NO329004B1 - Lipoxin A4-analoger, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt forbindelser som er mellomprodukter ved fremstillingen av lipoxin A4-analogene - Google Patents

Lipoxin A4-analoger, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt forbindelser som er mellomprodukter ved fremstillingen av lipoxin A4-analogene Download PDF

Info

Publication number
NO329004B1
NO329004B1 NO20042336A NO20042336A NO329004B1 NO 329004 B1 NO329004 B1 NO 329004B1 NO 20042336 A NO20042336 A NO 20042336A NO 20042336 A NO20042336 A NO 20042336A NO 329004 B1 NO329004 B1 NO 329004B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
stereoisomers
compound
compounds
mixture
Prior art date
Application number
NO20042336A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042336L (no
Inventor
Werner Skuballa
John Parkinson
John G Bauman
William J Guilford
Babu Subramanyam
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23325714&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO329004(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO20042336L publication Critical patent/NO20042336L/no
Publication of NO329004B1 publication Critical patent/NO329004B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/46—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
Oppfinnelsens område
Oppfinnelsen vedrører lipoxin A4-analoger som kan
anvendes ved behandling av inflammatoriske og autoimmunforstyrrelser, og lunge- og luftveisbetennelse, farmasøytiske preparater som inneholder analogene, og mellomprodukter ved deres fremstilling.
Beskrivelse av beslektet teknikk
Lipoxiner, sammen med leukotriener, prostaglandiner og tromboksaner, utgjør en gruppe av biologisk aktive, oksygenerte fettsyrer samlet henvist til som eicosanoidene. Eicosanoider nysyntetiseres alle fra membranfosfolipid via arakidonsyre-
kaskaden av enzymer. Etter deres første oppdagelse i 1984 er det blitt åpenbart at lipoxiner som er en strukturelt unik klasse av eicosanoider, har sterke antiinflammatoriske egenskaper som tyder på at de kan ha terapeutisk potensial (Serhan, C.N., Prosta-
glandins (1997), vol. 53, s. 107-137; 0'Meara, Y.M. et al.,
Kidney Int. (Suppl.) (1997), vol. 58, s. S56-S61; Brady, H.R. et
al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996), vol. 5, s. 20-27; og Serhan, C.N., Biochem. Biophys. Acta. (1994), vol. 1212, s. 1-25). Av særlig interesse er lipoxiners evne til å antagonisere de proinflammatoriske funksjoner av leukotriener i tillegg til andre inflammatoriske midler, slik som blodplateaktiverende faktor,
FMLP, immunkomplekser og TNFa. Lipoxiner er således sterke antinøytrofile (PMN) midler som hemmer PMN-kjemotaxis, homotypisk aggregasjon, adhesjon, migrasjon over endotel- og epitelceller, marginering/diapedese og vevsinfiltrasjon (Lee, T.H. et al.,
Clin. Sei. (1989), vol. 77, s. 195-203; Fiore, S. et al., Biochemistry (1995), vol. 34, s. 16678-16686; Papyianni, A. et
al., J. Immunol. (1996), vol. 56, s. 2264-2272; Hedqvist, P. et al., Acta. Physiol. Scand. (1989), vol. 137, s. 157-572;
Papyianni, A. et al., Kidney Intl. (1995), vol. 47, s. 1295-
1302). I tillegg er lipoxiner i stand til å nedregulere endotel P-selektinekspresjon og adhesivitet for PMN-er (Papyianni, A. et
al., J. Immunol. (1996), vol. 56, s. 2264-2272), bronkie- og karglattmuskelkontraksjon, mesangialcellekontraksjon og adhesi-
vitet (Dahlen, S.E. et al., Adv. Exp. Med. Biol. (1988), vol.
229, s. 107-130; Christie, P.E. et al., Am. Rev. Respir. Dis.
(1992), vol. 145, s. 1281-1284; Badr, K.F. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. (1989), vol. 86, s. 3438-3442; og Brady, H.R. et al., Am. J. Physiol. (1990), vol. 259, s. F809-F815) og eosinofil-kjemotaxis og degranulering (Soyombo, 0. et al., Allergy (1994), vol. 49, s. 230-234).
Denne unike antiinflammatoriske profil til lipoxiner, særlig lipoxin A4, har forårsaket interesse for å undersøke deres potensial som terapeutika for behandling av inflammatoriske eller autoimmune forstyrrelser, og lunge- og luftveisbetennelse. Slike forstyrrelser og betennelse som utviser et uttalt inflammatorisk infiltrat, er av særlig interesse og omfatter dermatologiske sykdommer, slik som psoriasis, og reumatoid artritt, og ånde-drettsforstyrrelser, slik som astma.
Som med andre endogene eicosanoider er naturlig forekommende lipoxiner ustabile produkter som hurtig metaboliseres og inaktiveres (Serhan, C.N., Prostaglandins (1997), vol. 53, s. 107-137). Dette har begrenset utviklingen av lipoxinfeltet innen forskning, særlig når det gjelder in vivo farmakologisk fastlegg-else av den antiinflammatoriske profil til lipoxiner. Flere US patentskrifter er blitt bevilget, rettet mot forbindelser som har det aktive sete til lipoxin A4, men med en mer langvarig halver-ingstid. Se f.eks. US patentskrifter nr. 5 441 951 og 5 648 512. Disse forbindelsene bibeholder lipoxin A4-reseptorbindende aktivitet og de sterke in vitro- og in vivo-antiinflammatoriske egenskapene til naturlige lipoxiner (Takano, T. et al., J. Clin. Invest. (1998), vol. 101, s. 819-826; Scalia, R. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. (1997), vol. 94, s. 9967-9972; Takano, T. et al., J. Exp. Med. (1997), vol. 185, s. 1693-1704; Maddox, J.F. et al., J. Biol. Chem. (1997), vol. 272, s. 6972-6978; Serhan, C.N. et al., Biochemistry (1995), vol. 34, s. 14 609-14 615).
Kort oppsummering av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen er rettet mot sterke, selektive og metabolsk/kjemisk stabile lipoxin A4-analoger som kan anvendes ved behandling av inflammatoriske eller autoimmunforstyrrelser, og lunge- eller luftveisbetennelse hos pattedyr, særlig mennesker.
Ved ett aspekt er oppfinnelsen rettet mot forbindelser med formel (I) eller formel (II):
hvor
hver R<1>, R2 og R3 er -OR<6>;
eller R<1> og R<2> danner sammen med karbonatomene som de er bundet til, den følgende bisykliske, heterosykliske struktur:
hvor q er 0-3;
hver R<4> er -R<9>-O-R10-Rn;
hver R5 er fenyl som eventuelt er substituert med halo;
hver R6 er hydrogen;
hver R7 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
hver R<9> er uavhengig av hverandre en direkte binding eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkylenkjede;
hver R<10> er uavhengig av hverandre en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; og
hver R<11> er -C(0)OR<7>;
som en enkelt stereoisomer, en blanding av stereoisomerer, en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et annet aspekt er denne oppfinnelsen rettet mot farmasøytiske preparater som kan anvendes ved behandling av en inflammatorisk eller autoimmunforstyrrelse hos et pattedyr, særlig et menneske, hvor preparatet omfatter én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller formel (II) som beskrevet ovenfor.
Ved et annet aspekt er denne oppfinnelsen rettet mot farmasøytiske preparater som kan anvendes ved behandling av lunge- eller luftveisbetennelse hos et pattedyr, særlig et menneske, hvor preparatet omfatter én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller formel (II) som beskrevet ovenfor.
Ved et annet aspekt er denne oppfinnelsen rettet mot forbindelser som er mellomprodukter ved fremstillingen av lipoxin A4-analogene ifølge oppfinnelsen.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
A. Definisjoner
Slik det her er brukt, omfatter entallsformene "en", "et", "og", "-en" og "-et" de tilsvarende flertallsformene med mindre sammenhengen klart bestemmer noe annet. For eksempel henviser "en forbindelse" til én eller flere slike forbindelser, mens "enzymet" omfatter et bestemt enzym samt andre familie-medlemmer og ekvivalenter derav som er kjent for fagfolk innen teknikken. Dessuten har de følgende uttrykk den angitte betydning slik de er brukt i beskrivelsen og de ledsagende krav, med mindre det motsatte er angitt:
"Alkyl" henviser til et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonkjederadikal bestående bare av karbon- og hydrogen-atomer, som ikke inneholder noen umettethet, som har fra 1 til 6 karbonatomer, og som er bundet til resten av molekylet ved hjelp av en enkeltbinding, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, 1-metyl-etyl (isopropyl), n-butyl, n-pentyl og 1,1-dimetyletyl (t-butyl).
"Alkylenkjede" henviser til en rettkjedet eller forgrenet, toverdig hydrokarbonkjede som bare består av karbon og hydrogen, som ikke inneholder noen umettethet, og som har fra 1 til 6 karbonatomer, f.eks. metylen, etylen, propylen og n-butylen.
Slik uttrykket her er brukt, kan forbindelser som er "kommersielt tilgjengelige" erholdes fra vanlige kommersielle kilder, inkludert Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, inkludert Sigma Chemical og Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co.
(Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Tysk-land) , Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD) og Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).
Slik det her er brukt, kan "fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken" identifiseres gjennom forskjellige oppslagsbøker og databaser. Egnede oppslagsbøker og avhandlinger som går nærmere inn på syntesen av reaktanter som kan anvendes ved fremstillingen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller gir henvisninger til artikler som beskriver fremstillingen, omfatter f.eks. "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2. utg., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2. utg., W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2. utg., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4. utg., Wiley-Interscience, New York, 1992. Bestemte og analoge reaktanter kan også identifiseres gjennom indeksene til kjente kjemikalier fremstilt av Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, som er tilgjengelige i de fleste offentlige og universitetsbiblioteker, samt gjennom databaser på nettet (the American Chemical Society, Washington, D.C., www.acs.org kan kontaktes for nærmere detaljer). Kjemikalier som er kjent, men ikke kommersielt tilgjengelige i kataloger, kan fremstilles av syntesefirmaer som tar imot bestillinger, hvor mange av leverandørfirmaene av standard-kjemikalier (f.eks. de som er angitt ovenfor) gir skreddersydd synteseservice.
Slik det her er brukt, er "egnede betingelser" for å utføre et syntesetrinn eksplisitt angitt her, eller erkjennes ved referanse til publikasjoner rettet mot metoder som brukes innenfor syntetisk organisk kjemi. Oppslagsbøkene og avhandlingene som er angitt ovenfor, og som gjengir syntesen av reaktanter som kan anvendes ved fremstillingen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, vil også gi egnede betingelser for å utføre et syntesetrinn i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
"Klatrater" henviser slik det her er brukt, til stoffer som fester gasser, væsker eller forbindelser som inklusjonskomplekser slik at komplekset kan håndteres i fast form og den inkluderte bestanddel (eller "gjeste"-molekyl) deretter frigjøres ved hjelp av virkningen av et eller et oppløsningsmiddel eller ved smelting. Uttrykket "klatrat" brukes her vekselvis med uttrykket "inklusjonsmolekyl" eller med uttrykket "inklusjons-kompleks". Klatrater anvendt i den foreliggende oppfinnelse, fremstilles fra syklodekstriner. Syklodekstriner er godt kjent for å ha evnen til å danne klatrater (dvs. inklusjonsforbind-elser) med mange forskjellige molekyler. Se f.eks. Inclusion Compounds, red. av J.L. Atwood, J.E.D. Davies og D.D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Sig-nificance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion", Topics in Current Chemistry (1988), vol. 149, s. 2-44; Weber, E. et al., "Functional Group Assisted Clathrate Formation - Scissor-Like and Roof-Shaped Host Mole-cules", Topics In Current Chemistry (1988), vol. 149, s. 45-135; og MacNicol, D.D. et al., "Clathrates and Molecular Inclusion
Phenomena", Chemical Society Reviews (1978), vol. 7, nr. 1, s.
65-87. Omdannelse til syklodekstrinklatrater er kjent for å øke stabiliteten og oppløseligheten til visse forbindelser, og derved forbedre deres anvendelse som farmasøytiske midler. Se f.eks.
Saenger, W., "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), vol. 19, s. 344-
362; US patentskrift nr. 4 886 788 (Schering AG); US patentskrift nr. 6 355 627 (Takasago); US patentskrift nr. 6 288 119 (Ono Pharmaceuticals), US patentskrift nr. 6 110 969 (Ono Pharmaceuticals), US patentskrift nr. 6 235 780 (Ono Pharmaceuticals),
US patentskrift nr. 6 262 293 (Ono Pharmaceuticals), US patent-
skrift nr. 6 225 347 (Ono Pharmaceuticals) og US patentskrift nr. 4 935 446 (Ono Pharmaceuticals).
"Syklodekstrin" henviser til sykliske oligosakkarider
som består av minst 6 glukopyranoseenheter som er bundet sammen ved hjelp av a(1-4)-bindinger. Oligosakkaridringen danner en forhøyning med de primære hydroksylgruppene i glukoserestene liggende på den smale ende av forhøyningen. De sekundære gluko-pyranosehydroksylgruppene befinner seg på den brede ende. Syklodekstrinene er blitt påvist å danne inklusjonskomplekser med hydrofobe molekyler i vannoppløsninger ved å binde molekylene i sine huler. Dannelsen av slike komplekser beskytter "gjeste"-molekylet mot tap av fordampning, mot angrep med oksygen, synlig og ultrafiolett lys og mot intra- og intermolekylære reaksjoner.
Slike komplekser tjener også til å "feste" et flyktig materiale
inntil komplekset kommer til et varmt, fuktig miljø hvor kom-
plekset vil oppløses og dissosiere i gjestemolekylet og syklo-dekstrinet. For denne oppfinnelses formål er det seks-glukose-enhetsholdige syklodekstrin spesifisert som a-syklodekstrin, mens syklodekstrinene med 7 og 8 glukoserester betegnes som hhv. |3-syklodekstrin og ysyklodekstrin. Det vanligste alternativ til syklodekstrinnomenklaturen er benevnelsen av disse forbindelsene som sykloamyloser.
"Pattedyr" omfatter mennesker og tamme dyr, slik som
katter, hunder, griser, storfe, sauer, geiter, hester, kaniner og lignende.
"Eventuell" eller "eventuelt" betyr at den deretter beskrevne hendelse av omstendigheter kan enten inntre eller ikke inntre, og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor hendelsen
eller omstendigheten inntrer og hendelser hvor den ikke gjør det. For eksempel betyr "eventuelt substituert aryl" at arylradikalet kan være, eller ikke er, substituert og at beskrivelsen omfatter både substituerte arylradikaler og arylradikaler som ikke har noen substitusjon.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" omfatter både syre- og baseaddisjonssalter.
"Farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" henviser til de saltene som bibeholder den biologiske effektivitet og de biologiske egenskapene til de frie basene, som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket, og som dannes med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, og organiske syrer, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og lignende.
"Farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt" henviser til de saltene som bibeholder den biologiske effektivitet og de biologiske egenskapene til de frie syrene, som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket. Disse saltene fremstilles fra addisjon av en uorganisk base eller en organisk base til den frie syre. Salter avledet fra uorganiske baser, omfatter, men er ikke begrenset til, natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, jern-, sink-, kobber-, mangan- og aluminiumsaltene og lignende. Foretrukne uorganiske salter er ammonium-, natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsaltene. Salter avledet fra organiske syrer, omfatter, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inkludert naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterharpikser, slik som isopropylamin-, trimetylamin-, dietylamin-, trietylamin-, tripropylamin-, etanolamin-, 2-dimetylaminoetanol-, 2-dietylaminoetanol-, disykloheksylamin-, lysin-, arginin-, histidin-, koffein-, prokain-, hydrabamin-, kolin-, betain-, etylendiamin-, glukosamin-, metylglukamin-, teobromin-, puriner, piperazin-, piperidin-, N-etylpiperidin-, polyaminharpikser og lignende. Særlig foretrukne organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, trimetylamin, disykloheksylamin, kolin og koffein.
"Stabil forbindelse" og "stabil struktur" er ment å angi en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering til en anvendbar renhetsgrad fra en reaksjonsblanding, og formulering til et virkningsfullt terapeutisk middel.
"Terapeutisk effektiv mengde" henviser til at den mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som, når den administreres til et pattedyr, særlig et menneske, som trenger det, er tilstrekkelig til å bevirke behandling som definert nedenunder, for inflammatoriske eller autoimmunforstyrrelser, eller lunge-eller luftveisbetennelse. Mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som utgjør en "terapeutisk effektiv mengde", vil variere avhengig av forbindelsen, den inflammatoriske eller autoimmunforstyrrelsen, eller lunge- eller luftveisbetennelsen, og dens alvorlighet, og alderen til pattedyret som skal behandles, men kan bestemmes rutinemessig av fagfolk innen teknikken under hensyntagen til egen kunnskap og denne beskrivelse .
"Behandle" eller "behandling" dekker, slik de her er brukt, behandlingen av en inflammatorisk eller autoimmunforstyrrelse hos et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, eller behandlingen av en lunge- eller luftveisbetennelse hos et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, og omfatter:
(i) forhindring av forstyrrelsen eller betennelsen fra å opptre hos et pattedyr, særlig når et slikt pattedyr er pre-disponert for forstyrrelsen, men ennå ikke er blitt diagnostisert til å ha den; (ii) hemming av forstyrrelsen eller betennelsen, dvs. stanse dens utvikling; eller (iii) bedring av forstyrrelsen eller betennelsen, dvs. forårsaking av regresjon av forstyrrelsen eller betennelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer, eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, inneholde ett eller flere asymmetriske sentre og kan således gi opphav til enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomeriske former som kan defineres når det gjelder absolutt stereokjemi som (R)- eller (S)- eller, som (D)- eller (L)- for aminosyrer. Den foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle slike mulige isomerer samt deres racemiske og optisk rene former. Optisk aktive (R)- og (S)-, eller (D)- og (L)-isomerer kan fremstilles ved å anvende kirale syntoner eller kirale reagenser, eller oppløses ved å anvende vanlige teknikker. Når forbindelsene som er beskrevet her inneholder olefiniske dobbeltbindinger eller andre sentre for geometrisk asymmetri, og med mindre noe annet er angitt, er det ment at forbindelsene omfatter både E- og Z-geometriske isomerer. Likeledes er alle tautomeriske former også ment å være inkludert.
Nomenklaturen som er brukt her, er en modifisert form av I.U.P.A.C.-nomenklatursystemet hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen her er navngitt som derivater av heksadekansyre-resten. For eksempel er den følgende forbindelse med formel (I), hvor R<1>, R2 og R3 hver er -OR<6> (hvor R<6> er hydrogen) ; R<4> er -R<9->0-R<io_>R<n> (hvor R<9> er en direkte binding, R<10> er metylen og R<11> er
-C(O)OH); og R<5> er fenyl substituert i 4-stillingen med fluor, dvs.
her navngitt som (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6-15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraensyre. Med mindre noe annet er angitt ved hjelp av nomenklaturen, er for-bindelsesnavn ment å omfatte enhver enkeltstereoisomer, enantio-mer, ethvert racemat eller blandinger derav.
B. Utnyttbarhet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er lipoxin A4-analoger som har lignende biologisk aktivitet som naturlig lipoxin A4, men med en forøkt resistens overfor metabolsk nedbrytning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er følgelig anvendbare ved behandling av inflammatoriske eller autoimmunforstyrrelser hos pattedyr, særlig hos mennesker. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig anvendbare ved hemming av akutt eller kronisk betennelse eller en inflammatorisk eller autoimmunrespons som formidles av nøytro-filer, eosinofiler, T-lymfocytter, NK-celler eller andre immun-celler som bidrar til patogenesen av inflammatoriske, immun-eller autoimmunsykdommer. Forbindelsene er også nyttige ved behandlingen av proliferative forstyrrelser, inkludert, men ikke begrenset til, de som er forbundet med forstyrrelser i den inflammatoriske eller immunresponsen, slik som kreft. Forbindelsene er også anvendbare som inhibitorer for angiogeniske responser i patogenesen av kreft.
Forbindelsene kan følgelig anvendes til å behandle de følgende inflammatoriske eller autoimmunforstyrrelser hos pattedyr, særlig mennesker: anafylaktiske reaksjoner, allergiske reaksjoner, allergisk kontaktdermatitt, allergisk rhinitt, kjemisk og ikke-spesifikk irriterende kontaktdermatitt, urti-caria, atopisk dermatitt, psoriasis, septisk eller endotoksisk sjokk, blødningssjokk, sjokklignende syndromer, kapillarlekkasje-syndromer indusert ved hjelp av immunoterapi for kreft, akutt åndenødssyndrom, traumatisk sjokk, immun- og patogeninduserte lungebetennelser, immunkompleksformidlet, pulmonal skade og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, inflammatoriske tarmsykdommer inkludert ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og traume etter kirurgi, gastrointestinale sår, sykdommer forbundet med iskemireperfu-sjonsskade inkludert akutt hjertemuskeliskemi og -infarkt, akutt nyresvikt, iskemisk tarmsykdom og akutt blødnings- eller iskemisk slag, immunkompleksformidlet glomerulonefritt, autoimmunsykdommer inkludert insulinavhengig diabetes mellitus, multippel sklerose, reumatoid artritt, osteoartritt og systemisk lupus erythematosus, akutt og kronisk organtransplantatavvisning, transplantat-arteriosklerose og -fibrose, kardiovaskulære forstyrrelser inkludert hypertensjon, aterosklerose, aneurisme, kritisk legg-iskemi, perifer arteriell okklusiv sykdom og Reynauds syndrom, komplikasjoner ved sukkersyke, inkludert diabetisk nefropati, nevropati og retinopati, okular forstyrrelse inkludert makular degenerasjon og glaukom, nevrodegenerative forstyrrelser inkludert forsinket nevrodegenerasjon ved slag, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, encefalitt og HIV-demens, inflammatorisk og nevropatisk smerte, inkludert artrittsmerte, periodontal sykdom inkudert gingivitt, øreinfeksjoner, migrene, benign prostata-hyperplasi, kreft inkludert, men ikke begrenset til, leukemier og lymfomer, prostatakraft, brystkreft, lungekreft, ondartet melanom, nyrekarsinom, hode- og nakketumorer og colorektal kreft.
Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av follikulitt indusert ved hjelp av inhibitorer for epidermal vekstfaktor (EGF) eller epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) -kinase brukt ved behandlingen av faste tumorer. Kliniske forsøk har avslørt follikulitt (betennelse i hårfollikkelen manifestert ved alvorlig aknelignende hudutslett i ansiktet, på brystet og øverst på ryggen) som en viktig dosebegrensende bivirkning av slike behandlinger. Slik follikulitt er forbundet med en infiltrasjon av nøytrofiler, noe som tyder på at produkter utskilt ved hjelp av aktiverte nøytrofiler, er årsaken til betennelsen. Lipoxin A4-analogene ifølge den foreliggende oppfinnelse hemmer nøytrofil- eller eosinofilformidlet betennelse og er derfor anvendbare ved behandling av slik follikulitt, idet de derved forbedrer livskvaliteten til de behandlede kreftpasienter, men også muliggjør økning av doseringen av EGF-inhibitoren eller EGFR-kinaseinhibitoren eller omfanget av varigheten av behandlingen, noe som resulterer i forbedret virkningsfullhet av den ønskede inhibitor.
Forbindelsene er også anvendbare ved behandlingen av lunge- og luftveisbetennelser, inkludert, men ikke begrenset til, astma, kronisk bronkitt, bronkiolitt, bronchiolitis obliterans (inkludert slik med organiserende lungebetennelse), allergisk betennelse i luftveiene (inkludert rhinitt og sinusitt), eosino-filt granulom, lungebetennelser, pulmonale fibroser, pulmonale manifestasjoner av bindevevssykdommer, akutt eller kronisk lungeskade, kronisk obstruktive lungesykdommer, åndenødssyndrom hos voksne og andre ikke-infeksiøse, inflammatoriske forstyrrelser i lungen kjennetegnet ved eosinofil infiltrasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er f.eks. anvendbare ved hemmingen av: eosinofilformidlet betennelse i lunge eller vev; nøytrofilformidlet betennelse i lunge; lymfocyttformidlet betennelse i lunge; cytokin- og kjemokinproduksjon, inkludert interleukin-5, interleukin-13 og eotaxin; lipidmediator-generering, inkludert prostaglandin E2 og cysteinylleukotriener; luftveishyperresponsitivitet; og luftveis- og karbetennelse.
C. Testing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Et kjennetegn på betennelse er adhesjonen og transmigrasjonen over endoteliet av nøytrofiler, eosinofiler og andre inflammatoriske celler. En lignende prosess observeres for migra-sjonen av celler over polariserte epitelceller som opptrer i lunge, mage- og tarmkanalen og andre organer. Cellekulturmodeller av disse prosessene er tilgjengelige og er blitt brukt til å vise at lipoxin A4 og stabile lipoxin A4-analoger hemmer transmigrasjonen av humannøytrofiler over humane endotelceller og epitelceller, inkludert den humane tarmepitelcellelinje T84. Fagfolk innen teknikken kan følgelig teste forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn på deres evne til å hemme transmigrasjonen av humannøytrofiler og -eosinofiler over humanendotelceller og -epitelceller ved å kjøre lignende analyser som de som er beskrevet i Colgan, S.P. et al., J. Clin. Invest. (1993), vol. 92, nr. 1, s. 75-82, og Serhan, C.N. et al., Biochemistry (1995), vol. 34, nr. 44, s. 14609-14615.
Luftposemodellen og/eller muse-zymosanindusert peri-tonittmodellen kan anvendes til å evaluere in vivo- effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved behandling av en inflammatorisk respons. Disse er akutte forsøksmodeller på betennelse som er kjennetegnet ved infiltrasjon av inflammatoriske celler i et lokalisert område. Se f.eks. in vivo-analysene beskrevet i Ajuebor, M.N. et al., Immunology (1998), vol. 95, s. 625-630; Gronert, K. et al., Am. J. Pathol. (2001), vol. 158, s. 3-9; Pouliot, M. et al., Biochemistry (2000), vol. 39, s. 4761-4768; Clish, C.B. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A. (1999), vol. 96, s. 8247-8252; og Hachicha, M. et al., J. Exp. Med. (1999), vol. 189, s. 1923-30.
Dyremodeller (dvs. in vivo-analyser) kan også benyttes til å bestemme virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved behandling av astma og beslektede forstyrrelser i lunge- og luftveiskanalen, inkludert, men ikke begrenset til, astma. Se f.eks. analysene beskrevet i De Sanctis, G.T. et al., Journal of Clinical Investigation (1999), vol. 103, s. 507-515 og Campbell, E.M. et al., J. Immunol. (1998), vol. 161, nr. 12, s. 7047-7053.
D. Administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som enkeltstereoisomerer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i ren form eller i et passende farmasøytisk preparat, kan utføres via hvilken som helst av de aksepterte administrerings-måter eller -midler for å tjene lignende utnyttelser. Adminis-treringen kan således være f.eks. oral, nasal, parenteral, pulmonal, topisk, transdermal eller rektal, i form av fast, halv-fast, lyofilisert pulver eller flytende doseringsformer, slik som f.eks. tabletter, suppositorier, piller, myke, elastiske og harde gelatinkapsler, pulver, oppløsninger, suspensjoner, aerosoler, plaster eller lignende, fortrinnsvis i enhetsdoseringsformer egnet for enkel administrering av nøyaktige doseringer. Preparatene vil omfatte en vanlig farmasøytisk bærer eller eksipiens og en forbindelse ifølge oppfinnelsen som det/et aktivt middel, og kan i tillegg omfatte andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, adjuvanser, etc.
Avhengig av den påtenkte administreringsmåte, vil de farmasøytisk akseptable preparatene generelt inneholde ca. 0,1 til ca. 99,9 vekt% av én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer, eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og 99,9 til 1,0 vekt% av en egnet farmasøytisk eksipiens. Preparatet vil fortrinnsvis være ca. 5 til 75 vekt% av én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer, eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, idet resten er egnede farmasøytiske eksipienser.
Den foretrukne administreringsvei er oral, idet det anvendes et vanlig daglig doseringsregime som kan reguleres etter alvorlighetsgraden av sykdomstilstanden som skal behandles. For slik oral administrering dannes et farmasøytisk akseptabelt preparat som inneholder én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved inkorporering av én eller flere av de normalt anvendte farmasøytisk akseptable eksipienser, slik som f.eks. mannitol, laktose, stivelse, forgelatinisert stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, celluloseeterderi-vater, glukose, gelatin, sukrose, sitrat, propylgallat og lignende av farmasøytisk finhetsgrad. Slike preparater kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulver, formuleringer med langvarig frigivelse, og lignende.
Fortrinnsvis vil slike preparater ha form av kapsel, kaplett eller tablett, og vil derfor også inneholde et slikt fortynningsmiddel som laktose, sukrose, dikalsiumfosfat og lignende, et slikt desintegrasjonsmiddel som krysskarmellose-natrium eller derivater derav, et slikt smøremiddel som magnesiumstearat og lignende, et slikt bindemiddel som en stivelse, gummi akasie, polyvinylpyrrolidon, gelatin, celluloseeterderi-vater og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres farma-søytisk akseptable salter kan også formuleres i et suppositorium ved f.eks. å anvende ca. 0,5% til ca. 50% aktiv bestanddel plassert i en bærer som sakte oppløser seg i kroppen, f.eks. polyoksyetylenglykoler og polyetylenglykoler (PEG), f.eks. PEG 1000 (96%) og PEG 4000 (4%).
Flytende farmasøytisk administrerbare preparater kan f.eks. fremstilles ved å oppløse, dispergere, etc, én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen (ca. 0,5% til ca. 20%), som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og eventuelt farmasøytisk akseptable adjuvanser, i en bærer, slik som f.eks. vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glyserol, etanol og lignende, for derved å danne en oppløsning eller suspensjon.
Om ønsket, kan et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen også inneholde mindre mengder hjelpestoffer, slik som fukte- eller emulgeringsmidler, pH-buffermidler, antioksidanter og lignende, slik som f.eks. sitronsyre, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, butylert hydroksytoluen, etc.
Aktuelle metoder for fremstilling av slike doseringsformer er kjent, eller vil være åpenbare for fagfolk innen dette fagområdet; se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Preparatet som skal administreres, vil i alle tilfeller inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av en sykdomstilstand som er kjennetegnet ved betennelse, i overensstemmelse med denne oppfinnelses lære.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres farma-søytisk akseptable salter administreres i en terapeutisk effektiv mengde som vil variere avhengig av mange forskjellige faktorer, inkludert aktiviteten til den bestemte forbindelse som anvendes, den metabolske stabilitet og virkningstiden for forbindelsen, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, kjønnet og kosten til pasienten, administreringsmåten og -tiden, utskill-ingshastigheten, legemiddelkombinasjonen, alvorligheten av de bestemte sykdomstilstander og verten som gjennomgår behandling. Generelt er en terapeutisk effektiv daglig dose fra ca. 0,14 mg til ca. 14,3 mg/kg kroppsvekt pr. dag av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis fra ca. 0,7 mg til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og mest foretrukket fra ca. 1,4 mg til ca. 7,2 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For eksempel vil doserings-området for administrering til en 70 kg tung person være fra ca. 10 mg til ca. 1,0 g pr. dag av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis fra ca. 50 mg til ca. 700 mg pr. dag, og mest foretrukket fra ca. 100 mg til ca. 500 mg pr. dag.
E. Foretrukne utførelsesformer
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen som angitt ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, er flere grupper av forbindelser særlig foretrukket.
En foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er følgelig de forbindelsene med formel (I):
hvor:
<R1,> R2 og R3 er -OR<6>;
R4 er -R^O-R^-R11;
R5 er fenyl som eventuelt er substituert med halo;
hver R6 er hydrogen;
R7 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
R<9> er en direkte binding eller en rettkjedet eller forgrenet Cx-C6-alkylenkjede;
R1<0> er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; og
R<11> er -C(0)OR<7>.
I denne undergruppen av forbindelser er en foretrukket klasse av forbindelser den klassen av forbindelser hvor:
R9 er en direkte binding.
I denne klassen av forbindelser er foretrukne forbindelser valgt fra gruppen bestående av de følgende forbindelser: (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraensyre-metylester og
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraensyre.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er den gruppen av forbindelser med formel (II):
hvor:
<R1,> R2 og R3 er -OR<6>;
R4 er -R<9>-O-R10-R<n>;
R5 er fenyl som eventuelt er substituert med halo;
hver R6 er hydrogen;
R7 er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl;
R9 er en direkte binding eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede;
R<10> er en rettkjedet eller forgrenet C;i.-C6-alkylenkjede; og
R<11> er -C(0)OR<7>.
I denne undergruppen av forbindelser er en foretrukket klasse av forbindelser den klassen av forbindelser hvor:
R9 er en direkte binding.
I denne klassen av forbindelser er foretrukne forbindelser valgt fra gruppen bestående av de følgende forbindelser: (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-tri-hydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre-metylester;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-tri-hydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre;
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-tri-hydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre-metylester; og
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-tri-hydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre.
Blant anvendelsene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en foretrukket anvendelse av forbindelsene behandlingen av psoriasis, atopisk dermatitt, multippel sklerose eller akutt, hemoragisk eller iskemisk slag hos mennesker. En annen foretrukket anvendelse av forbindelsene er behandlingen av astma hos mennesker.
F. Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Det skal forstås at i den etterfølgende beskrivelse er kombinasjoner av substituenter og/eller variabler av de viste former tillatt bare dersom slike bidrag resulterer i stabile forbindelser.
Det vil også forstås av fagfolk innen teknikken at, i fremgangsmåtene beskrevet nedenunder, de funksjonelle gruppene i mellomproduktforbindelser kan behøve å være beskyttet av egnede beskyttelsesgrupper. Slike funksjonelle grupper omfatter hydroksy, amino, merkapto og karboksylsyre. Egnede beskyttelsesgrupper for hydroksy omfatter trialkylsilyl eller diarylalkyl-silyl (f.eks. t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl eller trimetylsilyl), tetrahydropyranyl, benzyl og lignende. Egnede beskyttelsesgrupper for 1,2-dihydroksy omfatter ketal- og acetaldannende grupper. Egnede beskyttelsesgrupper for amino, amidino og guanidino omfatter t-butoksykarbonyl, benzyloksykar-bonyl og lignende. Egnede beskyttelsesgrupper for merkapto omfatter -C(0)-R (hvor R er alkyl, aryl eller aralkyl), p-metoksybenzyl, trityl og lignende. Egnede beskyttelsesgrupper for karboksylsyre omfatter alkyl, aryl eller aralkylestere.
Beskyttelsesgrupper kan adderes eller fjernes i overensstemmelse med standardteknikker som er velkjent for fagfolk innenfor fagområdet, og som beskrevet her.
Anvendelsen av beskyttelsesgrupper er nærmere beskrevet i Green, T.W. og P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2. utg., Wiley-Interscience. Beskyttelses-gruppen kan også være en polymerharpiks, slik som en Wang-harpiks eller en 2-klortritylkloridharpiks.
Av bekvemmelighetshensyn er bare forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor R<9> er en binding vist i de etterfølgende reaksjonsskjemaer. Det skal imidlertid også forstås at fagfolk innen teknikken vil være i stand til å lage de øvrige forbindelsene ifølge oppfinnelsen i lys av den etterfølgende beskrivelse, inkludert fremstillingene og eksemplene, og informasjon som er kjent for personer med gjennomsnittlige fagkunnskaper på det kjemiske synteseområde.
1. Fremstilling av forbindelser med formel ( D)
Forbindelser med formel (D) er mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen. De fremstilles som beskrevet nedenunder i reaksjonsskjema 1:
Forbindelser med formel (A) og formel (Aa) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent for fagfolk på området.
Generelt fremstilles forbindelser med formel (D) ved først å behandle en forbindelse med formel (A) med et keton med formel (Aa) i nærvær av en syre, fortrinnsvis svovelsyre, ved omgivelsestemperatur i ca. 30 minutter til ca. 2 timer, fortrinnsvis i ca. 1,5 time. pH i den resulterende reaksjonsblanding reguleres så til ca. pH 7,0 med en passende base. Forbindelsen med formel (B) isoleres så fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som filtrering og konsentrering.
Forbindelsen med formel (B) i et protisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis vann, behandles så med et passende reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumborhydrid, ved temperaturer mellom ca. 0 og 5 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 1 time til ca. 2 timer, fortrinnsvis i ca. 2 timer, før en svak syre tilsettes for å forbruke overskuddet av reduksjonsmiddel som er til stede, og for å regulere pH til ca. pH 6,0. Den resulterende reaksjonsblanding avkjøles til mellom ca. 0 og 5 °C. Et glykolspaltende middel, slik som natriumperjodat, tilsettes så til blandingen. Den resulterende reaksjonsblanding omrøres ved omgivelsestemperatur i ca. 1 time til ca. 2 timer, fortrinnsvis i ca. 2 timer. Forbindelsen med formel (D) isoleres så fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som organisk ekstraksjon og konsentrering.
Alternativt kan andre alkyl-, aryl- og aralkylketoner anvendes i stedet for ketonet med formel (Aa) for å danne ketalet med formel (B). I tillegg kan et passende aldehyd anvendes i stedet for ketonet med formel (Aa), hvorved det tilsvarende acetal dannes som kan behandles videre som beskrevet her til forbindelsen med formel (D). For en beskrivelse av forskjellige beskyttelsesgrupper for 1,2-dioler, se Green, T.W. og P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2. utg., Wiley-Interscience.
2. Fremstilling av forbindelser med formel ( M)
Forbindelser med formel (M) er mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen. De fremstilles som beskrevet nedenunder i reaksjonsskjema 2, hvor R<7a> er Ci-C6~alkyl, R<10> er som beskrevet ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, R1<4> er hydrogen, R<14a> er hydrogen, og Xi og X2 er uavhengig av hverandre halo:
Forbindelser med formel (E), formel (Ee), formel (H) og formel (K) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Generelt fremstilles forbindelser med formel (M) ved først om nødvendig å fjerne vann fra forbindelsen med formel (E) ved hjelp av standardteknikker. Forbindelsen med formel (E) behandles så i et aprotisk, vannfritt oppløsningsmiddel, slik som aceton når hver R<14> er metyl og R<14a> er hydrogen, med en forbindelse med formel (Ea) i nærvær av en sur katalysator, slik som dl-10-kamfersulfonsyre, ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 2 timer til ca. 4 timer, fortrinnsvis i ca. 3 timer, og gjøres så basisk ved tilsetning av en base, slik som ammoniakkgass. Forbindelsen med formel (F) isoleres så fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som filtrering, konsentrering, organiske ekstraksjon og konsentrering.
En vandig oppløsning av forbindelsen med formel (F) behandles så med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis kaldt natriumborhydrid i vann. Den resulterende reaksjonsblanding omrøres i ca. 3 timer til ca. 6 timer, fortrinnsvis i ca. 5 timer, og behandles så med en syre, fortrinnsvis eddiksyre, for å fjerne overskudd av borhydrid og for å regulere pH til ca. 6,0. Forbindelsen med formel (G) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standardteknikker, slik som ekstraksjon av vannlaget og konsentrering derav.
Forbindelsen med formel (G) behandles så med en forbindelse med formel (H) i nærvær av en base, fortrinnsvis natriumhydroksid. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 6 timer til ca. 24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 timer. Forbindelsen med formel (J) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker og oppløses i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid (DMF). En forbindelse med formel (K) tilsettes så til oppløsningen, og den resulterende blanding omrøres i ca. 6 timer til ca. 24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 timer. Forbindelsen med formel (L) isoleres så fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som saltvasking, ekstraksjon og konsentrering.
Forbindelsen med formel (L) i vann og et polart, aprotisk samoppløsningsmiddel, slik som aceton, behandles med et glykolspaltende middel, slik som natriumperjodat. Forbindelsen med formel (M) ble isolert fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som ekstraksjon, saltvasking og konsentrering. 3. Fremstilling av forbindelser med formel ( Q).
Forbindelser med formel (Q) er mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen. De fremstilles som beskrevet nedenunder i reaksjonssskjema 3, hvor pH er fenyl og PGi er en beskyttelsesgruppe for trippelbindingen, f.eks. fenyldimetylsilyl, difenylmetylsilyl eller trimetylsilyl:
Forbindelsen med formel (N) er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Generelt fremstilles Wittig-reagenset med formel (Q) ved først å dehydrogenere forbindelsen med formel (N) ved behandling med en organometallisk forbindelse, fortrinnsvis n-butyllitium, ved temperaturer mellom -30 og -15 °C, fortrinnsvis ved ca. -20 °C. En beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis trimetylsilyl, tilsettes så til forbindelsen under standardbetingelser for beskyttelsesgruppegenerering. Den beskyttede forbindelse med formel (0) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som ekstraksjon av de organiske lagene og konsentrering.
Forbindelsen med formel (0) i et aprotisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis diklormetan, behandles så med et bromerings-middel, slik som N-bromsuccinimid, i nærvær av trifenylfosfin ved temperaturer mellom ca. -10 °C og ca. 0 °C. Reaksjonsblandingen får varmes opp til omgivelsestemperatur og omrøres i ca. 1 time til ca. 3 timer, fortrinnsvis i ca. 2 timer. Forbindelsen med formel (P) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som konsentrering og triturering med et inert, organisk oppløsningsmiddel, slik som heksan.
Forbindelsen med formel (P) behandles så med et lite overskudd av molar mengde av et triarylfosfin eller trialkyl-fosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin, under standard Wittig-reagensdannende betingelser, hvorved fosforylidet med formel (Q) dannes (Wittig-reaksjonsreagenset) .
4 . Fremstilling av forbindelser med formel ( W)
Forbindelser med formel (W) er mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De fremstilles som beskrevet nedenunder i reaksjonsskjema 4, hvor PGi er en beskyttelsesgruppe, Xi er et halo, R<10> er som beskrevet ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, og R7a og R7b er uavhengig av hverandre Ci-Cg-alkyl:
Forbindelser med formel (D) og formel (Q) fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet her. Forbindelser med formel (S) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Generelt fremstilles forbindelser med formel (W) ved først å behandle en forbindelse med formel (D) med en svakt overskytende molar mengde av en forbindelse med formel (Q) under standard Wittig-reaksjonsbetingelser, hvorved det dannes en forbindelse med formel (R) som isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker.
Forbindelsen med formel (R) behandles så med en forbindelse med formel (S) i et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran (THF), i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydroksid, og ved en temperatur fra ca. 50 °C til ca. 70 °C, fortrinnsvis ved ca. 63 °C. Reaksjonsblandingen får av-kjøles til omgivelsestemperatur. Forbindelsen med formel (T) ble isolert fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som organisk ekstraksjon og konsentrering.
Forbindelsen med formel (T) i et aprotisk oppløsnings-middel, slik som metylenklorid, behandles med elementært jod ved omgivelsestemperatur under standardbetingelser. Den geometriske isomer med formel (U) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker.
Forbindelsen med formel (U) i et aprotisk oppløsnings-middel, slik som THF, avbeskyttes og hydrolyseres til forbindelsen med formel (V) under standard avbeskyttelses- og hydrolysebetingelser. Forbindelsen med formel (V) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som ekstraksjon og konsentrering.
Forbindelsen med formel (V) i et aprotisk oppløsnings-middel behandles så med et forestringsmiddel, slik som trimetyl-silyldiazometan, under standard forestringsbetingelser, hvorved forbindelsen med formel (W) dannes, og denne isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som ekstraksjon, konsentrering og rensing ved hjelp av kromatografi.
5. Fremstilling av forbindelser med formel ( Ta) og formel ( Ua)
Forbindelser med formel (Ta) og formel (Ua) er mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen og kan fremstilles som beskrevet nedenunder i reaksjonsskjerna 5, hvor R<7a> er Ci-C6-alkyl, R<10> er som beskrevet ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, R1<4> er Ci-C6-alkyl og R<14a> er hydrogen:
Forbindelser med formel (Q) og formel (M) fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er beskrevet her.
Generelt fremstilles forbindelser med formel (Ua) ved først å behandle en forbindelse med formel (M) med en svakt overskytende molar mengde av en forbindelse med formel (Q) under standard Wittig-reaksjonsbetingelser, hvorved det dannes en forbindelse med formel (Ta) som så behandles med elementært jod under lignende betingelser som beskrevet ovenfor, hvorved forbindelser med formel (Ua) dannes. Forbindelsen med formel (Ua) behandles så på en lignende måte som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel (U), hvorved den tilsvarende forbindelse med formel (W) dannes som beskrevet ovenfor.
6. Fremstilling av forbindelser med formel ( DD)
Forbindelser med formel (DD) er mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De fremstilles som beskrevet nedenunder i reaksjonsskjema 6, hvor R5 er som beskrevet ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, og X2 er halo:
Forbindelser med formel (X), N,0-dimetylhydroksylamin, etynylmagnesiumbromid og 3,5-dinitrobenzoylklorid er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Generelt fremstilles forbindelser med formel (DD) ved først å behandle en forbindelse med formel (X) i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, med en overskytende molar mengde av et acylhalogenidreagens, fortrinnsvis oksalylklorid, ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen får omrøres i ca. 6 timer til ca. 24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 timer. Forbindelsen med formel (Y) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som konsentrering under vakuum.
Forbindelsen med formel (Y) behandles så med et hydroksylamin, fortrinnsvis N,0-dimetylhydroksylamin eller et 1,2-oksazolidin, i nærvær av en alkalisk base, kaliumkarbonat, under standard aminacyleringsbetingelser. Forbindelsen med formel (Z) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som organisk ekstraksjon og konsentrering.
Forbindelsen med formel (Z) i et aprotisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis THF, behandles så med det passende Grignard-reagens, slik som HC^CMgBr, under standard betingelser, hvorved en forbindelse med formel (AA) dannes, og denne isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som organisk oppløsningsmiddelekstraksjon, filtrering og konsentrering. Forbindelsen med formel (AA) behandles så med et kiralt reduksjonsmiddel under standard reduksjonsbetingelser, hvorved det dannes en forbindelse med formel (BB) som isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som filtrering, konsentrering og rensing ved hjelp av hurtigkromatografi, som en blanding av enantiomerer. Det enantiomere overskudd kan bestemmes ved hjelp av kiral analytisk
HPLC.
Det enantiomere overskudd forbedres ved rekrystalliser-ing av en arylester dannet ved å behandle forbindelsen med formel (BB) i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, med en overskytende molar mengde av et aroylhalogenid, fortrinnsvis 3,5-dinitrobenzoylklorid, ved en temperatur mellom ca. -5 °C og 0 °C, i nærvær av en base, fortrinnsvis trietylamin, og en aktiverende mengde av dimetylaminopyridin (DMAP). Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i ca. 30 minutter til 1 time, fortrinnsvis i 40 minutter. Forbindelsen med formel (BBa) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som ekstraksjon, filtrering og rekrystallis-ering, og bestemmes til å ha mer enn 98% enantiomert overskudd ved hjelp av analytisk HPLC.
Forbindelsen med formel (BBa) i et protisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis metanol, behandles med en alkalisk base, fortrinnsvis kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 3 timer til ca. 5 timer, fortrinnsvis i ca. 3,5 timer, og reaksjonen stanses så ved tilsetning av syre, fortrinnsvis eddiksyre. Forbindelsen med formel (BB) som har et 98% enantiomert overskudd, isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som filtrering og konsentrering av filtratet.
Forbindelsen med formel (BB) behandles så med et halo-generingsmiddel, fortrinnsvis N-bromsuccinimid, i nærvær av en katalysator, slik som sølvnitrat, ved omgivelsestemperatur. Forbindelsen med formel (CC) isoleres så fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som konsentrering under vakuum, filtrering og eluering med organiske oppløsnings-midler.
Forbindelsen med formel (CC) hydrogeneres så under standard hydrogeneringsbetingelser for trippelbindinger, slik som behandling med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis en blanding av litiumaluminiumhydrid og aluminiumklorid, hvorved det dannes en forbindelse med formel (DD) som isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker.
7. Fremstilling av forbindelser med formel ( Ia), formel ( Ib) og formel ( Ila)
Forbindelser med formel (Ia), formel (Ib) og formel (Ila) er forbindelser ifølge oppfinnelsen. De fremstilles som beskrevet nedenunder i reaksjonsskjerna 7, hvor R<5> og R<10> er som beskrevet ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, og R<7b> er Ci-C6-alkyl:
Forbindelser med formel (DD) og formel (W) fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet her. Alternativt kan forbindelser som tilsvarer forbindelser med formel (W) som er laget fra forbindelser med formel (Ua), brukes i reaksjons-skjemaet ovenfor for å fremstille tilsvarende forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Generelt fremstilles forbindelser med formel (Ia), formel (Ib) og formel (Ila) ved først å behandle en forbindelse med formel (DD) i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis THF, med en forbindelse med formel (W) i et aprotisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis THF, under standard Sonogashira-koblings-betingelser, slik som i nærvær av kobberjodid, en aminbase og en palladiumkatalysator. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i ca. 30 minutter til ca. 1 time, fortrinnsvis i ca. 45 minutter. Forbindelsen med formel (EE) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som filtrering, eluering med organisk oppløsningsmiddel og rensing ved hjelp av kromatografi.
Forbindelsen med formel (EE) i et aprotisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis metanol, behandles så med en syre, fortrinnsvis saltsyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i ca. 12 timer til ca. 48 timer, fortrinnsvis i ca. 48 timer. Forbindelsen med formel (Ila) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som regulering av pH i reaksjonsblandingen til pH 7,0, og rensing ved hjelp av reversfasekromatografi.
Forbindelser med formel (Ila) i et protisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis metanol, reduseres så til en forbindelse med formel (Ia) ved hjelp av metoden beskrevet i Heiv. Chim. Acta.
(1987). Forbindelsen med formel (Ia) hydrolyseres så til en forbindelse med formel (Ib) under standard basiske hydrolysebetingelser.
I tillegg kan forbindelser med formel (Ila) i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, så hydrolyseres under standard basiske hydrolysebetingelser, hvorved det dannes forbindelser med formel (Ila) hvor R<7b> er hydrogen.
8. Fremstilling av forbindelser med formel ( Ub)
Forbindelser med formel (Ub) er forbindelser ifølge oppfinnelsen. De fremstilles som beskrevet nedenunder i reaksjonsskjema 8, hvor q, R5 og R1<0> er som beskrevet ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, og R<7b> er Ci-C6-alkyl:
Forbindelser med formlene (E), (FF), (Q) og (Sa) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er beskrevet her, eller ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Generelt fremstilles forbindelsene med formel (Ub) ved først å røre inn en blanding av en forbindelse med formel (E) og kobbersulfat i en forbindelse med formel (FF) under nitrogen mens en sterk syre, slik som svovelsyre, tilsettes til reaksjonsblandingen. Den resulterende reaksjonsblanding varmes opp til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis til ca. 29 °C, og får omrøres i et tidsrom mellom ca. 8 timer og 16 timer, fortrinnsvis i ca. 12 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og det resulterende filtrat vaskes med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat. Filtratet behandles så med en base, fortrinnsvis ammoniumhydroksid, og det resulterende faste stoff fjernes ved filtrering. Forbindelsen med formel (GG) isoleres fra filtratet ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som ekstraksjon ved hjelp av organiske oppløsningsmidler og videre filtrering.
En overskytende molar mengde av et reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, i et protisk oppløsningsmiddel, slik som metanol, avkjøles så til ca. 0 °C og behandles så med en forbindelse med formel (GG) i et protisk oppløsningsmiddel, slik som metanol. Den resulterende reaksjonsblanding får omrøres i mellom ca. 4 timer og ca. 8 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Etter fullførelse av den ønskede omsetning tilsettes så en syre, fortrinnsvis eddiksyre, til reaksjonsblandingen for å forbruke overskuddet av reduksjonsmiddel, og for å regulere pH i reaksjonsblandingen til ca. pH 6. Forbindelsen med formel (HH) isoleres så fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som filtrering, konsentrering av de faste stoffene, ekstraksjon ved hjelp av organisk oppløsningsmiddel og utfelling.
En blanding av en forbindelse med formel (HH) og en forbindelse med formel (Sa) i et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som toluen, omrøres så mens en alkalisk base, slik som natriumhydroksid i vann, tilsettes. En faseoverføringskatalysator, slik som tetrabutylammoniumsulfat, tilsettes til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen omrøres i et tidsrom på mellom ca. 8 timer og 16 timer, fortrinnsvis i ca. 12 timer. Forbindelsen med formel (JJ) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som ekstraksjon ved hjelp av basiske, organiske oppløsningsmidler, konsentrering og kromatografi.
Forbindelsen med formel (JJ) i et polart, organisk opp-løsningsmiddel, slik som aceton, behandles så med en overskytende molar mengde perjodat i vann. Den resulterende reaksjonsblanding omrøres så kraftig under nitrogen i et tidsrom fra ca. 4 timer til ca. 8 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum ved omgivelsestemperatur. Forbindelsen med formel (KK) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som ekstraksjon med organisk oppløsningsmiddel og konsentrering av organiske lag.
En forbindelse med formel (Q) i et aprotisk oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis THF, avkjøles til ca. -30 °C under vannfrie betingelser og behandles så gradvis med en sterk base, fortrinnsvis n-butyllitium. Reaksjonsblandingen får varmes opp til ca. 0 °C og omrøres i et tidsrom mellom ca. 15 minutter og 1 time, fortrinnsvis i ca. 15 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles så til ca. -30 °C og behandles så med en ekvimolar mengde av en forbindelse med formel (KK) i et aprotisk oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis THF. Den resulterende reaksjonsblanding omrøres i et tidsrom mellom ca. 30 minutter og 2 timer, fortrinnsvis i ca. 1 time, ved en temperatur på ca. -30 °C. Reaksjonen stanses ved tilsetning av en passende syre, slik som kaliumfosfat. Forbindelsen med formel (LL) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som saltvasking, konsentrering og utfelling.
Forbindelsen med formel (LL) behandles på en lignende måte som behandlingen av forbindelsen med formel (T) i reaksjonsskjema 4 ovenfor, hvorved man får en forbindelse med formel (MM) som så behandles på en lignende måte med behandlingen av forbindelsen med formel (U) i reaksjonsskjema 4 ovenfor, hvorved man får en forbindelse med formel (NN).
Forbindelser med formel (NN) behandles så med en forbindelse med formel (DD) på en lignende måte som den som er beskrevet for behandlingen av forbindelser med formel (W) i reaksjonsskjema 7 ovenfor, hvorved man får en forbindelse med formel (Ub) .
9. Fremstilling av forbindelser med formlene ( lic) og ( Ild)
Forbindelser med formlene (lic) og (Ild) er de samme som forbindelser med formel (Ila) beskrevet ovenfor, bortsett fra at utgangsmaterialet hvor fra de fremstilles, dvs. forbindelser med formel (Ub), fremstilles ved en annen syntese enn utgangsmaterialet for forbindelser med formel (Ila). Forbindelsene med formlene (lic) og (Ild) fremstilles følgelig som beskrevet nedenunder i reaksjonsskjema 9, hvor q, R5 og R<10> er som beskrevet ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, og R<7b> er Ci-C6-alkyl:
Forbindelser med formel (Ub) fremstilles som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema 8.
Generelt fremstilles forbindelser med formlene (lic) og (Ild) ved først å behandle en forbindelse med formel (Ub) med en syre, slik som eddiksyre, fortrinnsvis eddiksyre, fortrinnsvis fortynnet med et organisk oppløsningsmiddel, slik som etylacetat, ved temperaturer mellom ca. 50 og ca. 60 °C, fortrinnsvis ved ca. 50 °C, i et tidsrom mellom ca. 10 timer og ca. 20 timer, fortrinnsvis i et tidsrom på 20 timer. De organiske reagensene og oppløsningsmidlene fjernes ved destillasjon under vakuum. Forbindelsen med formel (lic) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som ekstraksjon med organiske oppløsningsmidler og konsentrering. Forbindelsen med formel (lic) behandles så ved hydrolysebetingelser og forbindelsen med formel (Ild) isoleres så fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isoleringsteknikker, slik som kromatografi.
I tillegg til de ovenfor beskrevne reaksjonsskjemaer og de etterfølgende fremstillinger og eksempler kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Alle forbindelser ifølge oppfinnelsen som fremstilt ovenfor, som foreligger i fri base- eller syreform, kan omdannes til deres farmasøytisk akseptable salter ved behandling med den passende uorganiske eller organiske base eller syre. Salter av forbindelsene fremstilt ovenfor, kan omdannes til deres frie base- eller syreform ved hjelp av standardteknikker. Det skal forstås at alle polymorfer, amorfe former, anhydrater, hydrater, solvater og salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ment å være innenfor omfanget av oppfinnelsen.
For å fremstille syklodekstrinklatratene ifølge denne oppfinnelsen kan lipoxin A4-analogene med formel (I) og formel (II), eller lipoxin A4-analogene beskrevet og krevet i US patentskrift nr. 5 441 951, US patentskrift nr. 5 079 261, US patentskrift nr. 5 648 512 og US patentskrift nr. 6 048 897, som definert ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, oppløses i et farmakologisk akseptabelt oppløsningsmiddel, f.eks. i en alkohol, fortrinnsvis etanol, i et keton, f.eks. aceton, eller i en eter, f.eks. dietyleter, og blandes med vandige oppløsninger av a-syklodekstrin, (S-syklodekstrin eller Y-syklodekstrin, fortrinnsvis (3-syklodekstrin, ved 20 °C til 80 °C; eller syrene av lipoxin A^-analogene som definert ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, i form av de vandige oppløsningene av deres salter (f.eks. Na- eller K-saltene), kan blandes med et syklodekstrin og etter oppløsning med den ekvivalente mengde av en syre (f.eks. HC1 eller H2SO4) , hvorved man får det tilsvarende syklodekstrinklatrat .
På dette punktet eller etter avkjøling utskilles de tilsvarende syklodekstrinklatrater i form av krystaller. Det er imidlertid mulig å omdanne olje- og også krystallinske forbindelser med formel (I) og/eller formel (II), som definert ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, ved ganske langvarig omrøring (f.eks. i 1 time til 14 dager) ved omgivelsestemperatur, ved behandling med en vandig oppløsning av syklodekstriner, til den tilsvarende syklodekstrinklatratform. Klatratene kan så isoleres som faste, frittflytende krystaller ved avsuging av oppløsnings-midlene og tørking.
Syklodekstriner anvendt ved denne oppfinnelsen, er kommersielt tilgjengelige, f.eks. fra Aldrich Chemical Co., eller kan fremstilles ved hjelp av metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken. Se f.eks. Croft, A.P. et al., "Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins", Tetrahedron (1983), vol. 39, nr. 9, s. 1417-1474. Egnede syklodekstriner vil omfatte et bredt spekter av de som fremstiller klatrater av forbindelsene med formel (I) og formel (II) som angitt ovenfor. Se f.eks. J.E.F. Reynolds (red.), Martindale, The Extra Pharmacopoeia 28. utg., The Pharmaceutical Press, London 1982, s. 333 og 389-390, og 0.-A. Neumueller (red.), Roempps Chemie-Lexikon, 8. oppi., Franckh'sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, s. 763-764, 841, 1053-1054.
Ved utvelgelse av de passende mengder syklodekstriner og vann er det mulig å oppnå de nye klatratene i et støkiometrisk preparat med et reproduserbart innhold av effektivt stoff. Klatratene kan anvendes i en tørr, hygroskopisk form eller i en vannholdig, men mindre hygroskopisk form. Typiske molare forhold mellom syklodekstrin og en forbindelse med formel (I) eller en forbindelse med formel (II) er 2:1 (syklodekstrin:forbindelse).
De følgende bestemte fremstillinger og eksempler er gitt som en veiledning for å hjelpe til ved utøvelsen av oppfinnelsen .
Fremstilling 1
Forbindelser med formel ( B) og ( D)
A. En oppslemming av D-ribose (50 g, 0,33 mol) i aceton (500 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur mens konsentrert svovelsyre (1,25 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, hvorved man fikk en klar oppløsning, og så omrørt i ytterligere 1 time. pH i reaksjonsblandingen ble regulert til ca. pH 7 med kalsiumhydroksid (~7,0 g). Den resulterende oppslemming ble filtrert gjennom en celite-pute. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 64,8 g D-ribofuranose-3,4-acetonid, forbindelsen med formel (B) som en svakt farget olje, NMR: (CDC13) 5 1,30 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,38 (d, 1H) ppm.
B. En oppslemming av natriumborhydrid (10,7 g, 0,34 mol) i vann (0,75 1) ble avkjølt i et isbad og behandlet med D-ribo-furanose-3,4-acetonidet (64,6 g, 0,34 mol) i vann (1,25 1). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 2 timer før tilsetning av eddiksyre (~23 ml) for å forbruke overskudd av borhydrid, og for å regulere pH til ca. pH 6. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad før tilsetningen av natriumperjodat (72,7 g, 0,34 mol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 2 timer ved omgivelsestemperatur, konsentrert under redusert trykk og ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte etylacetatoppløsninger ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk 47,4 g (3,4-isopropyliden)erytrose, en forbindelse med formel (D) som en fargeløs, viskøs olje: NMR (DMSO) 6 1,22 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 3,28 (d, 1H), 3,78 (m, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,12 (m, 1H) ppm.
Fremstilling 2
Forbindelser med formel ( F), formel ( G), formel ( L) og formel ( M) A. Fast L-rhamnosehydrat (100 g, 0,55 mol) ble oppslemmet i en l:l-blanding av aceton og toluen (11) og konsentrert. Fremgangsmåten ble gjentatt tre ganger ved å anvende stadig høyere konsentrasjon av toluen. Kolben ble plassert under høyvakuum for å fjerne spor av toluen. Den vannfrie rest ble oppløst i aceton (600 ml) og behandlet med metoksypropen (68 ml, 0,71 mol), pyri-diniumtosylat (3 g) og dl-10-kamfersulfonsyre (3 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ca. 3 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk ved innbobling av ammoniakkgass, og resulterende faste stoffer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert, og den sirupaktige væske ble oppløst i vann og det ble ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann (2x) og saltoppløsning, tørket og konsentrert, hvorved man fikk 102 g (3,4-isopropyliden)-rhamnose, en forbindelse med formel (F), som en viskøs olje; <1>H-NMR (CDC13) 5 1,32 (m, 6H), 1,45 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,2 (s, 1H), ppm.
B. En oppslemming av natriumborhydrid (52 g, 1,4 mmol) i vann (600 ml) ble avkjølt i et isbad, og det ble behandlet med (3,4-isopropyliden)rhamnosen (78 g, 0,38 mmol) i vann (900 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 5 timer før tilsetningen av eddiksyre for å forbruke overskudd av borhydrid og for å regulere pH til ca. pH 6 (ca. 130 ml). Vannlaget ble konsentrert under redusert trykk. Resten (i en minimal mengde vann) ble ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte, organiske lag ble tørket og konsentrert, hvorved man fikk 70 g 5-(hydroksymetyl)-4-(1,2-dihydroksypropyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan, en forbindelse med formel (G) , som en fargeløs, viskøs olje; <1>H-NMR (CD3OD) 6 1,23 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H) ppm.
C. En oppløsning av 4-(hydroksymetyl)-5-(1,2-dihydroksy-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan (63 g, 0,33 mol) og natrium-jodacetat (75 g, 0,36 mol) i vann ble behandlet med fast natriumhydroksid (16 g, 0,35 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og så vasket med etylacetat og eter. Vannlaget ble konsentrert. Den resulterende rest ble oppløst i DMF (20 ml) og behandlet med jodmetan (37 ml, 0,6 mol). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med to volumdeler saltvann og ekstrahert med etylacetat (6x). De kombinerte, organiske lag ble tørket og konsentrert, hvorved man fikk 20 g 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-dihydroksypropyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-metylester, en forbindelse med formel (L), som en viskøs, fargeløs olje; <1>H-NMR (CDC13) 5 1,27 (d, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,4 (m, 2H) ppm. D. En oppløsning av 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-dihydroksypropyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-metylester (20 g, 72 mmol) i aceton (20 ml) ble fortynnet med vann (400 ml) og behandlet med fast natriumperjodat (26,13 g, 122 mmol). Reaksjonsblandingen ble analysert ved hjelp av TLC, og reaksjonen ble fullført etter omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert, hvorved man fikk 12,6 g 2-[[(4S,5S)-5-formyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-metylester, en forbindelse med formel (M), som en blekgul, viskøs olje; <1>H-NMR (CDC13) 6 1,38 (s, 3H), 1,57 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 9,64 (d, 1H) ppm.
Fremstilling 3
Forbindelser med formel ( 0), formel ( P) og formel ( Q)
A. En oppløsning av pent-2-en-4-yn-l-ol (58 g, 0,7 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (THF) (1,0 1) under en nitrogenatmosfære i en 3,0 1 4-halset rundbunnet kolbe ble omrørt mekanisk og avkjølt i et tørris/2-propanolbad, mens en oppløsning av n-butyllitium i heksan (0,35 1, 2 M, 0,77 mol) ble tilsatt ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under -20 °C. Etter 20 minutter ble det tilsatt ublandet klortrimetylsilan (93 g, 0,77 mol). Etter 20 minutter ble en oppløsning av n-butyllitium i heksan (0,35 1, 2 M, 0,77 mol) tilsatt ved en slik hastighet at det ble opprettholdt en temperatur under -20 °C. Etter 10 minutter ble det tilsatt ublandet klortrimetylsilan (93 g,
0,77 mol). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur i løpet av ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid og fortynnet med heksan. Vannlaget ble vasket med heksan. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble oppløst i THF (-690 ml), behandlet med 1 N saltsyre (75 ml) og omrørt over natten. Vannlaget ble fraskilt og vasket med eter. Kombinerte, organiske lag ble vasket med vann (3x) og saltoppløsning, tørket og konsentrert, hvorved man fikk 106 g av
en olje. Resten ble fortynnet under vakuum gjennom en 15 cm kolonne med kappe, hvorved man fikk 72,6 g 5-trimetylsilylpent-2-en-4-yn-l-ol, en forbindelse med formel (0), som en nesten farge-løs olje: kp. 71-77 °C/0,4 mm Hg; <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 0,18 (s, 9H), 1,7 (bs, 1H), 4,18 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,29 (dm, 1H) ppm.
B. N-bromsuccinimid (85,3 g, 0,48 mol) ble tilsatt i porsjoner til en nesten homogen oppløsning av trifenylfosfin (128,2 g, 0,49 mol) og 5-trimetylsilylpent-2-en-4-yn-l-ol (72,5 g, 0,47 mol) i diklormetan (600 ml) under nitrogen, og det ble avkjølt i et tørris/2-propanolbad til en starttemperatur under -20 °C. Den indre temperatur i reaksjonsblandingen ble holdt ved -10 °C til 0 °C gjennom tilsetningen ved å regulere tilsetningshastigheten. Badet fikk varmes opp til omgivelsestemperatur. Etter 2 timer var reaksjonen fullført. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum til en tykk pasta, og resten ble triturert med heksan (250 ml). Suspensjonen ble filtrert, og de faste stoffene og silikagel ble skyllet med heksan (10 x 150 ml). Filtratet ble konsentrert under vakuum (30 °C/60 mtorr), hvorved man fikk 44 g (89% utbytte) av l-brom-5-trimetylsilyl-pent-2-en-4-yn, en forbindelse med formel (P), som en blekgul olje: <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 0,19 (s, 9H) , 3,95 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,31 (dt, 1H) ppm.
C. Trifenylfosfin (64,1 g, 0,244 mol) ble tilsatt til en oppløsning av l-brom-5-trimetylsilylpent-2-en-4-yn (44,26 g, 0,204 mol) i toluen (204 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under en nitrogenatmosfære. Etter 3 dager ble
suspensjonen fortynnet med metyl-tert.-butyleter (408 ml), omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, og utfellingen ble samlet opp ved filtrering. Filterkaken ble vasket med metyl-tert.-butyleter og tørket under vakuum ved 30 °C, hvorved man fikk 79 g 5-tri-metylsilylpent-2-en-4-ynyltrifenylfosfoniumbromid, en forbindelse med formel (Q), som et gråhvitt pulver: <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,14 (s, 9H) , 5,08 (dd, 2H), 5,91 (dt, 1H), 6,22 (dd, 1H), 7,6-8,0 (m, 15H) ; anal.: beregn, for C26H28BrPSi, krever C 65,13,
H 5,89, Br 16,66, P 6,46; funnet C 64,95, H 5,78, Br 16,96,
P 6,31.
Fremstilling 4
Forbindelser med formel ( R), formel ( T), formel ( U), formel ( V), formel ( L), formel ( MM) og formel ( NN)
A. En oppløsning av 5-trimetylsilylpent-2-en-4-ynyltri-fenylfosfoniumbromid (115 g, 0,24 mol) i THF (1 1) ble omrørt under nitrogen, avkjølt i et tørris/2-propanolbad og behandlet med en oppløsning av n-butyllitium i heksan (2 M, 120 ml,
0,24 mol) via dråpevis tilsetning. Etter ca. 5 minutter ble kjølebadet fjernet, og temperaturen i reaksjonsblandingen fikk øke til <0 °C (innvendig). Reaksjonsblandingen ble på nytt plassert i et tørris/2-propanolbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt mens en oppløsning av (2,3-isopropyliden)erytrose (36,6 g, 0,23 mol) i 200 ml THF ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt med tørris/2-propanol og behandlet med mettet NH4C1. Det resulterende vannlag ble vasket med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen og vasket med vann og salt-oppløsning, tørket, behandlet med silikagel og konsentrert. Heksan/etylacetat (3:1) ble tilsatt til blandingen for å utfelle urenheter, og oppløsningen ble filtrert og konsentrert. Den resulterende rest ble behandlet med eter og heksan (1:1), silikagel, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 50 g produkt. Rensing ved hjelp av kromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient av eter i heksan ga 13,9 g av en blanding av (4S,5R)-5-[(1E,3E)-6s-(trimetylsilyl)-1, 3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-4-(hydroksymetyl)-1,3-dioksolan og (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-4-(hydroksy-metyl) -1, 3-dioksolan, en forbindelse med formel (R); NMR for (1Z,3E)-isomer alene: <X>H-NMR (CDC13) 5 0,1 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,6 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,93 (m, 1H) 5,4 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,03 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H) ppm. B. En oppløsning av en blanding av (4S,5R)-[(1E,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-4-(hydroksy-metyl) -1,3-dioksolan og (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-4-(hydroksymetyl)-1,3-dioksolan
(14 g, 50 mmol) og t-butylbromacetat (9,6 ml, 65 mmol) i 150 ml THF ble avkjølt i et isbad og behandlet med fast natriumhydrid (60%, 2,5 g, 65 mmol). Oppslemmingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble analysert
ved hjelp av TLC, og reaksjonen var ca. 40% fullført. Reaksjonsblandingen ble så varmet opp i et 63 °C oljebad i ca. 7 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble helt over i en blanding av is, etylacetat og mettet ammoniumklorid. Vannlaget ble vasket med etylacetat (2x). De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket, behandlet med silikagel og konsentrert. Rensing ved hjelp av kromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient av eter i heksan ga 5,2 g av en blanding av 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-1,1-dimetyletylester og 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-1, 1-dimetyletylester, en forbindelse med formel (T); NMR for (1Z,3E)-isomer alene: <1>H-NMR (CDC13) 5 0,01 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 6,0 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H) ppm. C. En oppløsning av en blanding av 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-1,1-dimetyletylester og 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-1,1-dimetyletylester i metylenklorid ble behandlet med jod inntil en rødfarge vedvarte. Blandingen fikk stå over natten. NMR-analyse viste fullstendig omdannelse. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en vandig oppløsning av Na2S204 og vasket med vann og saltoppløsning, tørket, behandlet med silikagel og konsentrert, hvorved man fikk 4,3 g 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-1,1-dimetyletylester, en forbindelse med formel (U), som en viskøs olje; <X>H-NMR (CDCI3) 6 0,01 (s, 9H) , 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H) ppm. D. På en lignende måte og ved å anvende forbindelsen med formel (LL) ble den følgende forbindelse med formel (MM) laget: 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-yl]metoksy]-etanoat, [a]D = -14,351 (10,566 mg/cc i MeOH); <1>H-NMR (CDC13) 5 0,15 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,45 (m,
2H) , 3,92 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,72 (dd, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H) ppm.
E. En oppløsning av 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylsilyl) -1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-metoksy]etansyre-1,1-dimetyletylester i THF ble behandlet med en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble så omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og 1 N NaOH-oppløsning (1:1) og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av etylacetat og mettet ammoniumklorid. Vannlaget ble vasket med etylacetat (2x). De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket, behandlet med silikagel og konsentrert, hvorved man fikk 2,8 g 2-[ [(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksa-dien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre, en forbindelse med formel (V), som en olje: <1>H-NMR (CDC13) 6 1,37 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,66 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H) ppm.
F. På en lignende måte og ved å anvende en forbindelse med formel (MM) ble den følgende forbindelse med formel (NN) fremstilt: 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3R)-3-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynyl] -1, 4-dioksaspiro[4,5]dek-2-yl]metoksy]etanoat, <1>H-NMR (CDC13) 6 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,02 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,38 (q, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,54 (dd, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H) ppm.
G. En oppløsning av 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre i THF ble avkjølt i et isbad og behandlet med en oppløsning av trimetyl-silyldiazometan i THF i porsjoner. Overskudd av diazometan ble dekomponert med eddiksyre, og blandingen ble fortynnet med eter og vasket med vann, mettet natriumbikarbonat, vann (2x) og salt-oppløsning, tørket, behandlet med silikagel og konsentrert. Rensing ved hjelp av kromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient av eter i heksan ga 0,9 g 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-etansyre-metylester, en forbindelse med formel (W), som en olje: <1>H-NMR (CDC13) 6 1,37 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 3,06 (s, 1H) , 3,49
(m, 2H) , 3,74 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,60 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H) ppm.
Fremstilling 5
Forbindelser med formel ( Ta) og formel ( Ua)
A. En oppslemming av 5-trimetylsilylpent-2-en-4-ynyltri-fenylfosfoniumbromid, en forbindelse med formel (Q), (8,5 g,
17,7 mmol) i THF (120 ml) ble omrørt under nitrogen, avkjølt i et tørris/acetonitrilbad og behandlet med en oppløsning av n-butyllitium i heksan (2 M, 8 ml, 16 mmol) via dråpevis tilsetning. Tørrisbadet ble erstattet med et isbad, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 15 minutter inntil det ble erholdt en homogen blanding. Tørrisbadet ble erstattet, og reaksjonsblandingen ble behandlet med en oppløsning av 2-[[(4S,5S)-5-formyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-metylester, en forbindelse med formel (M), (3,7 g, 16 mmol) i 60 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et tørrisbad i 1 time som så ble erstattet med isbadet. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter og enbasisk kaliumfosfat. Vannlaget ble vasket med eter. De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket, filtrert gjennom en silikagelpute og konsentrert. Heksan/etylacetat (~3:1-blanding) ble tilsatt til resten for å utfelle urenheter. Resten ble filtrert og konsentrert. Den resulterende rest ble behandlet med eter og heksan (1:1), etterfulgt av silikagel, filtrering og konsentrering, hvorved man fikk 9,2 g av en l:3-blanding av trifenylfosfinoksid og 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,1E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-metylester, en forbindelse med
formel (Ta); <1>H-NMR (CDC13) 5 0,01 (s, 9H) , 1,2 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,32 (t, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,98 (t, 1H) , 6,68 (dd, 1H) ppm (NMR bare for ester).
B. En oppløsning av den ovenfor nevnte rest i metylenklorid ble behandlet med tilstrekkelig mengde jod til å opprett-holde en rødfarge og fikk stå i 3 timer i lys. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med mettet, vandig natriumhyposulfitt, tørket med natriumsulfat, filtrert gjennom en pute av silikagel og konsentrert, hvorved man fikk 4,53 g produkt. Kromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient av 5 til 100% eter i heksan ga 2,74 g 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-metylester, en forbindelse med formel (Ua); <1>H-NMR (CDC13) 5 0,01 (s, 9H), 1,18 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 3,3 (m, 2H) , 3,56 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 6,14 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H) ppm.
Fremstilling 6
Forbindelser med formel ( Y), formel ( Z), formel ( AA), formel ( BB) , formel ( CC) og formel ( DD)
A. Oksalylklorid (60 ml, 686 mmol) og dimetylformamid
(DMF) (8 dråper, katalytisk) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 2-(4-fluorfenoksy)etansyre (97,3 g, 572 mmol) i diklormetan (500 ml). Etter 22 timer ble blandingen konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 108 g 2-(4-fluorfenoksy)etansyreklorid, en forbindelse med formel (Y), som en gul olje i kvantitativt utbytte; <1>H-NMR (CDC13) 5 4, 90 (s, 2H) , 6,84 (m, 2H) , 6,99 (m, 2H) ppm.
B. 2-(4-fluorfenoksy)etansyreklorid ble sakte tilsatt til en omrørt suspensjon av N,O-dimetylhydroksylaminhydroklorid (55,80 g, 572 mmol) i mettet K2C03 og etylacetat (375 ml). Det inntrådte en middels eksoterm reaksjon (omsetninger i større skala avkjøles med et isbad), og etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og eter. Eterlaget ble vasket med 1 M HC1 og mettet NaCl, og tørket over MgS04. Den tørkede oppløs-ning ble filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk N-metoksy-N-metyl-2-(4-fluorfenoksy)etanamid, en forbindelse med formel (Z), som en gul olje som størknet til et gråhvitt, krys-tallinsk stoff, 113,05 g (73% utbytte fra utgangssyren); <1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,95 (m, 2H) ppm. C. En oppløsning av etynylmagnesiumbromid (0,5 M i THF,
508 ml, 254 mmol) ble sakte tilsatt som en strøm nedover innsiden av kolben til en isvannavkjølt oppløsning av N-metoksy-N-metyl-2-(4-fluorfenoksy)etanamid (20,00 g, 74 mmol) i THF (100 ml). Etter ytterligere 30 minutter ved 0 °C ble reaksjonsblandingen helt
over i en kraftig omrørt blanding av 1 M NaH2S04 (1 700 ml) og eter (1 1). Lagene ble separert og vannlaget så ekstrahert med eter (700 ml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med
saltoppløsning og tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved eluering gjennom en plugg av silikagel (10 cm x 3 cm) med eter og petroleter i forholdet 1:4, hvorved man fikk 27,65 g (91% utbytte) av 4-(4-fluorfenoksy)-1-butyn-3-on, en forbindelse med formel (AA) som et lavtsmeltende, fast stoff; <1>H-NMR (CDC13) 6 3, 40 (s, 1H), 4,70 (s, 2H) , 6,85 (m, 2H), 7,0 (t, 2H) ppm.
D. En oppløsning av "R-Alpine-Borane" (0,5 M i THF,
930 ml, 465 mmol) ble inndampet til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk ca. 150 g av en tykk sirup. 4-(4-fluorfenoksy)-1-butyn-3-on (27,6 g, 155 mmol) ble tilsatt, og da det ble observert en eksoterm reaksjon, ble reaksjonsblandingen avkjølt med et isvann-bad, og fikk så varmes opp til omgivelsestemperatur. Etter to dager ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og acetaldehyd (26 ml, 465 mmol) ble tilsatt for å nøytralisere overskuddet av reagens. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen plassert under vakuum, og det ble først om-rørt ved 0 °C i 1 time og så ved 65 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og eter (300 ml) ble tilsatt under nitrogen. Etanolamin (30 ml, 465 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C, og den resulterende reaksjonsblanding ble lagret i fryseren over natten. Den resulterende utfelling ble fjernet ved filtrering og vasket med kald eter. De kombinerte filtrater ble konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på en 2,5 1 kolonne av silikagel med 10-25% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 27 g (3S)-4-(4-fluorfenoksy)-3-hydroksy-l-butyn, en forbindelse med formel (BB), i kvantitativt utbytte; <1>H-NMR (CDC13) 6 2,56 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 2H). Dette materialet ble bestemt til å være ca. 64% ee basert på kiral HPLC av dets 3,5-dinitrobenzoylester (se nedenunder).
E. Til en oppløsning av (3S)-4-(4-fluorfenoksy)-3-hydroksy-l-butyn (est. 490 mmol) i metylenklorid (1 1) ble det tilsatt 3,5-dinitrobenzoylklorid (125 g, 539 mmol) ved mellom -5 og 0 °C, etterfulgt av sakte tilsetning av trietylamin (10,8 ml, 77 mmol) og en katalytisk mengde av dimetylaminopyridin (DMAP)
(20 mg). Etter at blandingen var omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 minutter, ble reaksjonsblandingen forsiktig fordelt mellom metylenklorid og vandig NaHCC>3. Vannlaget ble ekstrahert med
diklormetan, og de kombinerte, organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, og tørket over Na2SC>4. Oppløsningen ble filtrert gjennom en pute av silikagel med metylenklorid, hvorved man fikk råproduktet som et gyllenbrunt, fast stoff. Hurtig rekrys-tallisering fra 99:1 blanding av metanol:eddiksyre (5 1) ga 101 g av det enantiomerisk anrikede produkt, (3S)-4-(4-fluorfenoksy)-3-(3',5'-dinitrobenzoyl)oksy-l-butyn, en forbindelse med formel (BBa) som dunete, hvite nåler. Dette materiale ble bestemt til å ha mer enn 98% ee ved analytisk HPLC under anvendelse av en Diacel Chiralpak AD (4,6 x 250 mm, 60% 2-propanol/heksan, 1 ml/min), som skiller (R)- (11,5 min) og (S)- (19,3 min) enantiomerene; <1>H-NMR (CDC13) 6 2, 65 (s, 1H) , 4,40 (m, 2H) , 6,05 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,0 (t, 2H), 9,15 (s, 2H), 9,25 (s, 1H) ppm.
F. Til en oppløsning av (3S)-4-(4-fluorfenoksy)-3-(31,51 - dinitrobenzoyl)oksy-l-butyn (10,35 g, 98% ee, 27,6 mmol) i THF (115 ml) ble det tilsatt metanol (115 ml) og K2C03 (0,58 g). Etter omrøring i 3,5 timer ble reaksjonsblandingen nøytralisert med eddiksyre (2 ml). Oppløsningsmidlene ble avdampet, og den resulterende oppslemming ble filtrert og det faste stoff ble vasket med eter. Filtratet ble konsentrert, og filtrerings-/etervask-sekvensen ble gjentatt. Konsentrering ga 4,02 g (3S)-4-(4-fluorfenoksy)-3-hydroksy-l-butyn (98% ee), en forbindelse med formel (BB); <1>H-NMR (CDC13) 5 2, 56 (s, 1H) , 4,10 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 2H).
G. En blanding av (3S)-4-(4-fluorfenoksy)-3-hydroksy-l-butyn (2,5 g, 14 mmol), N-bromsuccinimid (NBS) (2,74 g,
15,4 mmol) og AgN03 (0,12 g, 0,7 mmol) i aceton (70 ml) ble om-rørt ved omgivelsestemperatur. Den svakt fargede oppløsning ble uklar i løpet av 30 minutter. Blandingen ble konsentrert under vakuum, og den resulterende rest ble filtrert gjennom en plugg av silikagel (1x5 cm) og eluert med 1:4 etylacetat:heksan, hvorved man fikk (3S)-l-brom-4-(4-fluorfenoksy)-3-hydroksy-l-butyn, en forbindelse med formel (CC) , som en blekgul olje som inneholder noe etylacetat, 4,75 g (kvantitativt); <1>H-NMR (CDC13) 6 3,95-4,15 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,97 (m, 2H) ppm.
H. A1C13 (2,79 g, 21 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en blanding av litiumaluminiumhydrid (LAH) (1,06 g, 28 mmol) og eter (70 ml). En oppløsning av (3S)-l-brom-4-(4-fluorfenoksy)-3-hydroksy-l-butyn (14 mmol) i eter (10 ml) ble forsiktig tilsatt. En kraftig reaksjon med utvikling av gass ble observert. Blandingen ble varmet opp til refluks på et vannbad i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0 °C og behandlet med
2,8 ml vann (sakte, kraftig reaksjon), 2,8 ml 15% NaOH og til slutt 8,4 ml vann. Den resulterende suspensjon ble så omrørt i 10 minutter, filtrert, og de faste stoffene ble vasket med THF og eter. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 2,94 g (81% utbytte for to trinn) av (1Z,3S)-l-brom-4-(4-fluor-fenoksy) -3-hydroksy-l-buten, en forbindelse med formel (DD); <1>H-NMR (CDC13) 5 2,41 (t, 1H) , 3,85 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,50
(m, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,97 (t, 2H) ppm.
Fremstilling 7
Forbindelser med formel ( EE)
I en flammetørket kolbe ble en oppløsning av (1Z,3S)-1-brom-4-(4-fluorfenoksy)-3-hydroksy-l-buten (0,84 g, 3 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,13 g, 0,2 mmol) og kobber(I)jodid (60 mg, 0,3 mmol) i THF (50 ml) og dietylamin
(5 ml, 48 mmol) forsiktig avoksygenert ved å boble inn argongass i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt mens en oppløsning av 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-metylester, (0,9 g, 3,2 mmol) i
THF (50 ml), som var blitt avoksygenert ved innbobling av argon i 45 minutter, ble tilsatt. Etter ca. 4 timer var omsetningen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med heksan og filtrert gjennom en pute av silikagel, og silikagelen ble eluert med eter. De kombinerte filtrater ble konsentrert, hvorved man fikk en olje. Rensing ved hjelp av kromatografi under anvendelse av en 20-75% gradient av eter i heksan ga 1,1 g 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E,6Z,8S)-8-hydroksy-9-(4-fluorfenoksy)-1,3,6-nonatrien-5-ynyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-metylester, en forbindelse med formel (EE) , som en olje; <1>H-NMR (CDC13) 5 1,37 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,88 (m, 4H) ppm.
Fremstilling 8
Forbindelser med formel ( GG)
En oppslemming av kobbersulfat (175 g, 1,09 mol,
2 ekv.) og rhamnosehydrat (100 g, 0,55 mol) i nydestillert sykloheksanon (330 g) ble omrørt under nitrogen mens konsentrert svovelsyre (1,5 ml) ble tilsatt på én gang. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til ca. 2 9 °C indre temperatur. Reaksjonsblandingen fikk omrøres over natten. Reaksjonen ble analysert ved hjelp av TLC (etylacetat) og var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celite-pute, og det faste stoff ble vasket med etylacetat. Filtratet ble behandlet med ca. 1,5 ml konsentrert ammoniumhydroksid til pH 7, og det resulterende faste stoff ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en fargeløs olje. Resten ble oppløst i eter og behandlet med heksan, og fikk stå over natten. Resulterende fast stoff ble isolert ved filtrering og tørket, hvorved man fikk 92,3 g (0,31 mol, 57%) (2R,3R)-3-(1,2-di-hydroksypropyl)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-karboksaldehyd som et gråhvitt, fast stoff: [<x]D = +0, 457 (10, 485 mg/cc MeOH) ; 1H-NMR (CDC13) 5 1,34 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,6 (m, 8H), 2,78 (d, 1H), 3,0 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,4 (s, 1H) ppm.
Fremstilling 9
Forbindelser med formel ( HH)
En oppslemming av natriumborhydrid (34,2 g, 0,9 mol) i metanol (400 ml) ble avkjølt i et isbad og behandlet med (2R,3R)-3-(1,2-dihydroksypropyl)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-karboks-aldehyd (92 g, 0,27 mol) oppløst i 200 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 4 timer. Reaksjonen var fullstendig, og eddiksyre ble tilsatt for å forbruke overskudd av borhydrid, og for å regulere pH til ca. 6 (ca. 120 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert og oppløst i etylacetat. Det resulterende faste stoff ble fjernet ved filtrering. De kombinerte filtrater ble tørket og konsentrert, hvorved man fikk en blekgul, viskøs olje. Resten ble oppløst i eter og behandlet med heksan, hvorved produktet ble utfelt. Faste stoffer ble isolert ved filtrering og tørket, hvorved man fikk 81,2 g (2R,3S)-a<2->(1-hydroksyetyl)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2,3-dimetanol som et gråhvitt, fast stoff: [<x]D = +5, 494 (10, 119 mg/cc MeOH) ; <1>H-NMR (CD3OD) 6 1,28 (d, 3H) , 1,43 (m, 2H), 1,7 (m, 8H), 3,42 (dd, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H) ppm.
Fremstilling 10
Forbindelser med formel ( JJ)
En blanding av (2R,3S)-a<2->(1-hydroksyetyl)-1,4-dioksa-spiro [4, 5] dekan-2, 3-dimetanol (81 g, 0,32 mol) og t-butylbromacetat (77 g, 0,39 mol, 1,2 ekv.) ill toluen ble omrørt med en mekanisk rører mens 80 ml natriumhydroksid i vann (25 vekt%) ble tilsatt. Faseoverføringskatalysator, tetrabutylammoniumsulfat (7,8 g, 23 mmol, 0,07 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og overvåket ved hjelp av TLC. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og mettet, vandig enbasisk kaliumfosfat. De kombinerte, organiske lag ble tørket og konsentrert, hvorved man fikk en klar olje. Kromatografi på 1 kg silikagel under anvendelse av en trinngradient på 20% eter i heksan, 50% eter i heksan og eter ga 34 g rent produkt og 38 g av en uren fraksjon. Kromatografi på den blandede fraksjon under anvendelse av en gradient av eter i heksan ga en ren fraksjon som ble kombinert med en tidligere fraksjon, hvorved man fikk 50,8 g (44%) 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3R)-3-(1,3-dihydroksypropyl)-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-yl]metoksy]acetat som en olje: [a]D = +8,587 (10,301 mg/cc MeOH). <1>H-NMR (CDC13) 6 1,24 (d, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 (m, 1H) ppm.
Fremstilling 11
Forbindelser med formel ( KK)
En oppløsning av 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3R)-3-(1,3-dihydroksypropyl)-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-yl]metoksy]acetat
(50 g, 138 mmol) i aceton (350 ml) ble behandlet med en oppløs-ning av perjodat (50 g, 235 mmol, 1,7 ekv.) i vann (1,2 1). Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt under nitrogen og overvåket ved hjelp av TLC. Etter ca. 4 timer var omsetningen fullstendig ved TLC-analyse. Aceton ble fjernet under redusert trykk uten oppvarming. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket og konsentrert under redusert trykk uten oppvarming, hvorved man
fikk 40 g 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3S)-3-formyl-l,4-dioksaspiro-[4,5]dek-2-yl]metoksy]acetat som en klar olje: [a]D = -1,142 (10,147 mg/cc i MeOH); <1>H-NMR (CDC13) 6 1,38 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,61 (m, 8H), 1,73 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H) , 3,88 (s, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,52 (m, 1H), 9,62 (s, 1H) ppm.
Fremstilling 12
Forbindelser med formel ( LL)
En oppslemming av 5-trimetylsilylpent-2-en-4-ynyltri-fenylfosfoniumbromid, en forbindelse med formel (Q), (67,1 g, 0,14 mol) i THF (875 ml) ble omrørt under nitrogen, avkjølt i et tørris-acetonitrilbad (-30 °C indre temperatur), og behandlet med en oppløsning av n-butyllitium (66,5 ml, 0,133 mol, 2 M i heksan) via dråpevis tilsetning. Tørrisbadet ble erstattet med et isbad, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 15 minutter inntil det ble erholdt en homogen, rødfarget blanding. Tørrisbadet ble erstattet, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. -30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en oppløsning av 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3S)-3-formyl-l,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-yl]-metoksy]acetat (40 g, 0,127 mol) i 125 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time med tørrisbadet. Med den indre temperatur rundt -30 °C ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet kaliumfosfat (pH = 5). Vannlaget ble vasket med eter (3x). Kombinerte, organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket, behandlet med silikagel og konsentrert. Resten ble fortynnet med ca. 3:1 blanding av heksan og etylacetat for å utfelle urenhetene. Den resulterende oppslemming ble filtrert, og det faste stoff ble vasket med blandingen av heksan og etylacetat. Filtratet ble konsentrert. Fremgangsmåten ble gjentatt ved å anvende en blanding av eter og heksan (1:1) og behandling med silikagel, hvorved man fikk 50,29 g 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3R)-3-[(1Z,3E)-6-(trimetylsilyl)-1,3-heksadien-5-ynyl]-1,4-dioksa-spiro [4 , 5 ] dek-2-yl] metoksy ] etanoat som en olje. Proton-NMR-analyse av produktet indikerte en blanding av E,Z- og E,E-isomerer i forholdet 2:1. Dataene for Z,E-isomeren kan trekkes ut fra blandingen: <1>H-NMR (CDC13) 5 0,15 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H) ppm.
Eksempel 1
Forbindelser med formel ( Ila)
A. En oppløsning av 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E,6Z,8S)-8-hydroksy-9-(4-fluorfenoksy)-1,3,6-nonatrien-5-ynyl]-2, 2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]etansyre-metylester (1,1 g, 1,8 mmol) i metanol (25 ml) ble behandlet med 1 ml 1 N saltsyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 dager. pH i reaksjonsblandingen ble regulert til nøytralitet. Rensing på preparativ reversfase-halvpreparativ kolonne under anvendelse av en gradient av acetonitril i vann ga 1,1 g (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre-metylester som en olje; <1>H-NMR (CDC13) 5 3, 67 (m, 2H), 3,75 (s, 3H) , 3,83 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 6,04 (dt, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,9 (m, 4H) ppm.
B. En oppløsning av (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluor-fenoksy) -5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre-metylester (0,4 g, 0,95 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med 1 N vandig NaOH-oppløsning (4 ml, 4 mmol) og ristet, og fikk stå i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med mettet kaliummonofosfat og helt over på en HP20-kolonne. Eluering med en gradient av metanol i vann ga 0,35 g (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre som størknet etter å ha stått; <1>H-NMR (CD3OD) 5 3, 63 (m, 2H) , 3, 667 (m, 1H) , 3,91 (m, 2H) , 4,113 (s, 2H), 4,150 (t, 1H) , 4, 498 (m, 1H), 5, 762 (dd, 1H), 5,953 (dd, 1H), 6,003 (dt, 1H), 6,202 (dd, 1H), 6,380 (dd, 1H), 6, 596 (dd, 1H), 6, 928 (m, 2H) , 6, 988 (m, 2H) ppm.
Eksempel 2
Forbindelser med formel ( Ub)
En oppløsning av (1Z,3S)-l-brom-4-(4-fluorfenoksy)-3-hydroksy-l-buten (16,6 g, 63 mmol), fast tetrakistrifenylfos-finPd(O) (3,67 g, 3 mmol) og Cu(I)jodid (1,2 g, 6,3 mmol) i dietylamin (50 ml) og THF (800 ml) ble omrørt og avoksygenert ved hjelp av boblende argon gjennom blandingen i 90 minutter. Argon-tilsetning fortsatte mens en lignende avoksygenert oppløsning (argonbobling) av 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3R)-3-[(1Z, 3E)-6-(trimetylsilyl) -1,3-heksadien-5-ynyl]-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-yl]metoksy]etanoat (23 g, 63 mmol) i 200 ml THF ble tilsatt dråpevis i løpet av ca. 3 timer. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter ca. ytterligere 2 timer var omsetningen fullstendig ved TLC-analyse. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med heksan (ca. 400 ml), behandlet med silikagel (ca.
40 g) og filtrert. Det faste stoff ble vasket med en oppløsning av eter og heksan i forholdet 1:1. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 36,8 g av en olje. Resten ble oppløst i eter, behandlet med heksan og fikk stå over helgen. Sterkt farget materiale ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av silikagel og produktet eluert med eter. De ønskede fraksjoner ble konsentrert, hvorved man fikk en olje. Rensing ved hjelp av kromatografi på 1 kg silikagel under anvendelse av en 15-50% gradient av eter i heksan ga 16,9 g 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3R)-[(1E,3E,7E, 9S)-10-(4-fluorfenoksy)-9-hydroksyl-l,3,7-dekatrien-5-ynyl]-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-yl]metoksy]etanoat som en olje: [a]D = -21,174 (10,165 mg/cc i MeOH); <1>H-NMR (CDC13) 6 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 2,42 (s, 1H), 3,5 (d, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,38 (q, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,88 (m, 4H) ppm.
Eksempel 3
Forbindelser med formel ( lic) og formel ( Ild)
En oppløsning av 1,1-dimetyletyl-[[(2S,3R)-3-[(1E,3E,7E,9S)-10-(4-fluorfenoksy)-9-hydroksyl-l,3,7-dekatrien-5-ynyl]-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-yl]metoksy]etanoat (1 g,
2,8 mmol) i eddiksyre (50 ml) ble fortynnet med etylacetat
(50 ml) og plassert i et 55 °C oljebad i 20 timer. Omsetningen var fullstendig ved TLC-analyse. Eddiksyre og etylacetat ble fjernet ved destillasjon under høyvakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann, mettet, vandig natriumkarbonat, vann og saltoppløsning, tørket og konsentrert, hvorved man fikk
0,9 g av en olje. Kromatografi på en HP-20-kolonne under eluering med en gradient av metanol i vann ga (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre-t-butylester (en forbindelse med formel (Ile)). De kombinerte fraksjoner ble behandlet med 1 N natriumhydroksidoppløsning
(2 ml) og konsentrert. Omsetningen var fullstendig ved TLC etter ca. 1 time, og reaksjonsblandingen ble plassert på en HP20-kolonne. Kromatografi under anvendelse av en gradient av metanol i vann ga 0,3 g (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre som størknet etter å ha stått; <1>H-NMR (CD3OD) 5 3,63 (m, 2H), 3,667 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,113 (s, 2H), 4,150 (t, 1H), 4,498 (m, 1H), 5,762 (dd, 1H), 5,953 (dd, 1H), 6,003 (dt, 1H), 6,202 (dd, 1H), 6,380 (dd, 1H), 6,596 (dd, 1H), 6,928 (m, 2H), 6,988 (m, 2H) ppm.
Eksempel 4
Forbindelser med formel ( I)
A. Aktivert sink ble fremstilt fra 10 g sink og reduk-sjonen utført ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Heiv. Chim. Acta (1987), vol. 70, s. 1025. En oppløsning av (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre-metylester (0,8 g, 1,2 mmol) i metanol (4 ml) ble tilsatt til en oppslemming av aktivert sink i 1:1 metanol:vann (45 ml). Kolben ble kraftig omrørt under nitrogen i 24-60 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite 545 og skylt med metanol (3 x 25 ml). Rensing ved hjelp av kromatografi på en reversfase-halvpreparativ kolonne under anvendelse av en gradient av acetonitril og vann ga 55 mg (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraensyre-metylester som en olje; <1>H-NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 3,62 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,13 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,85 (m, 2H), 6,14 (m, 2H), 6,36 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,96 (m, 5H) ppm.
B. En oppløsning av (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluor-fenoksy) -5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraen-syre-metylester (25 mg, 59 nmol) i metanol (6 ml) ble behandlet med 1 N vandig oppløsning av 1 N NaOH (25 ul, 25 umol) og ristet, og fikk stå. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen behandlet med mettet kaliummonofosfat. Rensing ved hjelp av kromatografi på en HP20-kolonne eluert med en vandig metanolgradient ga 10 mg (5S,6R, 7E,9E, 11Z,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraensyre; <1>H-NMR (CD3OD) 6 3,6 (m, 3H), 3,88 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,84 (m, 2H), 6,03 (m, 2H), 6,34 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,95 (m, 5H) ppm.
Eksempel 5
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av represen-tative, farmasøytiske preparater for oral administrering som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer; eller som et syklodekstrinklatrat derav eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
Bestanddelene ovenfor blandes og dispenseres i gelatinkapsler med hardt skall inneholdende 100 mg hver slik at én kapsel vil inneholde ca. en total daglig dosering.
Bestanddelene ovenfor med unntak av magnesiumstearatet, kombineres og granuleres under anvendelse av vann som granuler-ingsvæske. Formuleringen tørkes så, blandes med magnesiumstearatet og formes til tabletter med en passende tabletterings-maskin.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppløses i propylen-glykol, polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde vann tilsettes så med omrøring, hvorved man får 100 ml av oppløsningen som filtreres og fylles på flasker.
Bestanddelene ovenfor smeltes, blandes og fylles i myke, elastiske kapsler.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppløses i cellu-lose/saltoppløsningen, det filtreres og fylles på flasker for bruk.
Eksempel 6
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering for parenteral administrering som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppløses i propylen-glykol, polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde 0,9% saltoppløsning tilsettes så med omrøring, hvorved man får 100 ml av I.V.-oppløsningen som filtreres gjennom et 0,2 um membranfilter og emballeres under sterile betingelser.
Eksempel 7
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat i suppositorieform inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
Bestanddelene smeltes sammen og blandes i et dampbad, og det helles over i støpeformer som rommer 2,5 g totalvekt.
Eksempel 8
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering for innblåsing, inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
Bestanddelene males, blandes og emballeres i en innblåsningsanordning utstyrt med en doseringspumpe.
Eksempel 9
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering i forstøvet form, inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppløses i etanol og blandes med vann. Formuleringen emballeres så i en forstøver utstyrt med en doseringspumpe.
Eksempel 10
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering i aerosolform som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en enkeltstereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller som en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen dispergeres i oljesyre og drivmidlene. Den resulterende blanding helles så over i en aerosolbeholder utstyrt med en utmålingsventil.
Eksempel 11
( In vitro- analyse)
Transepitel- og transendotelmigreringsanalyser
Kultur av humane navleveneendotelceller ( HUVEC):
Humane navleveneendotelceller (HUVEC) dyrkes i henhold til metodene beskrevet i Serhan, C.N. et al., Biochemistry
(1995), vol. 34, nr. 44, s. 14509-14615. HUVEC ble særlig brukt etter omgangene 1 og 2 og ble isolert ved hjelp av kollagenase-fordøyelse (0,1% kollagenase, CLS3; Worthington Biochem. Corp., Freehold, New Jersey) og propagert på gelatinbelagte (1%) vevs-kulturplater (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) i RPMI 1640-celledyrkningsmedium (Bio Whittaker Inc., Walkersville, Maryland) supplert med 15% bovint kalveserum (BCS) (Hyclone Laboratories, Logan, Utah), 15% NU-serum (Collaborative Research Inc., Lexington, Massachusetts), 50 ug/ml endotelmitogen (Bio-medical Technologies Inc., Stoughton, Massachusetts), 8 enheter/ml heparin, 50 enheter/ml penicillin og 50 ug/ml streptomycin. For transmigreringsanalyser ble HUVEC inokulert og dyrket til sammenflytning på permeable, gelatinbelagte (1%) polykarbonatbærere (innsatser) med et overflateareal på 0,33 cm<2> (Costar Inc., Cambrigde, MA).
Epitelcellekultur:
T84-celler ble dyrket i en l:l-blanding av Dulbeccos modifiserte Eagle-medium og Hams F-12-medium supplert med 15 mM HEPES-buffer (pH 7,5), 14 mM NaHC03, 40 ug/ml penicillin, 8 ug/ml ampicillin, 90 ug/ml streptomycin og 5% serum fra nyfødt kalv (Dharmasathaphorn et al., 1990). For apikal-til-basolaterale transmigreringsforsøk ble T84-monolag dyrket på kollagenbelagte, permeable polykarbonatbærere (innsatser) med et overflateareal på 0,33 cm<2> (Costar Inc., Cambridge, MA) som beskrevet i Parkos, CA. et al., J. Clin. Invest. (1991), vol. 88, s. 1605-1612. For fysiologisk innrettede, basolateral-til-apikal-nøytrofiltrans-migreringsforsøk ble T84-celler platet ut på undersiden av 0,33 cm<2> polykarbonatfiltere som var blitt svakt belagt med rottehalekollagen som beskrevet i Parkos, CA. et al. Dette muliggjorde vekst av inverterte monolag som således tillot nøytrofiler å avsettes ved hjelp av tyngdekraft i den umiddelbart subepiteliale avdeling.
Analyse:
Humane polymorfonukleære leukocytter (PMN) ble isolert fra normale humangivere og oppslemmet ved en konsentrasjon på 5 x 10<7> celler/ml i modifisert Hanks balanserte saltoppløsning (HBSS) , uten Ca<2+> og Mg<2+>, med 10 mM Hepes, pH 7,4, (Sigma). Før tilsetningen av PMN ble T84-epitel- eller HUVEC-endotelcelle-monolag grundig skyllet i HBSS for å fjerne gjenværende serum-komponenter. PMN ble foreksponert for forbindelser ifølge oppfinnelsen ved konsentrasjoner i området fra IO"<11> til 10~<7> M i 15 minutter ved 25 °C. Transmigreringsanalysen ble utført ved tilsetning av PMN (40 vil) til HBSS (inneholdende Ca<2+> og Mg<2+>,
160 ul) i de øvre kammere etter at kjemisk tiltrekningsmiddel (10 nM fMLP) var tilsatt til de motsatte (nedre) kammere. PMN ble ikke vasket fri for forbindelsene ifølge oppfinnelsen før tilsetning til monolag. PMN (1 x 106) ble tilsatt på tidspunkt 0. Transmigrering fikk forløpe i 60 minutter. Alle forsøk ble utført i et 37 °C miljø for å sikre at endotel/epitelmonolag, oppløs-ninger, plastutstyr, etc. ble holdt ved en jevn temperatur på 37 °C. Transmigrering ble kvantifisert ved å analysere med hensyn på den PMN-azurofile granulmarkør-myeloperoksidase (MPO). Etter hver transmigreringsanalyse ble ikke-adherent PMN grundig vasket bort fra overflaten av monolaget og PMN-celleekvivalenter (PMN-CE) beregnet fra en standardkurve, ble fastlagt som det antall PMN som fullstendig hadde passert gjennom monolaget (dvs. over monolaget og inn i reservoarbadet).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviste, når de ble testet i denne analysen, evne til å hemme transmigreringen av PMN over polariserte monolag av epitelceller og vaskulære endotelceller, som er seter for to viktige immunhendelser i vertsforsvar og -betennelse.
Eksempel 12
( In vitro- analyse)
Kj emotaxisanalyse
Kjemotaxisforsøk ble utført på nyfremstilte human-nøytrofiler (PMN) erholdt fra helblod donert av friske blod-givere. Blod ble antikoagulert (heparin), sentrifugert ved lav hastighet og blodplaterikt plasma ble fjernet ved aspirering. Det gjenværende blod ble blandet med et likt volum fosfatbufret saltooppløsning minus Ca<+2>/Mg<+2>, pH 7,4 (PBS"/_) , og et likt volum med 3% dekstran i PBS"</_> ble tilsatt, prøven blandet og fikk utfelles. Topplaget anriket med hvite blodlegemer (-25 ml), ble tilført til et 15 ml underlag av Ficoll-Hypaque, og det ble sentrifugert ved 400 g i 30 minutter ved 18-22 °C. Topplagene ble aspirert, og PMN-cellepelleten underkastet hypoton lyse av røde blodlegemer. PMN ble vasket to ganger og på nytt oppslemmet i Hanks balanserte saltoppløsning minus Ca<+2>/Mg<+2>, pH 7,4 (HBSS_</>~) ved 1 x IO<7> celler/ml i et sentrifugerør. 2,5 uM Calcein-AM (Molecular Probes kat. nr. C3100) ble tilsatt og cellene inkubert i 25 minutter ved omgivelsestemperatur, og så ble de plassert i en 37 °C inkubator i 5 minutter. Cellene ble så sentrifugert og vasket to ganger i HBSS <_/>~ for å fjerne gjenværende Calcein-AM. Nøytrofiler ble til sist på nytt oppslemmet i 2 x 10<7>/ml med HBSS"</_> + 10 mM HEPES, pH 7,4.
Kjemotaxisanalyse ble utført med spesialiserte 96-brønners plater. 3 uM-filteret ble bundet til en metallramme og ble selektivt belagt med et hydrofobt dekke rundt hver brønn. Dette hydrofobe dekke muliggjorde den direkte tilsetning av celler til oversiden av filteret. Nøytrofiler (15 ul, 1,5 x 10<5 >celler/brønn) ble tilsatt til toppen av "ChemoTx"-platen (kat. nr. 101-3). For inhiberingsstudier ble PMN forinkubert i 15 minutter med en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Før tilsetning av PMN til toppkammeret ble 30 ul kjemoattraktant (10 nM fMLP eller 10 nM LTB4 eller F-12-dyrkningsmedium (uten fenolrødt) tilsatt til det nedre kammer, filtermatten ble så snappet på plass og PMN tilsatt til filteret med en 8-kanalers pipettor. Analyseplatene ble inkubert i 90 minutter ved 5% C02 + 95% luft ved 37 °C. Etter inkubering ble filtermatten fjernet, og platen ble avlest i Victor II-plateavleseren (485 nm-eksitasjon/535 nm-emisjon). De fluorescensmerkede celler som har migrert gjennom filteret og inn i det nedre kammer, ble valgt.
Når de ble testet i denne analysen, oppviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen evne til å hemme human nøytrofilkjemo-taxis.
Eksempel 13
( In vivo- analyse)
Musezymosanindusert peritonittmodell
Den følgende analyse ble brukt til å evaluere evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen når det gjelder å hemme betennelse kjennetegnet ved cellulær infiltrasjon i et lokalisert område .
En forbindelse ifølge oppfinnelsen i 0,1% etanol/PBS-bærer ble administrert via intravenøs, intraperitoneal, subkutan eller intragastrisk avlevering til 6 til 8 uker gamle FVB-mus
(gjennomsnittlig 21 g) innkjøpt fra Charles River Laboratories. For intragastriske undersøkelser ble 200 ul av hver forbindelses-konsentrasjon avlevert ved å anvende dyreforingsnåler. Ca. 45 minutter senere ble 1 ml (1 mg/ml) zymosan A injisert i buk-hinnen. To og en halv time etter den intraperitoneale injeksjon ble mus avlivet med en overdose av isofluran, og det ble samlet opp bukhuleutskyllinger med 5 ml PBS inneholdende kalsium og magnesium. Totalleukocytter ble tellet opp ved hjelp av lysmikro-skopi, og prosentvis inhibering i forhold til bærerkontroll beregnes. For differensialinhibitoreffekter på nøytrofiler, eosinofiler, monocytter og lymfocytter ble -250 000 celler overført til objektglass og farget med 0,4% Wright Giemsa-farge, differensiert ved telling under et mikroskop (x40) og prosentvis inhibering i forhold til bærerkontrollen beregnet.
Når de ble testet i denne analysen, oppviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen evne til å hemme migreringen av betennelsesceller (dvs. nøytrofiler, monocytter og lymfocytter) inn i bukhulen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble følgelig påvist å være anvendbare ved behandling av en inflammatorisk forstyrrelse i en in vivo-modell.
Eksempel 14
( In vivo- analyse)
Den følgende analyse kan utføres på en lignende måte som analysen beskrevet i Campbell, E.M. et al., J. Immunol.
(1998), vol. 161, nr. 12, s. 7047-7053.
Ved analysen benyttes CBA/J-mus sensitivisert med oppløselige kakerlakkantigener i ukomplett Freunds adjuvans intraperitonealt. Ved analysen brukes 6-8 dyr i hver gruppe/hvert tidspunkt, inkludert en gruppe for kontroller. Etter 14 dager sensitiviseres musene på nytt, sensitivisert med oppløselig kakerlakkantigen ved hjelp av en intranasal administrering, etterfulgt 3-5 dager senere med en intratrakeal injeksjon av kakerlakkantigen. Musene kan gis en andre intrakeal utfordring 48 timer etter den første. Før sluttutfordringen får de allergiske musene 1 av 3 doser av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Etter 8 og 24 timers etterutfordring undersøkes musene med hensyn på luftveishyperreaktivitet, og akkumuleringen av leukocytt-undersett overvåkes i bronkoalveolarutskyllingen (BAL) og i histologiske snitt. Den andre utfordringen gis på et tidsrom når det er en betydelig mengde betennelse funnet i og rundt luft-veien, inkludert eosinofiler. Dette scenariet er representativt for det som inntrer hos kroniske astmatikere. Denne responsen på kronisk stadium er mye mer alvorlig og har betydelig høyere nivåer av leukocyttinfiltrasjon og en synergistisk økning i antallene og aktiveringen av eosinofiler. Denne betennelsen er avhengig av Th2-type-immunresponser. Denne analysen muliggjør identifikasjonen av hvorvidt en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan svekke responsene, dvs. leukocyttmigrering og den klinisk relevante luftveisfysiologi.
I tillegg til analysen overfor, de forskjellige prøvene samlet opp fra studien, inkludert BAL-væsken og lungevevet, kan
ytterligere analyse utføres for å bestemme måten hvorved forbindelsen ifølge oppfinnelsen svekker responsene. Nærmere bestemt kan cytokin- (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-18, TNF, IFN, etc.) nivåer i BAL-væsken og lungevevhomogenatene analyseres, samt histamin-og eosinofilperoksidasenivåer (se Wu, W. et al., Journal of Clinical Investigation (2000), vol. 105, s. 1455-1463).
Dyr:
C57/BL6-hunnmus ble innkjøpt fra enten The Jackson
Laboratory, (Bar Harbor, ME) eller Charles River Breeding Laboratories (Wilmington, MA) og ble oppbevart under standard patogen-frie betingelser. Alle materialer ble erholdt fra Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) med mindre annet er angitt.
Sensitivisering og induksjon av luftveisresponsen:
Normale C57/BL6-mus ble immunisert med 10 ug kakerlakkallergen (Bayer) i IFA på dag 0. For å lokalisere responsen til lungen ble musene gitt en intranasal administrering av 10 ug kakerlakkallergen i 10 yl fortynningsmiddel på dag 14. Dette initielle intranasale allergen induserte lite cellulært infiltrat i lungene til musene etter histologisk undersøkelse. Mus ble så utfordret 6 dager senere (heretter henvist til som primær utford-ringsrespons) ved hjelp av intratrakeal administrering av 10 ug kakerlakkallergen i 50 ul steril PBS eller med PBS alene (bærer). Størrelsesordenen på leukocyttrekruttering både i bærerkontrollen og kakerlakkallergen-utfordrede mus ble undersøkt histologisk. Bare de kakerlakkallergen-utfordrede mus oppviste en signifikant inflammatorisk respons som omfattet enkjernet celle- og eosino-filinfiltrasjon. Noe mus ble gitt en andre intratrakeal injeksjon av enten kakerlakkallergen (10 ug i 50 yl) eller fortynnings-middelkontroll, og deretter analysert (sekundær reutfordrings-respons). I separate studier ble effekten av de anti-murine MIP-la - og anti-murine eotaxin-polyklonale antistoffene på kaker-lakkallergeninduserte responser fastlagt ved å gi sensitiviserte mus en i.p.-dose av antistoffet (0,5 ml, titere på 10<6>/ml) 1 time før hver allergenutfordring. Normalt kaninserum (NRS) ble brukt som en kontroll. Polyklonale antistoffer var tidligere blitt påvist å blokkere kjemotaxisen til murine eosinofiler in vitro.
Måling av luftveishyperaktivitet:
Luftveishyperaktivitet ble målt ved å anvende Buxco-musepletysmografi som er spesifikt utformet for lavvariasjons-volumene (Buxco) som tidligere beskrevet i Lukacs, N.W. et al., J. Immunol. (1992), vol. 13, s. 501. I korte trekk ble musen som skulle testes, bedøvd med natriumpentobarbital og inkubert via kanylering i luftrøret med et metallrør av størrelse 18. Musen ble deretter ventilert med en Harvard-pumpeventilator (bølgevolum =0,4 ml, frekvens = 120 åndedrag/min, positivt sluttutåndings-trykk 2,5 til 3,0 cm H2O, og halevenen ble kanylert med en nål av størrelse 27 for injeksjon av metakolinutfordringen. Pletysmo-grafen ble lukket, og avlesninger ble overvåket ved hjelp av datamaskin. Ettersom boksen var et lukket system, ble en endring i lungevolum representert ved en endring i bokstrykk (Pboks) som ble målt ved hjelp av en differensialomformer. Systemet ble kalibrert med en sprøyte som avleverte et kjent volum på 2 ml. En andre omformer ble brukt til å måle trykksvingningene i åpningen av luftøret (Paw) , henvist til som kroppsboksen (dvs. plevral-trykk, og for å tilveiebringe et mål for transpulmonalt trykk (Ptp = Paw-Pboks) • Luftrørsomformeren ble kalibrert ved et konstant trykk på 20 cm H20. Resistens ble beregnet ved hjelp av Buxco-programvaren ved å dividere endringen i trykk (Ptp) med endringen i strømning (F) (6Ptp/5F; enheter = cm H20/ml/s) på to tidspunkter fra volumkurven, basert på en prosentandel av innåndingsvolumet. Så snart musen var tilkoblet boksen, ble den ventilert i 5 minutter før det ble gjort avlesninger. Så snart bunnlinjenivåene var stabilisert og innledende avlesninger var tatt, ble det gitt en metakolinutfordring via den kanylerte halevene. Etter å ha bestemt en dose-responskurve (0,001 til 0,5 mg), ble det valgt en optimal dose (0,1 mg metakolin) som ble brukt gjennom resten av forsøkene i denne studien. Etter metakolinutfordringen ble responsen overvåket, og toppluftveisresistensen ble målt som et mål for luftveishyperaktivitet.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviste, når de ble testet i analysen ovenfor, evnen til å redusere luftveisresistens i en dyremodell på astma.

Claims (28)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) eller formel (II): hvor hver R<1>, R2 og R<3> er -OR<6>; eller R<1> og R2 danner sammen med karbonatomene som de er bundet til, den følgende bisykliske, heterosykliske struktur: hvor q er 0-3; hver R<4> er -R9-O-R10-Rn; hver R<5> er fenyl som eventuelt er substituert med halo; hver R<6> er hydrogen; hver R<7> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; hver R<9> er uavhengig av hverandre en direkte binding eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; hver R<10> er uavhengig av hverandre en rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkylenkjede; og hver R<11> er -C(0)OR<7>; som en enkelt stereoisomer, en blanding av stereoisomerer, en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra formel (I) : hvor:<R1,> R2 og R3 er -OR<6>; R4 er -R<9>-O-R10-R<n>; R5 er fenyl som eventuelt er substituert med halo; hver R<6> er hydrogen; R7 er hydrogen eller Ci-C5-alkyl; R9 er en direkte binding eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; R<10> er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; og R<11> er -C(0)OR<7>.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<9> er en direkte binding.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraensyre-metylester og (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraensyre.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra formel (II) : hvor: R1, R2 og R3 er -OR<6>; R4 er -R<9>-O-R10-R<n>; R5 er fenyl som eventuelt er substituert med halo; hver R<6> er hydrogen; R7 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R9 er en direkte binding eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; R<10> er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; og R<11> er -C(0)OR<7>.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R<9> er en direkte binding.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-tri-hydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre-metylester; (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-tri-hydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre; (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-tri-hydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre-metylester; og (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorfenoksy)-5,6,15-tri-hydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-ll-ynsyre.
8. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den har den følgende formel: hvor R5 er fenyl eventuelt substituert med halo; R7 er Ci-C6-alkyl; og R<10> er en rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkylenkjede; som en enkelt stereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller en racemisk blanding av stereoisomerer.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R7 er tert.-butyl og R<10> er metylen.
10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at den har formelen:
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er tert.-butyl-2-{[(4E,6E,10E)-(2S,3R,12S)-13-(4-fluorfenoksy)-2, 3,12-trihydroksytrideka-4,6,10-trien-8-yn-l-yl]oksy}acetat.
12. Farmasøytisk preparat som kan anvendes ved behandling av en inflammatorisk forstyrrelse eller autoimmunforstyrrelse hos et pattedyr, karakterisert ved at det omfatter én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge kravene 1-11 som en enkelt stereoisomer, en blanding av stereoisomerer, en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at pattedyret er et menneske.
14. Farmasøytisk preparat som kan anvendes ved behandling av lunge- eller luftveisbetennelse hos et pattedyr, karakterisert ved at preparatet omfatter én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-11 som en enkelt stereoisomer, en blanding av stereoisomerer, en racemisk blanding av stereoisomerer, eller som et syklodekstrinklatrat derav, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at pattedyret er et menneske.
16. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor R<7a> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<10> er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; og hver av R<14> og R<14a> er hydrogen; som en enkelt stereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller en racemisk blanding av stereoisomerer.
17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at R<10> er metylen og R<7a> er Ci-Ce-alkyl.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<7a> er metyl eller tert.-butyl.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den har den følgende formel: hvor R<7a> er hydrogen eller Ci-C6~alkyl; R<10> er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; og hver av R<14> og R<14a> er hydrogen; som en enkelt stereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller en racemisk blanding av stereoisomerer.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at R<10> er metylen og R<7a> er Ci-C6-alkyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at R7a er metyl eller tert.-butyl.
22. Forbindelse, karakterisert ved at den har den følgende formel (1) eller (2): hvor XX er hydrogen eller en egnet beskyttelsesgruppe; R<7a> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<10> er en rettkjedet eller forgrenet Cx-Cg-alkylenkjede; og hver av R<14> og R<14a> er hydrogen; som en enkelt stereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller en racemisk blanding av stereoisomerer.
23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at R<10> er metylen og R<7a> er Ci-C6-alkyl.
24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<7a> er metyl eller tert.-butyl.
25. Forbindelse, karakterisert ved at den har den følgende formel: hvor R3 er -OR<6>; R5 er fenyl eventuelt substituert med halo; R6 er hydrogen; R<7a> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<10> er en rettkjedet eller forgrenet Cx-Ce-alkylenkjede; og hver av R<14> og R14a er hydrogen; som en enkelt stereoisomer, en blanding av stereoisomerer eller en racemisk blanding av stereoisomerer.
26. Forbindelse ifølge krav 25, karakterisert ved at R3 er -0H; og R<10> er metylen.
27. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at R5 er 4-fluorfenyl; og R7<a> er metyl eller tert.-butyl.
28. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at den er valgt blant: metyl-2-[{(4S,5R)-5-[(1E,3E,7E)-(S)-10-(4-fluor-fenoksy) -9-hydroksydeka-l,3,7-trien-5-yn-l-yl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl}metoksy)acetat og tert.-butyl-2-({(4S,5R)-5-[(1E,3E,7E)-(S)-10-(4-fluorfenoksy)-9-hydroksydeka-l,3,7-trien-5-yn-l-yl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl}metoksy)acetat.
NO20042336A 2001-11-06 2004-06-04 Lipoxin A4-analoger, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt forbindelser som er mellomprodukter ved fremstillingen av lipoxin A4-analogene NO329004B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33868401P 2001-11-06 2001-11-06
PCT/US2002/035318 WO2003040080A2 (en) 2001-11-06 2002-11-05 Lipoxin a4 analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042336L NO20042336L (no) 2004-06-04
NO329004B1 true NO329004B1 (no) 2010-07-19

Family

ID=23325714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042336A NO329004B1 (no) 2001-11-06 2004-06-04 Lipoxin A4-analoger, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt forbindelser som er mellomprodukter ved fremstillingen av lipoxin A4-analogene

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6831186B2 (no)
EP (1) EP1472209B1 (no)
JP (4) JP2005508380A (no)
KR (1) KR100958216B1 (no)
CN (2) CN1612852A (no)
AR (1) AR037252A1 (no)
AT (1) ATE424380T1 (no)
AU (1) AU2002348167B2 (no)
BR (1) BR0213940A (no)
CA (3) CA2466418C (no)
CO (1) CO5580762A2 (no)
CY (1) CY1110472T1 (no)
DE (1) DE60231435D1 (no)
DK (1) DK1472209T3 (no)
EC (1) ECSP085137A (no)
ES (1) ES2323769T3 (no)
HK (1) HK1109390A1 (no)
IL (2) IL161811A0 (no)
MX (1) MXPA04004300A (no)
NO (1) NO329004B1 (no)
NZ (1) NZ532672A (no)
PE (1) PE20030566A1 (no)
PL (1) PL207597B1 (no)
PT (1) PT1472209E (no)
RS (1) RS51005B (no)
RU (1) RU2382026C2 (no)
SI (1) SI1472209T1 (no)
TW (1) TWI331992B (no)
UY (1) UY27531A1 (no)
WO (1) WO2003040080A2 (no)
ZA (1) ZA200404393B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6831186B2 (en) * 2001-11-06 2004-12-14 Schering Aktiengesellschft Lipoxin A4 analogs
WO2003039533A1 (en) * 2001-11-06 2003-05-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins and their stable analogs in the treatment of asthma and inflammatory airway diseases
US7327448B2 (en) * 2004-07-29 2008-02-05 Optech Ventures Llc Laser-ultrasonic detection of flip chip attachment defects
US20060154981A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-13 Alcon, Inc. Method of reducing intraocular pressure and treating glaucoma
WO2007024589A2 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phagocyte enhancement therapy for atherosclerosis
US7687539B1 (en) 2005-11-07 2010-03-30 Alcon Research, Ltd. Method of treating ocular allergy
TW200816991A (en) * 2006-08-23 2008-04-16 Bayer Schering Pharma Ag Treatment and prevention of intestinal fibrosis
EP2077819A4 (en) * 2006-09-28 2011-05-25 Follica Inc METHODS, MATERIALS, AND COMPOSITIONS FOR GENERATING NEW CELLULAR FOLLICLES AND PUSHING HAIR
US20080108695A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-08 Alcon Manufacturing Ltd. Method of Treating Asthma, Allergic Rhinitis, and Skin Disorders
PE20081571A1 (es) * 2006-12-04 2009-01-04 Bayer Schering Pharma Ag Acido cristalino de analogos de lipoxina a4 y metodos de prepararlo
US20090036530A1 (en) * 2006-12-04 2009-02-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Crystalline acid of lipoxin A4 analogs and method of making
PE20120395A1 (es) * 2006-12-04 2012-05-23 Bayer Ip Gmbh Sal de potasio cristalina de analogos de lipoxina a4
CA2684604A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-27 Puretech Ventures Methods and compositions for treating skin conditions
CA2699483A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-26 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating immune function
WO2009058815A2 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Lipoxin a4 protection for retinal cells
CA2705465C (en) * 2007-10-30 2016-01-19 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Lipoxin a4 protection for cornea endothelial cells
KR20110010755A (ko) * 2008-05-22 2011-02-07 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 결정질 2-((2ｓ,3ｒ,4ｅ,6ｅ,10ｅ,12ｓ)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-(트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐)옥시)아세트산의 무수물 및 수화물 형태
TW201039815A (en) * 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
US10600073B2 (en) * 2010-03-24 2020-03-24 Innovid Inc. System and method for tracking the performance of advertisements and predicting future behavior of the advertisement
JP2014500275A (ja) 2010-12-06 2014-01-09 フォリカ，インコーポレイテッド 禿頭症を治療するため、および毛髪の成長を促進するための方法
KR20150036022A (ko) 2012-07-13 2015-04-07 솔베이(소시에떼아노님) 삼중 결합을 포함한 플루오르화 카보닐 화합물, 및 그의 제조 방법과 용도
WO2018144316A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Alx receptor ligands define a biochemical endotype for inflammation-based diseases
WO2020086704A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipoxin a4 analogs and uses thereof
KR102086298B1 (ko) * 2019-10-15 2020-03-06 건국대학교 산학협력단 리폭시게나아제 조합반응에 의한 리폭신 유사체의 제조방법 및 이로부터 제조된 리폭신 유사체
CN114890978B (zh) * 2022-04-19 2023-07-25 宿迁医美科技有限公司 酚类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650435A (en) 1991-04-01 1997-07-22 Madara; James L. Modulation of inflammation related to columnar epithelia
US6048897A (en) * 1993-06-15 2000-04-11 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders
US5441951A (en) 1994-06-15 1995-08-15 Brigham & Women's Hospital Lipoxin compounds
ATE405539T1 (de) * 1993-06-15 2008-09-15 Brigham & Womens Hospital Lipoxinverbindungen mit verlängerter halbwertszeit
WO1995001179A1 (en) 1993-06-29 1995-01-12 Brigham & Women's Hospital Modulation of inflammation related to columnar epithelia
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
US6008205A (en) 1997-04-04 1999-12-28 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Polyisoprenyl phosphate stable analogs for regulation of neutrophil responses
DK1163204T3 (da) * 1999-03-18 2005-12-19 Brigham & Womens Hospital Lipoxinforbindelser og deres anvendelse
CA2645558C (en) 1999-03-18 2012-05-15 Brigham And Women's Hospital Regulation of phospholipase d activity
AU775140B2 (en) 1999-03-18 2004-07-22 Brigham And Women's Hospital Use of lipoxin compounds for inhibiting of TNF-(alfa) initiated neutrophil response
WO2001007664A2 (en) 1999-07-27 2001-02-01 Iowa State University Research Foundation, Inc. Genome analysis
DK1237549T3 (da) 1999-11-09 2004-06-07 Alcon Inc Lipoxin A4 og dets analoger til behandling af törre öjne
PT1228027E (pt) 1999-11-09 2004-08-31 Alcon Inc Derivados de 15-hete com heteroatomo substituinte em posicao 3 e homologos com dois carbonos e metodos de utilizacao
EP1268393A2 (en) 2000-03-20 2003-01-02 Trustees Of Boston University Lipoxin analogs and methods for the treatment of periodontal disease
US6831186B2 (en) * 2001-11-06 2004-12-14 Schering Aktiengesellschft Lipoxin A4 analogs

Also Published As

Publication number Publication date
TWI331992B (en) 2010-10-21
NZ532672A (en) 2006-04-28
RU2004117546A (ru) 2006-01-10
US6831186B2 (en) 2004-12-14
JP2009149669A (ja) 2009-07-09
CA2706872A1 (en) 2003-05-15
KR100958216B1 (ko) 2010-05-17
CA2706661C (en) 2013-03-12
JP5065315B2 (ja) 2012-10-31
CO5580762A2 (es) 2005-11-30
ZA200404393B (en) 2005-11-30
PE20030566A1 (es) 2003-09-25
BR0213940A (pt) 2005-03-15
CA2466418C (en) 2011-11-01
KR20050043745A (ko) 2005-05-11
CA2706872C (en) 2013-03-19
ATE424380T1 (de) 2009-03-15
TW200302082A (en) 2003-08-01
EP1472209B1 (en) 2009-03-04
JP2005508380A (ja) 2005-03-31
US7928255B2 (en) 2011-04-19
CN101054344B (zh) 2011-12-07
CN101054344A (zh) 2007-10-17
HK1109390A1 (en) 2008-06-06
CA2706661A1 (en) 2003-05-15
CA2466418A1 (en) 2003-05-15
DK1472209T3 (da) 2009-06-29
US20070037864A1 (en) 2007-02-15
JP5457501B2 (ja) 2014-04-02
MXPA04004300A (es) 2004-08-11
UY27531A1 (es) 2003-06-30
PL371928A1 (en) 2005-07-11
IL161811A0 (en) 2005-11-20
AU2002348167B2 (en) 2009-05-21
ES2323769T3 (es) 2009-07-24
WO2003040080A2 (en) 2003-05-15
WO2003040080A3 (en) 2004-01-29
SI1472209T1 (sl) 2009-08-31
EP1472209A2 (en) 2004-11-03
PT1472209E (pt) 2009-06-12
IL161811A (en) 2011-02-28
AR037252A1 (es) 2004-11-03
US7223798B2 (en) 2007-05-29
US7994346B2 (en) 2011-08-09
RU2382026C2 (ru) 2010-02-20
PL207597B1 (pl) 2011-01-31
ECSP085137A (es) 2009-01-30
CN1612852A (zh) 2005-05-04
JP2009280584A (ja) 2009-12-03
RS38404A (en) 2006-12-15
RS51005B (sr) 2010-10-31
US20040162433A1 (en) 2004-08-19
US20030139376A1 (en) 2003-07-24
JP2012214479A (ja) 2012-11-08
JP4510919B2 (ja) 2010-07-28
US20070105949A1 (en) 2007-05-10
NO20042336L (no) 2004-06-04
CY1110472T1 (el) 2015-04-29
DE60231435D1 (de) 2009-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7994346B2 (en) Intermediates for the preparation of lipoxin A4 analogs
AU2002348167A1 (en) Lipoxin A4 analogs
US7932290B2 (en) Method for the treatment of metabolic disorders
AU2008207590A1 (en) Lipoxin compounds and their use
JPH08500585A (ja) 新規のロイコトリエン−ｂ▲下４▼−アンタゴニスト、その製造方法およびその医薬としての使用
Bauman et al. Intermediates for the preparation of lipoxin A 4 analogs
Grossbach et al. Intermediates for the preparation of lipoxin A 4 analogs
HUT63372A (en) Process for producing leukotrine-b4-antagonists and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
KR100781354B1 (ko) 안구건조증 치료에서 하이드록시에이코사테트라엔산유사체 및 그의 사용 방법
US20090036530A1 (en) Crystalline acid of lipoxin A4 analogs and method of making
US20080182901A1 (en) Crystalline acid of lipoxin A4 analogs and method of making
KR20110010755A (ko) 결정질 2-((2ｓ,3ｒ,4ｅ,6ｅ,10ｅ,12ｓ)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-(트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐)옥시)아세트산의 무수물 및 수화물 형태
AU2004235617A1 (en) Lipoxin compounds and their use

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees