NO333800B1 - Arylamidin-derivat eller salt derav samt antisoppmiddel inneholdende samme - Google Patents

Arylamidin-derivat eller salt derav samt antisoppmiddel inneholdende samme Download PDF

Info

Publication number
NO333800B1
NO333800B1 NO20043914A NO20043914A NO333800B1 NO 333800 B1 NO333800 B1 NO 333800B1 NO 20043914 A NO20043914 A NO 20043914A NO 20043914 A NO20043914 A NO 20043914A NO 333800 B1 NO333800 B1 NO 333800B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
compound represented
amino
reference example
Prior art date
Application number
NO20043914A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043914L (no
Inventor
Kazuya Hayashi
Katsuji Ojima
Kozo Hori
Noriyuki Okujo
Junichi Mitsuyama
Kazuto Kunitani
Keisuke Tohdo
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NO20043914L publication Critical patent/NO20043914L/no
Publication of NO333800B1 publication Critical patent/NO333800B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Arylamidin-derivat eller et salt derav, utviser utmerket antifungal virkning og høy sikkerhet og er anvendelig som et antisoppmiddel med gode farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper.

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår et nytt arylamidin-derivat, eller et salt derav. I tillegg angår den et antifungalt middel som inneholder arylamidin-derivat som aktive bestanddeler.
KJENT TEKNIKK
Alvorlig dyp mykose så som invasiv candidiasis er ofte en dødelig sykdom. Opprinnelig har man ment at en viktig beskyttelsesmekanisme for en vertsorganisme for Mycomycetes så som Candida, var uspesifikk immunisering av nøytrofiler. Når denne beskyttelsesmekanismen fungerer normalt, er det liten risiko for å bli infisert med Mycomycetes. I de senere år har imidlertid risikoen for å utvikle dyp mykose økt på grunn av et økende antall pasienter med under-liggende sykdommer som reuserer den immunologiske funksjon hos en organisme, så som ondartede tumorer (spesielt hematopoetiske, ondartede tumorer så som akutt leukemi eller ondartet lymfom) eller AIDS, omfattende bruk av anticancer-midler eller immunosuppressive midler, omfattende bruk av antibakterielle anti-biotika eller steroidhormoner, langvarig bruk av sentralvenøs hyperalimentasjon eller venøs kateterisering og så videre {{ Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Micro-organisms), vol. 17, s. 265,1990).
Antall midler som anvendes ved behandling av slik dyp mykose er mye lavere enn antall antibakterielle midler. Det finnes bare 6 typer midler, så som amfotericin B, flucytosin, mikonazol, flukonazol, itrakonazol og micafungin.
Amfotericin B har en ekstremt sterk fungicid virkning mot Myco-mycetes. Samtidig er det imidlertid et problem med sterke bivirkninger så som nefrotoksisitet, og anvendelse av midlet i en klinisk situasjon er derfor begrenset. Dessuten er det et problem med flucytosin at midlet forårsaker rask utvikling av resistens når det anvendes kronisk. Følgelig blir for tiden dette midlet sjeldent anvendt alene. Micafungin har svak virkning mot Cryptococcus-artene. Andre midler kalles generisk for antifungale azol-midler med hensyn til deres strukturelle karakteristika. Det er en generell tendens til at disse midlenes fungi-cide virkning mot Mycomycetes er dårligere enn virkningen av amfotericin B. Når man tar i betraktning både effektivitet og sikkerhet, blir for tiden antifungale azol-midler oftest anvendt. {{ Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 21, s. 277,1994).
Nå har fluconazol-resistent Candida albicans (C. albicans) blitt oppdaget i en hyppighet på 30% eller mer i orofaryngeale candidiasis-lesjoner hos AIDS-pasienter som har fatt administrert fluconazol gjentatte ganger. Dessuten viser de fleste resistente stammer kryssresistens overfor itraconazol og andre azol-midler. Videre har også separering av de resistente stammer vært rapportert når det gjelder pasienter som ikke har AIDS, men som har utviklet kronisk mukokutan candidiasis eller dyp candidiasis (( Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Micro-organisms), vol. 28, s. 57,2001).
Dersom det ved et begrenset antall midler er et problem angående resistens, vil det nødvendigvis påvirke behandlingen av pasienter med dyp mykose, hvorav antallet er økende ( Rinsho til Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 28, s. 51, 2001).
Følgelig er det svært ønskelig at det kan utvikles et antifungalt middel som har en virkningsmekanisme som skiller seg fra de eksisterende midler og som har virkning mot Mycomycetes som er resistent overfor azol-midler, men som har få/svake bivirkninger.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Under slike omstendigheter har de foreliggende oppfinnere forsket intensivt. Som et resultat har de funnet at et arylamidin-derivat dannet ved inn-føring av en amidinogruppe i en arylring, representert ved den generelle formel [1] beskrevet nedenfor:
hvor X representerer en Ci-6alkylen eller C2-6alkenylengruppe; G<1>er et oksygenatom; G<2>er et karbonatom; Ra representerer minst én gruppe valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-nalkylgruppe og en Ci. nalkoksygruppe; R<1>representerer en amidino-gruppe; og R<2>representerer en gruppe representert ved den følgende formel (1), (2) eller (3): hvor R<3>representerer et hydrogenatom eller en Ci.6alkyloksykarbonylgruppe eller en gruppe representert ved følgende formel: hvor W representerer en direkte binding; Y<c>representerer en C2-4alkylengruppe; Y<c>representerer en Ci^alkylengruppe; og R<7b>representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvorZb representerer en Ci.6alkylengruppe; G<3b>representerer et oksygenatom eller en direkte binding;G5<b>er et karbonatom;Rbber et hydrogenatom; og
OL IL
R representerer en amidino-gruppe, som er bundet i parastilling til G -bindingen;
R<4>representerer et hydrogenatom eller en Ci-nalkylgruppe som kan være substituert med amino, karboksyl og Ci-6alkoksykarbonylgrupper;
hvor Y representerer en C2-6alkylengruppe; R<5>og R<6>er hydrogenatom; og R<7>representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvor Z representerer en Ci-6alkylengruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe; G3 representerer et oksygenatom eller imino-gruppe; G<5>er et
karbonatom; R<b>er et hydrogenatom; og R<8>representerer en amidino-gruppe, som er bundet i para- eller meta-stilling til G<3->bindingen; eller
hvor Ya representerer en C2^alkylengruppe; Y<b>representerer en Ci.4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; G4 representerer et karbonatom eller nitrogenatom; og R<7a>er representert ved følgende formel:
hvor Z<a>representerer en Ci^alkylen eller C2-6alkenylengruppe; G<3a>er et oksygenatom;G5<a>er et karbonatom;Rbarepresenterer minst én gruppe valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci.nalkylgruppe og en Ci.i2alkoksygruppe; og R<8a>er en amidino-gruppe som er bundet i para- eller meta-stilling til G<3a->bindingen.
Videre er disse forbindelsene eller saltene derav meget sikre og har utmerkede farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper. Følgelig er det utmerket å anvende disse som antifungale midler.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse vil beskrives i detalj nedenfor. Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
I foreliggende oppfinnelse blir, om ikke på annen måte spesifisert, betegnelsen "halogenatom" anvendt for å vise til et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom; betegnelsen "alkylgruppe" blir anvendt for å vise til lineær eller forgrenet C1-12alkylgruppe så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl,
n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl eller oktyl; betegnelsen "lavere alkylgruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci_6alkylgruppe så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl eller isopentyl; betegnelsen "halogen-lavere alkyl-gruppe" blir anvendt for å vise til
en lineær eller forgrenet halogen-Ci-6alkylgruppe så som fluormetyl, klormetyl, brommetyl, diklormetyl, trifluormetyl, triklormetyl, kloretyl, dikloretyl, trikloretyl eller klorpropyl; betegnelsen "lavere alkoksy-lavere alkylgruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci-6alkoksy-Ci-6alkylgruppe så som metoksymetyl, etoksymetyl, n-propoksymetyl, metoksyetyl eller etoksyetyl; betegnelsen "hydroks-lavere alkylgruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet hydroksy-Ci-6alkylgruppe så som hydroksymetyl, hydroksyetyl eller hydroksypropyl; betegnelsen "amino-lavere alkylgruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet amino-Ci-6alkylgruppe så som aminometyl, aminoetyl eller aminopropyl; betegnelsen "karboksyl-lavere alkylgruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci-6alkylgruppe som er substituert med en karboksylgruppe; betegnelsen "alkenylgruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet C2-12alkenylgruppe så som vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl eller oktenyl; betegnelsen "lavere alkenylgruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet C2-6alkenylgruppe så som vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl eller pentenyl; betegnelsen "cykloalkylgruppe" blir anvendt for å vise til en C3.7cykloalkylgruppe så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl; betegnelsen "lavere alkylengruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet C1.6alkylengruppe så som metylen, etylen, propylen, butylen, amylen eller heksylen; betegnelsen "alkenylengruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet C2-6alkenylengruppe så som vinylen, propenylen, 2-buten-ylen, 1-butenylen eller isopropenylen; betegnelsen "aryl-gruppe" blir anvendt for å vise til en gruppe så som fenyl, tolyl eller naftyl; betegnelsen "aralkylgruppe" blir anvendt for å vise til en ar-Ci-12alkylgruppe så som benzyl, difenylmetyl, trityl, fenetyl, 4-metylbenzyl eller naftylmetyl; betegnelsen "aryloksygruppe" blir anvendt for å vise til en gruppe så som fenoksy eller naftoksy; betegnelsen "aryloksy-karbonylgruppe" blir anvendt for å vise til en gruppe så som fenoksykarbonyl eller naftoksykarbonyl; betegnelsen "amidino-fenylaryloksygruppe" blir anvendt for å vise til en aryloksygruppe substituert med en amidinofenylgruppe, så som 4-(4-amidinofenyl)fenyloksy, 4-(4-amidinofenyl)-2-fluor-fenyloksy eller 4-(3-amidino-fenyl)-fenyloksy; betegnelsen "alkoksy-gruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet C1-12alkoksygruppe så som metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyl-oksy, heksyloksy, heptyloksy eller oktyloksy; betegnelsen "lavere alkoksygruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci-6alkoksygruppe så som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy eller isopentyloksy; betegnelsen "lavere alkoksykarbonyl-gruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci_6alkyloksykarbonyl-gruppe så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller n-propoksykarbonyl; betegnelsen "lavere alkoksykarbonyl-lavere alkylgruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci-6alkoksykarbonyl-Ci-6alkyl-gruppe så som metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, n-propoksykarbonyl-metyl, metoksykarbonyletyl eller etoksykarbonyletyl; betegnelsen "lavere alkoksy-imino gruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci-6alkoksy-iminogruppe så som metoksyimino eller etoksyimino; betegnelsen "lavere alkyl-aminogruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet mono- eller di-Ci-6alkylaminogruppe så som metylamino, etylamino, isopropylamino, n-propyl-amino, dimetylamino, dietylamino eller metyletylamino; betegnelsen "lavere alkylamino-lavere alkylgruppe" blir anvendt for å vise til en mono- eller di-Ci-6alkylamino-Ci-6alkylgruppe så som metylaminometyl, metylaminoetyl, etylaminometyl, metyl-aminopropyl, isopropylaminoetyl, n-propylaminoetyl, dimetylaminometyl, dietyl-aminometyl, dietylaminoetyl eller dimetylaminopropyl; betegnelsen "lavere alkylidengruppe" blir anvendt for å vise til en Ci.6alkyliden-gruppe så som metylen, etyliden, propyliden eller isopropyliden; betegnelsen "nitrogen-holdig heterocyklisk gruppe" blir anvendt for å vise til en 5- eller 6-leddet ring, kondensert ring eller brokoblet ring-heterocyklisk gruppe, som inneholder minst ett nitrogenatom som et heterocyklisk atom som danner den ovenfor beskrevne heterocykliske ring av en gruppe så som pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, pyrimidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, kinolyl, kinolizinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydro-isokinolinyl, kinuklidinyl, kinazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazo-linyl, pyrazolidinyl, purinyl eller indazolyl og som videre kan inneholde minst ett oksygen- eller svovelatom; betegnelsen "heterocyklisk gruppe" blir anvendt for å omfatte den ovenfor beskrevne nitrogen-holdige heterocykliske gruppe og en 5- eller 6-leddet ring, kondensert ring eller brokoblet ring-heterocyklisk gruppe, som inneholder minst ett heterocyklisk atom valgt fra gruppen som består av nitrogen-, oksygen- og svovel-atomer og som videre kan inneholde minst ett oksygen- eller svovelatom som et heterocyklisk atom som danner den ovenfor beskrevne heterocykliske ring av en gruppe så som furyl, tienyl, benzotienyl, pyranyl, isobenzo-furanyl, oksazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzo-tiazolyl, kinoksalyl, dihydrokinoksalinyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2.3- dihydro-benzopyrrolyl, 2,3-dihydro-4H-1 -tianaftyl, 2,3 -dihydrobenzofuranyl, benzo[b]-dioksanyl, imidazo-[2,3-a]pyridyl, benzo[b]piperazinyl, kromenyl, isotiazolyl, isoksazolyl, tiadia-zolyl, oksadiazolyl, pyrida-zinyl, isoindolyl eller isokinolyl; betegnelsen "acyl-gruppe" blir anvendt for å vise til for eksempel en formylgruppe, en lineær eller forgrenet C2-12alkanoylgruppe så som acetyl, isovaler Yl eller propionyl, en aralkylkarbonyl-gruppe så som benzyl-karbonyl, en aroylgruppe så som benzoyl eller naftoyl, og en heterocyklisk karbonylgruppe så som en nikotinoyl-, tinoyl-, pyrrolidinokarbonyl- eller furoylgruppe; betegnelsen "cyklisk aminogruppe" blir anvendt for å vise til for eksempel enten en mettet eller umettet cyklisk amino-gruppe som kan inneholde ett eller flere heterocykliske atomer så som et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom og karbonyl-karbon og som kan være monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk. Spesifikke eksempler på slike cykliske aminogrupper kan omfatte: mettede eller umettede monocykliske 3- til 7-leddete cykliske amino-grupper som inneholder ett nitrogen-atom, så som aziridin-l-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, l-metylpyrrolidin-2-yl, l-metylpyrrolidin-3-yl, pyrolin-l-yl, pyrrol-l-yl, dihydro-pyridin-l-yl, piperidin-l-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-metylpiperidin-2-yl, l-metylpiperidin-3-yl, l-metylpiperidin-4-yl, dihydroazepin-l-yl eller perhydro-azepin-l-yl; mettede eller umettede mono-cykliske 3- til 7-leddete cykliske amino-grupper som inneholder to nitrogenatomer, så som imidazol-l-yl, imidazolidin-l-yl, imidazolin-l-yl, pyrazolidin-l-yl, pipe-razin-l-yl, 4-metyl-piperazin-l-yl, 1.4- dihydropyrazin-1 -yl, 1,2-dihydropyrimidin-1 -yl, 4-metylhomo-piperazin-1 -yl, perhydropyrazin-l-yl eller homopiperazin-l-yl; mettede eller umettede mono-cykliske 3-til 7-leddete cykliske aminogrupper som inneholder 3 eller flere nitrogenatomer, så som 1,2,4-triazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, l,2-dihydro-l,2,4-triazin-l-yl eller perhydro-S-triazin-1-yl; mettede eller umettede mono-cykliske 3- til 7-leddete cykliske aminogrupper som inneholder 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen som består av oksygen- og svovelatomer, så vel som nitrogen-atomer, så som oksazolidin-3-yl, isoksazolidin-2-yl, morfolino, tiazolidin-3-yl, isotiazolidin-2-yl, tiomorfolino, homotiomorfolin-4-yl eller 1,2,4-tiadiazolin-2-yl; mettede eller umettede bicykliske eller tricykliske aminogrupper så som isoindolin-2-yl, indolin-l-yl, lH-indazol-l-yl, purin-7-yl eller tetrahydro-kinolin-l-yl; og spiro- eller brodannede mettede eller umettede 5- til 12-leddete cykliske aminogrupper så som kinuklidin-l-yl, 5-azaspiro [2,4]heptan-5-yl, 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-8-yl, 3- azabi-cyklo[3,1,0]heksan-3-yl, 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-8-yl, 2,8-diaza-spiro[4,4]nonan-2-yl eller 7-azabicyklo[2,2,l]heptan-7-yl. Betegnelsen "lavere alkyltiogruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet
Ci-6alkyltio-gruppe så som metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sek-butyltio, tert-butyltio, pentyltio eller iso-pentyltio; betegnelsen "alkylsulfonyl-gruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci-12alkylsulfonyl-gruppe så som metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butyl-sulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentyl-sulfonyl, isopentylsulfonyl, heksylsulfonyl, heptylsulfonyl eller oktylsulfonyl; betegnelsen "arylsulfonylgruppe" blir anvendt for å vise til en aryl-S02-gruppe så som fenylsulfonyl eller naftylsulfonyl; betegnelsen "lavere alkylsulfinylgruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci-6alkyl-sulfinylgruppe så som metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropyl-sulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sek-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentylsulfinyl eller heksyl-sulfinyl; betegnelsen "lavere alkylsulfonyl-gruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci_6alkylsulfonylgruppe så som metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butyl-sulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butyl-sulfonyl, tert-butylsulfonyl eller pentyl-sulfonyl; betegnelsen "lavere alkyl-karbamoylgruppe" blir anvendt for å vise til en mono- eller di-Ci-6alkylkarbamoyl-gruppe så som metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, n-propylkarbamoyl, isopropyl-karbamoyl, dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl eller metyletylkarbamoyl; betegnelsen "lavere alkylsulfonylaminogruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci_6alkylsulfonylaminogruppe så som metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonyl-amino, n-butyl-sulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sek-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino eller pentylsulfonylamino; betegnelsen "lavere alkylsulfonylkarbamoyl-gruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci-6alkylsulfonyl-karbamoylgruppe så som metylsulfonylkarbamoyl, etylsulfonylkarbamoyl, n-propylsulfonylkarbamoyl, isopropylsulfonylkarbamoyl, n-butylsulfonyl-karbamoyl, isobutylsulfonylkarbamoyl, sek-butylsulfonyl-karbamoyl, tert-butylsulfonylkarbamoyl eller pentylsulfonylkarbamoyl; betegnelsen "lavere alkylaminosulfonylgruppe" blir anvendt for å vise til en mono- eller di-Ci-6alkyl-aminosulfonylgruppe så som metylaminosulfonyl, etylamino-sulfonyl, n-propyl-aminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, dietylamino-sulfonyl eller metyletylaminosulfonyl; betegnelsen "karboksyl lavere alkenyl-gruppe" blir anvendt for å vise til for eksempel en lineær eller forgrenet C2-6alkenylgruppe substituert med en karboksylgruppe; betegnelsen "hydroksy-heterocyklisk gruppe" blir anvendt for å vise til for eksempel en heterocyklisk gruppe substituert med en hydroksylgruppe; betegnelsen "lavere alkyl-hetero-cyklisk gruppe" blir anvendt for å vise til for eksempel en heterocyklisk gruppe substituert med en lineær eller forgrenet lavere alkyl; betegnelsen "lavere alkoksy-lavere alkoksygruppe" blir anvendt for å vise til en lineær eller forgrenet Ci.6alkoksygruppe substituert med lavere alkoksy; betegnelsen "utgående gruppe" blir anvendt for å omfatte halogenatomer så som et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom, alkylsulfonyloksygrupper så som metansulfonyloksy eller trifluor-metansulfonyloksy, arylsulfonyloksygrupper så som paratoluensulfonyloksy eller benzensulfonyloksy, og acyloksygrupper så som acetyloksy eller trifluor-acetyloksy.
Hvilken som helst beskyttelsesgruppe kan anvendes som en beskyttelsesgruppe for en karboksylgruppe, så lenge den kan anvendes som en vanlig karboksyl-beskyttelsesgruppe. Eksempler på en slik beskyttelsesgruppe kan omfatte: alkylgrupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimetylpropyl, n-butyl eller tert-butyl; arylgrupper så som fenyl eller naftyl; aralkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl eller bis(p-metoksy-fenyl) metyl; acylalkylgrupper så som acetylmetyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzoyl-metyl, p-brombenzoylmetyl eller p-metansulfonylbenzoylmetyl; oksygen-holdige heterocykliske grupper så som 2-tetrahydropyranyl eller 2-tetrahydrofuranyl; halogenoalkylgrupper så som 2,2,2-trikloretyl; alkylsilylalkylgrupper så som 2-(trimetylsilyl)etyl; acyloksyalkylgrupper så som acetoksymetyl, propionyloksy-metyl eller pivaloyloksymetyl; nitrogen-holdige heterocykliske alkylgrupper så som ftalimidometyl eller succinimidometyl; cykloalkylgrupper så som cykloheksyl; alkoksyalkylgrupper så som metoksymetyl, metoksyetoksymetyl eller 2-(trimetyl-silyl) etoksymetyl; aralkoksyalkylgrupper så som benzyloksymetyl; lavere alkyltioalkylgrupper så som metyltiometyl eller 2-metyltioetyl; aryltioalkylgrupper så som fenyltiometyl; alkenylgrupper så som l,l-dimetyl-2-propenyl, 3-mety 1-3-butenyl eller allyl; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl eller tert-butylmetoksyfenylsilyl. Foretrukne eksempler kan omfatte alkylgrupper, aralkylgrupper og substituerte silylgrupper.
Hvilken som helst beskyttelsesgruppe kan anvendes som en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, så lenge den kan anvendes som en vanlig amino- beskyttelsesgruppe. Eksempler på en slik beskyttelsesgruppe kan omfatte: acylgrupper så som (mono-, di- eller tri-)kloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, ftaloyl, succinyl eller en aminosyrerest med en ubeskyttet eller beskyttet N-terminus (eksempler på aminosyrer kan omfatte glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, treonin, cystein, metionin, asparaginsyre, glutamin-syre, asparagin, glutamin, arginin, lysin, histidin, hydroksylysin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin og hydroksyprolin); alkyloksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, etoksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, tribrometoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl,
2-etylheksyloksykarbonyl, tert-pentyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl eller 1- adamantyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonylgrupper så som benzyloksy-karbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, o-brombenzyloksykarbonyl, p-metoksy-benzyloksy-karbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl eller 4-(fenylazo)-benzyloksykarbonyl; aryloksykarbonylgrupper så som fenyloksykarbonyl, 4-fluor-fenyloksykarbonyl, 4-metoksyfenyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl eller
2- furfuryloksykarbonyl; aralkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl eller trityl; alkoksyalkylgrupper så som metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksy-metyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl) etoksymetyl eller 1-etoksyetyl; aryltiogrupper så som 2-nitro-fenyltio eller 2,4-dinitrofenyltio; alkylsulfonyl- eller arylsulfonylgrupper så som metansulfonyl eller p-toluensulfonyl; dialkylamino-alkylidengrupper så som N,N-dimetylaminometylen; aralkylidengrupper så som benzyliden, 2-hydroksy-benzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden eller 2-hydroksy-l-naftylmetylen; nitrogen-holdige heterocykliske alkylidengrupper så som 3-hydroksy-4-pyridyl-metylen; cykloalkylidengrupper så som cyklo-heksyliden, 2-etoksykarbonyl-cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcykloheksyliden eller 3,3-dimetyl-5-oksycykloheksyliden; diaryl- eller diaralkylfosforylgrupper så som difenylfosforyl eller dibenzylfosforyl; oksygen-holdige heterocykliske alkylgrupper så som 5-metyl-2-okso-2H-l,3-dioksol-4-yl-metyl; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl.
Hvilken som helst beskyttelsesgruppe kan anvendes som en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe, så lenge den kan anvendes som en vanlig hydroksyl-beskyttelsesgruppe. Eksempler på en slik beskyttelsesgruppe kan omfatte: acylgrupper så som benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyl-oksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, isobutyloksykarbonyl, difenyl-metoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksy-karbonyl, 2-(trimetylsilyl) etoksykarbonyl, 2-(fenylsulfonyl) etoksykarbonyl, 2-(trifenyl-fosfonio)-etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyl-oksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, S-benzyltiokarbonyl, 4-etoksy-l-naftyl-oksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, acetyl, formyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, pivaloyl eller benzoyl; alkylgrupper så som metyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2,2-trikloretyl eller 2-trimetylsilyletyl; alkenylgrupper så som allyl; aralkylgrupper så som benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl eller trityl; oksygen- eller svovel-holdige heterocykliske grupper så som tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl eller tetrahydrotiopyranyl; alkoksyalkylgrupper så som metoksy-metyl, benzyl-oksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl eller 1-etoksyetyl; alkylsulfonyl- eller arylsulfonyl-grupper så som metansulfonyl eller p-toluensulfonyl; og substituerte silylgrupper så som trimetyl-silyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyl-dimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl eller tert-butylmetoksy-fenylsilyl.
Hvilken som helst beskyttelsesgruppe kan anvendes som en beskyttelsesgruppe for en aldehydgruppe, så lenge den kan anvendes som en vanlig aldehyd-beskyttelsesgruppe. Eksempler på en slik beskyttelsesgruppe kan omfatte dialkylacetaler så som dimetylacetal og 5- eller 6-leddete cykliske acetaler så som 1,3-dioksolan eller 1,3-dioksan.
Hvilken som helst beskyttelsesgruppe kan anvendes som en beskyttelsesgruppe for en amidinogruppee så lenge den kan anvendes som en vanlig amidino-beskyttelsesgruppe. Eksempler på en slik beskyttelsesgruppe kan omfatte: acylgrupper så som (mono-, di- eller tri-)kloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, ftaloyl, succinyl eller en aminosyrerest med en ubeskyttet eller beskyttet N-terminus (eksempler på aminosyrer kan omfatte glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, treonin, cystein, metionin, asparaginsyre, glutamin-syre, asparagin, glutamin, arginin, lysin, histidin, hydroksylysin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin og hydroksyprolin); alkyloksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propyloksykarbonyl, butyloksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, heptyloksykarbonyl, morfolinoetoksy-karbonyl, trikloretoksykarbonyl, tribrometoksykarbonyl, 1- acetoksyetoksy-karbonyl, 5 -metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl-metoksykarbonyl, tert-pentyloksy-karbonyl, tert-butoksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksy-karbonyl, isopropoksykarbonyl eller 1-adamantyloksykarbonyl; cykloalkyloksy-karbonylgrupper så som cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy; aralkyloksy-karbonylgrupper så som benzyloksykarbonyl, o-brombenzyloksykarbonyl, p-nitro-benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl eller 3,4-dimetoksybenzyl-oksykarbonyl; aryloksykarbonylgrupper så som fenyloksykarbonyl, 4-fluorfenyl-oksykarbonyl, 4-metoksyfenyloksykarbonyl eller 8-kinolyloksykarbonyl; alkyltio-karbonylgrupper så som etyltiokarbonyl; aralkylgrupper så som benzyl, difenyl-metyl eller trityl; alkoksyalkylgrupper så som metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl) etoksymetyl eller 1-etoksyetyl; aryltiogrupper så som 2-nitrofenyltio eller 2,4-dinitrofenyltio; alkyl-sulfonyl-eller arylsulfonylgrupper så som metansulfonyl eller p-toluensulfonyl; dialkylaminoalkylidengrupper så som N,N-dimetylaminometylen; aralkyliden-grupper så som benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden eller 2-hydroksy-l-naftylmetylen; nitrogen-holdige heterocykliske alkyliden-grupper så som 3-hydroksy-4-pyridylmetylen; cykloalkylidengrupper så som cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcykloheksyliden, 2-etoksykarbonyl-cyklo-pentyliden, 2-acetylcykloheksyliden eller 3,3-dimetyl-5-oksycykloheksyliden; oksygen-holdige heterocykliske alkylgrupper så som 5-metyl-2-okso-2H-l,3-dioksol-4-yl-metyl; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl.
Når det gjelder forbindelsen representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav, kan eksempler på et slikt salt av forbindelsen omfatte allmennt kjente salter av basiske grupper så som en aminogruppe, eller av sure grupper så som en hydroksyl-eller karboksylgruppe. Eksempler på et slikt salt av en basisk gruppe kan omfatte: salter dannet med mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre; salter dannet med organiske karboksylsyrer så som vinsyre, maursyre, eddiksyre, sitronsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddik-syre; og salter dannet med sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mesitylenesulfonsyre eller naftalensulfonsyre. Eksempler på et slikt salt av en sur gruppe kan omfatte: salter dannet med alkalimetaller så som natrium eller kalium; salter dannet med jordalkalimetaller så som kalsium eller magnesium; ammoniumsalter; og salter dannet med nitrogen-holdige organiske baser så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-P-fenetylamin eller N,N'-dibenzyletylendiamin. Blant de ovenfor beskrevne salter kan foretrukne salter av forbindelsen representert ved den generelle formel [1], omfatte farmakologisk akseptable salter.
Foretrukket er arylamidin-derivat eller et salt derav over, hvor G<1>representerer et oksygenatom; Ra representerer minst én gruppe valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom og et halogenatom.
Ytterligere foretrukket er arylamidin-derivat eller et salt derav over, hvor Ra representerer et hydrogenatom.
Enda ytterligere foretrukket er arylamidin-derivat eller et salt derav over, hvor R<2>representerer en gruppe representert ved følgende formel (1), (2) eller (3):
hvor R<3c>representerer et hydrogenatom eller en Ci.6alkyloksykarbonylgruppe; og R<4c>representerer et hydrogenatom eller en Ci.nalkylgruppe som kan være substituert med amino, karboksyl og Ci.6alkoksykarbonylgrupper, hvor Y<d>representerer en C2^alkylengruppe; R5dog R<6d>er hydrogenatom; og R<7d>representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvor Z<d>representerer en Ci.6alkylengruppe som kan være substituert med en
hydroksylgruppe, R<8d>representerer en amidinogruppe, eller
hvor Y<e>representerer en C2-4alkylengruppe; Y<e>representerer en Ci.4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; Ze representerer en Ci-6alkylen eller C2-6alkenylengruppe; og R<8e>representerer en amidinogruppe. Spesielt foretrukket er arylamidin-derivat eller et salt derav over, hvor X representerer en Ci-6alkylengruppe, R representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvor Y<e>representerer en C2-4alkylengruppe; Y<e>representerer en Ci_
4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; Ze representerer en Ci^alkylen eller C2-6alkenylengruppe; og R<8e>representerer en amidinogruppe.
Enda ytterligere foretrukket er arylamidin-derivat eller et salt derav over, hvor X representerer en Ci_6alkylengruppe; Ra er et hydrogenatom; og R<2>representerer en gruppe representert ved følgende formel (1), (2) eller (3):
hvor R<3f>representerer et hydrogenatom eller en Ci.6alkyloksykarbonylgruppe; og R<4f>representerer et hydrogenatom eller en Ci.^alkylgruppe som kan være substituert med amino, karboksyl og Ci.6alkoksykarbonylgrupper, hvor Y<g>representerer en C2-6alkylengruppe; R<5g>og R<6g>er hydrogenatom; og R<7g>representerer en gruppe representert ved følgende formel: hvor Z<g>representerer en Ci-6alkylengruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, R<8g>representerer en amidinogruppe eller
hvor Yh representerer en C2-4alkylengruppe; Y<h>representerer en Ci_
4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; Zh representerer en Ci^alkylen eller C2-6alkenylengruppe; og R<8h>representerer en amidinogruppe.
Foretrukket er også arylamidin-derivat eller et salt derav over, hvor R<2>
representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvor Y<h>representerer en C2-4alkylengruppe; Yh representerer en Ci.
4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; Zh representerer en Ci^alkylen eller C2-6alkenylengruppe; og R representerer en amidinogruppe.
Foretrukket er arylamidin-derivat eller et salt derav over, hvor arylamidin-derivatet er 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy} benzamidin.
Foretrukket er også arylamidin-derivat eller et salt derav over, hvor arylamidin-derivatet er 4-{2-[l-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-4-piperidinyl] etoksy} benzamidin.
Oppfinnelsen angår også antisoppmiddel omfattende som en aktiv bestanddel en forbindelse eller et salt som nevnt over.
Forbindelser vist i Tabell 1 til 13 nedenfor er representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. I tabellene er det slik at Me representerer metyl; Et representerer etyl; Pr representerer propyl; Bu representerer butyl; Bn representerer benzyl;
c-Pr representerer cyklopropyl; Cbz representerer benzyloksykarbonyl; Ac representerer acetyl; Ph representerer fenyl; Boe representerer tert-butoksykarbonyl; og Phe representerer en fenylalanin-rest.
Når en isomer (f.eks. optisk isomer, geometrisk isomer, tautomer, o.s.v.) foreligger for forbindelsen representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav, omfattes disse isomerer av foreliggende oppfinnelse. I tillegg omfattes også et solvat, et hydrat og forskjellige former for krystaller, av foreliggende oppfinnelse.
Videre beskrives en metode for fremstilling av forbindelsene over.
Forbindelsen over blir fremstilt ved å kombinere kjente metoder. Den kan for eksempel fremstilles ifølge de følgende skjemaer.
hvor R<3a>representerer et hydrogenatom, R<3b>representerer samme substituenter som for R<3>, bortsett fra et hydrogenatom; R<9>representerer en cyanogruppe eller en amidgruppe; L representerer en utgående gruppe; hvor hver av X, R<1>, R<3>, R4, Ra, G og G har samme betydning som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene representert ved de generelle formler [2] og [3] kan fremstilles ved en metode beskrevet i den internasjonale publikasjonen W096/16947 eller metoder som er ekvivalente med denne,
(l-a)
Forbindelsene representert ved de generelle formler [la] og [laa] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsene representert ved de generelle formler [4] og [4a], i henholdsvis nærvær eller fravær av en base.
Løsningsmidlet som anvendes i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1 -metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en base som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte: metallalkoksyder så som natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert-butoksyd eller natrium-tert-butoksyd; uorganiske baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriumhydrid eller kaliumhydrid; og organiske baser så som trietylamin eller pyridin. En slik base kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [2], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsene representert ved de generelle formler
[4] og [4a] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [2], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et mol-forhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C, fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
(1-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [la] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [laa] med forbindelsen representert ved den generelle formel [4b], i nærvær eller fravær av en base.
Denne reaksjonen kan utføres på samme måte som reaksjonen beskrevet i skjema l-a.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel [4b] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [laa], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C, fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
(1-c)
Hver av forbindelsene representert ved de generelle formler [5] og [5a] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med hver av forbindelsene representert ved de generelle formler [4], [4a] og [4b], i henhold til skjema l-a og 1-b.
(1-d)
Forbindelsene [la] og [laa] kan fremstilles ved å amidere henholds-vis forbindelsene [5] og [5 a].
Når R<9>er en cyanogruppe, kan amideringen utføres i henhold til metodene som er beskrevet i den internasjonale publikasjonen W096/16947; Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 36, s. 1811 til 1819,1993; Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 64, s. 12 til 13, 1999; og Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc), vol. 107, s. 2,743 til 2,748, 1985 eller metoder som er ekvivalente med disse.
Ellers, når amideringen blir utført ved hjelp av amidoksim eller en analog derav, kan reaksjonen utføres i henhold til metodene som er beskrevet i Tetrahedron, vol. 51, s. 12,047 til 12,068, 1995; Synthetic Communication, vol. 26, s. 4,351 til 4,367, 1996; Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 43, s. 4,063 til 4,070,2000; samme publikasjon, vol. 44, s. 1,217 til 1,230,2001; og Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), vol. 49, s. 268 til 277, 2001 eller metoder som er ekvivalent med disse.
Mer spesifikt kan reaksjonen utføres ved metoden som er beskrevet i "skjema 2."
Når R<9>er en amidgruppe, kan amidering utføres i henhold til metodene som er beskrevet i Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 33, s. 1,679 til 1,681, 1968 eller metoder som er ekvivalente med denne,
(l-e)
En forbindelse som en amino-beskyttelsesgruppe fjernes fra, kan alt etter hva som er hensiktsmesig, fremstilles fra forbindelsene representert ved de generelle formler [laa] og [5a], hvor både R3 og R<4>i forbindelsene representert ved de generelle formler [la] og [5], er amino-beskyttelsesgrupper eller én av R3 og R<4>er en amino-beskyttelsesgruppe .
hvor hver X, Ra, R<1>,R<3>, R<4>, G<1>, G2 og L har samme betydning som beskrevet ovenfor; hver R<10>og R11 representerer en alkylgruppe; L<2>representerer et halogenatom eller en acyloksygruppe; og R<13>representerer et hydrogenatom eller en usubstituert eller substituert acylgruppe.
(2-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [6] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [5a] med forbindelsen representert ved den generelle formel [7], i nærvær av syre.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [7] kan anvendes som løsningsmiddel i denne reaksjonen, eller ethvert annet løsningsmiddel kan anvendes, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol eller dietylenglykol-dietyleter; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller 1,2-dikloretan. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på syre anvendt i denne reaksjonen kan omfatte hydrogenklorid, bromhydrogensyre, perklorsyre, p-toluensulfonsyre og metan-sulfonsyre. Slik syre kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [5a], i et molforhold på 1 : 1 til 200 : 1 og fortrinnsvis i et molforhold på 5 : 1 til 100 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[7] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [5a], i et molforhold på 1 : 1 til 1,000 : 1 og fortrinnsvis i et molforhold på 10 : 1 til 100 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved -30°C til 150°C og fortrinnsvis ved 10°C til 50°C, i 30 minutter til 24 timer.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [la] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [6] med ammoniakk, forbindelsen representert ved den generelle formel [8] eller en amin-forbindelse eller et salt derav, i nærvær eller fravær av en base.
Ethvert løsningsmiddel kan anvendes i denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alko-holer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; amider så som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan også anvendes i kombi-nasjon.
Eksempler på forbindelsen representert ved den generelle formel [8] kan omfatte ammoniumsalter så som ammoniumklorid, ammoniumbromid eller ammoniumacetat.
Eksempler på en aminforbindelse kan omfatte alifatiske aminer så som metylamin, etylamin, allylamin eller metoksyamin; og hydroksylamin. En slik aminforbindelse kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [6] eller et salt derav, i et molforhold på 1 : 1 til 100 : 1 og fortrinnsvis 1 : 1 til 10 : 1.
Denne reaksjonen kan vanligvis utføres ved 0°C til 150°C og fortrinnsvis ved 20°C til 120°C, i 1 minutt til 24 timer.
(2-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [9] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [5a] med hydrogensulfid i nærvær av en base.
Eksempler på en base anvendt i denne reaksjonen kan omfatte ammoniakk, pyridin, trietylamin og diisopropyletylamin.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og heteroaromatiske grupper så som pyridin. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Hydrogensulfid og en base kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [5a], i et molforhold på henholdsvis 1 : 1 til 500 : 1 og 1 : 1 til 100 : 1.
Denne reaksjonen kan vanligvis utføres ved 0°C til 150°C og fortrinnsvis ved 10°C til 100°C, i 1 minutt til 24 timer.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [10] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [9] med forbindelsen representert ved den generelle formel [11].
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylen-glykol-monometyleter; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid; ketoner så som aceton eller 2-buta-non; og estere så som etylacetat. Disse Løsningsmidlene kan anvendes i kombi-nasjon.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [11] kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [9], i et molforhold på 1 : 1 til 100 : 1 og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 10 : 1.
Denne reaksjonen kan vanligvis utføres ved -10°C til 150°C og fortrinnsvis ved 20°C til 120°C, i 1 minutt til 24 timer.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [la] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [10] med ammoniakk, forbindelsen representert ved den generelle formel [8] eller en amin-forbindelse eller et salt derav, i nærvær eller fravær av en base.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylen-glykol-monometyleter; amider så som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetyl-acetamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Som i tilfellet beskrevet ovenfor kan eksempler på forbindelsen representert ved den generelle formel [8], omfatte ammoniumsalter så som ammoniumklorid, ammoniumbromid eller ammoniumacetat. Eksempler på en amin-forbindelse kan omfatte alifatiske aminer så som metylamin, etylamin, allylamin eller metoksyamin; og hydroksylamin. En slik amin-forbindelse kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [10], i et molforhold på 1 : 1 til 100 : 1 og fortrinnsvis 1 : 1 til 10 : 1.
Denne reaksjonen kan vanligvis utføres ved 0°C til 150°C og fortrinnsvis
ved 20°C til 120°C, i 1 minutt til 24 timer.
(2-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [50] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [5a] med hydroksylamin eller et salt derav, i nærvær eller fravær av en base.
Ethvert løsningsmiddel kan anvendes i denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; amider så som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; og heteroaromatiske grupper så som pyridin. Disse løsningsmidlene kan også anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en base som om øsnkelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte: metallalkoksyder så som natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert-butoksyd eller natrium-tert-butoksyd; uorganiske baser så som natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriumhydrid eller kaliumhydrid; og organiske baser så som trietylamin eller pyridin.
Hydroksylamin eller et salt derav kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [5a], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 150°C og fortrinnsvis ved 50°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [52] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [50] med et syreanhydrid eller syrehalogenid, i nærvær eller fravær av en base.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller l-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylen-glykol-monometyleter; estere så som etylacetat; karboksylsyrer så som eddiksyre; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og nitriler så som acetonitril. Disse løsningsmidlene kan anvendes
i kombinasjon.
Eksempler på et syreanhydrid kan omfatte maursyre-eddiksyre-anhydrid, eddiksyreanhydrid, trikloreddiksyreanhydrid og trifluoreddiksyre-anhydrid. Et slikt syreanhydrid kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [50], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5
Eksempler på et syrehalogenid kan omfatte acetylklorid, triklor-acetylklorid og trifluoracetylklorid.
Eksempler på en base som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, natrium-tert-butoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriurnkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, trietylamin og pyridin.
Hvert slikt syreanhydrid, syrehalogenid og base kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [50], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved -20°C til 100°C og fortrinnsvis ved 0°C til 50°C, i 1 minutt til 24 timer.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [la] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsene representert ved de generelle formler [50] og [52], en reduksjonsreaksjon.
Eksempler på en reduksjonsreaksjon som blir anvendt her, kan omfatte katalytisk hydrogenering, reduksjon med metall eller metallsalter, reduksjon med en metallhydrogen-forbindelse, reduksjon med en metall-hydrogenkompleks-forbindelse og reduksjon med hydrazin.
Mer spesifikt er det slik at når forbindelsen representert ved den generelle formel [52] blir underkastet katalytisk hydrogenering ved anvendelse av en metall-katalysator, er løsningsmidlet som blir anvendt her ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller l-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; estere så som etylacetat; karboksylsyrer så som eddiksyre; mineral-syrer så som saltsyre; og nitriler så som acetonitril. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en metall-katalysator kan omfatte palladiumoksyd, platinaoksyd og palladium-karbon. En metall-katalysator kan anvendes med hensyn til forbindelsene representert ved de generelle formler [50] og [52] i et vektforhold (vekt/vekt) på 0,001 : 1 til 1 : 1 og fortrinnsvis i et vektforhold (vekt/vekt) på 0,01 : 1 til 0,5 : 1.
Eksempler på et reduksjonsmiddel kan omfatte sink, maursyre, hydrazin, så vel som hydrogen. Reduksjonsmidlet kan anvendes med hensyn til forbindelsene representert ved de generelle formler [50] og [52], i et molforhold på 1 : 1 til 100 : 1 og fortrinnsvis 1 : 1 til 10 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 100°C, i 1 minutt til 24 timer.
hvor hver av X, Ra, R<1>,R<9>, G<1>, G<2>og L har samme betydning som beskrevet ovenfor.
(3-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [13] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [12].
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på forbindelsen representert ved den generelle formel [12], som blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte natriumazid, litiumazid, bariumazid, cesiumazid og trimetylsilylazid. Forbindelsen representert ved den generelle formel [12] kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [2], i et molforhold på 1 : 1 eller høyere, og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [13] kan også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [14], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
(3-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lab] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [13] kjente reduksjonsreaksjoner som er listet opp nedenfor.
Eksempler på en reduksjonsreaksjon kan omfatte (1) katalytisk hydrogenering ved anvendelse av en metall-katalysator, (2) omsetning med trifenylfosfin
og påfølgende hydrolysereaksjon (Tetrahedron Letters, vol. 24, s. 763 til 764, 1983, o.s.v.), (3) omsetning med natriumborhydrid (Synthesis, s. 48 til 49,1987, o.s.v.) og (4) omsetning med uorganiske og organiske merkaptaner (Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 44, s. 4,712 til 4,713, 1979, o.s.v.).
Mer spesifikt er det slik at når det anvendes katalytisk hydro-genering og en metall-katalysator, så er løsningsmidlet som blir anvendt i reaksjonen ikke spesielt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid eller l-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylen-klorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og nitriler så som acetonitril. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en metall-katalysator kan omfatte palladiumoksyd, platinaoksyd og palladium-karbon. En metall-katalysator kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [13] i et vektforhold (vekt/vekt) på 0,001 : 1 til 1 : 1 og fortrinnsvis i et vektforhold (vekt/vekt) på 0,01 : 1 til 0,5 : 1.
Eksempler på et reduksjonsmiddel kan omfatte hydrogen og maur-syre. Et reduksjonsmiddel kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [13], i et molforhold på 1 : 1 til 100 : 1 og fortrinnsvis 1 : 1 til 10 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 100°C, i 1 minutt til 24 timer.
(3-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [14] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med forbindelsen representert ved den generelle formel [12] i henhold til skjemaet 3-a.
(3-d)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lab] kan fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [14], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2 og deretter underkaste det resulterende produkt en reduksjonsreaksjon i henhold til skjema 3-b.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lab] blir omsatt med for eksempel R<3a->L (hvor R<3a>representerer en gruppe for R<3>, forskjellig fra et hydrogenatom; og L representerer en utgående gruppe), slik at det dannes en annen forbindelse representert ved den generelle formel [la]. Videre blir forbindelsen representert ved den generelle formel [14] redusert, og deretter blir det resulterende produkt omsatt med for eksempelR<3a->L (hvor R<3a>representerer en gruppe for R<3>, forskjellig fra et hydrogenatom; og L representerer en utgående gruppe), fulgt av amidering, slik at det dannes en interessant forbindelse ifølge oppfinnelsen i fore-liggende søknad.
(4-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [16] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [15], i nærvær eller fravær av en base.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller l-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en base som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte: metallalkoksyder så som natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert-butoksyd eller natrium-tert-butoksyd; uorganiske baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriumhydrid eller kaliumhydrid; og organiske baser så som trietylamin eller pyridin. En slik base kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [2], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[15] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [2], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
Dessuten kan også forbindelsen representert ved den generelle formel [16] fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [17], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
(4-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lb] kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelsen representert ved den generelle formel [16], ved anvendelse av syre eller en base.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; etere så som tetrahydrofuran, etyleter, dioksan eller anisol; dimetylsulfoksyd; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og sulfoksyder så som vann. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på syre anvendt i denne reaksjonen kan omfatte mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre. Slik syre kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [16], i et molforhold på 1 : 1 til 1,000 : 1 og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 100 : 1.
Eksempler på en base anvendt i denne reaksjonen kan omfatte hydroksyder av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd. En slik base kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [16], i et molforhold på 1 : 1 til 1,000 : 1 og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 10 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 150°C og fortrinnsvis ved 0°C til 100°C, i 10 minutter til 24 timer.
(4-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [17] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med forbindelsen representert ved den generelle formel [15], i nærvær eller fravær av en base i henhold til skjema 4-a.
(4-d)
Videre kan forbindelsen representert ved den generelle formel [lb] fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [17], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2, og deretter underkaste det resulterende produkt en hydrolysereaksjon i henhold til skjema 4-b.
hvor R<7c>representerer hvilken som helst av substituentene for R<7>, unntatt et hydrogenatom; hvor hver av X, Y, Ra,R1,R<7>, L, R<9>, G<1>og G<2>har samme betydning som beskrevet ovenfor; og R representerer en amino-beskyttelsesgruppe
Forbindelsen representert ved den generelle formel [18] kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet i Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharma-ceutical Society of Japan, vol. 99, s. 929 til 935, 1979) o.s.v. eller metoder som er ekvivalente med denne.
Hver av forbindelsene representert ved de generelle formler [19] og [20] kan fremstilles ved omsetning av hver av forbindelsene representert ved de generelle formler [2] og [3] med forbindelsen representert ved den generelle formel [18], og deretter fjerning av en amino-beskyttelsesgruppe i henhold til for eksempel metoden beskrevet i den internasjonale publikasjon W096/16947 eller metoder som er ekvivalente med denne.
Dessuten kan også forbindelsen representert ved den generelle formel [19] fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [20], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
(5-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [16] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [19] med forbindelsen representert ved den generelle formel [21], i nærvær eller fravær av en base.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en base som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte: metallalkoksyder så som natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert-butoksyd eller natrium-tert-butoksyd; uorganiske baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriumhydrid eller kaliumhydrid; og organiske baser så som trietylamin eller pyridin. En slik base kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [19], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[21] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [19], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1. Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer. Forbindelsen representert ved den generelle formel [16] kan også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [17], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
(5-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lb] kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelsen representert ved den generelle formel [16] eller forbindelsen representert ved den generelle formel [19], i henhold til skjema 4-b.
Videre kan forbindelsen representert ved den generelle formel [lb] fremstilles ved å amidere forbindelsen representert ved den generelle formel [17] i henhold til skjema 1-b eller skjema 2 og deretter underkaste det resulterende produkt en hydrolysereaksjon i henhold til skjema 4-b.
(5-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [17] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [20] med forbindelsen representert ved den generelle formel [21], i nærvær eller fravær av en base i henhold til skjema 5-a.
hvor R<12>representerer en cyanogruppe, amidgruppe eller ubeskyttet eller beskyttet eller usubstituert eller substituert amidinogruppe, som er bundet i para- eller meta-stilling til G<3->bindingen; og hvor hver av X, Y, Z, Ra,Rb,R1,R8,R<9>, L, G<1>,<G2,>G<3>og G<5>har samme betydning som beskrevet ovenfor.
(6-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [22] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [19] med forbindelsen representert ved den generelle formel [2a], eller ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [15a], i nærvær eller fravær av en base.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en base som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte: metallalkoksyder så som natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert-butoksyd eller natrium-tert-butoksyd; uorganiske baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriumhydrid eller kaliumhydrid; og organiske baser så som trietylamin eller pyridin. En slik base kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [19], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel [2a] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [19], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Videre kan forbindelsen representert ved den generelle formel [15a] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [2], i et molforhold på 0,5 : 1 eller større.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
(6-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [22] kan også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [23], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
(6-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [23] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [20] med forbindelsen representert ved den generelle formel [3a], eller ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med forbindelsen representert ved den generelle formel [15a], i nærvær eller fravær av en base i henhold til skjema 6-a.
(6-d)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lc] kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelsen representert ved den generelle formel [22], i henhold til skjema
4-b.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [lc] fremstilles ved å amidere forbindelsen representert ved den generelle formel [23], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2, og deretter underkaste det resulterende produkt en hydrolysereaksjon i henhold til skjema 4-b.
hvor hver av R<1>, R<5>,R<7>,R9, Ra, X, Y, G<1>, G<2>og L har samme betydning som beskrevet ovenfor; og R<c>representerer en beskyttet aldehydgruppe; R<15>representerer et hydrogenatom eller hydroksyl beskyttelsesgruppe; Y<1>representerer en usubstituert eller substituert Cm lavere alkylen- eller C2-5alkenylen-gruppe.
(7-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [24] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [26], i henhold til skjema l-a og deretter fjerning av en aldehyd-beskyttelsesgruppe.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [24] også fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [73], i henhold til skjema l-a og eliminere R<15>, som ønsket, for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel
[74], og deretter underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [74] en oksydasj onsreaksj on.
Oksydasjonsomsetningen av forbindelsen representert ved den generelle formel [74] kan utføres i henhold til metoden beskrevet i for eksempel "Yukikagakujikken no Tebiki [3] -Gosei Hanno [I]-" ("Guide for Organic Chemistry Experiments [3], Synthetic Reaction [I]", Kagaku Dojin, s. 1 til 5.)
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller l-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylen-glykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; sulfoksyder så som dimetyl-sulfoksyd; og ketoner så som aceton eller 2-butanon. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på et oksydasjonsmiddel eller en oksydasjonsmetode som blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte: kromsyrer så som Collins reagens (kromoksyd(IV)-pyridin), pyridiniumklorkromat (PCC) eller pyridinium-dikromat (PDC); en metode for å utføre reaksjonen ved bruk av alkoksysulfonium-salter (DMSO-oksydasjon); og Dess-Martins reagens er beskrevet i Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 48, s. 4,155 til 4,156,1983.
Den anvendte mengde oksydasj onsmiddel varierer avhengig av type oksydasj onsmiddel. Et slikt oksydasjonsmiddel kan for eksempel anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [74], i et mol-forhold på 1 : 1 eller større. Mer foretrukket, når oksydasjonsmidlet er kromsyre, kan det anvendes i en mye større mengde enn forbindelsen representert ved den generelle formel [74], og når oksydasjonsmidlet er noe annet enn kromsyrer, kan det anvendes med hensyn til forbindelsen ovenfor, i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
(7-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [28] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [24] og forbindelsen representert ved den generelle formel [27] en dehydratiserings-reaksjon, i nærvær eller fravær av et dehydratiseringsmiddel.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol eller cykloheksanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1 -metyl-2-pyrrolidon; halo-generte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aroma-tiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetra-hydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på et dehydratiseringsmiddel som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte vannfritt magnesiumsulfat, natriumsulfat, kalsiumklorid, Zeolum og molekylsikter. Et slikt dehydratiseringsmiddel kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [24] i et vektforhold (vekt/vekt) på 1 : 1 til 50 : 1 og fortrinnsvis i et vektforhold (vekt/vekt) på 1 : 1 til 10 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[27] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [24], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
(7-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [ld] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [28] en reduksjonsreaksjon.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol eller cykloheksanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1 -metyl-2-pyrrolidon; halo-generte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aroma-tiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; nitriler så som acetonitril; og etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på et reduksjonsmiddel anvendt i denne reaksjonen kan omfatte: metallhydrider så som triacetoksy-natriumborhydrid, diisobutyl-aluminiumhydrid, en tinnhydrid-forbindelse, boran, dialkylboran eller hydrosilan; borhydridkompleks-forbindelser så som natriumborhydrid, litiumborhydrid, kaliumborhydrid eller kalsiumborhydrid; og aluminiumhydridkompleks-forbindelser så som litiumaluminiumhydrid. Den anvendte mengde reduksjons-middel varierer avhengig av type reduksjonsmiddel. Ved bruk av en bor-hydridkompleks-forbindelse kan det for eksempel anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [28], i et molforhold på 0,25 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
I tillegg kan katalytisk hydrogenering ved anvendelse av en metall-katalysator anvendes som en reduksjonsreaksjon. Eksempler på en metall-katalysator anvendt slik, kan omfatte palladiumoksyd, platinaoksyd og palladium-karbon. En metall-katalysator kan anvendes med hensyn til forbindelsene representert ved de generelle formler [28] og [29] i et vektforhold (vekt/vekt) på 0,001 : 1 til 1 : 1 og fortrinnsvis i et vektforhold (vekt/vekt) på 0,01 : 1 til 0,5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved -50°C til 120°C og fortrinnsvis ved 0°C til 80°C, i 10 minutter til 24 timer.
(7-d)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [ld] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [24] og forbindelsen representert ved den generelle formel [27] en reduktiv amineringsreaksjon, uten isolering av forbindelsen representert ved den generelle formel [28].
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol eller cykloheksanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1 -metyl-2-pyrrolidon; halo-generte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aroma-tiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; nitriler så som acetonitril; og etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på et reduksjonsmiddel anvendt i denne reaksjonen kan omfatte: metallhydrider så som triacetoksy-natriumborhydrid, diisobutyl-aluminiumhydrid, en tinnhydrid-forbindelse, et borantetrahydrofuran-kompleks, iboran, dialkylboran eller hydrosilan; borhydridkompleks-forbindelser så som natriumborhydrid, litiumborhydrid, kaliumborhydrid, kalsiumborhydrid eller triacetoksy-natriumborhydrid; og aluminiumhydridkompleks-forbindelser så som litiumaluminiumhydrid, som er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 43, s. 27 til 58, 2000. Den anvendte mengde av et reduksjons-middel varierer avhengig av type reduksjonsmiddel. Ved bruk av triacetoksy-natriumborhydrid kan det for eksempel anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [24], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
I tillegg kan katalytisk hydrogenering ved anvendelse av en metall-katalysator anvendes som en reduksjonsreaksjon. Eksempler på en metallkatalysator anvendt her, kan omfatte palladiumoksyd, platinaoksyd og palladium-karbon. En metall-katalysator kan anvendes med hensyn til forbindelsene representert ved de generelle formler [24] og [25] i et vektforhold (vekt/vekt) på 0,001 : 1 til 1 : 1 og fortrinnsvis i et vektforhold (vekt/vekt) på 0,01 : 1 til 0,5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved -50°C til 120°C og fortrinnsvis ved 0°C til 80°C, i 10 minutter til 24 timer.
(7-e)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [25] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med forbindelsen representert ved den generelle formel [26], i henhold til skjema l-a og deretter fjerning av en aldehyd-beskyttelsesgruppe.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [25] også fremstilles ved å omsette forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med forbindelsen representert ved den generelle formel [73], i henhold til skjema l-a og eliminere R<15>, som ønsket, for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel
[75], og deretter underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [75] en oksydasjonsreaksjon i henhold til skjema 7-a.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [29] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [25] og forbindelsen representert ved den generelle formel [27] en dehydratiseringsreaksjon, i nærvær eller fravær av et dehydratiseringsmiddel, i henhold til skjema 7-b.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [30] kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen representert ved den generelle formel [29], i henhold til skjema 7-c.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [30] også fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [24] og forbindelsen representert ved den generelle formel [27] en reduktiv amineringsreaksjon i henhold til skjema 7-d.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [ld] kan fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [30], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
hvor hver av R<1>, R<6>, R7,R9, Ra, X, Y, Y<1>, G<1>og G<2>har samme betydning som beskrevet ovenfor.
(8-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [33] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [lab] og forbindelsen representert ved den generelle formel [32] en dehydratiserings-reaksjon, i nærvær eller fravær av et dehydratiseringsmiddel.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller l-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylen-glykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; og sulfoksyder så som dimetyl-sulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på et dehydratiseringsmiddel som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte vannfritt magnesiumsulfat, molekylsikter, natriumsulfat, Zeolum og kalsiumklorid. Et slikt dehydratiseringsmiddel kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [lab] i et vektforhold (vekt/vekt) på 1 : 1 til 50 : 1 og fortrinnsvis i et vektforhold (vekt/vekt) på 1 : 1 til 10 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[32] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [lab], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
(8-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [le] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [33] en reduksjonsreaksjon.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol eller cykloheksanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1 -metyl-2-pyrrolidon; halo-generte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aroma-tiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; nitriler så som acetonitril; og etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på et reduksjonsmiddel anvendt i denne reaksjonen kan omfatte: metallhydrider så som diisobutyl-aluminiumhydrid, en tinnhydrid-forbindelse, boran, dialkylboran eller hydrosilan; borhydridkompleks-forbindelser så som natriumborhydrid, litiumborhydrid, kaliumborhydrid eller kalsiumbor-hydrid; og aluminiumhydridkompleks-forbindelser så som litiumaluminiumhydrid.
Den anvendte mengde av et reduksjonsmiddel varierer avhengig av type reduksjonsmidlet. Ved bruk av en borhydridkompleks-forbindelse kan det anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [33], i et molforhold på 0,25 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reduksjonenreaksjon kan utføres ved -50°C til 120°C og fortrinnsvis ved 0°C til 80°C, i 10 minutter til 24 timer.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [le] også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [35], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
(8-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [31] kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen representert ved den generelle formel [14] i henhold til en metode som ligner skjema 3-a.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [34] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [31] og forbindelsen representert ved den generelle formel [32] en dehydratiserings-reaksjon, i nærvær eller fravær av et dehydratiseringsmiddel, i henhold til en metode som ligner skjema 7-b. Forbindelsen representert ved den generelle formel [35] kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen representert ved den generelle formel [34], i henhold til skjema 8-a.
hvor hver avR1,R5, R<6>,R7,R<9>, Ra, X, Y, G<1>, G<2>og L har samme betydning som beskrevet ovenfor; og hver avR5aog R<6>a, som er like eller forskjellige, representerer en amino-beskyttelsesgruppe eller en usubstituert eller substituert alkyl-, cykloalkyl- eller alkenylgruppe.
(9-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lba] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [Ida] med forbindelsen representert ved den generelle formel [36], eller ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [le] med forbindelsen representert ved den generelle formel [36a], i nærvær eller fravær av en base.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller l-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en base som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, natrium-tert-butoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, trietylamin og pyridin. En slik base kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [Ida] eller forbindelsen representert ved den generelle formel [le], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[36] eller forbindelsen representert ved den generelle formel [36a] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [Ida] eller forbindelsen representert ved den generelle formel [le], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 :1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
(9-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [37] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [30] med forbindelsen representert ved den generelle formel [36], eller ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [35] med forbindelsen representert ved den generelle formel [36a], i nærvær eller fravær av en base i henhold til skjema 9-a.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [lba] også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [37], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
hvor hver av R1, R5, R<8>, R9,R1<2>, Ra, R<b>, X, Y, Y<1>, Z, G<1>, G<2>, G<3>og G<5>har samme betydning som beskrevet ovenfor.
(10-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [38] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [24] og forbindelsen representert ved den generelle formel [lac] en dehydratiserings-reaksjon, i nærvær eller fravær av et dehydratiseringsmiddel, i henhold til skjema 7-b.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller l-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på et dehydratiseringsmiddel som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte vannfritt magnesiumsulfat, molekylsikter, natriumsulfat, Zeolum og kalsiumklorid. Et slikt dehydratiseringsmiddel kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [24] i et vektforhold (vekt/vekt) på 1 : 1 til 50 : 1 og fortrinnsvis i et vektforhold (vekt/vekt) på 1 : 1 til 10 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel [lac] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [24], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
(10-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lf] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [38] en reduksjonsreaksjon i henhold til skjema l- a.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol eller cykloheksanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1 -metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; nitriler så som acetonitril; og etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyl-eter eller etylenglykol-monometyleter. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på et reduksjonsmiddel anvendt i denne reaksjonen kan omfatte: metallhydrider så som triacetoksy-natriumborhydrid, diisobutyl-aluminiumhydrid, en tinnhydrid-forbindelse, en borantetrahydrofurankompleks-forbindelse, diboran, dialkylboran eller hydrosilan; borhydridkompleks-forbindelser så som natriumborhydrid, litiumborhydrid, kaliumborhydrid eller kalsiumborhydrid; og aluminiumhydridkompleks-forbindelser så som litium-aluminiumhydrid.
Den anvendte mengde reduksjonsmiddel varierer avhengig av type reduksjonsmiddel. Ved bruk av for eksempel en borhydridkompleks-forbindelse kan det anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [38], i et molforhold på 0,25 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres generelt ved -50°C til 120°C og fortrinnsvis ved 0°C til 80°C, i 10 minutter til 24 timer.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [lf] også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [40], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
(10-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [39] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel [25] og forbindelsen representert ved den generelle formel [31a] en dehydratiserings-reaksjon, i nærvær eller fravær av et dehydratiseringsmiddel, i henhold til skjema 7-b.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [40] kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen representert ved den generelle formel [39], i henhold til skjema 7-c.
hvor hver av R1, R<5>, R5a,R<6>,R<6>a, R<8>,R9, R12, Ra, R<b>, X, Y, Z, G<1>, G<2>, G<3>, G<5>og L har samme betydning som beskrevet ovenfor.
(11-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lea] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [lfa] med forbindelsen representert ved den generelle formel [36], eller ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [lcb] med forbindelsen representert ved den generelle formel [36a], i nærvær eller fravær av en base.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller 1-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en base som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte: metallalkoksyder så som natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert-butoksyd eller natrium-tert-butoksyd; uorganiske baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriumhydrid eller kaliumhydrid; og organiske baser så som trietylamin eller pyridin. En slik base kan anvendes med hensyn til forbindelsene representert ved de generelle formler [lfa] og [lcb], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsene representert ved de generelle formler
[36] og [36a] anvendes med hensyn til forbindelsene representert ved de generelle formler [lfa] og [lcb], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på henholdsvis. 1 : 1 til 3 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [lea] også fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] eller [2a] med forbindelsen representert ved den generelle formel [76], i henhold til skjema 6-a.
Videre kan forbindelsen representert ved den generelle formel [lea] også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [41], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
(11-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [41] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [40] med forbindelsen representert ved den generelle formel [36], i henhold til skjema 1 l-a, i nærvær eller fravær av en base.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [41] også fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] eller [3a] med forbindelsen representert ved den generelle formel [76], i henhold til skjema 6-a.
hvor R<12a>representerer en cyanogruppe, amidgruppe eller ubeskyttet eller beskyttet eller usubstituert eller substituert amidinogruppe; og hver av R, R1,R8a,R9, Ra, R<ba>, X, Y<a>, Y<b>, Z<a>, G<1>, G2, G3a,G5a og L har samme betydning som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene representert ved de generelle formler [19a] og [20a] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene representert ved henholdsvis den generelle formel [2] og [3] med forbindelsen representert ved den generelle formel [77], i henhold til metoden beskrevet i for eksempel den internasjonale publikasjon W096/16947 eller en metode som er ekvivalent med denne, og deretter fjerning av beskyttelsesgrupper for sekundære aminogrupper i henhold til konvensjonelle metoder.
(12-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lg] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [19a] med forbindelsen representert ved den generelle formel [2a], eller ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [82], i henhold til skjema 6-a.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[lg] også fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel
[2] eller [2a] med forbindelsen representert ved den generelle formel [83], i henhold til skjema 6-a.
(12-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [23a] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [20a] med forbindelsen representert ved den generelle formel [3a], eller ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med forbindelsen representert ved den generelle formel [82], i henhold til skjema 6-a.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [23a] også fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] eller [3a] med forbindelsen representert ved den generelle formel [83], i henhold til skjema 6-a.
Videre kan forbindelsen representert ved den generelle formel [lg] også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [23a], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
hvor hver av R<1>,R8a, Ra, R<ba>, X, Y<a>,Yb,Za,G1,G2,G3a,G5a og L har samme betydning som beskrevet ovenfor; og hver av R9aog R<12b>representerer en cyanogruppe; og R' representerer en beskyttelsesgruppe for en amino-, hydroksyl- eller tiolgruppe.
(13-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [86] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [84] med forbindelsen representert ved den generelle formel [85], i nærvær eller fravær av en base, og deretter fjerning av en beskyttelsesgruppe.
Løsningsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et løsningsmiddel kan omfatte: alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol eller tert-butanol; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller l-metyl-2-pyrrolidon; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter eller etylenglykol-monometyleter; nitriler så som acetonitril; ketoner så som aceton eller 2-butanon; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidlene kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en base som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan omfatte: metallalkoksyder så som natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert-butoksyd eller natrium-tert-butoksyd; uorganiske baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriumhydrid eller kaliumhydrid; og organiske baser så som trietylamin eller pyridin. En slik base kan anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [85], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 3 : 1.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[84] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [85], i et molforhold på 1 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 1 : 1 til 5 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0°C til 200°C og fortrinnsvis ved 0°C til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
Videre kan en beskyttelsesgruppe for en amino-, hydroksyl- eller tiolgruppe representert ved R', fjernes ved kjente metoder.
(13-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [88] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [86] med forbindelsen representert ved den generelle formel [87], eller ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [84] med forbindelsen representert ved den generelle formel [89], i henhold til skjema 13-a.
I denne reaksjonen kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[84] anvendes med hensyn til forbindelsen representert ved den generelle formel [89], i et molforhold på 2 : 1 eller større og fortrinnsvis i et molforhold på 2 : 1 til 5 : 1.
(13-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lg] kan fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [88], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
hvor hver av R<1>, R<7a>, R<9>, Ra, X, Y<a>, Y<b>, G<1>,G2og L har samme betydning som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [1 h] ]kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [90], i henhold til skjema l-a.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel
[1 h] også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel
[91], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [91] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med forbindelsen representert ved den generelle formel [90], i henhold til skjema l-a.
hvor G<3aa>representerer en hydroksylgruppe, aminogruppe eller tiolgruppe; og hver av R,R1,R8<a>, R9, R12a, Ra, R<ba>, X, Y<a>, Yb,Za,G1,G2,G3a,G5a og L har samme betydning som beskrevet ovenfor.
(15-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [96] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [93] med forbindelsen representert ved den generelle formel [95], i henhold til skjema 1-1, og deretter fjerning av en beskyttelsegruppe for sekundært amin i henhold til kjente metoder.
Eksempler på forbindelsen representert ved den generelle formel [95] kan omfatte: l-tert-butolcsykarbonyl-4-0'odmetyl)piperidin, l-tert-butoksy-karbonyl-4-(jodetyl)piperidin og l-benzyl-4-(2-kloretyl)piperidin, som er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 44, s. 2,707 til 2,717, 2001; 4-[l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yl]butylbromid og 3 - [ 1 -(tert-butoksy-karbonyl)piperidin-4-yl]propylbromid, som er beskrevet i samme publikasjon som er nevnt ovenfor, vol. 37, s. 2,537 til 2,551, 1994; l-(tert-butoksykarbonyl)-3-(metansulfonyloksymetyl) pyrrolidin og l-(tert-butoksykarbonyl)-3-(metan-sulfonyloksy) pyrrolidin, som er beskrevet i samme publikasjon som er nevnt ovenfor, vol. 42, s. 677 til 690, 1999; og 1-tert-butoksykarbonyl-4-(hydroksy-metyl)piperidin-mesylat beskrevet i US-patent nr. 9311623.
(15-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [97] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [94] med forbindelsen representert ved den generelle formel [95], i henhold til skjema 1-1, og deretter fjerning av en beskyttelsesgruppe for sekundær aminogruppe.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [99] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [97] med forbindelsen representert ved den generelle formel [3], i henhold til skjema
l-a.
(15-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [li] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [96] med forbindelsen representert ved den generelle formel [2], i henhold til skjema
l-a.
Dessuten kan forbindelsen representert ved den generelle formel [li] også fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [99], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
hvor hver av Ra, R<1>, R<1*>,R9, X, G<1>, G<2>, Y<c>, Y<c>', L og W har samme betydning som beskrevet ovenfor; R<c>representerer en amino-beskyttelsesgruppe ; og R<43>representerer en amino-beskyttelsesgruppe som er forskjellig fra R<c>eller en usubstituert eller substituert alkyl-, cykloalkyl- eller alkenylgruppe.
(16-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lja] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [4c], i nærvær eller fravær av en base, og deretter underkaste reaksjonsproduktet en reaksjon hvor en amino-beskyttelsesgruppe fjernes .
Forbindelsen representert ved den generelle formel [ljb] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [4d], i nærvær eller fravær av en base.
Disse reaksjoner kan utføres i henhold til skjema l-a.
Eksempler på forbindelsen representert ved den generelle formel [4c] kan omfatte: 4-amino-l-benzylpiperidin, 3-amino-l-benzylpyrrolidin,
2-(aminometyl)-l-(tert-butoksykarbonyl)pyrrolidin og 3-amino-l-benzylpiperidin [Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 23, s. 848 til 851,1980]; 4-(aminometyl)-l-benzylpiperidin [samme publikasjon som ovenfor, vol. 37, s. 2,721 til 2,734, 1994]; 4-(2-aminoetyl)-l-benzylpiperidin og 2-(aminometyl)-l-benzylpiperidin [samme publikasjon som ovenfor, vol. 33, s. 1,880 til 1,887, 1990]; 3-(aminometyl)-l-(tert-butoksykarbonyl)pyrrolidin [samme publikasjon som ovenfor, vol. 42, s. 677 til 690, 1999]; 3-amino-l-benzylhomopiperidin [samme publikasjon som ovenfor, vol. 39, s. 4,704 til 4,716,1996]; og 4-amino-l-benzyl-homopiperidin [samme publikasjon som ovenfor, vol. 44, s. 1,380 til 1,395,2001].
(16-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lj] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene representert ved de generelle formler [lja] og [ljb] med forbindelsene representert ved henholdsvis den generelle formel [4f] og [4e], i nærvær eller fravær av en base.
Disse reaksjoner kan utføres i henhold til skjema l-a.
(16-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [58] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene representert ved de generelle formler [56] og [59] med forbindelsene representert ved henholdsvis den generelle formel [4f] og [4e], i nærvær eller fravær av en base. Forbindelsene representert ved de generelle formler [56] og [59] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med forbindelsene representert ved henholdsvis den generelle formel [4c] og [4d].
Disse reaksjoner kan utføres i henhold til skjema l-a.
(16-d)
Forbindelsene representert ved de generelle formler [lj] og [ljb] kan fremstilles ved amidering forbindelsene representert ved henholdsvis den generelle formel
[58] og [59].
Amidering kan utføres i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
hvor R<6b>representerer en usubstituert eller substituert alkylgruppe; og hver av R<1>, R<7a>, R<9>, Ra, X,<Ya>, Yb,G1, G2 og L har samme betydning som beskrevet ovenfor.
(17-a)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lk] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [19a] med forbindelsen representert ved den generelle formel [79], eller omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] med forbindelsen representert ved den generelle formel [78], i henhold til skjema 6-a.
(17-b)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [23b] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [20a] med forbindelsen representert ved den generelle formel [79], eller omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] med forbindelsen repre-sentert ved den generelle formel [78], i henhold til skjema 6-a.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lk] kan fremstilles ved amidering av forbindelsen representert ved den generelle formel [23b], i henhold til skjema 1-b eller skjema 2.
(17-c)
Forbindelsen representert ved den generelle formel [lea] kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelsen representert ved den generelle formel [lk], i henhold til skjema 4-a.
Salter av forbindelsene beskrevet i skjema 1 til 17 ovenfor, kan også anvendes. Eksempler på slike salter er de samme som er beskrevet for forbindelsen representert ved den generelle formel [1].
Mellomprodukter av produktene som blir oppnådd etter de oven-nevnte skjemaer 1 til 17, kan også anvendes i de påfølgende reaksjoner uten å isoleres.
Blant forbindelsene som blir oppnådd etter de ovennevnte skjemaer 1 til 17, med hensyn til de som har en funksjonell gruppe så som en aminogruppe, cyklisk aminogruppe, hydroksylgruppe, aldehydgruppe eller karboksylgruppe, kan deres funksjonelle grupper om nødvendig på forhånd beskyttes med vanlige beskyttelsesgrupper, og disse beskyttelsesgruppene kan fjernes ved kjente metoder etter fullført reaksjon.
Den således oppnådde forbindelse representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav, underkastes kjente reaksjoner så som kondensering, addisjon, oksydisjon, reduksjon, omleiring, substitusjon, halogenering, dehydrat-isering eller hydrolyse, eller disse reaksjonene blir, om det er hensiktsmessig, anvendt i kombinasjon, slik at forbindelsen ovenfor eller et salt derav kan omdannes til en annen forbindelse representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav.
Videre kan i de tilfeller hvor en isomer (f.eks. optisk isomer, geometrisk isomer, tautomer o.s.v.) eksisterer for forbindelsene oppnådd etter skjemaene ovenfor, isomerene også anvendes. Videre kan et solvat, et hydrat og forskjellige former for krystaller også anvendes.
Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir anvendt som et farmasøytikum, kan farmasøytiske hjelpestoffer som vanligvis blir anvendt i farmasøytiske preparater, så som et tilsetningsmiddel, bærer eller fortynnings-middel, blandes med forbindelsen, alt etter hva som er hensiktsmessig. I henhold til konvensjonelle metoder kan det således fremstilte farmasøytikum administreres oralt eller parenteralt i form av en tablett, kapsel, pulver, sirup, granulat, pille, suspensjon, emulsjon, væske, pulverpreparat, suppositorium, øyedråper, nese-dråper, øredråper, plaster, salve eller injeksjon. Videre kan administrerings-metoden, dosen og antall administreringer velges alt etter hva som er hensikts-messig, avhengig av pasientens alder, kroppsvekt og symptomer. Generelt kan en mengde på 0,01 til 1,000 mg/kg administreres oralt eller parenteralt til en voksen (for eksempel ved injeksjon, dråpe, administrering via rektum o.s.v.) pr. dag, én gang eller fordelt på flere ganger.
Nedenfor vil nå farmakologisk virkninger av representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse bli forklart.
Testeksempel 1 Antifungal virkning
50% vekstinhiberende konsentrasjon (IC50) ble målt i henhold til mikrobuljong-fortynningsmetoden, hvor det som referanse ble anvendt sensitivitets-testmetoden for antifungale midler, foreslått av underkomitén for sensitivitetstesten for antifungale midler, The Japanese Society for Medicinal Mycology (Japanese Journal of Medicinal Mycology, vol. 36, No. 1, s. 62 til 64, 1995). Syntetisk aminosyre-medium, fungal (SAAMF, fremstilt by Nippon Bio-Supp. Center) ble anvendt som medium for måling av sensitivitet. Candida albicans TIMM 1623 ble dyrket ved 30°C natten over på et Sabouraud agarplate-medium (Eiken Chemical Co., Ltd.), og den oppnådde kultur ble oppslemmet i en sterilisert, fysiologisk saltløsning. Deretter ble suspensjonen fortynnet med et målemedium slik at antall celler ble 1 x IO<4>celler/ml, hvilket ga en inokulum-
organisme-løsning. 175^1 av et medium, 5^1 av et testmiddel (middel fortynnet i løsningsmiddel i en vekst-kontroll-brønn) og 20^1 av inokulum-organisme-løsningen ble satt til en 96-brønners mikroplate (flatbunnet, fremstilt av Sumitomo Bakelite Co., Ltd.), og blandingen ble omrørt med en mixer. Deretter ble start-turbiditet målt ved en bølgelengde på 630 nm, ved anvendelse av en brønnavleser av typen SME3400 (Scinics Co., Ltd.). Blandingen ovenfor ble dyrket ved 35°C, og 36 timer senere ble slutt-turbiditet målt på samme måte. For et seriefortynnet middel ble verdier oppnådd ved å subtrahere start-turbiditet fra slutt-turbiditet. Også for en vekst-kontroll-linje ble verdier oppnådd ved å subtrahere start-turbiditet fra slutt-turbiditet. IC50ble definert som den laveste middel-konsentrasjon blant testmiddel-konsentrasjonene som hadde en turbiditet som var lik eller lavere enn 50%
av en verdi (IC50beregnet verdi) oppnådd ved å subtrahere start-turbiditet for en vekstkontroll fra den endelige turbiditet for denne. Resultatene for ICso-verdiene for hver cellestamme er vist i Tabell 14.
Testeksempel 2 Terapeutisk effekt på systemisk Candida albicans- inkksjon hos mus
Candida albicans TIMM 1623 ble dyrket ved 30°C natten over på et Sabouraud agarplate-medium (Eiken Chemical Co., Ltd.), og den oppnådde kultur ble oppslemmet i en sterilisert, fysiologisk saltLøsning. Slik ble en fungusLøsning for infisering, som har en konsentrasjon på 1 x IO7 celler/ml, fremstilt. Denne fungusløsningen ble inokulert i en konsentrasjon på 0,2 ml (2 x IO6 CFU/mus) i halevenen til fem ICR-hannmus (4 uker gamle, kroppsvekt på 20 + 1 g). 2 timer senere bl 0,2 ml av en løsning som var fremstilt ved oppløsning av en test-forbindelse i en sterilisert, fysiologisk saltløsning og regulering av konsentrasjonen til 0,01 mg/ml, administrert én gang i den dorsale underhud hos hver mus. Til mus i en kontrollgruppe ble samme mengde sterilisert, fysiologisk saltløsning admini-strert.
Levedyktighet for musen ble observert inntil 14. dag etter infi-seringen, og den kumulative overlevelsehyppighet (T/C) for behandlingsgruppen i forhold til kontrollgruppen, ble beregnet, og den oppnådde verdi ble anvendt som en indeks for den livsforlengende effekt.
Som et resultat ble det funnet at for forbindelsen i Eksempel 24 var T/C lik 180 ved administrering av 0,1 mg/kg.
Testeksempel 3 Terapeutisk effekt på systemisk Candida a/é/ca/rø-infeksjon hos mus
Candida albicans TIMM 1623 ble dyrket ved 30°C natten over på et Sabouraud agarplate-medium (Eiken Chemical Co., Ltd.), og de dyrkede fungus ble oppslemmet i en sterilisert, fysiologisk saltløsning. Slik ble en fungusLøsning for infisering, som har en konsentrasjon på omtrent 10 celler/ml, fremstilt. 0,2 ml av denne fungusløsningen ble inokulert i halevenen til fem ICR-hannmus (4 uker gamle, kroppsvekt på 20 ± 1 g). 2 timer etter infiseringen ble 0,2 ml av en løsning som var fremstilt ved oppløsning av en testforbindelse i en sterilisert, fysiologisk saltløsning og justering av konsentrasjonen til 0,01 mg/ml, administrert én gang i den dorsale underhud hos hver mus. Fra neste dag ble samme løsning administrert til musene én gang daglig i 6 dager. Følgelig ble løsningen ovenfor administrert til musenes dorsale underhud totalt 7 ganger. Til mus i en kontrollgruppe ble samme mengde sterilisert, fysiologisk saltløsning administrert. Levedyktighet for musen ble observert inntil 28. dag etter infiseringen.
Som et resultat ble det funnet at alle mus i kontrollgruppen var døde 28. dag etter infiseringen, mens musene i gruppene som fikk administrert forbindelsen fra Eksempel 24, Eksempel 40-2 og Eksempel 56, overlevde i et forhold på henholdsvis 3/5, 4/5 og 4/5.
EKSEMPLER
Foreliggende oppfinnelse vil beskrives i de følgende referanse-eksempler og eksempler Det påpekes at alle blandeforhold for elueringsmidler representerer volumforhold og at B.W. silikagel BW-127ZH (fremstilt av Fuji Silysia Chemical Ltd.) ble anvendt som bærer ved kolonnekromatografi, såfremt ikke annet er angitt.
Symbolene i hvert eksempel har følgende betydninger:
d6-DMSO: deuterert dimetylsulfoksyd
Me: metyl
Et: etyl
Bn: benzyl
Ac: acetyl
Cbz: benzyloksykarbonyl
Boe: tert-butoksykarbonyl
Referanseeksempel 1
2,78 g 4-cyanofenol ble oppløst i 40 ml 2-butanon, og deretter ble 3,23 g kaliumkarbonat og 5,00 g l,4-dibrom-2-buten tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved 70°C i 4 timer. Uoppløselige produkter ble fjernet ved filtrering med Celite, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat = 5:1], hvilket ga 2,49 g av et fargeløst olje-produkt, 4-{[(E)-4-brom-2-butenyl]oksy}benzonitril.<J>H-NMR (CDCI3) 8: 3,99 (2H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5,1, 0,7 Hz), 5,92-6,02 (1H, m), 6,08 (1H, dtt, J = 15,4, 7,3 ,0,7 Hz), 6,92-6,98 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m) Referanseeksempel 2
0,79 g l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2,3-piperazinedion ble oppløst i 9,0 ml N,N-dimetylformamid, og 0,12 g 60% natriumhydrid ble tilsatt under avkjøling med is, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Under avkjøling med is ble 6,0 ml av en N,N-dimetylformamid-løsning som inneholdt 0,84 g 4-(4-brom-butoksy)benzonitril, tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 75 minutter. 30 ml vann og 30 ml kloroform ble satt til reaksjonsblandingen slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket suksessivt med vann og en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble deretter renset ved silikagel-kolonne-kromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 20 : 1], hvilket ga 1,16 g av et hvitt, fast stoff, 4-{4-[4-(2,4-dimetoksybenzyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]-butoksy}benzonitril.
'H-NMR (CDC13) 5: 1,70-1,90 (4H, m), 3,42-3,48 (4H, m), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,63 (2H, s), 6,42-6,48 (2H, m), 6,90-6,94 (2H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,50-7,59 (2H, m)
Referanseeksempel 3
1,09 g 4-{4-[4-(2,4-dimetoksybenzyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]-butoksy}benzonitril ble oppslemmet i 2,5 ml anisol, og 12,5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt ved romtemperatur, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 2 timer. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og det oppnådde residu ble deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : etanol = 30 : 1], hvilket ga 0,30 g av et hvitt, fast stoff, 4-[4-(2,3-diokso-l-piperazinyl)butoksy]benzonitril.<!>H-NMR (CDCI3) 5: 1,76-1,88 (4H, m), 3,54-3,62 (6H, m), 4,05 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 8,46 (1H, brs)
Referanseeksempel 4
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som referanseeksempel 2 og 3.
4-[2-(2,3-diokso-l-piperazinyl)etoksy]benzonitril
'H-NMR (CDCI3) 5: 3,55-3,60 (2H, m), 3,75-3,82 (2H, m), 3,91 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,91-6,96 (2H, m), 7,47 (1H, brs), 7,57-7,63 (2H, m) Referanseeksempel 5
0,50 g 4-(4-brombutoksy)benzonitril ble oppløst i 5 ml etanol. Deretter ble 1,1 g 6-aminoheksansyre-metylester-hydroklorid og 1,4 ml trietylamin satt suksessivt til løsningen, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 4 timer. Etter fullført reaksjon ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk.
20 ml vann ble satt til det oppnådde residu, og deretter ble ekstraksjon utført med 20 ml
etylacetat 5 ganger. Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1], hvilket ga 0,65 g av et fargeløst olje-produkt, 6-{[4-(4-cyanofenoksy)butyl]amino}-heksansyre-metylester.
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,35-1,45 (2H, m), 1,58-1,70 (2H, m), 1,84-2,00 (4H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,90-3,10 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 9,41 (1H, brs).
Referanseeksempel 6
0,80 g 4-(4-brombutoksy)benzonitril ble oppløst i 8,0 ml dimetyl-sulfoksyd
og 0,23 g natriumazid ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer. 30 ml vann og 20 ml etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 0,71 g av et fargeløst olje-produkt, 4-(4-azidobutoksy)benzonitril.
IR(ren)cm"<!>: 2224, 2098,1606
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,74-1,96 (4H, m), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,90-6,98 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m)
Referanseeksempel 7
2,19 g 4-[3-(2,3-diokso-l-piperazinyl)-propoksy]-benzonitril ble opplost i 24,0 ml N,N-dimetylformamid og 0,32 g 60% natriumhydrid ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Under avkjøling med is ble 8,0 ml N,N-dimetylformamid-løsning som inneholdt 1,92 g 4-(3-brom-propoksy)-benzo-nitril tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. 30 ml vann og 30 ml kloroform ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble regulert til pH 1 med 1 mol/l saltsyre. Deretter ble det organiske laget fraseparert. Det oppnådde organiske lag ble vasket suksessivt med vann og en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 3,30 g av et hvitt, fast stoff, 4-(3-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2,3-diokso-l-piperazinyl}propoksy)-benzonitril.
IR(KBr)cm<!>: 2222, 1660,1603
<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,96-2,03 (4H, m), 3,50 (4H, t, J = 6,8 Hz), 3,55 (4H, s), 4,09 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,07-7,11 (4H, m), 7,74-7,78 (4H, m)
Referanseeksempel 8
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1.
4-(3-klorpropoksy)-3-metylbenzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 5: 2,22 (3H, s), 2,28-2,32 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,50 (2H, m)
Referanseeksempel 9
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1.
4-(3-brompropoksy)-3-metoksybenzonitril
'H-NMR (CDCI3) 5: 2,37-2,43 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,26-7,29 (1H, m) Referanseeksempel 10
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1.
4-(3-brompropoksy)-2-fluorbenzonitril
'H-NMR (CDCI3) 5: 2,32-2,38 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,72-6,80 (2H, m), 7,53 (1H, d-d, J = 7,6, 8,5 Hz)
Referanseeksempel 11
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1.
4'-(3-klorpropoksy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 2,24-2,30 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,62-7,69 (4H, m)
Referanseeksempel 12
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1.
4- {[(E)-4-klor-2-butenyl]oksy} benzonitril
<!>H-NMR (CDCI3) 8: 4,10-4,11 (2H, m), 4,60-4,61 (2H, m), 6,00-6,03 (2H, m), 6,94-6,97 (2H, m), 7,57-7,61 (2H, m)
Referanseeksempel 13
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1.
4-(3-klor-2-metylpropoksy)benzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,35-2,42 (1H, m), 3,63-3,72 (2H, m), 3,95-4,03 (2H, m), 6,95-6,97 (2H, m), 7,58-7,60 (2H, m)
Referanseeksempel 14
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1.
4-[2-(benzyloksy)-3-brompropoksy]benzonitril
<!>H-NMR (CDCI3) 5: 3,56-3,65 (2H, m), 3,97-4,02 (1H, m), 4,14-4,21 (2H, m), 4,66, 4,76 (2H, ABq, J = 12,0 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,31-7,37 (5H, m), 7,56-7,60 (2H, m) Referanseeksempel 15
9,45 g 4-aminobenzonitril ble oppslemmet i 20,3 ml 1,3-dibrompropan, og 21,0 ml N,N-diisopropyletylamin ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 110°C i 2 timer. Etter fullført reaksjon ble kloroform, vann og en mettet natriumbikarbonat-løsning satt til reaksjonsløsningen. Deretter ble det organiske laget fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig Løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble det inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat = 5:1], hvilket ga 5,21 g av et blekgult, fast stoff, 4-[(3-brompropyi)amino]benzonitrii.
<J>H-NMR (CDCL3) 8: 2,13-2,20 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,35 (1H, s), 6,57-6,61 (2H, m), 7,41-7,44 (2H, m)
ReferanseeksempeL 16
Referanseeksempel 16-1
3,85 g etyl-3-fluor-4-hydroksybenzoat bLe oppløst i 46 ml aceton, og deretter ble 2,89 g kaliumkarbonat og 3,29 g l-brom-3-klorpropan tilsatt ved
romtemperatur, fulgt av omrøring under tilbakeløp i 5 timer. Deretter ble ytterligere 1,45 g kaliumkarbonat og 1,65 g l-brom-3-klorpropan tilsatt, og den oppnådde blanding ble omrørt ved samme temperatur i 4 timer. Deretter ble temperaturen redusert til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert med Celite, og det oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat = 10 : 1], hvilket ga 4,04 g av et fargeløst olje-produkt, etyl-4-(3-klorpropoksy)-3-fluorbenzoat.
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,27-2,33 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,74-7,82 (2H, m)
Referanseeksempel 16-2
4,00 g etyl-4-(3-klorpropoksy)-3-fluorbenzoat ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran, og deretter ble 0,70 g litiumaluminiumhydrid tilsatt i 3 porsjoner under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1,5 timer. Deretter ble etylacetat og så vann tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert med Celite slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga 3,40 g av et fargeløst olje-produkt, [4-(3-klorpropoksy)-3-fluorfenyl] metanol.<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,60-2,00 (1H, br), 2,23-2,30 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,60-4,63 (2H, m), 6,95-7,14 (3H, m)
Referanseeksempel 16-3
3,30 g [4-(3-klorpropoksy)-3-fluorfenyl]metanol ble oppløst i 33 ml kloroform, og 13,1 g mangandioksyd ble tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved 50°C til 60°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert
med Celite, og det oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 3,30 g av et blekgult olje-produkt, 4-(3-klorpropoksy)-3-fluorbenzaldehyd.
IR(ren)cm!: 1690,1610,1515, 1442,1282
Referanseeksempel 16-4
3,30 g 4-(3-klorpropoksy)-3-fluorbenzaldehyd ble oppløst i 40 ml maursyre, og 1,11 g hydroksylamin-hydroklorid og 2,07 g natriumformiat ble tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved 90°C til 100°C i 3 timer. Reaksjons-blandingen ble inndampet under redusert trykk slik at mengden ble omtrent en tredjedel, og deretter ble vann og etylacetat tilsatt. Deretter ble natriumkarbonat tilsatt blandingen for nøytralisering. Det organiske laget ble fraseparert, og det fraseparerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat = 8 : 1], hvilket ga 2,87 g av et fargeløst olje-produkt, 4-(3-klorpropoksy)-3-fluorbenzonitril.
<!>H-NMR (CDC13) 5: 2,28-2,34 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,26 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,02-7,07 (1H, m), 7,35-7,44 (2H, m)
Referanseeksempel 17
Referanseeksempel 17-1
0,70 g 5-metyl-3-hydroksyisoksazol ble oppløst i 10 ml pyridin, og 1,1 ml trietylamin og 0,90 ml benzensulfonylklorid ble tilsatt under avkjøling med is, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 20 ml vann og 30 ml etylacetat ble satt til det oppnådde residu slik at det organiske laget ble fraseparert. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat. De oppnådde organiske lag ble kombinert og deretter vasket med vann, 1
mol/l saltsyre og en mettet natriumbi-karbonat-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, fulgt av inndamping under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 20 : 1], hvilket ga 1,50 g av et fargeløst olje-produkt, 5-metyl-3-isoksazolyl-benzensulfonat.
'H-NMR (CDC13) 5: 2,40 (3H, d, J = 0,6 Hz), 6,05 (1H, q, J = 0,6 Hz), 7,56-7,61 (2H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 7,97-7,99 (2H, m)
Referanseeksempel 17-2
10 ml benzen ble satt til 1,00 g 5-metyl-3-isoksazolyl benzen-sulfonat, og deretter ble 1,10 g N-bromsuccinimid og 0,05 g benzoylperoksyd tilsatt ved romtemperatur, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 1 time. 1 time senere ble ytterligere 0,05 g benzoylperoksyd tilsatt, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 2 timer. Deretter ble 0,05 g 2,2'-azobis(isobutyronitril) tilsatt, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 3 timer. Deretter ble ytterligere 0,05 g 2,2'-azobis(isobutyronitril) tilsatt, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling til rom-temperatur ble 30 ml toluen og 20 ml vann satt til reaksjonsblandingen slik at det organiske laget ble fraseparert. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 20 ml toluen. De samlede organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, fulgt av inndamping under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : benzen =1 : 1], hvilket ga 0,65 g av et fargeløst olje-produkt, 5-(brommetyl)-3-isoksazolyl benzensulfonat.
<!>H-NMR (CDCI3) 5: 4,37 (2H, s), 6,39 (1H, s), 7,60-7,63 (2H, m), 7,73-7,74 (1H, m), 7,97-8,00 (2H, m)
Referanseeksempel 18
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 6.
4-(2-azidoetoksy)benzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 5: 3,63-3,66 (2H, m), 4,18-4,21 (2H, m), 6,97-6,99 (2H, m), 7,58-7,62
(2H,m)
Referanseeksempel 19
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 6.
4-[(3-azidopropyl)amino]benzonitril
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,87-1,93 (2H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,38 (1H, brs), 6,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 20
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 6.
4-[(3-azidopropyl)sulfanyl]benzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 5: 1,92-1,98 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,31-7,34 (2H, m), 7,53-7,56 (2H, m)
Referanseeksempel 21
1,75 g 4-(2-azidoetoksy)benzonitril ble oppløst i 15 ml eddiksyre, og 0,36 g 5% palladium-karbon ble tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring under hydrogenatmosfære ved romtemperatur under atmosfærisk trykk i 7 timer. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Isopropanol ble satt til det oppnådde residu og blandingen ble filtrert, hvilket ga 1,64 g av et hvitt, fast stoff, 4-(2-aminoetoksy)-benzonitril-hydroklorid, "nitril-hydroklorid".
'H-NMR (de-DMSO) 5: 3,22 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,79-7,83 (2H, m), 8,40 (2H, brs)
Referanseeksempel 22
2,00 g 4-(3-brompropoksy)benzonitril ble oppløst i 20 ml dimetyl-sulfoksyd, og 0,50 g natriumazid ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen slik at det organiske laget ble separert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppløst i 20 ml etanol, og 0,20 g 5% palladium-karbon ble tilsatt, fulgt av omrøring under hydrogenatmosfære ved romtemperatur under atmosfærisk trykk i 5 timer. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Etylacetat og saltsyre ble satt til det oppnådde residu, og det vandige lag ble fraseparert. De organiske lag ble ekstrahert med vann og de ble kombinert med det fraseparerte vandig lag, fulgt av inndamping under redusert trykk. Vann og kloroform ble satt til det oppnådde residu, og deretter ble en 5 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning tilsatt for å regulere pH til 12,5. Det organiske laget ble fraseparert, og det fraseparerte organiske lag ble tørket over
vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 0,96 g av et blekgult olje-produkt, 4-(3-aminopropoksy)-benzonitril.
<!>H-NMR (CDCI3) 5: 1,20-1,60 (2H, br), 1,92-1,98 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Referanseeksempel 23
Referanseeksempel 23-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 2.
4-({3-[4-(2,4-dimetoksybenzyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]propyl}amino)-benzonitril
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,78-1,84 (2H, m), 3,20-3,25 (2H, m), 3,39 (4H, s), 3,55 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,22 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,46-6,48 (2H, m), 6,52-6,55 (2H, m), 7,25-7,27 (1H, m), 7,34-7,36 (2H, m)
Referanseeksempel 23-2
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 3.
4- {[3-(2,3-diokso-1 -piperazinyl)propyl]amino} benzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,84-1,90 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,53-3,57 (4H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,12 (1H, brs), 6,56-6,59 (2H, m), 7,17 (1H, brs), 7,40-7,42 (2H, m)
Referanseeksempel 24
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 2 og 3.
3 -[3 -(2,3 -d iokso-1 -piperazinyl)propoksy]benzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 2,13-2,17 (2H, m), 3,56-3,59 (2H, m), 3,62-3,64 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,05 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,11-7,13 (2H, m), 7,25-7,26 (1H, m), 7,37-7,39 (1H, m)
Referanseeksempel 25
Referanseeksempel 25-1
1,00 g 4-(3-klorpropoksy)benzonitril ble oppløst i 20 ml dimetylformamid, og deretter ble 0,25 g 60% natriumhydrid tilsatt under avkjøling på is. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. 1,50 g benzyl-5-okso-1,4-diazepan-l - karboksylat ble satt til blandingen, fulgt av omrøring ved 65°C til 75°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i en blanding som bestod av isvann og etylacetat. Blandingen ble surgjort med saltsyre, og deretter ble det organiske laget fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; etylacetat], hvilket ga 0,91 g av et fargeløst olje-produkt, benzyl 4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-5-okso-l,4-diazepan-l-karboksylat.<J>H-NMR (CDCI3) 8: 2,03-2,05 (2H, m), 2,66 (2H, brs), 3,46-3,50 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,67 (4H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,14 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,38 (5H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 25-2
0,62 g benzyl-4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-5-okso-l ,4-diazepan-l - karboksylat ble oppløst i en blanding som bestod av 13,0 ml etanol og 4,5 ml N,N-dimetylformamid, og deretter ble 0,32 g 5% palladium-karbon tilsatt, fulgt av omrøring under hydrogenatmosfære ved romtemperatur under atmosfærisk trykk i 4 timer. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,44 g av et gult olje-produkt,
4-[3-(7-okso-1,4-diazepan-1 -yl)propoksy]benzonitril.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,00-2,08 (2H, m), 2,65-2,67 (2H, m), 2,93-2,98 (4H, m), 3,44-3,46 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,57-7,60
(2H,m)
Referanseeksempel 26
1,70 g homopiperazin ble oppløst i 20 ml N,N-dimetylformamid, og deretter ble 1,60 g kaliumkarbonat og 1,00 g 4-(3-brompropoksy)benzonitril tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer. En 1 mol/l vandig natrium-hydroksyd-løsning og kloroform ble satt til reaksjonsblandingen, slik at det organisk laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 5 : 1], hvilket ga 1,00 g av et fargeløst olje-produkt, 4-[3-(l,4-diazepan-l-yl)propoksy]benzonitril.<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,50-1,70 (1H, m), 1,73-1,79 (1H, m), 1,93-2,00 (1H, m), 2,66-2,73 (6H, m), 2,90-2,95 (4H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,94-6,97 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m) Referanseeksempel 27
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 26.
4-[3-(3-okso-1 -piperazinyl)propoksy]benzonitril
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,97-2,03 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,67-2,69 (2H, m), 3,16 (2H, s), 3,35-3,39 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,65 (1H, brs), 6,93-6,96 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
Referanseeksempel 28
Referanseeksempel 28-1
1,44 g 4-tert-butoksykarbonylaminopiperidin ble opplost i 14 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 1,99 g kaliumkarbonat og 1,87 g 4-(3-brom-propoksy)benzonitril suksessivt satt til Løsningen ovenfor, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig Løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde faste stoff ble filtrert med en blanding som bestod av n-heksan og diisopropyleter, hvilket ga 2,12 g tert-butyl 1 -[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-4-piperidinylkarbamat.
<!>H-NMR (CDCL3) 8: 1,38-1,45 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,92-2,11 (6H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82-2,85 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,30-4,50 (1H, m), 6,92-6,95 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m)
Referanseeksempel 28-2
2,12 g tert-butyl l-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-4-piperidinyl-karbamat ble oppløst i 20 ml 6 mol/l saltsyre, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og deretter ble vann og kloroform satt til det oppnådde faste stoff. Deretter ble blandingen regulert til pH 13,0 med en 5 mol/l vandig natriumhydroksyd- løsning. Det organiske laget ble fraseparert og deretter ble vannlaget ekstrahert med kloroform 4 ganger. De samlede organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,64 g av et hvitt, fast stoff, 4-[3-(4-amino-l-piperidinyl)propoksy]benzonitril.<J>H-NMR (CDC13) 5: 1,00-1,70 (4H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (4H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63-2,70 (1H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m)
Referanseeksempel 29
Referanseeksempel 29-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 28-1.
Tert-butyl 1 -[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-3-pyrrolidinylkarbamat
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H, s), 1,52-1,65 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,10-2,38 (2H, m), 2,52-2,64 (1H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,70-2,90 (1H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,10-4,20 (1H, m), 4,74-4,84 (1H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 29-2
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 28-2.
4-[3-(3-amino-1 -pyrrolidinyl)propoksy]benzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,36-1,75 (3H, m), 1,96-2,05 (2H, m), 2,12-2,24 (1H, m), 2,32-2,35 (1H, m), 2,44-2,50 (1H, m), 2,52-2,67 (2H, m), 2,67-2,80 (2H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 30
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 28.
3-metoksy-4-[3-(l-piperazinyl)propoksy]benzonitril-hydroklorid
<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,10-2,30 (2H, m), 3,10-3,90 (10H, m), 3,82 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,42-7,44 (2H, m), 9,40-9,70 (3H, br) Referanseeksempel 31
Referanseeksempel 31-1
0,75 g 4-amino-l-benzylpiperidin ble oppløst i 6,0 ml N,N-dimetylformamid, og deretter ble 0,90 g kaliumkarbonat og 0,85 g 4-(3-brompropoksy)-benzonitril tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 dager. Vann, kloroform og kaliumkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen slik at det organiske laget ble fraseparert. Deretter ble det vandige laget ekstrahert med kloroform. De samlede organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble oppløst i 10 ml kloroform, og deretter ble 1,0 ml
trietylamin og 0,85 g di-tert-butyldikarbonat tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer. Denne reaksjons-blandingen ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat =1:1], hvilket ga 1,56 g av et fargeløst olje-produkt, tert-butyl-1-benzy 1-4-piperidinyl[3-(4-cyanofenoksy)propyl]karbamat.
'H-NMR (CDC13) 5: 1,45 (9H, s), 1,50-1,80 (4H, m), 1,80-2,12 (5H, m), 2,90-2,96 (2H, m), 3,29 (2H, brs), 3,49 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,90-6,94 (2H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,54-7,60 (2H, m)
Referanseeksempel 31-2
1,56 g tert-butyl l-benzyl-4-piperidinyl[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-karbamat ble oppløst i 20 ml metanol, og deretter ble 0,30 g 5% palladium-karbon satt til løsningen, fulgt av omrøring under hydrogenatmosfære ved romtemperatur under atmosfærisk trykk i 18 timer. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet, og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, hvilket ga 1,05 g tert-butyl 3-(4-cyanofenoksy)propyl(4-piperidinyl)karbamat.
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H, s), 1,50-2,30 (8H, m), 2,82-2,94 (2H, m), 3,26-3,34 (2H, m), 3,46-3,54 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,93-7,00 (2H, m), 7,54-7,60 (2H, m) Referanseeksempel 32
Referanseeksempel 32-1
4,91 g tert-butyl 4-(2-brometyl)-l-piperidinkarboksylat ble oppløst i 50 ml 2-butanon, og deretter ble 2,00 g 4-cyanofenol og 4,64 g kaliumkarbonat tilsatt, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 50 ml vann og 50 ml etylacetat satt til reaksjonsblandingen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert
trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat = 2:1], hvilket ga 3,61 g av et fargeløst olje-produkt, tert-butyl 4-[2-(4-cyanofenoksy)etyl]-1 -piperidinkarboksylat.
'H-NMR (CDC13) 5: 1,00-1,30 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,50-2,04 (5H, m), 2,62-2,76 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,00-4,18 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Referanseeksempel 32-2
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 28-2.
4-[2-(4-piperidinyl)etoksy]benzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 5: 1,16-1,27 (2H, m), 1,60-1,78 (5H, m), 1,80-2,05 (1H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 3,08-3,11 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m) Referanseeksempel 33
1,60 g 4-(2-aminoetoksy)benzonitril-hydroklorid ble oppslemmet i 16 ml N,N-dimetylformamid, og deretter ble 3,75 g trietylamin og 1,21 g 4-(2-brometoksy)benzonitril tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved 50°C til 60°C i 9 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann og kloroform satt til reaksjonsblandingen og kaliumkarbonat ble deretter tilsatt, slik at løsningen ble alkalisk. Deretter ble det organiske laget fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : etanol = 10 : 1]. Det oppnådde faste stoff ble filtrert med toluen-etylacetat, hvilket ga 0,36 g av et hvitt, fast stoff, 4-(2-{[2-(4-cyanofenoksy)etyl]-amino}etoksy)benzonitril.
'H-NMR (CDCI3) 8: 3,13 (4H, t, J = 5,1 Hz), 4,15 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,96 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (4H, d, J = 8,6 Hz)
Referanseeksempel 34
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 33.
4-(3-{[3-(4-cyanofenoksy)propyl]amino}propoksy)benzonitril
'H-NMR (CDCI3) 5: 2,10-2,20 (4H, m), 2,96 (4H, t, J = 7,0 Hz), 4,12 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,92-6,95 (4H, m), 7,55-7,58 (4H, m)
Referanseeksempel 35
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 33.
4-(3-{[6-(4-cyanofenoksy)heksyl]amino}propoksy)benzonitril
<!>H-NMR (CDCI3) 8: 1,38-1,58 (7H, m), 1,77-1,84 (2H, m), 1,97-2,03 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,91-6,95 (4H, m), 7,56-7,60 (4H, m)
Referanseeksempel 36
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7.
4-[(6- {4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2,3-diokso-1 -piperazinyl} heksyl-oksylbenzonitril<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,30-1,68 (6H, m), 1,74-1,90 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 3,44-3,62
(6H, m), 3,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,91-6,94 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m)
Referanseeksempel 37
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7.
3-(3- {4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2,3-diokso-1 -piperazinyl}propoksy)-benzonitril<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,94-2,04 (4H, m), 3,46-3,58 (8H, m), 4,02-4,12 (4H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,54 (4H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Referanseeksempel 38
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7.
4-[(3-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2,3-diokso-l-piperazinyl}propyl)amino]-benzonitril<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,75-1,82 (2H, m), 1,96-2,02 (2H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,49-3,53 (6H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 39
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7.
4-[(3 - {4- [3 -(4-cy anoanilino)propyl] -2,3 -diokso-1 -piperazinyl} propyl)amino] -benzonitril<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,75-1,82 (4H, m), 3,07-3,11 (4H, m), 3,42 (4H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (4H, s), 6,63 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,44 (4H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 40
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7.
4-(3- {4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2-okso-1 -piperazinyl}propoksy)benzonitril<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,96-2,13 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,15 (2H, s), 3,37 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 6,93-6,95 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m)
Referanseeksempel 41
0,15 g 2,3-piperazinedion ble oppslemmet i 6,5 ml N,N-dimetyl-formamid, og deretter ble 0,11 g 60% natriumhydrid tilsatt under avkjøling på is, fulgt av omrøring i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og 0,91 g 4-[2-(benzyloksy)-3-brompropoksy]benzonitril ble tilsatt, fulgt av omrøring i 7,5 timer. Deretter ble 6,5 ml dimetylsulfoksyd satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble
hensatt natten over. 20 ml vann og 20 ml etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det vandige laget ble ekstrahert med 20 ml etylacetat 3 ganger. De organiske lag ble samlet, og de således oppnådde lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Deretter ble den resulterende løsning inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat = 1:2], hvilket ga 0,58 g av et hvitt, fast stoff, 4-(2-(benzyloksy)-3-{4-[2-(benzyloksy)-3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2,3-diokso-l-piperazinyl}propoksy)-benzonitril.
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 3,41-3,58 (6H, m), 3,78-3,86 (2H, m), 4,00-4,06 (2H, m), 4,14-4,19 (4H, m), 4,57-4,75 (4H, m), 6,93-6,95 (4H, m), 7,27-7,33 (10H, m), 7,57-7,59 (4H, m). Referanseeksempel 42
0,97 g 4-[3-(l,4-diazepan-l-yl)propoksy]benzonitril ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid, og deretter ble 1,03 g kaliumkarbonat og 0,97 g 4-(3-brompropoksy)benzonitril tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1], hvilket ga 1,13 g av et hvitt, fast stoff, 4-(3-{4-[3-(4-cyano-fenoksy)propyl]-l,4-diazepan-l-yl} propoksy)benzonitril.<!>H-NMR (CDC13) 5: 1,70-1,90 (2H, m), 1,93-2,00 (4H, m), 2,66 (4H, t, J = 7,1 Hz), 2,71-2,74 (8H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 6,92-6,96 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m) Referanseeksempel 43
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4-(3-{4-[2-(4-cyanofenoksy)etyl]-l-piperazinyl}propoksy)benzonitril<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,97-2,03 (2H, m), 2,52-2,62 (10H, m), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,07 (4H, t, J = 6,2 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,93-6,96 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m) Referanseeksempel 44
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4'-(3 - {4- [3 -(4-cyanofenoksy)propyl] -1 -piperaziny 1} propoksy) [1,1 '-bifenyl] -4-karbonitril-hydroklorid
<!>H-NMR (de-DMSO) 5: 2,10-2,30 (4H, m), 3,20-4,00 (12H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,4 Hz),
4,20 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,08-7,14 (4H, m), 7,72-7,91 (8H, m)
Referanseeksempel 45
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4- {3 - [4-(4-cyanobenzy 1)-1 -piperaziny l]propoksy} benzonitril
<J>H-NMR (CDC13) 5: 1,94-2,02 (2H, m), 2,30-2,70 (10H, m), 3,55 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55-7,62 (4H, m) Referanseeksempel 46
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4- {4- [3 -(4-cyanofenoksy)propyl] -1 -piperazinyl} benzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,99-2,06 (2H, m), 2,56-2,62 (6H, m), 3,32-3,35 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,84-6,88 (2H, m), 6,93-6,98 (2H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m) Referanseeksempel 47
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4-{4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyl]-l-piperazinyl}benzonitril
<!>H-NMR (CDCI3) 5: 1,48-1,65 (4H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,41-2,45 (2H, m), 2,57-2,60 (4H, m), 3,33-3,35 (4H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,83-6,88 (2H, m), 6,90-6,95 (2H, m), 7,47-7,52 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
Referanseeksempel 48
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4-(3-{4-[3-(4-cyano-2-metoksyfenoksy)propyl]-l-piperazinyl}propoksy)-3-metoksybenzonitril
<J>H-NMR (CDCI3) 5: 2,00-2,07 (4H, m), 2,30-2,70 (8H, m), 2,52 (4H, t, J = 7,1 Hz), 3,88 (6H, s), 4,13 (4H, t, J = 6,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,25
(2H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz)
Referanseeksempel 49
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4-(3-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-7-okso-l,4-diazepan-l-yl}propoksy)-benzonitril<J>H-NMR (CDCI3) 5: 1,76-2,08 (4H, m), 2,58-2,68 (8H, m), 3,46-3,48 (2H, m), 3,54-3,58 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,92-6,95 (4H, m), 7,56-7,60
(4H,m)
Referanseeksempel 50
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
Tert-butyl 1 -(4-cyanobenzyl)-4-piperidinyl [3-(4-cyanofenoksy)propyl]karbamat
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H, s), 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,20 (4H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,08-3,40 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,53 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91-6,95
(2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,62 (4H, m)
Referanseeksempel 51
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
Tert-butyl 3-(4-cyanofenoksy)propyl{l-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-4-piperidinyl} karbamat
<!>H-NMR (CDCI3) 8: 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (4H, m), 1,96-2,10 (6H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80-3,00 (3H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91-6,95 (4H, m), 7,58 (4H, d, J = 8,8 Hz).
Referanseeksempel 52
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4-(2- {l-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-4-piperidinyl} etoksy)benzonitril<!>H-NMR (CDCI3) 5: 1,20-1,40 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,70-1,78 (4H, m), 1,93-2,03 (4H, m), 2,47-2,51 (2H, m), 2,91-2,94 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Referanseeksempel 53
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4-[3-(4- {[3-(4-cyanofenoksy)propyl]amino} -1 -piperidinyl)propoksy]benzonitril
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,34-1,44 (2H, m), 1,45-1,70 (1H, br), 1,85-2,06 (8H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,85-2,95 (2H, m), 4,06 (2H, t, J
= 6,3 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,93-6,95 (4H, m), 7,55-7,59 (4H, m) Referanseeksempel 54
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4-[3-(3- {[3-(4-cyanofenoksy)propyl]amino} -1 -pyrrolidinyl)propoksy]benzonitril<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,60-2,22 (7H, m), 2,50-2,90 (8H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,94 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (4H, d, J = 8,8 Hz). Referanseeksempel 55
2,98 g piperazin ble oppløst i 14 ml dimetylsulfoksyd, og deretter ble 24 ml N,N-diisopropyletylamin og 13,5 g 4-(3-klorpropoksy)benzonitril tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved 110°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble et presipitat frafiltrert med en løsningsmiddelblanding som bestod av metylenklorid og diisopropyleter, hvilket ga 6,65 g av et fast stoff, 4-(3-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-l-piperazinyl}propoksy)benzonitril.
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,96-2,03 (4H, m), 2,50-2,54 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,93-6,96 (4H, m), 7,55-7,58 (4H, m)
Referanseeksempel 56
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
4-(3-{4-[3-(4-cyano-2-metylfenoksy)propyl]-l-piperazinyl}propoksy)-3-metyl-benzonitril<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,99-2,05 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,40-2,56 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, brs), 7,47 (2H, dd, J = 1,4, 8,4 Hz)
Referanseeksempel 57
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
4-(3- {4- [3-(4-cyano-3 -fluorfenoksy)propyl]-1 -piperazinyl} -propoksy)-2-fluorbenzonitril
<J>H-NMR (CDC13) 5: 1,95-2,02 (4H, m), 2,30-2,70 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 6,71-6,77 (4H, m), 7,50 (2H, dd, J = 7,7, 8,7 Hz)
Referanseeksempel 58
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
4-(3-{4-[3-(4-cyano-2-fluorfenoksy)propyl]-l-piperazinyl}propoksy)-3-fluorbenzonitril-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,20-2,40 (4H, m), 3,10-4,00 (12H, m), 4,29 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,35-7,39 (2H, m), 7,70-7,72 (2H, m), 7,86-7,89 (2H, m)
Referanseeksempel 59
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
4-(2- {4-[2-(4-cyanofenoksy)etyl]-1-piperazinyl} etoksy)benzonitril
'H-NMR (CDCI3) 5: 2,50-2,70 (8H, m), 2,84 (4H, t, J = 5,7 Hz), 4,14 (4H, t, J = 5,7 Hz), 6,93-6,97 (4H, m), 7,57-7,60 (4H, m).
Referanseeksempel 60
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
4-[((E)-4- {4-[(E)-4-(4-cyanofenoksy)-2-butenyl]-1 -piperazinyl} -2-butenyl)oksy]-benzonitril
<J>H-NMR (CDC13) 5: 2,30-2,70 (8H, m), 3,05 (4H, d, J = 5,6 Hz), 4,57 (4H, d, J = 4,8 Hz), 5,81-5,94 (4H, m), 6,93-6,95 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m)
Referanseeksempel 61
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
4-(3-{4-[3-(4-cyanofenoksy)-2-metylpropyl]-l-piperazinyl}-2-metylpropoksy)benzonitril-hydroklorid
<1>H-NMR(CD3OD) 8: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,50-2,70 (2H, m), 3,00-3,80 (12H, m), 4,05-4,15 (4H, m), 7,10-7,15 (4H, m), 7,66-7,70 (4H, m)
Referanseeksempel 62
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
4-(2-(benzyloksy)-3-{4-[2-(benzyloksy)-3-(4-cyanofenoksy)propyl]-l-piperazinyl}propoksy)benzonitril
<!>H-NMR (CDCI3) 5: 2,40-2,63 (12H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 4,07-4,21 (4H, m), 4,71 (4H, s), 6,94-6,98 (4H, m), 7,27-7,35 (10H, m), 7,55-7,59 (4H, m)
Referanseeksempel 63
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
4-(3- {4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2-metyl-1 -piperazinyl}propoksy)benzonitril-hydroklorid
<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,30-1,50 (3H, m), 2,00-2,40 (4H, m), 3,10-4,00 (11H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,11-7,15 (4H, m), 7,79 (4H, d, J = 8,4 Hz)
Referanseeksempel 64 red+
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
Etyl-1,4-bis [3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2-piperazinkarboksylat
<!>H-NMR (CDC13) 8: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,92-2,00 (4H, m), 2,36-2,80 (8H, m), 2,83-2,90 (1H, m), 3,10-3,15 (1H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 4,03-4,20 (6H, m), 6,92-6,96 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m)
Referanseeksempel 65
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 55.
4-{3-[{2-[ [3 -(4-cyanofenoksy)propyl] (metyi)amino] etyl} (mety l)amino] propoksy} benzonitril-hydroklorid
'H-NMR (de-DMSO) 8: 2,23-2,29 (4H, m), 2,85 (6H, s), 3,28-3,70 (8H, m), 4,19 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,13 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (4H, d, J = 8,6 Hz), 11,57 (2H, brs) Referanseeksempel 66
0,40 g 3-[4-(3-hydroksypropyl)-l-piperazinyl]-l-propanol ble oppslemmet i 4,0 ml N,N-dimetylformamid, og deretter ble 0,16 g 60% natriumhydrid tilsatt, fulgt av omrøring i 1 time. Deretter ble 0,57 g 2-klor-5-cyanopyridin tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble 5 ml diisopropyleter og 5 ml vann satt til reaksjonsløsningen og et presipitat ble deretter frafiltrert, hvilket ga 0,50 g av et fast stoff, 6-[3-(4-{3-[(5-cyano-2-pyridinyl)oksy]propyl}-l-piperazinyl)propoksy]nikotinonitril.
'H-NMR (CDC13 + CD3OD) 8: 1,90-2,10 (4H, m), 2,50-2,62 (12H, m), 4,42 (4H, t, J = 6,4 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 0,6, 8,8 Hz), 7,83 (2H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,48 (2H, dd, J = 0,6, 2,4 Hz)
Referanseeksempel 67
Referanseeksempel 67-1
1,00 g 4-(3-brompropoksy)benzonitril ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid. 0,73 ml 4-aminobutylalkohol og 1,06 g kaliumkarbonat ble suksessivt satt til den oppnådde løsning, og blandingen ble omrørt ved rom-temperatur i 12 timer. Deretter ble en 1 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning og kloroform satt til reaksjonsblandingen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Deretter ble det vandige laget ekstrahert to ganger med kloroform. De fraseparerte organiske lag ble kombinert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble oppløst i 10 ml kloroform, og deretter ble 1,08 ml trietylamin og 1,68 g di-tert-butyl-dikarbonat satt til Løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 dager. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Deretter ble etylacetat og vann satt til residuet, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket suksessivt med vann og en mettet, vandig løsning av
natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat =1:1], hvilket ga 0,63 g av et fargeløst olje-produkt, tert-butyl 3-(4-cyanofenoksy)propyl-(4-hydroksybutyl)karbamat.
'H-NMR (CDC13)5: 1,43 (9H, s), 1,53-1,80 (5H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m)
Referanseeksempel 67-2
En blanding som bestod av 0,32 ml oksalylklorid og 14 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -60°C, og 0,35 ml dimetylsulfoksyd ble deretter satt dråpevis til løsningen. Blandingen ble omrørt ved -60°C i 5 minutter, og deretter ble 6 ml av en tetrahydrofuran-løsning som inneholdt 0,63 g tert-butyl 3-(4-cyanofenoksy)propyl(4-hydroksybutyl)karbamat, tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -60°C i 2 timer, og deretter ble 1,77 ml trietylamin tilsatt dråpevis. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet til romtemperatur ble vann og kloroform tilsatt, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat =1 : 1], hvilket ga 0,65 g av et fargeløst olje-produkt, tert-butyl 3-(4-cyanofenoksy)propyl(4-oksobutyl)karbamat.
'H-NMR (CDC13) 5: 1,56 (9H, s), 1,83-1,90 (2H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,23 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 9,78 (1H, s).
Referanseeksempel 67-3
0,65 g tert-butyl-3-(4-cyanofenoksy)propyl(4-oksobutyl)karbamat ble oppløst i 10 ml metylenklorid. Under avkjøling med is ble 15 ml av en metyl enklorid-løsning som inneholdt 0,50 g 4-(3-aminopropoksy)benzonitril, satt til løsningen, og deretter ble 0,60 g triacetoksy natrium-borhydrid tilsatt. Etter at denne reaksjonsblandingen var oppvarmet til romtemperatur ble blandingen omrørt i 19,5 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt satt til en blanding som bestod av en 10% vandig kaliumkarbonat-løsning og kloroform, og det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig Løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble oppløst i 10 ml kloroform, og deretter ble 0,39 ml trietylamin og 0,62 g di-tert-butyl-dikarbonat satt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat = 2 : 1], hvilket ga 0,90 g av et fargeløst olje-produkt, tert-butyl 4-{(tert-butoksykarbonyl)-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]amino}butyl[3-(4-cyanofenoksy)propyl]karbamat.<J>H-NMR (CDC13) 5: 1,42 (18H, s), 1,45-1,55 (4H, m), 1,90-2,10 (4H, m), 3,10-3,30 (4H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 4,01 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,90-6,95 (4H, m), 7,58 (4H, d, J = 8,8 Hz) Referanseeksempel 68
0,50 g 4-[3-(4-{[3-(4-cyanofenoksy)propyl]amino}-l-piperidinyl)-propoksy]benzonitril ble oppløst i 5,0 ml N,N-dimetylformamid, og deretter ble 0,21 ml etyl-6-bromheksanoat og 0,49 g kaliumkarbonat suksessivt satt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 7 dager. Etylacetat og vann ble satt til reaksjonsblandingen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det oppnådde organiske lag ble vasket med en mettet, vandig natriumkloird-løsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den resulterende løsning ble deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde olje-
produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 40 : 1], hvilket ga 0,40 g av et fargeløst olje-produkt, etyl-6-([3-(4-cyanofenoksy)propyl]-{l-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-4-piperidinyl}amino)heksanoat.
'H-NMR (CDC13) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20-1,66 (10H, m), 1,85-1,99 (6H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,42-2,49 (5H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,90-3,10 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,91-6,96 (4H, m), 7,55-7,60 (4H, m)
Referanseeksempel 69
Referanseeksempel 69-1
1,85 g 4-[3-(l-piperazinyl)propoksy]benzonitril ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid, og deretter ble 1,77 g kaliumkarbonat og 1,79 g tert-butyl-6-bromheksylkarbamat suksessivt tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 22 timer. Deretter ble en 1 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning og kloroform satt til reaksjonsblandingen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Deretter ble det vandige laget ekstrahert med kloroform. De organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 10 : 1], hvilket ga 3,46 g av et fargeløst olje-produkt, tert-butyl 6-{4-[3-(4-cy anofenoksy)propyl] -1 -piperazinyl} -heksylkarbamat.
<!>H-NMR (CDCI3) 8: 1,20-1,80 (8H, m), 1,44 (9H, s), 1,96-2,02 (2H, m), 2,32-2,54 (12H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,50 (1H, brs), 6,92-6,96 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m)
Referanseeksempel 69-2
3,46 g tert-butyl 6-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-l-piperazinyl} heksylkarbamat ble oppløst i 30 ml 6 mol/l saltsyre, og den oppnådde løsning ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble filtrert med etylacetat-etanol, hvilket ga 2,51 g av
et fast stoff, 4-{3-[4-(6-aminoheksyl)-l-piperazinyl]-propoksy}benzonitril-hydroklorid.<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,20-1,80 (8H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,74-2,79 (2H, m), 3,00-3.90 (14H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7.91 (3H, brs)
Referanseeksempel 69-3
Vann og kloroform ble satt til 0,70 g 4-{3-[4-(6-aminoheksyl)-l-piperazinyl]propoksy}benzonitril-hydroklorid, og blandingen ble deretter regulert til pH 12,5 med en 5 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble fraseparert, og det vandige laget ble deretter ekstrahert med kloroform 4 ganger. De organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Deretter ble 0,21 ml trietylamin, 0,15 ml eddiksyreanhydrid og 0,01 g 4-(dimetylamino)pyridin suksessivt satt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 timer. Vann, kloroform og kaliumkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol =10:1], hvilket ga 0,75 g av et hvitt, fast stoff, N-(6-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-l-piperazinyl}heksyl)acetamid.
<!>H-NMR (CDC13) 8: 1,20-1,80 (8H, m), 1,97 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,31-2,60 (12H, m), 3,21-3,26 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,42 (1H, brs), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Referanseeksempel 70
Referanseeksempel 70-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7.
Tert-butyl 4-(4- {4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2,3-diokso-l-piperazinyl}butyl)-l-piperidinkarboksylat
<!>H-NMR (CDCI3) 5: 1,00-1,11 (2H, m), 1,22-1,64 (9H, m), 1,45 (9H, s), 2,14 (2H, kint, J=6,4 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 11,6 Hz), 3,50-3,59 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9,2 Hz)
Referanseeksempel 70-2
0,42 g tert-butyl-4-(4-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2,3-diokso-l-piperazinyl}butyl)-l-piperidinkarboksylat ble oppløst i 8,2 ml metylenklorid, og deretter ble 3,1 ml trifluoreddiksyre tilsatt under avkjøling på is, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : etanol = 5:1], hvilket ga 0,42 g av et blekgult, amorft, fast stoff, 4-(3-{2,3-diokso-4-[4-(4-piperidinyl)butyl]-1 -piperazinyl} -propoksy)benzonitril trifluoracetat.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,20-1,90 (11H, m), 2,13 (2H, kint, J = 6,4 Hz), 2,77-2,88 (2H, m), 3,35-3,68 (10H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,90-9,20 (1H, br), 9,30-9,50 (1H, br)
Referanseeksempel 71
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
Tert-butyl 4-(4- {4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-l-piperazinyl}butyl)-l-piperidinkarboksylat
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,00-1,11 (2H, m), 1,20-1,80 (9H, m), 1,45 (9H, s), 1,94-2,02 (2H, m), 2,28-2,78 (14H, m), 3,96-4,14 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,90-6,98 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
Referanseeksempel 72
Referanseeksempel 72-1
0,80 g litiumaluminiumhydrid ble oppslemmet i 14 ml tetrahydro-furan. Deretter ble 28 ml av en tetrahydrofuran-løsning som inneholdt 3,00 g etyl-4-(l-metyl-4-piperidinyl)butyrat satt dråpevis til suspensjonen ved 10°C i løpet av 45 minutter. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, fulgt av ytterligere omrøring i 1 time. Deretter ble 20 ml av en 1 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning satt til reaksjonsløsningen under avkjøling på is, og reaksjonsblandingen ble filtrert med Celite. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og 1 mol/l saltsyre ble deretter satt til det oppnådde residu, slik at residuet ble regulert til pH 2. Deretter ble det vasket to ganger med 20 ml kloroform. Det vandige laget ble regulert til pH 10,5 med en 1 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning og ble deretter ekstrahert to ganger med 40 ml kloroform. De samlede organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, hvilket ga 1,31 g av et fargeløst olje-produkt, 4-(l-metyl-4-pipeirdinyl)-l-butanol.<J>H-NMR (CDC13) 5: 1,20-1,28 (5H, m), 1,33-1,41 (2H, m), 1,52-1,59 (2H, m), 1,66-1,69 (2H, m), 1,88 (2H, t, J = 11,6 Hz), 1,99 (1H, brs), 2,24 (3H, s), 2,78-2,86 (2H, m), 3,63
(2H, t, J = 6,6 Hz)
Referanseeksempel 72-2
0,38 g 4-(l-metyl-4-piperidinyl)-l-butanol ble oppløst i 16 ml tetrahydrofuran, og deretter ble 0,57 g trifenylfosfin og 0,73 g karbontetrabromid suksessivt tilsatt under avkjøling på is. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur natten over. Deretter ble et presipitat frafiltrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. 20 ml dietyleter og 20 ml vann ble satt til det oppnådde residu, og blandingen ble regulert til pH 1 med 1 mol/l saltsyre. Deretter ble det vandige laget fraseparert. Det oppnådde vandige lag ble regulert til pH 10,5 med 1 mol/l natriumhydroksyd og ble deretter ekstrahert med 20 ml etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,30 g av et gult olje-produkt, 4-(4-brombutyl)-1 -metylpiperidin. 'H-NMR (CDC13) 5: 1,21-1,29 (5H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,66-1,68 (2H, m), 1,78-1,91 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,83 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,4 Hz) Referanseeksempel 72-3
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 42.
4-(3- {4- [4-( 1 -metyl-4-piperidinyl)butyl]-1 -piperazinyl} propoksy)benzonitril
<!>H-NMR (CDCI3) 8: 1,20-1,34 (6H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 1,51-1,70 (5H, m), 1,85-1,90 (2H, m), 1,95-2,02 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,30-2,35 (2H, m), 2,40-2,50 (8H, m), 2,83 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,2 Hz) Referanseeksempel 73
Referanseeksempel 73-1
3,00 g 1-tert-butoksykarbonylpiperazin ble oppløst i 30 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 6,68 g kaliumkarbonat og 2,86 g etyl-6-brom-heksanoat suksessivt satt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved rom-temperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til en løsningsmiddelblanding av 30 ml etylacetat og 120 ml vann, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natrium-klorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det resulterende produkt ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 5,68 g tert-butyl-4-(6-etoksy-6-oksyheksyl)-l-piperazinkarboksylat.
5,68 g tert-butyl-4-(6-etoksy-6-oksyheksyl)-l-piperazinkarboksylat ble oppløst i tetrahydrofuran. Under avkjøling med is ble deretter 52 ml av en tetrahydrofuran-løsning som inneholdt et 1 mol/l boran-tetrahydrofuran-kompleks, satt til
løsningen ovenfor, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Deretter ble 11,5 ml aceton satt dråpevis til reaksjonsblandingen under avkjøling på is, og 52 ml 2 mol/l saltsyre ble deretter tilsatt. Løsningsmidlet ble fjernet inntil temperaturen i reaksjonsblandingen ble 80°C eller nøyere. Deretter ble blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble kloroform og vann satt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble deretter regulert til pH 11,0 med en 5 mol/l vandig natriumhydroksyd-Løsning. Det organiske laget ble fraseparert, og deretter ble det vandige laget ekstrahert med kloroform 20 ganger. Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppløst i 35 ml kloroform, og 4,42 g di-tert-butyl-dikarbonat ble deretter tilsatt under avkjøling på is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Deretter ble kloroform, vann og kaliumkarbonat satt til reaksjonsblandingen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det vandige laget ble deretter ekstrahert med kloroform. De oppnådde organiske lag ble kombinert og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 7,88 g av det oppnådde olje-produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol =10:1], hvilket ga 3,55 g av et fargeløst olje-produkt, tert-butyl-4-(6-hydroksyheksyl)-l-piperazinekarboksylat.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,28-1,70 (9H, m), 1,46 (9H, s), 2,26-2,42 (6H, m), 3,38-3,48 (4H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz)
Referanseeksempel 73-2
En blanding av 1,85 ml oksalylklorid og 70 ml kloroform ble avkjølt til - 60°C, og 2,03 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -60°C i 5 minutter, og deretter ble 20 ml kloroform-løsning som inneholdt 3,05 g tert-butyl-4-(6-hydroksyheksyl)-l-piperazinkarboksylat tilsatt dråpevis i Løpet av 5 minutter. Den oppnådde blanding ble omrørt ved en temperatur i området fra
-60°C til -40°C i 2 timer, og deretter ble 10,3 ml trietylamin tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Deretter ble vann og kaliumkarbonat tilsatt, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte
organiske lag ble vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde olje-produkt ble renset ved silikagel-kolonne-kromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 20 : 1], hvilket ga 3,07 g av et fargeløst olje-produkt, tert-butyl-4-(6-oksoheksyl)-1 -piperazinkarboksylat.
'H-NMR (CDC13) 5: 1,25-1,70 (6H, m), 1,46 (9H, s), 2,25-2,50 (6H, m), 2,45 (2H, dt, J = 1,7, 7,3 Hz), 3,35-3,50 (4H, m), 9,77 (1H, t, J = 1,7 Hz)
Referanseeksempel 73-3
0,80 g tert-butyl-4-(6-oksoheksyl)-l-piperazinkarboksylat ble oppløst i 10 ml metylenklorid. Under avkjøling med is ble 20 ml av en metylen-klorid-løsning som inneholdt 2,12 g 4-[3-(l-piperazinyl)-propoksy]benzonitril satt til løsningen. Deretter ble 0,89 g triacetoksy-natriumborhydrid tilsatt. Reaksjons-blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, og blandingen ble deretter omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt satt til en blanding av 10% vandig kaliumkarbonat-løsning og kloroform, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Deretter ble residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat = 2: 1], hvilket ga 1,41 g av et fargeløst olje-produkt, tert-butyl-4-(6-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl] -1 -piperazinyl} heksyl)-1 -piperazinkarboksylat.<J>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25-1,70 (8H, m), 1,46 (9H, s), 1,92-2,04 (2H, m), 2,20-2,70 (18H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,90-6,98 (4H, m), 7,54-7,62 (4H, m) Eksempel 1
0,65 g 6-{[4-(4-cyanofenoksy)butyl]amino}heksansyre-metylester ble oppløst i 7,0 ml etanol. Under avkjøling med is ble hydrogenklorid-gass blåst inn i løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 dager. Etter fullført reaksjon ble
løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppløst i 7,0 ml etanol, og 0,38 g ammoniumacetat ble tilsatt, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 2 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og deretter ble 10 ml etylacetat satt til det oppnådde residu, hvilket ga et fast stoff ved filtrering. Det oppnådde faste stoff ble oppløst i 6 ml vann, og 2 ml 6 mol/l saltsyre ble tilsatt, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 1 time. Etter fullført reaksjon ble reaksjons-produktet avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Isopropanol ble satt til det oppnådde residu og filtrering ble utført, hvilket ga 0,34 g av et fargeløst, fast stoff, 6-[(4-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}-butyl)amino]heksansyre hydroklorid.
IR(KBr)cm<!>: 3320,1677,1611
'H-NMR (de-DMSO) 8: 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,58 (2H, m), 1,58-1,69 (2H, m), 1,72-1,90 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,80-2,99 (4H, m), 4,08-4,25 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,91 (2H, brs), 9,00 (2H, brs), 9,24 (2H, brs) Eksempel 2
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 5 og Eksempel 1.
4-[3-(metylamino)propoksy]benzamidin-hydroklorid
IR(KBr)cm<!>: 3308, 3164,2797, 1676, 1610
<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,13-2,21 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,01-3,08 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,21 (2H, brs), 9,46 (4H, brs) Eksempel 3
Eksempel 3-1
2,3 g 6-aminoheksansyre-metylester-hydroklorid ble oppløst i 8,4 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 1,7 ml trietylamin og 0,20 g 4-(3-brom-propoksy)benzonitril satt til løsningen, fulgt av omrøring ved 70°C til 80°C i 1,2 timer.
Deretter ble 0,80 g 4-(3-brompropoksy)benzonitril satt til reaksjons-løsningen, fulgt av
omrøring ved 70°C til 80°C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 20 ml vann og 20 ml etylacetat satt til reaksjonsløsningen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det vandige laget ble regulert til pH 9 med en vandig natriumhydroksyd-løsning. Deretter ble natriumklorid tilsatt inntil løsningen var mettet. Deretter ble den ekstrahert med 20 ml etylacetat 5 ganger. De oppnådde organiske lag ble kombinert og de således oppnådd lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : etanol = 20 : 1], og deretter ble 20 ml metylenklorid og 20 ml vann tilsatt. Deretter ble 1,00 g natriumkarbonat og 1,1 ml di-tert-butyl-dikarbonat satt til blandingen, fulgt av omrøring i 1 time. Etter fullført reaksjon ble det organiske laget fraseparert, og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 30 ml kloroform. De oppnådde organiske lag ble kombinert og 10 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble deretter regulert til pH 2 med 1 mol/l saltsyre. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med 0,5 mol/l saltsyre og vann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 0,96 g av et gult olje-produkt, metyl 6-{(tert-butoksy-karbonyl)[3-(4-cyanofenoksy)propyl]amino}heksanoat.
'H-NMR (CDC13) 5: 1,24-1,47 (4H, m), 1,53 (9H, s), 1,60-1,72 (2H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,27-2,37 (2H, m), 3,12-3,40 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,54-7,62 (2H, m)
Eksempel 3-2
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som Eksempel 1. 6-[(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)amino]heksansyre-hydroklorid IRCKB^cm-1: 3122, 1700,1676, 1608
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,60 (2H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 2,12-2,26 (4H, m), 2,86 (2H, brs), 3,02 (2H, brs), 4,22 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,1-9,4 (6H, m), 12,1 (1H, brs)
Referanseeksempel 4-1
0,70 g 4-(4-azidobutoksy)benzonitril ble oppløst i 7,0 ml etanol og under avkjøling på is ble hydrogenklorid-gass blåst inn i løsningen. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppslemmet i 7,0 ml etanol, og 0,57 g ammoniumacetat ble tilsatt, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 3 timer. Deretter ble reaksjonsløsningen avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. 10 ml etylacetat ble satt til det oppnådde residu og filtrering ble utført, hvilket ga 0,95 g av et hvitt, fast stoff, 4-(4-azidobutoksy)-benzamidin-acetat.
IR(KBr)cm_<1>: 3252, 2957,2096, 1700, 1612
'H-NMR (de-DMSO) 8: 1,60-1,90 (7H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,3 (3H, brs), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Eksempel 5
0,48 g 4-(4-azidobutoksy)benzamidin ble oppløst i 5,0 ml metanol, og 0,08 g 5% palladium-karbon ble deretter tilsatt, fulgt av omrøring under hydrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur under atmosfærisk trykk i 7,5 timer. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppløst i 10 ml etanol, og en 10 mol/l hydrogenklorid/etanol-løsninging ble deretter satt til løsningen. Løsnings-midlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble omkryst-allisert med isopropanol, hvilket ga 0,20 g 4-(4- aminobutoksy)benzamidin-hydroklorid.
IR(KBr)cm<!>: 3043, 1668,1608
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,65-1,86 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,8 (3H, brs), 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,0 (1H, brs), 9,3 (2H, brs)
Eksempel 6
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 6 og Referanseeksempel 4-1 og Eksempel 5.
4-(2-aminoetoksy)benzamidin-hydroklorid
IRCKB^cm"1:3121,1669,1611,
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 3,23 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,46 (7H, brs), 7,85-7,92 (2H, m)
Eksempel 7
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 6 og Referanseeksempel 4-1 og Eksempel 5.
4-[(5-aminopentyl)oksy]benzamidin-hydroklorid
IR(KBr)cm<!>: 3353,1676,1610
'H-NMR (ds-DMSO) 8: 1,41-1,52 (2H, m), 1,59-1,69 (2H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 2,78 (2H, brs), 4,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,98 (2H, brs), 8,99 (2H, brs), 9,23 (2H, brs)
Eksempel 8
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i
Referanseeksempel 6 og Referanseeksempel 4-1 og Eksempel 5.
4-[(6-aminoheksyl)oksy]benzamidin-hydroklorid
IR(KBr)cm<!>: 3039,1677,1609
'H-NMR (de-DMSO) 5: 1,41 (4H, brs), 1,58-1,66 (2H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 2,73-2,81 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (2H, brs), 9,00-9,30 (3H, brm), 9,43 (2H, brs)
Eksempel 9
Eksempel 9-1
Benzyl-[4-(3-azidopropoksy)fenyl](imino)metylkarbamat ble fremstilt fra benzyl-[4-(3-brom propoksy)fenyl](imino)metylkarbamat på samme måte som i Referanseeksempel 6.
<J>H-NMR (CDC13) 5: 2,00-2,10 (2H, m), 3,52 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,50-4,90 (1H, br), 5,21 (2H, s), 6,44 (1H, brs), 6,90-6,95 (2H, m), 7,25-7,50 (5H, m), 7,80-7,90 (2H, m)
Eksempel 9-2
0,51 g benzyl-[4-(3-azidopropoksy)fenyl](imino)metylkarbamat ble oppløst i 16 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 0,26 g 5% palladium-karbon oppslemmet i 12 ml N,N-dimetylformamid og satt til løsningen ovenfor, og den oppnådde blanding ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur under atmosfærisk trykk i 3,5 timer. 3,5 timer senere ble 0,4 ml 6 mol/l saltsyre satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1,8 timer og deretter ved 40°C til 45°C i 1,8 timer. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 6 mol/l saltsyre ble satt til det oppnådde residu, og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Isopropanol ble satt til
det oppnådde residuet og deretter ble et presipitat frafiltrert, hvilket ga 0,12 g 4-(3-amino-propoksy)benzamidin-hydroklorid.
IR(KBr)cm<!>: 3346, 3100,1668,1609
'H-NMR (de-DMSO) 5: 2,04-2,12 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, brm), 4,21 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,24 (3H, brs), 9,11 (2H, brs), 9,31 (2H, brs)
Eksempel 10
0,20 g 4-[3-(2,3-diokso-l-piperazinyl)propoksy]benzamidin-acetat ble oppløst i 5,0 ml 6 mol/l saltsyre, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble filtrert med etanol, hvilket ga 0,14 g av et fargeløst, fast stoff, 4-{3-[(2-aminoetyl)-amino]propoksy}benzamidin-hydroklorid.
IR(KBr)cm<!>: 3368, 2716,1674, 1608
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,10-2,21 (2H, m), 3,12 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,25 (4H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,63 (2H, brs), 9,18 (2H, brs), 9,36 (2H, brs), 9,98 (2H, brs)
Referanseeksempel 11-1
0,30 g tert-butyl- {4-[3-(2,3-diokso-l-piperazinyl)propoksy]fenyl}-(imino)metylkarbamat ble oppløst i 3,9 ml N,N-dimetylformamid, og under avkjøling med is ble 31 mg 60% natriumhydrid satt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 0,12 ml 6-bromheksans-yre-etylester satt dråpevis til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved rom-temperatur i 2 timer. 20 ml is og 20 ml etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble regulert til pH 5 med 1 mol/l saltsyre og det vandige laget ble fraseparert. Det oppnådde vandige lag ble regulert til pH 10,5 med en 1 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning og ble deretter ekstrahert med 50 ml
etylacetat. Det oppnådde organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natrium-klorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Toluen og diisopropyleter ble satt til det oppnådde residu og filtrering ble utført, hvilket ga 0,10 g av et hvitt, fast stoff, 6-[4-(3-{4-[[(tert-butoksykarbonyl)amino] (imino)mety 1] fenoksy} propyl)-2,3 -diokso-1 - piperazinyl]heksansyre-etylester.
IR(KBr)cm_<1>: 3374, 1734,1692, 1616
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,55 (9H, s), 1,55-1,70 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,40-3,60 (6H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 12-1
95 mg 6-[4-(3-{4-[[(tert-butoksykarbonyl)amino](imino)metyl]-fenoksy}propyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]heksansyre-etylester ble oppløst i 1,8 ml 6 mol/l saltsyre, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 5 timer. Etter fullført reaksjon ble 6 mol/l saltsyre fjernet under redusert trykk. Etanol ble satt til det oppnådde residu og filtrering ble utført, hvilket ga 73 mg av et hvitt, fast stoff, 6-({2-[(3-{4-[amino(imino)metyl] fenoksy} propyl)amino] etyl} amino)heksansyre hydroklorid. IR(KBr)cm<!>: 3369,2749,1718,1670,1610
<1>H-NMR(D20) 8: 1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,7 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,4 (6H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m)
Referanseeksempel 13-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 11-1 og Referanseeksempel 12-1.
4-(3-{[2-(heksylamino)etyl]amino}propoksy)benzamidin-hydroklorid IR(KBr)cm !: 2772, 1676,1610
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,2-1,4 (6H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,5 (2H, brs), 4,2-4,3 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,16 (2H, brs), 9,25 (2H, brs) Referanseeksempel 14-1
Eksempel 14-1
1,74 g metyl 3-[4-(3-{4-[{[(benzyloksy)karbonyl]amino}(imino)-metyl]fenoksy}propyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]propanoat ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 0,52 g 5% palladium-karbon oppslemmet i 7,4 ml N,N-dimetylformamid og 0,85 ml 6 mol/l saltsyre satt til løsningen, fulgt av omrøring under hydrogenatmosfære ved romtemperatur under atmosfærisk trykk i 2 timer. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og residuet ble vasket med 20 ml N,N-dimetylformamid. Filtratet ble deretter inndampet under redusert trykk. 20 ml xylen ble satt til det oppnådde residu, og blandingen ble igjen inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,37 g metyl 3-[4-(3-{4-[amino(imino)-metyl]fenoksy}propyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]propanoat hydroklorid.
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,95-2,05 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,50-3,58 (8H, m), 3,60 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz),
9,14 (2H, brs), 9,31 (2H, brs)
Eksempel 14-2
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som Referanseeksempel 12-1.
N- {2-[(3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)amino]etyl} -/?-alanin-hydroklorid IR(KBr)cm<!>: 3377, 3237,2763,1724,1684,1609
'H-NMR (de-DMSO) 5: 2,10-2,20 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,09-3,18 (4H, m), 3,29 (4H, brs), 3,30-3,60 (4H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,90 (2H, brs), 9,21 (2H, brs)
Referanseeksempel 15-1
Eksempel 15-1
1,80 g 4-[3-(2,3-diokso-l-piperazinyl)propoksy]benzonitril ble oppløst i 33 ml N,N-dimetylformamid, og under avkjøling med is ble 0,26 g 60% natriumhydrid satt til løsningen, fulgt av omrøring i 1 time. Deretter ble 0,41 ml metyljodid satt til reaksjonsblandingen, og deretter ble ytterligere 0,41 ml metyl-jodid tilsatt 1 Vi time senere, fulgt av omrøring ved romtemperatur. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen satt til en blanding av isvann og kloroform, og den oppnådde blanding ble deretter regulert til pH 7,2 med saltsyre. Deretter ble det organiske laget fraseparert. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 20 ml kloroform, og de oppnådde organiske lag ble kombinert. De således oppnådde lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den oppnådde løsning ble deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonne-kromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 20 : 1], hvilket ga 1,48 g av et hvitt,
fast stoff, 4-[3-(4-metyl-2,3-diokso-1 -piperazinyl)propoksy]benzonitril.
<!>H-NMR (CDCI3) 8: 2,10-2,18 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,56-3,63 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
Eksempel 15-2
10 ml etanol og 2,5 ml metylenklorid ble satt til 1,44 g 4-[3-(4-metyl-2,3-diokso-l-piperazinyl)propoksy]benzonitril. Under avkjøling med is ble hydrogenklorid-gass innført i blandingen inntil den var mettet. Den ble hensatt ved romtemperatur i 22,5 timer. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 10 ml etanol og 2,5 ml metylenklorid ble satt til det oppnådde residu, og 0,97 g ammoniumacetat ble deretter tilsatt, fulgt av oppvarming til tilbakeløp. Etter fullført reaksjon ble temperaturen redusert til romtemperatur, og reaksjonsløsningen ble deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble filtrert med etanol, hvilket ga et hvitt, fast stoff. 10 ml 6 mol/l saltsyre ble satt til det oppnådde hvite, faste stoff, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og det oppnådde hvite, faste stoff ble filtrert med etanol, hvilket ga 1,26 g 4-(3-{[2-(metylamino)etyl]amino}propoksy)benzamidin-hydroklorid. IR(KBr)cm<!>: 2722, 1669,1610<J>H-NMR (de-DMSO + D20) 8: 2,14-2,21 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,30-3,37 (4H, m), 4,19-4,23 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz) Referanseeksempeleksempel 16-5
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 15-1.
4-(3-{[2-(propylamino)etyl]amino}propoksy)benzamidin-hydroklorid IR(KBr)cm<!>: 3318,2771,1673,1609
'H-NMR (ds-DMSO) 8: 0,94 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,18 (2H, brs), 2,90 (2H,
brs), 3,13 (2H, brs), 3,34 (4H, brs), 4,25 (2H, brs), 7,1-7,7 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,19 (2H, brs), 9,30 (2H, brs)
Referanseeksempel 17-3
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 15-1.
4-({2-[(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)amino]etyl}amino)smorsyre-hydroklorid
IR(KBr)cm<!>: 3418, 2770,1718, 1670, 1609
<!>H-NMR (d6-DMSO-D20) 8: 1,8-1,9 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,30 (4H, s), 4,21 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Referanseeksempel 18-1
2,16 g 4-(3-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2,3-diokso-l-piperazinyl}propoksy)benzonitril ble oppslemmet i 50,0 ml etanol. Under avkjøling med is ble hydrogenklorid-gass blåst inn i suspensjonen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga 2,95 g av et blekgult, fast stoff, etyl-4-{3-[4-(3-{4-[etoksy(imino)metyl]fenoksy}propyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]-propoksy}benzenkarboksimidoat-hydroklorid.
IR(KBr)cm<!>: 3393, 2875,1684, 1608
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,47 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,95-2,05 (4H, m), 3,46-3,62 (8H, m), 4,15 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,61 (4H ,q, J = 7,0 Hz), 7,16 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (4H, d, J = 9,0 Hz), 11,22 (1H, brs), 11,96 (1H, brs)
Eksempel 19
2,69 g etyl-4- {3-[4-(3- {4-[etoksy(imino)metyl]fenoksy}propyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]propoksy}benzenkarboksimidoat-hydroklorid ble oppslemmet i 45,0 ml etanol, og deretter ble 1,60 g ammoniumacetat satt til suspensjonen. Blandingen ble
oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til romtemperatur og et presipitat ble frafiltrert, hvilket ga 2,51 g av et fargeløst, fast stoff, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]-fenoksy}-propyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]propoksy}benzamidin-acetat.
IR(KBr)cm_<1>:3117,1670,1609
<1>H-NMR(CD3OD) 8: 1,90 (3H, s), 2,10-2,20 (4H, m), 3,64-3,76 (8H, m), 4,16 (4H, t, J = 5,9 Hz), 7,10-7,20 (4H, m), 7,75-7,80 (4H, m)
Eksempel 20
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7 og Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19. 4- {2- [4-(2- {4- [amino(imino)metyl]fenoksy} ety l)-2,3 -diokso-1 -piperazinyl] - etoksy}benzamidin-acetat
IR(KBr)cm<!>: 3203, 1674,1612
<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,89 (6H, s), 3,67 (4H, s), 3,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,26 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,16 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (4H, d, J = 8,8 Hz)
Eksempel 21
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7 og Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19. 4-{4-[4-(4-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}butyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]-butoksy} benzamidin-acetat
IR(KBr)cm_<1>: 3134, 3049,1654,1610 ^-NMRCCDaOD) 8: 1,80-1,86 (8H, m), 1,90 (6H, s), 3,56 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,65 (4H, s), 4,14 (4H, t, J = 5,5 Hz), 7,10-7,14 (4H, m), 7,75-7,80 (4H, m)
Eksempel 22
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7 og Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19. 4- {3 - [4-(2- {4- [amino(imino)metyl]fenoksy} ety l)-2,3 -diokso-1 -piperazinyl] - propoksy} benzamidin-acetat
IR(KBr)cm<!>: 3346, 3128,1670, 1608
<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,97-2,04 (2H, m), 2,08 (6H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,55-3,60 (2H, m), 3,67-3,71 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,22 (8H, brs)
Eksempel 23
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 7 og Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19.
4-( {(E)-4-[4-(3- {4-[amino(imino)metyl] fenoksy} propyl)-2,3-diokso-1 -piperazinyl]-2-butenyl} oksy)benzamidin-acetat
IR(KBr)cm<!>: 3164, 1669,1610
1H-NMR(D20) 8: 1,96 (6H, s), 2,10-2,20 (2H, m), 3,58-3,74 (6H, m), 4,10 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,75 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,86 (1H, dt, J = 15,6, 5,4 Hz), 5,93 (1H, dt, J = 15,6,4,9 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,70-7,82 (4H, m) Eksempel 24
1,76 g 4- {3-[4-(3- {4-[amino(imino)rnetyl]fenoksy}propyl)-2,3-diokso-l - piperazinyl]propoksy}benzamidin-acetat ble oppløst i 30,0 ml 6 mol/l saltsyre, og den oppnådde løsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Etter fullført reaksjon ble 6 mol/l saltsyre fjernet under redusert trykk. Etanol ble satt til det oppnådde residu og filtrering ble utført, hvilket ga 1,29 g av et fargeløst, fast stoff, 4-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)amino]etyl}amino)-propoksy]benzamidin-hydroklorid.
IR(KBr)cm<!>: 3306, 3162,2714, 1674, 1609
'H-NMR (de-DMSO) 5: 2,14-2,22 (4H, m), 3,14 (4H, brs), 3,38 (4H, s), 4,24 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,18 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (4H, d, J = 8,8 Hz), 9,03 (4H, brs), 9,27 (4H, brs), 9,82
(4H, brs)
Eksempel 25
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 24. 4-[2-( {2-[(2- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy} etyl)amino]etyl}amino)etoksy]-benzamidin-hydroklorid
IR(KBr)cm<!>: 3312, 3097,1662,1609
'H-NMR (de-DMSO) 5: 3,20-3,80 (10H, m), 4,44 (4H, brs), 7,24 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,11 (4H, brs), 9,32 (4H, brs), 9,98 (2H, brs)
Eksempel 26
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 24. 4-[4-({2-[(4-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}butyl)amino]etyl}amino)butoksy]benzamidin-hydroklorid IR(KBr)cm<!>: 3320, 3164,2717,1676,1609 'H-NMR (de-DMSO) 8: 1,84 (8H, brs), 3,02 (4H, brs), 3,30-3,40 (4H, m), 4,13 (4H, brs), 7,17 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (4H, d, J = 8,5 Hz), 9,04 (4H, brs), 9,27 (4H, brs), 9,68 (3H, brs)
Eksempel 27
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 24. 4-[3-({2-[(2-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}etyl)amino]etyl}amino)propoksy]benzamidin-hydroklorid IR(KBr)cm<!>: 3335, 3124,2772,1671,1609
'H-NMR (de-DMSO) 5: 2,20 (2H, brs), 3,14 (2H, brs), 3,30-3,60 (6H, brm), 4,26 (2H, brs), 4,46 (2H, brs), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (4H, d, J = 7,1 Hz), 7,80-8,00 (4H, brm), 9,19 (4H, brs), 9,30-9,50 (4H, brm), 10,05 (4H, brs)
Referanseeksempel 28-3
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 4-1 og Eksempel 5.
4-[(3-aminopropyl)amino]benzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,84-1,91 (2H, m), 2,84-2,91 (2H, m), 3,50-4,00 (2H, br), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (3H, s), 8,78 (2H, s), 8,98 (2H, s) Referanseeksempel 29-3
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 4-1.
4-[(3-azidopropyl)sulfanyl]benzamidin
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,79-1,86 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,33 (1H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,73 (2H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz). Referanseeksempel 30-1
0,24 g 4-[(3-azidopropyl)sulfanyl]benzamidin ble oppløst i 4,0 ml metanol. Deretter ble 0,18 g 1,3-propanditiol og 0,56 ml trietylamin satt til løsningen ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 1 dag. Deretter ble ytterligere 2,16 g 1,3-propanditiol tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 5 timer. Deretter ble 20 ml vann og 20 ml etylacetat satt til reaksjonsblandingen, og det vandige laget ble fraseparert. Organiske lag ble ekstrahert med 10 ml vann og de oppnådde vandige lag ble kombinert. 20 ml 6 mol/l saltsyre ble satt til det vandige laget. Blandingen ble vasket med kloroform 3 ganger og deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol: trifluoreddiksyre = 2000 : 1000 : 1], hvilket ga 0,10 g av et blekgult, fast stoff, 4-[(3-aminopropyl)sulfanyl]benzamidin-trifluoracetat.
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,88-1,96 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,17 (1H, s), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (3H, s), 9,11 (2H, s), 9,37 (2H, s).
Referanseeksempel 31-3
0,60 g 4-(2-{[2-(4-cyanofenoksy)etyl]amino}etoksy)benzonitril ble opplost i 20 ml etanol. Under avkjøling med is ble deretter hydrogenklorid-gass innført i løsningen inntil den var mettet. Løsningen ble hensatt ved romtemperatur i 12 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsLøsningen inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppløst i 30 ml etanol, og 1,20 g ammoniumacetat ble deretter tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 5,5 timer under oppvarming til tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Saltsyre ble satt til residuet og løsningsmidlet ble fjernet igjen. Deretter ble det oppnådde faste stoff frafiltrert med en
blanding av isopropanol og etanol, hvilket ga 0,31 g av et blekbrunt, fast stoff, 4-{2-[(2-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}etyl)amino]etoksy}benzamidin-hydroklorid.
<!>H-NMR (de-DMSO) 5: 3,35-3,55 (4H, m), 4,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 7,22 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (4H, d, J = 9,0 Hz), 9,21 (3H, s), 9,40 (4H, s), 9,88 (2H, brs) Referanseeksempel 32-3
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 31-3.
4- {3-[(3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)amino]propoksy} benzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,15-2,22 (4H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 4,22 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (4H, d, J = 9,3 Hz), 9,00 (4H, s), 9,29 (6H, s) Referanseeksempel 33-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 31-3.
4-{3-[(6-{4- [amino(imino)metyl] fenoksy} heksyl)amino]propoksy} benzamidin-acetat<!>H-NMR(D20) 5: 1,40-1,60 (4H, m), 1,74-1,87 (4H, m), 1,94 (6H, s), 2,23-2,30 (2H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,16-7,21 (4H, m), 7,78-7,82 (4H, m)
Eksempel 34
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i
Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19.
4- {3 - [4-(6- {4- [amino(imino)metyl]fenoksy} heksy l)-2,3 -diokso-1 -piperazinyl] - propoksy} benzamidin-acetat
'H-NMR (de-DMSO + D20) 5: 1,26-1,36 (2H, m), 1,40-1,60 (4H, m), 1,70-1,80 (8H, m), 1,90-2,20 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,50-3,62 (6H, m), 4,07-4,14 (4H, m), 7,11-7,14 (4H, m), 7,76-7,79 (4H, m)
Eksempel 35
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19.
3-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]-propoksy} benzamidin
<J>H-NMR (ds-DMSO) 5: 1,90-2,00 (4H, m), 3,51-3,57 (8H, m), 4,07-4,13 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36-7,38 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,10-9,60 (6H, m).
Referanseeksempel 36-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19.
4-[3- {4-[3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy} -2-(benzyloksy)propyl]-2,3-diokso-1 - piperazinyl}-2-(benzyloksy)propoksy]benzamidin
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 3,48-3,72 (6H, m), 4,00-4,08 (2H, m), 4,16-4,19 (2H, m), 4,24-4,28 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,59-4,70 (4H, m), 7,17 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,30 (10H, m), 7,86 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,80-9,40 (6H, m).
Referanseeksempel 37-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19.
4-({3-[4-(3-{4- [amino(imino)metyl] anilino} propyl)-2,3 -diokso-1 -piperazinyl] - propyl} amino)benzamidin
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,70-1,90 (4H, m), 3,11-3,16 (4H, m), 3,20-3,50 (4H, m), 3,55 (4H, s), 6,69 (4H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,70 (4H, d, J = 8,9 Hz), 8,10-8,90 (6H, br)
Eksempel 38
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19.
4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-2-okso-l-piperazinyl]-propoksy} benzamidin-hydroklorid
<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,97-2,03 (2H, m), 2,20-2,40 (2H, m), 3,30-4,00 (10H, m), 4,15-4,23 (4H, m), 7,15-7,20 (4H, m), 7,90-7,94 (4H, m), 9,18-9,20 (4H, s), 9,38-9,40 (4H, m), 12,38 (1H, brs)
Eksempel 39
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 18-1 og Eksempel 19.
4- {3-[4-(3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-7-okso-1,4-diazepan-1 - yl]propoksy}benzamidin-acetat
1H-NMR(D20) 5: 1,94 (6H, s), 2,01-2,11 (4H, m), 2,67-2,82 (8H, m), 3,58-3,68 (4H, m), 4,18 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,14-7,20 (4H, m), 7,80 (4H, d, J = 8,4 Hz)
Eksempel 40
Eksempel 40-1
4,00 g 4-(3-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-l-piperazinyl}-propoksy)benzonitril ble oppløst i 280 ml etanol. Under avkjøling med is ble hydrogenklorid-gass blåst inn i løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 dager. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppslemmet i 200 ml etanol, og 7,62 g ammoniumacetat ble deretter satt til suspensjonen ved romtemperatur, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 200 ml vann og 100 ml kloroform ble satt til det oppnådde residu, og blandingen ble deretter regulert til pH 13 ved tilsetning av en 5,0 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning. Et presipitat ble frafiltrert, og fellingen ble vasket med vann inntil filtratet var nøytralt, hvilket ga 4,04 g av et hvitt, fast stoff, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy } benzamidin.
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,70-2,00 (4H, m), 2,10-2,70 (12H, m), 4,03 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,00-6,80 (6H, brs), 6,92 (4H, t, J = 8,7 Hz), 7,71 (4H, t, J = 8,7 Hz)
Eksempel 40-2
0,25 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy}benzamidin ble oppslemmet i 5,0 ml etanol. 1,5 ml av en 2,0 mol/l løsning av hydrogenklorid i etanol ble satt til suspensjonen. Deretter ble 3,0 ml vann tilsatt for oppløsning. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Deretter ble residuet frafiltrert med etanol, hvilket ga 0,25 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy}benzamidin-hydroklorid.
'H-NMR (ds-DMSO) 5: 2,10-2,30 (4H, m), 3,10-3,90 (14H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,17 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,99 (4H, s), 9,24 (4H, s)
Eksempel 41
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]-2-metylfenoksy}propyl)-l-piperazinyl]-propoksy}-3-metylbenzamidin-hydroklorid
'H-NMR (ds-DMSO) 5: 2,10-2,40 (10H, m), 3,00-4,00 (12H, m), 4,22 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70-7,80 (4H, m), 9,06 (4H, s), 9,24 (4H, s), 12,10-12,80 (2H, br)
Eksempel 42
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4- {3-[4-(3- {4-[amino(imino)metyl]-3-fluorfenoksy} propyl)-1 -piperazinyl]-propoksy} -2-fluorbenzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO + D20) 8: 2,16-2,30 (4H, m), 3,35 (4H, t, J = 7,7 Hz), 3,58 (8H, brs), 4,00-4,40 (4H, m), 6,99-7,09 (4H, m), 7,66 (2H, t, J = 8,5 Hz)
Eksempel 43
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4- {3-[4-(3- {4-[amino(imino)metyl]-2-fluorfenoksy} propyl)-1 -piperazinyl]-propoksy} -3-fluorbenzamidin-hydroklorid
<!>H-NMR(D20) 5: 2,41-2,47 (4H, m), 3,63 (4H, t, J = 7,4 Hz), 3,65-4,00 (8H, m), 4,40 (4H, t, J = 5,4 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,65-7,68 (4H, m)
Eksempel 44
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4- {3 - [4-(3- {4- [amino(imino)metyl] -2 -metoksyfenoksy} propyl)-1 -piperazinyl]-propoksy} - 3 -metoksybenzamidin-hydroklorid
'H-NMR (de-DMSO) 5: 2,10-2,40 (4H, m), 3,10-4,00 (14H, m), 3,88 (6H, s), 4,20 (4H, t, J = 5,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2H, s), 7,51-7,53 (2H, m), 9,01 (4H, s), 9,29 (4H, s).
Referanseeksempel 45-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4'- {3 -[4-(3- {4- [amino(imino)metyl]fenoksy} propyl)-1 -piperazinyl]propoksy} [1,1'-bifenyl]-4-amidin-hydroklorid
<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,20-2,30 (4H, m), 3,20-3,90 (14H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89-7,97 (6H, m), 9,16 (2H, s), 9,31-9,33 (4H, m), 9,49 (2H, s)
Eksempel 46
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy} -2-metylpropyl)-l -piperazinyl]-2-metylpropoksy}benzamidin-hydroklorid
1H-NMR(D20) 5: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,66-2,70 (2H, m), 3,31-3,36 (2H, m), 3,47-3,52 (2H, m), 3,55-4,00 (8H, m), 4,09-4,13 (2H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 7,19 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (4H, J=8,8 Hz)
Referanseeksempel 47-1
70 ml etanol ble satt til 1,00 g 4-(2-(benzyloksy)-3-{4-[2-(benzyloksy)-3-(4-cyanofenoksy)propyl]-l -piperazinyl}propoksy)benzonitril. Under avkjøling med is ble hydrogenklorid-gass innført i blandingen inntil den var mettet, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble ytterligere 20 ml etanol satt til reaksjonsblandingen. Under avkjøling med is ble hydrogenklorid-gass igjen innført i blandingen inntil den var mettet, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,35 g av et blekgult, fast stoff. 1,24 g av det oppnådde faste stoff ble oppslemmet i 120 ml etanol, og 2,20 g ammoniumacetat ble deretter tilsatt ved romtemperatur, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 4 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og den ble deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppløst i metanol, og en 2 mol/l løsning av hydrogenklorid i etanol ble deretter satt til løsningen. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og det oppnådde gule, faste stoff ble renset ved silikagel-kromatografi [YMC-GEL,ODS-AM 120-S50, elueringsmiddel; en 10% acetonitirl/vann-løsning], hvilket ga et fargeløst olje-produkt. 15 ml 6 mol/l saltsyre ble satt til det oppnådde olje-produkt, fulgt av omrøring ved 85°C til 90°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde faste stoff ble frafiltrert med isopropanol, hvilket ga 0,42 g av et hvitt, fast stoff,
4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}-2-hydroksypropyl)-l-piperazinyl]-2-hydroksypropoksy}benzamidin-hydroklorid.
'H-NMRO^O) 5: 3,50-3,70 (4H, m), 3,80-4,00 (8H, m), 4,21-4,31 (4H, m), 4,55-4,65 (2H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,70-7,90 (4H, m)
Eksempel 48
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4- {3-[4-(2- {4-[amino(imino)metyl] fenoksy} etyl)-1 -piperazinyl]-propoksy} -benzamidin-hydroklorid 'H-NMR (de-DMSO) 8: 2,20-2,30 (2H, brm), 3,20-3,90 (14H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,53 (2H, brs), 7,16-7,25 (4H, m), 7,87-7,92 (4H, m), 9,10 (2H, s), 9,13 (2H, s), 9,30 (2H, s), 9,32 (2H, s)
Eksempel 49
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4- {2-[4-(2- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy} etyl)-1 -piperazinyl] etoksy} -benzamidin-hydroklorid
<!>H-NMR (de-DMSO) 5: 3,20-3,90 (14H, m), 4,40-4,60 (4H, m), 7,23 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (4H, d, J = 8,8 Hz), 9,06 (4H, s), 9,29 (4H, s)
Eksempel 50
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-({(E)-4-[4-((E)-4-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}-2-butenyl)-l-piperazinyl]-2-butenyl} oksy)benzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO): 3,10-4,00 (14H, m), 4,76 (4H, d, J = 4,4 Hz), 5,94-6,03 (2H, m), 6,10-6,30 (2H, m), 7,19 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (4H, d, J = 9,0 Hz), 9,04 (4H, s), 9,27
(4H, s)
Referanseeksempel 51-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-[3-(4- {4-[amino(imino)metyl]benzyl} -1 -piperazinyl)propoksy]benzamidin-hydroklorid<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,10-2,30 (2H, m), 3,10-4,90 (16H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90-8,10 (4H, m), 9,14 (2H, s), 9,33 (2H, s), 9,42 (2H, s), 9,58
(2H, s).
Referanseeksempel 52-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-[4-(3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy} propyl)-1 -piperazinyl]benzamidin-hydroklorid<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,20-2,40 (2H, m), 3,00-3,50 (8H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,16-7,20 (4H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,77 (2H, s), 8,93 (2H, s), 9,09 (2H, s), 9,22 (2H, s).
Referanseeksempel 53-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-[4-(5 - {4- [amino(imino)metyl] fenoksy} pentyl)-1 -piperazinyl]benzamidin-hydroklorid<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,42-1,54 (2H, m), 1,74-1,90 (4H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 3,20-3,50 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,06-4,16 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,85 (2H, s), 8,99 (2H, s), 9,11 (2H, s), 9,24 (2H, s)
Eksempel 54
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-2-metyl-l-piperazinyl]-propoksy} benzamidin-hydroklorid
<1>H-NMR(D20) 8: 2,20-2,50 (4H, m), 3,33-3,60 (5H, m), 3,72-4,04 (6H, m), 4,20-4,40 (4H, m), 7,17-7,20 (4H, m), 7,86 (4H, d, J = 8,4 Hz)
Eksempel 55
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l,4-diazepan-l-yl]propoksy}-benzamidin-hydroklorid
'H-NMR (de-DMSO) 8: 2,10-2,40 (6H, m), 3,20-4,00 (14H, m), 4,21 (4H, t, J = 5,9 Hz), 7,17 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,96 (4H, s), 9,23 (4H, s)
Eksempel 56
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-{2-[l-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-4-piperidinyl]etoksy}-benzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,60-1,80 (3H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,10-3,40 (5H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,10-4,21 (4H, m), 7,16 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,99-9,00 (4H, m), 9,24-9,25
(4H,m)
Eksempel 57
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-(3-{3-[(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)amino]-l-pyrrolidinyl}-propoksy)benzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,10-2,70 (6H, m), 3,00-4,10 (10H, m), 4,21-4,26 (4H, m), 7,18 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,96 (4H, brs), 9,24 (4H, brs), 9,80-10,02
(2H,br)
Eksempel 58
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-(3-{[l-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-4-piperidinyl]amino}-propoksy)benzamidin-hydroklorid
'H-NMR (ds-DMSO) 5: 2,00-2,40 (8H, m), 2,90-3,70 (10H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (4H, d, J = 8,8 Hz), 9,05 (4H, s), 9,28 (4H, s), 9,60-9,80 (2H, m)
Eksempel 59
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4- {3-[( 1 - {4-[amino(imino)metyl]benzyl} -4-piperidinyl)amino]-propoksy} -benzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,00-2,40 (6H, m), 2,90-3,70 (7H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,30-4,50 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80-8,00 (1H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,03 (2H, s), 9,20-9,40 (4H, m), 9,40-9,80 (4H, m)
Referanseeksempel 60-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4- {3-[ {2-[(3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)(metyl)amino]etyl} -
(metyl)amino]propoksy}benzamidin-hydroklorid
'H-NMR (de-DMSO) 5: 2,10-2,30 (4H, m), 2,85 (6H, s), 3,20-3,90 (8H, m), 4,22 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,17 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (4H, d, J = 9,0 Hz), 9,17 (4H, s), 9,37 (4H, s), ll,7(2H,brs)
Eksempel 61
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-[3-({4-[(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)amino]butyl}amino)propoksy]benzamidin-hydroklorid
'H-NMR (de-DMSO) 8: 1,60-1,80 (4H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 2,80-3,20 (8H, m), 4,22 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,17 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,97 (4H, s), 9,00-9,60 (2H, br), 9,25 (6H, s).
Eksempel 62
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. Etyl 6-{(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)[l-(3-{4-[amino(imino)-metyl]fenoksy}propyl)-4-piperidinyl]amino} heksanoat hydroklorid<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,10-2,40 (10H, m), 3,00-3,90 (11H, m), 4,06 (2H, q, J=7,l Hz), 4,10-4,30 (4H, m), 7,16-7,21 (4H, m), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,94 (4H, s), 9,23 (4H, s), 11,05 (1H, s), 11,20(1H, s).
Referanseeksempel 63-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. N-{6-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]heksyl}-acetamid<J>H-NMR (CDC13) 8: 1,25-1,42 (4H, m), 1,44-1,54 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,10-2,80 (15H, m), 3,21-3,26 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,30-5,50 (1H, brs), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz)
Referanseeksempel 64-1
0,81 g 4-(3-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-l-piperazinyl}-propoksy)benzonitril ble oppløst i 20 ml kloroform, og 180 ml etanol ble deretter tilsatt. Under avkjøling med is ble hydrogenklorid-gass blåst inn i løsningen. Løsningen fikk reagere ved romtemperatur i 24 timer. Deretter ble Løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu og 0,84 g metoksyamin-hydroklorid ble oppslemmet i 30 ml etanol. Under avkjøling med is ble 4,2 ml trietylamin satt til suspensjonen, fulgt av omrøring i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 30 ml kloroform og 30 ml av en 1 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning ble satt til det oppnådde residu, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 20 : 1], hvilket ga 0,59 g av et blekbrunt, fast stoff. 0,50 g av det oppnådde faste stoff ble oppløst i 10 ml kloroform, og 2 ml av en 2 mol/l løsning av hydrogenklorid i etanol ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og det oppnådde residu ble filtrert med etanol, hvilket ga 0,51 g av et hvitt, fast stoff, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(metoksyimino)metyi]fenoksy} propyL)-1 -piperazinyi]propoksy} -N'-metoksybenzamidin-hydroklorid.
'H-NMR (de-DMSO) 5: 2,20-2,40 (4H, m), 3,25-4,00 (14H, m), 3,86 (6H, s), 4,21 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,15 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,75-9,50 (4H, br), 12,00-13,00 (2H,br)
Referanseeksempel 65-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 64-1.
4- {3 - [4-(3- {4- [imino(metylamino)metyl] fenoksy} propyL)-1 -piperazinyl] -propoksy} -N-
metylbenzamidin-hydroklorid
<!>H-NMR (de-DMSO + D20) 8: 2,20-2,30 (4H, m), 3,00 (6H, s), 3,30-3,40 (4H, m), 3,90-4,00 (8H, m), 4,19 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,16 (4H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (4H, d, J = 9,2 Hz) Referanseeksempel 66-1
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 64-1.
N-allyl-4-{3-[4-(3-{4-[(allylamino)(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]-propoksy} benzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,20-2,30 (4H, m), 3,30-4,00 (14H, m), 4,00-4,30 (8H, m), 5,23-5,33 (4H, m), 5,89-5,98 (2H, m), 7,16 (4H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (4H, d, J = 8,2 Hz), 9,07 (2H, s), 9,55 (2H, s), 10,05 (2H, s)
Referanseeksempel 67-4
5,9 ml vann og 23,7 ml etanol ble satt til 2,06 g hydroksylamin-hydroklorid og 0,60 g 4-(3-{4-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-l-piperazinyl}-propoksy)benzonitril. Deretter ble 4,14 ml trietylamin tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble et presipitat frafiltrert, og 2 mol/l saltsyre og etanol ble for oppløsning. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kromatografi [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, elueringsmiddel; vann], hvilket ga 0,44 g av et hvitt, fast stoff, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hydroksy-imino)metyl]-fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy}-N'-hydroksybenzamidin-hydroklorid.<!>H-NMR (de-DMSO + D20) 8: 2,20-2,30 (4H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,50-3,90 (8H, m), 4,20 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,18 (4H, d, J = 9,2 Hz), 7,71 (4H, d, J = 9,2 Hz). Referanseeksempel 68-1
0,54 g 4- {3-[4-(3- {4-[amino(hydroksyimino)metyl] fenoksy} -propyl)-1 -
piperazinyl]propoksy}- N'-hydroksybenzamidin-hydroklorid ble oppløst i 20 ml vann, og løsningen ble deretter regulert til pH 12 med en 5 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning. Et presipitat ble frafiltrert og vasket med vann og etanol, hvilket ga 0,42 g av et hvitt, fast stoff, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hydroksy-imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy} - N'-hydroksybenzamidin.
'H-NMR (ds-DMSO) 5: 1,80-2,00 (4H, m), 2,20-2,80 (12H, m), 4,02 (4H, t, J = 6,3 Hz), 5,71 (4H, s), 6,91 (4H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (4H, d, J = 8,7 Hz), 9,45 (2H, s).
Eksempel 69
0,12 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hydroksyimino)metyl]fenoksy}-propyl)-l-piperazinyl]propoksy}- N'-hydroksybenzamidin ble oppløst i 2,0 ml eddiksyre, og 0,08 ml eddiksyreanhydrid ble deretter satt til løsningen ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 1 time. 1 time senere ble 0,08 g 5% palladium-karbon satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt under hydrogen-atmosfære ved romtemperatur under atmosfærisk trykk i 1,5 timer. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppløst i metanol, og 3 ml av en 2,6 mol/l løsning av hydrogenklorid i etanol ble tilsatt. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Isopropanol ble satt til det oppnådde residu, og et presipitat ble frafiltrert, hvilket ga 0,11 g av et blekbrunt, fast stoff, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy}benzamidin-hydroklorid.
Data for de fysikalsk-kjemiske egenskaper til denne forbindelsen var i samsvar med data for forbindelsen fra Eksempel 40-2.
Referanseeksempel 70-3
0,30 g 6-[3-(4-{3-[(5-cyano-2-pyridinyl)oksy]propyl}-l-piperazinyl)propoksy]nikotinonitril ble oppslemmet i 7,4 ml etanol. 0,21 ml trietylamin og 0,10 g hydroksylamin-hydroklorid ble suksessivt satt til suspensjonen, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 2 timer. Deretter ble 0,01 g hydroksylamin-hydroklorid og 0,02 ml trietylamin suksessivt satt til reaksjons-løsningen, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 3,5 timer. Etter avkjøling ble et fast stoff frafiltrert og deretter vasket med 10 ml etanol, hvilket ga 0,25 g av et blekbrunt, fast stoff. 0,20 g av det oppnådde blekbrune, faste stoff ble oppløst i 2,0 ml trifluoreddiksyre, og 0,15 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble satt til løsningen, fulgt av omrøring i 0,7 time. Ytterligere 0,15 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble satt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt i 1,3 timer. 0,29 ml trietylamin og 1,5 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble satt til reaksjonsløsningen, fulgt av omrøring i 62,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 10 ml vann, 10 ml av en mettet natriumbikarbonat-løsning og 20 ml etylacetat ble satt til det oppnådde residu, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket to ganger med 10 ml av en mettet natriumbikarbonat-løsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; n-heksan : etylacetat = 1:1], hvilket ga 0,14 g av et hvitt, fast stoff, (6-{3-[4-(3-{[5-(amino{[(2,2,2-trifluoracetyl)oksy]imino}metyl)-2-pyridinyl]oksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy}-3-pyridinyl) {[(2,2,2-tirfluoracetyl)oksy]imino}metylamin.
IR(KBr)cm_<1>: 1610
Referanseeksempel 71-1
0,13 g (6- {3-[4-(3-{[5-(amino{[(2,2,2-tirfluoracetyl)oksy]imino}-metyl)-2-pyridinyl] oksy} propyl)-1 -piperazinyl]propoksy} -3 -pyirdinyl) {[(2,2,2-trifluoracetyl)oksy]imino}metylamin ble oppløst i 5,0 ml metanol, 2,0 ml etylacetat og 0,12 ml trifluoreddiksyre. 26 mg 5% palladium-karbon ble satt til løsningen, og
blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur under atmos-færisk trykk i 7,5 timer. 50 ml metanol ble satt til reaksjonsløsningen, fulgt av filtrering og filtratet ble deretter inndampet under redusert trykk. 5 ml av en 2 mol/l hydrogenklorid/metanol-løsning ble satt til det oppnådde residu, og blandingen ble inndampet under redusert trykk. Deretter ble 5 ml etanol tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Etanol ble satt til det oppnådde residu og blandingen ble filtrert, hvilket ga 0,12 g av et hvitt, fast stoff, 6-(3-{4-[3-({5-[amino(imino)metyl]-2-pyridinyl}oksy)propyl]-l-piperazinyl}propoksy)-3-pyridinekarboksimidamidhydroklorid.<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,20-2,30 (4H, m), 3,20-3,60 (8H, m), 3,70-3,91 (4H, br), 4,45 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (2H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,73 (2H, d, J = 2,6 Hz), 9,22 (4H, s), 9,50 (4H, s), 11,80-12,60 (2H, br)
Referanseeksempel 72-4
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 11-1.
5-{[4-(3-{4-[[(tert-butoksykarbonyl)amino](imino)metyl]fenoksy}propyl)-2,3-diokso-l-piperazinyl]metyl} -3-isoksazolyl benzensulfonat
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 1,57 (11H, s), 2,10-2,20 (2H, m), 3,50-3,70 (6H, m), 4,07 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,69 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90-8,00 (2H, m)
Eksempel 73
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 24. 4-[3-({2-[(6-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}heksyl)-amino]etyl}amino)-propoksy]benzamidin-hydroklorid
'H-NMR (ds-DMSO) 8: 1,35-1,50 (4H, m), 1,64-1,80 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,87-
2,90 (2H, m), 3,07-3,20 (2H, m), 3,27-3,50 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,20-4,30 (2H, m), 7,13-7,21 (4H, m), 7,83-7,93 (4H, m), 9,00-9,20 (4H, m), 9,20-9,40 (4H, m), 9,50-10,00 (4H, m)
Eksempel 74
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 24. 3-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)amino]-etyl}amino)-propoksy]benzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,10-2,30 (4H, m), 3,10-3,20 (4H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 4,20-4,30 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7.49 (1H, s), 7,54 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,12 (2H, s), 9,32 (4H, s), 9.50 (2H, s), 9,60-10,20 (4H, m)
Referanseeksempel 75
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 24. 4- {[3-( {2-[(3- {4-[amino(imino)metyl]anilino}propyl)amino]etyl} amino)-propyl]amino}benzamidin-hydroklorid
<!>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,90-2,00 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,27 (4H, t, J = 6,8 Hz), 3,34 (4H, brs), 3,50-3,90 (2H, br), 6,72 (4H, d, J = 8,9 Hz), 6,80-7,20 (2H, br), 7,69 (4H, d, J = 8,9 Hz), 8,62 (4H, s), 8,89 (4H, s), 9,75 (4H, brs).
Referanseeksempel 76
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 24. 4-[3-( {2-[(3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy} -2-hydroksypropyl)amino]-etyl} amino)-2-hydroksypropoksy]benzamidin-hydroklorid
'H-NMR (ds-DMSO + D20) 8: 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,40-3,50 (4H, m),
4,00-4,20 (4H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,80-8,00 (4H, m) Eksempel 77
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 18-1 og 24.
4-{[3-( {2-[(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)amino]etyl}-amino)propyl]amino}benzamidin-hydroklorid
<J>H-NMR (de-DMSO + D20) 8: 1,90-2,00 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 3,24-3,30 (2H, m), 3,36 (4H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz) Referanseeksempel 78
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 24. N-(3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-N- {2-[(3- {4-[amino(imino)-metyl]fenoksy}propyl)amino]etyl}-y9-alanin-hydroklorid
<1>H-NMR(D20) 8: 2,30-2,47 (4H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 3,43-3,52 (2H, m), 3,59-3,87 (8H, m), 4,25-4,35 (4H, m), 7,15-7,23 (4H, m), 7,74-7,81 (4H, m)
Eksempel 79
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 24. 6- {(3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy} propyl) [ 1 -(3- {4-[amino(imino)metyl] fenoksy} propyl)-4-piperidinyl] amino} heksansyre hydroklorid 'H-NMR (de-DMSO) 8: 1,20-1,40 (2H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,10-2,40 (10H, m), 3,00-3,80 (13H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,85 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (4H, s), 9,21 (4H, s).
Referanseeksempel 80
0,54 g etyl-l,4-bis[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2-piperazin-karboksylat ble oppslemmet i 11,3 ml etanol. Under avkjøling med is ble hydrogenklorid-gass blåst inn i suspensjonen. Suspensjonen fikk reagere ved romtemperatur i 13,5 timer, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppløst i 11,3 ml etanol, og 0,78 g ammonium-acetat ble satt til løsningen, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble uoppløselige produkter fjernet ved filtrering, og filtratet ble deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble oppløst i 22,6 ml 2 mol/l saltsyre, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 4 timer. Deretter ble ytterligere 11,3 ml 6 mol/l saltsyre tilsatt, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kromatografi [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, elueringsmiddel; vann], hvilket ga 0,29 g av et hvitt, fast stoff, 1,4-bis(3- {4-[amino(imino)metyl]fenoksy} -propyl)-2-piperazin karboksylsyre-hydroklorid.
1H-NMR(D20) 8: 2,19-2,30 (4H, m), 3,10-3,30 (6H, m), 3,37-3,50 (2H, m), 3,50-3,85 (3H, m), 4,26 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,15-7,18 (4H, m), 7,76-7,80 (4H, m).
Referanseeksempel 81
0,59 g N-{6-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]heksyl}acetamid ble oppløst i 20 ml 6 mol/l saltsyre, fulgt av opp-varming til tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde faste stoff ble renset ved silikagel-kromatografi [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, elueringsmiddel; vann], hvilket ga 0,33 g av et hvitt, fast stoff, 4-{3-[4-(6-aminoheksyl)-1 -piperazinyl]-propoksy} benzamidin-hydroklorid.
'H-NMR (de-DMSO + D20) 8: 1,20-1,40 (4H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,90 (12H, m), 4,20 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Referanseeksempel 82
5,6 ml 6 mol/l saltsyre ble satt til 0,14 g 5-{[4-(3-{4-[[(tert-butoksykarbonyl)amino](imino)metyl]fenoksy}propyl)-2,3-diokso-1 -piperazinyl]-metyl} - 3-isoksazolyl-benzensulfonat, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 50 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Etanol ble satt til det oppnådde residu og et presipitat ble frafiltrert, hvilket ga 0,06 g av et hvitt, fast stoff, 4-{3-[(2-{[(3-hydroksy-5-isoksazolyl)-
metyl] amino} ety l)amino]propoksy} benzamidin-hydroklorid.
<J>H-NMR (de-DMSO + CF3C02D) 8: 2,05-2,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,36 (4H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,38 (2H, s), 6,34 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Referanseeksempel 83
0,55 g 4-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-amino]etyl}amino)propoksy]benzamidin-hydroklorid ble oppslemmet i 10 ml dimetylsulfoksyd, og deretter ble 0,66 g trietylamin og 0,22 g eddiksyreanhydrid satt til suspensjonen ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 5,5 timer. Vann og kloroform ble satt til reaksjonsløsningen, og deretter ble en vandig natriumhydroksyd-løsning tilsatt, slik at blandingen ble alkalisk. Det vandige laget ble deretter fraseparert. Det vandige laget ble surgjort ved tilsetning av en hydrogenklorid/etanol-løsning og ble deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved silikagel-kromatografi [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50,
elueringsmiddel; 5% vandig acetonitril-løsning], hvilket ga 0,30 g av et fargeløst, amorft, fast stoff, N-{2-[acetyl(3-{4-[amino(imino)-metyl]fenoksy}propyl)amino]etyl}-N-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}-propyl)acetamidhydroklorid.
'H-NMR (de-DMSO) 5: 1,90-2,10 (10H, m), 3,30-3,50 (8H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 7,12-7,18 (4H, m), 7,84-7,87 (4H, m), 9,02 (4H, s), 9,25 (4H, s)
Referanseeksempel 84
0,31 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy}benzamidin ble oppslemmet i 2,0 ml dimetylsulfoksyd, og deretter ble 0,26 ml eddiksyreanhydrid satt til suspensjonen ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 4 timer. Et presipitat ble frafiltrert og deretter vasket med dimetylsulfoksyd og etanol, hvilket ga 0,21 g av et hvitt, fast stoff, N-[(4-{3-[4-(3-{4-[(acetylamino)(imino)metyl]fenoksy}propyl)-1 -piperazinyl]propoksy} fenyl)-(imino)metyl] acetamid acetat.
<J>H-NMR (de-DMSO + D20) 8: 1,80-2,00 (4H, m), 2,07 (12H, s), 2,30-2,50 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 7,02 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (4H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 85
Referanseeksempel 85-1
5,99 g N-benzyloksykarbonyl-(S)-fenylalanin og 3,34 g 4-nitrofenol ble oppløst i 50 ml kloroform. 10 ml av en kloroform-løsning som inneholdt 4,54 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ble satt dråpevis til løsningen ved en temperatur på 25°C eller lavere, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Et presipitat ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. 50 ml etylacetat ble satt til det oppnådde residu, og uoppløselige produkter ble fjernet ved filtrering. Deretter ble filtratet vasket 3 ganger med en 1 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning og deretter én gang med
en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Isopropanol ble satt til det oppnådde residu og et presipitat ble frafiltrert, hvilket ga 3,69 g av et blekgult, fast stoff, N-benzyloksy-karbonyl-(S)-fenylalanin 4-nitrofenylester.
'H-NMR (CDCI3) 5: 3,20-3,30 (2H, m), 4,86-4,91 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,38 (12H, m), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 85-2
16,0 ml av en 30% løsning av hydrogenbromid i eddiksyre ble satt til 3,36 g N-benzyloksykarbonyl-(S)-fenylalanin 4-nitrofenylester ved rom-temperatur, og blandingen ble omrørt i 4 timer. 40 ml dietyleter ble satt til reaksjonsløsningen og et presipitat ble frafiltrert, hvilket ga 2,72 g av et hvitt, fast stoff, N-(S)-fenylalanin-4-nitrofenylester hydrobromid. 1,47 g N-(S)-fenylalanin-4-nitrofenylester-hydrobromid ble oppløst i 5,0 ml N,N-dimetylformamid. Under avkjøling med is ble 0,40 ml eddiksyreanhydrid og 0,62 ml trietylamin suksessivt satt dråpevis til løsningen, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1/2 time. 30 ml kloroform og 2 mol/l saltsyre ble satt til reaksjonsløsningen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en mettet natriumbikarbonat-Løsning og en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den oppnådde løsning ble inndampet under redusert trykk. På denne måten ble 1,23 g av et hvitt, fast stoff, N-acetyl-(S)-fenylalanin 4-nitrofenylester oppnådd.
<!>H-NMR (CDCI3) 5: 2,05 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J = 6,6,14,0 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 6,6, 14,0 Hz), 5,07 (1H, dt, J = 7,3, 6,6 Hz), 5,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,13-7,23 (4H, m), 7,32-7,40 (3H, m), 8,23-8,27 (2H, m)
Referanseeksempel 85-3
0,35 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy}benzamidin ble oppslemmet i 4,0 ml N,N-dimetylformamid, og 0,58 g N-acetyl-(S)-fenylalanin 4-nitrofenylester ble satt til suspensjonen ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 12 timer. Etylacetat og vann ble satt til reaksjons-blandingen, og den oppnådde blanding ble deretter regulert til pH 12 med 5 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning. Deretter ble det organiske laget fraseparert. Det fraseparerte organiske lag ble vasket med en 5 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning og en mettet saltløsning og deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble opplost i 10 ml isopropanol, og karbondioksydgass ble blåst inn i løsningen. Et presipitat ble frafiltrert, hvilket ga 0,30 g av et blekgult, fast stoff. 0,25 g av det oppnådde faste stoff ble oppløst i 5 ml etanol, og 0,50 ml av en 2,5 mol/l løsning av hydrogenklorid i etanol ble satt til løsningen ved romtemperatur. Deretter ble blandingen inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,27 g av et blekgult, fast stoff, (2S)-2-(acetylamino)-N-[(4-{3-[4-(3-{4-[{[(2S)-2-(acetylamino)-3-fenylpropanoyl]amino} (imino)metyl]-fenoksy} -propyl)-1 - piperazinyl]propoksy}fenyl)(imino)metyl]-3-fenylpropanamid-hydroklorid.
'H-NMR (de-DMSO) 5: 1,85 (6H, s), 2,20-2,30 (4H, m), 2,95 (2H, dd, J = 9,6,13,7 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 5,5, 13,7 Hz), 3,25-3,90 (12H, m), 4,20-4,30 (4H, m), 4,80-5,00 (2H, m), 7,18-7,40 (14H, m), 7,23 (4H, d, J = 8,5 Hz), 8,68 (2H, d, J = 5,4 Hz), 10,87 (2H, brs), 11,30-11,70 (2H, br), 12,00-12,80 (2H, br)
Referanseeksempel 86
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 18-1 og 19.
4-(3- {2,3-diokso-4-[4-(4-piperidinyl)butyl]-1 -piperazinyl}propoksy)benzamidin-acetat<!>H-NMR (de-DMSO) 5: 1,05-1,13 (2H, m), 1,15-1,44 (5H, m), 1,35 (1H, brs), 1,44-1,51 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,96-2,04 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,95-3,70 (15H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Referanseeksempel 87
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-(3-{4-[4-(4-piperidinyl)butyl]-l-piperazinyl}propoksy)benzamidin-hydroklorid<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,20-1,40 (6H, m), 1,51 (1H, brs), 1,64-1,84 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,72-2,88 (2H, m), 3,00-3,90 (16H, m), 4,18-4,23 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,81 (1H, s), 8,96-9,14 (3H, m), 9,29 (2H, s) Referanseeksempel 88 Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-(3- {4- [4-( 1 -metyl-4-piperidinyl)butyl]-1 -piperazinyl} propoksy)benzamidin-hydroklorid<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 1,21-1,45 (7H, m), 1,66-1,84 (4H, m), 2,20-2,29 (2H, m), 2,67 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,80-2,92 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,90 (15H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,12 (2H, s), 9,32 (2H, s) Eksempel 89
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Eksempel 40. 4-(3-{4-[6-(l-piperazinyl)heksyl]-l-piperazinyl}propoksy)benzamidin-hydroklorid
'H-NMR (de-DMSO) 8: 1,26-1,42 (4H, m), 1,62-1,82 (4H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,80-4,10 (25H, m), 4,14-4,26 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,95 (2H, s), 9,23 (2H, s), 9,50-9,90 (2H, m).
Referanseeksempel 90
Den følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 11-1.
4-{3-[(2-{[4-(4-piperidinyl)butyl]amino}etyl)amino]propoksy}benzamidin-hydroklorid
'H-NMR (ds-DMSO) 5: 1,24-1,35 (6H, m), 1,50-1,80 (5H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 2,70-3,00 (4H, m), 3,00-3,80 (8H, m), 4,10-4,30 (2H, br), 7,18 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,70-8,90 (1H, m), 8,90-9,20 (3H, m), 9,30 (2H, s), 9,40-10,20 (4H, m) Referanseeksempel 91
0,44 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy}benzamidin ble oppslemmet i 5,0 ml dimetylsulfoksyd, og 0,66 g benzyl-4-nitrofenylkarbonat ble satt til suspensjonen ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 27 timer. 20 ml kloroform, 50 ml vann og 4 ml av en 1 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning ble satt til reaksjonsløsningen, slik at det organiske laget ble fraseparert. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 20 ml kloroform. De oppnådde organiske lag ble kombinert. De således oppnådde lag ble tørket med vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Det oppnådde faste stoff ble frafiltrert med etylacetat, og produktet ble deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform : metanol = 20 : 1], hvilket ga 0,43 g av et fast stoff. Kloroform og etanol ble satt til 0,24 g av det oppnådde faste stoff for å oppløse det, og deretter ble 1 ml av en 2,2 mol/l løsning av hydrogenklorid i etanol tilsatt ved romtemperatur, fulgt av inndamping under redusert trykk. Det oppnådde faste stoff ble frafiltrert med dietyleter, og det faste stoffet ble oppløst i metanol. Isopropanol ble satt til løsningen og et presipitat ble frafiltrert, hvilket ga 0,25 g av et hvitt, fast stoff, benzyl-(4-{3-[4-(3-{4-[{[(benzyloksy)karbonyl]amino}(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]-propoksy}fenyl)(imino)metylkarbamat.
<J>H-NMR (de-DMSO) 8: 2,22-2,32 (4H, m), 3,20-3,90 (12H, m), 4,23 (4H, t, J = 6,0 Hz), 5,36 (4H, s), 7,16 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-7,54 (10H, m), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 10,40 (2H, s), 11,20-11,60 (2H, br), 12,20-12,80 (2H, br)
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Et nytt arylamidin-derivat representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav, har sterk antifungal virkning og er anvendelig for forebygging eller behandling av fungussykdommer hos mennesker og dyr.

Claims (10)

1. Arylamidin-derivat eller et salt derav representert ved følgende generelle formel:
hvor X representerer en Ci^alkylen eller C2-6alkenylengruppe; G<1>er et oksygenatom; G<2>er et karbonatom; Ra representerer minst én gruppe valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-nalkylgruppe og en Ci. ^alkoksygruppe; R<1>representerer en amidino-gruppe; og R<2>representerer en gruppe representert ved den følgende formel (1), (2) eller (3):
hvor R<3>representerer et hydrogenatom eller en Ci. 6alkyloksykarbonylgruppe eller en gruppe representert ved følgende formel:
hvor W representerer en direkte binding; Y<c>representerer en C2-4alkylengruppe; Y<c>representerer en Ci^alkylengruppe; og R7b representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvorZb representerer en Ci_6alkylengruppe; G<3b>representerer et oksygenatom eller en direkte binding;G5<b>er et karbonatom;Rbber et hydrogenatom; og R<8b>representerer en amidino-gruppe, som er bundet i parastilling til G<3b>-bindingen; R<4>representerer et hydrogenatom eller en Ci-nalkylgruppe som kan være substituert med amino, karboksyl og Ci_6alkoksykarbonylgrupper;
hvor Y representerer en C2-6alkylengruppe; R<5>og R<6>er hydrogenatom; og R<7>representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvor Z representerer en Ci-6alkylengruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe; G representerer et oksygenatom eller imino-gruppe; G er et karbonatom; R er et hydrogenatom; og R representerer en amidino-gruppe, som er bundet i para- eller meta-stilling til G -bindingen; eller
hvor Ya representerer en C2-4alkylengruppe; Y<b>representerer en Ci. 4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; G4 representerer et karbonatom eller nitrogenatom; og R<7a>er representert ved følgende formel:
hvor Z<a>representerer en Ci-6alkylen eller C2-6alkenylengruppe; G<3a>er et oksygenatom; G<5a>er et karbonatom; R<ba>representerer minst én gruppe valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-nalkylgruppe og en Ci. ^alkoksygruppe; og R<8a>er en amidino-gruppe som er bundet i para- eller meta-stilling til G<3a->bindingen.
2. Arylamidin-derivat eller et salt derav ifølge krav 1, hvor G<1>representerer et oksygenatom; Ra representerer minst én gruppe valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom og et halogenatom.
3. Arylamidin-derivat eller et salt derav ifølge krav 1 eller 2, hvor Ra representerer et hydrogenatom.
4. Arylamidin-derivat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor R2 representerer en gruppe representert ved følgende formel (1), (2) eller (3):
hvor R<3c>representerer et hydrogenatom eller en Ci. 6alkyloksykarbonylgruppe; og R<4c>representerer et hydrogenatom eller en Ci.^alkylgruppe som kan være substituert med amino, karboksyl og Ci.6alkoksykarbonylgrupper,
hvor Y<d>representerer en C2^alkylengruppe; R5dog R<6d>er hydrogenatom; og R<7d>representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvor Z<d>representerer en Ci.6alkylengruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, R<8d>representerer en amidinogruppe, eller
hvor Ye representerer en C2-4alkylengruppe; Y<e>representerer en Ci. 4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; Ze representerer en Ci-6alkylen eller C2-6alkenylengruppe; og R<8e>representerer en amidinogruppe.
5. Arylamidin-derivat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor X representerer en Ci-6alkylengruppe, R representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvor Y<e>representerer en C2-4alkylengruppe; Y<e>representerer en Ci. 4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; Ze representerer en Ci_6alkylen eller C2-6alkenylengruppe; og R<8e>representerer en amidinogruppe.
6. Arylamidin-derivat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor X representerer en Ci^alkylengruppe; Ra er et hydrogenatom; og R<2>representerer en gruppe representert ved følgende formel (1), (2) eller (3):
hvor R<3f>representerer et hydrogenatom eller en Ci. 6alkyloksykarbonylgruppe; og R<4f>representerer et hydrogenatom eller en Ci.^alkylgruppe som kan være substituert med amino, karboksyl og Ci_6alkoksykarbonylgrupper,
hvor Y<g>representerer en C2-6alkylengruppe; R<5g>og R<6g>er hydrogenatom; og R<7g>representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvor Z<g>representerer en Ci-6alkylengruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, R<8g>representerer en amidinogruppe eller
hvor Yh representerer en C2-4alkylengruppe; Y<h>representerer en Ci_4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; Zh representerer en Ci^alkylen eller C2-6alkenylengruppe; og R<8h>representerer en amidinogruppe.
7. Arylamidin-derivat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3 og 6, hvor R2 representerer en gruppe representert ved følgende formel:
hvor Y<h>representerer en C2-4alkylengruppe; Yh representerer en Ci. 4alkylengruppe som kan være substituert med ketogrupp; Zh representerer en Ci^alkylen eller C2-6alkenylengruppe; og R representerer en amidinogruppe.
8. Arylamidin-derivat eller et salt derav ifølge krav 1, hvor arylamidin-derivatet er 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-l-piperazinyl]propoksy} benzamidin.
9. Arylamidin-derivat eller et salt derav ifølge krav 1, hvor arylamidin-derivatet er 4-{2-[l-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl)-4-piperidinyl] etoksy} benzamidin.
10. Antisoppmiddel omfattende som en aktiv bestanddel en forbindelse eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9.
NO20043914A 2002-03-06 2004-09-20 Arylamidin-derivat eller salt derav samt antisoppmiddel inneholdende samme NO333800B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002060618 2002-03-06
PCT/JP2003/002506 WO2003074476A1 (fr) 2002-03-06 2003-03-04 Nouveau derive d'arylamidine ou sel de celui-ci

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043914L NO20043914L (no) 2004-09-20
NO333800B1 true NO333800B1 (no) 2013-09-16

Family

ID=27784805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043914A NO333800B1 (no) 2002-03-06 2004-09-20 Arylamidin-derivat eller salt derav samt antisoppmiddel inneholdende samme

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7291617B2 (no)
EP (1) EP1481966B1 (no)
JP (1) JP4320260B2 (no)
KR (1) KR100915979B1 (no)
CN (1) CN100579957C (no)
AT (1) ATE517080T1 (no)
AU (1) AU2003211692B2 (no)
BR (1) BRPI0308207B8 (no)
CA (1) CA2477212C (no)
CY (1) CY1111780T1 (no)
DK (1) DK1481966T3 (no)
ES (1) ES2367359T3 (no)
IL (2) IL163798A0 (no)
MX (1) MXPA04008526A (no)
NO (1) NO333800B1 (no)
NZ (1) NZ534962A (no)
PL (1) PL209135B1 (no)
PT (1) PT1481966E (no)
RU (1) RU2299195C2 (no)
SI (1) SI1481966T1 (no)
WO (1) WO2003074476A1 (no)
ZA (1) ZA200406717B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4937506B2 (ja) * 2003-09-05 2012-05-23 富山化学工業株式会社 新規なアリールアミジン誘導体またはその塩
US8912359B2 (en) * 2003-11-25 2014-12-16 University Of Cincinnati Bisbenzamidines for the treatment of pneumonia
WO2006021833A2 (en) * 2003-11-25 2006-03-02 University Of Cincinnati Bisbenzamidines for the treatment of pneumonia
JP4885722B2 (ja) * 2004-06-30 2012-02-29 富山化学工業株式会社 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
WO2006011499A1 (ja) * 2004-07-28 2006-02-02 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
RU2396955C2 (ru) * 2005-04-07 2010-08-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Фармацевтическая комбинация и способ применения противогрибкового средства в комбинации
WO2007055197A1 (ja) * 2005-11-09 2007-05-18 Toyama Chemical Co., Ltd. ４－（３－（４－（３－（４－シアノフェノキシ）プロピル）－１－ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルの製造法およびその中間体
DE602006016010D1 (de) * 2005-12-29 2010-09-16 Toyama Chemical Co Ltd Neues arylamid-derivat, salz davon und diese enthaltendes antimykotisches mittel
WO2008029810A1 (fr) * 2006-09-07 2008-03-13 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Dérivé de phénylguanidine ou sel de celle-ci, et agent antiparasitaire contenant ce dérivé en tant qu'ingrédient actif
PL2070536T3 (pl) 2006-10-06 2012-06-29 Toyama Chemical Co Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną fenyloamidyny oraz sposób stosowania kompozycji farmaceutycznej w kombinacji ze środkiem przeciwgrzybiczym
TWI395735B (zh) * 2007-07-04 2013-05-11 Toyama Chemical Co Ltd ４－｛３－〔４－（３－｛４－〔胺基（丁氧基羰基亞胺基）甲基〕苯氧基｝丙基）－１－哌啶基〕丙氧基｝－ｎ’－（丁氧基羰基）苄脒之新穎結晶
PL2623102T3 (pl) * 2010-09-30 2019-07-31 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Transdermalny absorbujący preparat
JP2015013811A (ja) * 2011-10-28 2015-01-22 石原産業株式会社 アリールアミジン誘導体又はその塩を含有する植物病害防除剤
EP2606726A1 (de) * 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
JP6175145B2 (ja) * 2013-12-10 2017-08-02 日本曹達株式会社 アリールアミジン化合物および殺菌剤
WO2016047550A1 (ja) * 2014-09-24 2016-03-31 日本曹達株式会社 アリールアミジン化合物を含有する農園芸用殺菌剤
JP6507398B2 (ja) 2015-06-03 2019-05-08 日本曹達株式会社 グアニジン化合物および殺菌剤
JP2016222655A (ja) * 2015-06-03 2016-12-28 日本曹達株式会社 アミジン化合物および殺菌剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1178038A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylamidine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB868552A (en) * 1957-12-03 1961-05-17 Wellcome Found Improvements in or relating to novel amidines and the preparation thereof
AU691361B2 (en) 1994-12-01 1998-05-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel 2,3-diketopiperazine derivative or salt thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1178038A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylamidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL163798A0 (en) 2005-12-18
BRPI0308207B1 (pt) 2017-05-09
NZ534962A (en) 2005-07-29
PT1481966E (pt) 2011-10-19
DK1481966T3 (da) 2011-10-24
AU2003211692A1 (en) 2003-09-16
PL209135B1 (pl) 2011-07-29
NO20043914L (no) 2004-09-20
PL372536A1 (en) 2005-07-25
CA2477212A1 (en) 2003-09-12
CA2477212C (en) 2011-11-15
MXPA04008526A (es) 2005-07-13
BRPI0308207B8 (pt) 2021-05-25
JP4320260B2 (ja) 2009-08-26
ATE517080T1 (de) 2011-08-15
IL163798A (en) 2011-04-28
ES2367359T3 (es) 2011-11-02
WO2003074476A1 (fr) 2003-09-12
RU2004129725A (ru) 2005-05-10
US7291617B2 (en) 2007-11-06
EP1481966A1 (en) 2004-12-01
BR0308207A (pt) 2004-12-21
KR20040091111A (ko) 2004-10-27
EP1481966A4 (en) 2005-11-23
US20050113424A1 (en) 2005-05-26
ZA200406717B (en) 2005-10-26
AU2003211692B2 (en) 2009-01-15
JPWO2003074476A1 (ja) 2005-06-30
CN100579957C (zh) 2010-01-13
CN1642906A (zh) 2005-07-20
CY1111780T1 (el) 2015-10-07
RU2299195C2 (ru) 2007-05-20
KR100915979B1 (ko) 2009-09-10
SI1481966T1 (sl) 2011-11-30
EP1481966B1 (en) 2011-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2299195C2 (ru) Новое производное ариламидина или его соль
CN103429585B (zh) 作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基***衍生物
ES2334517T3 (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
KR101941048B1 (ko) 아미노 알킬 치환 n-티에닐벤즈아미드 유도체
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
DE60132235T2 (de) Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
CA2730793C (en) Azole compound
BR112019024488A2 (pt) inibidores de pirazol magl
US8530478B2 (en) Piperazine derivatives used as CAV2.2 calcium channel modulators
KR20100033541A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체
US9302998B2 (en) Aryl triazole compounds with antitumoural activity
WO2010100405A1 (en) Triazine derivatives as kinase inhibitors
NZ289498A (en) Piperidinylpiperazine derivatives such as various piperidinylpiperazinylacetylphenoxy acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions
JP6877771B2 (ja) ピロリジン誘導体
US8912176B2 (en) Azetidines as histamine H3 receptor antagonists
JP4937506B2 (ja) 新規なアリールアミジン誘導体またはその塩
WO2016096127A1 (en) Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain
CN110753690A (zh) 吡啶衍生物
JP2005097299A (ja) 新規なベンズアミジン誘導体またはその塩
MXPA98004887A (en) Piperazine derivatives as taquicin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: FUJIFILM TOYAMA CHEMICAL CO., JP

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: APPILI THERAPEUTICS INC., CA

MK1K Patent expired