NO331297B1 - 3-fenyl-substituert pyridoindolon, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse - Google Patents

3-fenyl-substituert pyridoindolon, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO331297B1
NO331297B1 NO20051983A NO20051983A NO331297B1 NO 331297 B1 NO331297 B1 NO 331297B1 NO 20051983 A NO20051983 A NO 20051983A NO 20051983 A NO20051983 A NO 20051983A NO 331297 B1 NO331297 B1 NO 331297B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
ppm
compound
dihydro
formula
Prior art date
Application number
NO20051983A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20051983D0 (no
NO20051983L (no
Inventor
Pierre Casellas
Yvette Muneaux
Bernard Bourrie
Jean-Marie Derocq
Samir Jegham
Paola Ciapetti
Camille-Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20051983D0 publication Critical patent/NO20051983D0/no
Publication of NO20051983L publication Critical patent/NO20051983L/no
Publication of NO331297B1 publication Critical patent/NO331297B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med en anticanceraktivitet og nied formel (I) hvori; R. representerer et hydrogenatom, en (C1-C4) -alkylgruppe eller en (CH2) nOH-gruppe, (CO2)n-0-tetra- hydropyran-2-yl- gruppe, (CH2)nNR'6R'7' gruppe, (CH2)nCN- gruppe, (CH2) nCO2-(C1-C4) alk-gruppe eller (CH2) nCONR6R7-gruppe; R2 representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4) alkylgruppe ; eller R1 og R4 danner sammen en (CH2) 3-gruppe; R3 represen- terer en fenylgruppe som er monosubstituert med en hydroksyl- cruppe, hydroksymetylgruppe, karboksylgruppe, (C1-C4)- alkancylgruppe, azidogruppe, (C1-C4)-alkoksykarbonylgruppe, hydroksyimincmetylgruppe, (C1-C4)- alkylsulfonylgruppe, tri fluorraetylgruppe, tiolgruppe, (C1-C4) alkyltiogruppe, cyano-gruppe eller med en (CH2) mNR'7R10-gruppe, CONR6R8-gruppe eller O (CH2) nR9-gruppe; en fenylgruppe substituert med 2 til 5 identiske eller forskjellige substituenter valgt fra et halogenatom, en (C1-C4)alkylgruppe, trifluorraetylgruppe, hydroksylgruppe, hydroksymetylgruppe, (C1-C4) -alkoksygruppe, karboksylgruppe, (C1-C4)-alkanoylgruppe, azidogruppe, (C1-C4)- alkoksykarbonylgruppe, hydroksyimincmetylgruppe, tiolgruppe, (C1-C4) -alkyltiogruppe, (C1-C4)-alkylsulf onylgruppe , en fenyl-gruppe, cyanogruppe, eller med en (CH2) mNR'7R10-gruppe , CONR6R8-gruppe eller O (CH2)nR9,- gruppe ; eller R3 representerer en benzodioksolylgruppe som er usubstituert eller substituert på fenylgruppen med et halogenatom; R4 og R5 er like eller forskjellige representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller et halogenatom eller en hydroksylgruppe, (C1-C4)-alkyl- gruppe, trifluormetylgruppe, fenylgruppe, cyanogruppe, (C1-C4) -alkoksygruppe, (C1-C4) - alkoksykarbonylgruppe , (C1-C4) - alkylsulf onylgruppe eller en O-(CH2) nNR6R7-gruppe eller (CH2) nNR6R7-gruppe.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører pyridoindolonderivater som er substituert i 3-stillingen med et fenyl, fremgangsmåte for deres fremstilling, deres terapeutiske anvendelse, samt farmasøytisk preparat.
FR 2 765 581 omhandler forbindelser med formel:
hvori:
x representerer et hydrogenatom eller kloratom eller en metylgruppe eller metoksygruppe; - ri representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe eller etylgruppe; - r2representerer en metylgruppe eller etylgruppe, eller ri og r2danner sammen en (CH2) 3-gruppe; - r3representerer enten, på den ene siden, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en metylgruppe eller metoksygruppe eller, på den annen side, en tienylgruppe.
I beskrivelsen av dette patent er det nevnt at forbindelsen med formel (A) , som har en affinitet for de omega-modulerende seter assosiert med GABAAreseptorer, kan anvendes i behandlingen av tilstander forbundet med lidelser av GABAergisk transmisjon assosiert med GABAAreseptor subtyper, slik som angst, søvn-lidelser, epilepsi og lignende.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er forbindelser med en anticanceraktivitet og svarende til formelen:
hvori:
Ri representerer et hydrogenatom, en (C1-C4)-alkylgruppe eller en (CH2) nOH-gruppe, (CH2) n-0-tetrahydropyran-2-yl-gruppe, (CH2) nNR'6R'7-gruppe, (CH2) nCN-gruppe, (CH2) nC02- (C1-C4) alkylgruppe eller (CH2)nCONR6R7-gruppe; R2representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4) alkylgruppe; eller Ri og R2danner sammen en (CH2)3-gruppe; - R3representerer en fenylgruppe som er monosubstituert med en hydroksylgruppe, hydroksymetylgruppe, karboksylgruppe, (C1-C4)-alkanoylgruppe, azidogruppe, (C1-C4) -alkoksykarbonylgruppe, hydroksyiminometylgruppe, (C1-C4) -alkylsulfonylgruppe, trifluormetylgruppe, tiolgruppe, (C1-C4)-alkyltiogruppe eller cyanogruppe eller med en (CH2) mNR' 7Ri0-gruppe, CONR6R8-gruppe eller 0 (CH2) nR9-gruppe; en fenylgruppe substituert med 2 til 5 identiske eller forskjellige substituenter valgt fra et halogenatom, en (C1-C4)alkylgruppe, trifluormetylgruppe, hydroksylgruppe, hydroksymetylgruppe, (C1-C4) -alkoksygruppe, karboksylgruppe, (C1-C4)-alkanoylgruppe, azidogruppe, (C1-C4) alkoksykarbonylgruppe, hydroksyiminometylgruppe, tiolgruppe, (C1-C4)-alkyltiogruppe eller (C1-C4) -alkylsulfonylgruppe, eller en fenylgruppe eller cyanogruppe, eller med en (CH2)mNR'7Rio-gruppe, CONR6R8-gruppe eller 0 (CH2) nR9-gruppe;
eller R3representerer en benzodioksolylgruppe som er usubstituert eller substituert med et halogenatom på fenylgruppen;
- R4og R5er like eller forskjellige og representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller halogenatom eller en hydroksylgruppe, (C1-C4) -alkylgruppe, trifluormetylgruppe, fenylgruppe, cyanogruppe, (C1-C4) -alkoksygruppe, (C1-C4)-
alkoksykarbonylgruppe eller (C1-C4) -alkylsulfonylgruppe
eller en 0- (CH2) nNR6R7-gruppe eller (CH2) nNR6R7-gruppe;
R6representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe;
R7representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe; eller R6og R7danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra: piperidyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller 4-metylpiperazin-l-yl;
R'6representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe; R'7representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe; eller R'6og R'7danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra morfolinyl
eller pyrrolidinyl;
R8representerer hydrogen, en (C1-C4)-alkylgruppe eller en - (CH2) nNR6R7-gruppe;
eller R6og R8danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra: piperidyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller 4-metylpiperazin-l-yl;
R9representerer et fenylradikal eller en aminogruppe,
morfolin-4-ylgruppe, cyanogruppe eller (C1-C4) -alkoksykarbonylgruppe ;
Rio representerer R'6eller en fenylgruppe, pyridylgruppe
eller pyrimidinylgruppe eller en (CH2) nNR'6R'7-gruppe; eller R'7og Rio danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra piperazinyl
eller 4-metylpiperazin-2-yl;
n representerer 1, 2 eller 3; og
m representerer 0 eller 1;
i form av basen eller i form av et addisjonssalt med en syre, og i form av et hydrat eller av et solvat.
Forbindelsene med formel (I) kan som nevnt eksistere i form av baser eller av addisjonssalter med syrer, og slike addisjonssalter utgjør en del av den foreliggende oppfinnelse.
Disse saltene fremstilles fordelaktig med farmasøytisk aksepterbare salter, men saltene av andre anvendbare syrer, f.eks. for rensing eller isolering av forbindelsene med formel (I), utgjør også en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) kan som nevnt også eksistere i form av hydrater eller solvater, nemlig i form av assosiasjoner eller kombinasjoner med ett eller flere vannmolekyler eller med et løsningsmiddel. Slike hydrater og solvater utgjør også en del av oppfinnelsen.
I forbindelse med oppfinnelsen skal:
- et halogenatom forstås til å bety: fluor, klor, brom eller jod;
en (C1-C4)-alkylgruppe skal forstås til å bety: en mettet,
rettkjedet eller forgrenet, alifatisk gruppe omfattende 1 til 4 karbonatomer. Man kan f.eks. nevne gruppene metyl,
etyl, propyl, isobutyl, butyl, isobutyl og tert-butyl;
en (C1-C4)-alkoksygruppe skal forstås til å bety: et
O-alkylradikal hvor alkylgruppen er som definert over.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er spesielt forbindelser med formel (I) hvori: Ri representerer et hydrogenatom, (C1-C4) -alkylgruppe eller
en (CH2) nC02 (C1-C4) -alkylgruppe eller (CH2) nCONR6R7-gruppe; R2representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4)-alkylgruppe ;
- R3representerer en fenylgruppe som er monosubstituert med en hydroksylgruppe, hydroksymetylgruppe, karboksylgruppe, (C1-C4)-alkoksykarbonylgruppe, hydroksyiminometylgruppe, (C1-C4)-alkylsulfonylgruppe, trifluormetylgruppe, tiolgruppe, (C1-C4)-alkyltiogruppe eller cyanogruppe eller med en (CH2) mNR6R7-gruppe eller CONR6R8-gruppe; en fenylgruppe substituert med 2 til 5 identiske eller forskjellige substituenter valgt fra et halogenatom eller en (C1-C4)-alkylgruppe, trifluormetylgruppe, hydroksylgruppe, hydroksymetylgruppe, (C1-C4) alkoksygruppe, karboksylgruppe, (C1-C4)alkoksykarbonylgruppe, hydroksyiminometylgruppe, tiolgruppe, (C1-C4)-alkyltiogruppe, (C1-C4)-alkylsulfonylgruppe eller cyanogruppe eller med en (CH2)mNR6R7-gruppe eller
CONR6R8-gruppe; eller R3representerer en benzodioksolylgruppe;
R4og R5som er like eller forskjellige representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller halogenatom eller en hydroksylgruppe, (C1-C4) -alkylgruppe, trifluormetylgruppe, cyanogruppe, (C1-C4)-alkoksygruppe eller (C1-C4)-alkoksykarbonylgruppe eller en 0- (CH2) nNR6R7-gruppe;
R6representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe;
R7representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe; eller R6og R7danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra: piperidyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller 4-metylpiperazin-l-yl;
R8representerer hydrogen, en (C1-C4) -alkylgruppe eller en - (CH2) nNR6R7-gruppe;
eller R6og R8danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra: piperidyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller 4-metylpiperazin-l-yl:
n representerer 1, 2 eller 3; og
m representerer 0 eller 1;
i form av basen eller i form av et addisjonssalt med en syre, og i form av et hydrat eller av et solvat.
Blant forbindelsene med formel (I) som er formålet med den foreliggende oppfinnelse kan man nevne foretrukne forbindelser som er definert som følger: Ri representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe,
cyanometylgruppe, (C1-C4) -alkoksykarbonylmetylgruppe, aminometylgruppe, aminoetylgruppe, aminopropylgruppe eller
pyrrolidinoetylgruppe;
og/eller R2representerer en metylgruppe;
og/eller Rx og R2danner sammen en (CH2) 3-gruppe;
- og/eller R3representerer en fenylgruppe som er monosubstituert med en hydroksylgruppe, (C1-C4) -alkoksykarbonylgruppe, metylsulfonylgruppe, trifluormetylgruppe, metyltiogruppe, cyanometoksygruppe, aminoetoksygruppe, acetylgruppe, hydroksymetylgruppe, cyanogruppe, amino-
gruppe, azidogruppe, aminometylgruppe eller hydroksyiminometylgruppe eller en (CH2) mNR' 7Ri0-gruppe hvori R'7representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, Rio representerer et hydrogenatom eller en fenylgruppe, pyridylgruppe eller pyrimidinylgruppe eller R'7og Rio danner sammen med nitrogenatomet hvortil det er bundet en piperazin-l-yl-gruppe eller 4-metylpiperazin-l-yl-gruppe, og m representerer null eller en; eller R3representerer en fenylgruppe substituert med 2 til 3 identiske eller forskjellige substituenter valgt fra et halogenatom, en metylgruppe, metoksygruppe, metyltiogruppe, trifluormetylgruppe, hydroksylgruppe, (C1-C4) -alkoksykarbonylgruppe, metylsulfonylgruppe, cyanometoksygruppe, aminoetoksygruppe, acetylgruppe, hydroksymetylgruppe, cyano-gruppe, aminogruppe, azidogruppe, aminometylgruppe eller hydroksyiminometylgruppe eller en (CH2)mNR'7Ri0-gruppe hvori R'7representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, Rio representerer et hydrogenatom eller en fenylgruppe, pyridylgruppe eller pyrimidinylgruppe eller R'7og Ri0danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet en piperazin-l-ylgruppe eller 4-metylpiperazin-l-ylgruppe, og m representerer null eller en; eller R3representerer en benzodioksolylgruppe som er usubstituert eller substituert
på fenyl med et halogenatom;
og/eller R4representerer et halogenatom eller en metylgruppe, metoksygruppe eller (C1-C4) -alkoksykarbonylgruppe; og/eller R5representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe;
i form av basen eller i form av et addisjonssalt med en syre, og i form av et hydrat eller av et solvat.
De etterfølgende forbindelser er særlig foretrukne: 3-(2,4-dimetoksyfenyl)-1,9-dimetyl-2-okso-2,9-dihydro-lif-pyrido [2, 3-b] indol-6-karboksylsyre; 3-(2,4-dimetoksyfenyl)-1,6-dimetyl-l,9-dihydro-2tf-pyrido[2,3-b]indol-2-on;
• 3-(3-hydroksymetylfenyl)-1,6-dimetyl-l, 9-dihydro- 2#-pyrido[2,3-b]indol-2-on; 3-(2,4-diklorfenyl)-1,6-dimetyl-l,9-dihydro-2#- pyrido[2,3-b]indol-2-on; 3-(1,6-dimetyl-2-okso-2,9-dihydro-l#-pyrido[2, 3-b]- indol-3-yl)benzonitril; • 3- (4-aminofenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2if- pyrido[2,3-b]indol-2-on; 3-(6-klor-l,3-benzodioksol-5-yl)-1,6-dimetyl-l,9- dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] indol-2-on; • 1,6-dimetyl-l,9-dihydro-3-(fenylaminofenyl) - 2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; • 6-brom-3-(3,5-dimetylfenyl)-1-metyl-l,9-dihydro- 2tf-pyrido[2,3-b]indol-2-on; 1,6-dimetyl-3-(3-(trifluormetyl)fenyl)-1,9- dihydro-2if-pyrido [2, 3-b] indol-2-on; • 1,6-dimetyl-3-(3-(pyridin-2-ylamino)fenyl)-1,9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] indol-2-on; • 1,6-dimetyl-3-(3-(pyrimidin-2-ylamino)fenyl)-1,9- dihydro-2if-pyrido [2, 3-b] indol-2-on; 3-(3-acetylfenyl)-1,6-dimetyl-l,9-dihydro-2#- pyrido[2,3-b]indol-2-on; 2-(2,4-diklorfenyl)-9-metyl-5,6-dihydro-3#, 4H- 3a,6a-diazafluoranten-3-on; • metyl-9-(cyanometyl)-3-(2,4-diklorfenyl)-2-okso-2, 9-dihydro-lif-pyrido [2, 3-b] indol-6-karboksylat; og deres addisjonssalter, deres solvater og deres hydrater.
I det etterfølgende skal beskyttelsesgruppe Gp eller G'p forstås til å bety en gruppe som først og fremst gjør det mulig å beskytte en reaktiv funksjonell gruppe slik som en hydroksylgruppe eller en amingruppe under en syntese og deretter for å regenerere den intakte reaktive funksjonelle gruppen på slutten av syntesen. Eksempler på beskyttelsesgrupper og fremgangsmåter for å beskytte og avbeskytte er gitt i "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2<nd>Edition (John Wiley&Sons Inc., New York) .
Betegnelsen "utgående gruppe" skal i det etterfølgende forstås til å bety en gruppe som lett kan spaltes fra et molekyl ved å spalte en heterolytisk binding med fjerning av et elektront par. Denne gruppe kan således lett erstattes med en annen gruppe under f.eks. en substitusjonsreaksjon. Slike utgående grupper er f.eks. halogener eller en aktivert hydroksylgruppe slik som mesyl, tosyl, triflat, acetyl og lignende. Eksempler på utgående grupper og referanser for deres fremstilling er gitt i "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, s. 310-316.
I overensstemmelse med oppfinnelsen kan forbindelsene med generell formel (I) fremstilles i henhold til den etterfølgende fremgangsmåte.
Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at:
et 2-aminoindol med formel:
hvori Ri, R2, R4og R5er som definert for en forbindelse med formel (I), reageres med en ester med formel:
hvori R3er som definert for en forbindelse med formel (I) og Alk representerer en Ci-C4-alkylgruppe.
Reaksjonen gjennomføres i et polart og foretrukket basisk løsningsmiddel, f.eks. i pyridin, med en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løs-ningsmiddelet .
Generelt er det også mulig å fremstille, i henhold til frem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen, en forbindelse med formel:
hvori R'i, R' 2, R'3/R'4og R'5substituentene er forløpere for Ri, R2, R3, R4og R5substituentene som definert for en forbindelse med formel (I), og deretter ved å anvende metoder som er kjent for en fagkyndig på området, kan man omdanne disse substituenter for å oppnå Ri, R2, R3, R4og R5substituenter som er ønskelig for forbindelsen med formel (I).
En forbindelse med formel (I) hvori Ri og/eller R2er en alkylgruppe fremstilles fra en forbindelse med formel (I) hvori Ri eller R2er hydrogen ved virkningen av et alkyljodid i nærvær av NaH.
Forbindelsene med formel (I) hvori Ri substituenten er en - (CH2) nC02 (C1-C4) alkylgruppe eller - (CH2) nCONR6R7-gruppe fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (I)' hvori Ri = H og R2, R3, R4og R5har de samme betydninger.
En forbindelse med formel (I) hvori Ri = H kan f .eks. substitueres med en (CH2)2CN gruppe ved å reagere med en forbindelse med formel Br(CH2)nCN i nærvær av natriumhydrid.
Videre for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori Ri representerer en (CH2)nNR'6R'7-gruppe, kan en bromert forbindelse med formel Br (CH2)nNR'6^'7reageres med en forbindelse med formel (I) hvori Ri = H.
Mere generelt, for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori Ri representerer en (CH2) nNR' 6R' 7-gruppe, kan en forbindelse med formel X(CH2)nNGp hvori X representerer en utgående gruppe, slik som f.eks. et bromatom eller en mesylgruppe eller tosyl-gruppe, og Gp representerer en beskyttelsesgruppe for nitrogenet, reageres med en forbindelse med formel (I) hvori Ri = H, og etter avbeskyttelse av nitrogenet er det mulig, om passende, å alkylere det dannede aminet ved å anvende metoder som er kjent for en fagkyndig på området.
For å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori Ri representerer en (CH2) nOH-gruppe, kan en forbindelse med formel X(CH2)nO-G'p hvori X er en utgående gruppe og G'p er en beskyttelsesgruppe for oksygenet reageres med en forbindelse med formel (I) hvori Ri = H og deretter kan den således oppnådde forbindelsen behandles for å fjerne beskyttelsesgruppen ved metoder som er kjent for en fagkyndig på området.
For å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori R3og/eller R4og/eller R5substituentene omfatter en hydroksymetylgruppe, hydroksyiminometylgruppe, alkylaminometylgruppe eller
dialkylaminometylgruppe, omdannes den tilsvarende forbindelsen med formel (I) som bærer en R3og/eller R4og/eller R5substituent omfattende en cyanogruppe ved metoder som er kjent for en fagkyndig på området.
For å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori R3og/eller R4og /eller R5substituentene omfatter en hydroksylgruppe, er det mulig og først fremstille en analog forbindelse med formel (I) hvori R3og/eller R4og/eller R5substituentene omfattende en beskyttet hydroksylgruppe og deretter, i det etterfølgende trinn, å omdanne denne gruppen til en hydroksylgruppe ved hjelp av metoder som er kjent for en fagkyndig på området. Som beskyttelsesgruppe for hydroksylgruppen kan det f.eks. anvendes benzyl, benzoyl eller (Ci-C4) alkyl.
Forbindelsene med formel (I) hvori R4og/eller R5representerer et Br-atom eller substituenten/substituentene på R3fenylgruppen representerer en (eller flere) bromatomer kan anvendes som forløpere for fremstilling av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks forbindelser som bærer aminsubstituenter, slik som (CH2)nNR6R7eller (CH2) mNR'7R'i0, ved å anvende reaksjoner som er kjent for en fagkyndig på området.
Forbindelser som bærer en bromert substituent kan også anvendes for fremstillingen av forbindelser som bærer en alkoksy-karbonylsubstituent.
Aminoindolene med formel (II) kan fremstilles ved metoder som er kjent som dem beskrevet i Khim. Geterosikl. Soedin., 1973, 12, 647-652 og i J. Heterocycl, Chem., 1975, 12, 135-138.
Enkelte 2-aminoindolderivater med formel (II) er kjente og er beskrevet i Khim. Geterosikl. Soedin., 1973, 4_, 511-515; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992, 27 (9), 908-918; Chem. Heterocycl, Compd. (Engl. Transl.), 1970, 6, 338-343; Tetrahedron, 1971, 27_, 775-785; Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 1990, 24_ (11), 810-812; Tetrahedron Lett., 1996, 37 (28), 4931-4932.
Enkelte etere med formel (III) er kjente og kan fremstilles ved metoder slik som dem beskrevet i J. Org. Chem., 1984,
49, (22), 4287-4290; J. Am. Chem. Soc, 1974, 96 (7), 2121; Tetrahedron, 1970, 26 (2), 715-719; Synth. Commun., 2000,
30 (8) , 1401-1411; Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 2000, 10^
(1), 9-12, 25; JP 19 680 131, EP 260 832, EP 178 826, WO 97-46 577, DE 3 221 915.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at:
en aminoindolforbindelse med formel:
hvori Ri, R2, R4og R5er som definert for en forbindelse med formel (I), reageres med en ester med formel:
hvori R3er som definert for en forbindelse med formel (I) og Alk representerer en Ci-Cj-alkylgruppe.
Reaksjonen gjennomføres i et protisk og polart løsningsmiddel, foretrukket i et surt medium, ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet.
Forbindelsen med formel (IV) fremstilles ved å anvende
dimetoksy-N,N-dimetylmetanamin (V) ved en metode som er tilsvarende den som beskrevet i J. Org. Chem., 1982, 4_7, 2846-2851 eller ved å anvende Brederecks reagens (tert-butoksy-bis(dimetylamino)metan) i henhold til J. Org. Chem., 1982, 15, 2846-2851 og i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjema:
Dersom annet ikke er indikert, er spektrene for kjernemagnetisk resonans (NMR) registrert i d6~DMS0, idet referansen er plassert i d6~DMS0 som ligger 2,50 ppm fra tetrametylsilanet.
Signalene observert ved NMR spektroskopi er uttrykt som: s: singlett; bs: bred singlett; d: dublett; sd: spaltet dublett; t: triplett; st: spaltet triplett; q: kvartett; mt: multiplett.
Oppfinnelsen vedrører også et medikament, som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 eller et addisjonssalt av denne forbindelse med en farmasøytisk aksepterbar syre eller
også et hydrat eller et solvat av forbindelsen med formel (I).
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk aksepterbart salt, et hydrat eller et solvat av denne forbindelsen, og minst en farmasøytisk aksepterbar eksipiens.
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament som er egnet for å behandle eller forebygge sykdommer bevirket ved eller forverret ved proliferasjon av tumorceller.
Fremstillingen av noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i de etterfølgende eksempler. Tallene for forbindelsene i eksemplene viser til dem som er gitt i tabellen under, hvori de kjemiske strukturer og de fysiske egenskaper for noen få forbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert.
I fremstillingene og eksemplene som følger, anvendes de etterfølgende forkortelser:
TEA: trietylamin
DMA: dimetylacetamid
DMF: dimetylformamid
DBU: 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
LAH: LiAlH4: litiumaluminiumhydrid
NMP: N-metylpyrrolidin-2-on
LiN(TMS)2: litiumbis(trimetylsilyl)amid
DCM: diklormetan
AcOEt: etylacetat
AcOH: eddiksyre
NBS: N-bromsuccinimid
AIBN: 2,2'-azobisisobutyronitril
Xant-phos: 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten Pd(dba)3: tris(dibenzylidenaceton)dipalladium
BOP: benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat
MTBE: metyltert-butyleter
MiBK: metylisobutylketon
Brederecks reagens: tert-butoksybis(dimetylamino)metan AT: omgivelsestemperatur
Fremstilling av forbindelsene med formel (II)
Forbindelsene med formel (II) kan eksistere i to tautomere former:
Fremstilling 1.1
N, 1, 5-trimetyl-lif-indol-2-aminhydroklorid
A) N'-(4-metylfenyl)acetohydrazid
104,8 g 1-(4-metylfenyl)hydrazinhydroklorid suspenderes i 525 ml i isopropylacetat, en oppløsning av 104,8 g kaliumkarbonat i 300 ml vann tilsettes og deretter omrøres blandingen inntil faststoffet har forsvunnet. 77,4 g eddiksyreanhydrid tilsettes mens temperaturen holdes under 20°C og deretter får blandingen stå med omrøring ved 20°C. Det observeres dannelse av et
presipitat, og dette presipitat forsvinner når blandingen oppvarmes ved omtrent 55-60°C. Den organiske fasen vaskes to ganger med 200 ml vann og avkjøles deretter ved 0-5°C over natten. Det dannede produkt utvinnes ved filtrering og vaskes deretter to ganger med 100 ml MTBE.
NMR CDC13(300 MHz) : 2.02 ppm : s : 3H; 2.29 ppm : s :
3H; 6.14 ppm : d : 1H; 6.73 ppm : d : 2H; 7.03 ppm :
d : 2H; 7.72 ppm : s : 1H.
B) N,N'-dimetyl-N'-(4-metylfenyl)acetohydrazin
60 g hydrazin fra den foregående trinn og 11,8 g tetrabutyl-ammoniumbromid suspenderes i 240 ml toluen, og 292 g 50% NaOH i vann og deretter 155,6 g metyljodid tilsettes. 83 g natriumhydroksyd-pelleter tilsettes deretter og deretter oppvarmes reaksjonsmediet ved 80°C i 6 timer. Blandingen av-kjøles til 30-35°C og deretter tilsettes 500 ml vann. Den organiske fasen vaskes tre ganger med 100 ml vann. Den organiske fasen tørkes ved azeotrop destillasjon av vannet under redusert trykk.
NMR CDCI3(300 MHz) : 2.15 ppm : s : 3H; 2.31 ppm : s :
3H; 2.95 ppm : s : 3H; 3.10 ppm : s : 3H; 6.63 ppm :
d : 2H; 7.13 ppm : d : 2H.
C) N,1,5-trimetyl-lir-indol-2-aminhydroklorid
Produktet oppnådd i det foregående trinn oppløses i toluen, 61,5 g fosforoksyklorid tilsettes og blandingen oppvarmes ved 80°C i 2 timer. 100 ml etylacetat tilsettes ved 80°C og deretter avkjøles mediet til AT. Presipitatet avfUtreres og vaskes deretter to ganger med 50 ml etylacetat, smp. = 222°C.
3H; 3.49 ppm : s : 3H; 4.29 ppm : s : 1H; 7.25-
7.35 ppm : uoppløst topp : 3H; 10.07 ppm : uoppløst
topp : 1H.
Fremstilling 1.2
N,5-dimetyl-lH-indol-2-amindihydroklorid
A) N'-(4-metylfenyl)acetohydrazid
En annen fremgangsmåte for fremstilling av denne forbindelse er beskrevet under.
5 g 1-(4-metylfenyl)hydrazinhydroklorid oppløses i vann og
deretter tilsettes trietylamin inntil saltet er blitt nøytrali-sert. Ekstrahering gjennomføres med AcOEt og deretter avdampes ekstrakten til tørrhet. Det dannede presipitat oppløses i 30 ml eter og deretter tilsettes en oppløsning av 4,6 ml
eddiksyreanhydrid oppløst i 30 ml eter dråpevis. Blandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter og deretter avfiltreres det dannede presipitat for å danne 3 g av den forventede forbindelse. NMR CDCI3(300 MHz): 2.02 ppm : s : 3H; 2.29 ppm : s :
3H; 6.14 ppm : d : 1H; 6.73 ppm : d : 2H; 7.03 ppm :
d : 2H; 7.72 ppm : s : 1H.
B) N-metyl-N'-(4-metylfenyl)acetohydrazid
0,8 g 60% NaH suspenderes i 30 ml DMF. 3,2 g hydrazin oppnådd i det foregående trinn i 20 ml DMF tilsettes dråpevis ved 0°C.
Når gassutviklingen har opphørt, tilsettes 1,8 ml metyljodid
og blandingen omrøres ved AT i en time. Blandingen helles på en mettet NH4C1 oppløsning og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Vasking gjennomføres flere ganger med en mettet NaCl oppløsning og deretter gjennomføres avdamping til tørrhet.
Resten renses ved kromatografi på en silika kolonne eluert med en AcOEt/heptanblanding, (25/75; volum/volum) deretter (50/50; volum/volum), for å danne 1,0 g av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver.
NMR CDCI3(200 MHz): 2.21 ppm : s : 3H; 2.32 ppm : s :
3H; 3.15 ppm : s : 3H; 5.88 ppm : s : 1H; 6.64 ppm :
d : 2H; 7.12 ppm : d : 2H,
C) N, 5-dimetyl-li?-indol-2-amindihydroklorid
1,0 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 20
ml POCI3og deretter oppvarmes blandingen ved 100°C i to timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og eter tilsettes deretter. Det dannede presipitat avfiltreres og vaskes med eter for å danne 1,3 g av den forventede forbindelse.
NMR de-DMSO (300 MHz): 2.31 ppm : s : 3H; 3.05 ppm : s :
3H; 4.14 ppm : s : 2H; 7.07-7.23 ppm : uoppløst
topp : 3H; 10.51 ppm : s : 1H; 12.37 ppm : d : 1H.
Fremstilling 1.3
N, 1-dime t y 1-5-me to ks y-1 ff-i ndol-2-aminhydro klor id
A) N'-(4-metoksyfenyl)acetohydrazid
10 g 4-metoksyfenylhydrazinhydroklorid oppløses i vann og deretter tilsettes trietylamin inntil saltene er nøytralisert. Ekstrahering gjennomføres med AcOEt og deretter avdampes
ekstrakten til tørrhet for å danne 8 g presipitat bestående av 4-metoksyfenylhydrazin. Denne forbindelse oppløses i 30 ml eter og deretter tilsettes en oppløsning av 13 ml eddiksyreanhydrid oppløst i 30 ml eter dråpevis. Blandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter og deretter avfiltreres det dannede hvite presipitat for å gi 7,4 g av den forventede forbindelse.
NMR CDCI3(200 MHz): 2.06 ppm : s : 3H; 3.75 ppm : s :
3H; 5.65 and 6.03 ppm : 2s : 2H; 6.6-6.9 ppm :
uoppløst topp : 4H.
B) N,N'-dimetyl-N'-(4-metoksyfenyl)acetohydrazid
4,3 g 60% NaH suspenderes i 30 ml DMA. 7,4 g av forbindelsen fra det foregående trinn, oppløst i 20 ml DMA, tilsettes dråpevis. Når gassutvikling har opphørt, tilsettes 10,0 ml jodmetan. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i en time. Den
helles på en mettet NH4C1 oppløsning og ekstrahering gjennomføres deretter med AcOEt. Den organiske fasen vaskes flere ganger med en mettet NaCl oppløsning og avdampes deretter til tørrhet. Den oppnådde resten tritureres i petroleumseter for å danne 8,0 g av den forventede forbindelse i form av en olje.
NMR CDCI3(200 MHz): 2.19 ppm : s : 3H; 2.93 ppm : s :
3H; 3.08 ppm : s : 3H; 3.80 ppm : s : 3H; 6.68 ppm :
d : 2H; 6.89 ppm : d : 2H.
C) N, l-dimetyl-5-metoksy-l.H-indol-2-aminhydroklorid
8,0 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 30 ml POCI3og deretter oppvarmes blandingen ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og deretter tilsettes eter. Det dannede brune presipitat avfiltreres og vaskes med eter for å gi 5,3 g av den forventede forbindelse,
=
NMR de-DMSO (300 MHz): 3.06 ppm : s : 3H; 3.48 ppm : s :
3H; 3.76 ppm : s : 3H; 4.26 ppm : s : 2H; 6.96-
7.00 ppm : dd : 1H; 7.14 ppm : d : 1H; 7.24 ppm :
d : 1H; 10.08 ppm : s : 1H.
Fremstilling 1.4
N, l-dimetyl-5-klor-lif-indol-2-aminhydroklorid A) N'-(4-klorfenyl)acetohydrazid 12,5 g 4-klorfenylhydrazinhydroklorid oppløses i 100 ml vann og deretter tilsettes trietylamin inntil saltene er blitt nøytralisert. Ekstrahering gjennomføres med AcOEt og deretter avdampes ekstrakten til tørrhet. Basen oppløses i 100 ml eter, oppløsningen avkjøles til 0°C og deretter tilsettes 15 ml eddiksyreanhydrid dråpevis. Blandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter. Det dannede hvite presipitat avfiltreres og vaskes deretter med eter for å danne 12,8 g av den forventede forbindelsen i form av et hvitt pulver.
NMR CDCI3(200 MHz): 2.09 ppm : s : 3H; 6.68-6.86 ppm :
uoppløst topp : 2H; 7.12-7.30 ppm : uoppløst topp :
2H.
B) N,N-dimetyl-N'-(4-klorfenyl)acetohydrazid
7,2 g 60% NaH suspenderes i 30 ml DMA. 12,8 g hydrazin fra det foregående trinn, oppløst i 50 ml DMA, tilsettes dråpevis og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur inntil gassutviklingen har opphørt. 17 ml jodmetan tilsettes dråpevis og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i en time. Blandingen helles på en mettet NH4C1 oppløsning og ekstrahering gjennomføres deretter med AcOEt. Den organiske fasen vaskes med en mettet NaCl oppløsning. Den oppnådde resten tritureres med petroleumseter for å danne 10 g av den forventede forbindelsen i den krystallinske formen.
NMR CDCI3(200 MHz): 2.10 ppm : s : 3H; 2.95 ppm : s :
3H; 3.10 ppm : s : 3H; 6.62 ppm : d : 2H; 7.24 ppm :
d : 2H.
C) N, l-dimetyl-5-klor-li?-indol-2-aminhydroklorid
10 g av forbindelsen av det foregående trinn oppløses i 50 ml POCI3. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i to timer. Reaksjonsmediet avkjøles, eter tilsettes og deretter avfiltreres det oppnådde produkt. Presipitatet vaskes flere ganger med eter for å danne 9,6 g av den forventede forbindelsen i form av et pulver.
NMR d6-DMSO (300 MHz): 3.08 ppm : s : 3H; 3.52 ppm : s :
3H; 4.31 ppm : s : 2H; 7.34 ppm : d : 1H; 7.48 ppm :
d : 1H; 7.60 ppm : s : 1H; 10.61 ppm : s : 1H.
Fremstilling 1.5
Metyl-l-metyl-2- (metylamino) -liT-indol-5-karboksylat
A) Metyl-4-(2-acetylhydrazino)benzoat
5,5 g metyl-4-hydrazinobenzoat oppløses i 38,2 ml AcOH inne-holdende 2,4 g natriumacetat og blandingen oppvarmes ved 80°C i 18 timer. Det uorganiske material avfiltreres, filtratet avdampes deretter og resten tas opp i den minimale mengden Et20. Blandingen filtreres for å danne 7,97 g av den forventede forbindelsen.
B) Metyl-4-(2-acetyl-l,2-dimetylhydrazino)benzoat
2,95 g 95% NaH suspenderes i 90 ml DMF, 8,135 g av forbindelsen fra det foregående trinn, i oppløsning i den minimale mengden DMF, tilsettes dråpevis og deretter, etter noen få minutter, tilsettes 9,75 ml metyljodid dråpevis. Blandingen omrøres ved AT i en time. Mediet helles på en mettet NH4C1 oppløsning og ekstrahering gjennomføres med AcOEt. Den organiske fasen vaskes med NaCl, tørkes og avdampes til å gi 5,4 g av den forventede forbindelsen.
C) Metyl-l-metyl-2- (metylamino) -lif-indol-5-karboksylat
5,4 g av forbindelsen fra det foregående trinn og 62 ml fosforoksyklorid blandes og blandingen oppvarmes ved 80°C i to og en halv time. Mediet avdampes og resten tas opp i AcOEt. Det dannede faststoff avfiltreres, vaskes med AcOEt og tørkes til å gi 4 g av den forventede forbindelsen.
NMR MeOD (250 MHz): 3.2 ppm : s : 3H; 3.6 ppm : s : 3H;
3.9 ppm : s : 3H; 7.3-7.4 ppm : uoppløst topp:2H;
8.1-8.2 ppm : uoppløst topp : 2H.
Forbindelsene med formel (II) som er samlet i tabellen under fremstilles ved å gå frem som beskrevet over:
NMR 1.13 d6-DMSO (300 MHz): 3.08 ppm : d : 3H;
3.52 ppm : s : 3H; 7.34 ppm : d : 1H; 7.48 ppm : d :
1H; 7.60 ppm : s : 1H; 10.61 ppm : s : 1H.
Fremstilling 1.17
Etyl-2-(metylimino)indolin-5-karboksylathydroklorid
A) Etyl-4-hydrazinobenzoat
5,0 g 4-fenylhydrazinsyre oppløses i 70 ml etanol og 3 ml konsentrert H2SO4. Blandingen oppvarmes med tilbakeløp i fem timer. Etanolen avdampes, resten tas deretter opp i en mettet K2CO3oppløsning og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. 5,9 g av den forventede forbindelsen oppnås i form av et pulver.
NMR CDCI3(300 MHz): 1.38 ppm : t : 3H; 3.65 ppm : s
2H; 4.34 ppm : q : 2H; 5.57 ppm : s : 1H; 6.80 ppm :
d : 2H; 7.93 ppm : d : 2H.
B) Etyl-4-(N'-acetylhydrazino)benzoat
5.9 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 50 ml eddiksyre, og 3,0 g natriumacetat tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 80°C i 16 timer. Eddiksyren avdampes, resten tas opp i vann og deretter gjennomføres ekstrahering med CH2CI2. Den organiske fasen tørkes over MgS04og avdampes deretter til tørrhet. 4,2 g pulver oppnås.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 1.36 ppm : t : 3H; 2.04 ppm : s :
3H; 4.32 ppm : q : 2H; 6.63 ppm : s : 1H; 6.73 ppm : d (J-8.8) : 2H; 7.88 ppm : d : 2H; 8.00 ppm : s : 1H.
C) Etyl-4-(N'-acety1-N'metylhydrazino)benzoat
0,72 g 60% NaH suspenderes i 20 ml DMF. Blandingen avkjøles til 0°C og deretter tilsettes 4,0 g av forbindelsen fra det foregående trinn, oppløst i 20 ml DMA. Blandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter, deretter tilsettes 1,7 ml jodmetan og blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter. Den helles på en mettet NH4CI oppløsning og ekstraheres med AcOEt. Den organiske fasen vaskes med en mettet NaCl oppløsning, tørkes over MgS04og adsorberes deretter på silika. Rensing gjennomføres ved kromatografi på en silika kolonne som er eluert med en AcOEt/ petroleumseter (volum/volum 50/50) blanding. 1, 8 g olje oppnås. NMR CDCI3(300 MHz): 1.38 ppm : t : 3H; 2.15 ppm : s : 3H; 3.17 ppm : s : 3H; 4.35 ppm : q (J=7.1) : 2H;
6.10 ppm : s : 1H; 6.71 ppm : d (J-8.8) : 2H; 7.99 ppm
: d : 2H.
D) Etyl-2-(metylimino)indolin-5-karboksylathydroklorid
1,5 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 10 ml POCI3. Blandingen oppvarmes ved 80°C i to timer. Reaksjonsmediet avkjøles og eter tilsettes og det dannede presipitat
tritureres og avfiltreres. Det vaskes med eter. 1,4 g pulver oppnås.
NMR CDCI3(300 MHz): 1.31 ppm : t (J-7.1) : 3H; 3.07 ppm
: d (J=4.7) : 3H; 4.25 ppm : s : 2H; 4.31 ppm : q : 2H;
7.58 ppm : d (J=8.8) : 1H; 7.99 ppm : uoppløst topp
2H; 10.97 ppm : s : 1H; 12.81 ppm : s : 1H.
Fremstilling 1.18
5-brom-N-me t y 1-1 ff-indol-2-aminhydro klor id
A) N'-(4-bromfenyl)formohydrazid
10,0 g 4-bromfenylhydrazinhydroklorid oppløses i 30 ml vann. 6,2 g K2CO3og 36 ml metylformat tilsettes og deretter oppvarmes blandingen med tilbakeløp i en time og deretter ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Det dannede presipitat avfiltreres og vaskes med en isopropanol/petroleumseter (volum/ volum; 50/50) blanding. 10,5 g av det forventede produkt oppnås. NMR CDCI3(300 MHz): 6.73-6.77 ppm : uoppløst topp : 2H; 7.34-7.41 ppm : uoppløst topp : 2H; 8.33 ppm :
uoppløst topp : 1H.
B) N'-(4-bromfenyl)-N-metylacetohydrazid
En oppløsning av 80 ml LAH i THF oppvarmes til tilbakeløp. 10,5 g av forbindelsen fra det foregående trinn, i suspensjon i 60 ml THF, tilsettes. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsmediet avkjøles og deretter tilsettes 2,3 ml vann, deretter 9,0 ml IN NaOH og deretter igjen 10 ml vann, dråpevis. Saltene avfiltreres gjennom Celite, vasking gjennomføres med AcOEt og deretter gjennomføres avdamping til tørrhet. Resten tas opp i 80 ml AcOEt, og deretter tilsettes 17 g K2CO3som er oppløst i 80 ml vann, etterfulgt av 4,0 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i en time. De to fasene separeres og den organiske fasen tørkes over MgS04og avdampes deretter til tørrhet. Petroleumseter tilsettes og deretter avfiltreres de dannede krystallene. 9,0 g av det forventede produkt oppnås.
NMR CDCI3(300 MHz) : 2.15 ppm : s : 3H; 3.13 ppm : s :
3H; 6.57-6.62 ppm : uoppløst topp : 2H; 7.32-
7.40 ppm : uoppløst topp:2H.
C) 5-brom-N-metyl-lff-indol-2-aminhydroklorid
9.0 g hydrazin oppnådd i det foregående trinn oppløses i 50 ml POCI3og deretter oppvarmes blandingen ved 80°C i to timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og deretter tilsettes eter. Det dannede presipitat avfiltreres og vaskes med eter. 8,2 g pulver oppnås.
NMR CDCI3(300 MHz): 4.31 ppm : s : 3H; 7.14-7.87 ppm : uoppløst topp : 4H; 10.70 ppm : uoppløst topp : 1H;
12.62 ppm : s : 1H.
Fremstilling 1.19
8-metyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido[1,2-a]-indol
A) 1-(4-metylfenyl)pyrazolidin-3-on
10 g p-tolylhydrazinhydroklorid oppløses i 100 ml vannfritt
CH2C12. Oppløsningen avkjøles til 0°C og 19 ml DBU og deretter 6,5 mg 3-brompropionylklorid tilsettes. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsmediet helles på vann, ekstrahering gjennomføres med CH2CI2og deretter gjennomføres rensing ved kromatografi på en silika kolonne eluert med en AcOEt/petroleumseter (volum/volum; 50/50) blanding. 1,3 g krystaller oppnås.
NMR CDC13(300 MHz) : 2.35 ppm : s : 3H; 2.54 ppm : t
(J=7.9) : 2H; 3.89 ppm : q (J=7.9) : 2H; 6.93-
7.16 ppm : uoppløst topp : 4H; 8.22 ppm : s : 1H.
B) l-acetyl-2-(4-metylfenyl)pyrazolidin
1,3 g av forbindelsen fra det foregående trinn, oppløst i 20 ml vannfritt THF, tilsettes til 9,6 ml av en IM oppløsning av LAH i THF. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 18 timer.
Den avkjøles til omgivelsestemperatur, 2 ml vann og 7 ml IN natriumhydroksydoppløsning tilsettes deretter, og deretter avfiltreres saltene gjennom Celite. Filtratet avdampes og resten tas opp i 20 ml AcOEt. 2,6 g K2C03og 5 ml H20 tilsettes, etterfulgt av 0,6 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i en time. De to fasene separeres og den organiske fasen tørkes over MgS04og avdampes deretter til
tørrhet. 1,4 g olje oppnås.
NMR CDC13(300 MHz): 1.93-2.05 ppm : uoppløst topp :
2H; 2.07 ppm : s : 3Et. 2.30 ppm : s : 3H; 3.50 ppm :
uoppløst topp : 4H'"6.83-7.11 ppm : uoppløst topp:
4H.
C) 8-metyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido[1,2-a]indol
1,4 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 10 ml POCI3. Blandingen oppvarmes ved 80°C i en time og 30 minutter. Reaksjonsmediet avkjøles, eter tilsettes og deretter avfiltreres det dannede presipitat og vaskes med eter. 1,4 g av den forventede forbindelsen oppnås i form av et pulver. NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.06-2.14 ppm : uoppløst topp : 2H; 2.33 ppm : s : 3H; 3.50 £>pm : uoppløst topp : 2H;
3.84-3.88 ppm : uoppløst topp : 2H; 4.15 ppm : s :
2H; 7.15-7.29 ppm : uoppløst topp : 3H; 10.84 ppm :
3: 1H.
Fremstilling av mellomproduktene med formler (III) og (IV)
Fremstilling 2.1
Metyl-2-(3,5-difluorfenyl)-3-dimetyl-amino-2-propenoat (IV)
A) Metyl-(3,5-difluorfenyl)acetat
En oppløsning omfattende 25 ml acetylklorid i 250 ml metanol fremstilles ved 0°C og deretter, ved omgivelsestemperatur, opp-løses 25,5 g 3,5-difluorfenyleddiksyre i denne oppløsning og oppløsningen får stå med omrøring ved AT. Reaksjonen måles ved tynnsjiktkromatografi. Etter at utgangsmaterialet har forsvunnet, avdampes mediet under redusert trykk og deretter oppløses resten i 250 ml MTBE. Den organiske fasen vaskes tre ganger med 100 ml vann, tørkes over MGS04og avdampes deretter til tørrhet under redusert trykk. 26,9 g av den forventede forbindelsen oppnås. B) Metyl-2-(3,5-difluorfenyl)-3-dimetylamino-2-propenoat 26,9 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 61 ml dimetoksy-N,N-dimetylmetanamin. Blandingen oppvarmes ved 135-140°C og den dannede metanolen avdestilleres (12 g). Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten tas opp i 250 ml MTBE. Den organiske fasen vaskes tre ganger med 50 ml vann, tørkes deretter over MgS04og avdampes til tørrhet. Resten rekrystalliseres fra metylcykloheksan. Det dannede produktet avfiltreres og vaskes deretter to ganger med 25 ml metylcykloheksan til å gi 28 g av den forventede forbindelse, smp. = 97°C.
Fremstilling 2.2
Etyl-2-(3,5-difluorfenyl)-3-hydroksy-2-propenoat (III)
A) Etyl-3,5-difluorfenylacetat
5 g 3,5-difluorfenyleddiksyre oppløses i 50 ml etanol og 3 ml konsentrert H2SO4og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i to timer. Blandingen avdampes til tørrhet, nøytralisering gjen-nomføres deretter med en mettet K2CO3oppløsning, ekstrahering gjennomføres deretter med AcOEt og den organiske fasen avdampes for å gi 5, 0 g av den forventede forbindelsen i form av en fargeløs væske.
NMR CDCI3(200 MHz): 1.27 ppm : t : 3H; 3.59. ppm : s :
2H; 4.18 ppm : q : 2H; 6. 68-6.85 ppm : uoppløst
topp : 3H.
B) Etyl-2-(3,5-difluorfenyl)-3-hydroksy-2-propenoat
5,0 g etyl-3, 5-difluorfenylacetat oppløses i 50 ml etylformat. 2,0 g 60% NaH tilsettes porsjonsvis. Blandingen helles på en
IN HC1 oppløsning og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Resten tritureres i petroleumseter, det gjenværende hvite presipitat avfiltreres og deretter avdampes filtratet til å gi 3,3 g av den forventede forbindelsen i form av en væske. NMR CDCI3(200 MHz): 1.33 ppm : t : 3H; 4.34 ppm : q : 2H; 6.69-7.38 ppm : uoppløst topp : 4H; 12.16 ppm :
uoppløst topp : 1H.
Fremstilling 2.3
Etyl-2-(3,5-dimetylfenyl)-3-hydroksy-2-propenoat (III)
10 ml etyl-2-(3,5-dimetylfenyl)acetat oppløses i 80 ml etylformat. 5 g 50% NaH tilsettes porsjonsvis og deretter omrøres blandingen ved AT i 12 timer. Blandingen helles på en IN HC1 oppløsning og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Den organiske fasen avdampes for å danne den forventede forbindelsen som anvendes som sådan i det etterfølgende trinn.
Fremstilling 2.4
Etyl-2-(4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-2-propenoat (III)
8,9 ml etyl-p-metoksyfenylacetat oppløses i 80 ml etylformat. 4,6 g 50% NaH tilsettes porsjonsvis og deretter omrøres blandingen ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Den helles på en IN HC1 oppløsning og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Rensing gjennomføres ved kromatografi på en silika kolonne eluert med en AcOEt/heptan (05/95; volum/ volum) blanding for å fremstille 4,0 g for den forventede forbindelsen i væskeformen.
NMR CDCI3(200 MHz): 1.30 ppm : t : 3H; 3.83 ppm : s :
3H; 4.29 ppm : q : 2H; 6.89-7.21 ppm : uoppløst
topp : 5H.
Fremstilling 2.5
Metyl-2-[4-(benzyloksy)fenyl]-3-dimetyl-amino-propenoat (IV) 200 ul tetrametyletylendiamin tilsettes til 5 g metyl-2-[4-(benzyloksy)fenyl]acetat i 5,2 ml dimetoksy-N,N-dimetyl-metanamin, og blandingen omrøres ved 130°C i tre timer. Etter avkjøling til AT, tilsettes etylacetat og 60 ml ammoniumklorid og blandingen omrøres i fem minutter, den organiske fasen separeres og deretter ekstraheres den vandige fasen to ganger med etylacetat. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert og deretter behandling med aktivt trekull, utvinnes 4,16 g av den forventede forbindelsen etter vasking av faststoffet med pentan.
NMR CDCI3(200 MHz): 2.66 ppm : s : 3H; 3.62 ppm : s :
3H; 5.45 ppm : s : 2H; 6.91 ppm : d : 2H; 7.14 ppm :
d : 2H; 7.55 ppm : uoppløst topp : 5H; 7.57 ppm : s :
1H.
Fremstilling 2.6
Etyl-2-(3-bromfenyl)-3-hydroksy-2-propenoat (III)
A) Etyl-3-bromfenylacetat
5 g 3-bromfenyleddiksyre oppløses i 80 ml etanol, 3 ml konsentrert H2S04tilsettes og deretter oppvarmes blandingen med tilbakeløp i to timer. Etanol avdampes, nøytralisering gjennomføres med en mettet K2C03oppløsning og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Den organiske fasen tørkes over MgS04. 5,2 g av den forventede forbindelsen oppnås i væskeformen.
NMR CDCI3(300 MHz): 1.18 ppm : t : 3H; 3.50 ppm : s :
2H; 4.08 ppm : q : 2H; 7.09-7.37 ppm : uoppløst topp : 4H.
B) Etyl-2-(3-bromfenyl)-3-hydroksy-2-propenoat (III)
5,2 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 70 ml etylformat, og 1,7 g 60% NaH tilsettes porsjonsvis.
Blandingen får stå med omrøring ved AT i fem timer. Den helles på 100 ml IN HC1 og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Den organiske fasen tørkes over MgS04og avdampes deretter til tørrhet. 5,8 g av den forventede forbindelsen oppnås i form
av en olje.
NMR CDCI3(300 MHz); 1.9 ppm : t : 3H;. 4.20 ppm : q :
2H; 7.11-7.42 ppm : uoppløst topp : 5H; 12.06 ppm :
d : 1H.
Mellomproduktene med formel (III) som er samlet i den etter-følgende tabell er oppnådd ved prosedyrer i henhold til fremstillingene som beskrevet over:
Fremstilling 2.28
Etyl-2-(6-klor-l,3-benzodioksol-5-yl)-3-hydroksyakrylat
A) 5-brommetyl-6-klor-l,3-benzodioksol
2,5 g 6-klorpiperonylalkohol oppløses i 80 ml etyleter. Opp-løsningen avkjøles til 0°C og deretter tilsettes 1,9 ml PBr3. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Den helles på is og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Den organiske fasen vaskes med en mettet NaCl oppløsing. 3,3 g pulver oppnås.
NMR CDC13(300 MHz): 4.47 ppm : s : 2H; 5.92 ppm : s :
2H; 6.77 ppm : s : 1H; 6.88 ppm : s : 1H.
B) (6-klor-l,3-benzodioksol-5-yl)acetonitril
3.3 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 70 ml etanol og 15 ml vann. 1,8 g KCN tilsettes og deretter oppvarmes blandingen med tilbakeløp i 5 timer. Etanolen avdampes, resten tas opp i vann og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Den organiske fasen tørkes over MgS04og avdampes deretter til tørrhet. 2,4 g olje oppnås.
NMR CDCI3(300 MHz): 3.75 ppm : s : 2H; 6.02 ppm : :
2H; 6.88 ppm : s : 1H; 6.95 ppm : s : 1H.
C) Etyl-(6-klor-l,3-benzodioksol-5-yl)acetat
2.4 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 80
ml etanol og 4 ml konsentrert H2SO4. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 48 timer. Etanolen avdampes, resten tas opp i vann og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Den organiske fasen vaskes med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over MgS04og avdampes deretter til tørrhet. 2,9 g olje oppnås, idet oljen omfatter omtrent 20% utgangsmaterialet.
NMR CDCI3(300 MHz) : 1.26 ppm : t (J=6.9) : 3H;
3.68 ppm : s : 2H; 4.15-4.23 ppm : q (J=6.9) : 2H;
5.98 ppm : s : 2H; 6.77 ppm : s : 1H; 6.87 ppm : s :
1H.
D) Etyl-2-(6-klor-l,3-benzodioksol-5-yl)-3-hydroksyakrylat 2,9 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 60 ml etylformat. 1,0 g 60% NaH tilsettes og deretter omrøres blandingen ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Den helles på 100 ml av en IN HC1 oppløsning og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Den organiske fasen tørkes over MgS04og avdampes til tørrhet. 3,2 g olje oppnås, og denne oljen anvendes videre som sådan.
Fremstilling 2.29
Etyl-2-(3-hydroksyfenyl)-3-dimetylaminoakrylat
A) Metyl-(3-hydroksyfenyl)acetat
10 g 3-hydroksyfenyleddiksyre oppløses i 60 ml metanol og 2,5 ml svovelsyre. Oppløsningen oppvarmes med tilbakeløp i to timer. Den bringes tilbake til omgivelsestemperatur og metanolen avdampes. Resten tas opp i en mettet K2C03oppløsning. Ekstrahering gjennomføres med AcOEt. Den organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres og avdampes til tørrhet. 11,1 g olje oppnås.
NMR d6-DMSO (300 MHz): 3.57 ppm .: s : 3H; 3.61 ppm : s :
2H; 6.66 ppm : uoppløst topp : 3H; 7.09 ppm :
uoppløst topp : 1H; 9.42 ppm : s : 1H.
B) Etyl-(3-benzyloksyfenyl)acetat
3 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 13 ml etanol. 3,75 g K2C03, 3,12 ml benzylklorid og en spatelspiss med nBu4NI tilsettes. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 6 timer. Den bringes tilbake til omgivelsestemperatur, filtrering gjennom K2C03gjennomføres og avdamping til tørrhet gjennomføres. Resten tas opp i AcOEt og den organiske fasen vaskes med vann. 5 g olje oppnås.
NMR de-DMSO (300 MHz): 1.19 ppm : t : 3H; 3.64 ppm : s :
2H; 5.08 ppm : s : 2H; 6.85-6.98 ppm : uoppløst topp :
2H; 7.22-7.51 ppm: uoppløst topp : 7H.
C) Etyl-2-(3-hydroksyfenyl)-3-dimetylaminoakrylat
5 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 8 ml dimetylformamid-dimetylacetal (DMFDMA). Oppløsningen oppvarmes ved 135°C i 24 timer under tilsetning av 1 ml DMFDMA omtrent hver tredje time. Blandingen avdampes til tørrhet. 6 g olje oppnås.
Mellomproduktene med formel (IV) som er samlet i den etter-følgende tabell er oppnådd ved prosedyren i henhold til Fremstilling 2.1:
Fremstilling 3.13
Etyl-2-(4-brom-2-klorfenyl)-3-dimetylaminoakrylat A) 4-brom-l-brommetyl-2-klorbenzen
5,0 g 2-klor-4-bromtoluen oppløses i 120 ml CC14. 4,3 g NBS og 1,6 g AIBN tilsettes. Blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 15 timer, vann tilsettes, de to fasene separeres og deretter gjennomføres ekstrahering med CH2CI2. Rensing gjennomføres ved kromatografi på en silika kolonne eluert med petroleumseter. 3,8 g væske oppnås.
CDCI3(300 MHz): 4.48 ppm: s : 2H; 7.23-7.36 ppm:
uoppløst topp : 2H; 7.51 ppm : s : 1H.
B) (4-brom-2-klorfenyl)acetonitril
3,8 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 70
ml etanol og 15 ml H20. 1,7 g KCN tilsettes og deretter oppvarmes blandingen ved tilbakeløp i 5 timer. Etanolen avdampes, resten tas opp i vann og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. 2,5 g olje oppnås.
CDCI3(300 MHz).: 3.79 ppm : s : 2H; 7.35-7.49 ppm:
uoppløst topp i 2H; 7.59 ppm : s : 1H.
C) Etyl-(4-brom-2-klorfenyl)acetat
2,5 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 80 ml etanol og 4 ml konsentrert H2S04. Oppløsningen oppvarmes ved tilbakeløp i fire døgn. Etanolen avdampes, resten tas opp i en mettet K2C03oppløsning og den organiske fasen tørkes over MgS04og avdampes deretter til tørrhet. 2,5 g væske oppnås. CDCI3(300 MHz): 1.28 ppm: t (J=7.1):3H; 3.73 ppm : s :
2H; 4.18 ppm : q (J=7.1): 2H; 7.18 ppm: uoppløst
topp : 1H; 7.38 ppm:uoppløst topp: 1H; 7.56 ppm : s :
1H.
D) Etyl-2-(4-brom-2-klorfenyl)-3-dimetylaminoakrylat
2,8 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 3,1 g Brederecks reagens. Oppløsningen oppvarmes ved 100°C i 15
timer og deretter avdampes overskuddsreagens. 2,9 g olje oppnås.
CDCI3(300 MHz): 1.18 ppm: t (J-7.1): 3H; 2.72 ppm : s :
6H; 4.09 ppm : q (J=7.1) : 2H; 7.15 ppm: uoppløst topp: 1H; 7.35 ppm: uoppløst topp: 1H; 7.54 ppm:
uoppløst topp : 1H; 7.60 ppm: s : 1H.
Eksempel 1: Forbindelse 6
3- (3, 5-dif luorfenyl) -1, 6, 9-trimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on 25 g av forbindelsen fra Fremstilling 2.1 og 22,5 g av forbindelsen fra Fremstilling 1.1 blandes i 75 ml eddiksyre og blandingen oppvarmes ved 40°C i 24 timer og deretter ved 60-65°C i 4 timer. Reaksjonsmediet avkjøles til AT og helles deretter på 275 ml vann. Det dannede presipitat utvinnes, vaskes med 50 ml vann og rekrystalliseres deretter fra 250 ml MiBK. Restvannet fjernes ved azeotropisk destillasjon ved atmos-færetrykk. Det oppnådde produkt vaskes to ganger med 25 ml MiBK og tørkes deretter ved 40-45°C under redusert trykk i 24 timer til å gi 20,33 g av den forventede forbindelsen etter krystallisering fra MiBK (20,33 g), smp. = 240°C.
NMR d«-DMS0 (200 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 4.05 ppm : s :
6H; 6.69-8.08 ppm: uoppløst topp: 7H.
Eksempel 2: Forbindelse 22
3- (3, 5-dif luorfenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido [2,3-b]indol-2-on
1,5 g hydroklorid fra Fremstilling 1.2 oppløses i 50 ml pyridin. 1,9 g av forbindelsen fra Fremstilling 2.2 tilsettes og blandingen oppvarmes ved 7 0°C i 20 timer. Blandingen avdampes til tørrhet og resten tas deretter opp i vann og ekstraheres med CH2CI2. Rensing gjennomføres ved kromatografi på en silika kolonne eluert med en AcOEt/heptan (50/50; volum/volum) blanding for å gi 300 mg av den forventede forbindelsen i form av et pulver, smp. = 189°C. (spalting).
NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s :
3H; 7.04-8.68 ppm: uoppløst topp: 7H; 11.98 ppm: s :
1H.
Eksempel 3: Forbindelse 16
1, 6-dimetyl-3- (3, 5-dimetylfenyl) -1, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b]indol-2-on
0,8 g av forbindelsen fra Fremstilling 1.2 oppløses i 50 ml pyridin. 0,8 g av forbindelsen fra Fremstilling 2.3 tilsettes og blandingen oppvarmes ved 80°C i 20 timer. Blandingen avdampes til tørrhet og deretter tas resten opp i vann og ekstraheres
med CH2CI2. Rensing gjennomføres ved kromatografi på i silika kolonne eluert med en AcOEt/heptan (50/50; volum/volum) blanding for å gi 500 mg av den forventede forbindelsen etter rekrystallisering fra isopropanol.
NMR d«-DMSO (200 MHz): 2.23 ppm: s : 6H; 2.49 ppm : s :
3H; 3.73 ppm : s : 3H; 6.84-8.08 ppm: uoppløst topp:
7H; 9.98 ppm : s : 1H.
Eksempel 4: Forbindelse 20
6-metoksy-l, 9-dimetyl-3- (3, 5-dif luorfenyl) -1, 9-dihydro-2ff-pyrido[2,3-b]indol-2-on.
2,5 g av forbindelsen fra Fremstilling 1.3 oppløses i 70 ml pyridin. 3,3 g av forbindelsen fra Fremstilling 2.2 tilsettes og blandingen oppvarmes ved 100°C i 20 timer. Blandingen avdampes til tørrhet og deretter tas resten opp i vann og AcOEt. Det gjenværende presipitat avfiltreres. Rekrystallisering gjennomføres fra isopropanol til å gi 1,35 g av den forventede forbindelsen, smp. = 189°C.
NMR CDCI3(200 MHz): 3.91 ppm : s : 3H; 4.04 ppm : s :
6H; 6.68-8.05 ppm :uoppløst topp : 7H.
Eksempel 5: Forbindelse 1
3- (3, 5-dimetylfenyl) -1, 6, 9-trimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on.
Denne forbindelsen fremstilles fra forbindelsene i Fremstillinger 1.1 og 2.3, smp. = 210°C.
NMR CDCI3(200 MHz): 2.42 ppm : s : 6H; 2.54 ppm : s :
3H; 4.07 ppm : s : 6H; 7.00-8.08 ppm: uoppløst topp;
7H.
Eksempel 6: Forbindelse 2
3- (2,4-diklorfenyl)-1,6,9-trimetyl-l,9-dihydro-2#-pyrido[2,3-b]indol-2-on.
Denne forbindelsen fremstilles fra forbindelsen i Fremstillinger 1.1 og 2.7, smp. = 170°C.
NMR CDCI3(300 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 4.09 ppm : s :
3H; 4.11 ppm : s : 3H; 7.15-8.00 ppm: uoppløst topp:
7H.
Eksempel 7: Forbindelse 21
3- (2, 4-diklorfenyl) -6-metoksy-l, 9-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido[2,3-b]indol-2-on.
Denne forbindelsen fremstilles fra forbindelsen i Fremstillinger 1.3 og 2.7, smp. = 130°C.
NMR CDCI3(300 MHz): 3.90 ppm : s : 3H; 4.07 ppm : s :
3H; 4.09 ppm : s : 3H; 6.93-7.98 ppm : uoppløst topp:
7H.
Eksempel 8: Forbindelse 32
3-(2,4-diklorfenyl)-1,5,7,9-tetrametyl-l,9-dihydro-2#-pyrido-[2,3-b]indol-2-on.
Denne forbindelsen fremstilles fra forbindelsen i Fremstillinger 1.11 og 2.7, smp. = 204°C.
NMR CDCI3(300 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 2.68 ppm : s :
3H; 4.10 ppm : s : 6H; 6.91 ppm : s : 1H; 7.05 ppm :
s : 1H; 7.31 ppm : dd : 1H; 7.44 ppm : d : 1H; 7.52 ppm
: d : 1H; 8.11 ppm : s : 1H.
Eksempel 9: Forbindelse 66
3- (4-hydroksyfenyl) -1, 6, 9-trimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b]indolon.
A) 3-(4-metoksyfenyl)-1,6,9-trimetyl-l,9-dihydro-2H-pyrido-[2,3-b]indolon
2,0 g hydroklorid oppnådd i Fremstilling 1.1 oppløses i 50 ml pyridin. 2,1 g formylester oppnådd i Fremstilling 2.4 tilsettes og blandingen oppvarmes ved 80°C i 20 timer. Blandingen avdampes til tørrhet, deretter gjennomføres ekstrahering med CH2CI2og vasking gjennomføres med vann. Rensing gjennomføres ved kromatografi på en silika kolonne eluert med en AcOEt/heptan/CH2Cl2(50/50/50; volum/volum/volum) blanding for å gi 0,5 g av den forventede forbindelsen i form av et pulver.
NMR de-DMSO (200 MHz): 2.50 ppm: s : 3H; 3.86 ppm : s
3H; 4.05 ppm : s : 6H; 6.96-8.04 ppm : uoppløst topp:
8H.
B) 3- (4-hydroksyfenyl) -1, 6, 9-trimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indolon. 18 ml BBr3i oppløsning i DCM tilsettes med omrøring og ved -78°C til 5,36 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløst i 60 ml DCM. Blandingen får vende tilbake til omgivelsestemperatur. Denne blanding omrøres deretter ved denne temperatur i 24 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med en blanding av DCM og MeOH. Oppløsningen avdampes under redusert trykk. Råproduktet tas opp i DCM og adsorberes på 16 g silika og kromatograferes på en silika kolonne med en (97/3; volum/volum) deretter (95/5; volum/volum) opp til (50/50; volum/volum) DCM/MeOH blanding. Et faststoff utvinnes således og dette suspenderes i en DCM/MeOH blanding. Den oppnådde suspensjonen avkjøles og filtreres. Presipitatet samles deretter. 4 g av den forventede forbindelsen utvinnes således som inneholder 4% av utgangsforbindelsen, smp. > 280°C.
NMR d6-DMSO (200 MHz): 2.3 ppm : s : 3H; 3.9 ppm : s :
3H; 4 ppm : s : 3H; 6.6 ppm : d : 2H; 7 ppm : d : 1H;
7.3 ppm : d : 1H; 7.5 ppm : d : 2H; 7.6 ppm : s : 1H;
8.1 ppm : s : 1H.
Eksempel 10: Forbindelse 68
1, 6-dimetyl-3- (4-hydroksyfenyl) -1, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] - indolon.
A) 1, 6-dimetyl-3- (4-benzyloksyfenyl) -1, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indolon. 1 g N, 5-dimetyl-lff-indol-2-amin (Fremstilling 1.2) blandes med 1.4 g av forbindelsen fra Fremstilling 2.5 og 10 ml eddiksyre, og deretter oppvarmes blandingen ved 100°C i 18 timer. Blandingen avdampes til tørrhet under vakuum og resten tas opp i 20 ml CH2C12og 5 ml H20. pH bringes til 7 med IN NaOH med omrøring, de to lagene separeres deretter ved henstand og den organiske fasen vaskes med NaCl og tørkes deretter og avdampes til tørrhet. Resten tas opp i 10 ml Et20, filtrering gjennomføres og deretter vaskes den organiske fasen og tørkes. B) 1, 6-dimetyl-3- (4-hydroksyfenyl) -1, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indolon.
0,800 g av forbindelsen fra det foregående trinn og 50 ml TFA blandes. Blandingen oppvarmes ved 75°C i 1 time og 30 minutter. Blandingen avdampes til tørrhet under vakuum og deretter tas resten opp i 15 ml Et20 og tørking gjennomføres, smp. = 186°C. NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.6 ppm : s : 3H; 3.8 ppm : s :
3H; 6.8 ppm : d : 2H; 7.1 ppm : d : 1H; 7.4 ppm : d :
1H; 7.6 ppm : d : 2H; 7.8 ppm : s : 1H; 8.2 ppm : s :
1H; 11.9 ppm : s : 1H.
Eksempel 11: Forbindelse 52
4-(1,6,9-trimetyl-2-okso-2,9-dihydro-l#-pyrido[2,3-b]indol-3-yl)benzonitril
A) 3- (3-bromfenyl) -1, 6, 9-trimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on. 2.5 g av forbindelsen fra Fremstilling 1.1 oppløses i 40 ml eddiksyre og 60 ml pyridin, 3, 5 g av forbindelsen fra Fremstilling 2.6 tilsettes og deretter oppvarmes blandingen ved 100°C i 15 timer. Reaksjonsmediet helles inn i 200 ml vann og det dannede presipitat avfiltreres. Det sistnevnte tas opp i CH2C12og vaskes deretter med en mettet NaCl oppløsning, tørkes over MgS04og avdampes til tørrhet. Presipitatet tas opp i en AcOEt/ cykloheksan (20/8; volum/volum) blanding og filtreres deretter. 20 g av den forventede forbindelse oppnås, smp. = 215-216°C. B) 4-(1,6,9-trimetyl-2-okso-2,9-dihydro-l#-pyrido[2, 3-b]-indol-3-yl)benzonitril 3 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn oppløses i 50 ml l-metyl-2-pyrrolidinon, 1,4 g CuCN tilsettes og deretter oppvarmes blandingen ved 200°C i 4 timer. Reaksjonsmediet helles på 100 ml CH2C12og deretter avfiltreres det dannede presipitatet.
Filtratet vaskes med en IN HC1 oppløsning og tørkes deretter over MgS04. Det oppnådde produkt renses ved kromatografi på
silika, idet eluering gjennomføres med AcOEt/CH2Cl2(50/50; volum/volum) og deretter AcOEt/MeOH/NH3(90/10/1; volum/volum/ volum). 2,2 g av den forventede forbindelsen samles i form av et pulver.
NMR CDC13(300 MHz): 2.52 ppm : s : 3H; 4.09 ppm : s :
3H; 4.12 ppm : s : 3H; 7.16 ppm : uoppløst topp: 8H. Eksempel 12: Forbindelse 53 3- (4- (aminometyl) fenyl) -1, 6, 9-trimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on. 50 mg natriumhydroksyd oppløses i 11 ml etanol, 0,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående eksempel tilsettes etterfulgt av omtrent 100 mg Raney Ni, og blandingen hydrogeneres i 24 timer under 50 psi. Katalysatoren avfiltreres gjennom Celite, vasking gjennomføres med metanol og avdamping gjennomføres til tørrhet. Resten tas opp i en IN HC1 oppløsning og deretter ekstraheres forurensninger med AcOEt. Oppløsningen gjøres basisk til pH = 9 med K2C03oppløsning og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt for å gi 90 m g av den forventede forbindelsen i form av et pulver.
NMR CDCI3(300 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 3.91 ppm : s :
2H; 4.08 ppm : s : 6H; 7.13-8.09 ppm : uoppløst topp:
8H.
Eksempel 13: Forbindelse 84
Metyl-(3-(2,4-diklorfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-l,2-dihydro-9#-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)acetat.
1 g (2,4-diklorfenyl)-1,6-dimetyl-l,9-dihydro[2,3-b]indol-2-on (forbindelse 46) oppløses i 10 ml DMF, 0,143 g 95% NaH tilsettes og etter omrøring i 30 minutter tilsettes 0,4 ml metylbromacetat. Etter omrøring i en time ved AT, avdampes reaksjonsblandingen og deretter tas resten opp i CH2C12og vaskes med en NaHC03
oppløsning og deretter med en NaCl oppløsning. Den organiske fasen tørkes og avdampes deretter til å gi 0, 98 g av det forventede produkt.
Eksempel 14: Forbindelse 85
2- (3- (2, 4-diklorfenyl) -1, 6-dimetyl-2-okso-l, 2-dihydro-9ff-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)-N-metyl-acetamid
0,3 g av esteren oppnådd i det foregående eksempel og 30 ml 33% metylamin i EtOH blandes. Etter omrøring ved AT i 5 timer, avdampes reaksjonsmediet og resten tas opp i Et20 og deretter gjennomføres filtrering og tørking for å danne 0,260 g av den forventede forbindelsen.
Eksempel 15: Forbindelse 81
3- (3-hydroksymetylfenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on.
A) 3- (1, 6-dimetyl-2-okso-2, 9-dihydro-lff-pyrido [2, 3-b] -
indol-3-yl)benzaldehyd.
450 mg 3-(3-cyanofenyl)-1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on, 10 ml AcOH, 20 ml pyridin, 2,6 g natrium-
hypofosfitt og 4 34 mg Raney Ni blandes og deretter oppvarmes blandingen ved 60°C i 4 timer. Reaksjonsmediet filtreres og filtratet avdampes, resten tas opp i 50 ml AcOEt/CH2Cl2(1/1; volum/volum) og den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og avdampes til å gi den forventede forbindelsen, smp. = 280°C. B) 3- (3-hydroksymetylfenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido [2,3-b]indol-2-on.
280 mg av forbindelsen oppnådd i Trinn A anbringes i 10 ml CH2C12og den minste mengden AcOH for å oppløse forbindelsen, 375 mg NaBH(OAc)3tilsettes og deretter får blandingen stå med omrøring ved AT i 18 timer. Reaksjonsmediet avdampes og resten tas opp i AcOEt og filtreringen gjennomføres deretter for å gi 200 mg av den forventede forbindelsen.
Eksempel 16: Forbindelse 80
1, 6-dimetyl-3- (3- ( (metylamino)metyl) -fenyl) -1, 9-dihydro-2ff-pyrido[2,3-b]indol-2-on
280 mg av forbindelsen fra Trinn A i det foregående eksempel
anbringes i 10 ml CH2C12og den minimale mengden AcOH for å oppløse forbindelsen og deretter tilsettes 375 mg NaBH(OAc)3og 0,064 ml metylamin. Etter omrøring ved AT i 18 timer, gjennomføres ekstrahering tre ganger med 10 ml vann og deretter ekstraheres den vandige fasen med AcOEt. Etter avdamping oppnås 15 mg av den forventede forbindelsen.
Eksempel 17: Forbindelse 83
3- (1, 6-dimetyl-2-okso-2, 9-dihydro-lff-pyrido [2, 3-b] indol-3-yl)benzaldehydoksim
210 mg av forbindelsen fra Eksempel 15, Trinn A, oppløses i 5 ml MeOH, 4 6 mg hydroksylaminhydroklorid, i oppløsning i den
minste mengden vann, tilsettes og blandingen får stå med omrøring ved AT i to timer. Blandingen avdampes til tørrhet og deretter kromatograferes resten på silika idet eluering gjennomføres med AcOEt/CH2Cl2(2/8; volum/volum). 74 mg av den forventede
forbindelsen oppnås.
Eksempel 18: Forbindelse 110
I, 6-dimetyl-3- (3-metoksykarbonylfenyl) -1, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on.
A) 3- (3-bromfenyl) -1,6-dimetyl-l,9-dihydro-2tf-pyrido [2, 3-b] -
indol-2-on
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til vanlige metoder ved reaksjon av N, 1, 5-trimetyl-lff-indol-2-amin med etyl-2-(3-bromfenyl)-3-hydroksy-2-propenoat.
NMR d6-DMSO (200 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.69 ppm : s :
3H; 7.04 ppm :. d : 1H; 7.35 ppm : d : 1H; 7.05-
7.08 ppm : uoppløst topp: 5H; 8.30 ppm : s : 1H;
II. 91 ppm : s : 1H.
B) 1, 6-dimetyl-3-(3-metoksykarbonylfenyl)-1,9-dihydro-2#-pyrido[2,3-b]indol-2-on.
500 mg av forbindelsen fra det foregående trinn og 14 0 mg 1,3-bis(difenylfosfino)propan oppløses i 20 ml vannfritt MeOH. 1.9 ml 99,9% trietylamin, 15 ml vannfritt DMSO og deretter 60 mg Pd(OAc)2tilsettes. CO bobles inn i reaksjonsmediet i 20
minutter og mediet oppvarmes ved 75°C over natten under en CO atmosfære. Mediet får vende tilbake til omgivelsestemperatur. Reaksjonsmediet helles over 200 ml vann og ekstraheres deretter med AcOEt. Den organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres og avdampes til tørrhet. Resten renses på en silika kolonne som elueres med en AcOEt/ petroleumseter (volum/volum; 75/25)
blanding. Det oppnådde presipitat tritureres med en AcOEt/ petroleumseter-blanding. 260 mg av et pulver oppnås.
NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s :
3H; 3.88 ppm : s : 3H; 7.05 ppm , uoppløst topp : 1H;
7.35 ppm : d (J=8) : 1H; 7.54 ppm : uoppløst topp : 1H;
7.74 ppm : uoppløst topp: 1H; 7.8 6 ppm: uoppløst topp: 1H; 8.02 ppm: uoppløst topp t 1H; 8.43 ppm:
uoppløst topp : 1H; 11.94 ppm : s : 1H.
Eksempel 19: Forbindelse 111
3- (4-aminofenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] - indol-2-on. A) 3-(4-bromfenyl)-1,6-dimetyl-l,9-dihydro-2#-pyrido[2,3-b]-indol-2-on.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til de vanlige metoder ved reaksjon av N,1,5-trimetyl-lH-indol-2-amin med etyl-2-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-2-propenoat.
NMR dg-DMSO (300 MHz): 2.35 ppm : s : 3H; 3.61 ppm : s :
3H; 3.97 ppm : d : 1H; 7.03 ppm : d : 1H; 7.45-
7.80 ppm : uoppløst topp: 5H; 8.32 ppm : s : 1H;
11.85 ppm : s : 1H.
B) 3-(4-aminofenyl)-1,6-dimetyl-l,9-dihydro-2#-pyrido[2, 3-b]indol-2-on.
10 ml THF avgasses i 10 minutter og 9,2 mg Pd2 (dba) 3 tilsettes, deretter tilsettes 370 mg av forbindelsen fra det foregående trinn, deretter 9,4 mg ligand 2-dicyklo-heksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl og til slutt 2, 2 ml av en IM oppløsning av LiN (TMS)2i THF under argon. Blandingen omrøres i et forseglet rør ved 90°C i 20 timer. Reaksjonsmediet avkjøles, deretter tilsettes 10 ml av en IN HC1 oppløsning og deretter omrøres
blandingen ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. De to fasene separeres og den vandige fasen vaskes med en oppløsning av AcOEt og gjøres deretter basisk med en mettet K2C03oppløsning. Det dannede presipitat avfiltreres. 90 mg oppnås.
NMR de-DMSO (300 MHz): 2.40 ppm : s : 3H.; 3.65 ppm : s :
3H; 4.99 ppm : s : 2H; 6.57 ppm : uoppløst topp:2H;
6.94 ppm : d (J-8.1): 1H; 7.29 ppm : d (J-8.1) : 1H;
7.43 ppm : uoppløst topp: 2H; 7.60 ppm : s : 1H;
8.07 ppm : s : 1H.
Eksempel 20: Forbindelse 121
1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-3- (fenylaminofenyl) -2ff-pyrido [2, 3-b] - indol-2-on. 13 mg Pd2(dba) 3, 500 mg av forbindelsen fra Eksempel 18, Trinn A, 11 mg ligand 2-dicykloheksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)-bifenyl, 3 ml av en IM oppløsning av LiN(TMS)2i THF, 127 mg anilin og deretter 10 ml vannfri dioksan anbringes under argon.
Blandingen omrøres i et forseglet rør ved 65°C i 24 timer. Blandingen bringes tilbake til omgivelsestemperatur og deretter tilsettes AcOEt. Den organiske fasen vaskes med en mettet NaCl oppløsning. Rensing gjennomføres på en silika kolonne som elueres med en AcOEt/petroleumseter (volum/volum; 50/50) og deretter (volum/volum; 75/25) blanding. Det oppnådde presipitat tritureres i eter. 55 mg av den forventede forbindelsen oppnås i form av et presipitat, smp. = 188-190°C. NMR dg-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.68 ppm : s :
3H; 6.77-8.28 ppm : uoppløst topp: 14H; 12.00 ppm :
s : 1H.
Eksempel 21: Forbindelse 147
3- (2, 4-dicyanofenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b]indol-2-on.
0, 6 g - (2-klor-4-bromfenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2, 3-b]indol-2-on oppløses i 15 ml NMP. 0,27 g CuCN tilsettes og deretter oppvarmes blandingen med tilbakeløp i 5 timer.
Reaksjonsmediet helles på CH2CI2og vasking gjennomføres med en mettet NaCl oppløsning. Rensing gjennomføres ved kromatografi på en silika kolonne som elueres med en AcOEt/petroleumseter (volum/volum; 75/25) blanding og deretter ren AcOEt. Fraksjonene som utvinnes vaskes med en IN HC1 oppløsning for å fjerne en NMP rest. 50 mg av den forventede forbindelsen oppnås i form av et pulver.
NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.27 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s :
3H; 7.08 ppm : d (J=8.1) : 1H; 7.38 ppm : d(J=8.1) :
1H; 7.67 ppm : s : 1H; 7.85 ppm : d(J=8.2): 1H;
8.15 ppm : d(J=8.2) : 1H; 8.45 ppm : uoppløst topp:
2H; 12.11 ppm : s : 1H.
Eksempel 22: Forbindelse 143
3-(3-acetylfenyl)-1,6-dimetyl-l,9-dihydro-2#-pyrido[2,3-b]-indol-2-on.
400 mg av Forbindelse 60 oppløses i 20 ml vannfritt THF. Reaksjonsmediet avkjøles til 0°C og deretter tilsettes porsjonsvis 9,1 ml av 1, 4M CH3Li i THF. Blandingen får vende tilbake til omgivelsestemperatur og omrøres deretter i 2 timer. Reaksjonsmediet helles på IN HC1 og vasking gjennomføres deretter med AcOEt. Den vandige fasen gjøres basisk med 5N NaOH og
deretter ekstraheres produktet med AcOEt. Den organiske fasen tørkes over MgSO-j, filtreres og avdampes til tørrhet. Resten renses på en silika kolonne som elueres med en AcOEt/petroleumseter (volum/volum; 80/20) blanding og deretter med ren AcOEt. 40 mg av den forventede forbindelse oppnås, smp. = 258-260°C. NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm : s : 3H; 2.63 ppm : s :
3Ei 3.70 ppm : s : 3H; 7.03-8.43 ppm: uoppløst topp:
8H; 11.92 ppm : s : 1H.
Eksempel 23: Forbindelse 127
1, 6-dimetyl-3- (3- (pyridin-2-ylamino) fenyl) -1, 9-dihydro-2ff-pyrido[2,3-b]indol-2-on.
500 mg av forbindelsen fra Eksempel 18, Trinn A, 180 mg 2-aminopyridin, 315 mg NaOtBu, 50 mg Pd2(dba)3og 95 mg Xant-phos oppløses i 7 ml dioksan (i et forseglet rør). Reaksjonsmediet avgasses i 30 minutter og oppvarmes deretter ved 100°C over natten. Det bringes tilbake til omgivelsestemperatur. Etter rensing på en silikakolonne eluert med etylacetat oppnås 380 mg av et pulver. Smp. = 250-252°C.
NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s :
3H; 6.71-8.27 ppm : uoppløst topp : 12H; 9 ppm : s :
1H; 11.88 ppm : s : 1H.
Eksempel 24: Forbindelse 94
(3-(1,6-dimetyl-2-okso-2,9-dihydro-2#-pyrido[2,3-b]indol-3-yl)fenoksy)acetonitril.
0,1 g av Forbindelse 66 (eksempel 9) oppløses i 10 ml DMF. 90 mg K2C03og deretter 0,12 ml bromacetonitril tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 90°C i 48 timer. Reaksjonsmediet helles på en mettet NH4C1 oppløsning, blandingen gjøres basisk med natriumhydroksyd og deretter gjennomføres ekstrahering med AcOEt. Rensing gjennomføres ved kromatografi på en silika kolonne eluert med en AcOEt/petroleumseter (volum/ volum; 75/25) blanding. 20 mg pulver oppnås. Smp. = 195-196°C.
NMR de-DMSO (300 MHz): 2.73 ppm : s : 3H; 4.27 ppm : s. :
6H; 5.02 ppm : s : 2H; 7.09-8.26 ppm : uoppløst topp :
8H.
Eksempel 25: Forbindelse 133
1,6-dimetyl-3-(3-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)-1, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] indol-2-on .
A) 3-(1,6-dimetyl-2-okso-2,9-dihydro-l#-pyrido[2,3-b]-indol-3-yl)benzosyre
200 mg av forbindelsen fra Eksempel 18 oppløses i 10 ml MeOH. 2 ml vann og deretter 97 mg LiOH-H20 tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 80°C i 20 timer. Den får vende tilbake til omgivelsestemperatur. MeOH avdampes, resten tas opp i vann og deretter vaskes den vandige fasen med AcOEt. Den vandige fasen gjøres basisk med 5N NaOH og ekstraheres deretter med AcOEt. Den organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres og avdampes til tørrhet. Det oppnådde presipitat tritureres med en petroleumseter/AcOEt (2%) blanding. Presipitatet avfiltreres og tørkes. 4 0 mg av et pulver oppnås.
NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s :
3H; 7.04-8.42 ppm : uoppløst topp: 8H; 11.93 ppm :
s : 1H; 12.87ppm : uoppløst topp : 1H.
B) 1,6-dimetyl-3-(3-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl) -1, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] indol-2-on.
200 mg av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 20 ml CH2C12. 0,06 ml morfolin, 340 mg BOP og 10 ml DMF tilsettes.
Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur ved omtrent 2 timer. Reaksjonsmediet helles på mettet NH4C1 og ekstraheres med AcOEt. Syre/base-vasking gjennomføres og deretter vaskes det oppnådde presipitat med en iPrOH/ petroleumseter (volum/volum; 50/50) blanding. 90 mg pulver oppnås. Smp.= 296-298°C.
NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.38-
3.62 ppm : s : 8H; 3.69 ppm : s : 3H; 7.03-8.42 ppm :
uoppløst topp ; 8H; 11.92 ppm : s : 1H.
Eksempel 26: Forbindelse 123
6-cyano-3- (3, 5-dimetylfenyl) -1-metyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on. A) 6-brom-3- (3, 5-dimetylfenyl) -1-metyl-l, 9-dihydro-lif-pyrido[2,3-b]indol-2-on.
Denne forbindelse fremstilles ved hjelp av de vanlige metodene. NMR d€-DMSO (300 MHz): 2.31 ppm : s : 6H; 3.69 ppm : s :
3H; 6.91 ppm : s : 1H; 7.28-7.44 ppm : uoppløst topp :
4H; 8.15 ppm : d : 1H; 8.38 ppm : s : 1H; 12.30 ppm :
s : 1H.
B) 6-cyano-3- (3, 5-dimetylfenyl) -1-metyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido[2,3-b]indol-2-on.
2,0 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 50 ml N-metylpyrrolidinon. 0,9 CuCN tilsettes og deretter oppvarmes blandingen ved 200°C i 24 timer. Reaksjonsmediet helles på CH2C12og deretter gjennomføres vasking med en IN HC1 oppløsning. Produktet adsorberes på silika og renses ved kromatografi på en kolonne som er eluert med en AcOEt/ petroleumseter (volum/volum; 50/50) blanding, deretter ren AcOEt og deretter AcOEt/MeOH 2%. 1,2 g pulver oppnås.
NMR de-DMSO (300 MHz): 2.31 ppm : s : 6H; 3.70 ppm : s :
3H; 6.93 ppm : s : 1H; 7.33 pppm : s : 2H; 7.58 ppm: uoppløst topp : 2H; 8.42 ppm: uoppløst topp: 2H;
12.55 ppm : s : 1H.
Eksempel 27: Forbindelse 96
(3-(2,4-diklorfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-l,2-dihydro-9ff-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)acetonitril.
600 mg av Forbindelse 46 oppløses i 10 ml DMF. 42 mg 95% NaH tilsettes. Blandingen omrøres ved AT i 30 minutter og deretter tilsettes 230 mg bromacetonitril. Blandingen omrøres ved AT i 18 timer. Den konsentreres til halvparten og presipitering gjennomføres ved å tilsette vann. 200 mg av det forventede produkt oppnås, smp. = 270°C.
Eksempel 28: Forbindelse 92.
9-(3-aminopropyl)-3-(2,4-diklorfenyl)-1,6-dimetyl-l,6-dimetyl-1, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] -indol-2-on-hydroklorid. A) 2-(3-(3-(2,4-diklorfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-l,2-dihydro-9ff-pyrido [2, 3-b] indol-9-yl) propyl) -lff-isoindol-1,
3 (2ff) -dion.
0,5 g av Forbindelse 46 oppløses i 5 ml DMF, 107 mg 95% NaH
tilsettes og blandingen omrøres ved AT i 10 minutter. 1,25 g 2- (3-brompropyl) -lff-isoindol-1, 3 (2ff) -dion tilsettes og blandingen omrøres ved AT i 18 timer. Blandingen avdampes, resten tas opp i CH2C12og den organiske fasen vaskes med NaCl og deretter H20. Kromatografi gjennomføres på silika, idet eluering gjennomføres med CHCla/MeOH (volum/volum; 98/2) . 160 mg av det forventede produkt oppnås, smp. = 24 9°C. B) 9-(3-aminopropyl)-3-(2,4-diklorfenyl)-1,6-dimetyl-l,6-dimetyl-1, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] -indol-2-on-klor-hydrid.
180 mg av forbindelsen fra det foregående trinn, 3,2 ml THF,
5 ml EtOH og 33 ul hydrazinhydrat blandes. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 18 timer, filtrering gjennomføres og HC1 fasen
avdampes. Tørking gjennomføres. 16 mg av det forventede produkt oppnås, smp. = 198°C. Eksempel 29: Forbindelse 91 3-(2,4-diklorfenyl)-9-(2-hydroksyetyl)-1,6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] indol-2-on. A) 3- (2, 4-diklorfenyl) -1, 6-dimetyl-9-tetrahydro-2ff-pyran-2-yloksy)etyl)-1,9-dihydro-2#-pyrido[2,3-b]indol-2-on 695 mg av Forbindelse 46 oppløses i 7 ml DMF. 99 mg 95% NaH tilsettes. Blandingen omrøres ved AT i 15 minutter. 813 mg 2- (2-brometoksy) tetrahydro-2ff-pyran tilsettes og blandingen omrøres ved AT i 18 timer. Den avdampes til tørrhet, resten tas opp i CH2C12og den organiske fasen vaskes med NaCl og deretter H20. Den tørkes og avdampes. Resten kromatograferes med CHCl3/MeOH (volum/volum; 98/2) . 390 mg av det forventede produkt oppnås, smp. = 161°C. B) 3-(2,4-diklorfenyl)-9-(2-hydroksyetyl)-1,6-dimetyl-1, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] indol-2-on. 295 mg av produktet fra det foregående trinn, 1,21 mg p-toluensulfonsyre og 10 mg 95% EtOH blandes. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 8 timer og avdampes til tørrhet. Faststoffet vaskes med NaHC03og deretter H20, og tørkes. 198 mg av det forventede produkt oppnås, smp. = 240°C. Eksempel 30: Forbindelse 102 3- (2, 4-dimetylfenyl) -1, 6, 9-trimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on 400 mg 3-(2,4-dimetylfenyl)-1,6-dimetyl-l,9-dihydro-2#-pyrido-[2,3-b]indol-2-on (forbindelse 101) oppløses i 10 ml DMF. 31 mg 95% NaH tilsettes og blandingen omrøres ved AT i 30 minutter. 380 ul metyljodid tilsettes og blandingen oppvarmes ved AT i 18 timer. Den avdampes til tørrhet. Resten tas opp i CH2C12og den organiske fasen vaskes med NaCl og deretter vann, tørkes og avdampes. Resten tas opp i Et20, filtrering gjennomføres og tørking gjennomføres. 300 mg av det forventede produkt oppnås, smp. = 150°C.
Eksempel 31: Forbindelse 57
3- (2-klor-4-metoksyfenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on.
En blanding av 10 ml vannfri DMF og 0, 6 ml vannfri metanol fremstilles og 0,5 g 60% NaH tilsettes dertil. Etter at gassutvikling har opphørt, tilsettes 0,43 g av Forbindelse 59 og deretter oppvarmes blandingen ved 80°C i 24 timer. Reaksjonsmediet helles på en mettet NH4C1 oppløsning og deretter avfiltreres det dannede presipitatet og vaskes med en isopropanol/petroleumseter (volum/volum; 50/50) blanding. 0,35 g av den forventede forbindelsen oppnås.
NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.46 ppm : s : 3H; 3.72 ppm : s :
3H; 3.87 ppm : s : 3H; 6.98-7.15 ppm : uoppløst topp : 3H; 7.3-7.6 ppm uoppløst topp : 2H; 7.68 ppm : s : 1H; 8.15 ppm : s : 1-H; 11.95 ppm : s : 1H.
De kjemiske strukturer og de fysiske egenskaper til noen få forbindelser ifølge forbindelsen er illustrert i den etter-følgende tabell. I denne tabell representerer Me metyl, Et representerer etyl, tBu representerer tert-butyl og Bn representerer benzyl.
Forbindelse 16: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.3 ppm:s:6H;
2.4 ppm:s:3H; 3.67 ppm:s:3H; 6.9 ppm:s:lH; 7 ppm:d:lH;
7.3 ppm: uoppløst topp:3H; 7.7 ppm:s:1H;
8.26 ppm:s:lH; 11.9 ppm:s:lH.
Forbindelse 29: NMR CDC13(300 MHz) : 3.93 ppm:s:3H;
4.09 ppm:s:6H; 6.89 ppm:d:lH; 6.92 ppm:dd:lH;
7.3 ppm:dd:lH; 7.38 ppm:d:lH; 7.51 ppm:d:lH;
7.62 ppm:d:lH; 7.94 ppm:s:lH.
Forbindelse 31: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 4 ppm:s:3H;
4.15 ppm:s:3H; 7.23 ppm:dd:lH; 7.42 ppm:d:lH;
7.47 ppm:dd:lH; 7.68 ppm:d:lH; 7.78 ppm:d:lH;
7.88 ppm:d:lH; 8.23 ppm:s:lH.
Forbindelse 36: NMR CDC13(300 MHz): 3.83 ppm:s:3H;. 7.29-7.49 ppm: • uoppløst topp: 6H; 7.76 ppm: uoppløst topp: 1H; 8.03 ppm:s:lH; 8.59 ppm:s:lH.
Forbindelse 37: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 2.41 ppm:s:6H; 2.63-2.68 ppm: uoppløst topp : 4H; 2.89 ppm:t (J=5.8):2H;
3.77-3.82 ppm: uoppløst topp: 4H; 4.08 ppm:
uoppløst topp: 6H; 4.24 ppm:t (J=5.8):2H; 6.95-
8.05 ppm: uoppløst topp : 7H;
Forbindelse 42: NMR d6-DMS0 (200 MHz): 2.41 ppm:s:3H; 3.7-4.5 ppm:bs:lH; 3.97 ppm:s:3H; 4.07 ppm:s:3H;
6.65 ppm:d:lH; 7-7.3 ppm: uoppløst topp: 4H;
7.4 ppm:d:lH; 7.7 ppm:s:1H;. 8.25 ppm:s:lH.
Forbindelse 46: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.5 ppm:s:3H;
3.7 ppm:s:3H; 7.1 ppm:d:lH; 7.3-7.5 ppm:uoppløst topp:3H; 7.7 ppm:d:2H; 8.1 ppm:s:lH; 11.9 ppm:s:lH.
Forbindelse 47: NMR CDC13(300 MHz): 1.45 ppm:s:9H;
2.5 ppm:s:3H; 4.1 ppm:s:6H; 6.7 ppm:d:lH; 7.2 ppm:d:lH;
7.3 ppm:d:lH; 7.5 ppm:d:lH; 7.6 ppm:d:lH; 8 ppm:s:lH.
Forbindelse 50: NMR CDCI3(300 MHz): 1.7 ppm: uoppløst topp: 2H; 2.5 ppm:s:3H; 4.1 ppm:s:6H; 7.1 ppm:d:lH;
7 . 3 ppm:uoppløst topp : 2H; 7 . 4 ppm: t: 1H; 7 . 6 ppm: uoppløst topp: 2H; 7.7 ppm:s:lH; 8.1 ppm:s:lH.
Forbindelse 55: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H;
3.69 ppm:s:6H; 3.83 ppm:s:6H; 7.03 ppm:d:lH;
7.11 ppm:s:2H; 7.33 ppm:d:lH; 7.71 ppm:s:lH;
8.37 ppm:s:lH; 11.86 ppm:s:lH.
Forbindelse 58: NMR d6~DMS0 (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H;
3.70 ppm:s:3H; 7.05 ppm:d:lH; 7.3 ppm:d:lH;
7.73 ppm:s:lH; 7.8 ppm:d:2H; 8.03 ppm:d:2H;
8.54 ppm:s:lH; 12 ppm:s:lH.
Forbindelse 59: NMR d6-DMSO (300 MHz) : 2.40 ppm:s:3H;
3.67 ppm:s:3H; 7.02-7.06 ppm: uoppløst topp.: 1H;
7.24-7.28 ppm: uoppløst topp: 1H; 7.34 ppm:d:lH;
7.42-7.47 ppm: uoppløst topp : 2H; 7.63 ppm:s:lH;
8.1 ppm:s:lH; 11.95 ppm:bs:lH.
Forbindelse 61: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 2.40 ppm:s:3H;
3.25 ppm:s:6H; 7.02 ppm:d:lH; 7.23-7.36 ppm: uoppløst topp: 3H; 7.61-7.68 ppm: uoppløst topp: 3H [eller 7.05 ppm:d(J=8.1):1H; 7.35 ppm:d(j-8.1):1H; 7.73
ppm:s:lH; 7.78 ppm: uoppløst topp: 4H] ; 8.3 ppm:s:lH.
Forbindelse 62: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H;
3.70 ppm:s:3H; 3.88 ppm:s:3H; 7.05-8.50 ppm: uoppløst topp: 8H; 11.97 ppm:s:lH.
Forbindelse 63: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.41 ppm:s:3H;
3.66 ppm:s:3H; 6.75-9.80 ppm: uoppløst topp : 8H;
11.87 ppm:s:lH.
Forbindelse 64: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm:s:3H;
3.67 ppm:s:3H; 4.88 ppm: uoppløst topp : 2H; 6.47-8.16 ppm: uoppløst topp : 8H [or 6.49 ppm:d (J=7 .5) : 1H;
6.84 ppm: d(J=7.5):lH; 6.92-7.15 ppm: uoppløst topp:3H; 7.34 ppm:d(J=8.1):1H; 7.65 ppm: uoppløst topp ;
1H; 8.18 ppm: uoppløst topp : 1H] ; 11.82 ppm:
uoppløst topp : 1H.
Forbindelse 65: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H;
3.707 ppm:s:3H; 7.04-8.47 ppm: uoppløst topp: 8H;
11.95 ppm:s:lH.
Forbindelse 73: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 2.3 ppm:s:3H; 4 ppm:s:3H; 4.1 ppm:s:3H; 6.8 ppm:d:lH; 6.9 ppm:s:lH;
7.2 ppm:d:lH; 7.3 ppm:.d:lH; 7.5 ppm:d:lH; 7.7 ppm: s: 1H;
8.1 ppm:s:lH; 9.9 ppm: bs:lH.
Forbindelse 77: NMR d6-DMS0 (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H;
3.7 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:6H; 6.9 ppm:d:lH; 7 ppm:d:lH;
7.2-7.3 ppm: uoppløst topp: 3H; 7.4 ppm:s:lH;
8.3 ppm:s:lH.
Forbindelse 80: NMR d6-DMSO+TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H;
2.8 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:3H; 4.3-4.5 ppm:dd:2H;
7.1 ppm:d:lH; 7.3-7.6 ppm: uoppløst topp : 3H;
7.7 ppm:s: 1H; 7.9 ppm:d:lH; 8 ppm:s:lH; 8.4 ppm:s:lH.
Forbindelse 81: NMR d6-DMSO (200 MHz): 2.3 ppm:s:3H;
3.6 ppm:s:3H; 4.4 ppm:d:2H; 5.1 ppm: uoppløst topp .:1H; 7 ppm:d:lH; 7.15-7.3 ppm: uoppløst topp : 3H; 7.58-7.7 ppm: uoppløst topp:3H; 8.2 ppm:s:lH; 11.8-
12 ppm:bs: 1H.
Forbindelse 82: NMR d6-DMS0 (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H;
3.6 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:3H; 6.95 ppm:d:lH; 7.05
ppm:d:lH; 7.15 ppm:d:lH; 7.6-7.8 ppm: uoppløst topp:2H; 8 ppm:s:lH; 8.3 ppm:s:lH; 11.8 ppm:s:lH.
Forbindelse 85: NMR d6-DMS0 (200 MHz) : 2.3 ppm:s:3H;
2.6 ppm:d:3H; 3.8 ppm:s:3H; 5.2 ppm:s:2H; 7 ppm:d:lH;
7.3 ppm:d:lH; 7.4 ppm: uoppløst topp :2H;
7.6 ppm:s:2H; 8.1 ppm:s:lH; 8.4 ppm:d:lH.
Forbindelse 87: NMR d6-DMS0/TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H;
3.6 ppm:s:3H; 3.95 ppm:s:3H; 7 ppm:d:lH; 7.15-7.35 ppm: uoppløst topp: 2H; 7.65 ppm:s:lH; 8.05 ppm:s:lH;
8.1 ppm:s:lH; 8.45 ppm:s:lH.
Forbindelse 88: NMR d6-DMS0/TFA (200 MHz): 4.05 ppm:s:3H;
4.25 ppm:s:3H; 7.6-7.9 ppm: uoppløst topp : 4H;
8.15 ppm:d:lH; 8.25 ppm:s:lH; 8.5 ppm:s:lH;
8.7 ppm:s:1H.
Forbindelse 94: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 2.73 ppm:s:3H;
4.27 ppm:s:6H; 5.02 ppm:s:2H; 7.09-8.26 ppm:uoppløst topp: 8H.
Forbindelse 97: NMR dg-DMSO/TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H;
2.95 ppm:t:2H; 4 ppm:s:3H; 4.6 ppm:t:2H; 7.2 ppm:d:lH;
7.4-7.7 ppm: uoppløst topp: 3H; 7.75 ppm:s:2H;
8.2 ppm:s:lH.
Forbindelse 98: NMR d6-DMSO/TFA (200 MHz) : 2.4 ppm:s:3H;
3.6 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:3H;
6.95 ppm:s:lH; 7-7.1 ppm: uoppløst topp : 2H;
7.35 ppm:d:lH; 7.6 ppm:s:lH; 8.05 ppm:s:lH.
Forbindelse 99: NMR d6-DMSO/TFA (200 MHz) : 2.3 ppm:s:3H;
3.7 ppm:s:3H; 3.75 ppm:s:3H; 3.9 ppm:s:3H;
4.05 ppm:s:3H; 6.B5 ppm:s:lH; 7 ppm:s:lH;
7.05 ppm:s:lH; 7.4 ppm:d:lH; 7.6 ppm:s:lH; 8 ppm:s:lH.
Forbindelse 100: NMR d6~DMSO/TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H;
3.65 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:3H;
6.95 ppm:s:lH; 7.05 ppm:d:lH; 7.2 ppm:s:lH;
7.35 ppm:d:lH; 7.65 ppm:s:lH; 8.05 ppm:s:lH.
Forbindelse 101: NMR dg-DMSO/TFA (200 MHz): 2.2 ppm:s:3H;
2.3 ppm:s:3H; 2.4 ppm:s:3H; 3.75 ppm:s:3H; 7-7.2 ppm: uoppløst topp : 4H; 7. 4 ppm: d: 1H; 7. 7 ppm: s.: 1H;
8 ppm:s:lH.
Forbindelse 103: NMR d6-DMSO/TFA (200 MHz): 2.3 ppm:s:3H;
2.45 ppm:s:3H; 2.5 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H;
7.1 ppm:d:lH; 7.2 ppm:d:lH; 7.4 ppm:d:lH; 7.5 ppm:d:lH;
7.6 ppm:s:lH; 7.75 ppm:s:lH; 8.35 ppm:s:lH.
Forbindelse 112: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 2.41 ppm:s:3H;
2.46 ppm: s:3H; 2.69-2.72 ppm: uoppløst topp:: 4H;
3.19-3.28 ppm: uoppløst topp : 4H; 3.7 6 ppm:s:3H;
6.93 ppm:dd:lH; 7.09 ppm;d:lH; 7.15 ppm:d:lH;
7.28 ppm:d:lH; 7.33 ppm: uoppløst topp : 2H;
7.61 ppm:s:lH; 8.19 ppm:s:lH.
Forbindelse 114: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 3.69 ppm:s:3H;
7.4 ppm: uoppløst topp : 4H; 7.67 ppm:d:lH;
8.09 ppm:d:lH; 8.29 ppm:s:lH; 12.28 ppm:s:lH.
Forbindelse 116: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.41 ppm:s:3H;
3.67 ppm:s:3H; 6.12 ppm:s:2H; 7.02 ppm:s:lH;
7.10 ppm:s:lH; 7.19 ppm:s:lH; 7.36 ppm:d:lH;
7.63 ppm:s:lH; 8.05 ppm:s:lH; 11.92 ppm:s:lH.
Forbindelse 117: NMR dg-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm: s: 3H;
3.68 ppm:s:3H; 3.78 ppm:s:6H; 6.41-8.37 ppm: uoppløst topp: 7H; 11.89 ppm:s:lH.
Forbindelse 119: NMR d6-DMS0 (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H;
3.7 ppm:s:3H; 7-7.2 ppm: uoppløst topp : 3H;
7.4 ppm:d:lH; 7.7 ppm:s:lH; 7.8 ppm:d:2H; 8.4 ppm:s:lH.
Forbindelse 122: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 2.50 ppm:s:6H;
3.79 ppm:s:3H; 4.03 ppm: uoppløst topp: 2H; 6.92-8.28 ppm: uoppløst topp: 7H; 12.46 ppm:s:lH.
Forbindelse 124: NMR d6-DMS0 (300 MHz) : 2.43 ppm:s:3H;
3.98 ppm:s:3H; 4.08 ppm:s:3H; 7.06-7.16 ppm: uoppløst topp: 8H.
Forbindelse 125: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.31 ppm:s:6H;
3.69 ppm:s:3H; 6.91 ppm:s:lH; 7.28-7.44 ppm: uoppløst topp.: 4H; 8.15 ppm:d:lH; 8.38 ppm:s:lH; 12.30 ppm:s:lH.
Forbindelse 126: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H;
3.70 ppm:s:3H; 7.05-8.88 ppm: uoppløst topp.:8H;
11.97 ppm:s:lH.
Forbindelse 128: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 3.61 ppm:s:3H;
3.78 ppm:s:3H; 6.83 ppm:dd:lH; 7.33-7.48 ppm: uoppløst topp: 4H; 7.66 ppm:d:lH; 8.17 ppm:s:lH;
11.91 ppm:s:lH.
Forbindelse 129: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm:s:3H;
3.69 ppm:s:3H; 5.15 ppm:s:2H; 6.93-8.36 ppm: uoppløst topp: 13H; 11.88 ppm:s:lH.
Forbindelse 130: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 2.42 ppm:s:3H;
3.68 ppm:s:3H; 6.67 ppm:dd:lH; 7.02 ppm:dd:lH; 7.03-7.24 ppm: uoppløst topp : 3H; 7.34 ppra:d:lH;
7.68 ppm:s:lH; 8.25 ppm:s:lH; 9.26 ppm:bs:lH;
11.85 ppm:bs:lH.
Forbindelse 131: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H;
7.05-8.61 ppm: uoppløst topp: 7H; 12.00 ppm:s:lH.
Forbindelse 134: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H;
4.02 ppm:s:3H; 7.06 ppm:dd:lH; 7.29 ppm:bs:lH;
7.35 ppm:d:lH; 7.72 ppm:s:lH; 7.84-7.94 ppm: uoppløst topp: 5H; 8.45 ppm:s:lH.
Forbindelse 138: NMR d6-DMSO (300 MHz): 1.71 ppm:s:3H;
2.44 ppm:s:3H; 2.64 ppm:s:3H; 4.02 ppm:s:3H;
4.20 ppm:s:3H; 7.12 ppm:d:lH; 7.48-7.56 ppm: uoppløst topp: 2H; 7.76 ppm: uoppløst topp:: 1H; 7.87 ppm:d:lH;
8.03 ppm:d:lH; 8.35 ppm: uoppløst topp: 1H;
8.46 ppm:s:lH.
Forbindelse 140: NMR dé-DMS0 (300 MHz): 2.79 ppm:s:3H;
3.69 ppm:s:3H; 6.83 ppm:t:lH; 7.03 ppm:dd:lH;
7.34 ppm:d:lH; 7.66-7.80 ppm: uoppløst topp:: 5H;
8.27 ppm:s:lH; 8.49 ppm:d:lH; 9.63 ppm:s:lH;
11.84 ppm:s:lH.
Forbindelse 141: NMR d6-DMS0 (300 MHz): 2.45 ppm:s:3H;
4.04 ppm:s:3H; 5.22 ppm:s:2H; 5.87 ppm:s:2H; 7.01-9.31 ppm: uoppløst topp: 8H.
Forbindelse 142: NMR de-DMSO (300 MHz): 2.21 ppm:s:6H;
2.43 ppm:s:3H; 2.64 ppm:t:2H; 3.99 ppm:s:3H;
4.62 ppm:t:2H; 6.67-8.29 ppm: uoppløst topp : 8H;
9.27 ppm:s:lH.
Forbindelse 145: NMR d6-DMSO/TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H;
3.7 ppm:s:3H; 6.9-7.1 ppm: uoppløst topp: 2H; 7.3-7.45 ppm:uoppløst topp : 3H; 7.5-7.7 ppm: uoppløst topp: 2H; 8.35 ppm:s:lH.
Forbindelse 148: NMR d<;-DMSO (300 MHz): 2.40 ppm:s:3H;
3.67 ppm:s:3H; 7.04 ppm:d:lH; 7.35 ppm: uoppløst topp: 2H; 7.57 ppm:dd:lH; 7.63 ppm:s:lH; 7.77 ppm:d:lH;
8.12 ppm:s:lH; 11.96 ppm:s:lH.
Forbindelse 150: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm: uoppløst topp: 2H; 2.51 ppm:s:3H; 4.10-4.30 ppm: uoppløst topp : 4H; 7.17-8.20 ppm: uoppløst topp:
7H.
Forbindelse 155: NMR d6-DMSO (300 MHz): 1.36 ppm: t (J=7 . 0) : 3H; 4.02 ppm:s:3H; 4.34 ppm:q(J=7.0):2H; 5.97 ppm:s:2H; 7.48 ppm: uoppløst topp : 2H; 7.70 ppm:s:lH; 7.88 ppm: d(J=8.6): 1H; 7.98 ppmtdd (J-I.5; J«8.6):1H;
8.47 ppm:s:lH; 8.61 ppm:s:lH.
Forbindelse 156: NMR d6-DMSO (300 MHz): 1.33 ppm:t(J=7): 3H; 3.70 ppm:s:3H; 4.32 ppm:q(J=7):2H; 7.41 ppm: uoppløst topp: 2H; 7.46 ppm: d(J=8.5):lH;
7.67 ppm:s:lH; 7.86 ppm:d (J=8.5): 1H; 8.34 ppm:s:lH;
8.53 ppm:s:lH; 12.4 6 ppm:s:lH.
Forbindelse 159: NMR d€-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm:s:3H;
3.69 ppm:s:3H; 7.05 ppm:d (J=7.0):1H; 7.21 ppm:d (J=7.29):1H; 7.37 ppm:d(J-8.15):2H; 7.51 ppm:d (J=2.6):1H; 7.54 ppm:s:lH; 7.64 ppm:s:lH;
8.14 ppm:s:lH; 8.34 ppm: d(J=7.22):2H; 10.71 ppm:s:lH;
12.03 ppm:s:lH.
Forbindelse 160: NMR d€-DMSO (300 MHz): 2.40 ppm:s:3H;
3.17 ppm: . uoppløst topp : 4H; 3.66 ppm:s:3H; 3.75 ppm: uoppløst topp: 4H; 6.94 ppm: dd(J=2.45; J=8.60):1H;
7.03 ppm: uoppløst topp : 2H; 7.23 ppm: d(J=8 .51) : 1H;
7.34 ppm:d(J-8.12):1H; 7.62 ppm:s:lH; 8.02 ppm:s:lH;
11.87 ppm:s:lH.
Forbindelse 166 d6-DMS0: 3.73 ppm:s:3H; 3.97 ppm:s:3H;
7.56 ppm:d:lH; 7.63 ppm:d:lH; 7.95 ppm:d:lH; 8.07 ppm: uoppløst topp: 2H; 8.73 ppm:s:lH; 8.92 ppm:s:lH;
12.57 ppm:s:lH.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har blitt underkastet farmakologiske forsøk som gjør det mulig å bestemme deres anticanceraktivitet.
Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen ble testet in vitro på en human brystcancercellelinje: MDA-MB-231 linjen til-gjengelig fra the American Type Culture Collection (referanse HTB26).
Den antiproliferative effekten evalueres i henhold til J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419-425: nivået av innlemmelse av [<3>H]thymidin i DNA til de behandlede cellene måles etter inkubasjon av en forbindelse med formel (I) i 96 timer. Den inhiberende konsentrasjonen 50 (IC50) defineres som konsentrasjonen som inhiberer celleproliferasjonen med 50%.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser en IC50som generelt er lavere enn 10 uM med hensyn til MDA-MB-231 linjen.
Forbindelsene med formel (I) ble også testet på en annen human brystcancercellelinje, en "multi-drug-resistent" (MDR) linje omtalt som MDA-Ai. Denne linjen er beskrevet av E. Collomb, C. Dussert and P.M. Martin in Cytometry, 1991, 12(1), 15-25.
Betegnelsen "multi-resistent" som beskriver denne linjen betyr at linjen generelt ikke er svært følsom for de kjemoterapeutiske legemidler som vanlig anvendt og spesielt for antimitotika av naturlig opprinnelse, slik som paklitaksel, vinkristin eller
vinblastin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser en IC50som generelt er mindre enn 10 uM med hensyn til MDA-Ai multi-resistent linjen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble også testet in vivo i
murine modeller av humane tumorxenograf ter i henhold til metodene beskrevet i litteraturen: Mooberry S.L. et al., Int. J. Cancer, 2003, 104 (4), 512-521; PolinL. et al., Invest. New Drugs, 2002, 20 (1), 13-22; Corbett T.H et al., Invest. New Drugs, 1999, 17 (1), 17-27. Fragmenter av humane tumorer med en diameter på 2 til 3 mm implanteres subkutant i SCID (Severe Combined Immunodeficiency) mus av stammen Balb/C (Iffa-Credo, Lyons, France). Når disse tumorer når en vekt på 50-60 mg, administreres forbindelsene oralt eller intravenøst hver dag eller hver annen dag gjennom varigheten av forsøket (20 til 40 dager) i doser som varierer fra 10 til 300 mg/kg per administrering. Vekten av tumorene estimeres i henhold til formelen: W (vekt av tumoren i mg)=(axb<2>) /2, og a og b representerer henholdsvis lengden og bredden i mm av tumorimplantatet. Målingene av a og b gjennomføres ved å anvende et skyvelære. Antitumoreffekti-viteten evalueres ved å sammenligne den gjennomsnittlige vekten av tumorene i gruppen til dyr behandlet med testforbindelsen (T) med den til dyrene i kontrollgruppen til hvilke kun løs-ningsmiddelet for forbindelsen er blitt administrert (C) . Denne måling, uttrykt som % av forholdet T/C, gjennomføres når C når omtrent 1 000 mg. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser en in vivo antitumoraktivitet (forhold T/C som er mindre enn 100%) , noen svært signifikant med et forhold T/C som er mindre enn eller lik 42%.
Således er det klart at forbindelsene med formel (I) inhiberer proliferasjon av tumorceller, som inkluderer dem av cellene som utviser multi-resistens. Det er således klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en anticanceraktivitet.
Således, i henhold til et annet aspekt, vedrører som nevnt den foreliggende oppfinnelse medikamenter som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et addisjonssalt av den sistnevnte med en farmasøytisk aksepterbar syre eller også et hydrat eller et solvat av forbindelsen med formel (I).
Disse medikamenter kan anvendes i terapeutika, særlig i behandling av eller beskyttelse mot sykdommer bevirket ved eller forverret ved proliferasjon av tumorceller.
Disse forbindelser, som inhibitor av proliferasjon av tumorceller, kan anvendes i behandlingen av faste tumorer, både primære og metastatiske faste tumorer, karcinomer og cancere, særlig: brystcancer, lungecancer, cancer i tynntarmen, cancer i kolon og i rektum, cancer i luftveiene, i orofarynks og i hypofarynks, cancer i øsofagus, levercancer, magecancer, cancer i gallegangene, cancer i galleblæren, cancer i pankreas, cancere i urinveiene som inkluderer nyre, urotel og blære, cancere i den kvinnelige kjønnskanalen som inkluderer cancer i uterus, cervix og ovarier, koriokarsinom og trofoblastisk cancer, cancere i den mannlige kjønnskanalen som inkluderer cancer i prostata, seminale vesikler og testikler, tumorer i germinal-cellene, cancere i de endokrine kjertler som inkluderer cancer i thyroidea, hypofyse og binyrene, hudcancere som inkluderer hemangiomer, melanomer og sarkomer, inkluderende Kaposis sarkom, tumorer i hjernen, nerver, øyne og meningene, inkluderende astrocytomer, gliomer, glioblastomer, retinoblastomer, nevri-nomer, nevroblastomer, schwannomer og meningiomer, faste tumorer resulterende fra hematopoetiske maligne tumorer som inkluderer levkemier, kloromer, plasmacytomer, fungoid mykose, T-celle lymfom eller levkemi, ikke-Hodgkins lymfom, maligne hematopatier og myelomer.
I henhold til et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som omfatter, som aktivt prinsipp, en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse farma-søytiske preparater omfatter en effektiv dose av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt, et hydrat eller solvat av den nevnte forbindelse, og minst en farmasøytisk aksepterbar eksipiens.
De nevnte eksipienser velges i henhold til den farmasøytiske formen og administreringsmåten som er ønskelig, fra vanlig anvendt eksipienser som er kjent for en fagkyndig på området.
I de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, lokal, intratrakeal, intranasal, transdermal eller rektal administrering, kan det aktive prinsipp med formel (I) som nevnt over, eller dets eventuelle salt, solvat eller hydrat, administreres i enhetsadministreringsform, som en blanding med konvensjonelle farmasøytiske eksipienser, til dyr og mennesker for profylakser eller behandling av de ovennevnte lidelser eller sykdommer.
De passende enhetsadministreringsformer omfatter former ved den orale ruten, slik som tabletter, myke eller harde gelatinkapsler, pulvere, granuler og orale oppløsninger eller suspensjoner, sublingvale, buccale, intratrakeale, intraokulære eller intranasale, ved inhalasjon, administreringsformer, topiske, transdermale, subkutane, intramuskulære eller intravenøse administreringsformer, rektale administreringsformer og implantater. For topisk anvendelse kan forbindelsene ifølge
oppfinnelsen anvendes i kremer, geler, salver eller lotioner.
Forbindelsene med formel (I) i det foregående kan anvendes ved daglige doser fra 0, 002 til 2 000 mg per kg kroppsvekt hos pattedyr som skal behandles, foretrukket i daglige doser fra 0,1 til 300 mg/kg. I mennesker kan dosen foretrukket variere fra 0,02 til 10 000 mg per døgn, mere spesielt fra 1 til 3 000 mg, avhengig av alderen til individet som skal behandles eller typen av
behandling: profylaktisk eller kurativ.
Der kan være spesifikke tilfeller hvor høyere eller lavere doseringer er passende, idet slike doseringer ikke avviker fra oppfinnelsesrammen. I henhold til vanlig praksis bestemmes doseringen som er passende for hver pasient av legen i henhold til administreringsmåte og vekt og respons hos den nevnte pasienten.
Patologier som er indikert over kan behandles og som omfatter at det til en pasient administreres en effektiv dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et av dens farmasøytisk aksepterbare salter eller dens hydrater eller solvater.
Forbindelsen eller forbindelsene med formel (I) kan administreres i kombinasjon med ett (eller flere) anticancer aktive prinsipper, spesielt antitumorforbindelser, slik som alkyle-ringsmidler, slik som alkylsulfonater (busulfan), dakarbazin, prokarbazin, nitrogen-mustarder (klormetin, melfalan, klor-ambucil), cyklofosfamid eller ifosfamid, nitrosoureasfor-bindelser slik som karmustin, lomustin, semustin eller strepto-zocin, antineoplastisk alkaloider som vinkristin eller vinblastin, taksaner, som paklitaksel eller taxotere, antineoplastisk antibiotika slik som aktinomycin, interkalerende midler, antineoplastiske antimetabolitter, folatantagonister eller metotreksat, purinsynteseinhibitorer, purinanaloger som er merkatopurin eller 6-tioguanin, pyrimidinsynteseinhibitorer, aromataseinhibitorer, kapecitabin eller pyrimidinanaloger slik som fluoruracil, gemcitabin, cytarabin og cytosin-arabinosid, brequinar, topoisomeraseinhibitorer som kamptotecin eller etoposid, anticancer-hormonelle agonister og antagonister som inkluderer tamoksifen, kinaseinhibitorer, imatinib, vekst-faktorinhibitorer, antiflammatoriske midler som pentosan polysulfat, kortikostereoider, prednison eller deksametason, antitopoisomeraser som etoposid, antracykliner, inkluderende doksorubicin, bleomycin, mitomycin og mitramycin, anticancer metallkomplekser, platinakomplekser, cisplatin, karboplatin eller oksaliplatin, interferon-alfa, trifenyltiofosforamid eller altretamin, antangiogene midler, thalidomid, immun-terapiadjuvanser, eller vaksiner.

Claims (8)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den svarer til formelen:
hvori: Ri representerer et hydrogenatom, en (C1-C4)-alkylgruppe eller en (CH2)nOH-gruppe, (CH2) n-0-tetrahydropyran-2-yl-gruppe, (CH2)nNR'6R'7-gruppe, (CH2)nCN-gruppe, (CH2) nC02- (C1-C4) alkylgruppe eller (CH2) nCONR6R7-gruppe; R2representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4) alkylgruppe; eller Ri og R2danner sammen en (CH2) 3-gruppe; - R3representerer en fenylgruppe som er monosubstituert med en hydroksylgruppe, hydroksymetylgruppe, karboksylgruppe, (C1-C4)-alkanoylgruppe, azidogruppe, (C1-C4)-alkoksykarbonylgruppe, hydroksyiminometylgruppe, (C1-C4)-alkylsulf onylgruppe, trifluormetylgruppe, tiolgruppe, (C1-C4)-alkyltiogruppe eller cyanogruppe eller med en (CH2)mNR'7Ri0-gruppe, CONR6R8-gruppe eller 0 (CH2) nR9-gruppe; en fenylgruppe substituert med 2 til 5 identiske eller forskjellige substituenter valgt fra et halogenatom, en (C1-C4)-alkylgruppe, trifluormetylgruppe, hydroksylgruppe, hydroksymetylgruppe, (C1-C4) -alkoksygruppe, karboksylgruppe, (C1-C4)-alkanoylgruppe, azidogruppe, (C1-C4)-alkoksykarbonylgruppe, hydroksyiminometylgruppe, tiolgruppe, (C1-C4)-alkyltiogruppe eller (C1-C4) -alkylsulfonylgruppe, eller en fenylgruppe eller cyanogruppe, eller med en (CH2) mNR'7Ri0-gruppe, CONR6R8-gruppe eller 0 (CH2) nR9-gruppe; eller R3representerer en benzodioksolylgruppe som er usubstituert eller substituert på fenylgruppen med et halogenatom; R4og R5er like eller forskjellige og representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller halogenatom eller en hydroksylgruppe, (C1-C4) -alkylgruppe, trifluormetylgruppe, fenylgruppe, cyanogruppe, (C1-C4) -alkoksygruppe, (C1-C4)-alkoksykarbonylgruppe eller (C1-C4) -alkylsulfonylgruppe eller en 0- (CH2)nNR6R7-gruppe eller (CH2)nNR6R7-gruppe; R6representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe; R7representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe; eller R6og R7danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra: piperidyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller 4-metylpiperazin-l-yl;
R'6representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe;
R'7representerer hydrogen eller en (C1-C4)-alkylgruppe; eller R'6og R'7danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra morfolinyl eller pyrrolidinyl; R8representerer hydrogen, en (C1-C4)-alkylgruppe eller en - (CH2) nNR6R7-gruppe; eller R6og R8danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra: piperidyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller 4-metylpiperazin-l-yl; R9representerer et fenylradikal eller en aminogruppe, morfolin-4-ylgruppe, cyanogruppe eller (C1-C4) -alkoksykarbonylgruppe ; Rio representerer R'6eller en fenylgruppe, pyridylgruppe eller pyrimidinylgruppe eller en (CH2) nNR'6R'7-gruppe; eller R'7og Rio danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet et heterocyklisk radikal valgt fra piperazinyl eller 4-metylpiperazin-2-yl; n representerer 1, 2 eller 3; m representerer 0 eller 1; i form av basen eller i form av et addisjonssalt med en syre, og i form av et hydrat eller av et solvat.
2. Forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, hvori: Ri representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, cyanometylgruppe, (C1-C4)-alkoksykarbonylmetylgruppe, aminometylgruppe, aminoetylgruppe, aminopropylgruppe eller pyrrolidinoetylgruppe; og/eller R2representerer en metylgruppe; og/eller Rx og R2danner sammen en (CH2)3-gruppe; og/eller R3representerer en fenylgruppe som er mono substituert med en hydroksylgruppe, (C1-C4) -alkoksykarbonylgruppe, metylsulfonylgruppe, trifluormetylgruppe, metyltiogruppe, cyanometoksygruppe, aminoetoksygruppe, acetylgruppe, hydroksymetylgruppe, cyanogruppe, aminogruppe, azidogruppe, aminometylgruppe eller hydroksyiminometylgruppe eller en (CH2) mNR' 7Ri0-gruppe hvori R'7representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, Rio representerer et hydrogenatom eller en fenylgruppe, pyridylgruppe eller pyrimidinylgruppe eller R'7og Rio danner sammen med nitrogenatomet hvortil det er bundet en piperazin-l-yl-gruppe eller 4-metylpiperazin-l-yl-gruppe, og m representerer null eller en; eller R3representerer en fenylgruppe substituert med 2 til 3 identiske eller forskjellige substituenter valgt fra et halogenatom, en metylgruppe, metoksygruppe, metyltiogruppe, trifluormetylgruppe, hydroksylgruppe, (C1-C4) -alkoksykarbonylgruppe, metylsulfonylgruppe, cyanometoksygruppe, aminoetoksygruppe, acetylgruppe, hydroksymetylgruppe, cyano-gruppe, aminogruppe, azidogruppe, aminometylgruppe eller hydroksyiminometylgruppe eller en (CH2) mNR'7Ri0-gruppe hvori R'7representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, Ri0representerer et hydrogenatom eller en fenylgruppe, pyridylgruppe eller pyrimidinylgruppe eller R'7og Rio danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet en piperazin-l-ylgruppe eller 4-metylpiperazin-l-ylgruppe, og m representerer null eller en; eller R3representerer en benzodioksolylgruppe som er usubstituert eller substituert på fenylgruppen med et halogenatom; og/eller R4representerer et halogenatom eller en metyl gruppe, metoksygruppe eller (C1-C4)-alkoksykarbonylgruppe; og/eller R5representerer et hydrogenatom eller en metyl gruppe . i form av basen eller i form av et addisjonssalt med en syre, og i form av et hydrat eller et solvat.
3. Forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, som er valgt fra: 3-(2,4-dimetoksyfenyl)-1,9-dimetyl-2-okso-2,9- dihydro-lff-pyrido [2, 3-b] indol-6-karboksylsyre;
3- (2, 4-dimetoksyfenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido-[2,3-b]indol-2-on;
3- (3-hydroksymetylfenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2.fi-pyrido[2,3-b]indol-2-on;
3- (2, 4-diklorfenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2fi-pyrido-[2,3- b]indol-2-on;
3- (1, 6-dimetyl-2-okso-2, 9-dihydro-lff-pyrido [2, 3-b] - indol-3-yl)benzonitril;
3- (4-aminofenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2.fr- pyrido[2,3-b]indol-2-on; 3-(6-klor-l,3-benzodioksol-5-yl)-1,6-dimetyl-l,9- dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] indol-2-on; • 1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-3- (fenylaminofenyl) -2ff-pyrido[2,3-b]indol-2-on; • 6-brom-3- (3, 5-dimetylfenyl) -1-metyl-l, 9-dihydro-2ff- pyrido[2,3-b]indol-2-on; 1,6-dimetyl-3-(3-(trifluormetyl)fenyl)-1,9-dihydro-2#- pyrido[2,3-b]indol-2-on; • 1,6-dimetyl-3-(3-(pyridin-2-ylamino)fenyl)-1,9-dihydro-2#-pyrido[2,3-b]indol-2-on; • 1,6-dimetyl-3-(3-(pyrimidin-2-ylamino)fenyl)-1,9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b] indol-2-on;
3- (3-acetylfenyl) -1, 6-dimetyl-l, 9-dihydro-2ff-pyrido [2, 3-b]indol-2-on;
2- (2, 4-diklorfenyl) -9-metyl-5, 6-dihydro-3ff, 4ff-3a, 6a- diazafluoranten-3-on; metyl-9-(cyanometyl)-3-(2,4-diklorfenyl)-2-okso-2,9- dihydro-lff-pyrido [2, 3-b] indol-6-karboksylat; i form av basen eller i form av et addisjonssalt med en syre, og i form av et hydrat eller et solvat.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1 til 3, karakterisert vedat: et 2-aminoindol med formel:
hvori Ri, R2, R4og R5er som definert for en forbindelse med formel (I), reageres med en ester med formel:
hvori R3er som definert for en forbindelse med formel (I) og Alk representerer en Ci-C4-alkylgruppe.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1 til 3, karakterisert vedat: et aminoindol med formel:
hvori Ri, R2, R4og R5er som definert for en forbindelse med formel (I), reageres med en ester med formel:
hvori R3er som definert for en forbindelse med formel (I) og Alk representerer en Ci-C4-alkylgruppe.
6. Medikament, karakterisert vedat det inneholder en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 eller et addisjonssalt av denne forbindelse med en farmasøytisk aksepterbar syre eller også et hydrat eller et solvat av forbindelsen med formel (I).
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk aksepterbart salt, et hydrat eller et solvat av denne forbindelsen, og minst en farmasøytisk aksepterbar eksipiens.
8. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament som er egnet for å behandle eller forebygge sykdommer bevirket ved eller forverret ved proliferasjon av tumorceller.
NO20051983A 2002-10-23 2005-04-22 3-fenyl-substituert pyridoindolon, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse NO331297B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0213264A FR2846329B1 (fr) 2002-10-23 2002-10-23 Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2003/003110 WO2004041817A1 (fr) 2002-10-23 2003-10-21 Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20051983D0 NO20051983D0 (no) 2005-04-22
NO20051983L NO20051983L (no) 2005-07-22
NO331297B1 true NO331297B1 (no) 2011-11-21

Family

ID=32088223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051983A NO331297B1 (no) 2002-10-23 2005-04-22 3-fenyl-substituert pyridoindolon, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7390818B2 (no)
EP (1) EP1556382B1 (no)
JP (1) JP4488899B2 (no)
KR (1) KR101051859B1 (no)
CN (1) CN100345850C (no)
AR (1) AR041689A1 (no)
AT (1) ATE396994T1 (no)
AU (1) AU2003296769B2 (no)
BR (1) BR0314883A (no)
CA (1) CA2502769C (no)
CY (1) CY1109785T1 (no)
DE (1) DE60321372D1 (no)
DK (1) DK1556382T3 (no)
EA (1) EA010833B1 (no)
ES (1) ES2304546T3 (no)
FR (1) FR2846329B1 (no)
HK (1) HK1074446A1 (no)
HR (1) HRP20050362B1 (no)
IL (1) IL168133A (no)
IS (1) IS2641B (no)
MA (1) MA27455A1 (no)
ME (1) ME00102B (no)
MX (1) MXPA05004349A (no)
NO (1) NO331297B1 (no)
NZ (1) NZ539866A (no)
PL (1) PL214867B1 (no)
PT (1) PT1556382E (no)
RS (1) RS51605B (no)
SI (1) SI1556382T1 (no)
TW (1) TWI325864B (no)
UA (1) UA79317C2 (no)
WO (1) WO2004041817A1 (no)
ZA (1) ZA200503231B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823975B1 (fr) 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
US7456193B2 (en) 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) * 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
FR2869316B1 (fr) 2004-04-21 2006-06-02 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2876377B1 (fr) * 2004-10-11 2007-03-16 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux derives de 9h-pyrido[2,3-b]indole, leur procede de preparation, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant de tels composes
FR2892416B1 (fr) * 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2959133A1 (fr) 2010-04-22 2011-10-28 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique anticancereuse
HUE032426T2 (en) 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
CN107459481A (zh) * 2017-07-25 2017-12-12 广州大学 一种3‑（4‑甲氧基苯基）‑6‑甲氧基‑4‑氯‑5,7‑二溴喹啉的合成方法
EP3919492A4 (en) * 2019-02-01 2022-11-09 Medshine Discovery Inc. TRICYCLIC COMPOUND CONTAINING PYRIMIDINYL GROUP AS C-MET INHIBITOR
CN113329276B (zh) * 2020-02-28 2022-10-28 华为技术有限公司 数据传输方法、装置、网关、芯片及存储介质
CN116171156A (zh) * 2020-07-31 2023-05-26 南京明德新药研发有限公司 含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法
US20240132446A1 (en) * 2021-05-26 2024-04-25 Refined Technologies, Inc. Compositions and methods for removal of n-methyl-2-pyrrolidone (nmp) degradation products and other foulants from nmp purification systems

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1268772A (en) 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US4263304A (en) 1978-06-05 1981-04-21 Sumitomo Chemical Company, Limited 7 H-indolo[2,3-c]isoquinolines
SU833971A1 (ru) 1979-07-10 1981-05-30 Ленинградский Химико-Фармацевтическийинститут Способ получени 3-фенил-2-оксо- - КАРбОлиНОВ
FR2595701B1 (fr) 1986-03-17 1988-07-01 Sanofi Sa Derives du pyrido-indole, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
ATE386131T1 (de) 1994-04-13 2008-03-15 Univ Rockefeller Aav-vermittelte überbringung von dna in zellen des nervensystems
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
FR2765582B1 (fr) 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-alkyl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one leur preparation et leur application en therapeutique
FR2765581B1 (fr) * 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-aryl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1999051597A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
IT1313592B1 (it) * 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Derivati di 1h-pirido 3,4-b indol-1-one.
US20020156016A1 (en) 2001-03-30 2002-10-24 Gerald Minuk Control of cell growth by altering cell membrane potentials
FR2823975B1 (fr) 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
FR2846330B1 (fr) 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par groupe heterocyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
US7456193B2 (en) * 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
FR2869316B1 (fr) * 2004-04-21 2006-06-02 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2892416B1 (fr) 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IL168133A (en) 2010-05-31
US20080214538A1 (en) 2008-09-04
NO20051983D0 (no) 2005-04-22
WO2004041817A1 (fr) 2004-05-21
CN100345850C (zh) 2007-10-31
PL376790A1 (pl) 2006-01-09
MXPA05004349A (es) 2005-08-26
TWI325864B (en) 2010-06-11
ME00102B (me) 2010-10-10
JP4488899B2 (ja) 2010-06-23
BR0314883A (pt) 2005-08-02
NZ539866A (en) 2008-01-31
CA2502769A1 (en) 2004-05-21
TW200413368A (en) 2004-08-01
RS20050362A (en) 2007-11-15
CY1109785T1 (el) 2014-09-10
EA200500521A1 (ru) 2005-12-29
NO20051983L (no) 2005-07-22
HK1074446A1 (en) 2005-11-11
UA79317C2 (en) 2007-06-11
HRP20050362A2 (en) 2005-12-31
KR20050086421A (ko) 2005-08-30
EP1556382B1 (fr) 2008-05-28
DE60321372D1 (de) 2008-07-10
US20050288318A1 (en) 2005-12-29
ES2304546T3 (es) 2008-10-16
MEP22208A (en) 2010-06-10
IS2641B (is) 2010-08-15
US7390818B2 (en) 2008-06-24
JP2006511498A (ja) 2006-04-06
CN1729190A (zh) 2006-02-01
MA27455A1 (fr) 2005-07-01
EA010833B1 (ru) 2008-12-30
FR2846329B1 (fr) 2004-12-03
KR101051859B1 (ko) 2011-07-25
IS7815A (is) 2005-04-20
AR041689A1 (es) 2005-05-26
RS51605B (en) 2011-08-31
FR2846329A1 (fr) 2004-04-30
HRP20050362B1 (hr) 2014-01-31
DK1556382T3 (da) 2008-10-06
AU2003296769A1 (en) 2004-06-07
CA2502769C (en) 2011-03-15
PT1556382E (pt) 2008-07-09
ZA200503231B (en) 2006-06-28
AU2003296769B2 (en) 2010-02-04
PL214867B1 (pl) 2013-09-30
US8012991B2 (en) 2011-09-06
EP1556382A1 (fr) 2005-07-27
ATE396994T1 (de) 2008-06-15
SI1556382T1 (sl) 2008-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331297B1 (no) 3-fenyl-substituert pyridoindolon, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse
US20090069319A1 (en) Imidazopyridine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
BR112015000615B1 (pt) Purinas macrocíclicas para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que as compreende
CA2670375A1 (en) Substituted pyrimidines and their use as jnk modulators
EP2464231A1 (en) Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2014249003A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
BRPI0613639A2 (pt) composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, processo para produzir um composto
AU2014209853A1 (en) Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
CA2873925A1 (en) 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
JP2016517845A (ja) ＰＥＲＫ阻害剤としての新規なＮ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体
US8063061B2 (en) 6-heteroarylpyridoindolone derivatives, their preparation and therapeutic use thereof
US7816368B2 (en) Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
US7812165B2 (en) 6-substituted pyridoindolone derivatives, production and therapeutic use thereof
JP4599164B2 (ja) ３位が複素環式基によって置換されたピリドインドロン誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途
EP1883638A1 (en) Pyrrolo [2,3-d] imidazoles for the treatment of hyperproliferative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees