NO326098B1 - Stable polymorph of flibanserin, technical process for the preparation thereof and use thereof for the manufacture of medicaments - Google Patents

Description

Stabil polymorf av flibanserin, teknisk fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter Stable polymorph of flibanserin, technical method for its preparation and use thereof for the preparation of drugs

Oppfinnelsen angår polymorf A av flibanserin, en teknisk fremgangsmåte for fremstillingen derav, så vel som anvendelsen derav for fremstilling av medikamenter. The invention relates to polymorph A of flibanserin, a technical method for its production, as well as its use for the production of drugs.

Bakgrunn for oppfinnelsen Background for the invention

Forbindelsen 1 -[2-(4-(3-trifluormetyl-fenyl)piperazin-1 -yl)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on (flibanserin) er beskrevet i form av dens hydroklorid i europeisk patentsøknad EP-A-526434 og har den følgende kjemiske struktur: The compound 1-[2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one (flibanserin) is described in the form of its hydrochloride in European patent application EP-A-526434 and has the following chemical structure:

Flibanserin viser affinitet for 5-HT1A og 5-HT2-reseptoren. Det er derfor et lovende terapeutisk middel for behandling av en rekke sykdommer, for eksempel depresjon, schizofreni, Parkinson, angst, søvnforstyrrelser, seksuelle og mentale forstyrrelser og hukommelsessvikt i forbindelse med alder. Flibanserin shows affinity for the 5-HT1A and 5-HT2 receptors. It is therefore a promising therapeutic agent for the treatment of a number of diseases, such as depression, schizophrenia, Parkinson's, anxiety, sleep disorders, sexual and mental disorders and age-related memory loss.

En viss famasøytisk aktivitet er selvfølgelig det grunnleggende krav som må oppfylles ved et farmasøytisk aktivt middel før dette blir godkjent som et medikament på markedet. Imidlertid foreligger det en rekke ytterligere krav et farmasøytisk aktivt middel må tilfredsstille. Disse krav er basert på forskjellige parametere som er forbundet med typen av selve den aktive substans. Uten å være begrensende er eksempler på disse parametere stabiliteten til det aktive midlet under forskjellige miljøbetingelser, dens stabilitet under fremstillingen av det farmasøytiske preparatet og stabiliteten til det aktive midlet i de ferdige medikamentpreparater. Den farmasøytisk aktive substans som blir anvendt for fremstilling av de farmasøytiske preparater bør være så ren som mulig, og dens stabilitet under lang lagring må være garantert under forskjellige miljøbetingelser. Dette er absolutt essensielt for å forhindre anvendelse av farmasøytiske preparater som inneholder, i tillegg til den aktuelle aktive substans, for eksempel nedbrytningsprodukter derav. I slike tilfeller kunne innholdet av aktiv substans i medikamentet være mindre enn det spesifiserte. A certain pharmaceutical activity is, of course, the basic requirement that must be met by a pharmaceutical active agent before it is approved as a drug on the market. However, there are a number of additional requirements that a pharmaceutical active agent must satisfy. These requirements are based on various parameters associated with the type of active substance itself. Without being limiting, examples of these parameters are the stability of the active agent under different environmental conditions, its stability during the manufacture of the pharmaceutical preparation and the stability of the active agent in the finished drug preparations. The pharmaceutical active substance that is used for the production of the pharmaceutical preparations should be as pure as possible, and its stability during long storage must be guaranteed under different environmental conditions. This is absolutely essential to prevent the use of pharmaceutical preparations which contain, in addition to the active substance in question, for example degradation products thereof. In such cases, the content of active substance in the medication could be less than that specified.

Jevn fordeling av medikamentet i preparatet er en kritisk faktor, spesielt når medikamentet skal gis i lave doser. For å sikre jevn fordeling kan partikkelstørrelsen av den aktive substans reduseres til et egnet nivå, f.eks. ved finmaling. Siden nedbrytning av den farmasøytisk aktive substans som bivirkning av finmalingen (eller mikroniseringen) må unngås så vidt mulig, er det til tross for de harde betingelser som er nødvendige under fremgangsmåten absolutt avgjørende at den aktive substans er meget stabil gjennom hele finmalingsprosessen. Bare hvis den aktive substans er tilstrekkelig stabil under finmalingsprosessen, er det mulig å produsere et homogent farmasøytisk preparat som alltid inneholder den spesifiserte mengde av aktiv substans på reproduserbar måte. Even distribution of the drug in the preparation is a critical factor, especially when the drug is to be given in low doses. To ensure even distribution, the particle size of the active substance can be reduced to a suitable level, e.g. by fine grinding. Since degradation of the pharmaceutical active substance as a side effect of the fine grinding (or micronisation) must be avoided as far as possible, despite the harsh conditions required during the process, it is absolutely crucial that the active substance is very stable throughout the fine grinding process. Only if the active substance is sufficiently stable during the fine grinding process is it possible to produce a homogeneous pharmaceutical preparation that always contains the specified amount of active substance in a reproducible manner.

Et annet problem som kan oppstå i finmalingsprosessen for fremstilling av det ønskede farmasøytiske preparat, er tilførselen av energi forårsaket av denne prosessen og påkjenningene på overflaten av krystallene. Dette kan under visse omstendigheter føre til polymorfe endringer, til en forandring i den amorfe konfigurasjon eller til en forandring i krystallgitteret. Siden den farmasøytiske kvaliteten av et farmasøytisk preparat krever at den aktive substans alltid bør ha samme krystallinske morfologi, er stabiliteten og egenskapene til den krystallinske aktive substans gjenstand for stringente krav også fra dette synspunkt. Another problem that can arise in the fine grinding process for the production of the desired pharmaceutical preparation is the input of energy caused by this process and the stresses on the surface of the crystals. This can under certain circumstances lead to polymorphic changes, to a change in the amorphous configuration or to a change in the crystal lattice. Since the pharmaceutical quality of a pharmaceutical preparation requires that the active substance should always have the same crystalline morphology, the stability and properties of the crystalline active substance are subject to stringent requirements from this point of view as well.

Stabiliteten til en farmasøytisk aktiv substans er også viktig i farmasøytiske preparater for å bestemme holdbarheten til det spesielle medikament; idet holdbarhet er lengden av tid hvorunder medikamentet kan administreres uten noen risiko. Høy stabilitet av et medikament i de ovennevnte farmasøytiske preparater under forskjellige lagringsbetingelser er derfor en ytterligere fordel for både pasienten og produsenten. The stability of a pharmaceutical active substance is also important in pharmaceutical preparations to determine the shelf life of the particular drug; with shelf life being the length of time during which the drug can be administered without any risk. High stability of a drug in the above-mentioned pharmaceutical preparations under different storage conditions is therefore a further advantage for both the patient and the manufacturer.

Bortsett fra kravet som er angitt ovenfor, bør man generelt ha i minne at hvilken som helst forandring i det faste stoffets tilstand i et farmasøytisk preparat som kan forbedre dets fysiske og kjemiske stabilitet, gir en betydelig fordel fremfor mindre stabile former av samme medikament. Apart from the requirement stated above, it should generally be remembered that any change in the solid state of a pharmaceutical preparation which can improve its physical and chemical stability provides a significant advantage over less stable forms of the same drug.

Målet for foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe en ny, stabil krystallinsk form av forbindelsen flibanserin som tilfredsstiller de stringente krav som pålegges farmasøytisk aktive substanser som nevnt ovenfor. The aim of the present invention is thus to provide a new, stable crystalline form of the compound flibanserin which satisfies the stringent requirements imposed on pharmaceutically active substances as mentioned above.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Detailed description of the invention

Det er overraskende funnet at den frie basen av flibanserin i en spesifikk polymorf form tilfredsstiller kravet som er nevnt ovenfor. It has surprisingly been found that the free base of flibanserin in a specific polymorphic form satisfies the requirement mentioned above.

Videre er det funnet at, avhengig av valget av betingelser som kan anvendes under syntesen av flibanserin, foreligger den frie basen i forskjellig krystallinske modifikasjoner, polymorfer A og B. Furthermore, it has been found that, depending on the choice of conditions that can be used during the synthesis of flibanserin, the free base exists in different crystalline modifications, polymorphs A and B.

Det er funnet at disse forskjellige modifikasjoner med hensikt kan fremstilles ved et egnet valg av fremgangsmåtebetingelsene som blir anvendt i fremstillingsprosessen. It has been found that these various modifications can be purposely produced by a suitable choice of the method conditions used in the manufacturing process.

Det er overraskende funnet at polymorf A, som kan oppnås i krystallinsk form ved å velge spesifikke reaksjonsbetingelser, tilfredsstiller de stringente krav som er nevnt ovenfor og således løser problemet som foreliggende oppfinnelse er basert på. Følgelig angår foreliggende oppfinnelse polymorf A av flibanserin. It has surprisingly been found that polymorph A, which can be obtained in crystalline form by choosing specific reaction conditions, satisfies the stringent requirements mentioned above and thus solves the problem on which the present invention is based. Accordingly, the present invention relates to polymorph A of flibanserin.

Polymorf A av flibanserin er karakterisert ved et smeltepunkt på ca. 161°C (bestemt gjennom DSC; oppvarmningshastighet 10 K/min). Polymorph A of flibanserin is characterized by a melting point of approx. 161°C (determined through DSC; heating rate 10 K/min).

Polymorf B, den mindre stabile modifikasjon av flibanserin viser et smeltepunkt på ca. 120°C (bestemt ved DSC; oppvarmningshastighet 10 K/min). Mens polymorf B viser liten stabilitet under påvirkningene av for eksempel mekaniske påkjenninger produsert av finmaling, viste polymorf A seg å oppfylle ovennevnte stabilitetskrav. Polymorph B, the less stable modification of flibanserin shows a melting point of approx. 120°C (determined by DSC; heating rate 10 K/min). While polymorph B shows little stability under the effects of, for example, mechanical stresses produced by fine grinding, polymorph A proved to fulfill the above stability requirements.

I henhold til et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av polymorf A av flibanserin i teknisk skala. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er illustrert i diagram 1. According to another aspect, the present invention relates to a method for producing polymorph A of flibanserin on a technical scale. The method according to the invention is illustrated in diagram 1.

Diagram 1: Diagram 1:

Benzimidazolonet 2 blir omsatt med piperazin-derivatet 3 under basiske reaksjonsbetingelser i et egnet løsningsmiddel som fører til 1. I 2 betyr gruppen R en aminobeskyttelsesgruppe. Beskyttelsesgruppen som blir anvendt kan være hvilken som helst av gruppene som er vanlig anvendt for å beskytte aminofunksjonen. Eksempler omfatter grupper valgt fra alkyl, substituert alkyl, heterosubstituert alkyl, umettet alkyl, alkylsubstituerte heteroatomer, substituert eller usubstituert fenyl, substituert eller usubstituert benzyl, alkyloksykarbonylgrupper og aryloksykarbonylgrupper. Foretrukne beskyttelsesgrupper er valgt fra butyl, 1,1-difenylmetyl, metoksymetyl, benzyloksymetyl, trikloretoksymetyl, pyrrolidinometyl, cyanometyl, pivaloyloksymetyl, allyl, 2-propenyl, t-butyldimetylsilyl, metoksy, tiometyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 2-nitrobenzyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fenoksy karbonyl, 4-klor-fenoksykarbonyl, 4-nitro-fenoksykarbonyl, metoksykarbonyl og etoksykarbonyl. Blant dem er de foretrukne beskyttelsesgrupper valgt fra t-butoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl og 2-propenyl, idet den sistnevnte er mest foretrukket. X i 3 representerer en utgående gruppe valgt fra klor, brom, jod, metansulfonat, trifluormetansulfonat eller para-toluensulfonat. Fortrinnsvis betyr X klor, brom eller jod, idet klor er mest foretrukket. Egnede løsningsmidler er valgt fra vann, alkoholer og blandinger av vann med alkoholer, polare, aprotiske løsningsmidler og blandinger derav med vann. Foretrukne løsningsmidler er valgt fra gruppen bestående av dimetylformamid, dimetylsulfoksid, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, isopropanol og blandinger av én eller flere av de foran nevnte løsningsmidler med vann. Foretrukne løsningsmidler er de som er lett blandbare med vann. Fortrinnsvis blir en blanding av vann med én av alkoholene metanol, etanol eller isopropanol anvendt som løsningsmiddel. I en foretrukket utførelsesform blir en blanding av vann og isopropanol anvendt som løsningsmiddel. Basen som blir anvendt kan være et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat av litium, natrium, kalium, kalsium, så som natriumkarbonat, litiumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat og fortrinnsvis kalium karbonat. Det er også mulig å anvende hydrogenkarbonatene av litium, natrium og kalium. Fortrinnsvis kan alkalimetallet- eller jordalkalimetallhydroksider av litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium anvendes, men særlig også natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid og kalsiumhydroksid i alkoholer eller vann. Den mest foretrukne base er natriumhydroksid. Basen blir fortrinnsvis tilsatt i form av sin vandige løsning, fortrinnsvis i form av konsentrerte vandige løsninger, for eksempel i konsentrasjoner mellom 30 - 50% vekt/volum. I en foretrukket utførelsesform blir vandig natriumhydroksid-løsning i en konsentrasjon på ca. 45% vekt/volum anvendt. The benzimidazolone 2 is reacted with the piperazine derivative 3 under basic reaction conditions in a suitable solvent leading to 1. In 2 the group R means an amino protecting group. The protecting group used can be any of the groups commonly used to protect the amino function. Examples include groups selected from alkyl, substituted alkyl, heterosubstituted alkyl, unsaturated alkyl, alkyl substituted heteroatoms, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, alkyloxycarbonyl groups and aryloxycarbonyl groups. Preferred protecting groups are selected from butyl, 1,1-diphenylmethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, trichloroethoxymethyl, pyrrolidinomethyl, cyanomethyl, pivaloyloxymethyl, allyl, 2-propenyl, t-butyldimethylsilyl, methoxy, thiomethyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2 ,4-dimethoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-chlorophenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl. Among them, the preferred protecting groups are selected from t-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl and 2-propenyl, the latter being most preferred. X in 3 represents a leaving group selected from chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate or para-toluenesulfonate. X preferably means chlorine, bromine or iodine, chlorine being most preferred. Suitable solvents are selected from water, alcohols and mixtures of water with alcohols, polar, aprotic solvents and mixtures thereof with water. Preferred solvents are selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, isopropanol and mixtures of one or more of the aforementioned solvents with water. Preferred solvents are those which are readily miscible with water. Preferably, a mixture of water with one of the alcohols methanol, ethanol or isopropanol is used as solvent. In a preferred embodiment, a mixture of water and isopropanol is used as solvent. The base used can be an alkali metal or alkaline earth metal carbonate of lithium, sodium, potassium, calcium, such as sodium carbonate, lithium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and preferably potassium carbonate. It is also possible to use the hydrogen carbonates of lithium, sodium and potassium. Preferably, the alkali metal or alkaline earth metal hydroxides of lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium can be used, but in particular also sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and calcium hydroxide in alcohols or water. The most preferred base is sodium hydroxide. The base is preferably added in the form of its aqueous solution, preferably in the form of concentrated aqueous solutions, for example in concentrations between 30 - 50% weight/volume. In a preferred embodiment, aqueous sodium hydroxide solution in a concentration of approx. 45% weight/volume used.

Forbindelsene 2 og 3 blir innført i reaksjonen i et molart forhold på mellom 1:1 til 1:2, fortrinnsvis i et molart forhold på mellom 1:1,1 til 1:1,5. Compounds 2 and 3 are introduced into the reaction in a molar ratio of between 1:1 to 1:2, preferably in a molar ratio of between 1:1.1 to 1:1.5.

Som nevnt ovenfor blir en blanding av vann og isopropanol anvendt som en foretrukket løsningsmiddelblanding for gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. I denne løsningsmiddelblandingen er vekt-forholdet av vann til isopropanol i den foretrukne løsningsmiddelblanding mellom 10:1 og 1:1, mer foretrukket mellom 8:1 og 3:1, spesielt foretrukket mellom 7:1 og 5:1. Pr. mol av forbindelse 2 blir ca. 2 -10 kg, fortrinnsvis 3 - 8 kg, mer foretrukket 4 - 7 kg av ovennevnte løsningsmiddelblanding anvendt. I en foretrukket utførelsesform blir reaksjonen utført ved anvendelse av vandig natriumhydroksid-løsning i en konsentrasjon på ca. 45% vekt/volum som base. Pr. mol av 2 blir ca. 0,1 -1,5 kg, fortrinnsvis 0,2 -1,0 kg, spesielt foretrukket 0,3 - 0,6 kg av ovennevnte natriumhydroksid-løsning anvendt. Reaksjonsblandingen inneholdende 2, 3 og basen i ovennevnte egnete løsningsmiddel blir fortrinnsvis oppvarmet til minst 50°C. I en foretrukket utførelsesform ligger reaksjonstemperaturen i et område på mellom 60°C opp til kokepunktet for løsningsmidlet. Spesielt foretrukket er en temperatur mellom 70 - 90°C. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved den foran nevnte temperatur i ca. 10 minutter til ca. 12 timer, fortrinnsvis i ca. 15 minutter til ca. 6 timer, mer foretrukket i ca. 30 minutter til ca. 3 timer. Reaksjonsblandingen blir fortrinnsvis oppvarmet ved den foran nevnte temperatur i ca. 45 til 60 minutter. As mentioned above, a mixture of water and isopropanol is used as a preferred solvent mixture for carrying out the method according to the invention. In this solvent mixture, the weight ratio of water to isopropanol in the preferred solvent mixture is between 10:1 and 1:1, more preferably between 8:1 and 3:1, particularly preferably between 7:1 and 5:1. Per mole of compound 2 becomes approx. 2 - 10 kg, preferably 3 - 8 kg, more preferably 4 - 7 kg of the above solvent mixture used. In a preferred embodiment, the reaction is carried out using aqueous sodium hydroxide solution in a concentration of approx. 45% weight/volume as base. Per mole of 2 becomes approx. 0.1 - 1.5 kg, preferably 0.2 - 1.0 kg, particularly preferably 0.3 - 0.6 kg of the above sodium hydroxide solution used. The reaction mixture containing 2, 3 and the base in the above suitable solvent is preferably heated to at least 50°C. In a preferred embodiment, the reaction temperature is in a range between 60°C up to the boiling point of the solvent. Particularly preferred is a temperature between 70 - 90°C. The reaction mixture is heated at the aforementioned temperature for approx. 10 minutes to approx. 12 hours, preferably for approx. 15 minutes to approx. 6 hours, more preferably for approx. 30 minutes to approx. 3 hours. The reaction mixture is preferably heated at the aforementioned temperature for approx. 45 to 60 minutes.

Deretter blir den beskyttende gruppen R avspaltet. Spaltnigsbetingelsene avhenger av valget av gruppe R. Hvis R betyr for eksempel benzyl, blir spaltningen utført ved hydrogenering i eddiksyre i nærvær av en passende katalysator (f.eks. Pd på karbon) eller den kan spaltes i vandig HBr. I tilfelle R er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, kan den spaltes for eksempel ved anvendelse av vandige alkaliske løsninger så som NaOH (vandig) eller KOH(vandig). I tilfelle R er t-butoksykarbonyl, kan den spaltes for eksempel i vandig HCI eller HBr. I tilfelle R betyr 2-propenyl, den spesielt foretrukne beskyttende gruppe ifølge oppfinnelsen, blir spaltning av R utført ved sure reaksjonsbetingelser. I en spesielt foretrukket prosess ifølge oppfinnelsen blir 2-propenylgruppen spaltet ved anvendelse av en sterk mineralsyre, fortrinnsvis en syre valgt fra gruppen bestående av bromhydrogensyre, saltsyre og svovelsyre, mer foretrukket saltsyre. Saltsyre kan tilsettes i gassform eller i form av sine vandige løsninger, idet tilsetning av vandige løsninger er foretrukket. Spesielt foretrukket er tilsetning av saltsyre i form av sin konsentrerte løsning (ca. 36% vekt/volum). Pr. mol av 2 skal minst ett mol saltsyre tilsettes. Fortrinnsvis er mengden av tilsatt konsentrert saltsyre (36% vekt/volum) pr. mol 2 mellom 50 - 500 g, mer foretrukket mellom 80 - 250 g. Spesielt foretrukket anvendes ca. 120 -160 g konsentrert (36% vekt/volum) vandig saltsyre tilsatt pr. mol 2. Ytterligere vann kan eventuelt tilsettes. Ved en temperatur på ca. 70 - 90°C ca. 30 The protecting group R is then cleaved off. The cleavage conditions depend on the choice of group R. If R means, for example, benzyl, the cleavage is carried out by hydrogenation in acetic acid in the presence of a suitable catalyst (eg Pd on carbon) or it can be cleaved in aqueous HBr. In case R is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, it can be cleaved for example by using aqueous alkaline solutions such as NaOH (aqueous) or KOH (aqueous). In case R is t-butoxycarbonyl, it can be cleaved, for example, in aqueous HCl or HBr. In case R means 2-propenyl, the particularly preferred protecting group according to the invention, cleavage of R is carried out under acidic reaction conditions. In a particularly preferred process according to the invention, the 2-propenyl group is cleaved using a strong mineral acid, preferably an acid selected from the group consisting of hydrobromic acid, hydrochloric acid and sulfuric acid, more preferably hydrochloric acid. Hydrochloric acid can be added in gaseous form or in the form of its aqueous solutions, the addition of aqueous solutions being preferred. Particularly preferred is the addition of hydrochloric acid in the form of its concentrated solution (approx. 36% weight/volume). At least one mole of hydrochloric acid must be added per mole of 2. Preferably, the amount of added concentrated hydrochloric acid (36% weight/volume) per mol 2 between 50 - 500 g, more preferably between 80 - 250 g. It is particularly preferred to use approx. 120 -160 g concentrated (36% weight/volume) aqueous hydrochloric acid added per mol 2. Additional water can optionally be added. At a temperature of approx. 70 - 90°C approx. 30

- 70% blir fortrinnsvis ca. 35 - 60% av løsningsmidlet fjernet ved destillering. Ved en temperatur på ca. 60 - 80°C blir pH i den gjenværende rest regulert til ca. 5 - 9, fortrinnsvis til ca. 6 - 8 ved tilsetning av vandig natriumhydroksid (45% vekt/volum). Ved en temperatur på ca. 40 - 55°C blir pH regulert til ca. 8 - 9 ved tilsetning av vandig natriumhydroksid (45% vekt/volum). Deretter blir blandingen avkjølt til ca. 20-40°C, fortrinnsvis ca. 30-35°C og sentrifugert. Residuet som således oppnås blir vasket med ca. 100 til 750 ml vann pr. mol innført 2, fortrinnsvis med ca. 200 til 500, særlig foretrukket med ca. 300 til 400 ml vann pr. mol innført 2 og isopropanol (ca. 50 til 250 g pr. mol 2, fortrinnsvis ca. 100 til 200 g pr. mol 2) og deretter med vann inntil klorider er fjernet. Eventuelt kan produktet således oppnådd underkastes et andre - 70% will preferably be approx. 35 - 60% of the solvent removed by distillation. At a temperature of approx. 60 - 80°C, the pH in the remaining residue is regulated to approx. 5 - 9, preferably to approx. 6 - 8 by adding aqueous sodium hydroxide (45% weight/volume). At a temperature of approx. 40 - 55°C, the pH is regulated to approx. 8 - 9 by adding aqueous sodium hydroxide (45% weight/volume). The mixture is then cooled to approx. 20-40°C, preferably approx. 30-35°C and centrifuged. The residue thus obtained is washed with approx. 100 to 750 ml of water per mol introduced 2, preferably with approx. 200 to 500, particularly preferred with approx. 300 to 400 ml of water per mol introduced 2 and isopropanol (about 50 to 250 g per mol 2, preferably about 100 to 200 g per mol 2) and then with water until chlorides have been removed. Optionally, the product thus obtained can be subjected to another

rensetrinn. Fortrinnsvis blir nevnte rensning utført ved krystallisering av 1 fra for eksempel aceton. cleaning step. Preferably, said purification is carried out by crystallization of 1 from, for example, acetone.

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår flibanserin polymorf A som kan oppnås ved metoden beskrevet ovenfor. One aspect of the present invention concerns flibanserin polymorph A which can be obtained by the method described above.

Det følgende eksempel på syntese tjener til å illustrere en metode for fremstilling av polymorf A av flibanserin. Det skal anses bare som en mulig metode beskrevet som et eksempel uten å begrense oppfinnelsen til dets innhold. The following example of synthesis serves to illustrate a method for the preparation of polymorph A of flibanserin. It is to be considered only as a possible method described as an example without limiting the invention to its contents.

Eksempel: Example:

375 kg 1-[(3-trifluormetyl)fenyl]-4-(2-kloretyl)piperazin fylles i en reaktor med 2500 kg av vann og 200 kg av vandig natriumhydroksid 45%. Under røring blir 169,2 kg 1-(2-propenyl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2H-on, 780 kg isopropanol, 2000 kg vann og 220 kg vandig natriumhydroksid 45% tilsatt. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 75-85°C og 160 kg konsentrert saltsyre og 200 kg av vann blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt ved konstant temperatur i ca. 45 minutter. Etter destillering av en blanding av vann og isopropanol (ca. 3000 kg) blir den gjenværende rest avkjølt til ca. 65-75°C, og pH blir regulert til 6,5 - 7,5 ved tilsetning av 125 kg vandig natriumhydroksid 45%. Etter avkjøling til en temperatur på 45-50°C blir pH-verdien regulert til 8-9 ved tilsetning av ca. 4 kg av vandig natriumhydroksid 45%. Deretter blir blandingen avkjølt til 30-35°C og sentrifugert. Residuet oppnådd således blir vasket med 340 I vann og 126 I isopropanol og deretter med vann inntil klorider er fjernet. Det våte produkt blir tørket under vakuum ved en temperatur på ca. 45-55°C, hvilket fører til 358 kg rå flibanserin polymorf A. Det således oppnådde råproduktet fylles i en reaktor med 1750 kg aceton, og den resulterende blanding blir oppvarmet under røring inntil tilbakeløp. Den oppnådde løsning blir filtrert, og filtratet blir konsentrert ved destillasjon. Temperaturen blir opprettholdt i ca. 1 time 0-5°C, deretter blir det utfelte faste stoff isolert ved filtrering og tørket ved 55°C i minst 12 timer. 375 kg of 1-[(3-trifluoromethyl)phenyl]-4-(2-chloroethyl)piperazine are filled in a reactor with 2500 kg of water and 200 kg of aqueous sodium hydroxide 45%. While stirring, 169.2 kg of 1-(2-propenyl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2H-one, 780 kg of isopropanol, 2000 kg of water and 220 kg of aqueous sodium hydroxide 45% are added. The reaction mixture is heated to 75-85°C and 160 kg of concentrated hydrochloric acid and 200 kg of water are added. The reaction mixture is stirred at a constant temperature for approx. 45 minutes. After distilling a mixture of water and isopropanol (approx. 3000 kg), the remaining residue is cooled to approx. 65-75°C, and the pH is regulated to 6.5 - 7.5 by adding 125 kg of aqueous sodium hydroxide 45%. After cooling to a temperature of 45-50°C, the pH value is regulated to 8-9 by adding approx. 4 kg of aqueous sodium hydroxide 45%. The mixture is then cooled to 30-35°C and centrifuged. The residue thus obtained is washed with 340 L of water and 126 L of isopropanol and then with water until chlorides have been removed. The wet product is dried under vacuum at a temperature of approx. 45-55°C, leading to 358 kg of crude flibanserin polymorph A. The crude product thus obtained is charged into a reactor with 1750 kg of acetone, and the resulting mixture is heated with stirring until reflux. The solution obtained is filtered, and the filtrate is concentrated by distillation. The temperature is maintained for approx. 1 hour at 0-5°C, then the precipitated solid is isolated by filtration and dried at 55°C for at least 12 hours.

Det endelige utbytte er 280 kg av ren flibanserin polymorf A. The final yield is 280 kg of pure flibanserin polymorph A.

Som nevnt ovenfor ble flibanserin polymorf A karakterisert ved DSC (Differantial Scanning Calorimetry). Temperaturtoppen som bestemmes for polymorf A er ca. 161 °C. For karakterisering ved DSC ble et Mettler TA 3000 System utstyrt med TC 10-A-prosessor og DSC 20 celle anvendt. Oppvarmningshastigheten var 10 K/min. As mentioned above, flibanserin polymorph A was characterized by DSC (Differential Scanning Calorimetry). The temperature peak determined for polymorph A is approx. 161 °C. For characterization by DSC, a Mettler TA 3000 System equipped with TC 10-A processor and DSC 20 cell was used. The heating rate was 10 K/min.

Flibanserin polymorfen A ble i tillegg karakterisert ved røntgenpulverdiffraksjon. Røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret for polymorf A ble oppnådd i henhold til de følgende betingelser: Flibanserin polymorph A was additionally characterized by X-ray powder diffraction. The X-ray powder diffraction pattern of polymorph A was obtained according to the following conditions:

Pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret oppnådd for polymorf A er illustrert i figur 1. De riktige verdier er samlet i tabell 1. I lys av den farmasøytiske effektiviteten til flibanserin vedrører foreliggende oppfinnelse videre anvendelse av flibanserin polymorf A som et medikament. The powder X-ray diffraction pattern obtained for polymorph A is illustrated in figure 1. The correct values are collected in table 1. In light of the pharmaceutical effectiveness of flibanserin, the present invention further relates to the use of flibanserin polymorph A as a drug.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av flibanserin polymorf A for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer hvor anvendelse av forbindelser som viser affinitet for 5-HTiA- og 5-HT2-reseptoren kan ha en terapeutisk gevinst. A further aspect of the present invention is the use of flibanserin polymorph A for the production of a pharmaceutical preparation for the treatment of diseases where the use of compounds that show affinity for the 5-HTiA and 5-HT2 receptors can have a therapeutic benefit.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av flibanserin polymorf A for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom valgt fra depresjon, schizofreni, Parkinson, angst, søvnforstyrrelser, seksuelle og mentale forstyrrelser og hukommelsessvikt i forbindelse med alder. A further aspect of the present invention is the use of flibanserin polymorph A for the production of a pharmaceutical preparation for the treatment of a disease selected from depression, schizophrenia, Parkinson's, anxiety, sleep disorders, sexual and mental disorders and memory impairment in connection with age.

Spesielt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av flibanserin polymorf A for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser av seksualdrift. In particular, the present invention relates to the use of flibanserin polymorph A for the production of a drug for the treatment of disorders of sexual drive.

I en foretrukket utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelse av flibanserin polymorf A for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av hypoaktiv seksualdriftforstyrrelse, tap av seksualdrift, mangel på seksualdrift, redusert seksualdrift, hemmet seksualdrift, tap av libido, libido-forstyrrelse og frigiditet. In a preferred embodiment, the invention concerns the use of flibanserin polymorph A for the production of a drug for the treatment of disorders selected from the group consisting of hypoactive sexual drive disorder, loss of sexual drive, lack of sexual drive, reduced sexual drive, inhibited sexual drive, loss of libido, libido disorder and frigidity.

Spesiell foretrukket ifølge er oppfinnelsen anvendelse av flibanserin polymorf A for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av hypoaktiv seksualdriftforstyrrelse, tap av seksualdrift, mangel på seksualdrift, redusert seksualdrift, hemmet seksualdrift. Particularly preferred according to the invention is the use of flibanserin polymorph A for the production of a drug for the treatment of disorders selected from the group consisting of hypoactive sexual drive disorder, loss of sexual drive, lack of sexual drive, reduced sexual drive, inhibited sexual drive.

I en spesielt foretrukket utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelse av flibanserin polymorf A for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser valgt fra gruppen hypoaktiv seksualdriftforstyrrelse og tap av seksualdrift. In a particularly preferred embodiment, the invention relates to the use of flibanserin polymorph A for the production of a drug for the treatment of disorders selected from the group of hypoactive sexual drive disorder and loss of sexual drive.

Ovennevnte terapeutiske effekter av flibanserin polymorf A kan oppnås hos menn og kvinner. Imidlertid er i henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse anvendelse av flibanserin polymorf A for fremstilling av et medikament for behandling av seksuell dysfunksjon hos kvinner foretrukket. The above therapeutic effects of flibanserin polymorph A can be achieved in men and women. However, according to a further aspect of the present invention, the use of flibanserin polymorph A for the preparation of a drug for the treatment of sexual dysfunction in women is preferred.

De fordelaktige effektene av flibanserin polymorf A kan observeres uansett hvorvidt forstyrrelsen har eksistert hele livet eller ble tilegnet og uavhengig av etiologisk opprinnelse (organisk - både, fysisk og medikamentfremkalt -, psykogen, en kombinasjon av organisk - både, fysisk og medikament fremkalt -, og psykogen eller ukjent). The beneficial effects of flibanserin polymorph A can be observed regardless of whether the disorder has existed throughout life or was acquired and regardless of etiological origin (organic - both physical and drug induced -, psychogenic, a combination of organic - both physical and drug induced -, and psychogenic or unknown).

Som et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes farmasøytiske As a further feature of the present invention, pharmaceuticals are provided

preparater omfattende som aktiv bestanddel flibanserin polymorf A i tillegg til én eller flere farmasøytiske bærere, fortynningsmidler eller tilsetningsmidler. For farmasøytisk administrering kan flibanserin polymorf A innføres i det konvensjonelle farmasøytiske preparat i fast, flytende eller sprayform. Preparatet kan for eksempel presenteres i en form som er egnet for oral, rektal, parenteral administrering eller for neseinhalering: foretrukne former omfatter for eksempel kapsler, tabletter, belagte tabletter, ampuller, suppositorier og nesespray. preparations comprising as active ingredient flibanserin polymorph A in addition to one or more pharmaceutical carriers, diluents or additives. For pharmaceutical administration, flibanserin polymorph A can be introduced into the conventional pharmaceutical preparation in solid, liquid or spray form. The preparation may for example be presented in a form suitable for oral, rectal, parenteral administration or for nasal inhalation: preferred forms include, for example, capsules, tablets, coated tablets, ampoules, suppositories and nasal sprays.

Den aktive bestanddel kan innføres i tilsetningsmidler eller bærere konvensjonelt anvendt i farmasøytiske preparater så som for eksempel talkum, arabisk gummi, laktose, gelatin, magnesiumstearat, maisstivelse, vandige eller ikke-vandige, polyvinylpyrrolidon, semisyntetiske glyserider av fettsyrer, benzalkoniumklorid, natriumfosfat, EDTA, polysorbat 80. Preparatene blir med fordel formulert i doseenheter, idet hver doseenhet er tilpasset for å avgi en enkel dose av den aktive bestanddel. Hver doseenhet kan hensiktsmessig inneholde fra 0,01 mg til 100 mg, fortrinnsvis fra 0,1 til 50 mg. The active ingredient can be introduced into additives or carriers conventionally used in pharmaceutical preparations such as, for example, talc, gum arabic, lactose, gelatin, magnesium stearate, corn starch, aqueous or non-aqueous, polyvinylpyrrolidone, semi-synthetic glycerides of fatty acids, benzalkonium chloride, sodium phosphate, EDTA, polysorbate 80. The preparations are advantageously formulated in dosage units, each dosage unit being adapted to deliver a single dose of the active ingredient. Each dosage unit may conveniently contain from 0.01 mg to 100 mg, preferably from 0.1 to 50 mg.

Claims (10)

1) Krystallinsk polymorf A (form A) av flibanserin 1, som har et endotermt maksimum ved 161°C som forekommer under termisk analyse ved anvendelse av DSC.1) Crystalline polymorph A (form A) of flibanserin 1, which has an endothermic maximum at 161°C occurring during thermal analysis using DSC. 2) Flibanserin 1 omfattende form A ifølge krav 1.2) Flibanserin 1 comprising form A according to claim 1. 3) Fremgangsmåte for teknisk fremstilling av flibanserin 1 ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at i et første reaksjonstrinn omsettes et benzimidazolon3) Method for the technical production of flibanserin 1 according to claim 1 or 2, characterized in that a benzimidazolone is reacted in a first reaction step 2 hvor R betyr en egnet aminobeskyttelsesgruppe med et piperazin 3 hvor X er en utgående gruppe valgt fra klor, brom, jod, metansulfonat, trifluormetansulfonat og para-toluensulfonat i et egnet løsningsmiddel valgt fra vann, alkoholer, blandinger av vann med alkoholer, polare, aprotiske løsningsmidler og blandinger derav med vann i nærvær av en egnet base, og at i et andre reaksjonstrinn spaltes aminobeskyttelsesgruppen R under egnete spaltningsbetingelser.2 where R means a suitable amino protecting group with a piperazine 3 where X is a leaving group selected from chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and para-toluenesulfonate in a suitable solvent selected from water, alcohols, mixtures of water with alcohols, polar, aprotic solvents and mixtures thereof with water in the presence of a suitable base, and that in a second reaction step the amino protecting group R is cleaved under suitable cleavage conditions. 4) Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonen av 2 med 3 blir utført ved en temperatur på minst 50°C.4) Process according to claim 3, characterized in that the reaction of 2 with 3 is carried out at a temperature of at least 50°C. 5) Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at oppvarmning blir utført i ca. 10 minutter til ca. 12 timer.5) Method according to claim 4, characterized in that heating is carried out for approx. 10 minutes to approx. 12 hours. 6) Polymorf A av flibanserin 1 som kan oppnås ifølge et av kravene 3 til 5.6) Polymorph A of flibanserin 1 obtainable according to one of claims 3 to 5. 7) Polymorf A av flibanserin 1 ifølge ett av kravene 1, 2 eller 6 for anvendelse som et medikament.7) Polymorph A of flibanserin 1 according to one of claims 1, 2 or 6 for use as a medicament. 8) Anvendelse av polymorf A av flibanserin 1 ifølge et av kravene 1, 2 eller 6 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvor anvendelse av terapeutisk effektive mengder av forbindelser som viser affinitet for 5-HT1A-og 5-HT2-reseptoren viser en terapeutisk fordel.8) Use of polymorph A of flibanserin 1 according to one of claims 1, 2 or 6 for the preparation of a drug for the treatment of diseases in which the use of therapeutically effective amounts of compounds showing affinity for the 5-HT1A and 5-HT2 receptors shows a therapeutic benefit. 9) Anvendelse av polymorf A av flibanserin 1 ifølge et av kravene 1, 2 eller 6 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra depresjon, schizofreni, Parkinson, angst, søvnforstyrrelser, seksuelle og mentale forstyrrelser og hukommelsessvikt forbundet med alder.9) Use of polymorph A of flibanserin 1 according to one of claims 1, 2 or 6 for the production of a drug for the treatment of a disease selected from depression, schizophrenia, Parkinson's, anxiety, sleep disorders, sexual and mental disorders and age-related memory impairment. 10) Farmasøytiske preparater omfattende som en aktiv bestanddel polymorf A av flibanserin 1 ifølge et av kravene 1, 2 eller 6, eventuelt i blanding med én eller. flere farmasøytiske bærere, fortynningsmidler eller tilsetningsmidler.10) Pharmaceutical preparations comprising as an active ingredient polymorph A of flibanserin 1 according to one of claims 1, 2 or 6, possibly in admixture with one or. several pharmaceutical carriers, diluents or additives.