å ha lavt innhold av bestemte allergener og/eller irritanter. I US 5 863 546 beskrives kosmetikkblandinger hvor det er utelukket visse allergener og irritanter.

Petrolatum tilhører gruppen dermatologiske ingredienser som er kjent for å være ikke-komedogene og ikke-irriterende. Det har vært anvendt som et hudpleieprodukt siden det ble oppdaget av R. Chesebrough i 1872 og er selv i dag omfattende anvendt som et klassisk hudfuktende middel i topiske formuleringer. Det blokkerer fordampningen av vann fra huden (trans-epidermalt vanntap, TEVL), og holder derfor SC godt hydratisert. Ghadially og med-arbeidere beskrev virkningen av petrolatum på ødelagt hud ved å demonstrere at det permeerer gjennom åpningene i SC og gjør at det kan gjenvinnes normal barriere på tross av sine tettende egenskaper (Ghadially et al., 1992, J. Am. Acad. Dermatol, 26, 387-96).

I US 5 552 147 beskrives kosmetikkblandinger som inneholder a-hydroksykarboksylsyrer dispergert i petroleumsgeléen ved hjelp av et fosfatid.

Det har i lang tid vært kjent at urea er et effektivt fuktemiddel ved behandling av tørr og hyperkeratotisk hud og anvendes typisk i konsentrasjoner på opp til 20 vekt%. Det er funnet at ureaholdige formuleringer kan redusere epidermal DNA-syntese, indusere epidermal differensiering og spesielt etter langvarig behandling minske TEVL (Pigatto et al., 1996, J. Dermatol. Treatm., 7,171-75; og Hagemann & Proksch, 1996, Acta Derm. Venereol., 76,353-56). I US 5 561 166 (Sattler et al.) beskriver en blanding som inneholder urea og melkesyresalter for behandling av tørr hud. Urea er kjent som en normal fysiologisk metabolitt og er i allmennhet ansett å være ikke-toksisk. Selv om det er omfattende anvendt i dermatologiske preparater, så kan det i litteraturen ikke finnes noen rapport om sensibilisering.

Urea er hygroskopisk og fullstendig løselig i vann. I vannløsning vil det imidlertid sakte hydrolysere til ammoniakk og karbondioksid.

Vandige, ureaholdige fuktemidler, så som vann-i-olje- og olj e-i-vann-emulsj oner, er derfor vanskelige å stabilisere eller de må lagres kjølig for å forhindre eller redusere spaltningen av urea.

Det er kjent av fagfolk på området at spaltningen av urea i topiske formuleringer kan unngås ved å fremstille vannfrie formuleringer hvor urea er dispergert i fast form i en hydrofob fase. En slik vannfri, ureaholdig formulering medfører en fordel fremfor vandige formuleringer ved at det faste urea er svært effektivt og at det på samme tid er beskyttet mot spaltning.

Det faste urea dispergert i den hydrofobe fase, har imidlertid ofte en tendens til å rekrystallisere eller danne større aggregater etter en partiell solvatisering. Avhengig av sammensetningen av salvebasen, fremstillingsprosessen og alderen på formuleringen, observeres ofte at ureapartikler i en slik vannfri formulering danner større krystaller eller aggregater som lett kan føles på huden og som således gir en uønsket "sandpapir"-virkning på huden hos pasienten. Det sistnevnte problem synes å være årsaken til det faktum at det i dag er kun svært få ureaholdige, vannfrie hudpleieformuleringer på markedet, f.eks. "Basodexan" (Kurt Herrmann GmbH, Tyskland), på tross av at denne type formulering er kjent for å være effektiv.

I kjent teknikk er det ikke angitt noen vannfri, ureaholdig hudpleieformulering hvor det strengt unngås irriterende og allergeniske ingredienser, men som beholder disses gunstige egenskaper, spesielt innen området medisinsk hudpleie. Dette kan tilskrives det faktum at ved å unngå potensielt irriterende og allergeniske ingredienser undergraves andre ønskede egenskaper, så som virkning, stabilitet og aksept hos pasient/konsument.

Følgelig er det behov for en effektiv, vannfri, ureaholdig formulering som er ikke-irriterende/hypoallergenisk og hvor det unngås rekrystallisering av fast urea eller dannelse av ureaaggregater.

Mål med oppfinnelsen og sammenfatning av denne

Det er et mål med den foreliggende oppfinnelse å løse problemene forbundet med tilgjengelige og kjente vannfrie, ureaholdige formuleringer ved å tilveiebringe nye, vannfrie hudpleieformuleringer som omfatter urea, hvor det mikroniserte og homogent dispergerte urea ikke rekrystalliserer eller danner aggregater, selv etter lengre tids lagring, slik at dette ikke kan merkes ved topisk påføring.

Dessuten er formuleringene ifølge oppfinnelsen hypoallergeniske og ikke-irriterende og vil effektivt fukte tørr, følsom hud. Endelig er formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse fysikalsk-kjemisk/mikrobiologisk stabile, luktfrie og sensorisk behagelige for pasienten.

De nye formuleringer er lette å påføre og overlegne tidligere kjente ureaholdige, vannfrie formuleringer som hevder å være hypoallergeniske og ikke-irriterende, og de er egnet for medisinsk hudpleie, så som behandling av tørr, følsom hud og for terapi eller støtte til terapi av iktyose, psoriasis og eksem. Formuleringene er særlig egnet for påføring på sterkt angrepne, eksponerte områder av kroppen, så som hender, albuer og knær.

Med ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes vannfrie formuleringer som omfatter mikronisert urea dispergert i en fettfase. Fettfasen består hovedsakelig av hydrokarboner og er i det vesentlige fri for ingredienser som parfymer eller parfymesubstitutter (aromastoffer), preserveringsmidler, fargestoffer, planteekstrakter, PEG, cetylstearylalkohol, lanolinalkoholer, lavere alkoholer, proteiner og andre substanser med kjent allergenisk potensial, og de er således særlig egnet for pasienter med svært følsom hud.

Med et annet aspekt av oppfinnelsen kan hudpleieformuleringer ifølge oppfinnelsen også omfatte én eller flere farmasøytisk aktive forbindelser, vitaminer eller vitaminanaloger og/eller solfiltre.

Med oppfinnelsen tilveiebringes videre en fremgangsmåte for profylakse og behandling av tørr, følsom hud og/eller for terapi eller støtte til terapi av iktyose, eksemangrepet og psoriatisk hud ved topisk administrering av en terapeutisk effektiv mengde av de dermatologiske hudpleieformuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Med et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en ny fremgangsmåte for fremstilling av hudpleieformuleringene ifølge oppfinnelsen. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse medfører en homogen dispersjon av mikronisert urea uten at det dannes aggregater eller større krystaller av urea under tilvirkningsprosessen. Videre vil fremgangsmåten beskrevet her, forhindre uønsket rekrystallisering av urea i formuleringen, selv etter lengre tids lagring.

Formuleringene som fremstilles ved å anvende fremgangsmåten for fremstilling ifølge den foreliggende oppfinnelse, er forbedret fordi de er stabilisert med den homogene, faste ureamatriks, og således forhindres en uønsket virkning med "utblødning" fra den hydrofobe fase.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Med oppfinnelsen tilveiebringes hypoallergeniske og ikke-irriterende, vannfrie hudpleieformuleringer som omfatter mikronisert urea, og som har overlegne egenskaper. Formuleringene ifølge oppfinnelsen, eksemplifiserte utførelsesformer av disse er beskrevet mer detaljert nedenfor, er særlig egnet for medisinsk hudpleie og for behandling av svært tørr, følsom hud. På tross av at formuleringene er hovedsakelig frie for slike ingredienser som parfymer, preserveringsmidler, fargestoffer, planteekstrakter, PEG, cetylstearylalkohol, lanolinalkohol, lavere alkoholer og proteiner, så vil formuleringene ifølge oppfinnelsen uventet beholde mange ønskelige egenskaper.

Selv om mange av de bestanddeler som vanligvis anvendes i hudpleieformuleringer ikke er til stede, så er hudpleieformuleringene ifølge oppfinnelsen svært effektive med maksimal hudtoleranse, og de er egnet for påføring i klimasone IV.

På tross av at de er spesielt egnet for medisinsk anvendelse ved behandling av kraftig angrepet tørr hud, så har hudpleieformuleringene ifølge oppfinnelsen gunstige sensoriske egenskaper. Det mikroniserte, faste urea dispergert i den hydrofobe fase av formuleringene, kan ikke kjennes og gir en myk følelse på huden.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen viser dessuten utmerket fysikalsk/- mikrobiologisk stabilitet (se eksempel 3) og oppfyller kravene i kosmetikkdirektiver innen EU og i USA. Spesielt er formuleringene fysikalsk-kjemisk stabile og oppfyller kravene i United States Pharmacopoeia (USP) med hensyn til mikrobiologisk stabilitet. Selv om formuleringene ifølge oppfinnelsen er fri for preserveringsmidler, kan det forventes at de har en holdbarhet på minst 2

o

ar.

Med én utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en vannfri, medisinsk hudpleieformulering som omfatter 0,5 til 10 vekt% mikronisert urea dispergert i en fettfase, og som er hovedsakelig fri for parfymer, preserveringsmidler, fargestoffer, planteekstrakter, PEG, cetylstearylalkohol, lanolinalkohol, lavere alkoholer og proteiner, hvor fettfasen består hovedsakelig av hydrokarboner og hvor de dispergerte ureapartikler har en homogen partikkel-størrelsesfordeling med en partikkelstørrelse på mindre enn 100 um. Med "hovedsakelig fri" menes at formuleringene kan inneholde stoffer med et kjent allergenisk potensial kun i slike mengder at disse er kjent for å være ikke-irriterende og hypoallergeniske. Fortrinnsvis er formuleringene ifølge oppfinnelsen fullstendig fri for slike stoffer.

Den hydrofobe fase eller fettfasen i formuleringene består hovedsakelig av hydrokarboner. Fortrinnsvis omfatter fettfasen mer enn 80 vekt%, mer foretrukket mer enn 85 vekt% og mest foretrukket mer enn 90 vekt% hydrokarboner.

Ureapartiklene dispergert i formuleringen, en homogen partikkelstørrelsesfordeling med en partikkelstørrelse på mindre enn ca. 100 um, fortrinnsvis mindre enn ca. 70 um.

I en annen foretrukket utførelsesform omfatter den hydrofobe fase eller fettfasen i de vannfrie medisinske hudpleieformuleringer bestanddelene petrolatum, flytende paraffin og/eller mikrokrystallinsk voks, og mer foretrukket består den av én eller flere av disse ingredienser.

I en særlig foretrukket utførelsesform kan den hydrofobe fase i hudpleieformuleringene også omfatte oleylerucat.

Eventuelt kan den vannfrie medisinske hudpleieformulering ifølge oppfinnelsen også inneholde et konvensjonelt tørkemiddel. Det er kjent av fagfolk på området at et tørkemiddel kan forbedre håndteringen av hygroskopiske substanser under mikroniserings-prosessen og kan lede til høyere kvalitet på mikro- og makroskopisk utseende. Ethvert egnet tørkemiddel kjent i faget, kan anvendes ved praktiseringen av oppfinnelsen. Maisstivelse er særlig godt egnet og et foretrukket tørkemiddel som kan tilsettes til urea før mikroniserings-prosessen.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen har forholdsvis få ingredienser, fortrinnsvis færre enn 9, mest foretrukket 6 eller 7 ingredienser.

Den vannfrie hudpleieformulering i form av en halvfast salve som er særlig egnet for topisk påføring på kraftig angrepne eller syke eksponerte områder på kroppen. En slik formulering omfatter følgende ingredienser, hvor urea er tilstede som 0,5 til 10 vekt% og hver ingrediens kan være til stede i en mengde som er uavhengig av mengden av de andre, i henhold til områdene gitt i tabellen nedenfor, uttrykt i vekt%.

Det er underforstått at det kan være små variasjoner i de ovennevnte prosenter eller prosentområder gitt for de foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen (f.eks. som følge av varierende grad av renhet på ingrediensene) uten at dette avviker fra oppfinnelsen.

Ingrediensene anvendt for de medisinske hudpleieformuleringer ifølge oppfinnelsen, bør imidlertid være av høy kvalitet og høy renhet.

I tillegg kan formuleringene ifølge oppfinnelsen også omfatte én eller flere ingredienser valgt blant solfiltre, vitaminer eller vitaminanaloger, så som vitamin E, vitamin K, "Calcipotriol", "Tacalcitol" eller en farmasøytisk aktiv forbindelse, så som kortikoider, antimykotika, immunosuppressanter, salisylsyre, a- eller p-hydroksysyrer eller linolensyre. Gruppen kortikoider kan innbefatte, men er ikke begrenset til, hydrokortison og derivater derav, så som metylprednisolonaceponat, diflukortolonvaleriat, fluokortolonpivalat/heksanoat/mono-hydrat, fluokortinbutyl, betametason og derivater derav, clobetasol, triamcinolonacetonid, dexametason, prednisolon og clokortolonpivalat. Gruppen antimykotika kan innbefatte, men er ikke begrenset til, ketoconazol, isoconazol, miconazol og clotrimazol, og gruppen immunosuppressanter kan innbefatte, men er ikke begrenset til, ascomycin og derivater derav, syklosporin A, azatioprin, metotrexat, syklofosfamid, og lignende.

På grann av sine gunstige egenskaper, er de nye hudpleieformuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse særlig egnet for anvendelse som hudmykgjørende midler, ved terapi eller støtte ved terapi av iktyose, eksematøs hud og psoriatisk hud, samt ved terapeutisk daglig hudpleiebehandling av ekstremt tørr, følsom hud.

Med oppfinnelsen tilveiebringes videre en robust og lett anvendelig fremgangsmåte for fremstilling av hudpleieformuleringene ifølge oppfinnelsen. Fremgangsmåte for fremstilling omfatter trinnene:

(a) mikronisering av urea, eventuelt i nærvær av et tørkemiddel som maisstivelse,

(b) fremstilling av en hydrofob fase eller fettfase ved å smelte ingrediensene i fettfasen, så som petrolatum, flytende paraffin, mikrokrystallinsk voks og oleyl-eracat, (c) homogenisering og omrøring av det mikroniserte urea fra trinn (a) og den oppvarmede fettfase fra trinn (b) ved smeltetemperaturen samtidig som det anvendes vakuum, og avkjøling av formuleringen til under 35 °C etter homogenisering under kontinuerlig omrøring.

I trinn (a) utføres mikroniseringen av urea hensiktsmessig ved å anvende kjente maleinnretninger, så som en strålemølle. Etter oppmalingen har ureapartiklene fortrinnsvis en partikkelstørrelse på mindre enn 100 um, mer foretrakket mindre enn 70 um.

I trinn (b) blir de utvalgte ingredienser oppvarmet i et kar som er egnet for smelting, under omrøring inntil de er fullstendig smeltet. Hvilke ingredienser som velges for fettfasen, vil avhenge av hvilken fettfase som ønskes, som beskrevet over. Fettfasen blir fortrinnsvis oppvarmet til ca. 75-90 °C under smelteprosessen, selv om fagfolk på området vil vite at den nødvendige smeltetemperatur avhenger av fettfasens nøyaktige sammensetning. Før den hydrofobe fase i trinn (b) og det mikroniserte urea i trinn (a) kombineres, kan den hydrofobe fase bli filtrert gjennom filterpatroner med 0,1 mm filterenheter for å filtrere bort partikler.

Ved en foretrukket fremgangsmåte utføres homogeniseringen i trinn (c) ved å anvende en salveblander utstyrt med en homogenisator av type "Ultra-Turrax", en oppløserplate og en variabel omrører.

Ved en særlig foretrukket fremgangsmåte for fremstilling utføres homogeniseringstrinnet (c) med den ovennevnte salveblander og omfatter trinnene: (i) homogenisering av det mikroniserte urea og fettfasen med en spaltediameter som er egnet for homogenisering ved høy hastighet under et vakuum på ca. -0,2 til -0,4 bar

og en temperatur på 83-87 °C under omrøring,

(ii) reduksjon av spaltediameteren til ca. halvparten av startdiameteren og så fortsettelse av homogeniseringen med for øvrig uendrede parametre angående temperatur, homogeniserings/omrøringshastighet og temperatur.

Generelt kan en egnet diameter på åpningen ved start for dispergering av fast urea i en smeltet fettfase være i området fra 0,2 til 0,6 mm, mer foretrukket fra 0,3 til 0,5 mm. Fagfolk på området vil imidlertid vite at åpningsdiameteren for en "Ultra-Turrax"-homogenisator kan variere avhengig av hvilken modell som anvendes for homogeniseringen og størrelsen på satsen ved tilvirkningsprosessen.

Etter avkjøling kan formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse bli fylt i hensiktsmessige beholdere.

Oppfinnelsen skal belyses ytterligere med eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av en vannfri hudpleieformulering omfattende mikronisert urea

Det ble fremstilt en blanding med en satsstørrelse på 100 kg ved å anvende en salveblander med en 300 1 rustfri stålpanne og en "Ultra-Turrax"-homogenisator (f.eks. "Fryma"-system fra Fryma AG, Sveits), en rustfri stålpanne for smelting utstyrt med en trinnløs variabel rører, beholdere i rustfritt stål for lagring av salven, og sintrede filterpatroner i rustfritt stål på 0,1 mm for filtrering av partikler.

Det ble siktet og blandet sammen 5,0 kg urea og 0,50 kg maisstivelse. Blandingen ble mikronisert kontinuerlig ved å anvende en strålemølle av spiraltype (200 mm) inntil partikkel-størrelsen var <70 um.

Fettfasen ble fremstilt ved å fylle i smeltekaret 59,5 kg petrolatum, 20,0 kg flytende paraffin, 5,00 kg oleylerucat og 10,00 kg mikrokrystallinsk voks, og så smelte dette fullstendig ved 85 ± 2 °C under omrøring inntil det ikke var noe synlig usmeltet materiale tilbake. Til slutt ble fettfasen filtrert gjennom filterpatronene av rustfritt stål med 0,1 mm filterenheter for å filtrere bort partikler før blandingen av urea/maisstivelse ble tilsatt.

Fettfasen ble så overført til salveblanderen ved 85 ± 2 °C, og etter å ha slått på oppløserskiven og denne gikk med høy hastighet samtidig med omrøring med 40 min"<1>, ble den mikroniserte blanding med urea/maisstivelse så tilsatt i blanderen. Diameteren på åpningen ble deretter justert til ca. 0,4 mm, og homogeniseringen startet ved å slå på "Ultra-Turrax"-homogenisatoren og kjøre denne med høy hastighet og med roterende oppløserskive (høy hastighet) og rører (-40 min"<1>) ved 85 ± 2 °C, samtidig som det ble påført et vakuum på ca. -0,3 bar. Etter 10 minutter ble diameteren på åpningen justert til ca. 0,2 mm, og homogeniseringen ble fortsatt i ytterligere 10 minutter under de samme betingelser som beskrevet over.

Salvens homogenitet ble undersøkt med mikroskop, og homogenisatoren og oppløserskiven ble slått av etter 20 minutters homogenisering. Salveblandingen ble til slutt avkjølt til 30 ± 2 °C (under et vakuum på -0,3 bar) og med kontinuerlig omrøring (-40 min"<1>) og fylt i samlebeholdere.

Eksempel 2

Alternativ fremstilling av en vannfri hudpleieformulering

Det ble fremstilt en blanding i en satsstørrelse på 50 kg ved å anvende en salveblander og homogenisator (tilgjengelig under varemerket "Becomix RW 60" fra Berents, Tyskland), utstyrt med en 60 1 rustfri stålpanne, en trinnløs variabel rører av ankertype, homogenisator og prosesskontrollsystem, pH-meter, smeltepanne av rustfritt stål utstyrt med en trinnløs variabel rører, beholdere av rustfritt stål for lagring av salve, og sintrede filterpatroner av rustfritt stål på 0,1 mm for partikkelfiltrering.

I et første trinn ble 2,5 kg urea og 0,25 kg maisstivelse mikronisert som beskrevet i eksempel 1.

Fettfasen ble fremstilt ved å fylle i smeltekaret 29,75 kg petrolatum, 10,0 kg flytende paraffin, 2,5 kg oleylerucat og 5,0 kg mikrokrystallinsk voks, så smelte dette fullstendig ved 80 ± 2 °C under omrøring inntil det ikke lenger var synlig noe usmeltet materiale. Til slutt ble fettfasen filtrert gjennom filterpatronene av rustfritt stål med 0,1 mm filterenheter for partikkelfiltrering før blandingen av urea/maisstivelse ble tilsatt.

Salven ble så fremstilt ved at den mikroniserte blanding av urea/maisstivelse ble overført til blanderen/homogenisatoren for salven, samtidig med homogenisering (1 000 min"<1>, i linjen, venstre retning) ved 80 ± 2 °C. Etter at ureablandingen var fylt i blanderen/homogenisatoren for salve, ble den resulterende blanding omrørt (40 min"<1>) under et vakuum på mindre enn ca. -0,7 bar. Homogeniseringsprosessen ble startet med homogenisering i 5 min ved 2 500 min"<1>(i linjen, venstre retning), fulgt av homogenisering i 5 min ved 4 500 min"<1>(i linjen, høyre retning) samtidig med omrøring (40 min"1, venstre), deretter i 5 min ved 4 500 min"<1>(i linjen, venstre retning) under omrøring (40 min"<1>, venstre retning), deretter i 5 min ved 4 500 min"<1>(syklus, venstre retning) under omrøring (40 min"<1>, høyre retning), og til slutt i 5 min ved 4 500 min"<1>(syklus, høyre retning) under omrøring (40 min"<1>, høyre retning).

Salvens homogenitet ble undersøkt med mikroskop for å sikre jevnt utseende. Den resulterende salve ble deretter avkjølt til 30 ± 2 °C under omrøring ved 40 min"<1>. Under avkjølingsprosessen ble det benyttet et vakuum på mellom -0,6 og -0,9 bar. Etter avkølingsprosessen ble blandingen fylt i samlebeholdere.

Eksempel 3

Fysikalsk-kj emisk/mikrobiologisk stabilitet

Formuleringene fremstilt i eksempler 1 og 2, ble underkastet følgende stabilitetstester: a) Lagring ved 4 °C, 25 °C, 30 °C (70% relativ fuktighet) i 12 måneder, og ved 40 °C (75% relativ fuktighet) i 6 måneder. b) Mikrobiologisk test i overensstemmelse med kravene i USP (United States Pharmacopoeia).

Formuleringene ble pakket i PE-beholdere (COEX) i satser på 100 kg og testet med hensyn til parametere som mikroskopisk og makroskopisk bilde, innhold av urea og kompatibilitet med beholdermaterialet.

Testresultatene viste at formuleringene fremstilt ifølge eksempel 1 og 2, er fysikalsk-kjemisk stabile under alle de testede betingelser og oppfyller kravene til mikrobiologisk stabilitet i USP.

Eksempel 4

Sensibiliseringsrisiko og irritasjonspotensial

Etter gjentatte påføringer på human frisk hud ble det gjennomført en 21 døgns kutan kumulativ irritasjonstest med den medisinske hudpleieformulering fremstilt i eksempel 1. Undersøkelsen var utformet som en singlesenter, randomisert, dobbeltblind (maskert for forsøksleder) studie med intraindividuell sammenligning av behandlinger for å evaluere kutan toleranse for gjentatte påføringer av de medisinske hudpleieformuleringer påført under okklusjon i løpet av 21 døgn, og ble startet med 25 friske frivillige av begge kjønn med alder mellom 18 og 65 år og som oppfylte spesifikke kriterier for inklusjon/eksklusjon.

Formuleringen fra eksempel 1 ble sammenlignet mellom de enkelte individer med to referanseprodukter, hvor det ene var en kommersielt tilgjengelig hudbasekrem og det andre var myk, hvit paraffin.

De frivillige ble utsatt for en tildekket påføring med 50 ul av hver testformulering på utpekte testområder midt på ryggen i 21 påfølgende dager. Dekkbandasjene ble fjernet etter 23 timer og irritasjonen bedømt 1 time senere ved å anvende en 6-punktsskala (irritasjonspoeng):

En kumulativ irritasjonsindeks (OI) ble beregnet for hvert testpreparat for hver person som følger:

• CII = Sum irritasjonspoeng hos ett individ/antall avlesninger

En "justert CU" (CII<*>) ble beregnet ved å subtrahere poengene forårsaket av sensibiliseringsreaksjoner.

Videre ble det beregnet en midlere kumulativ irritasjonsindeks (MCII) for hvert produkt ved å beregne gjennomsnittet av individuelle CII for alle personer, slik som følger:

• MCII = Sum irritasjonspoeng for alle individer/avles-

ninger

En "justert MCII" (MCII<*>) ble beregnet ved å subtrahere poeng forårsaket av sensibiliseringsreaksjoner.

Resultater:

I løpet av studien forekom ingen alvorlige hendelser som kunne relateres til testformuleringene.

Toleranse/ irritasjonspotensial:

Ingen økning i de individuelle poenger, CII og CII<*>, kunne bli observert i løpet av studien med den medisinske hudpleieformulering i eksempel 1. Angående kontrollformuleringen og paraffin, så kunne det ikke observeres noen tydelige forskjeller eller tendenser i gjennomsnittspoengene i løpet av studien (unntatt de første dager), men formuleringen i eksempel 1 hadde en tendens til å senke verdiene for CII og CII<*>.

Med hensyn til MCII<*>og klassifiseringen av irritasjonspotensial for formuleringen i eksempel 1, så ble den klassifisert som ikke-irriterende.

Sensibilisering:

Ingen tilfeller med sensibilisering ble observert med den medisinske hudpleieformulering i eksempel 1 hos noen av de frivillige i løpet av studien. Formuleringen i eksempel 1 har således en utmerket sensibiliseringsprofil.

Claims (12)

1. Vannfritt, medisinsk hudpleiemiddel i form av en halvfast salve,karakterisert vedat det omfatter 0,5 til 10 vekt% av mikronisert urea som er dispergert i en fettfase som er hovedsakelig fri for parfymer, preserveringsmidler, fargestoffer, planteekstrakter, PEG, cetylstearylalkohol, lanolinalkohol, lavere alkoholer og proteiner, hvor fettfasen består hovedsakelig av hydrokarboner og hvor de dispergerte ureapartikler har en homogen partikkelstørrelsesfordeling med en partikkelstørrelse på mindre enn 100 um.

2. Hudpleiemiddel ifølge krav 1, hvor fettfasen omfatter petrolatum, flytende paraffin og/eller mikrokrystallinsk voks.

3. Hudpleiemiddel ifølge krav 1 eller 2, hvor midlet også omfatter oleylerucat.

4. Hudpleiemiddel ifølge krav 1-3, hvor midlet også omfatter et tørkemiddel, fortrinnsvis maisstivelse.

5. Hudpleiemiddel ifølge krav 1-4, hvor det totale antall ingredienser i midlet er færre enn 9.

6. Hudpleiemiddel ifølge krav 1-5, hvor midlet omfatter følgende bestanddeler angitt i vekt%: a) petrolatum 50-65 % b) flytende paraffin 15-25 % c) mikrokrystallinsk voks 9-11 % d) oleylerucat 4-6 % e) mikronisert urea 0,5-10 % f) maisstivelse 0-1%

7. Hudpleiemiddel ifølge krav 1-6, hvor midlet også omfatter én eller flere farmasøytisk aktive forbindelser, vitaminer eller vitaminanaloger og/eller solfiltre.

8. Hudpleiemiddel ifølge krav 7, hvor den farmasøytisk aktive forbindelse er et kortikoid, en antimykotisk forbindelse, en immunosuppressant, salisylsyre, en alfa- eller beta-hydroksysyre og/eller linolensyre, hvor vitaminet er vitamin E eller vitamin K, og hvor vitaminanalogen er Calcipotriol eller Tacalcitol.

9. Hudpleiemiddel ifølge krav 1-8, for anvendelse ved profylakse og behandling av tørr, følsom hud og/eller ved terapi eller støtte til terapi av iktyose, eksematøs hud og psoriatisk hud.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av et vannfritt hudpleiemiddel som definert i ethvert av kravene 1 til 9, karakterisert vedat den omfatter trinnene: a) mikronisering av urea, eventuelt i nærvær av et tørkemiddel, b) fremstilling av en fettfase ved å smelte ingrediensene i fettfasen som er som definert i hvilket som helst av kravene 1-6, c) homogenisering og omrøring av det mikroniserte urea i trinn (a) og den oppvarmede fettfase i trinn (b) ved smeltetemperaturen samtidig som dette utsettes for vakuum, og så avkjøle midlet til under 35 °C etter homogenisering under kontinuerlig omrøring.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor homogeniseringstrinnet (c) utføres i en salveblander utstyrt med en homogenisator av type "Ultra-Turrax", en oppløserplate og en variabel omrører.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor homogeniseringstrinnet (c) omfatter trinnene: (i) homogenisering av det mikroniserte urea og fettfasen med en diameter på åpningen som er egnet for homogenisering ved høy hastighet under et vakuum på -0,2 til -0,4 bar og ved en temperatur på 83-87 °C under omrøring, (ii) diameteren på åpningen reduseres til omtrentlig det halve av startdiameteren og homogeniseringen fortsettes med for øvrig uendrede parametre når det gjelder temperatur, hastighet på homogenisering/omrøring og temperatur.