NO327710B1 - Aminokinolinderivater og deres anvendelse som adenosin A<N>3</N>-ligander - Google Patents

Aminokinolinderivater og deres anvendelse som adenosin A<N>3</N>-ligander Download PDF

Info

Publication number
NO327710B1
NO327710B1 NO20035300A NO20035300A NO327710B1 NO 327710 B1 NO327710 B1 NO 327710B1 NO 20035300 A NO20035300 A NO 20035300A NO 20035300 A NO20035300 A NO 20035300A NO 327710 B1 NO327710 B1 NO 327710B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
compounds
denotes
solvates
Prior art date
Application number
NO20035300A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035300D0 (no
Inventor
Imre Bata
M Ria Balogh
Tori S Ndor B
Zolt N Kapui
Endre Mikus
Lajos T Nagy
Zs L Szl Bal
Mari Geza T
Kinga Boer
Olivier Finance
Zsuzsanna Szamosvolgyi
G Bor Szeleczky
N-Szab Katalin Urb
Peter Aranyi
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0102279A external-priority patent/HUP0102279A3/hu
Priority claimed from HU0200774A external-priority patent/HUP0200774A2/hu
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20035300D0 publication Critical patent/NO20035300D0/no
Publication of NO327710B1 publication Critical patent/NO327710B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår adenosin A3-reseptor-ligander av generell formel (I), blant disse fortrinnsvis antagonister, så vel som deres salter, solvater og isomerer, og farmasøytiske preparater inneholdende disse, anvendelse av forbindelsene av generell formel (I), så vel som deres salter, solvater og isomerer, fremstilling av forbindelser av generell formel (I) og deres salter, solvater og isomerer, og nye mellom-produkter av generell formel (II), (III) og (IV) og fremstilling derav.
Adenosin er en velkjent komponent av flere endogene molekyler (ATP, NAD<+>, nukleinsyrer). Ved siden av dette spiller det en viktig regulerende rolle i mange fysiologiske prosesser. Effekten av adenosin på hjertefunksjon ble oppdaget allerede i 1929. (Drury og Szentgyorgyi, J. Physiol. 68:213, 1929). Identi-fiseringen av et økende antall fysiologiske funksjoner formidlet av adenosin og oppdagelsen av nye adenosinreseptorsubtyper gir mulighet for terapeutisk anvendelse av spesifikke ligander (Poulse, S.A. og Quinn, R.J., Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).
Hittil har reseptorene for adenosin blitt klassifisert
i tre hovedklasser: Ai, A2og A3. Ai-subtypen er delvis ansvarlig for inhibering av adenylatsyklase ved kobling til Gi-membranpro-teinet, og som delvis influerer på andre andre-budbringerystemer. A2-reseptorsubtypen kan oppdeles i to ytterligere subtyper - A2aog A2b- hvilke reseptorer stimulerer adenylatsyklaseaktivitet. Sekvensen av adenosin A3~reseptorer er nylig blitt identifisert fra rottetestikkel cDNA-bibliotek. Senere ble det vist at den svarer til en ny, funksjonell adenosinreseptor. Aktiveringen av A3~reseptorer er forbundet også med andre andre-budbringersys-emer: inhibering av adenylatsyklase, stimulering av fosfolipase C og D.
Adenosinreseptorene finnes i flere organer og regulerer deres funksjoner. Både Ai- og A2a-reseptorer spiller viktige roller i sentralnervesystemet og det kardiovaskulære system. I CNS inhiberer adenosin frigivelsen av synaptiske transmittere hvis effekt formidles av Ai-reseptorer. I hjertet formidler også Ai-reseptorer den negative inotrope, kronotrope og dromotrope effekt av adenosin. Adenosin A2a-reseptorer lokalisert i en relativt høyere mengde i striatum, utviser en funksjonell interaksjon med dopaminreseptorer ved regulering av synaptisk transmisjon. A2a-adenosinreseptorer på endoteliale og glatt-muskelceller er ansvarlige for adenosinfremkalt vasodilasjon.
På basis av mRNA-identifisering er A2b-adenosinreseporer vidt fordelt i forskjellige vev. De er blitt identifisert i prak-tisk talt hver eneste celletype, men deres ekspresjon er høyest i tarm og blære. Denne subtype har sannsynligvis også en viktig regulerende funksjon i reguleringen av den vaskulære tonus og spiller en rolle i funksjonen av mastceller.
I motsetning til Ai- og A2a-reseptorer hvor vevsfordel-ingen ble påvist på proteinnivået, ble nærvær av A2b- og A3-reseptorer påvist på basis av deres mRNA-nivå. Ekspresjonsnivåer for A3-adenosinreseptorer er relativt lave sammenlignet med andre subtyper og sterkt artsavhengige. A3-adenosinreseptorer uttrykkes primært i sentralnervesystemet, testiklene, immunsystemet og synes å være involvert i moduleringen av formidlerfrigivelse fra mastceller i umiddelbar hypertensiv reaksjon.
A3-antagonistene hittil publisert i litteraturen, hører til gruppene av flavonoider, 1,4-dihydropyridinderivater, tria-olokinazoliner, tiazolonaftyridiner og tiazolopyrimidiner. Foreliggende oppfinnelse angår en ny type av effektive A3-antagonister som har aminokinolinstrukturen.
For terapeutisk bruk er det vesentlig å sikre at mole-kylet ikke binder, eller binder bare når det gjelder meget høy konsentrasjon til Ai-, A2a- og A2b~subtyper av adenosinreseptoren. Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser av generell formel (I) så vel som deres salter, solvater og isomerer som har stor selektivitet for A3-subtypen av adenosinreseptoren.
Et mål var å fremstille A3-ligander i første rekke med kinolinstruktur, og innen disse, fortrinnsvis antagonister som har sterk antagonistisk effekt og utviser høy selektivitet for A3-reseptoren, dvs. de inhiberer A3-reseptoren i meget lavere konsentrasjon enn de inhiberer Ai-, A2a- og A2b_reseptorene. Ytterligere mål var å oppnå stabilitet, biotilgjengelighet, terapeutisk indeks og toksisitetsdata som gjør det mulig å utvikle nye forbindelser i legemiddelsubstanser, og som på grunn av deres fordelaktige enterale absorbsjon gjør at forbindelsene kan til-føres oralt.
Oppfinnelsen angår således forbindelser som er kjenne-tegnet ved den generelle formel (I):
hvori
R<1>betegner hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkylgruppe;
R<2>betegner hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe;
R<3>betegner hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, tienylgruppe eller furylgruppe, eventuelt substituert med én eller flere rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkylgrupper, rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkoksygrupper, eller halogenatom, eller betegner en pyridinring;
R<4>ogR<5>danner sammen en 1,3-butandienylgruppe, eventuelt substituert med én eller flere rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkylgrupper, rettkjedede eller forgrenede Ci_4-alkoksy-grupper, hydroksygruppe eller halogenatom;
R<6>betegner hydrogenatom eller en cyangruppe;
R<7>betegner en rett kjedet eller forgrenet Ci-4-alkyl-gruppe, en fenylgruppe, benzylgruppe, tienylgruppe eller furylgruppe, eventuelt substituert med en metylendioksygruppe, eller én eller flere rettkjedede eller forgrenede Ci_4-alkylgrupper, rettkjedede eller forgrenede Ci_4-alkoksygrupper, hydroksygruppe, trifluormetylgruppe, cyangruppe eller halogenatom;
X betegner en -NH-gruppe, -NR<8>-gruppe, eller et svovel-atom eller et oksygenatom eller en sulfogruppe eller en sulfoksy-gruppe, hvori R<8>betegner en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe;
n betegner 0, 1 eller 2,
og deres salter og solvater, isomerer og deres salter og solvater.
Detaljerte betydninger av de ovenfor angitte substituenter er som følger: Med en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe menes metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, fortrinnsvis etyl- eller metylgruppe.
Med en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkoksygruppe menes metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, sek.-butoksy-, tert.-butoksy-, fortrinnsvis etoksy-eller metoksygruppe.
Med 1,3-butandienylgruppe menes (-CH=CH-CH=CH-)-gruppe, dvs. at pyridinringen substituert med R<4->og R<5->substituenter betyr en benzopyridinring eller med dens trivialnavn en kinolin-ring.
Salter av forbindelsene av generell formel (I) betyr salter med uorganiske og organiske syrer og baser. Foretrukne salter er de med farmasøytisk akseptable syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, etansulfonsyre, vinsyre, ravsyre, fumarsyre, eple-syre, sitronsyre, og baser, slik som f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller etanolamin.
Solvater betyr solvater med forskjellige løsnings-midler, slik som f.eks. vann eller etanol.
Forbindelsene av generell formel (I) utviser geometrisk og optisk isomeri, hvorfor oppfinnelsen også angår blandinger av de geometriske isomerer, racemiske eller optisk aktive, geometriske isomerer, så vel som deres salter og solvater.
En foretrukket gruppe av forbindelsene av generell formel (I) dannes av forbindelsene av generell formel (IA) ifølge krav 1:
karakterisert vedat
R<1>, R2 ogR<3>er som definert i krav 1;
R<9>, R<10>, R<11>eller R<12>betegner uavhengig av hverandre hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkylgruppe, rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkoksygruppe, hydroksygruppe eller halogenatom;
R6,R7,R<8>, X og n er som definert i krav 1;
og deres salter og solvater, isomerer og deres salter og solvater.
Spesielt foretrukne er følgende forbindelser som opp-fyller de ovenfor angitte kriterier: 3- metyl-N- (4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid;
4- metoksy-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid;
3- metoksy-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid;
3,4-metylendioksy-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)-benzamid;
N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)tiofen-2-karboksamid;
N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)tiofen-3-karboksamid;
4- metoksy-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)benzamid;
3,4-metylendioksy-N- (4-[2-tienylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)benzamid;
N-(4-[2-furylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)furan-2-karboksamid;
N-'(4- [■2-furylmetylamino] -3-cyankinolin-2-yl) tiofen-3-karboksamid,
og deres salter, solvater, isomerer og saltene, solvater derav.
Ifølge et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel forbindelsene av formel (I) eller deres isomerer, salter og solvater, som fortrinnsvis er orale preparater, men hvor inhaler-bare, parenterale og transdermale formuleringer også er gjenstand for oppfinnelsen. De ovenfor angitte farmasøytiske preparater kan være faste eller væskeformige, slik som tabletter, pellets, kapsler, plastere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste preparater, i første rekke tabletter og kapsler, er foretrukne farmasøytiske former.
De ovenfor angitte farmasøytiske preparater fremstilles ved anvendelse av vanlige farmasøytiske eksipienser og ved anvendelse av standardmetoder.
Forbindelsene av generell formel (I) kan anvendes ved behandling av patologier i hvis utvikling A3-reseptoren spiller en rolle.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har selektiv aktivitet på A3~reseptoren og kan anvendes ved terapeutisk, og/eller preventiv behandling av dysfunksjoner i hjertet, nyren, respirasjonssystemet og sentralnervesystemet. De inhiberer den beskyttende effekt av adenosin i voksende tumorceller, for-hindrer mastcelledegranulering, inhiberer cytokinproduksjon, reduserer intraokulart trykk, inhiberer TNFa-frigivelse, inhiberer migrering av eosinofiler, nøytrofiler og andre immunceller, inhiberer bronkokonstriksjon og plasmaekstravasasjon.
Basert på disse effekter, kan adenosin A3-reseptoranta-gonistene ifølge foreliggende oppfinnelse være terapeutisk anvendbare som antiinflammatoriske midler, antiastmatiske midler, antiiskemiske midler, antidepressiva, antiarytmiske midler, nyrebeskyttende midler, antitumormidler, antiparkinsonmidler og kognitivforøkende legemidler. De kan også være anvendbare ved behandling eller forhindring av myokardial reperfusjonsskade, kronisk, obstruktiv, pulmonal sykdom (COPD) og respirasjonsnøds-syndrom hos voksne (ARDS) innbefattende kronisk bronkitt, pulmonalt emfysem eller dyspné, allergiske reaksjoner (f.eks. rhinitt, gifteføy-fremkalte responser, urticaria, skleroderma, artritt), andre autoimmunsykdommer, inflammatorisk tarmsykdom, Addisons sykdom, Crohns sykdom, psoriasis, reumatisme, hypertensjon, neurologiske funksjonsforstyrrelser, glaukom og diabetes (K.N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P.G. Baraldi és P.A. Borea, TiPS 21:456, 2000).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fortrinnsvis anvendes for behandling av sykdommer slik som astma, COPD og ARDS, glaukom, tumor, allergiske og inflammatoriske sykdommer, iskemi, hypoksi, arytmi og nyresykdommer.
I henhold til et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser av generell formel (I) for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av de ovenfor angitte patologier. Foreslått daglig dose er 1-100 mg aktiv bestanddel avhengig av arten og strengheten av sykdommen og pasientens kjønn, vekt etc.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er fremstilling av forbindelsene av generell formel (I) og av mellomproduktene av generell formel (II), (III) og (IV).
Mellomproduktene av generell formel (II), (III) og (IV) som anvendes ved fremstillingsprosessen ifølge oppfinnelsen, er nye. Substituenter i generell formel (II), (III) og (IV) har de ovenfor angitte betydninger.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen hydrolyseres selektivt bis-karboksamidet av generell formel (II), og den resulterende forbindelse av generell formel (I) omdannes, om ønsket, til dens salter, solvater, eller frigis fra dens salt, solvat og separeres i dens geometriske eller optiske isomerer.
Substituenter av forbindelsene av generell formel (I) kan omdannes til hverandre ved kjente metoder.
Selektiv hydrolyse utføres ved anvendelse av en alkoholisk, fortrinnsvis metanolisk alkalihydroksidløsning, fortrinnsvis kalium- og/eller natriumhydroksidløsninger, men andre midler som medhjelper til hydrolyse av amidene, kan også anvendes.
Den selektive hydrolyse kan utføres innen et vidt temperaturområde, fortrinnsvis mellom 20 °C-100 °C.
Forbindelsene av generell formel (II), hvori betyd-ningene avR<1>,R<2>,R<3>, R<4>,R5,R6,R7,R<8>, X og n er som ovenfor definert, kan erholdes ved flere kjente metoder, bl.a. den som er vist i reaksjonsskjema 1 (figur 6), ved acylering av forbindelsene av formel (III), ved anvendelse av en acyleringsmetode kjent innen organisk kjemi. Som acyleringsmiddel kan fortrinnsvis acylklorid anvendes, som syrebindende middel kan trietylamin og/eller pyridin anvendes, men andre syrebindende midler kan også anvendes.
Forbindelsene av generell formel (III), hvori betyd-ningene av R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<8>, X og n er som ovenfor definert, kan fremstilles fra forbindelsene av formel (IV) ved anvendelse av metoder velkjente innen faget (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000).
Forbindelsene av generell formel (IV), hvori betyd-ningene av R<4>, R<5>og R<6>er som ovenfor definert, kan fremstilles fra forbindelsene av formel (V) ved anvendelse av i og for seg kjente metoder (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987) .
Forbindelsene av generell formel (V), hvori betyd-ningene av R<4>, R<5>og R<6>er som ovenfor definert, kan fremstilles fra forbindelsene av formel (VI) ved anvendelse av i og for seg kjente metoder (Pfizer (Inc) US patentskrift 4 175 193).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen av generell formel (I), (II), (III) og (IV), deres fremstilling og biologiske aktivitet er vist i de etterfølgende eksempler.
Figur 1 viser generell formel (I), figur 2 viser generell formel (IA), figur 3 viser generell formel (II), figur 4 viser generell formel (III) og figur 5 viser generell formel (IV). Figur 6 viser reaksjonsskjema 1 og reaksjonsruten for fremstilling av forbindelser av generell formel (I).
Eksempler
Eksempel 1
3- metyl- N-( 4- benzylamino- 3- cyankinolin- 2- yl) benzamid
I generell formel (I) betegner R<1>og R<2>hydrogenatomer, R3 betegner en fenylgruppe,R<4>og R<5>danner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R<6>betegner en cyangruppe, R<7>en 3-metylfenylgruppe, og betydningen av X er en -NH-gruppe, og n er 1.
a. ) 2- amino- 3- cyan- 4- klorkinolin
En blanding av 10 g 2-amino-3-cyan-4-hydroksykinolin og 15 ml fosforylklorid ble oppvarmet under omrøring til 110 °C. Reaksjonsblandingen ble kjølt ned, helt over i 100 ml isvann og nøytralisert med 60 ml av 10% natriumhydroksidløsning. Det resulterende gule bunnfall ble filtrert fra, vasket med 50 ml vann. Etter tørking ble 7,5 g av tittelforbindelsen erholdt, smp. 210 °C.
NMR, 5H (400 MHz, DMS0-d6) : 7,21 ppm, (s, 2H, NH2) , 7,35-7,40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7,53-7,57 ppm, (d, 1H, 5-H), 7,70-7,75 ppm, (dd, 1H, 7-H), 7,93-7,98 ppm, (d, 1H, 8-H).
b. ) 2- amino- 3- cyan- 4- benzylaminokinolin
5 g 2-amino-3-cyan-4-klorkinolin og 11 ml benzylamin ble oppvarmet under omrøring til 130 °C. Reaksjonsblandingen ble helt over i 50 ml vann, det resulterende bunnfall ble filtrert fra, vasket med 50 ml vann. Det blekgule bunnfall ble omkrystallisert fra dimetylformamid under dannelse av 5,2 g av tittelforbindelsen. Smp. 206 °C.
NMR, 5H (400 MHz, DMS0-d6) : 5,02-5,03 ppm, (d, 2H, N-CH2), 6,22 ppm, (s, 2H, NH2) , 7,14-7,16 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7,24-7,26 ppm, (dd, 1H, 5-H), 7,30 ppm, (s, 5H, Ph), 7,50-7,52 ppm, (dd, 1H, 7-H), 8,16-8,19 ppm, (d, 1H, 8-H), 8,30-8,33 ppm, (t, 1H, NH).
Under anvendelse av 2-aminometylpyridin eller 3-aminometylpyridin eller 4-aminometylpyridin istedenfor benzylamin kan de egnede forbindelser av generell formel III erholdes.
c. ) 3-metyl-N-( 3- metylbenzoyl)- N-( 4- benzylamino- 3- cyankinolin- 2-yl) benzamid
Til en løsning av 5 g 2-amino-3-cyan-4-benzylaminokinolin i 30 ml pyridin ble det dråpevis tilsatt 6 ml 3-metyl-benzoylklorid under omrøring ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 8 timer, ble deretter helt over i 150 ml isvann. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket to ganger med 40 ml vann. Det resulterende hvite, krystallinske materiale ble omkrystallisert fra 200 ml etanol under dannelse av 9,2 g av tittelforbindelsen, smp. 234 °C.
Ved anvendelse av pyridin-3-karbonylklorid som acyleringsmiddel kan den egnede forbindelse av generell formel II erholdes.
d. ) 3- metyl- N-( 4- benzylamino- 3- cyankinolin- 2- yl) benzamid
Til en løsning av 5 g 3-metyl-N-(3-metylbenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid i 80 ml acetonitril ble det tilsatt 20 ml 1 N metanolisk kaliumhydroksidløsning. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 minutter, hvorpå 3 ml iseddik ble tilsatt, og blandingen ble nøytralisert med 50 ml 1 M natriumhydrogenkarbonatløsning, og de resulterende krystaller ble filtrert fra. Det hvite, krystallinske materiale ble omkrystallisert fra 130 ml acetonitril under dannelse av 3,1 g av tittelforbindelsen av generell formel (I). Smp.: 230 °C.
Eksempel 2
4- metoksy- N-( 4- benzylamino- 3- cyankinolin- 2- yl) benzamid
I generell formel (I) er betydningen av R<1>og R2 hydrogen, R<3>er en fenylgruppe,R<4>ogR<5>betegner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R<6>betegner en cyangruppe, R7 betegner en 4-metoksyfenylgruppe, X betegner en -NH-gruppe, og n er 1.
2-amino-3-cyan-4-benzylaminokinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble omdannet med 4-metoksybenzoylklorid analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1, til 4-metoksy-N-(4-metoksybenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzyl-amid, som etter selektiv hydrolyse ved metoden beskrevet i eksempel 1, resulterte i tittelforbindelsen av generell formel (I). Smeltepunkt av tittelforbindelsen: 188 °C.
Natriurasaltet av tittelforbindelsen ble fremstilt ved følgende metode: 4-metoksy-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid ble oppløst i metanol og en ekvivalent mengde natriumhydroksid i metanol ble tilsatt. Det utfelte hvite, krystallinske materiale ble filtrert fra. Smp.: 255 °C.
Etansulfonatsaltet av tittelforbindelsen ble fremstilt ved følgende metode: 4-metoksy-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid ble oppløst i metanol, og en ekvivalent mengde etansulfonsyre ble tilsatt. Det utfelte hvite, krystallinske materiale ble filtrert fra. Smp.: 223 °C.
Eksempel 3
3- metoksy- N-( 4- benzylamino- 3- cyankinolin- 2- yl) benzamid
I generell formel (I) er betydningen avR<1>ogR<2>hydrogen, R3 er en fenylgruppe,R<4>ogR<5>betegner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R<6>betegner en cyangruppe, R<7>betegner en 3-metoksyfenylgruppe, X betegner en -NH-gruppe, og n er 1.
2-amino-3-cyan-4-benzylaminokinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble omdannet med 3-metoksybenzoylklorid analogt som beskrevet i eksempel 1, til 3-metoksy-N-(3-metoksy-benzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid, som etter selektiv hydrolyse ved metoden beskrevet i eksempel 1, resulterte i tittelforbindelsen av generell formel (I). Smeltepunkt for tittelforbindelsen: 186 °C.
Eksempel 4
3, 4- metylendioksy- N-( 4- benzylamino- 3- cyankinolin- 2- yl) benzamid
I generell formel (I) er betydningen avR<1>ogR<2>hydrogen, R3 er en fenylgruppe,R<4>ogR<5>betegner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R<6>betegner en cyangruppe, R7 betegner en 3,4-metylendioksyfenylgruppe, X betegner en -NH-gruppe, og n er 1.
2-amino-3-cyan-4-benzylaminokinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble omdannet med 4-metoksybenzoylklorid analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1, til 3,4-metylendioksy-N- (3,4-metylendioksybenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid, som etter selektiv hydrolyse ved metoden
beskrevet i eksempel 1, resulterte i tittelforbindelsen av generell formel (I). Smeltepunkt av tittelforbindelsen: 231 °C.
Eksempel 5
N-( 4- benzylamino- 3- cyankinolin- 2- yl) tiofen- 2- karboksamid
I generell formel (I) er betydningen avR<1>ogR<2>hydrogen, R<3>er en fenylgruppe, R<4>og R<5>betegner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R6 betegner en cyangruppe, R<7>betegner en 2-tienylgruppe, X betegner en -NH-gruppe, og n er 1.
2-amino-3-cyan-4-benzylaminokinolin fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble omdannet med tiofen-2-karbonylklorid analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1, til N-(2-tiofen-karbonyl)-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)tiofen-2-karboksamid, som etter selektiv hydrolyse ved metoden beskrevet i eksempel 1, resulterte i tittelforbindelsen av generell formel (I). Smeltepunkt for tittelforbindelsen: 197 °C.
Eksempel 6
N-( 4-[ 2- tienylmetylamino]- 3- cyankinolin- 2- yl) tiofen- 3- karboksamid
I generell formel (I) er betydningen avR<1>ogR<2>hydrogen, R<3>er en 2-tienylgruppe, R<4>og R<5>betegner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R6 betegner en cyangruppe, R7 betegner en 3-tienylgruppe, X betegner en -NH-gruppe, og n er 1.
a.) 2- amino- 3- cyan- 4-( 2- tienylmetylamino) kinolin
5 g 2-amino-3-cyan-4-klorkinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble omrørt med 11 ml 2-tienylmetylamin ved 130 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 50 ml vann, det resulterende bunnfall ble filtrert fra, vasket med 50 ml vann. Det blekgule materiale ble omkrystallisert fra 25 ml etanol under dannelse av 5,2 g av tittelforbindelsen, smp.: 208 °C.
2-amino-3-cyan-4-(2-tienylmetylamino)kinolin fremstilt som beskrevet ovenfor, ble omdannet med tiofen-3-karbonylklorid analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1, til N-(3-tiofen-karbonyl)-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)tiofen-3-karboksamid som etter selektiv hydrolyse ved metoden beskrevet i eksempel 1, ga tittelforbindelsen av generell formel (I). Smeltepunkt for tittelforbindelsen: 223 °C.
Eksempel 7
4- metoksy- N-( 4-[ 2- tienylmetylamino]- 3- cyankinolin- 2- yl) benzamid
I generell formel (I) er betydningen avR<1>og R<2>hydrogen, R3 er en 2-tienylgruppe, R<4>og R<5>betegner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R6 betegner en cyangruppe, R<7>betegner en 4-metoksyfenylgruppe, X betegner en -NH-gruppe, og n er 1.
2-amino-3-cyan-4-(2-tienylmetylamino)kinolin fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ble omdannet med 4-metoksybenzoylklorid til 4-metoksy-N-(4-metoksybenzoyl)-N-(4-[2-tienylmetylamino] -3-cyankinolin-2-yl) benzamid ved metoden beskrevet i eksempel 1, som etter selektiv hydrolyse ga tittelforbindelsen av generell formel (I). Smeltepunkt for tittelforbindelsen: 173 °C.
Eksempel 8
3, 4- metylendioksy- N-( 4-[ 2- tienylmetylamino]- 3- cyankinolin- 2- yl)-benzamid
I generell formel (I) er betydningen avR<1>ogR<2>hydrogen, R3 er 2-tienylgruppe, R4 og R<5>betegner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R<6>betegner en cyangruppe, R<7>betegner en 3,4-metylendioksyfenylgruppe, X betegner en -NH-gruppe, og n er 1.
2-amino-3-cyan-4-(2-tienylmetylamino)kinolin fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ble omdannet med 3,4-metylendioksy-benzoylklorid til 3,4-metylendioksy-N-(3,4-metylendioksybenzoyl)-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)benzamid ved metoden beskrevet i eksempel 1, som etter selektiv hydrolyse ga tittelforbindelsen av generell formel (I). Smeltepunkt for tittelforbindelsen: 241 °C.
Eksempel 9
N-( 4-[ 2- furylmetylamino]- 3- cyankinolin- 2- yl) furan- 2- karboksamid
I generell formel (I) er betydningen avR<1>ogR<2>hydrogen, R3 er en 2-furylgruppe, R4 og R<5>betegner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R6 betegner en cyangruppe, R<7>betegner en 2-furylgruppe, X betegner en -NH-gruppe, og n er 1.
a.) 2- amino- 3- cyan- 4-( 2- furylmetylamino) kinolin
5 g 2-amino-3-cyan-4-klorkinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble omrørt med 1 ml 2-furylmetylamin (fur-furylamin) til 130 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 50 ml vann, det resulterende bunnfall ble filtrert fra og ble vasket med 50 ml vann. Det blekgule materiale ble omkrystallisert fra 20 ml etanol under dannelse av 4,8 g av tittelforbindelsen, smp.: 208 °C.
2-amino-3-cyan-4-(2-furylmetylamino)kinolin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble omdannet med furan-2-karbonylklorid ved metoden beskrevet i eksempel 1, til N-(2-furankarbonyl)-N-(4-[2-furylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)furan-2-karboksamid som etter selektiv hydrolyse ga tittelforbindelsen av generell formel (I). Smeltepunkt for tittelforbindelsen: 196 °C.
Eksempel 10
N-( 4-[ 2- furylmetylamino]- 3- cyankinolin- 2- yl) tiofen- 3- karboksamid
I generell formel (I) er betydningen av R<1>ogR<2>hydrogen, R<3>er en 2-furylgruppe, R<4>og R5 betegner sammen en 1,3-butandienylgruppe, R<6>betegner en cyangruppe, R<7>betegner en 3-tienylgruppe, X betegner en -NH-gruppe, og n er 1.
2-amino-3-cyan-4-(2-furylmetylamino)kinolin fremstilt analogt som beskrevet i eksempel 6, ble omdannet med tiofen-3-karbonylklorid ved metoden beskrevet i eksempel 1, til N-(3-tiofenkarbonyl)-N-(4-[2-furylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)tiofen-3-karboksamid som etter selektiv hydrolyse utført analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1, ga tittelforbindelsen av generell formel (I). Smeltepunkt for tittelforbindelsen: 118 °C.
Struktur og fysikalske karakteristika for ytterligere forbindelser av generell formel (I) fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 1, er vist i tabell I og II.
Struktur og fysikalske karakteristika av mellompro-dukter av generell formel (II) fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 1, er vist i tabell III.
Struktur og fysikalske karakteristika av mellompro-dukter av generell formel (III) og (Illa) fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 1, er vist i tabell IV.
Struktur og fysikalske karakteristika for mellompro-dukter av generell formel (V), fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 1, er vist i tabell V.
Eksempel 167
Tabletter med følgende sammensetning ble fremstilt ved kjente metoder anvendt innen den farmasøytiske industri
Biologi
Metoder
Human adenosin A3~ reseptorbinding
Fremstilling av membransuspensjon: oppsamle CHO-celler som ut-trykker hA3-reseptorer ved vasking tre ganger med iskald PBS, sentrifuger ved 1 000 x g i 10 min, homogeniser i 15 sek i buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8,0), sentrifuger ved 43 000 x g i 10 min (Sigma 3K30), suspender membranpreparatet i den ovenfor nevnte buffer, lagre aliquoter ved -80 °C. Bindingsprotokoll: inkuber CHO-hA3-membranpreparat (2 ug protein-innhold) i inkuberingsbuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 3 U/ml adenosindeaminase, pH 8,0), i nærvær av 0,5 nM [<125>I]AB-MECA (p-aminobenzylmetylkarboksamido-adenosin) (100 000 cpm) og 100 uM R-PIA (N<6->[L-2-fenylisopropyl]adenosin) for å definere ikke-spesifikk binding, eller testforbindelse i et totalt volum på 50 ul i 1 time ved romtemperatur. Filtrer over Whatman GF/B glassfiberfiltre (på forhånd utbløtt i 0,5% polyetylenimin i 3 timer), vask 4x med 1 ml iskald 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 8,0) på en 96-brønns Brandel cellehøster. Påvisning av aktivitet: i gammateller (1470 Wizard, Wallac). % inhibering = 100-((aktivitet i nærvær av testforbindelse - ikke-spesifikk aktivitet)/(total aktivitet - ikke-spesifikk aktivitet))<*>100.
Human adenosin Ai- reseptorbinding
Fremstilling av membransuspensjon: oppsamle CHO-celler som ut-trykker hAi-reseptorer ved vasking tre ganger med iskald PBS, sentrifuger ved 1 000 x g i 10 min, homogeniser i 15 sek i buffer (50 mM Tris, pH 7,4), sentrifuger ved 43 000 x g i 10 min (Sigma 3K30), suspender membranpreparatet i den ovenfor nevnte buffer og lagre aliquoter ved -80 °C.
Bindingsprotokoll: Inkuber CHO-hAi-membranpreparat (50 ug pro-teininnhold) i inkuberingsbuffer (50 mM Tris, 3 U/ml adenosindeaminase, pH 7,4), 10 nM [<3>H]CCPA (2-klor-N<6->syklopentyl-adenosin) (80 000 dpm) og 10 uM R-PIA (N<6->[L-2-fenylisopropyl]-adenosin) for å definere den ikke-spesifikke binding eller testforbindelse i et totalt volum på 100 ul i 3 timer ved romtemperatur. Filtrer over Whatman GF/B glassfiberfiltre (på forhånd utbløtt i 0,5% polyetylenimin i 3 timer), vask 4x med 1 ml iskald 50 mM Tris (pH 7,4) på en 96-brønns Brandel cellehøster. Påvisning av aktivitet: i 96-brønnsplate i nærvær av HiSafe-3 cocktail i beta-teller (1450 Microbeta, Wallac). % inhibering = 100-((aktivitet i nærvær av testforbindelse - ikke-spesifikk aktivitet)/(total aktivitet - ikke-spesifikk aktivitet))<*>100.
Human adenosin A2a- reseptorbinding
Bindingsprotokoll: inkuber 7 ug av membraner (humane A2a-adeno-sinreseptorer transfisert i HEK-293-celler, kilde: Receptor Biology, Inc.), buffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA,
2 U/ml adenosindeaminase, pH 7,4), 20 nM [<3>H]CGS-21680 (2-[p-(2-karbonyletyl)fenyletylamino]-5'-N-etylkarboksamido-adenosin)
(200 000 dpm) og 50 uM NECA (5'-N-etylkarboksamido-adenosin) for å definere den ikke-spesifikke binding eller testforbindelse i et totalt volum på 100 ul i 90 min ved romtemperatur. Filtrer over Whatman GF/B glassfiberfiltre (på forhånd utbløtt i 0,5% polyetylenimin) , vask 4x med 1 ml iskald 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,9% NaCl, pH 7,4) på en 96-brønns Brandel celle-høster. Påvisning av aktivitet: i 96-brønnsplate i nærvær av HiSafe-3 cocktail i beta-teller (1450 Microbeta, Wallac). % inhibering = 100-((aktivitet i nærvær av testforbindelse - ikke-spesif ikk aktivitet)/(total aktivitet - ikke-spesifikk aktivitet) )*100.
Human adenosin A2b~ reseptorbinding
Bindingsprotokoll: inkuber 20,8 ug membraner (humane A2badeno-sinreseptorer transfisert i HEK-293-celler, kilde: Receptor Biology, Inc.), buffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,1 mM benzamidin, 2 U/ml adenosindeaminase, pH 6,5), 32,4 nM
[<3>H]DPCPX (8-syklopentyl-l,3-dipropylxantin) (800 000 dpm) og 100 uM NECA (5'-N-etylkarboksamido-adenosin) for å definere ikke-spesifikk binding eller testforbindelse i et totalt volum på
100 pl i 30 min ved romtemperatur. Filtrer over Whatman GF/C glassfiberfiltre (på forhånd utbløtt i 0,5% polyetylenimin), vask 4x med 1 ml is-50 mM Tris-HCl (pH 6,5) på en 96-brønns Brandel cellehøster. Påvisning av aktivitet: i 96-brønnsplate i nærvær av HiSafe-3-cocktail i beta-teller (1450 Microbeta, Wallac). % inhibering = 100-((aktivitet i nærvær av testforbindelse - ikke-spesif ikk aktivitet)/(total aktivitet - ikke-spesifikk aktivitet) )*100.
Resultater
Forbindelsene betraktes som biologisk aktive hvis de inhiberer bindingen av radioliganden på humane adenosin A3-reseptorer med en aktivitet over 80% ved 1 uM i forsøksbetingelsene.
Dissosiasjonskonstanten (Kd) av [<125>I]AB-MECA på CHO-hA3-membranpreparat bestemmes ved isotope metningsstudier ved hjelp av Scatchard-analyse (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sei. 51:660, 1949) . IC50omdannes til affinitetskonstanten (Ki) ved anvendelse av Cheng-Prusoff-ligningen (Y.J. Cheng og W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
Flere forbindelser av generell formel (I), (II), (III) og (IV) utviste bemerkelsesverdige biologiske effekter. Forbindelsene av generell formel (IA), definert i krav 2, som en under-gruppe av generell formel (I), definert i krav 1, utviste de viktigste aktiviteter. Bortsett fra 5 forbindelser var deres Kj.-verdier ikke høyere enn 20 nM. Forbindelsene angitt som eksempler, er spesielt fordelaktige. Deres Ki-verdier i humane adenosin A3-reseptorbindingsstudier var mellom 0,19 og 0,69 nM. Kj-verdiene for de mest fordelaktige forbindelser var 0,14 og 0,15 nM.
Forbindelsene utviser biolevedyktighet og utviser minst 10 000-dobbelt selektivitet med hensyn til humane adenosin Ax-, A2a- og A2b_reseptorsubtyper.
Enn videre er varigheten av deres virkning ved intra-venøs og oral administrering tilstrekkelig lang, deres ED50-verdier er lave, deres toksikologiske og bivirkningsprofiler er fordelaktige.
De ovenfor angitte data gjør forbindelsene av generell formel (I) egnet for terapeutiske anvendelser.

Claims (21)

1. Forbindelser, karakterisert vedden generelle formel (I):
hvori R<1>betegner hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe; R<2>betegner hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe; R<3>betegner hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, tienylgruppe eller furylgruppe, eventuelt substituert med én eller flere rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkylgrupper, rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkoksygrupper, eller halogenatom, eller betegner en pyridinring; R<4>og R<5>danner sammen en 1,3-butandienylgruppe, eventuelt substituert med én eller flere rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkylgrupper, rettkjedede eller forgrenede Ci_4-alkoksy-grupper, hydroksygruppe eller halogenatom; R<6>betegner hydrogenatom eller en cyangruppe; R<7>betegner en rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkyl-gruppe, en fenylgruppe, benzylgruppe, tienylgruppe eller furylgruppe, eventuelt substituert med en metylendioksygruppe, eller én eller flere rettkjedede eller forgrenede Ci_4-alkylgrupper, rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkoksygrupper, hydroksygruppe, trifluormetylgruppe, cyangruppe eller halogenatom; X betegner en -NH-gruppe, -NR<8>-gruppe, eller et svovel-atom eller et oksygenatom eller en sulfogruppe eller en sulfoksy-gruppe, hvori R<8>betegner en rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkylgruppe; n betegner 0, 1 eller 2, og deres salter og solvater, isomerer og deres salter og solvater.
2. Forbindelser med den generelle formel (IA) ifølge krav 1:
karakterisert vedat R<1>, R2 ogR<3>er som definert i krav 1; R9,R10,R1<1>eller R<12>betegner uavhengig av hverandre hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkylgruppe, rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkoksygruppe, hydroksygruppe eller halogenatom; R6,R7,R<8>, X og n er som definert i krav 1; og deres salter og solvater, isomerer og deres salter og solvater.
3. Forbindelser med den generelle formel (IA) ifølge krav 2:
karakterisert vedat R<1>betegner hydrogenatom eller en metylgruppe; R2 betegner hydrogenatom eller en metylgruppe; R3 betegner en fenylgruppe, tienylgruppe eller furylgruppe; R<9>, R<10>, R<11>eller R<12>betegner uavhengig av hverandre hydrogenatom, eller en rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkyl-gruppe, rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkoksygruppe, hydroksygruppe eller halogenatom; R6 betegner hydrogenatom eller cyangruppe; R7 betegner en 4-metoksyfenylgruppe, 3-metylfenylgruppe, 3-tienylgruppe eller 3-furylgruppe; X betegner -NH-gruppe eller oksygenatom, og n betegner 1, og deres salter, solvater og isomerer og deres salter og solvater.
4. Forbindelser ifølge krav 1-3,karakterisert vedat de er: 3- metyl-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid; 4- metoksy-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid; 3-metoksy-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)benzamid; 3,4-metylendioksy-N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)-benzamid; N-(4-benzylamino-3-cyankinolin-2-yl)tiofen-2-karboksamid; N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)tiofen-3-karboksamid; 4-metoksy-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)benzamid; 3, 4-metylendioksy-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)benzamid; N-(4-[2-furylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)furan-2-karboksamid; N-(4-[2-furylmetylamino]-3-cyankinolin-2-yl)tiofen-3-karboksamid, og deres salter, solvater, isomerer og deres salter og solvater.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel (I), dens salter, solvater, isomerer og deres salter og solvater, hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X og n i formelen har den samme betydning som definert i krav 1,karakterisert vedselektiv hydrolyse av et bis-syreamid av den generelle formel (II):
hvoriR<1>,R<2>,R<3>,R4,R5,R6,R7,R<8>, X og n har de betydninger som er definert i krav 1, og om ønsket, omdannelse av substituentene av forbindelsen av generell formel (I) således erholdt i hverandre ved i og for seg kjente metoder, og/eller omdannelse av forbindelsen av generell formel (I) således erholdt i dens salter, eller solvater, eller frigivelse av denne fra dens salter eller solvater og/eller separering av den i dens isomere former, eller omdannelse av de optisk aktive former til den racemiske form.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat den selektive hydrolyse utføres i et alkoholisk medium i nærvær av et alkalihydroksid, fortrinnsvis kalium- eller natriumhydroksid.
7. Farmasøytiske preparater, karakterisert vedat de inneholder som aktiv bestanddel én eller flere forbindelser av generell formel (I), hvori R<1>, R<2>, R3,R4,R5,R<6>,R<7>,R<8>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1, eller deres salter, solvater, eller isomerer og saltene, solvater derav, i blanding med én eller flere eksipienser anvendt innen den farmasøytiske industri.
8. Farmasøytiske preparater ifølge krav 7, inneholdende som aktiv bestanddel én eller flere forbindelser av generell formel (IA), hvori R1, R2, R3, R6', R7, R<8>, R<9>,R<10>, R11, R12, X og n har den samme betydning som definert i krav 2, eller deres salter, solvater, eller optisk aktive isomerer og saltene, solvater derav, i blanding med én eller flere eksipienser anvendt innen den farmasøytiske industri.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8,karakterisert vedat den som aktiv bestanddel inneholder én eller flere forbindelser ifølge krav 4.
10. Anvendelse av forbindelser av generell formel (I), hvori R<1>, R<2>, R3,R4,R5,R<6>,R<7>,R<8>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer hvori A3-reseptoren spiller en rolle i utviklingen.
11. Anvendelse av forbindelsene av generell formel (I), hvoriR<1>,R<2>,R<3>,R4,R5,R6,R7,R<8>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1, ifølge krav 10, som A3-ligand for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer i hjertet, nyre, respirasjonsorganer og sentralnervesystemet, for inhibering av beskyttelsen av adenosin i voksende tumorceller, forhindring av mastcelledegranulering, inhibering av cytokinproduksjon, reduksjon av intraokulart trykk, inhibering av TNFa- frigivelse, inhibering av eosinofil, nøytrofil og annen immuncellemigrering, inhibering av bronkokonstriksjon og plasmaekstravasasjon.
12. Anvendelse av forbindelsene av generell formel (I), hvori R<1>, R<2>, R3,R4,R5,R<6>,R<7>,R<8>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1, ifølge krav 10 og 11, som A3-reseptor-antagonist for fremstilling av antiinflammatoriske midler, antiastmatiske midler, antiiskemiske midler, antidepressiva, antiarytmiske midler, nyrebeskyttende midler, antitumormidler, antiparkinsonmidler og kognitivforøkende farmasøytiske midler og preparater for behandling eller forebygging av myokardial reperfusjonsskade, kronisk, obstruktiv, pulmonal sykdom (COPD) og respirasjonsnødssyndrom (ARDS) hos voksne innbefattende kronisk bronkitt, pulmonalt emfysem eller dyspné, allergiske reaksjoner (f.eks. rhinitt, gifteføy-fremkalte responser, urticaria, skleroderma, artritt), andre autoimmunsykdommer, inflammatorisk tarmsykdom, Addisons sykdom, Crohns sykdom, psoriasis, reumatisme, hypertensjon, neurologiske funksjonsforstyrrelser, glaukom og diabetes.
13. Anvendelse av forbindelsene av generell formel (I), hvoriR<1>,R<2>,R<3>,R4,R5,R6,R7,R<8>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1, ifølge krav 10, 11 og 12, som A3-reseptor-antagonist for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer som astma, COPD og ARDS, glaukom, tumor, allergiske og inflammatoriske sykdommer, iskemi, hypoksi, arytmi og nyresykdommer.
14. Anvendelse av forbindelsene av generell formel (IA), hvoriR<1>,R2,R<3>,R<6>,R<7>,R<8>,R<9>, R10,R11,R1<2>, X og n har den samme betydning som definert i krav 2, for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av sykdommer i hvis utvikling A3-reseptoren spiller en rolle.
15. Anvendelse av forbindelsene av generell formel (IA), hvoriR<1>,R2,R<3>,R<6>,R<7>,R<8>,R<9>, R10,R11,R1<2>, X og n har den samme betydning som definert i krav 2, ifølge krav 13, som A3-ligand for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer i hjertet, nyre, respirasjonsorganer og sentralnervesystemet, for inhibering eller beskyttelse av adenosin i voksende tumorceller, forhindring av mastcelledegranulering, inhibering av cytokinproduksjon, reduksjon av intraokulart trykk, inhibering av TNFa-frigivelse, inhibering av eosinofil, nøytrofil og annen immuncellemigrering, inhibering av bronkokonstriksjon og plasmaekstravasasjon.
16. Anvendelse av forbindelsene av generell formel (IA), hvoriR<1>,R<2>,R<3>,R<6>,R<7>,R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, X og n har den samme betydning som definert i krav 2, ifølge krav 13 og 14, som A3-reseptorantagonist for fremstilling av antiinflammatoriske midler, antiastmatiske midler, antiiskemiske midler, antidepressiva, antiarytmiske midler, nyrebeskyttende midler, antitumormidler, antiparkinson- og kognitivforøkende farmasøyt-iske midler og preparater for behandling eller forhindring av myokardial reperfusjonsskade, kronisk, obstruktiv, pulmonal sykdom (COPD) og respirasjonsnødssyndrom (ARDS) hos voksne innbefattende kronisk bronkitt, pulmonalt emfysem eller dyspné, allergiske reaksjoner (f.eks. rhinitt, gifteføy-fremkalte responser, urtikaria, skleroderma, artritt), andre autoimmunsykdommer, inflammatorisk tarmsykdom, Addisons sykdom, Crohns sykdom, psoriasis, reumatisme, hypertensjon, neurologiske funksjonsforstyrrelser, glaukom og diabetes som aktiv bestanddel.
17. Anvendelse av forbindelsene av generell formel (I), hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>,R<8>, X og n har den samme betydning som definert i krav 2, ifølge krav 14, 15 og 16, som A3-reseptor-antagonist for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer slik som astma, COPD og ARDS, glaukom, tumor, allergiske reaksjoner, inflammatoriske sykdommer, iskemi, hypoksi, arytmi og nyresykdommer.
18. Forbindelser av generell formel (IA) og deres salter, solvater, isomerer og deres salter og solvater, hvori R<1>, R<2>,R<3>, R<4>,R5,R<6>, R<7>, R<8>, X og n har de samme betydninger som definert i krav 1, karakterisert vedat de er fremstilt i henhold til ett av eksempler 1-97.
19. Forbindelser med den generelle formel (II):
karakterisert vedat R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1.
20. Forbindelser med den generelle formel (III) :
karakterisert vedat R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<8>, X og n har de samme betydninger som definert i krav 1, forutsatt atR<3>ikke kan betegne fenylgruppe hvis R<1>ogR<2>betegner hydrogenatom, n = 1, X betegner en -NH-gruppe, R<4>og R5 danner sammen en 1,3-butandienylgruppe og R6 betegner en cyangruppe, med det ytterligere forbehold at R3 ikke kan betegne en rettkjedet eller forgrenet Ci_4-alkylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkoksygruppe, dersom n=0, X betegner en gruppe -NH eller -NR<8>, hvor R<8>er som definert i krav 1, R<4>og R<5>sammen danner en 1,3-butadienylgruppe, og R<6>betegner en cyanogruppe, og med det ytterligere forbehold at R<3>ikke kan være hydrogen, dersom n=0, X betegner en gruppe -CH2, R<4>og R<5>sammen danner en 1,3-butadienylgruppe og R6 er en cyanogruppe eller en aminokarbonylgruppe.
21. Forbindelser med den generelle formel (IV):
karakterisert vedat R<4>, R5 ogR<6>har den samme betydning som definert i krav 1, med det forbehold at R<6>ikke kan være hydrogen, dersom R4 og R<5>er hydrogen.
NO20035300A 2001-05-31 2003-11-28 Aminokinolinderivater og deres anvendelse som adenosin A<N>3</N>-ligander NO327710B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0102279A HUP0102279A3 (en) 2001-05-31 2001-05-31 A3 antagonist amino-quinoline-derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
HU0200774A HUP0200774A2 (hu) 2002-03-01 2002-03-01 Amino-piridin és amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik
PCT/HU2002/000048 WO2002096879A1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20035300D0 NO20035300D0 (no) 2003-11-28
NO327710B1 true NO327710B1 (no) 2009-09-14

Family

ID=47711452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035300A NO327710B1 (no) 2001-05-31 2003-11-28 Aminokinolinderivater og deres anvendelse som adenosin A<N>3</N>-ligander

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6969723B2 (no)
EP (1) EP1390349B1 (no)
JP (1) JP4409935B2 (no)
KR (1) KR100745307B1 (no)
CN (1) CN1257160C (no)
AR (1) AR036074A1 (no)
AU (1) AU2002304358B2 (no)
BG (1) BG108477A (no)
BR (1) BR0209719A (no)
CA (1) CA2448561C (no)
CO (1) CO5550457A2 (no)
CZ (1) CZ20033510A3 (no)
EA (1) EA006854B1 (no)
EE (1) EE05304B1 (no)
HR (1) HRP20031091B1 (no)
IL (1) IL158854A0 (no)
IS (1) IS2773B (no)
MA (1) MA26236A1 (no)
MX (1) MXPA03010870A (no)
NO (1) NO327710B1 (no)
NZ (1) NZ529966A (no)
PL (1) PL366516A1 (no)
RS (1) RS95003A (no)
RU (1) RU2278112C2 (no)
SK (1) SK14142003A3 (no)
TN (1) TNSN03117A1 (no)
WO (1) WO2002096879A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0203976A3 (en) * 2002-11-15 2004-08-30 Sanofi Aventis Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
EP1567497B1 (en) 2002-12-06 2009-09-23 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
MXPA06001254A (es) * 2003-07-31 2006-05-17 Sanofi Aventis Derivados de aminoquinolina y su uso como ligantes de adenosina a3.
HUP0400812A2 (en) * 2004-04-19 2006-02-28 Sanofi Aventis Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
HUP0402371A2 (en) * 2004-11-15 2006-09-28 Sanofi Aventis Novel 125-i-labeled amino-quinoline derivatives
KR100788161B1 (ko) * 2006-01-06 2007-12-21 (주)아모레퍼시픽 벤즈이미다졸 아민 유도체 또는 아미노퀴놀린 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물
HUP0700395A2 (en) * 2007-06-07 2009-03-02 Sanofi Aventis Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates
KR101106050B1 (ko) * 2009-03-25 2012-01-18 한국과학기술연구원 아미노퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2012030918A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
WO2012166654A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
CA2754237A1 (en) 2011-05-27 2012-11-27 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
ES2578363B1 (es) 2015-01-22 2017-01-31 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores A3 de adenosina
WO2017023905A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds useful as modulators of tnf alpha

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE265143C (no)
JPH01180518A (ja) * 1988-01-12 1989-07-18 Nissan Chem Ind Ltd 配向処理剤
IL111266A (en) * 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
HUP0203766A3 (en) * 1999-04-23 2008-01-28 Takeda Pharmaceutical 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
US20040186133A1 (en) 2004-09-23
US6969723B2 (en) 2005-11-29
CZ20033510A3 (cs) 2005-01-12
SK14142003A3 (sk) 2005-03-04
MXPA03010870A (es) 2004-02-27
IL158854A0 (en) 2004-05-12
RU2003137836A (ru) 2005-05-27
CN1257160C (zh) 2006-05-24
CN1512985A (zh) 2004-07-14
NO20035300D0 (no) 2003-11-28
HRP20031091A2 (en) 2005-10-31
WO2002096879A1 (en) 2002-12-05
CA2448561A1 (en) 2002-12-05
NZ529966A (en) 2004-11-26
EA200301317A1 (ru) 2004-06-24
JP4409935B2 (ja) 2010-02-03
RS95003A (en) 2007-02-05
EP1390349B1 (en) 2012-07-25
AU2002304358B2 (en) 2007-08-23
WO2002096879A9 (en) 2003-11-20
IS2773B (is) 2012-01-15
KR20040030648A (ko) 2004-04-09
HRP20031091B1 (en) 2012-05-31
TNSN03117A1 (en) 2005-12-23
IS7052A (is) 2003-11-26
EE05304B1 (et) 2010-06-15
MA26236A1 (fr) 2004-08-01
AR036074A1 (es) 2004-08-11
RU2278112C2 (ru) 2006-06-20
JP2004536074A (ja) 2004-12-02
PL366516A1 (en) 2005-02-07
KR100745307B1 (ko) 2007-08-01
BG108477A (bg) 2005-01-31
EP1390349A1 (en) 2004-02-25
CO5550457A2 (es) 2005-08-31
EE200300574A (et) 2004-02-16
CA2448561C (en) 2011-07-19
EA006854B1 (ru) 2006-04-28
BR0209719A (pt) 2004-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7713992B2 (en) Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands
US7709489B2 (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands
NO327710B1 (no) Aminokinolinderivater og deres anvendelse som adenosin A&lt;N&gt;3&lt;/N&gt;-ligander
AU2002304358A1 (en) Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
JP2007500689A (ja) アミノキノリン誘導体およびアデノシンａ３リガンドとしてのそれらの使用
NO329743B1 (no) Imidazokinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukter i fremgangsmaten for fremstilling av forbindelsene, farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater
KR20070020335A (ko) 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ３ 리간드로서의 이의용도
ZA200308865B (en) Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees