NO326620B1 - Beenzotiazepinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat - Google Patents

Beenzotiazepinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO326620B1
NO326620B1 NO20032829A NO20032829A NO326620B1 NO 326620 B1 NO326620 B1 NO 326620B1 NO 20032829 A NO20032829 A NO 20032829A NO 20032829 A NO20032829 A NO 20032829A NO 326620 B1 NO326620 B1 NO 326620B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
formula
benzothiazepine
dioxo
tetrahydro
Prior art date
Application number
NO20032829A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032829D0 (no
NO20032829L (no
Inventor
Ingemar Starke
Mikael Dahlstrom
David Blomberg
Original Assignee
Albireo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0004811A external-priority patent/SE0004811D0/xx
Priority claimed from GB0112592A external-priority patent/GB0112592D0/en
Application filed by Albireo Ab filed Critical Albireo Ab
Publication of NO20032829D0 publication Critical patent/NO20032829D0/no
Publication of NO20032829L publication Critical patent/NO20032829L/no
Publication of NO326620B1 publication Critical patent/NO326620B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms

Description

Foreliggende oppfinnelse angår benzotiazepinderivater eller farmasøytisk akseptable salter, solvater eller solvater av slike salter. Disse benzotiazepiner har ileal gallesyre transport (IBAT) hemmende aktivitet og har følgelig verdi ved behandling av sykdomstilstander forbundet med hyperlipidemiske tilstander og de er anvendelige i metoder for behandling av et varmblodig dyr, så som mennesker. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av nevnte benzotiazepin-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter for å hemme IBAT i et varmblodig dyr, så som mennesker.
Det er velkjent at hyperlipidemiske lidelser er forbundet med forhøyete konsentra-sjoner av total kolesterol og lav-tetthet lipoprotein kolesterol er hovedrisikofaktorer for kardiovaskulær aterosklerotisk sykdom (for eksempel "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100,1930-1938 og "Diabetes and Cardiovaskular Disease: A Statement for Healthcare Professionals fra the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Interferering med sirkulasjonen av gallesyrer innen hulrommet til tarmkanalen er funnet å redusere nivået av kolesterol. Tidligere etablerte terapier for å redusere konsentrasjonen av kolesterol involvere, for eksempel, behandling med HMG-CoA reduktase inhibitorer, fortrinnsvis statiner så som simvastatin og fluvastatin eller behandling med gallesyre bindemidler, så som harpikser. Ofte anvendte gallesyre bindemidler er for eksempel cholestyramin og cholestipol. En nylig foreslått terapi ("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999,10, 269-74) involverte behandlingen med substanser med en IBAT hemmende effekt.
Re-absorpsjon av gallesyre fra mave-tarmkanalen er en normal fysiologisk prosess som hovedsakelig finner sted i ileum ved IBAT mekanismen. Inhibitorer av IBAT kan anvendes ved behandling av hyperkolesterolaemi (se for eksempel "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents håving hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255- 287). Således, er egnede forbindelser som har slik hemmende IBAT aktivitet også anvendelige ved behandling av hyperlipidemiske tilstander. Forbindelser som har slik IBAT hemmende aktivitet er beskrevet, se for eksempel forbindelser beskrevet i WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182,
WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410,
WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804,
WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729,
WO 01/68906 og EP 0 864 582.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved behandling av dyslipidemiske tilstander og lidelser så som hyperlipidemi, hypertrigliceridemi, hyperbetalipoproteinemia (høy LDL), hyperprebetalipoproteinemia (høy VLDL), hyperchylomikronemi, hypolipo-proteinemi, hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og hypoalphalipoproteinemi (lav HDL). Forbindelsene kan også være anvendelige for forebygging og behandling av forskjellige klinisk tilstander så som aterosklerose, arteriosklerose, arrytmei, hyper-trombotiske tilstander, vaskulær dysfunksjon, endotel-dysfunksjon, hjertesvikt, koronar hjerte sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, myokardialt infarkt, angina pectoris, perifert vaskulære sykdommer, inflammasjon i kardiovaskulært vev så som hjerte, ventiler, vaskulatur, arterier og vener, aneurisme, stenose, restenose, vaskulære plaques, vaskulære fett stryk, leukocytter, monocytter og/eller makrofag infiltrat, intimital fortykkning, medial tynning, infeksiøs og kirurgisk traume og vaskulær trombose, slag og forbigående ischemisk angrep.
Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av at visse benzotiazepin forbindelser overraskende hemmer IBAT. Slike egenskaper er forventet å være verdifulle ved behandling av sykdomstilstander forbundet med hyperlipidemiske tilstander.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):
hvor:
Rv og R<w> er hydrogen;
R<1> og R<2> er uavhengig valgt fra Ci^alkyl;
Rx og Ry er hydrogen;
R<z> er valgt fra halogen, Ci-6alkoksykarbonylamino og jV-(Ci_6alkyl)ureido;
v er 0 eller 1;
en av R<4> og R<5> er en gruppe med formel (IA):
R3 og R<6> og den andre av R<4> og R<5> er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Cj. 4alkoksy og C|.4alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R3 og R<6> og den andre av R<4> og R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>;
D er -0-;
Ring A er fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>;
R7 er hydrogen eller fenyl;
R<8> er hydrogen eller Ci^alkyl;
R<9> er hydrogen eller Ci^alkyl;
R<10> er hydrogen eller CMalkyl;
R<11> er karboksy eller R<11> er en gruppe med formel (IB):
hvor:
X er -N(R<q>)- eller -N(R<q>)C(0)-; hvor Rq er hydrogen;
R<12> er hydrogen eller Ci^alkyl;
R<1>3 og R1<4> er uavhengig valgt fra hydrogen, CMalkyl, fenyl eller imidazolyl; hvor nevnte Ci^alkyl kan være uavhengig eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<20>;
R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra CMalkyl; eller R<15> er en gruppe med formel (IC):
hvor:
R<24> er valgt fra hydrogen;
R<25> er valgt fra hydrogen, CMalkyl eller fenyl; hvor nevnte C|.4alkyl eller fenyl kan være uavhengig eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R ;
R<26> er karboksy;
p er 1-3; hvor verdiene av R <1> kan være like eller forskjellige;
q er 0-1;
r er 0-2; hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige;
m er 0 eller 1;
n er 1 eller 2; hvor verdiene av R7 kan være like eller forskjellige;
z er 1; hvor verdiene av R kan være like eller forskjellige;
R<1>6 og R1<7> er uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, CF3, Ci^alkoksy eller Ci-4alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R og R kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<21>;
R og R er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy eller fenyl; hvor R og R kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<22>;
R2<1> og R<22> er uavhengig valgt fra hydroksy eller karboksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse hvor R<1> og R2 er uavhengig valgt fra etyl, propyl eller butyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper, men referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er spesifikke for kun den lineære versjonen. For eksempel "Ci-6alkyl" omfatter Ci-4alkyl, Ci^alkyl, propyl, isopropyl og f-butyl. Imidlertid er referanser til individuelle alkylgrupper så som 'propyl' spesifikke for kun den lineære versjonen og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som 'isopropyl' er spesifikke for kun forgrenet versjon. En lignende konvensjon gjelder for de andre rester, for eksempel "fenylCi-6alkyl" ville omfatte fenylCi^alkyl, benzyl, 1-fenyletyl og 2-fenyletyl. Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.
Hvor eventuelle substituenter er valgt fra "en eller mer" grupper skal det forstås at denne definisjonen omfatter at alle substituenter blir valgt fra én av de spesifiserte grupper eller substituentene blir valgt fra to eller flere av de spesifiserte grupper.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel et syre-addisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syre-addisjonssalt med, for eksempel en uorganisk eller organisk syre, for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg er et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig sur et alkalimetall-salt, for eksempel et natrium- eller kalium-salt, et jord-alkalimetall-salt, for eksempel en kalsium eller magnesiumsalt, et ammonium-salt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk-akseptabelt kation, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksy-etyl)amin.
Forbindelsene med formel (I) kan administreres i form av en prodroge som blir nedbrudt i menneske- eller dyrekroppen, hvilket gir en forbindelse med formel (I).
Noen forbindelser med formel (I) kan ha chirale sentere og/eller geometriske isomeriske sentre (E- og Z- isomerer) og det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slik optisk, diastereoisomerer og geometriske isomerer som har IBAT hemmende aktivitet.
Oppfinnelsen angår hvilken som helst og alle tautomere former av forbindelsene med formel (I) som har IBAT hemmende aktivitet.
Det skal også forstås at visse forbindelser med formel (I) kan eksistere i solvatert så vel som usolvaterte former så som for eksempel hydratiserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som har IBAT hemmende aktivitet.
Foretrukne verdier av R1, R2, R3, R4, R5 og R<6> er som følger. Slike verdier kan anvendes hvor passende med hvilken som helst av definisjonene, kravene eller utførelses-former definert ovenfor eller nedenfor.
Fortrinnsvis er Rv og R<w> begge hydrogen.
Fortrinnsvis er R<1> og R<2> uavhengig valgt fra CMalkyl.
Mer foretrukket er R3 hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
Mer foretrukket R<4> og R<5> som ikke er gruppen med formel (IA) er valgt fra hydrogen, halogen, Cj^alkoksy eller Ci.4alkylS(0)en hvor a er 0 til 2; hvor R<4> eller R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; hvor R<16> er uavhengig valgt fra hydroksy og karboksy eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R6 hydrogen.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, kjennetegnet ved at i gruppen med formel (IA): D er -0-;
Ring A er fenyl;
R<7> er hydrogen;
R er hydrogen eller metyl;
R<9> er hydrogen eller metyl;
R<10> er hydrogen;
m er 0 eller 1; og
R<11> er karboksy eller en gruppe med formel (IB) (som vist i krav 1);
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er gruppen med formel (IB):
R<12> er hydrogen eller metyl;
R<13> er hydrogen, metyl, etyl, butyl eller fenyl;
X er -NH- eller -NHC(O)-;
R<14> er valgt fra hydrogen, metyl eller fenyl; hvor nevnte metyl eller fenyl kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy;
R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra metyl eller etyl eller R<15> er en gruppe med formel (IC) (som vist i krav 1);
p er 1-3 hvor verdiene av R kan være like eller forskjellige;
q er 0-1; og
r er 0-2 hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er gruppen med formel (IC):
R<24> er hydrogen;
R er hydrogen;
R<26> er karboksy; og
z er 1;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
Rv og R<w> er begge hydrogen;
R og R er uavhengig valgt fra Ci^alkyl;
R<*> og Ry er begge hydrogen;
R<z> er valgt fra halogen, Ci-6alkoksykarbonylamino eller AT-(Ci-6alkyl)ureido;
v er 0 eller 1;
R og R er hydrogen;
en av R<4> og R<5> er en gruppe med formel (IA) (som vist i krav 1) og den andre er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-4alkoksy eller Ci.4alkylS(0)a hvor a er Otil 2; hvor R4 eller R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; hvor R<16> er uavhengig valgt fra hydroksy og karboksy;
D er -0-;
R<7> er hydrogen, metyl eller fenyl;
R er hydrogen;
Ring A er fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>; hvor R<17> er valgt fra halogen, hydroksy eller Ci^alkoksy; hvor R 17 kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R 91;
R<9> er hydrogen eller metyl;
R<10> er hydrogen;
R<11> er karboksy;
R<12> er hydrogen eller metyl;
X er -NH- eller -NHC(O)-;
R<13> er hydrogen, Ci_4alkyl; hvor nevnte Ci.4-alkyl er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<20>; hvor R20 er hydroksy, amino; hvor R<20> kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<22>; R<22> er valgt fra hydroksy;
R<14> er valgt fra hydrogen, Ci.4alkyl; hvor nevnte Cj^alkyl kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<20>; og R20 er hydroksy;
R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra C|.4alkyl eller R<15> er en gruppe med formel (IC) (som vist i krav 1);
R<24> er hydrogen;
R<25> er hydrogen;
R<26> er karboksy;
p er 1-3; hvor verdiene av R<13> kan være like eller forskjellige;
q er 0-1;
r er 0-3; hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige;
m er 0 eller 1;
n er 1-2; hvor verdiene av R7 kan være like eller forskjellige;
z er 1; hvor verdiene av R fye kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
Spesielt er Ring A valgt fra fenyl, 4-hydroksyfenyl, tien-2-yl, 4-trifluormetylfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2-fluorfenyl, 2,3-dihydroksyfenyl eller indol-3-yl.
Mer spesielt er Ring A fenyl.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen, er fortrinnsvis Ring A aryl eller heteroaryl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>; hvor
R<17> er valgt fra halogen, hydroksy, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy; hvor R<17> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R ; hvor
R<21> er valgt fra halogen.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen, mer foretrukket er Ring A fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, metoksy eller trifluormetyl.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen, er spesielt Ring A valgt fra fenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl, tien-2-yl, 4-trifluormetylfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2-fluorfenyl, 2,3-dihydroksyfenyl eller indol-3-yl.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er spesielt Ring A valgt fra fenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl, tien-2-yl, 4-trifluormetylfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-dihydroksyfenyl eller indol-3-yl.
Fortrinnsvis er forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den er valgt fra: 1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[AT-(karboksymetyl) karbamoyl]metyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[AT'-(karboksymetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(W- {(R)-1 '-fenyl-1'- [AT-(2-sulfoetyl)-karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-l'-fenyl-l'-[^'-(2-sulfoetyl)-karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[A^'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(JV- {(R)-a-[AT-(2-sulfoetyl) karbamoyl]-4-hydroksybenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[A^'-(2-karboksyetyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; U-diokso-3,3-dibutyl-5-fen^ hydroksybenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[//'-(5-karboksypentyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(AT-{(R)-a-[A^'-(2-karboksyetyl)karbarnoyl] benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(Ar-{a-[A^'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-2-fluorbenzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(AT-{(R)-a-[A^'-(R)-(2-hydroksy-l-karboksyetyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[AT'-(R)-(2-hydroksy-l-karboksy-etyl)karbamoyl]benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8- {W-[(R)-cc-(AT- {(R)-1 -[AT-(R)-(2-hydroksy-1 - karboksyetyl)karbamoyl]-2-hydroksyetyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin;
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^- {a-[Af'-(karboksymetyl)karbamoyl] benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{a-[A^'-((etoksy)(metyl)fosforylmetyl)-karbamoyl]benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[(R)-a-(A^'-{2-[(hydroksy)(metyl)-fosforyl]etyl }karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[A^'-(2-metyltio-l-karboksyetyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[(R)-a-(A^'-{2-[(metyl)(etyl)fosforyl]-etyl}karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin;
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{<y>V-[(R)-a-(A^'-{2-[(metyl)(hydroksy) fosforyl]etyl}karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin;
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV-{(R)-a-[(R)-iV'-(2-metylsulfinyl-l-karboksyetyl)karbamoyl]benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; og
U-diokso-3,3-dibutyl-5-fe^ hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I et annet ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvilket som helst ét av Eksemplene 43,46, 50, 51, 56, 58, 59,61, 62,63,69, 81, 83, 85,94, 97, 98,108,109,110,111 eller 117.
Foretrukne aspekter ved foreliggende oppfinnelse er de som angår forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, kjennetegnet ved at den omfatter :
Fremgangsmåte 1) : oksydering av en benzotiazepin med formel (II):
Fremgangsmåte 2) : for forbindelser med formel (I) hvor D er -0-; omsetning av en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb): med en forbindelse med formel (IV):
hvor L er en utskiftbar-gruppe;
Fremgangsmåte 3) : omsetning av en syre med formel (Va) eller (Vb): eller et aktivert derivat derav; med et amin med formel (VI):
Fremgangsmåte 4) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB); omsetning av en forbindelse med formel (I) hvor R<11> er karboksy med et amin med formel (VII):
Fremgangsmåte 5) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (Villa): eller (Vlllb):
hvor R<p> er Ci^alkyl;
Fremgangsmåte 6) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) og R<15> er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (IXa): eller (IXb):
hvor Rp er Ci^alkyl;
Fremgangsmåte 7) for forbindelser med formel (I) hvor én av R<4> og R<5> er uavhengig valgt fra Ci-4alkyltio eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; omsetning av en forbindelse med formel (Xa) eller (Xb):
hvor L er en utskiftbar-gruppe; med en tiol med formel (XI):
Ry-H (XI)
hvor Ry er Ci^alkyltio eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; Fremgangsmåte 8) for forbindelser med formel (I) hvor R<15> er en gruppe med formel (IC) omsetning av en forbindelse med formel (IXa) eller (IXb) hvor R<p> er hydrogen med en forbindelse med formel (XII):
Fremgangsmåte 9) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) og R er en gruppe med formel (IC) og R er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (XHIa): eller (XHIb):
og R<p> er C|-4alkyl;
Fremgangsmåte 10) : for forbindelser med formel (I) hvor X er -N(R<q>)C(0)-; omsetning av en forbindelse med formel (XlVa):
eller (XlVb): med en forbindelse med formel (XV):
og deretter hvis nødvendig eller ønskelig:
i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I);
ii) fjerning av hvilken som helst beskyttelsesgruppe;
iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
L er en utskiftbar-gruppe, egnete verdier for L er for eksempel en halogen eller sulfonyloksygruppe, for Eksempel en klor, brom, metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksygruppe.
Spesifikke reaksjonsbetingelser for reaksjonen ovenfor er som følger: Fremgangsmåte 1) : Benzotiazepiner med formel (II) kan oksyderes under standard svovel-oksydasjonstilstander; for Eksempel ved anvendelse av hydrogenperoksyd og trifluoreddiksyre ved en temperatur i området 0°C til tilbakeløp, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles i henhold til Skjema I for forbindelser med formel (I) hvor Rx og Ry er hydrogen. Fagfolk vil forstå at når Rx og Ry ikke begge er hydrogen må den følgende synteseveien bli manipulert ved anvendelse av prosedyrer kjent for fagfolk.
hvor L er en utskiftbar-gruppe som definert ovenfor og Y er en utskiftbar-gruppe, for Eksempel halogen.
Forbindelser med formel (Ila) og (lic) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen eller de blir fremstilt ved standard prosesser kjent på området. Fremgangsmåte 2) : Alkoholer med formel (Illa) eller (Illb) kan omsettes med forbindelser med formel (IV) i nærvær av en base for Eksempel en uorganisk base så som natriumkarbonat eller en organisk base så som Hunigs base, i nærvær av et egnet løsnings-middel så som acetonitril, diklormetan eller tetrahydrofuran ved en temperatur i området 0°C til tilbakeløp, fortrinnsvis ved eller nær tilbakeløp.
Forbindelser med formel (Illa) eller (Illb) kan fremstilles på lignende måte som forbindelser med formel (II) (men hvor R<4> eller R<5> er hydroksy) fulgt av oksydasjons-trinnet i Fremgangsmåte 1).
Forbindelser med formel (IV) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen eller de blir fremstilt ved standardprosesser kjent på området. Fremgangsmåte 3), Fremgangsmåte 4, Fremgangsmåte 8) og Fremgangsmåte 10) : Syrer og aminer kan bli koblet sammen i nærvær av et egnet koblingsreagens. Standardpeptid koblingsreagenser kjent på området kan anvendes som egnete koblingsreagenser eller for eksempel karbonyldiimidazol og dicykloheksyl-karbodiimid, eventuelt i nærvær av en katalysator så som dimetylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin, eventuelt i nærvær av en base for eksempel trietylamin, pyridin eller 2,6-di-a/fcy/-pyridiner så som 2,6-lutidin eller 2,6-di-ferf-butylpyridin. Egnede løsningsmidler omfatter dimetylacetamid, diklormetan, benzen, tetrahydrofuran og dimetylformamid. Koblingsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur i området -40 til 40°C.
Egnete aktiverte syrederivater omfatter syrehalogenider, for eksempel syreklorider og aktiv estere, for eksempel pentafluorfenylestere. Reaksjonen av disse typer av forbindelser med aminer er velkjent på området, for eksempel kan de omsettes i nærvær av en base, så som de beskrevet ovenfor og i et egnet løsningsmiddel, så som de beskrevet ovenfor. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur i området -40 til 40°C.
Forbindelser med formel (Va) eller (Vb) hvor D er -0-,-NR<a-> eller -S- kan fremstilles i henhold til Skjema 2:
hvor L er en utskiftbar-gruppe som definert ovenfor.
Forbindelser med formel (Va) og (Vb) hvor D er -SO- eller -SO2- kan fremstilles ved oksydering av den resulterende forbindelsene med formel (Va) og (Vb) fra Skjema 2 hvor D er -S-.
Forbindelser med formel (Va) eller (Vb) hvor D er -CH2- kan fremstilles i henhold til Skjema 3.
Forbindelser med formel (XlVa) eller (XlVa) kan fremstilles ved hvilken som helst av prosessene beskrevet her hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) men hvor (IB) er en gruppe med formel (XVI):
Forbindelser med formel (Vc), (VI), (VII), (XII), (XV) og (XVI) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen eller de blir fremstilt ved standard prosesser kjent på området.
Fremgangsmåte 5), Fremgangsmåte 6) og Fremgangsmåte 9) : Estere med formel (Villa), (Vlllb), (IXa), (IXb) (XHIa) og (XHIb) kan bli avbeskyttet under standard betingelser så som de beskrevet nedenfor, for eksempel kan de bli avbeskyttet med natriumhydroksyd i metanol ved romtemperatur.
Estere med formel (Villa), (Vlllb), (IXa), (IXb) (Xllla) og (Xlllb) kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I), men hvor R11, R<15> eller R<26> er Ci^alkoksykarbonyl.
Fremgangsmåte 7) : Forbindelser med formel (Xa) og (Xb) kan omsettes med tioler med formel (XI) i nærvær av base, for eksempel en uorganisk base så som natriumkarbonat eller en organisk base så som Hunigs base, i nærvær av et egnet løsningsmiddel så som DMF eller THF ved en temperatur i området 0°C til tilbakeløp.
Forbindelser med formel (Xa) og (Xb) kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I), men hvor én av R<4> og R<5 >er L.
Forbindelser med formel (XI) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen eller de blir fremstilt ved standard prosesser kjent på området.
Det vil forstås at visse av de forskjellige ring substituentene i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres ved standard aromatisk substitusjonsreaksjoner eller bli dannet ved konvensjonelle funksjonellgruppemodifikasjoner enten før eller umiddel-bart etter prosessene nevnt ovenfor og er som sådanne omfattet av fremgangsmåteaspektet ved foreliggende oppfinnelse. Slike reaksjoner og modifikasjoner omfatter, for eksempel innføring av en substituent ved hjelp av en aromatisk substitusjonsreaksjon, reduksjon av substituenter, alkylering av substituenter og oksydasjon av substituenter. Reagensene og reaksjonsbetingelser for slike prosedyrer er velkjente i det kjemiske området. Spesielle eksempler på aromatiske substitusjonsreaksjoner omfatter innføringen av en nitrogruppe ved anvendelse av konsentrert salpetersyre, innføringen av en acylgruppe ved anvendelse av, for eksempel et acylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts tilstander; innføringen av en alkylgruppe ved anvendelse av et alkylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts tilstander; og innføringen av en halogengruppe. Spesielle eksempler på modifikasjoner omfatter reduksjonen av en nitrogruppe til en aminogruppe ved for eksempel katalytisk hydrogenering med en nikkelkatalysator eller behandling med jern i nærvær av saltsyre med oppvarmning; oksydasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.
Det vil også forstås at i noen av reaksjonene nevnt her kan det være nødvendig/ ønskelig for å beskytte hvilke som helst sensitive grupper i forbindelsene. Tilfellene hvor beskyttelse er nødvendig eller ønskelig og egnede metoder for beskyttelse er kjent for fagfolk på området. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til standard praksis (for illustrasjon se T.W. Grønn, Protective groups in organic synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Således, hvis reaktanter omfatter grupper så som amino, karboksy eller hydroksy kan det være ønskelig å beskytte gruppen i noen av reaksjonene nevnt her.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller f-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelsestilstander for ovenfor beskyttelsesgrupper varierer nødvendigvis med valget av beskyttelsesgruppe. Således, kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en f-butoksykarbonylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre og en arylmetoksykarbonylgruppe så som en benzyloksy-karbonylgruppe kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon eller ved behandling med en Lewis-syre for eksempel bortris(trifluor-acetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetyl-aminopropylamin eller med hydrazin.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelsestilstander for ovenfor beskyttelsesgrupper vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således, kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl eller en aroylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe så som en benzylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en foresteringsgruppe, for eksempel en metyl eller en etylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en base så som natriumhydroksyd eller for eksempel en f-butylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre så som trifluoreddiksyre eller for eksempel en benzylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes ved et hvilket som helst hensiktsmessig trinn i syntesen ved anvendelse av konvensjonelle teknikker velkjent innen det kjemiske området.
Som angitt ovenfor har forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse IBAT hemmende aktivitet. Disse egenskaper kan bli bedømt, for eksempel ved anvendelse av et in vitro testforsøk for studering av effekten på gallesyre opptak i IB AT-transfekterte celler (Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. og Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3,227-230) eller in vivo ved studering av effekten på radioaktivt merket gallesyre-absorpsjon hos mus/rotter (Lewis M. C, Brieaddy L. E. og Root C, J., J Lip Res 1995, 36,1098-1105).
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, kjennetegnet ved at den er for anvendelse som et medikament.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, kjennetegnet ved at den er for anvendelse i en metode for profylaktisk eller terapeutisk behandling av et varmblodig dyr, så som mennesker.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en IBAT hemmende effekt i et varmblodig dyr, så som mennesker.
Oppfinnelsen vedrører videre en forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel
(som vist i krav 11) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatet kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en
tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intra-muskulær, intravaskulær eller infusjon) som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering som et suppositorium.
Generelt kan preparatene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler.
Forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, solvat av et slikt salt eller en prodroge derav, vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose innen området 5-5000 mg pr. kvadratmeter kroppsareal av dyret, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg eller 0,01-50 mg/kg og dette tilveiebringer normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde, for eksempel 1-250 mg aktiv bestanddel. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området 1-50 mg/kg anvendt. I et annet aspekt blir en daglig dose i området 0,02-20 mg/kg anvendt. Imidlertid vil den daglige dosen nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet, den spesielle administreringsvei og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dose bestemmes av legen som behandler en hvilken som helst spesiell pasient.
Vi har følgelig funnet at forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, solvat av et slikt salt eller en prodroge derav, er effektive IBAT inhibitorer og følgelig har verdi ved behandling av sykdomstilstander forbundet med hyperlipidemisk tilstander.
Det er bevist at en IBAT inhibitor kan potensielt være anvendelig i behandling og/eller forebygging av gallesten. En effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt kan følgelig anvendes for denne behandlingen.
Størrelsen av dosen nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling vil nødvendigvis varieres avhengig av verten som blir behandlet, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. En enhetsdose i området, for eksempel
1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg kommer i betraktning.
IBAT hemmende aktivitet definert ovenfor kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, én eller flere andre substanser og/eller behandlinger. Slik samlet behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av behandlingen.
Mange av mellomproduktene beskrevet her er nye og er således gitt som et ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel forbindelser med formel (Villa), (Vlllb), (IXa), (IXb), (XHIa) og (XHIb) viser IBAT hemmende aktivitet når testet i ovenfor refererte in vitro test forsøk og er således krevd som et ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i de følgende Eksempler, hvor standardteknikker kjent for fagfolk innen kjemi og teknikker analoge med de beskrevet i disse Eksempler kan anvendes hvor passende og hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) avdampninger ble utført ved rotasjonsinndampning i vakuum og opparbeidingsprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer så som tørkemidler ved filtrering; (ii) alle reaksjoner ble utført under en inert atmosfære ved omgivelsestemperatur, typisk i området 18-25°C, med løsningsmidler av HPLC kvalitet under vannfrie betingelser, hvis ikke annet er angitt; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) ble utført på silikagel 40-63 (im (Merck); (iv) utbytter er gitt kun for illustrasjon og er ikke nødvendigvis maksimalt oppnåbare; (v) strukturene av sluttproduktene med formel (I) ble generelt bekreftet ved nukleær (generelt proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektral teknikker; magnetisk resonans kjemiske shift verdier ble målt i deuterert CDCI3 (hvis ikke annet er angitt) på delenta skala (ppm nedfelt fra tetrametylsilan); protondata er sitert hvis ikke annet er angitt; spektra ble registrert på en Varian Kvikksølv-300 MHz, Varian Unity pluss-400 MHz, Varian Unity pluss-600 MHz eller på Varian Inova-500 MHz spektrometer hvis ikke annet er angitt ble data registrert ved 400MHz; og topp multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; dd, dobbel dublett; t, triplett; tt, trippel triplett; q, kvartett; tq, trippel kvartett; m, multiplet; br, bred; ABq, AB kvartett; ABd, AB dublett, ABdd, AB dublett av dubletter; dABq, dublett av AB kvartetter; LCMS ble registrert på en Waters ZMD, LC kolonne xTerra MS Cg(Waters), deteksjon med en HP 1100 MS-detektor diode rekke-utstyrt; massespektra (MS) (sløyfe) ble registrert på VG Platform II (Fisons Instrumenter) med en HP-1100 MS-detektor diode rekke utstyrt; hvis ikke annet er angitt er masseion sitert (MH<+>); hvis ikke ytterligere detaljer er spesifisert i tekst, analytisk høy ytelse væskekromatografi (HPLC) ble utført på Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8,7 um, (Akzo Nobel); MeCN og de-ionisert vann 10 raM ammoniumacetat som mobil faser, med egnet preparat; (vii) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved tynnskiktskromatografi (TLC), HPLC, infra-rød (IR), MS eller NMR analyse; (viii) hvor løsninger ble tørket var natriumsulfat tørkemidlet;
(ix) hvor en "ISOLUTE" kolonne er referert til, betyr dette en kolonne inneholdende 2 g silika, silika blir innbefattet i en 6 ml engangssprøyte og støttet av en porøs skive med 54Ao porestørrelse, oppnådd fra Internasjonal Sorbent Teknologi under navnet "ISOLUTE"; "ISOLUTE" er et registrert varemerke;
(x) de følgende forkortelser kan anvendes ovenfor eller nedenfor:-
DCM diklormetan;
DMF Af,N-dimetylformamid;
TBTU o-benzotriazol-l-yl-MA^A^',A^'-tetrametyluroniumtetrafluorborat;
EtOAc EtOAC;
MeCN acetonitril;
TFA trifluoreddiksyre;
IPA isopropanol;
DIPEA di-isopropyletylamin; og
THF tetrahydrofuran.
Eksempel 1
1. 1 - diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAf-( ( R)- 1 '- fenvl- 1 '- karboks vmetvDkarbamovl-metoksv1- 2. 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[iV-((R)-1 '-fenyl-1 '-metoksykarbonyl-metyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 29; 300 mg, 0,46 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml). NaOH (100 mg i 0,2 ml vann) ble satt til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Eddiksyre (0,3 ml) ble tilsatt. Løsnings-midlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen
270 mg (92%). NMR, 500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 (brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8 (d, 1H).
Eksempler 2- 9
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 10
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- 1 l -\ N -(( R )- 1 '- fenvl- 1 '- karboksvmetvlV karbamovlletoks v} - 2, 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8- {1-[AK(R)-1 '-fenyl-1 '-metoksy-karbonylmetyl)karbamoyl]etoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 33; 103 mg, 0,15 mmol) ble oppløst i en blanding av THF og H20 (2:1, 3 ml). LiOH (7 mg, 0,3 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 7 timer ved omgivelsestemperatur. Mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset
ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 97 mg (96 %). NMR (DMSO-de) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,90-1,60 (m, 11H), 3,15-3,45 (m, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,95-5,25 (m, 2H), 6,85-7,55 (m, 12H), 8,55-8,95 (m, 1H).
Eksempler 11- 16
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 10 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 17
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- rA^-(( S)- 1 '- fenyl- 1 '- karboksvmetvl)-karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[Af-((S)-1 '-fenyl-1 '-metoksykarbonyl-metyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 46; 60 mg, 0,091 mmol) ble oppløst i THF (1 ml) og satt til en løsning av litiumhydroksydmonohydrat (12,6 mg, 0,29 mmol) i vann (1 ml). Blandingen ble omrørt av og til i 30 minutter. 2M HC1 løsning (0,3 ml) ble tilsatt og vannlaget ble ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble vasket én gang med saltvann, tørket, filtrert og inndampet ved redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 48 mg (82%). NMR (CD3OD) 0,73-0,84 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,27
(brs, 2H), 3,60-3.,90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,47-5,55 (m, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,25-7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, NH); m/z 643,5.
Eksempler 18- 21
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 17 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 22
1. 1 - diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- \ N -(( R )- 1 '- fenyl- 1 '- karboks vmetyl)-karbamovlmetoks vi - 2, 3. 4. 5- tetrahvdro- 1, 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[iV-((R)-1 '-fenyl-1 '-metoksykarbonylmetyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 61) ved metoden ifølge Eksempel 17, bortsett fra at vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. Produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer gradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel. NMR 0,75-0. 83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,32-1,52 (m, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 3,20 (ABq, 2H), 3,65-3,83 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,87 (brd, 1H); m/z 643,1.
Eksempel 23
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8-( Af- (( SV 1 '- fenyl- 1 '- rAT-( 2- surfoetvl)-karbamovllmetvl) karbamovlmetoksv)- 2. 3. 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin ammoniumsalt
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((S)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 17; 48 mg, 0,075 mmol) og 2-aminoetansulfonsyre (17 mg, 0,14 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml) og DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 min ved 60°C. TB TU (31 mg, 0,097 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60°C. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel.
Lyofilisering ga tittelforbindelsen 4 mg (7%). NMR (CD3OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,27 (brs, 2H), 3,5-3,9 (m, 4H), 4,72 (ABq, 2H), 5,48 (s, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 8H); m/z 750,3.
Eksempler 24- 37
De følgende forbindelser ble fremstilt ved samme prosedyre. Syren (1 ekiv) ble oppløst i THF (1 ml) og satt til en løsning av litiumhydroksydmonohydrat (12,6 mg, 2,9-6,6 ekiv) i vann (1 ml). Blandingen ble omrørt av og til og etter 1,5-6 timer ble avbeskyttelsen fullført (i henhold til LC-MS). 2M HCl-løsning (0,3 ml) ble tilsatt.
Eksempler 24- 33
Reaksjonsblandingen ble applisert på en sprøyte fylt med hydramatriks®. Produktet ble eluert med DCM. DCM ble tørket, filtrert og inndampet ved redusert trykk. Produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer gradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel.
Eksempler 34- 37
Vannlaget ble ekstrahert to ganger med DCM. Det organiske laget ble tørket, filtrert og inndampet ved redusert trykk.
Eksempel 38
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAf-(( RV 1 '- fenvl- 1 '- karboksvmetvl)-karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[AK(R)- l'-fenyl-1 -karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol) ble oppløst i DMF (1,5 ml). Natriummetantiolat (20 mg, 0,29 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 50°C. Eddiksyre (40 mg) ble tilsatt og løsnings-midlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel, hvilket gir
tittelforbindelsen 29 mg (61%). NMR (DMSO-d6): 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,4 (m, 11H), 8,3 (d, 1H).
Eksempel 39
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- etvltio- 8- rA^-(( R)- 1 '- fenyl- 1 '- karboksvmetvD-karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[AT-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol), etantiol (99 mg, 1,59 mmol) og cesiumkarbonat (253 mg, 0,78 mmol) ble satt til DMF (5 ml) og blandingen ble omrørt i 30 timer ved 44°C. Løsningsmidlet ble filtrert, inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM : metanol (100:15), hvilket gir tittelforbindelsen 15 mg (31%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 11H), 2,65 (q, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H).
Eksempel 40
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7-( 2- hvdroksvetvltio)- 8- rA^-(( R)- 1 '- fenyl- 1 '- karboksvmetvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[A^-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-merkaptoetanol (281 mg, 3,59 mmol) og cesiumkarbonat (228 mg, 0,7 mmol) ble satt til DMF (5 ml) og blandingen ble omrørt i 9 timer ved 70°C. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel. Oppsamlete fraksjoner ble lyofilisert, hvilket gir tittelforbindelsen 20 mg (40%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75-0. 85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,65 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H).
Eksempel 41
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7-( 2- AT, N '- dimetvlaminoetvltio)- 8- rA^-(( R)- l'- fenvl- 1 '-karboksvmetvOkarbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin 1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-|W-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol), dimetylaminoetantiolhydroklorid (99 mg, 0,94 mmol), kaliumkarbonat (129 mg, 0. 94 mmol), DIPEA (100 mg, 0,77 mmol) og natrium-borhydrid (35 mg, 0,93 mmol) ble satt til DMF (10 ml) og blandingen ble omrørt i 24 timer ved 85°C. Løsningsmidlet ble filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset to ganger ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (40:60) som elueringsmiddel. Oppsamlete fraksjoner ble lyofilisert, hvilket gir tittelforbindelsen 15 mg (30%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,65 (m, 8H), 2,65 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,95-7,4 (m, 11), 7,5 (s, 1H).
Eksempel 42
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- isopropvltio- 8- r/ V-( ( R)- 1 '- fenyl- 1 '- karboksvmetvl')-karbamovlmetoksvl- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[/V-((R)- l'-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-propantiol (126 mg, 1,65 mmol), cesiumkarbonat (152 mg, 0,47 mmol), natrium-borhydrid (25 mg, 0,66 mmol) ble satt til DMF (5 ml) og blandingen ble omrørt i 5 min ved 100°C. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel. Oppsamlete fraksjoner ble lyofilisert, hvilket gir tittelforbindelsen 15 mg (30%). NMR (300 MHz, DMSO-de) 0,7-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 14H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,75 (dd, 2H), 5,05 (brs, 1H), 6,75-7,4 (m, 12H), 8,5 (brs, 1H).
Eksempel 43
1. 1 - diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar- {( R)- 1 '- fenvl- 1'- W- fcarboks vmetvlV karbamovllmetvl | karbamovlmetoksv)- 2, 3, 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(W- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[AT-(f-butoksy-karbonylmetyl)karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 63; 120 mg, 0,17 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). TFA (0,7 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (50:50) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 95 mg (85%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H)
3,2-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d;lH), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 8,5-8,7 (m, 2H).
Eksempler 44- 49
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 43 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 50 1. 1 - diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( jV- (( RV 1 '- fenyl- 1 '-\ N '-( 2 - m \ f ætvn-karbamovllmetyl} karbamoylmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin ammoniumsalt l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 150 mg, 0,30 mmol) og 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenyletanoyl-amino)etansulfonsyre (Metode 28; inneholdende DIPEA hydroklorid, 150 mg, 0,36 mmol) ble oppløst i DMF (6 ml). DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol) og TBTU (114 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 73 mg (32%). NMR (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H) 3,5-3,85 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (brt, 1H), 7,11 (brd, 2H), 7,23-7,45 (m, 8H); m/z 746,2. Eksempel 51 1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Af- {( R)- 1 '- fenyl- 1 '- rA^'-( 2- sulfoetvl)-karbamovllmetvl| karbamoylmetoksv)- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin ammoniumsalt l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 17; 49 mg, 0,10 mmol) og 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenyletanoylamino)etansulfonsyre (Metode 28; inneholdende DIPEA hydroklorid; 52 mg, 0,12 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml). DIPEA (0,071 ml, 0,41 mmol) og TBTU (39 mg, 0,12 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 59 mg (78%). NMR (CD3OD) 0,74-0,90 (m, 6H), 0,98-1,3 (m, 4H), 1,35-1,67 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,23 (brs, 2H) 3,52-3,90 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (brt, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,21-7,48 (m, 8H); m/z 718,4.
Eksempel 52
1. 1 - diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar- (( R)- l '- fenvl- 1 '- riV-( karboksvmetvl)-karbamovllmetvl ) karbamoylmetoksy)- 2, 3, 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-1 '-fenyl-1'- [iV-(etoksy-karbonylmetyl)karbamoyl]metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 72; 44 mg, 0,063 mmol) ble oppløst i THF : H20,1:1, (2 ml) og NaOH (1 M, 0. 126 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble surgjort med HC1 (1 M), fortynnet til 10 ml og ekstrahert med DCM (3 x 10 ml). De samlede organiske lag ble tørket (MgSCXO og løsningsmidlet ble avdampet, hvilket gir tittelforbindelsen 33 mg (78%). NMR (300 MHz) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02- 1,70 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 3,15/3,21 (ABq, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,94/4,20 (dABq, 2H), 4,64 (q, 2H), 5,91 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98-7,52 (m, 11H), 8,17 (d, 1H).
Eksempel 53
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-(^- (( RV 1 '- fenvl- 1 '-\ N -( 1 "- karboksy- 1 "-fenvlmetyl) karbamovllmetvllkarbamovlmetoksv)- 2. 3, 4. 5- tetrahydro- L5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(/V-{(R)-1 '-fenyl-1 '-[ N-( 1 "-metoksykarbonyl-1 "-fenylmetyl)karbamoyl] metyl}-karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 73) ved metoden ifølge Eksempel 52. NMR (500 MHz) 0,76-0,84 (m, 6H), 1,05-1,73 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,53 (d, 2H), 5,96 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,97- 7,48 (m, 13H), 7,86 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).
Eksempel 54
lJ- diokso- 3- etvl- 3- butvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8-( l-[ A^-(( R)- a- karboksybenzyl) karbamovll etoksy) - 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-{l-[A^-((R)-l'-fenyl-1 '-karboksymetyl)karbamoyl]etoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 10, 0,050 g, 7,6xl0"<5> mol) i DMF (4 ml) ble tilsatt natriumtiometylat (0,021 g, 3,0xl0"<4> mol) og løsningen ble omrørt i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble konsentrert og residuet ble fordelt mellom vann og eter. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger til med eter og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC^), konsentrert og renset ved HPLC. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 0,030 g (63 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (CD3OD) 0,75-0,90 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 4H), 1,40-1,70 (m, 7H), 2,15 (d, 3H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,55-3,95 (m, 2H), 4,80-4,95 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,70-7,50 (m, 12H); m/z 625,3.
Eksempel 55
lJ- diokso- 3- etvl- 3- butvl- 5- fenyl- 7- metvltio- 8-{ a- rA^-(( R)- a- karboksvbenzvnkarbamoyll benzvloks vi- 2. 3, 4. 5- tetr ah vdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{a-[A^-((R)-a-karboksybenzyl)karbamoyl]benzyloksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 11; 0,018 g, 2,5xl0"<5> mol) i DMF (3 ml) ble tilsatt natriumtiometylat (0,007 g, l.OxlO"<4 >mol) og løsningen ble omrørt i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble konsentrert og residuet ble fordelt mellom vann og eter. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger til med eter og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC^), konsentrert og renset ved HPLC. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 0,015 g (89 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (CD3OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,25 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 4H), 2,20 (d, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50-3,85 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90-7,65 (m, 16H).
Eksempel 56
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^-(( R)- q- r/ V'-( 2- sulfoetvl) karbamovll- 4-hvdroksvbenzvllkarbamovlmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
2-{ [(2R)-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)etanoyl]amino}etansulfonsyre (Metode 80; 32,5 mg, 0,119 mmol) ble blandet med DMF (4 ml) og N-metylmorfolin (30 [il, 0,272 mmol). En klar løsning ble oppnådd og l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-
karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 50 mg, 0,099 mmol) og TBTU (38 mg, 0,119 mmol) ble tilsatt suksessivt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min og DMF ble fjernet. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer (1:1). Lyofilisering ga 55 mg
av tittelforbindelsen (71%). NMR (500 MHz, MeOD) 0,78-0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) 7,28 (t, 2H), 7,4 (s, 1H); m/z 762.
Eksempler 57- 58
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 56 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale bortsett fra at reaksjonen ble latt forløpe i 64 timer (Eksempel 57) eller 2 timer (Eksempel 58) og produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer gradient (45/55 til 60/40) som elueringsmiddel.
Eksempel 59
lJ- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar-(( RVa- rA^'-( 2- karboksvetvn karbamovllbenzvl} karbamovlmetoksv)- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-karboksybenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 66,8 mg, 0,109 mmol) og (3-alanin etylester-hydroklorid (23,0 mg, 0,15 mmol) ble oppløst i DCM (2,5 ml) og AT-metylmorfolin (0,07 ml, 0,64 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 min TBTU (45,6 mg, 0,142 mmol) ble tilsatt fulgt av omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne og konsentrert. Rå ester ble oppløst i THF (1,5 ml) og vann (1,5 ml) og NaOH (1 M, 0,20 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble reaksjonen stanset med 1 M HC1. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med DCM (3x5 ml). De organiske lag ble konsentrert og renset med preparativ HPLC, hvilket gir tittelforbindelsen (60 mg, 81%). NMR (300 MHz) 0,80 (m, 6H), 1,00-1,70 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,17 (ABq, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Eksempler 60- 63
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 59 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 64
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etyl- 5- fenyl- 7- metyltio- 8- rA^-(( R')- a- karboksv- 4- metoksvbenzvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[(R)-a-(r-butoksykarbonyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 78; 48 mg, 0,070 mmol), brometyl(trimetylammoniumbromid) (57 mg, 0,230 mmol), tetrabutylammoniumbromid (3 mg, 0,009 mmol) og CS2CO3 (71 mg, 0,22 mmol) ble satt til CH3CN (1,0 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble satt til vann (10 ml), ekstrahert med DCM (3x5 ml) og tørket (MgS04). Rå ester ble oppløst i DCM (2,5 ml), TFA (0,3 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlene ble avdampet og råproduktet ble renset med preparativ HPLC, hvilket gir tittelforbindelsen (23 mg, 51 %).
NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,94-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,70 (ABq, 2H), 4,95 (brs, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 8,37 (brs, 1H).
Eksempel 65
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( iV- 1 ( a- rA^'-( 2- sulfoetvnkarbamovll- g-metvlbenzvl) karbamovlmetoksv)- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin ammoniumsalt
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-(a-karboksy-a-metylbenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 18; 27 mg, 0,041 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Taurintetrabutylammoniumsalt (45 mg, 0,123 mmol) og TB TU (16 mg, 0,050 mmol) ble tilsatt suksessivt og blandingen ble omrørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer (50/50) som elueringsmiddel. Lyofilisering ga tittelforbindelsen i 62% utbytte (20 mg). NMR viste at 16% av produktet forblir som et tetrabutylammoniumsalt. NMR (500 MHz) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (brs, 2H), 3,05 (brs, 2H), 3,55 (ABd, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,55 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,6 (m, 12H), 8,2-8,3 (brs, 1H); m/z 777 (M+NH4<+>).
Eksempler 66- 67
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 65 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 68
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Af-{ a- rA^'-( karboksvmetvl) karbamovll- q-metvlbenzvl } karbamovlmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{a-[A^'-(metoksykarbonylmetyl) karbamoyl]-a-metylbenzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 44; 20 mg, 0,028 mmol) ble oppløst i 2,5 ml av en THF/vann blanding (4/1). LiOH (2 mg, 0,084 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Tittelforbindelsen ble renset med preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer (50/50) som elueringsmiddel. MeCN ble inndampet og den gjenværende buffer ble surgjort med eddiksyre. Lyofilisering ga 10 mg produkt (51%). NMR 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,35 (m, 8H), 1,35-1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,65-3,85 (brs, 2H), 3,9-4,1 (d, 2H), 4,5-4,7 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (brs, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 8,1 (s, 1H); m/z 727 (M + NH/).
Eksempel 69
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-(/ V-{ a- r^/'-( 2- sulfoetvl) karbamovll- 2-fluorbenzvl} karbamovlmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[a-karboksy-2-fluorbenzyl]-karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 15; 20 mg, 0,030 mmol), taurintetrabutylammoniumsalt (20 mg, 0,054 mmol) og DIPEA (25 mg, 0,19 mmol) ble oppløst i DMF (0,4 ml). TBTU (15 mg, 0,047 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Produktet ble separert fra reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (50:50) som elueringsmiddel. 7 mg (29%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. M/z = 764,5.
Eksempel 70
U- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fe^^ karbamovnbenzvl} karbamoyl') metylkarbamoyllbenzyl} karbamoylmetoksv)- 2, 3. 4, 5-tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[AT-(karboksymetyl)karbamoyl]metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 43; 35 mg, 0,050 mmol) og (R)-a-[iV-(f-butoksykarbonylmetyl) karbamoyl]-benzylamin (Metode 86; 20 mg, 0,076 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml) og 2,6-lutidin (0,03 ml, 0,26 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 min, TBTU (20 mg, 0,062 mmol) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kolonne ved anvendelse av DCM : EtOAc; 3 : 1 som elueringsmiddel. t-butylester ble deretter oppløst i DCM (6 ml) og TFA (1 ml) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur natten over ble løsningsmidlene avdampet. Toluen ble tilsatt og inndampet to ganger. Ingen ytterligere rensning var nødvendig, hvilket gir tittelforbindelsen (40 mg, 93 %). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,75 (m, 6H), 0,95-1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,73/4,84 (ABq, 2H), 5,54 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,18-7,46 (m, 13H), 8,51-8,73 (m, 4H).
Eksempel 71
l, l- diokso- 3. 3- dibutyl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rA^-( S)-( a- karboksv- 4- hydroksvbenzvl)-karbamoylmetoksyl - 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 61 mg, 0,12 mmol) og metyl (2S)-amino(4-hydroksyfenyl)-acetat hydroklorid (31 mg, 0,14 mmol) ble oppløst i DCM (4 ml) og 2,6-lutidin (0,04 ml, 0,34 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min ble TBTU (53 mg, 0,17 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne. Rå metylester ble oppløst i THF (1,5 ml) og vann (1,0 ml) og NaOH (vandig, 1 M, 0,39 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, behandlet med HC1 (1 M) og ekstrahert med DCM (3x5 ml). Oppsamlete organiske lag ble konsentrert og renset med preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ ammoniumacetatbuffer (50:50), hvilket gir tittelforbindelsen (57 mg, 72 %). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,40-1,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (brs,
2H), 3,74 (brs, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 6,70-6,75 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,22-7,30 (m, 4H), 7,40 (s, 1H).
Eksempel 72
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^-( SV{ q- rA^-( 2- sulfoetvnkarbamovll- 4-hvdroksvbenzvl } karbamovlmetoksy)- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepinammoniumsalt
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[AT-(S)-(a-karboksy-4-hydroksybenzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 71; 31 mg, 0,047 mmol) og tetrabutylammoniumtaurin (57 mg, 0,155 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min ble TBTU (24 mg, 0,075 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 6 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset med preparativ HPLC (to ganger for å fjerne alt tetrabutylammoniumsalt) ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen 6 mg (16%). M/z 762,2.
Eksempel 73 og Eksempel 74
l. l- diokso- 3-( R/ S)- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar-( R)-( a- rA^'-( R)-( 2- imidazol- 5-yl- 1 - karboksvetvDkarbamovllbenzvl } karbamoylmetoksy)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[AK(R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 56,4 mg, 0,092 mmol) og metyl D-histidinatdihydroklorid (25,2 mg, 0,104 mmol) ble satt til DCM (3 ml). N-metylmorfolin (0,05 ml, 0,41 mmol) ble tilsatt fulgt av TBTU (40 mg, 0,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 4°C i 1 time 30 min og ved romtemperatur i 3 timer. Mer TBTU (15 mg, 0,047 mmol) og DIPEA (0,025 ml, 0,14 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 min. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne med MeOH som elueringsmiddel. Rå metylester ble oppløst i THF (1,0 ml) og vann (1,0 ml) og NaOH (vandig, 1 M, 0,15 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble behandlet med HC1 (1 M). Løsningsmidlene ble avdampet residuet ble renset med preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer. Forbindelsen eluerte som to topper, antatt å være de to diastereomerene. Først topp (10 mg, 14%). Andre topp (16,8 mg, 24%). Først topp: NMR (DMSO-de) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,80 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,55 (brs, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14-7,28 (m, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,44 (brs,
1H), 8,54 (d, 1H), 8,60 (brs, 1H); m/z 748,4. Andre topp: NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,92 (dABq, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,79 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,16-7,34 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,71 (d, 1H); m/z 748,4.
Eksempel 75
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- r- butvlfenvn- 7- metvltio- 8-( Ar-(( RVa- rAr'-( karboksvmetvn karbamovllbenzvl| karbamovlmetoksy)- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble isolert som et biprodukt i syntese av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(JV- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[A^'-(karboksymetyl)karbamoyl]metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 43). Omtrent 1 g av denne forbindelsen ble renset med preparativ HPLC (MeCN/ammoniumacetatbuffer (50:50)), hvilket gir tittelforbindelsen (32 mg). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,73 (m, 6H), 0,90-1,40 (m, 12H), 1,24 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,65/3,75 (dABq, 2H), 4,72/4,82 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23-7,35 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
Eksempel 76
l, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7-( A^-(( R)- a- karboksvbenzvnkarbamovlmetyltio)- 8-metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-karboksymetyltio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 81; 38 mg, 0,080 mmol) og D-fenylglycinmetylester-hydroklorid (24 mg, 0,12 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml) og N-metylmorfolin (0,05 ml, 0,42 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min ble TBTU (44 mg, 0,14 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne. Det resulterende produkt ble oppløst i THF (1 ml) og vann (1 ml) og NaOH (vandig, 0,2 ml, 1 M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med HC1 (1 M), fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med DCM (3x3 ml). Rensning med preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (40 mg, 82 %). NMR (DMSO-d6) 0,75 (m, 6H), 0,96-1,60 (m, 8H), 3,22 (m, 2H), 3,56 (ABq, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,81 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11-7,23 (m, 7H), 7,31 (s, 1H), 8,37 (m, 1H).
Eksempel 77
lJ- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- karboksvmetvltio- 8- rA^-( a- karboksvbenzyl) karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-etoksykarbonylmetyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 82; 21 mg, 0,038 mmol) og fenylglycin-metylester-hydroklorid (12 mg, 0,061 mmol) ble oppløst i DCM (1,5 ml) og N-metylmorfolin (0,02 ml, 0,19 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 min ble TBTU (18 mg, 0,056 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne. Rå diester ble oppløst i THF (1 ml) og vann (1 ml) og NaOH (vandig, 0,1 ml, 1 M) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, behandlet med HC1 (1 M), fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med DCM (3x3 ml). Oppsamlete organiske lag ble konsentrert og renset med preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (30:70 —> 40:60), hvilket gir tittelforbindelsen (20 mg, 80%). NMR (CD3OD) 0,80 (m, 6H), 1,03-1,26 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,67 (brs, 1H), 3,76 (brs, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 2H).
Eksempel 78
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- riV-( R)-( a-(/ V'- r( R)- iV"-( 2- hvdroksv- l-karboksyetynkarbamoylmetvllkarbamovl} benzvnkarbamoylmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro-1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(Ar-{(R)-l'-fenyl-r-[Ar'-(karboksymetyl)karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 43; 50 mg, 0,072 mmol), te/t-butyl ø-(terf-butyl)-D-serinat hydroklorid (22 mg, 0,087 mmol) og N-metylmorfolin (40 mg, 0,40 mmol) ble oppløst i DCM (1 ml). TBTU (29 mg, 0,090 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne (DCM : EtOAc, 1:4). Substansen oppnådd (ca. 60 mg) ble oppløst i DCM (1 ml). TFA (0,59 g, 5,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ ammoniumacetatbuffer (50:50) som elueringsmiddel. 38 mg (72%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H),
3,2-3,9 (m, 10H), 4,2 (brs, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Eksempel 79
1. 1- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- r^-( RV( g-(^'- r( S)-^''-( 2- hvdroksv- l-karboksvetvnkarbamovlmetvllkarbamoyl} benzvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro-1, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV- {(R)-1'-fenyl-1 '-[AT-(karboksymetyl)karbamoyl]metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 43; 50 mg, 0,072 mmol), tert-butyl 0-(te/?-butyl)-L-serinathydroklorid (22 mg, 0,087 mmol) og N-metylmorfolin (40 mg, 0,40 mmol) ble oppløst i DCM (1 ml). TBTU (29 mg, 0,090 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne (DCM : EtOAc, 1:4). Substansen oppnådd (ca. 60 mg) ble oppløst i DCM (1 ml). TFA (0,44 g, 3,9 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ ammoniumacetatbuffer (50:50) som elueringsmiddel. 33 mg (63%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3.2- 3,9 (m, 10H), 4,2 (m, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Eksempel 80
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^-{( R)- q- r/ V'-( l. l- dikarboksv-metvDkarbamovllbenzvl) karbamovlmetoks v)- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-karboksybenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 50 mg, 0,082 mmol), dimetylaminomalonat (60 mg, 0,13 mmol) og N-metylmorfolin (55 jil, 0,5 mmol) ble oppløst i DCM (3 ml), TBTU (42 mg, 0,13 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol (95%) (2 ml) og en løsning av NaOH (80 mg, 2 mmol) i vann (80 ul) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble nøytralisert med eddiksyre. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (40:60) som elueringsmiddel. Oppsamlete fraksjoner ble lyofilisert for å oppnå 4 mg (7%) av tittelforbindelsen. NMR
(300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,65-4,8 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,55 (m, 11H).
Eksempler 81- 87
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 80 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale bortsett fra at 2,6-lutedin ble anvendt istedenfor /V-metylmorfolin og rasjonen av elueringsmidlet var MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55). Reaksjonstiden ved hvert trinn varierte noe.
Eksempel 88
l. l- diokso- 3. 3- dibutyl- 5- fenyl- 7- metvltio- 8- rA^-( S)-( a- karboksvbenzvl)- karbamoyl-metoks vi - 2, 3. 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-(S)-(a-metoksykarbonylbenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 87; 55,2 mg, 0,064 mmol) ble oppløst i THF (2 ml) og 0,5 ml vann. LiOH (3,1 mg, 0,127 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ltime. Vann (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble surgjort med 0,1M HC1 og ekstrahert med DCM (3x2 ml). DCM fasen ble tørket og konsentrert. Det faste produktet ble ko-inndampet med dietyleter og oppløst i HPLC kvalitet vann. Lyofilisering ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff i 68% utbytte (28 mg). NMR 0,77-0,85 (m, 6H), 1,03-1,25 (m, 8H), 1,34-1,57 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (brs, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 7,85 (d, 1H); m/z 639.
Eksempel 89
lJ- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rA^-{( S)- a- r//'-( karboksvmetvl) karbamovll benzyl Ikarbamovlmetoks vi - 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[AT-{(S)-a-[Ar'-(metoksykarbonyl-metyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 88; 19 mg, 0,027 mmol) ble hydrolysen ved LiOH (1,3 mg, 0,054 mmol) i THF (1 ml) og vann (0,3 ml). Etter 1 time ble vann (3 ml) tilsatt og blandingen surgjort ved anvendelse av 0,1M HC1 og ekstrahert med DCM (3x3 ml). Det organiske laget ble tørket og inndampet hvilket gir 16 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen. NMR 0,77-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,34-1,57 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,90-4,20 (m, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,98-7,50 (m, 12H), 8,12-8,20 (m, 1H); m/z 696.
Eksempel 90
l. l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rA^-(( S)- a- fAr'-( 2- sulfoetvnkarbamovll benzvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin natriumsalt
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-(S)-(a-karboksybenzyl) karbamoyl-metoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 88; 41 mg, 0,064 mmol) ble oppløst i 3 ml DCM. Taurintetrabutylammoniumsalt (70 mg, 0,191 mmol) og TBTU (25 mg, 0,078 mmol) ble tilsatt suksessivt og blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer gradient (45/55 til 55/45) som elueringsmiddel. Lyofilisering av oppsamlete fraksjoner og deretter ionebytting kromatografi over 4 g Amberlite CG 120, Na<+->form, ga tittelforbindelsen i 85% utbytte (42 mg). NMR 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,2 (m, 8H), 1,3-1,5 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,9-3,2 (m, 2H+2H), 3,3-3,8 (m, 2H+2H), 4,4-4,7 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8-8,1 (m, 2H); m/z 746.
Eksempel 91
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 90 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale bortsett fra at produktet ble renset ved anvendelse av en buffergradient av 40/60 til 70/30 og deretter lyofilisert, hvilket gir ammoniumsalt.
Eksempel 92
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- rA^- 1 ( R)- a- rA^( karboksvmetvl) karbamovll- benzvl 1 - karbamoylmetoksv1- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin natriumsalt
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin natriumsalt (WO 01/66533; 120 mg, 0,278 mmol) oppløst i DCM (4 ml) ble satt til en løsning av a-[A^-(f-butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzylamin (Metode 86; 90%, 150 mg, 0,511 mmol) i DCM (3 ml). 2,6-dimetylpyridin (65 ul, 0,559 mmol) og TBTU (137 mg, 0,427 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Løsningen ble filtrert ved anvendelse av DCM/EtOAc (8/2) som elueringsmiddel. Løsningsmidlet ble avdampet. DCM (4 ml) og TFA (0,6 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC på en Chromasil Cis kolonne. En MeCN/ ammoniumacetatbuffergradient (50/50 til 100/0) ble anvendt som mobil fase. MeCN ble
inndampet og lyofilisering ga tittelforbindelsen i 36% utbytte (62 mg). NMR 0,73-0,82 (m, 6H), 1,00-1,23 (m, 4H), 1,30-1,65 (m, 4H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,65 (brs, 2H), 3,75 (ABdd, 2H), 4,46 (ABq, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,79-7,24 (m, 10H), 7,36 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (brs, 1H); m/z 622.
Eksempel 93- 94
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 92 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale bortsett fra at HPLC-kromatografi ble utført på en Chromasil Cgcolumn og elueringsmiddelgradienten var 45/55 til 60/40.
Eksempel 95
1. 1- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^- r( RVa-( A^'-( 2- r( etoksv)( metvn fosforyl1etyUkarbamovl) benzvllkarbamovlmetoksy)- 2, 3, 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av 2-[(metyl)(etyl)fosforyl]etylamin (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 16 mg, 0,106 mmol) i DCM (2 ml) ble tilsatt ved 0 °C l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A/r-((/?)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 50 mg, 0,082 mmol) DIPEA (42 mg, 0,328 mmol) og TBTU (34 mg, 0,106 mmol) under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 110 min og deretter ble DCM tilsatt og løsningen vasket med NaHCC>3 (vandig, met) og saltvann. Det organiske laget ble tørket og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi og produktet eluert med DCM/metanol (100:5). Utbytte 43 mg (71%). NMR (500 MHz) 0,78-0,85 (m, 6 H), 1.02- 1,54 (m, 12H), 1,6-1,75 (br, 1H), 1,8-2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,51-3,84 (m, 4 H), 3,9-3,99 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,54-4,69 (dd, 2H), 5,51 (d, 1H), 6,68 (s ,1 H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 1H).
Eksempler 96- 97
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 95 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 98
lJ- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^- r( RVa-(^'-( 2- r( hvdroksv¥metvn-fosforvlletvl IkarbamovDbenzvllkarbamovlmetoksy} - 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[(R)-a-(//'-{2-[(etoksy)(metyl)fosforyl]etyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 95; 27 mg, 0,036 mmol) i etanol (1,5 ml) ble tilsatt ved 0°C 2 M vandig NaOH (0,22 ml, 0,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Eddiksyre (0,2 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra DCM/eter/petroleter ga tittelforbindelsen 23 mg (89 %). NMR (600 MHz) 0,74-0,82 (m, 6H), 1,0-1,70 (m, 11H), 1,90-2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,05-3,24 (m, 2H), 3,40-3,85 (m, 4H), 4,50-4,65 (dd, 2H), 5,55 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,93-7,07 (m, 3H), 7,20-7,50 (m, 9H), 8,10 (d, 1H); m/z 716,3.
Eksempel 99
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAr-(( R)- a-{ A^'- r( hvdroksv)( etoksv) fosforvlmetvllkarbamovl} benzyl) karbamoylmetoksy1- 2, 3. 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-{A^'-[(dietoksy)fosforylmetyl]karbamoyl }benzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 96; 13 mg, 0,017 mmol) i MeCN (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis 1 M vandig LiOH (0,171 ml, 0,171 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Eddiksyre ble tilsatt og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 11 mg (88%). NMR (600 MHz, CD3OD) 0,77-0,84 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 7H), 1,40-1,65 (m, 4H), 2,17 (s,3H), 3,23 (brs, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,6-3,85 (m, 4H), 4,70 (dd, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 2H); m/z 732,4.
Eksempel 100
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAf-(( R)- a-( A^'- r( hvdroksv)( metvl) fosforvlmetvllkarbamoyl} benzyl) karbamoylmetoksyl- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-{A^'-[(etoksy)(metyl)fosforylmetyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 97; 85 mg, 0,12 mmol) i MeCN (2,4 ml) ble tilsatt ved 0°C 1 M vandig LiOH (1,17 ml, 1,17 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Eddiksyre ble tilsatt og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH/Et3N (100:15:0,2 og 100:30:0,2) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 62 mg (76%). NMR (CD3OD) 0,75-0,84 (m, 6H), 1,0-1,70 (m, 11H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (brs, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,70 (dd, 2H), 3,55 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1 H), 7,09 (d, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (d, 2H); m/z 702,3
Eksempel 101
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 100 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 102 l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- r/ >/-(( RVa-( A^'- rdi-( r- butoksv) fosforvlmetyllkarbamovl} benzvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A(-((R)-r-fenyl-r-karboks<y>met<y>l) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 80 mg, 0,131 mmol) og di-(f-butoksy)fosforylmethyamin (Tet. Lett.; A; 33; 1; 1992; 77-80; 37 mg, 0,164 mmol) i DCM (5 ml) ble tilsatt 2,6-lutidin (28 mg, 0,262 mmol) og TBTU (53 mg, 0,164 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og 50 min. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:4) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 92 mg (86%). NMR (500 MHz) 0,77-0,86 (m, 6H), 1,03-1,75 (m, 26H), 2,22 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 3,45-3,90 (m, 4H), 4,61 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,94 (brs, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 8,12 (d, 1H); m/z 704,22 [M-2(r-butyl)+2H].
Eksempel 103
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rN-(( R)- a-( N'- rdi-( hvdroksv) fosforvl-metvllkarbamoyllbenzvl) karbamovlmetoksvl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-{/V'-[di-(f-butoksy) fosforylmetyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 102; 72 mg, 0,088 mmol) i DCM (4 ml) ble tilsatt ved 0°C TFA (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i eter og krystallene filtrert, hvilket gir tittelforbindelsen 60 mg (97%). NMR (500 MHz, DMSO-de) 0,70-0,80 (m, 6H), 0,99-1,61 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,80-4,0 (m, 6H), 4,80 (dd, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,80-7,02 (m, 3H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7.48 (d, 2H), 8,50-9,20 (m, 2H); m/z 704,3
Eksempel 104
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( N- r( R)- a-(/ V'-{ 2- r( metvn( etvnfosforvll-etvl IkarbamovDbenzvllkarbamovlmetoksv) - 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-l'-fenyl-r-karboksymetyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 1; 60 mg, 0,094 mmol) og 2-[(metyl)(etyl)fosforyl]etylamin (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552;20 mg, 0,132 mmol) ble tilsatt ved 0°C 2,6-lutidin (20 mg, 0,19 mmol) og TBTU (39 mg, 0,121 mmol) under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 70 min og deretter ble DCM tilsatt og løsningen vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:5) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 67 mg (92%). NMR (300 MHz) 0,74-86 (m, 6H), 1,0-1,60 (m, 18H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 3,47-3,80 (m, 4H), 3,88-4,10 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95-7,12 (m, 3H), 7,13-7,42 (m, 7H), 7,43-7.49 (m, 2H), 8,05-8,16 (m, 1H); m/z 772,4.
Eksempel 105
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-(/ V-{( R)- a- r//'-( 2- merkapto- l- karboksvetvl) karbamovllbenzvl} karbamovlmetoksv)- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-{iV'-[2-(trifenylmetylsulfanyl)-l-(r-butoksykarbonyl)etyl]karbamoyl}benzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 91; 37 mg, 0,036 mmol) i DCM (1 ml) ble tilsatt ved 0°C TFA (1 ml) under argonteppe. Is-badet ble fjernet og trietylsilan (42 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 til 60:40) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 16 mg (59%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,76-0,85 (m, 6H), 1,05-1,60 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,61-3,88 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,43 (m, 6H), 7,50 (d, 2H); m/z 742,4.
Eksempel 106
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 105 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 107
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8-( 2-{ A^- r( R)- q-( karboksv') benzvll karbamoyl 1 - etoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-(2-{A^-[(R)-a-(r-butoksykarbonyl)benzyl] karbamoyl} etoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 90; 77 mg, 0,108 mmol) i DCM (3 ml) ble tilsatt ved 0°C TFA (0,75 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og 45 min. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 til 50:50) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 60 mg (82%). NMR (500MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,40-1,64 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,30-4,41 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,52 (s, 1H); m/z 658.
Eksempel 108
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 107 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 109 lJ- diokso- 33- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^- r( R>)- a-( Ar'-( 2- r( metvn( etvnfosforvll-etyl ) karbamovl)- 4- hvdroksvbenzyllkarbamovlmetoksv} - 2, 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[iV-((R)-a-karboksy-4-hydroksybenzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 2; 80 mg, 0,122 mmol) og 2-[(metyl)(etyl)fosforyl]etylamin (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552;24 mg, 0,159 mmol) i DCM (2 ml) ble tilsatt 2,6-lutidin (26 mg, 0,244 mmol) og TBTU (51 mg, 0,159 mmol) under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 min, deretter fortynnet med DCM. Løsningen ble vasket med vann, saltvann, tørket og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:7) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 67 mg (92%). NMR (600 MHz), 0,74-0,80 (m, 6H), 1,0-1,55 (m, 18H), 1,82-1-98 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,14 (brs, 2H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,70 (brs, 2H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,51 (dd, 2H), 5,33 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,12-7,19 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (t, 1H); m/z 788,56. Eksempel 110 l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^- r( R)- a-(/ V'-( 2- r( metvn( hvdroksv) fosforylletyl lkarbamovl)- 4- hydroksybenzvllkarbamoylmetoksv 1- 2. 3, 4. 5- tetrahvdro- 1, 5-benzotiazepin Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{Ar-[(R)-a-(A^'-{2-[(metyl)(etyl)fosforyl]etyl} karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 104; 37 mg, 0,047 mmol) i MeCN/MeOH (4 ml, 1:1) ble tilsatt 1 M vandig LiOH (0,8 ml, 0,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 min. Eddiksyre ble tilsatt og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 og 45:55) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 35 mg (96%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,06-1,28 (m, 11H), 1,39-1,57 (m, 4H), 1,72-1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,65-3,84 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,22-7,33 (m, 4H), 7,39 (s, 1H); m/z 760,27 Eksempel 111 1. 1 - diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( iV- (( RV a- r( R)- AT-( 2- metvlsulfinvl- 1-karboks yetvDkarbamovllbenzyl 1 karbamovlmetoks v)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin Tittelforbindelsen ble separert som biprodukt fra syntesen av Eksempel 108. NMR (500 MHz, CD3OD) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,60 (m, 12H), 2,16 (d, 3H), 2,53 (d, 3H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,35 (v br, 1H), 3,75 (v br, 2H), 4,62 (v br, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 772,25.
Eksempel 112
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^-(( R)- q- r( S)- A^'-( 3- metvltio- 2- karboksv-propvl) karbamovllbenzvl| karbamovlmetoksv)- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[(S)-Ar'-(3-metyltio-2-metoksykarbonylpropyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzotiazepin (Metode 94; 68 mg, 0,087 mmol) i etanol (5 ml) ble tilsatt NaOH (9 mg i 0,4 ml vann) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Eddiksyre ble tilsatt og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 til 60:40) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 52 mg (76%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,79-0,86 (m, 6H), 1,05-1,29 (m, 8H), 1,40-1,58 (m, 4H), 1,84-1,93 (m, 4H), 2,01-2,21 (m, 5H), 2,26-2,34 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,76 (brs, 2H), 4,52-4,58 (m, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,27-7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 770,16.
Eksempel 113
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar-(( R')- a- r( S')- iV,-( 2- metvltio- l- karboksvetvl) karbamovllbenzyl) karbamovlmetoksv')- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(^-{(R)-a-[(S)-AT'-(2-merkapto-l-karboksyetyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 106; 15 mg, 0,02 mmol) i metanol (1,5 ml) ble tilsatt natrium-metoksyd (0,104 mmol i 0,14 ml metanol) og metyljodid (0,16 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 min. Eddiksyre ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/ vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 4 mg (26%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,75-8,30 (m, 6H), 1,03-1,57 (m, 12H), 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,83-2,30 (m, 1H), 3,0- 3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,77 (brs, 2H), 4,58-4,63 (m, 1H), 4,72 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,28-7,52 (m, 8H); m/z 756,25.
Eksempel 114
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- r^ V-(( R)- a- rAr'-( karboksvmetvl) karbamovnbenzvUkarbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-[A^-{(R)-a-[AT'-(f-butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 102; 129 mg, 0,164 mmol) i DCM (5 ml) ble tilsatt ved 0°C TFA (1,5 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 til 50:50) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 77 mg (63%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,84 (t, 6H), 1,10-1,22 (m, 8H), 1,35-1,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,67 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 748,03 (M+NH3).
Eksempel 115
l. l- diokso- 3. 3- dipropyl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-^ hvdroksvbenzvl| karbamovlmetoksvl- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 118; 0,050 g, 0,105 mmol) i DMF (4 ml) ble tilsatt 2-{[(2/?)-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)etanoyl]amino}etansulfonsyre (Metode 80; 0,037 g, 0,135 mmol) og N-metylmorfolin (0,040 ml, 0,363 mmol). Blandingen ble omrørt i 10 min og deretter ble TBTU (0,044 g, 0,137 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to dager før løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,042 g (55 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,05-3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,80 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65-6,75 (m, 3H), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H). 8,45 (d, 1H).
Eksempel 116
l, l- diokso- 3, 3- dipropvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAf-(( R)- a- rAf'-( karboksvmetvl) karbamovll-4- hvdroks vbenzvl 1 karbamovlmetoksvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 118; 0,050 g, 0,105 mmol) i DCM (4 ml) ble tilsatt (R)-a-[AT-(f-butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzylamin (Metode 86; 0,036 g, 0,136 mmol) og AT-rnetylmorfolin (0,040 ml, 0,363 mmol). Blandingen ble omrørt i 5 min og deretter ble TBTU (0,044 g, 0,137 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to dager og deretter ble TFA (1,5 ml) tilsatt. Etter 1,5 timer ble løsningen fortynnet med toluen, før løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,020 g (29 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,10-3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,85 (ABd, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,15-7,50 (m, 8H), 8,35 (brs, 1H), 8,55 (d, 1H).
Eksempel 117
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- rA^-{( R)- a- r/ V'-( 2- sulfoetvl) karbamovll- 4-hydroksybenzyl} karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metoksy-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetxahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 6; 0,020 g, 4,09<*>10"<5> mol) i DMF (4 ml) ble tilsatt 2-{[(2/?)-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)etanoyl]amino}etansulfonsyre (Metode 80; 0,014 g, 5,10<*>10"<5> mol) og N-metylmorfolin (0,020 ml, 1,81<*>10"<4> mol). Blandingen ble omrørt i 10 min og deretter ble TBTU (0,016 g, 4,98* IO"5 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,023 g (75 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (500 MHz, DMSO-de) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,80-1,50 (m, 12H), 2,40-2,60 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,65 (brs, 2H), 4,60 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,70-7,25 (m, 10H), 7,35 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H). 8,50 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
Eksempel 118
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 8- rN- l( R)- a- rAr-( 2- sulfoetvnkarbamovll- 4- hvdroksv-benzyl jkarbamoylmetoksyl - 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 115; 0,020 g, 4,63<*>10"<5> mol) i DMF (4 ml) ble tilsatt 2-{[(2/?)-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)etanoyl]amino}etansulfonsyre (Metode 80; 0,017 g, 6,20* IO"5 mol) og N-metylmorfolin (0,016 ml, 1,46* IO"4 mol). Blandingen ble omrørt i 10 min og deretter ble TBTU (0,019 g, 5,92* 10"5 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,008 g (24 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (500 MHz, DMSO-de) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,80-1,60 (m, 8H), 2,40-2,55 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,65 (brs, 2H), 4,65 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65-7,45 (m, 13H), 8,20-8,30 (m, 1H). 8,60 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
Eksempel 119
l. l- diokso- 3, 3- dibutyl- 5-( 4- f- butoksykarbonvlaminofenyl)- 8- rN-( a-( R)- karboksvbenzvl)-karbamovlmetoksv1- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-r-butoksykarbonyl-aminofenyl)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylbenzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 45) ved metoden ifølge Metode 109. NMR (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,03-1,3 (m, 8H), 1,32-1,59 (m, 13H), 3,24 (brs, 2H), 3,57-3,77 (m, 2H), 4,61 (brs, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,49 (d, 1H); m/z 708,5.
Eksempel 120
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- r4-( N'- r- butvlureido) fenvll- 8- r//-( a-( R)- karboksvbenzvl) karbamovlmetoksvl- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-(N'-r-butylureido)fenyl)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonyl-benzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 111; 30 mg, 0,042 mmol) ble oppløst i THF (1,5 ml), H20 (0,5 ml) og LiOH (42 mg, 0,064 mmol, monohydrat) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer. Forbindelsen ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelproduktet, 24 mg (82%). NMR (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 1,38-1,57 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,6-3,77 (m, 2H), 4,61 (ABq, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H); m/z 707,5.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Utgangsmaterialene for eksemplene ovenfor er enten kommersielt tilgjengelige eller blir lett fremstilt ved standard metoder fra kjente materialer. De følgende reaksjoner er en illustrasjon, men ikke en begrensning, av noen av utgangsmaterialene anvendt i reaksjonen ovenfor.
Metode 1
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- rr-( etoksykarbonvnetoksvl- 2, 3, 4, 5-tetrahvdro- 1, 5- benzotiazepin
Natriumkarbonat (0,30 g, 2,83 mmol), 2-brompropansyreetylester (0,145 g, 0,796 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (0,022 g, 0,07 mmol) ble satt til en løsning av 1,1-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 96/16051; 0,300 g, 0,663 mmol) i MeCN (10 ml). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og den urensede blandingen ble ekstrahert (DCM/H20), tørket (MgS04), inndampet og renset ved flash kromatografi (Heks:EtOAc - 5:1), hvilket gir tittelforbindelsen 0,346 g (95 %) som et hvitt, fast stoff. NMR 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,75 (m, 8H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (d, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,55-3,90 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 2H), 4,80 (q, 1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).
Metode 2
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- r 1 '- karboksvetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
Natriumhydroksyd (0,045 g, 1,13 mmol) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[l-(etoksykarbonyl)etoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 1; 0,050 g, 0,090 mmol) i EtOH (4 ml, 95 %) og oppvarmet under tilbakeløp. Etter 1,5 timer ble AcOH (0,2 ml) tilsatt og mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble ekstrahert (DCM/H2O), tørket (MgSCv) og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen 0,031 g (65 %) som hvitt fast stoff. NMR (500 MHz, CD3OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 0,95-1,25 (m, 4H), 1,35-1,70 (m, 4H), 2,65 (d, 3H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,45-3,95 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 6,90-7,35 (m, 6H), 7,45 (s, 1H).
Metode 3
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- r 1 '- fenyl- 1 '- etoksykarbonvlmetoksvl- 2, 3. 4. 5-tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Etyl oc-bromfenylacetat (0,139 g), Na2CC«3 (0,200 g) og tetrabutylammoniumbromid (0,034 g) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 96/16051; 0,200 g, 0,442 mmol) i MeCN (6 ml). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over før løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble ekstrahert (DCM/H2O) og renset ved flash kromatografi (Heks:EtOAc-5:l), hvilket gir tittelforbindelsen 0,256 g (94 %) som et hvitt, fast stoff. NMR 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (2s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (2d, 1H).
Metode 4
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- rr- fenyl- r- karboksymetoksvl- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Litiumhydroksyd (0,019 g) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[l'-fenyl-r-etoksykarbonylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 3; 0,244 g, 0,397 mmol) i THF/H20 (2/1, 3 ml). Etter 2 dager ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og den urensede blandingen ble renset ved HPLC, hvilket gir tittelforbindelsen 0,215 g (92 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (CD3OD) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,90-1,25 (m, 4H), 1,30-1,60 (m, 4H), 3,05-3,30 (m, 2H), 3,40-3,90 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,85-7,70 (m, 12H).
Metode 5
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- etoksvkarbonylmetoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro-1, 5- benzotiazepin
Etylbromacetat (0,13 ml), Na2C03 (0,40 g) og tetrabutylammoniumbromid (0,030 g) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metoksy-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (syntetisert ifølge WO9616051 for den tilsvarende 3-butyl-3-etylanalogen; 0,400 g, 0,927 mmol) i MeCN (10 ml). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over før mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble ekstrahert (DCM/H2O) og filtrert gjennom en kort silika-kolonne (DCM:EtOAc-l:4), hvilket gir tittelforbindelsen 0,476 g (99 %). NMR 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (d, 1H).
Metode 6
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- karboksymetoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5-benzotiazepin
Litiumhydroksyd (0,062 g) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metoksy-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 5; 0,448 g, 0,865 mmol) i THF/H20 (2/1,6 ml). Etter 1 time ble AcOH (0,5 ml) tilsatt og mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved HPLC (MeCN), hvilket gir tittelforbindelsen 0,408 g (96 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
Metode 7
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- etoksykarbonylmetoksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro-1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metoksy-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 9616051; 1,0 g), etylbromacetat (0,50 g), natriumkarbonat (1,2 g) og tetrabutylammoniumbromid (60 mg) i MeCN (15 ml) ble tilbakeløpskokt natten over.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert (DCM/H2O). Det organiske laget ble separert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi (DCM/EtOAc (90:10)), hvilket gir tittelforbindelsen 1,2 g (98%). NMR (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
Metode 8
l, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- etoksykarbonvlmetoksv- 2. 3, 4. 5- tetrahydro-1. 5- benzotiazepin
En blanding av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (WO 96/16051; 0,3 g), etylbromacetat (0,14 g), natriumkarbonat (0,3 g), tetrabutylammoniumbromid (0,02 g) i MeCN (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom DCM/H2O og det organiske laget ble separert. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved kromatografi (DCM/EtOAc, 90:10), hvilket gir tittelforbindelsen 0,34 g (95%). NMR (500 MHz) 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 3,2 (m, 2H), 3,6-3,8 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).
Metode 9
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- karboksvmetoksy- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 8; 0,34 g) og natriumhydroksyd (0,3 g) ble oppløst i etanol og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom DCM/H2O og det organiske laget ble separert og tørket. Utgnidning av residuet med n-heksan ga tittelforbindelsen 0,29 g (90%) som et fast stoff. NMR (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,6 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H).
Metode 10
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- karboksymetoksv- 2, 3. 4. 5- tetrahvdro- 1, 5-benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metoksy-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 7; 1,2 g) ble oppløst i etanol (20 ml). Natrium-
hydroksyd (0,5) oppløst i H2O (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C i 30 min. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom DCM/H2O og det organiske laget ble separert og tørket. Utgnidning av residuet med n-heksan ga tittelforbindelsen 1,1 g (97%) som et fast stoff. NMR 0,75-0,85 (m, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,2 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (s, 1H).
Metode 11
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- etoksvkarbonvlmetoksv- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- l, 5-benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (syntetisert ifølge WO9616051 for den tilsvarende 3-butyl-3-etylanalogen; 2,0 g, 4,16 mmol), etylbromacetat (0,84 g, 5,03 mmol), natriumkarbonat (2,0 g, 18,9 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (80 mg, 0,25 mmol) ble satt til MeCN (20 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi. Produktet ble eluert med DCM / EtOAc (90:10), hvilket gir tittelforbindelsen 2,2 g (93%). NMR 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 15H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Metoder 12- 13
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 11 ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig).
Metode 14
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- karboksymetoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 11; 2,2 g, 3,88 mmol) ble oppløst i etanol (15 ml). NaOH (0,8 g i 1,5 ml vann) ble satt til løsningen og blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Eddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med EtOAc/vann. EtOAc-laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 2,0 g (95%). NMR (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,5 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Metode 15
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- isopropoksv- 8- karboksymetoksv- 2. 3. 4. 5- tetrahydro-1. 5- benzotiazepin
Til isopropylalkohol (12 ml) ble tilsatt natrium (115 mg, 5 mmol) og temperaturen ble deretter hevet til 80°C for å la alkoholsaltformen bli dannet. Etter at all natrium var blitt oppløst ble 1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 9; 100 mg, 0,2 mmol) tilsatt i én porsjon. Reaksjonen ble deretter tilbakeløpskokt natten over og deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med eddiksyre. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i vann og MeCN (70/30) og delvis renset ved HPLC. Residuet ble oppløst i etylenglykol og NaOH (500 mg) ble tilsatt. Denne reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C natten over og deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med eddiksyre og EtO Ac (100 ml) ble tilsatt. Etylenglykol ble fjernet ved vasking av det organiske laget med surt vann tre ganger. Det organiske laget ble deretter konsentrert og residuet ble renset igjen som ovenfor, hvilket gir tittelforbindelsen 40 mg (41 %). NMR (300 MHz) 0,7-1,0 (m, 6H), 1.0- 1,8 (m, 15H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,95-7,2 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H).
Metode 16
1. 1- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8- etoksvkarbonvlmetoksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro-1, 5- benzotiazepin
Til l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 25; 500 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt MeCN (30 ml), tetrabutylammoniumbromid (30 mg, 0,08 mmol), vannfritt natriumkarbonat (500 mg, 4,7 mmol), etylbromacetat (0,14 ml, 1,26 mmol) og cesiumkarbonat (20 mg, 0,06 mmol). Denne reaksjonsblandingen ble deretter omrørt natten over ved 80°C. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, vann og DCM ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske faser ble deretter tørket, konsentrert og renset ved flash kromatografi [DCM : EtO Ac, 1:0, 9:1], hvilket gir tittelforbindelsen 600 mg (99%). NMR (300 MHz) 0,8-1,0 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H) 3,75 (brq, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H).
Metode 17
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenyl- 7- metyltio- 8- karboksymetoksv- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
Til l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 16; 478 mg, 0,95 mmol) ble tilsatt THF (15 ml),
vann (3 ml) og LiOH (34 mg, 1,4 mmol). Reaksjonen ble deretter omrørt i 1 time. Deretter ble eddiksyre (0,2 ml) tilsatt sammen med vann (10 ml) og DCM (10 ml) Det vandige laget ble deretter ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske faser ble deretter tørket og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen 450 mg (99%). NMR 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,4 (brs, 1H).
Metode 18- 19
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 17 ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig) bortsett fra to ekvivalenter av LiOH ble anvendt og ekstraksjonen ble utført etter 2 timer reaksjonstid ved anvendelse av EtOAc.
Metode 20
l, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- mesvl- 8- etoksvkarbonvlmetoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro-1. 5- benzotiazepin
Til 1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 16; 122 mg, 0,24 mmol) ble tilsatt DCM (3 ml), vann (3 ml) og kaliumkarbonat (120 mg, 0,87 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og m-klorperoksybenzosyre (160 mg, 0,51 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Etter 5 timer ble reaksjonen stanset med DCM og mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, den vandige fasen ble deretter ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske faser ble tørket, konsentrert og renset ved flash kromatografi [DCM : EtOAc, 9:1], hvilket gir tittelforbindelsen 46 mg (35%). NMR 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,65 (m, 11H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7 (brs, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 2H).
Metode 21
1 J- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenyl- 7- mesvl- 8- karboksvmetoksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- l, 5-benzotiazepin
Til l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-mesyl-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 20; 46 mg, 0,085 mmol) ble tilsatt THF (5 ml), vann (1 ml) og LiOH (10 mg, 0,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter ble et overskudd av eddiksyre satt til for å quenche reaksjonen. Vann og DCM ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske faser ble tørket og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen 40 mg (91%). NMR 0,7-0,85 (m, 6H), 1.0- 1,7 (m, 8H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (brs, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,3-7,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Metode 22 ( Fremstilling 1)
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- karboksvmetoksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 14; 500 mg, 0,93 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml). Natriummetantiolat (200 mg, 2,85 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 50°C. Eddiksyre (0,4 ml) ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med EtOAc/vann. EtOAc-laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 450 mg (96%). NMR (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 2H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 3H).
Metode 22 ( Fremstilling 2)
1. 1- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- karboksvmetoksv- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1. 5-benzotiazepin
En løsning av NaOH (4,67 g, 116 mmol) i vann (10 ml) ble satt til en løsning av 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-etoksykarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 114; 15,45 g, 28,71 mmol) i EtOH (160 ml). Løsningen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EtOAc og 1,0 M HC1. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger mer med EtOAc og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen (14,28 g, 98 %) som et hvitt pulver. NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,90-1,50 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,30 (m, 6H), 13,20 (s, 1H).
Metode 23- 24
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 22 (Fremstilling 1) ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig) bortsett fra at reaksjonene ble utført ved omgivelsestemperatur og i Metode 24 for forlenget reaksjonstid.
Metode 25
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etyl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- hvdroksv- 2, 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (W09616051; 600 mg, 1,29 mmol) ble tilsatt DMF (5 ml) og natriummetantiolat (450 mg, 6,42 mmol). Reaksjonen ble deretter oppvarmet til 60°C i 1 time. Oljebadet ble deretter oppvarmet til 120°C i 4 timer. For å quenche reaksjonen ble temperaturen redusert til romtemperatur og overskudd av eddiksyre ble raskt tilsatt. Reaksjonen ble holdt under en strøm av nitrogen gjennom natriumhypokloritt i 2 timer. Vann og EtOAc ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede organiske faser ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved flash kromatografi [DCM : EtOAc, 9:1], hvilket gir tittelforbindelsen 0,5 g (92%). NMR 0,65-0,8 (m, 6H), 0,95-1,6 (m, 8 timer), 3,1 (q, 2H), 3,6 (brq, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (s, 1H).
Metode 26
l, l- diokso- 3, 3- dibutyl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- hvdroksv- 2, 3. 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Til 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (syntetisert som WO9616051 for den tilsvarende 3-butyl-3-etyl analogen; 40 mg, 0,08 mmol) ble tilsatt DMF (2 ml), natriummetantiolat (60 mg, 0,85 mmol) og natrium-borhydrid (60 mg, 1,6 mmol). Reaksjonen ble kjørt natten over ved 60°C. Ytterligere natrium-borhydrid (60 mg, 1,6 mmol) og natriummetantiolat(60 mg, 0,85 mmol) ble tilsatt og temperaturen ble hevet til 120°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved denne temperatur i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble eddiksyre tilsatt under en strøm av nitrogen, gjennom natriumhypokloritt natten over. Vann og EtOAc ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede organiske faser ble vasket med HC1 (IM), tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved flash kromatografi [EtOAc : heptan, 1:4], hvilket gir tittelforbindelsen 0,34 g (93%). NMR 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,85-7,05 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 2H).
Metode 27
2-[( 2' R)- 2'-( f- butoksvkarbonvlamino)- 2'- fenvletanovlamino1etansulfonsvre ammoniumsalt
2-aminoetansulfonsyre (740 mg, 5,91 mmol) og (2R)-2-(r-butoksykarbonylamino)-2-fenyleddiksyre (1,09 g, 4,34 mmol) ble oppløst i DMF (20 ml). DIPEA (2,8 ml, 16,1 mmol) og TBTU (1,53 g, 4,78 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60°C. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som
elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 589 mg (32%). NMR (CD3OD) 1,43 (s, 9H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,53-3,68 (m, 2H), 5,1 (brs, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
Metode 28
2-(( 2' R)- 2'- amino- 2'- fenvletanoylamino) etansulfonsvre ammoniumsalt
2-[(2'R)-2'-(r-butoksykarbonylamino)-2'-fenyletanoylamino]etansulfonsyre ammoniumsalt (Metode 27; 589 mg, 1,57 mmol) ble oppløst i EtOAc (20 ml) og blandingen ble avkjølt i et isbad. Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen, isbadet ble fjernet og reaksjonen fikk stå i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble deretter gjenoppløst i EtOAc (20 ml) og avkjølt i et isbad. Hydrogenkloridgass ble igjen boblet gjennom reaksjonsblandingen, isbadet ble fjernet og reaksjonen fikk stå i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. DIPEA i DCM ble tilsatt og blandingen ble inndampet ved redusert trykk. Dette ble gjentatt to ganger. Blandingen ble lyofilisert, hvilket gir tittelforbindelsen 563 mg (85%) inneholdende 1 ekvivalent av di-isopropyl-etylammoniumklorid. NMR (D20) 1,35-1,38 (m, 15H), 2,96-3,12 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 5,11 (brs, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H).
Metode 29
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8- rN-(( R)- 1 '- fenvl- 1 '- metoksvkarbonyl-metvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 250 mg, 0,49 mmol), (R)-2-fenylglycinmetylester-hydroklorid (120 mg, 0,60 mmol) og DIPEA (300 mg, 2,3 mmol) ble oppløst i DCM (10 ml) og blandingen ble omrørt i 5 min i romtemperatur. TBTU (210 mg. 0,65 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble plassert på en kolonne og produktet ble eluert med DCM/EtOAc (90:10), hvilket gir tittelforbindelsen 306 mg (95%). NMR (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H).
Metoder 30- 45
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 29 ved anvendelse av den passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig) bortsett fra at reaksjonstiden ble forlenget til 2 timer for noen metoder.
Metode 46
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- rN-(( S)- 1 '- fenvl- 1 '- metoksvkarbonvlmetvlV karbamoylmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 9; 50 mg, 0,098 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Metyl (2S)-amino(fenyl)acetat (19 mg, 0,12 mmol) og DIPEA (0,068 ml, 0,39 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 minutter. TBTU (42 mg, 0,13 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble applisert på en for-pakket ISOLUTE kolonne og eluert med 10 ml DCM/EtOAc 8/2, hvilket gir tittelforbindelsen 60 mg (93%). M/z 657,5.
Metoder 47- 62
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 46 (bortsett fra at reaksjonstidene var natten over) ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig).
Metode 63
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( N- 1( RV 1 '- fenvl- 1 '- rAr'-( r- butoksvkarbonvlmetvl) karbamovllmetvllkarbamovlmetoksv")- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[iV-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 1; 110 mg, 0,17 mmol), glycintert-butylester (30 mg, 0,23 mmol) og DIPEA (120 mg, 0,93 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. TBTU (72 mg, 0,22 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble avdampet ved redusert trykk og residuet ble plassert på en kolonne og produktet ble eluert med DCM/EtOAc (90:10), hvilket gir tittelforbindelsen 122 mg (94%). NMR (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 21H), 2,2 (s, 3H) 3,2 (s, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 8,1 (d, 1H).
Metoder 64- 69
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 63 ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig).
Metode 70
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fe^ metyllkarbamoylmetoks v) - 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 9) og dietyl (S^-amino-(fenyl)metylfosfonat ved metoden ifølge Eksempel 33. NMR (600 MHz) 7,77-7,72 (1H, m), 7,47-7,42 (3H, m), 7,36-7,27 (5H, m), 7,14 (1H, s), 7,10-7,03 (2H, m), 5,55-5,48 (1H, m), 4,63-4,51 (2H, m), 4,14-4,02 (2H, m), 3,99-3,92 (1H, m), 3,81-3,60 (3H, m), 3,22-3,10 (2H, m), 1,65-1,25 (8H, m), 1,19-0,95 (6H, m), 0,78-0,73 (6H, m).
Metode 71
4- trifluormetvl- a- metoksvkarbonylbenzylamin
4-trifluormetyl-a-karboksybenzylamin (1,4 g, 1,83 mmol) og tionylklorid ble satt til metanol (8 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i dietyleter og produktet ble filtrert fra, vasket med eter og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen 0,34 g (69%). NMR (300 MHz, DMSO-de) 3,3 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 9,25 (brs, 3H).
Metode 72
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( N- {( R)- 1 '- fenvl- 1 '-[^-( etoksvkarbonvl-metvl) karbamovllmetvljkarbamovlmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[N-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 52 mg, 0,082 mmol) og glycin etylester-hydroklorid (18 mg, 0,129 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml) og DIPEA (0,70 ml, 0,42 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 min ble TBTU (34 mg, 0,11 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset med flash kromatografi (DCM:EtOAc 10:3), hvilket gir tittelforbindelsen 50 mg (88%). NMR (500 MHz) 0,86 (m, 6H), 1,10-1,75 (m, 8H),
1,28 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,99-4,25 (m, 4H), 4,64 (q, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,35 (brs, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29-7,52 (m, 7H), 8,10 (d, 1H).
Metode 73
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( N- {( R)- 1 '- fenvl- 1 '-\ N -( l "- metoksvkarbonvl- r'- fenvlmetvl) karbamovllmetyl} karbarnoylrnetoksv)- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5-benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 72 ved anvendelse av 1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[JV-((R)-1 '-fenyl-1 -karboksymetyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38) og metyl (2R)-amino(fenyl)acetathydroklorid.
Metode 74
1 -( 1 '- metoksvkarbonvl- 1 '- aminometvl)- 2. 3- dihydroks vfenylhydrokloridsalt
l-(r-karboksy-l'-aminometyl)-2,3-dihydroksyfenyl (40 g, 0,218 m mol) ble blandet med metanol (230 ml). HCl-gass ble boblet gjennom. Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Produktet ble krystallisert fra metanol/EtOAc/dietyleter, hvilket gir 35,5 g (70 %) av tittelproduktet. NMR (600 MHz, CD3OD) 3,76 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 6,68-6-75 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H)
Metode 75
( R)- 1 -( 1 '- metoksvkarbonvl- 1 '- aminometvl)- 4- fluorfenvl hydrokloridsalt
(2R)-amino(4-fluorfenyl)eddiksyre (570 mg, 2,77 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml) og avkjølt i et isbad. Tionylklorid (2 ml) ble tilsatt dråpevis og temperaturen fikk nå romtemperatur. Etter 5 timer ble blandingen inndampet under redusert trykk. Metoden ble gjentatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelproduktet i et kvantitativt utbytte. NMR (500 MHz, CD3OD) 3,84 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,53 (dd, 2H).
Metoder 76- 77
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 75 ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig).
Metode 78
lJ- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-{ N- r( R)- a-(^ utoksvkarbonvn- 4-hydroksvbenzvllkarbamoylmetoks v) - 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
tert-butyl (2R)-amino(4-hydroksyfenyl)acetat (104 mg, 0,47 mmol) og 1,1-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 17; 185 mg, 0,39 mmol) ble oppløst i DCM (5 ml) og lutidin (0,09 ml, 0,77 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min ble o-(7-azabenzotriazol-l-yl)-A/,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (208 mg, 0,55 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Rensning med flash kromatografi (DCM:EtOAc 10:1—>5:1) ga tittelforbindelsen (175 mg, 66 %). NMR (300 MHz) 0,81 (m, 6H), 1,05-1,65 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,17 (ABq, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,22 (brs, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (brd, 1H).
Metode 79
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 78 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Metode 80
2- { r( 2R)- 2- amino- 2-( 4- hydroksyfenvDetanoyll amino I etansulfonsvre
AT-Boc-4-hydroksyfenylglycin (1,00 g, 3,21 mmol) ble oppløst i DMF (5 ml) og tetrabutylammoniumtaurin (2,36 g, 6,42 mmol) ble tilsatt sammen med i tillegg 5 ml DMF. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt på is og TBTU (1,24 g, 3,85 mmol) ble tilsatt. Isbadet ble fjernet etter 30 min og blandingen ble omrørt i 2 timer før den ble filtrert og konsentrert. TFA i DCM (20%, 20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Etanol (20 ml) ble tilsatt og løsningsmidlene inndampet. Råproduktet ble tilbakeløps-kokt i etanol (100 ml) i 1 time. Filtrering ga ren tittelforbindelse som et hvitt, fast stoff, 626 mg (71%). NMR (DMSO-de) 2,4-2,6 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,22 (t, 1H), 8,4 (brs, 3H), 9,7 (s, 1H).
Metode 81
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenyl- 7- karboksvmetvltio- 8- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (113 mg, 0,24 mmol), CS2CO3 (170 mg, 0,52 mmol) og etyltioglykolat (0,060 ml, 0,54 mmol) i DMF (4,0 ml) ble underkastet mikrobølgebestråling i en Smith Synteseer ved 80°C i 3 min og deretter ved 90°C i 8 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med DCM (5x10 ml) og oppsamlete organisk lag ble tørket (MgSC^), konsentrert og renset på en kort kolonne (petroleter : EtOAc 4:1 —» 2:1). Det resulterende produkt ble oppløst i THF (2 ml) og vann (2 ml) og NaOH (vandig, 0,5 ml, 1 M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med HC1 (1 M) og reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med DCM (3x3 ml). Rensning med preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (58 mg, 59 %). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,00-1,70 (m, 8H), 3,21 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,40 (s, 1H).
Metode 82
l, l- diokso- 3- butyl- 3- etyl- 5- fenvl- 7- etoksykarbonvlmetvltio- 8- karboksvmetoksv- 2, 3. 4, 5-tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 9; 50 mg, 0,098 mmol) og CS2CO3 (51 mg, 0,15 mmol) ble satt
til DMF (2,0 ml) og etyltioglykolat (0,02 ml, 0,15 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble underkastet mikrobølgebestråling i en Smith Synteseer ved 150°C i 5 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml), gjort sur med HC1 (1 M), ekstrahert med DCM (3 x 10 ml) og oppsamlete organisk lag ble tørket (MgSCU), hvilket gir rå tittelforbindelse (54 mg). M/z 550,2.
Metode 83 og Metode 84
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenyl- 7- brom- 8- hvdroksv- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1, 5- benzotiazepin ( Enantiomer 1) ; og
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- hydroksv- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
( Enantiomer 2)
De to enantiomerer av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 96/16051) ble oppnådd ved separering av den tilsvarende racemiske blanding ved anvendelse av preparativ HPLC. Kolonnen anvendt var en Chiralpak AD (20x250 mm i.d., lODm) og den mobile fasen var en heptan / IPEn blanding i forholdet 90/10. Injisert racemat (17,3 mg i IPA (1 ml)) ble eluert med en strøm av 10 ml/min og kromatogrammet ble fulgt med UV-deteksjon ved 285nm. Fullstendig 260 mg racemat ble separert hvilket gir 121 mg av den første eluerende eantiomer (Enantiomer 1) og 115 mg av den andre eluerende eantiomer (Enantiomer 2). Totalt utbytte 91%. Hver av de to enantiomerer ble oppnådd i 99,4% e.e.
Metode 85
( R)- N- benzvloksvkarbonvl- a- rN'-( f- butoksvkarbonvlmetvl) karbamovllbenzylamin
(R)-N-benzyloksykarbonyl-a-karboksybenzylamin (10 g, 35,0 mmol) og t-butyl-glycin hydroklorid (6,3 g, 37,4 mmol) ble oppløst i DCM (200 ml) med 2,6-lutidin (8,2 ml, 70,4 mmol). Etter omrøring i 5 min ved 0°C ble TBTU (12,4 g, 38,6 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt 1 time 30 min ved 0°C og 3 timer 45 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (MgS04) og renset med flash kromatografi (DCM:EtOAc 7:1-»5:1), hvilket gir tittelforbindelsen (13 g, 94 %). NMR (500 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,84 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,28 (brs, 1H), 6,13 (brs, 1H), 6,23 (brs, 1H), 7,30-7,44 (m, 10H).
Metode 86
( R)- a-[ Ar-(^ utoksvkarbonvlmetvl) karbamovllbenzylamin
(R)-N-benzyloksykarbonyl-a-[N'-(^butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzylamin (Metode 85; 12,8 g, 32,2 mmol) ble oppløst i EtOH (99%, 200 ml) og toluen (50 ml). Pd/C (10%, 0,65 g) ble tilsatt og hydrogenering ble utført ved atmosfærisk trykk i 5 timer 30 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og løsnings-midlene ble avdampet, hvilket gir tittelforbindelsen (8,4 g, 99 %). NMR (600 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,93 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,31-7,42 (m, 5H), 7,51 (brs, 1H).
Metode 87
l. l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rN-( S)-( a- metoksvkarbonvlbenzvl) karbamoylmetoksyl - 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 50 mg, 0,099 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). (S)-fenylglycin metylester-hydroklorid (24,8 mg, 0,123 mmol) og diisopropyletylamin (70 ul, 0,401 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 min og deretter ble TBTU (38 mg, 0. 118 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble fullført etter 1,5 timer (LC/MS). Råproduktet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av kloroform/EtOAc (8/2) som elueringsmidlet (88,6%; 55,2 mg, 0,064 mmol). M/z 653.
Metode 88
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rN-{( S)- a- rN'-( metoksvkarbonvlmetvl) karbamovnbenzvllkarbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[N-(S)-(a-karboksybenzyl) karbamoylmetoksyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 88; 25 mg, 0,039 mmol) og glycinmetylester (7,5 mg, 0,059 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Diisopropyletylamin (27 Dl, 0,158 mmol) og TBTU (15 mg, 0,047 mmol) ble tilsatt suksessivt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM/EtOAc (8/2) som elueringsmiddel 79% utbytte (22 mg). M/z 710.
Metode 89
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8-( 2- karboksyetoksy)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
Natriumhydroksyd (38 mg, 0,95 mmol) ble oppløst i etanol (2,5 ml) og deretter ble l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 96/16051; 200 mg, 0,443 mmol) tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min, ble 3-brompropionsyre (68 mg, 0,443 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-kokt i 20 timer. Eddiksyre ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med EtO Ac/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:5) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 89 mg (38%). NMR (CD3OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,53 (s, 1H).
Metode 90
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8-( 2- IN- r( R)- a-( f- butoksvkarbonvl) benzvll karbamoyl} etoks v)- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-(2-karboksyetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 89; 70 mg, 0,134 mmol) og (R)-oc-(f-butoksykarbonyl)benzylamin (J.Amer.Chem.Soc; A; 117; 44; 1995; 10879-10888; 35 mg, 0,169 mmol) i DCM (2,5 ml) ble tilsatt 2,6-lutidin (29 mg, 0,268 mmol) og TBTU (56 mg, 0,174 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, deretter fortynnet med DCM. Løsningen ble vasket med NaHC03 (vandig.met.), vann, tørket og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i eter/petroleter og krystallene filtrert, hvilket gir tittelforbindelsen 85 mg (89%). NMR (500 MHz) 0,79-0,86 (m, 6H), 1,04-1,28 (m, 4H), 1,35-1,56 (m, 11H), 1,60-1,77 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,13-3,25 (m, 2H), 3,72 (brs, 2H), 4,35-4,44 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,52 (s, 1H).
Metoder 91- 94
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 104 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale (kilde for amin angitt hvor ikke kommersielt tilgjengelig).
Metode 95
3. 3- dibutvl- 4- okso- 5-( 4- klorfenyl)- 7- brom- 8- metoksv- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
En blanding av 3,3-dibutyl-4-okso-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 95/04534; 1,0 g, 2,5 mmol), 4-bromklorbenzen (4,78 g, 24,98 mmol), kobberbromid (36 mg, 0,25 mmol) og kaliumkarbonat (0,35 g, 2,5 mmol) ble tilbakeløps-kokt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble applisert på en kolonne og produktet eluert med 5% EtOAc/petroleter (0,8 g, 63% utbytte). NMR (500 MHz) 0,86-0,92 (m, 6H), 1,16-1,35 (m, 8H), 1,45-1,65 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H). M/z 511.
Metode 96
1, 1 - diokso- 3, 3- dibutyl- 4- okso- 5-( 4- klorfenyl)- 7- brom- 8- metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
Til en blanding av 3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-klorfenyl)-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 95; 0,67 g, 1,304 mmol), DCM (34 ml), vann (34 ml) og kaliumkarbonat (0,554 g, 4,0 mmol) ble tilsatt ved 0°C m-klorperoksybenzosyre (0,78 g, 3,2 mmol) i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 timer og deretter ved romtemperatur i 14 timer. DCM (100 ml) og NaHC03 (vandig, met.; 150 ml) ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 0,68 g (96%). NMR (600 MHz) 0,7-0,92 (m, 6H), 1,0-1,60 (m, 10H), 1,70-1,92 (m, 2H), 2,30-3,7 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H); m/z 543.
Metode 97
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 4- okso- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metyltio- 8- metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro-1, 5- benzotiazepin
Natriummetantiolat (0,43 g, 6,08 mmol) ble satt til en løsning av 1,1-diokso-3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-klorfenyl)-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 96; 0,66 g, 1,22 mmol) i vannfri DMF (11 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med triklormetan/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,6 g (96%). NMR (500 MHz) 0,80-1,0 (m, 6H), 1,10-1,6 (m, 10H), 1,70-2,0 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,37-3,70 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H); m/z 510,4.
Metode 98
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- metoksv- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 97; 0,41 g, 0,79 mmol) i vannfri eter (15 ml) ble tilsatt LiAlHt (0,15 g, 3,97 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonskolben ble avkjølt til 0°C og overskudd av LiAlHt ble quenchet ved tilsetning av vann (0,3 ml) og 2 M vandig NaOH (0,3 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet ble tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,265 g (68%). NMR (300 MHz) 0,8-0,90 (m, 6H), 1.0- 1,47 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 3H); m/z 496.
Metode 99
1. 1- diokso- 3, 3- dibutyl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- hvdroksv- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- l, 5-benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 98; 0,26 g 0,52 mmol) i vannfri DCM (10 ml) ble tilsatt bortribromid (2,63 g, 10,48 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonskolben ble avkjølt til 0°C, vann (20 ml) og hydrazinmonohydrat (0,5 ml) ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/EtOAc (100:5 og 100:10) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,20 g (80%). NMR (500 MHz) 0,85 (t, 6H), 1,03-1,28 (m, 8H), 1,35-1,46 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,44 (s, 1H); m/z 482.
Metode 100
lJ- diokso- 3, 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- etoksvkarbonylmetoksv- 2. 3, 4. 5-tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Etylbromacetat (0,101 g, 0,604 mmol) ble satt til en blanding av 1,1-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 99; 0,194 g, 0,402 mmol), vannfri Na2C03 (0,192 g, 1,81 mmol) og tetrabutylammoniumbromid i MeCN (5 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/EtOAc (100:5 og 100:10) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,197 g (86%). NMR (300 MHz) 0,80-0,89 (m, 6H), 1,0-1,45 (m, 15H), 2,34 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,05-7,11 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H).
Metode 101
l. l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- karboksvmetoksv- 2, 3, 4. 5- tetrahvdro-1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-etoksy-karbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 100; 0,195 g, 0,343 mmol) i etanol (8 ml) ble tilsatt NaOH (1,03 mmol i 0,5 ml vann). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 70 min og deretter quenchet ved tilsetning av eddiksyre (0,3 ml). Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 0,169 g (91%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,86 (t, 6H), 1,11-1,28 (m, 8H), 1,37-1,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H).
Metode 102
l, l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvn- 7- metvltio- 8- rN-(( R)- a- rN'-( r- butoksvkarbonvl-metvDkarbamovllbenzyl } karbamovlmetoksyl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-karboksy-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 101; 100 mg, 0,185 mmol) og (R)-a-[N-(f-butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzylamin (Metode 86; 56 mg, 0,213 mmol) i DCM (4 ml) ble tilsatt 2,6-lutidin (40 mg, 0,37 mmol) og TBTU (89 mg, 0,28 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble EtOAc tilsatt og løsningen vasket med vann. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:3) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,129 g (89%). NMR (600 MHz) 0,78-82 (m, 6H), 1,01-1,23 (m, 8H), 1,30-1,42 (m, 13H), 2,32 (s, 3H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,95-4,03 (m, 1H), 4,52 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 7,01-7,07 (m, 3H), 7,20-7,43 (m, 8H), 8,02 (d, 1H).
Metode 103
3, 3- dibutvl- 4- okso- 5-( 4- nitrofenvl)- 8- metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Til 3,3-dibutyl-4-okso-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (syntetisert ved metoden ifølge WO9616051 for den tilsvarende 3-butyl-3-etyl analogen; 2,9 g, 9,0 mmol) ble tilsatt p-nitrofenylbromid (24 g, 119 mmol), K2CO3 (1,6 g, 12 mmol) og Cul (180 mg, 0,95 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 200°C natten over. Deretter fikk den avkjøles ned til romtemperatur og det resulterende faste stoffet ble renset ved kromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble konsentrert under redusert trykk og EtOH (95%) ble tilsatt og uoppløselig p-nitrofenylbromid ble deretter filtrert fra. Residuet ble renset igjen ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel. Produktet var fortsatt ikke rent slik at residuet ble deretter renset ved flash kromatografi ved anvendelse av EtOAc:heptan, 1:9 som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 2,57 g (64%). NMR (600 MHz) 0,77-0,87 (m, 6H), 1,12-1,31 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 3,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,72-6,83 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 3H), 8,3 (d, 2H).
Metode 104
l, l- diokso- 3. 3- dibutvl- 4- okso- 5-( 4- nitrofenvl)- 8- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Til 3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-nitrofenyl)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 103; 2,57 g, 5,8 mmol) ble tilsatt DCM (130 ml), vann (130 ml) og K2CO3 (2,44 g, 17,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og m-klorperoksybenzosyre (3,42 g, 13,9 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonen fikk gå fullstendig natten over med temperaturen langsomt økende til romtemperatur. Deretter ble NaHCOsaq (met.) tilsatt og de to lagene ble separert. Vannlaget ble deretter ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske lag ble tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 2,4 g (87%). M/z 475,4.
Metode 105
l, l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- aminofenvl)- 8- metoksv- 2. 3, 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til LiAlH4 (5,76 g, 151 mmol) ble tilsatt THF (200 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. og H2SO4 (4,06 ml, 76 mmol) ble tilsatt langsomt med en sprøyte. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter. Deretter ble 1,1-diokso-3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-nitrofenyl)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 104; 2,57 g, 5,06 mmol) oppløst i THF (50 ml) tilsatt ved 0°C. Etter kraftig omrøring i ltime ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C natten over. Deretter ble Na2SO4)10H2O (3-4 teskjeer), vann (8 ml), NaOH (15%, vandig)
(8 ml), vann (25 ml) og MeOH (30 ml) tilsatt i den rekkefølgen. Fellingen ble fjernet ved filtrering og skyllet med DCM/MeOH. Løsningsmidlet ble tørket, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM:EtOAc, 9:1 deretter 3:1 som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,6 g (27%). M/z 431,3.
Metode 106
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5-( 4- aminofenvl)- 8- hvdroksv- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 105; 918 mg, 2,13 mmol) ble oppløst i DMF (tørr, 20 ml). Natrium-tiometoksyd (810 mg, 11,6 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved 100-120°C i fire timer deretter romtemperatur natten over. Eddiksyre (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble spylt med nitrogen (g) og gassen ble ført gjennom en kolbe inneholdende natriumhypokloritt for å destruere dannet metylmerkaptan. Vann ble tilsatt og vannlaget ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann,
tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Blandingen inneholdt DMF slik at toluen og saltvann ble tilsatt (alt ble ikke oppløst). Vannlaget ble ekstrahert to ganger med toluen. De samlede organiske lag ble vasket én gang med saltvann. Separeringstrakten ble vasket med EtOAc for å løse opp alt. Toluenet og EtOAc løsninger ble samlet, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM:EtOAc, 7:3 som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,6 g (27%). M/z 417,4.
Metode 107
l, l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4^ butoksvkarbonvlaminofenvl)^ 1, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 106; 600 mg, 1,44 mmol ble oppløst i THF (10 ml). Di-t-butyldikarbonat (314 mg, 1,44 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer og romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. EtOAc ble tilsatt og det organiske laget ble vasket én gang med KHS04-løsning (0,3M, vandig) og én gang med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM:EtOAc, 9:1 som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,597 g (80%). M/z 517,3.
Metode 108
l, l- diokso- 3, 3- dibutyl- 5-( 4- r- butoksvkarbonvlaminofenvn- 8- etoksvkarbonylmetoksv-2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-f-butoksykarbonylaminofenyl)-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 107; 597 mg, 1,16 mmol) ble oppløst i MeCN (20 ml), K2CO3 (480 mg, 3,5 mmol), tetrabutylammoniumbromid (54 mg, 0,17 mmol) og etylbromacetat (167ul, 1,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60°C natten over. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. EtOAc og vann ble tilsatt og vannlaget ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket én gang med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 0,617 g (89%). M/z 603,3.
Metode 109
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- r- butoksykarbonylaminofenyl)- 8- karboksvmetoksv- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-(4-f-butoks ykarbonylaminofenyl)-8-etoks ykarbonyl-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 108; 607 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i THF (6 ml), H20 (6 ml) og LiOH (127 mg, 3,02 mmol, monohydrat) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble hellet i vann og løsningen ble surgjort ved anvendelse av HCl-løsning (vandig, IM). Vannlaget ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket én gang med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 0,571 g (99%). M/z 575,4.
Metode 110
lJ- diokso- 3, 3- dibutvl- 5-( 4- aminofenvl)- 8- rN-( a-( R)- metoksvkarbonvlbenzvnkarbamoyl-metoksvl- 2, 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-f-butoksykarbonylaminofenyl)-8-[N-(a-(R)-metoksy-karbonylbenzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 45; 562 mg, 0,78 mmol) ble oppløst i DCM (18 ml). TFA (4 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og NaOH-løsning (IM, vandig). Den vandige fasen ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 440 mg (91%). M/z 622,5.
Metode 111
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- r4-( N'- r- butvlureido) fenvll- 8-[ N-( a-( R)- metoksvkarbonvlbenzyl) karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylbenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 110; 40 mg, 0,064 mmol) ble oppløst i DMF (1 ml), f-butyl isocyanat (8,3ul, 0,071 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60-80°C natten over. Tert-butylisocyanat (20ul, 0,171 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60-80°C i 2 dager og deretter ved romtemperatur i noen få dager. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelproduktet, 30 mg (65%). M/z 721,6.
Metode 112
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8-[ N-( a- metoksvkarbonvlmetylbenzvl)-karbamoylmetoksvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 17) og metyl 3-amino-3-fenylpropanoat (Helv.Chim.Acta; A; 83; 6; 2000; 1256 - 1267) ved metoden ifølge Eksempel 56. M/z 639,4.
Metode 113
f- butvl D-( S- tritvl) cysteinat hydroklorid
Til en kraftig omrørt suspensjon av S-trityl-D-cystein (2,0 g, 5,5 mmol) i f-butyl-acetat (35 ml), 70% HCIO4 (1,6 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 70 min og EtOAc (50 ml) og NaHC03 (vandig.met.) til pH 8,0 ble tilsatt. Fellingen, uomsatt S-trityl-D-cystein ble filtrert fra. Det organiske laget ble separert, vasket med 0,5 M HC1 (2 x 75 ml) og saltvann, tørket og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen 2,02 g (81%). NMR (500 MHz): 1,43 (s, 9H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1H), 7,21-7,37 (m, 9H), 7,46 (d, 6H).
Metode 114
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- etoksykarbonyl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
Til en suspensjon av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 26; 12,85 g, 28,71 mmol) i MeCN (150 ml) ble tilsatt etylbromacetat (3,85 ml, 34,6 mmol), tetrabutylammoniumbromid (0,925 g, 2,869 mmol) og natriumkarbonat (12,85 g, 121,2 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom DCM og 0,5 M HC1. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi ved anvendelse av DCM/EtOAc (9:1) som elueringsmiddel ga det ønskede produkt (15,45 g) som en brun olje. NMR 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,55 (m, 15H), 2,15 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,70 (bs, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 6H).
Metode 115
l, l- diokso- 3- butyl- 3- etvl- 5- fenyl- 8- karboksvmetoksv- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 116; 0,48 g, 1,04 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml). NaOH (0,30 g, 7,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 30 min. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert, tørket og inndampet. 0,44 g (97%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. NMR (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 3H), 6,8-7,3 (m, 7H), 7,5 (s, 1H).
Metode 116
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 8- etoksvkarbonvlmetoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO9616051; 0,40 g, 1,07 mmol), etylbromacetat (0,23 g, 1,38 mmol), natriumkarbonat (0,50 g, 4,7 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (30 mg, 0,093 mmol) ble satt til MeCN (10 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi. Produktet ble eluert med DCM/EtOAc (90:10). 0,480 g (97%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. NMR (300 MHz) 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 11H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,3 (m, 7H), 7,5 (d, 1H).
Metode 117
l. l- diokso- 3. 3- dipropvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- hvdroksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en suspensjon av l,l-diokso-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (fremstilt i henhold til WO 96/16051 ved anvendelse av identiske syntetiske trinn bortsett fra at utgangsmaterialet ble valgt, hvilket gir dipropyl-forbindelse istedenfor butyl/etylforbindelse; 0,756 g, 1,62 mmol) i DMF (40 ml) ble tilsatt NaSMe (0,605 g, 8,20 mmol, 95 %) og blandingen ble omrørt natten over ved 120°C. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EtOAc og 0,5 M HC1. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger mer med EtOAc og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 0,665 g (98 %). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75-6,95 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Metode 118
l. l- diokso- 3, 3- dipropvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8- karboksvmetoksy- 2, 3. 4, 5- tetrahvdro- l, 5-benzotiazepin
Til en suspensjon av l,l-diokso-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-metyltio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 117; 0,665 g, 1,58 mmol) i MeCN (10 ml) ble tilsatt etylbromacetat (0,262 ml, 2,35 mmol), tetrabutylammoniumbromid (0,051 g, 0,158 mmol) og natriumkarbonat (0,870 g, 8,21 mmol). Blandingen ble omrørt natten over ved 80°C. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EtOAc og 0,5 M HC1. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgSO,0 og konsentrert. Residuet ble filtrert gjennom en kort silikakolonne (DCM:EtOAc-9:1), konsentrert og oppløst i EtOH (10 ml). En løsning av NaOH (0,25 g, 6,25 mmol) i vann (1 ml) ble tilsatt og løsningen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EtOAc og 0,5 M HC1. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger mer med EtOAc og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og konsentrert. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,441 g (58 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (DMSO-d6) 0,55-0,75 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H).
Eksempel 121
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, solvat av et slikt salt eller en prodroge derav (nedenfor forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse hos mennesker:-
Anmerkning
Preparatene ovenfor kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer velkjent i det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan være enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å gi et belegg av celluloseacetatftalat.

Claims (16)

1. Forbindelse, karakterisert ved a t den har formel (I): hvor: Rv og R<w> er hydrogen;R<1> og R<2> er uavhengig valgt fra Ci^alkyl; Rx og Ry er hydrogen; R<z> er valgt fra halogen, Ci.6alkoksykarbonylamino og AT-(C|.6alkyl)ureido; v er 0 eller 1; en av R<4> og R<5> er en gruppe med formel (IA): R og R og den andre av R og R er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci. 4alkoksy og C|.4alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R3 og R6 og den andre av R<4> og R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; D er -0-; Ring A er fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>; R er hydrogen eller fenyl; R<8> er hydrogen eller Ci-4alkyl; R<9> er hydrogen eller Ci.4alkyl; R<10> er hydrogen eller Ci_4alkyl; R<11> er karboksy eller R<11> er en gruppe med formel (IB): hvor: X er -N(R<q>)- eller -N(R<q>)C(0)-; hvor Rq er hydrogen; R er hydrogen eller C i .4alkyl; R<1>3 og R1<4> er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.4alkyl, fenyl eller imidazolyl; hvor nevnte Ci^alkyl kan være uavhengig eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<20>;R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl; eller R<15> er en gruppe med formel (IC): hvor: R<24> er valgt fra hydrogen; R<25> er valgt fra hydrogen, Ci^alkyl eller fenyl; hvor nevnte Ci^alkyl eller fenyl kan være uavhengig eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R ; R<26> er karboksy; p er 1-3; hvor verdiene av R<13> kan være like eller forskjellige; q er 0-1; r er 0-2; hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige; m er 0 eller 1; n er 1 eller 2; hvor verdiene av R7 kan være like eller forskjellige; z er 1; hvor verdiene av R nr kan være like eller forskjellige; R<1>6 og R1<7> er uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, CF3, Ci.4alkoksy eller Ci^alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R<16> og R17 kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<21>;R20 og R<28> er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy eller fenyl; hvor R20 og R<28> kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<22>; R<2>1 og R2<2> er uavhengig valgt fra hydroksy eller karboksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R og R er uavhengig valgt fra etyl, propyl eller butyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R •aer hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R4 eller R<5> som ikke er gruppen med formel (IA) er valgt fra hydrogen, halogen, Ci^alkoksy eller Ci_4alkylS(0)en hvor a er 0 til 2; hvor R4 eller R<5 >kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; hvor R<16> er uavhengig valgt fra hydroksy og karboksy eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R6 er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at i gruppen med formel (IA): D er -0-; Ring A er fenyl; R<7> er hydrogen; R<8> er hydrogen eller metyl; R<9> er hydrogen eller metyl; R<10> er hydrogen; m er 0 eller 1; og R<11> er karboksy eller en gruppe med formel (IB) (som vist i krav 1); eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at i gruppen med formel (IB): R er hydrogen eller metyl; R<13> er hydrogen, metyl, etyl, butyl eller fenyl; X er -NH- eller -NHC(O)-; R<14> er valgt fra hydrogen, metyl eller fenyl; hvor nevnte metyl eller fenyl kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy; R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra metyl eller etyl eller R<15> er en gruppe med formel (IC) (som vist i krav 1); p er 1-3 hvor verdiene av R kan være like eller forskjellige; q er 0-1; og r er 0-2 hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at i gruppen med formel (IC): R er hydrogen; R<25> er hydrogen; R<26> er karboksy; og z er 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at Rv og R<w> er begge hydrogen; R1 og R2 er uavhengig valgt fra Ci^alkyl; Rx og Ry er begge hydrogen; R<z> er valgt fra halogen, Ci.6alkoksykarbonylamino eller AT-(Ci.6alkyl)ureido; v er 0 eller 1; R og R er hydrogen; en av R<4> og R<5> er en gruppe med formel (IA) (som vist i krav 1) og den andre er valgt fra hydrogen, halogen, C|.4alkoksy eller Ci-4alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R<4> eller R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; hvor R<16> er uavhengig valgt fra hydroksy og karboksy; D er -0-; R er hydrogen, metyl eller fenyl; R er hydrogen; Ring A er fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>; hvor R<17> er valgt fra halogen, hydroksy eller Ci.4alkoksy; hvor R 1 "7 kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R 91; R<9> er hydrogen eller metyl; R<10> er hydrogen; R<11> er karboksy; R<12> er hydrogen eller metyl; X er -NH- eller -NHC(O)-; R<13> er hydrogen, Ci.4alkyl; hvor nevnte C^-alkyl er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 90 ; hvor R 90 er hydroksy, amino; hvor R 90 kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R 99 ; R 99 er valgt fra hydroksy; R<14> er valgt fra hydrogen, Ci^alkyl; hvor nevnte C|.4alkyl kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 90 ; og R 90 er hydroksy; R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra Ci^alkyl eller R<15> er en gruppe med formel (IC) (som vist i krav 1); R<24> er hydrogen; R<25> er hydrogen; R<26> er karboksy; p er 1-3; hvor verdiene av R<13> kan være like eller forskjellige; q er O-l; r er 0-3; hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige; m er 0 eller 1; n er 1-2; hvor verdiene av R7 kan være like eller forskjellige; z er 1; hvor verdiene av R<25> kan være like eller forskjellige; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra: 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[^'-(karboksymetyl) karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(karboksymetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[AT-(2-sulfoetyl)-karbamoyl] metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[N'-(2-sulfoetyl)-karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[iV'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(//-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetyl) karbamoyl]-4-hydroksybenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(AT- {(R)-a-[AT-(5-karboksypentyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetyl)karbamoyl] benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{a-[iV'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-2-fluorbenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-oc-[AT-(R)-(2-hydroksy-1 - karboksyetyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroksy-l-karboksy-etyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{N-[(R)-a-(N'-{(R)-l-[N"-(R)-(2-hydroksy-l-karboksyetyl)karbamoyl]-2-hydroksyetyl }karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(AT-{a-[N'-(karboksymetyl)karbamoyl] benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{a-[N'-((etoksy)(metyl)fosforylmetyl)-karbamoyljbenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(hydroksy)(metyl)-fosforyl]etyl }karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-a-[iV'-(2-metyltio-1 -karboksyetyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; 1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-f^ etyl}karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbarnoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-^^ fosforyl]etyl }karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV- {(R)-a-[(R)-AT-(2-metylsulfinyl-1-karboksyetyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; og I, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metoksy-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
II. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at den omfatter :-Fremgangsmåte 1) : oksydering av en benzotiazepin med formel (II): Fremgangsmåte 2) : for forbindelser med formel (I) hvor D er -0-; omsetning av en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb): med en forbindelse med formel (IV): hvor L er en utskiftbar-gruppe; Fremgangsmåte 3) : omsetning av en syre med formel (Va) eller (Vb): eller et aktivert derivat derav; med et amin med formel (VI): Fremgangsmåte 4) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB); omsetning av en forbindelse med formel (I) hvor R<11> er karboksy med et amin med formel (VII): Fremgangsmåte 5) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (Villa): eller (Vlllb): hvorR<p>erCi.4alkyl; Fremgangsmåte 6) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) og R<15> er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (IXa): eller (IXb): hvor R<p> er d.4alkyl; Fremgangsmåte 7) for forbindelser med formel (I) hvor én av R<4> og R<5> er uavhengig valgt fra Ci-4alkyltio eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; omsetning av en forbindelse med formel (Xa) eller (Xb): hvor L er en utskiftbar-gruppe; med en tiol med formel (XI): hvor Ry er Ci^alkyltio eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; Fremgangsmåte 8) for forbindelser med formel (I) hvor R<15> er en gruppe med formel (IC) omsetning av en forbindelse med formel (IXa) eller (IXb) hvor R<p> er hydrogen med en forbindelse med formel (XII): Fremgangsmåte 9) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) og R<15> er en gruppe med formel (IC) og R26 er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (XHIa): eller (XHIb): ogR<p>erCi.4alkyl; Fremgangsmåte 10) : for forbindelser med formel (I) hvor X er -N(R<q>)C(0)-; omsetning av en forbindelse med formel (XlVa): eller (XlVb): med en forbindelse med formel (XV): og deretter hvis nødvendig eller ønskelig: i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); ii) fjerning av hvilken som helst beskyttelsesgruppe; iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
12. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved a t det er for anvendelse som et medikament.
13. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved a t det er for anvendelse i en metode for profylaktisk eller terapeutisk behandling av et varmblodig dyr, så som mennesker.
14. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en IBAT hemmende effekt i et varmblodig dyr, så som mennesker.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
16. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (som vist i krav 11) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
NO20032829A 2000-12-21 2003-06-20 Beenzotiazepinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat NO326620B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004811A SE0004811D0 (sv) 2000-12-21 2000-12-21 Chemical compounds
GB0112592A GB0112592D0 (en) 2001-05-24 2001-05-24 Chemical compounds
PCT/GB2001/005554 WO2002050051A1 (en) 2000-12-21 2001-12-17 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032829D0 NO20032829D0 (no) 2003-06-20
NO20032829L NO20032829L (no) 2003-08-15
NO326620B1 true NO326620B1 (no) 2009-01-19

Family

ID=26246111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032829A NO326620B1 (no) 2000-12-21 2003-06-20 Beenzotiazepinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7192945B2 (no)
EP (1) EP1345918B1 (no)
JP (2) JP3665055B2 (no)
KR (1) KR100882342B1 (no)
CN (1) CN1268618C (no)
AR (1) AR035723A1 (no)
AT (1) ATE360008T1 (no)
AU (2) AU2222802A (no)
BG (1) BG66342B1 (no)
BR (1) BRPI0116397B8 (no)
CA (1) CA2431461C (no)
CY (1) CY1106664T1 (no)
CZ (1) CZ305032B6 (no)
DE (1) DE60127997T2 (no)
DK (1) DK1345918T3 (no)
EE (1) EE05158B1 (no)
EG (1) EG26979A (no)
ES (1) ES2284587T3 (no)
HK (1) HK1056732A1 (no)
HU (1) HU229050B1 (no)
IL (2) IL156341A0 (no)
IS (1) IS2833B (no)
MX (1) MXPA03005637A (no)
MY (1) MY137508A (no)
NO (1) NO326620B1 (no)
NZ (1) NZ526562A (no)
PL (1) PL219847B1 (no)
PT (1) PT1345918E (no)
RU (1) RU2302414C2 (no)
SA (1) SA02220610B1 (no)
SI (1) SI1345918T1 (no)
SK (1) SK287059B6 (no)
WO (1) WO2002050051A1 (no)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1582151A (zh) * 2001-09-08 2005-02-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用于治疗高脂血症、具有回肠胆汁酸转运(ibat)抑制活性的苯并硫氮杂䓬和苯并硫杂二氮杂䓬衍生物
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0201850D0 (en) * 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) * 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1517883B8 (en) 2002-06-20 2008-05-21 AstraZeneca AB Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) * 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP1689378B1 (en) 2003-12-02 2009-04-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
CN1930137B (zh) 2004-02-27 2011-07-20 旭化成制药株式会社 苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
EA019757B1 (ru) 2006-06-15 2014-06-30 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом
RU2480453C2 (ru) 2007-03-08 2013-04-27 Альбирео Аб Новые соединения
WO2010062861A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
EP2575821B1 (en) 2010-05-26 2015-08-12 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
SI2637668T1 (sl) 2010-11-08 2016-11-30 Albiero Ab IBAT inhibitorji za zdravljenje jetrnih bolezni
US20120114588A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
CA2815698C (en) 2010-11-08 2019-04-30 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
BR112013011249A2 (pt) * 2010-11-08 2017-11-14 Albireo Ab inibidores de ibat para tratamento de distúrbios metabólicos e condições relacionadas
EA029581B1 (ru) 2011-10-28 2018-04-30 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Применение ингибиторов рециркуляции желчных кислот для лечения холестатического заболевания печени или прурита
CN107375932B (zh) 2011-10-28 2021-12-21 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
EP2968262A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
JO3301B1 (ar) * 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
KR20220082931A (ko) 2014-06-25 2022-06-17 이에이 파마 가부시키가이샤 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법
US20170143738A1 (en) * 2014-06-25 2017-05-25 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for stabilizing the same
KR101674806B1 (ko) * 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108601744B (zh) 2016-02-09 2022-01-04 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
JP6954927B2 (ja) 2016-02-09 2021-10-27 アルビレオ・アクチボラグ 経口コレスチラミン製剤及びその使用
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN110996915B (zh) 2017-08-09 2023-10-03 阿尔比里奥公司 考来烯胺丸粒、口服考来烯胺制剂及其用途
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
US10428109B1 (en) 2018-03-09 2019-10-01 Elobix Ab Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds
BR112020017353A2 (pt) * 2018-03-09 2020-12-15 Elobix Ab Processos para a preparação de um composto e de uma modificação de cristal iv de elobixibat.
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202015699A (zh) 2018-06-05 2020-05-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途
WO2019245449A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020161216A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2020218908A1 (en) 2019-02-06 2021-08-26 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
MX2021009622A (es) 2019-02-12 2021-11-04 Mirum Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar la colestasis.
JP7256540B2 (ja) * 2019-03-26 2023-04-12 国立大学法人東北大学 血中***物質の低減剤
KR20220061110A (ko) * 2019-09-09 2022-05-12 이에이 파마 가부시키가이샤 1,5-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 방법
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504646A (ja) * 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
TW202134221A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
AR120676A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
CR20220315A (es) 2019-12-04 2022-10-26 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120683A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
KR20230106651A (ko) 2020-11-12 2023-07-13 알비레오 에이비 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트
EP4255565A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2023164179A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN117980295A (zh) * 2022-08-02 2024-05-03 上海皓元医药股份有限公司 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4900757A (en) 1988-12-08 1990-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane
JPH05186357A (ja) 1991-12-31 1993-07-27 Shigeo Ochi 飲食物消化分解産物吸収抑制手段
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ZA941003B (en) 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
WO1996008484A1 (en) 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
CN1515567A (zh) 1996-03-11 2004-07-28 G.D.ɪ����˾ 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的新的苯并噻庚因
GB9704208D0 (en) 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HUP0002395A3 (en) 1997-03-11 2002-12-28 G D Searle & Co Chicago Combined pharmaceutical compositions containing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors
ES2198613T3 (es) 1997-03-14 2004-02-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos.
AUPO763197A0 (en) 1997-06-30 1997-07-24 Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd Health supplement
DK1042314T3 (da) 1997-12-19 2003-07-14 Searle & Co Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomert berigede tetrahydrobenzothiepinoxider
GB9800428D0 (en) * 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL348581A1 (en) 1998-12-23 2002-06-03 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
NZ512537A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
IL143944A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
BR9916486A (pt) 1998-12-23 2002-02-05 Searle Llc Combinações de inibidores do transporte de ácidos biliares no ìleo e inibidores da proteìna de transferência do ester colesteril para indicações cardiovasculares
DK1140190T3 (da) 1998-12-23 2002-12-23 Searle Llc Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer
KR20020000139A (ko) 1999-02-12 2002-01-04 추후제출 회장 담즙산 수송 및 타우로콜산염 흡수의 억제제로서의활성을 보유하는 신규한 1,2-벤조티아제핀
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6287609B1 (en) 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
CA2400021A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
SE0000772D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2001068637A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2001068096A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
WO2002053548A1 (en) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1582151A (zh) 2001-09-08 2005-02-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用于治疗高脂血症、具有回肠胆汁酸转运(ibat)抑制活性的苯并硫氮杂䓬和苯并硫杂二氮杂䓬衍生物
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20031717A3 (cs) 2003-09-17
US7192945B2 (en) 2007-03-20
SI1345918T1 (sl) 2007-10-31
EE05158B1 (et) 2009-04-15
PL363380A1 (en) 2004-11-15
HU229050B1 (en) 2013-07-29
CA2431461C (en) 2011-02-08
NO20032829D0 (no) 2003-06-20
IS6852A (is) 2003-06-18
AU2222802A (en) 2002-07-01
MY137508A (en) 2009-02-27
NO20032829L (no) 2003-08-15
BG66342B1 (bg) 2013-07-31
SK287059B6 (sk) 2009-10-07
SA02220610B1 (ar) 2008-03-08
DE60127997T2 (de) 2008-01-17
IS2833B (is) 2013-05-15
EP1345918A1 (en) 2003-09-24
DK1345918T3 (da) 2007-07-16
RU2302414C2 (ru) 2007-07-10
EP1345918B1 (en) 2007-04-18
ATE360008T1 (de) 2007-05-15
BG107928A (bg) 2004-08-31
BRPI0116397B1 (pt) 2015-07-21
HUP0301953A2 (hu) 2003-10-28
JP2004196815A (ja) 2004-07-15
CN1268618C (zh) 2006-08-09
KR20030072572A (ko) 2003-09-15
PL219847B1 (pl) 2015-07-31
DE60127997D1 (de) 2007-05-31
BRPI0116397B8 (pt) 2021-05-25
BR0116397A (pt) 2003-11-11
PT1345918E (pt) 2007-06-27
EG26979A (en) 2015-03-01
JP3665055B2 (ja) 2005-06-29
JP2004516285A (ja) 2004-06-03
EE200300307A (et) 2003-10-15
CY1106664T1 (el) 2012-05-23
NZ526562A (en) 2005-01-28
US20040067933A1 (en) 2004-04-08
IL156341A (en) 2009-09-22
HK1056732A1 (en) 2004-02-27
IL156341A0 (en) 2004-01-04
MXPA03005637A (es) 2003-10-06
CA2431461A1 (en) 2002-06-27
SK7762003A3 (en) 2004-01-08
CZ305032B6 (cs) 2015-04-08
AU2002222228B2 (en) 2007-06-07
KR100882342B1 (ko) 2009-02-12
ES2284587T3 (es) 2007-11-16
CN1481373A (zh) 2004-03-10
AR035723A1 (es) 2004-07-07
WO2002050051A1 (en) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326620B1 (no) Beenzotiazepinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat
JP3616635B2 (ja) 高脂質血症の治療のための回腸胆汁酸運搬（ｉｂａｔ）阻害活性を持つベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体
EP1515984B1 (en) Peptide derivatives comprising thiazepine group for the treatment of hyperlipidemic conditions
JP4716980B2 (ja) ベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン誘導体
KR20050007329A (ko) 벤조티아디아제핀 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물
KR20040029147A (ko) 벤조티아제핀 유도체
KR20040033019A (ko) 벤조티에핀 회장 담즙산 운반 억제제
CZ62399A3 (cs) 1,4-Heterocyklické metaloproteázové inhibitory
KR20040031057A (ko) 고지혈증의 치료를 위한 벤조티아제핀 유도체
WO1998015525A1 (fr) Acides hydroxamiques
SK17602002A3 (sk) Benzoxazepinóny, spôsob ich výroby a použitia
AU680512B2 (en) Amino acid derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired