NO324555B1 - Use of fatty acid analogues to prevent and / or treat proliferative skin diseases. - Google Patents
Use of fatty acid analogues to prevent and / or treat proliferative skin diseases. Download PDFInfo
- Publication number
- NO324555B1 NO324555B1 NO20031080A NO20031080A NO324555B1 NO 324555 B1 NO324555 B1 NO 324555B1 NO 20031080 A NO20031080 A NO 20031080A NO 20031080 A NO20031080 A NO 20031080A NO 324555 B1 NO324555 B1 NO 324555B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- accordance
- tta
- expression
- psoriasis
- Prior art date
Links
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims description 15
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 9
- IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylthio)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(O)=O IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 125000006686 (C1-C24) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LUQGQZIVDLUXLE-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=[Se] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=[Se] LUQGQZIVDLUXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000023095 Autosomal dominant epidermolytic ichthyosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims 1
- 201000009040 Epidermolytic Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000033286 epidermolytic ichthyosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 24
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 24
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 22
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 9
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 4
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 3
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 102000007236 involucrin Human genes 0.000 description 3
- 108010033564 involucrin Proteins 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102100023970 Keratin, type I cytoskeletal 10 Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- -1 other retinoids Chemical compound 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001382 Adrenal suppression Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 208000017452 Epidermal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100022905 Keratin, type II cytoskeletal 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010070514 Keratin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010065038 Keratin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 206010048649 Koebner phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100030944 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase K Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical group 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000462 teratogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003439 teratogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108010058734 transglutaminase 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Område for oppfinnelsen Field of the invention
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fettsyreanaloger som kan anvendes for behandling og/eller for å hindre proliferative hudsykdommer. The present invention relates to fatty acid analogues which can be used for treatment and/or to prevent proliferative skin diseases.
Bakgrunn og teknikkens stilling Background and state of the art
Proliferative hudsykdommer har stor utbredelse i verden, og rammer millioner av mennesker og deres husdyr. Proliferative hudsykdommer kjennetegnes med keratinocytt celleproliferasjon, eller deling, og kan også være assosiert med ufullstendig epidermisk differensiering. Psoriasis er den mest alvorlige av de proliferative hudsykdommer som foreliggende oppfinnelse er relatert til. Proliferative skin diseases are widespread in the world, affecting millions of people and their pets. Proliferative skin diseases are characterized by keratinocyte cell proliferation, or division, and may also be associated with incomplete epidermal differentiation. Psoriasis is the most serious of the proliferative skin diseases to which the present invention is related.
Psoriasis er en genetisk bestemt sykdom i hudenkarakterisertmed to bio-logiske kjennetegn. For det første er der en utstrakt epidermisk hyperproli-ferasjon relatert til akselerert og ufullstendig differensiering. For det andre er der en betydelig inflammasjon både av epidermis og dermis med en økende rekruttering av T-lymfocytter, og i noen tilfeller dannelse av nøytrofile mikro-absesser. Mange patologiske trekk med psoriasis kan skyldes forandring i vekst og modning av epidermiske keratinocytter, med øket proliferasjon av epidermiske celler, noe som foregår innen 0,2 mm av hudens overflate. Tradisjonelle undersøkelser av patogenese av psoriasis har fokusert på den økede proliferasjon og hyperplasi i epidermis. I normal hud vil tiden for en celle til å bevege seg fra det basale sjikt gjennom det granulare sjikt være ca. 4-5 uker. I psoriasisskader er tiden nedsatt med 7-10 ganger pga. forkortet cellesyklustid, en økning i det absolutte antall celler som er i stand til å proliferere, og at en øket andel av cellene faktisk er under deling. Det hyperproliferative fenomen er også uttrykt, selv om dette er i en vesentlig mindre grad, i den klinisk ikke-involverte hud i psoriasispasienter. Psoriasis is a genetically determined skin disease characterized by two biological characteristics. First, there is extensive epidermal hyperproliferation related to accelerated and incomplete differentiation. Secondly, there is a significant inflammation of both the epidermis and the dermis with an increasing recruitment of T-lymphocytes, and in some cases the formation of neutrophilic micro-abscesses. Many pathological features of psoriasis may be due to changes in the growth and maturation of epidermal keratinocytes, with increased proliferation of epidermal cells, which takes place within 0.2 mm of the skin's surface. Traditional investigations of the pathogenesis of psoriasis have focused on the increased proliferation and hyperplasia in the epidermis. In normal skin, the time for a cell to move from the basal layer through the granular layer will be approx. 4-5 weeks. In psoriasis lesions, the time is reduced by 7-10 times due to shortened cell cycle time, an increase in the absolute number of cells capable of proliferating, and that an increased proportion of cells are actually dividing. The hyperproliferative phenomenon is also expressed, although to a significantly lesser extent, in the clinically uninvolved skin of psoriasis patients.
En vanlig form for psoriasis, psoriasis vulgaris, er kjennetegnet med godt avgrensede erytematøse plakk dekket av tykke, sølvaktige skjell. Et karak-teristisk funn er den isomorfe respons (Koebner-fenomen), hvor de nye psoria- tiske skader oppstår på steder med kutenøst traume. Skadene er ofte lokalisert på den ytre overflate av ekstremiteter, og negl og hodebunn er vanligvis også involvert. A common form of psoriasis, psoriasis vulgaris, is characterized by well-defined erythematous plaques covered by thick, silvery scales. A characteristic finding is the isomorphic response (Koebner phenomenon), where the new psoriatic lesions occur at sites of cutaneous trauma. The lesions are often located on the outer surface of the extremities, and the nails and scalp are usually also involved.
Terapeutiske anstrengelser innen psoriasis har som formål å redusere den proliferative hastighet i epidermis, enten med direkte virkning på celledeling eller indirekte ved å redusere den immunologiske respons. For pasienter med lokalisert, begrenset psoriasis, vil administrering av topiske kortikosteroider være den mest hensiktsmessige terapi. Hurtig forbedring er sett med denne løsning, men den nyttige kortidseffekt er begrenset, og kronisk topikal kortikosteroidbehandling er ikke å anbefale. Bieffekter fra kronisk topikal kortikosteroidbehandling kan gi atrofi i huden, utvikling av toleranse for midlet som anvendes (takyfylakse), og alvorlig forverring av sykdommen etter avslutning av behandlingen. Hypofyse adrenal suppresjon er en potensiell og alvorlig komplikasjon av potent topikal kortikosteroidbehandling, spesielt når midlet dekker en stor andel av kroppsoverflaten og anvendes under tettende bandasjer. Therapeutic efforts in psoriasis aim to reduce the proliferative rate in the epidermis, either with a direct effect on cell division or indirectly by reducing the immunological response. For patients with localized, limited psoriasis, the administration of topical corticosteroids will be the most appropriate therapy. Rapid improvement is seen with this solution, but the useful short-term effect is limited, and chronic topical corticosteroid treatment is not recommended. Side effects from chronic topical corticosteroid treatment can cause atrophy in the skin, development of tolerance to the agent used (tachyphylaxis), and serious worsening of the disease after the end of the treatment. Pituitary adrenal suppression is a potential and serious complication of potent topical corticosteroid therapy, especially when the agent covers a large proportion of the body surface and is used under sealing bandages.
Retinoider, spesielt etretinat, enten alene eller i kombinasjon med PUVA, er også en effektiv behandling for psoriasis. Etretinat er spesielt anvendelig i eksfoliative og pustulære former av psoriasis. Imidlertid må flere viktige potensielle komplikasjoner monitoreres i pasienter som plasseres på retinoider. Som klasse er retinoidene potente teratogener, og må ikke gis til kvinner i fruktbar alder som ikke benytter adekvat prevensjon. Etretinat, som andre retinoider, kan produsere forhøyede nivåer i kolesterol og triglyseridnivåer, og derfor kan diett-reguleringer være nødvendige. I tillegg, pga. at etretinat kan redusere hepatotoksisitet, bør leverfunksjonstester utføres før, og ved regulære intervaller ved anvendelse av medikamentet. Retinoids, especially etretinate, either alone or in combination with PUVA, are also an effective treatment for psoriasis. Etretinate is particularly useful in exfoliative and pustular forms of psoriasis. However, several important potential complications need to be monitored in patients placed on retinoids. As a class, the retinoids are potent teratogens, and must not be given to women of childbearing age who are not using adequate contraception. Etretinate, like other retinoids, can produce elevated cholesterol and triglyceride levels, and therefore dietary adjustments may be necessary. In addition, due to that etretinate can reduce hepatotoxicity, liver function tests should be performed before and at regular intervals when using the drug.
Ved å vurdere komplikasjoner og bieffekter som ledsager anvendelse av forskjellige medikamenter og fotokjemoterapi som for tiden anvendes i behandling av en hudproliferativ sykdom så som psoriasis, så er det klart et behov for en ny fremgangsmåte og et nytt materiale for å inhibere keratinocyttproliferasjon for å lindre symptomer med hudproliferative sykdommer. Considering the complications and side effects that accompany the use of various drugs and photochemotherapy currently used in the treatment of a skin proliferative disease such as psoriasis, there is clearly a need for a new method and a new material to inhibit keratinocyte proliferation to alleviate symptoms with skin proliferative diseases.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Detailed description of the invention
Epidermis er et stratifisert skvamøst epitelium hvor det basale sjikt er sammen-satt av progenitorceller som undergår et sterkt sekvensielt differensierings-program idet de migrerer gjennom de suprabasale sjikt. Hvert trinn i differensieringen er kjennetegnet med ekspresjon av spesifikke markørgener. De prolifererende basalceller uttrykker keratingener så som K5 og K14, mens transisjon av basale celler fra basalt sjikt til spinøst sjikt er assosiert med opp-regulering av de tidlige differensieringsmarkører keratin 1 (K1) og keratin 10 (K10). Overgangen fra det spinøse til det granulære sjikt ledsages av en opp-regulering av gener som koder for strukturelle proteiner i den kornifiserte lomme, så som involukrin (IVL) og sen-transglutaminase (TGM1). The epidermis is a stratified squamous epithelium where the basal layer is composed of progenitor cells that undergo a strong sequential differentiation program as they migrate through the suprabasal layers. Each stage of differentiation is characterized by the expression of specific marker genes. The proliferating basal cells express keratin genes such as K5 and K14, while the transition of basal cells from the basal layer to the spinous layer is associated with up-regulation of the early differentiation markers keratin 1 (K1) and keratin 10 (K10). The transition from the spinous to the granular layer is accompanied by an up-regulation of genes that code for structural proteins in the cornified pocket, such as involucrin (IVL) and late-transglutaminase (TGM1).
Epidermis representerer et vev med høye rater av fettsyre- og kolesterol-metabolisme, hvor akkumulering og deponering av kolesterol, fettsyrer og sfingolipider utgjør en intern del av det terminale epidermiske differensierings-program som kulminerer med dannelse av en kompetent epidermisk barriere. The epidermis represents a tissue with high rates of fatty acid and cholesterol metabolism, where the accumulation and deposition of cholesterol, fatty acids and sphingolipids form an internal part of the terminal epidermal differentiation program that culminates in the formation of a competent epidermal barrier.
Det er spekulert i om PPAR-familien spiller en funksjon i differensieringen av keratinocytter, og i foreliggende undersøkelse har vi sammenlignet effekten av kjente PPAR-ligander med effekten oppnådd med TTA, en forbindelse benyttet i foreliggende oppfinnelse. It has been speculated whether the PPAR family plays a function in the differentiation of keratinocytes, and in the present investigation we have compared the effect of known PPAR ligands with the effect obtained with TTA, a compound used in the present invention.
I foreliggende forsøk har vi i detalj analysert uttrykking av PPAR'er under ex vivo differensiering av humane keratinocytter, i isolerte basale og suprabasale celler, og i seksjoner av human hud. Ved å anvende konsentrasjoner av PPAR subtype selektive ligander som eksklusivt er rettet mot den egnede PPAR-subtype har vi funnet at PPARa- og PPARy-selektive ligander har neglisjerbar effekt på keratinocyttmarkørgenekspresjon (data ikke vist). Interessant er det blitt vist at PPAR6 selektiv ligand L165041 induserer på en doseavhengig måte ekspresjon av involukrin. Alle tre PPAR subtype-selektive ligander, enten alene eller i kombinasjon, påvirker kun i svak grad proliferasjon av keratinocytter. In the present experiment, we have analyzed in detail the expression of PPARs during ex vivo differentiation of human keratinocytes, in isolated basal and suprabasal cells, and in sections of human skin. By using concentrations of PPAR subtype selective ligands that exclusively target the appropriate PPAR subtype, we have found that PPARα- and PPARγ-selective ligands have negligible effect on keratinocyte marker gene expression (data not shown). Interestingly, it has been shown that the PPAR6 selective ligand L165041 induces in a dose-dependent manner the expression of involucrin. All three PPAR subtype-selective ligands, either alone or in combination, only weakly affect proliferation of keratinocytes.
Foreliggende oppfinnelse beskriver at en forbindelse ifølge oppfinnelsen, dvs. den svovelsubstituerte fettsyre tetradecyltioeddiksyre (TTA), sterkt induserer ekspresjon av keratinocyttdifferensieringsmarkeringsgener, og utviser en sterk anti-proliferativ virkning på keratinocyttene. The present invention describes that a compound according to the invention, i.e. the sulphur-substituted fatty acid tetradecylthioacetic acid (TTA), strongly induces expression of keratinocyte differentiation marker genes, and exhibits a strong anti-proliferative effect on the keratinocytes.
TTA virker således lovende, og som en interessant forbindelse for behandling av forskjellige epidermiske sykdommer, som kjennetegnet med avvikende differensiering. TTA thus appears promising, and as an interesting compound for the treatment of various epidermal diseases, characterized by aberrant differentiation.
Den foreliggende oppfinnelse beskriver således at modifiserte fettsyreanaloger i ikke-cytotoksiske konsentrasjoner kan anvendes for å hindre og/eller behandle proliferative hudsykdommer. The present invention thus describes that modified fatty acid analogues in non-cytotoxic concentrations can be used to prevent and/or treat proliferative skin diseases.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av fettsyreanaloger med den generelle formel (I) The present invention relates to the use of fatty acid analogues with the general formula (I)
hvor Ri er: where Ri is:
- en C2-C24alken og/eller - a C2-C24alkene and/or
- en C2-C24alkyn - a C2-C24 alkyne
- en C1-C24alkyl, eller en C1-C24alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende fluor, klor, hydroksy, Cr C4alkoksy, C1-C4alkyltio, C2-C5acyloksy eller C1-C4alkyl, og - a C1-C24 alkyl, or a C1-C24 alkyl substituted in one or more positions with one or more compounds selected from the group comprising fluorine, chlorine, hydroxy, Cr C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C2-C5 acyloxy or C1-C4 alkyl, and
- hvor R2representerer hydrogen eller C1-C4alkyl, og - where R 2 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and
- hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og - where n is an integer from 1 to 12, and
- hvor / er et oddetall som indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - where / is an odd number indicating the position in relation to COOR2, and
- hvor Xjuavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende O, S, SO, S02, Se og CH2, og - where X is independently selected from the group comprising O, S, SO, SO 2 , Se and CH 2 , and
- med den forutsetning at minst én av Xjikke er CH2, - with the proviso that at least one of Xjikke is CH2,
- med den forutsetning av dersom R1 er et alken eller alkyn så er dobbel- eller trippelbindingen posisjonert mellom (u)-1) og (u)-2) karbonet, eller mellom (u)-2) og (oj-3) karbonet, eller mellom (co-3) og (u)-4) karbonet, - with the proviso that if R1 is an alkene or alkyne then the double or triple bond is positioned between the (u)-1) and (u)-2) carbon, or between the (u)-2) and (oj-3) carbon , or between the (co-3) and (u)-4) carbon,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav, for fremstilling av et farmasøytisk materiale for å hindre og/eller behandle proliferative hudsykdommer. or a salt, prodrug or complex thereof, for the manufacture of a pharmaceutical material to prevent and/or treat proliferative skin diseases.
Ytterligere utførelser av oppfinnelsen er angitt i underkravene 2-7. Further embodiments of the invention are specified in subclaims 2-7.
For tiden foretrukne utførelser av foretrukne oppfinnelsen omfatter forbindelsene tetradecyltioeddiksyre (TTA) og tetradecylseleneddiksyre (TSA). Currently preferred embodiments of the preferred invention include the compounds tetradecylthioacetic acid (TTA) and tetradecylselenoacetic acid (TSA).
Figurforklaringer Figure explanations
Fig. 1 viser induksjon av epidermiske differensieringsspesifikke gener og CD36. Fig. 2 viser morfologi og ekspresjon av differensieringsspesifikke gener i keratinocytter behandlet med TTA og selektive PPAR-ligander. Fig. 3 viser at TTA induserer den sene epidermiske differensieringsmarkør Tg-1, og inhiberer proliferasjon av keratinocytter. Fig. 1 shows the induction of epidermal differentiation-specific genes and CD36. Fig. 2 shows morphology and expression of differentiation-specific genes in keratinocytes treated with TTA and selective PPAR ligands. Fig. 3 shows that TTA induces the late epidermal differentiation marker Tg-1, and inhibits proliferation of keratinocytes.
Administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen Administration of the compounds according to the invention
Som et farmasøytisk medikament kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres direkte til et pattedyr med enhver egnet teknikk, inklu-derende parenteralt, intranasalt, oralt, eller ved absorpsjon gjennom huden. De kan administreres lokalt eller systemisk. Den spesifikke administrasjonsrute for hvert middel vil avhenge f.eks. av det medisinske rulleblad til pattedyret. As a pharmaceutical drug, the compounds of the present invention may be administered directly to a mammal by any suitable technique, including parenterally, intranasally, orally, or by absorption through the skin. They can be administered locally or systemically. The specific route of administration for each agent will depend on e.g. of the mammal's medical record.
Fortrinnsvis administreres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse topikalt. Preferably, the compounds according to the present invention are administered topically.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i dispersjoner fremstilt som kremer, salver, oljer eller andre egnede bærere, og/eller fortynningsmidler såsom glyserol, polyetylenglykoler i væskeform, og/eller blandinger derav. The compounds according to the present invention can be administered in dispersions prepared as creams, ointments, oils or other suitable carriers, and/or diluents such as glycerol, polyethylene glycols in liquid form, and/or mixtures thereof.
De farmasøytiske former som er egnet for topikal anvendelse inkluderer sterile vandige løsninger (dersom vannløselige) eller dispersjoner og pulvere for The pharmaceutical forms suitable for topical application include sterile aqueous solutions (if water soluble) or dispersions and powders for
ekstemporøs fremstilling av topikale løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller er formen fortrinnsvis steril, selv om dette ikke er et absolutt krav, og de er stabile under betingelsene for fremstilling og lagring. Bæreren kan være et løsemiddel eller dispersjonsmedium inneholdende f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glyserol, propylenglykol og polyetylenglykol i væskeform, og lignende), egnede blandinger derav og vegetabilske oljer. Den hensiktsmessige fluiditet kan opprettholdes f.eks. ved anvendelse av belegninger så som lecitin, ved å opprettholde den nødvendige partikkelstørrelse i tilfelle dispersjon, og ved anvendelse av surfaktanter. For å hindre virkning av mikroorganismer kan det tilsettes forskjellige antibakterielle og antifungale midler, f.eks. parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, tirmerosal og lignende. I mange tilfeller vil det være fordelaktig å inkludere isotoniske midler, f.eks. sukkere eller natriumklorid. extemporaneous preparation of topical solutions or dispersions. In all cases, the form is preferably sterile, although this is not an absolute requirement, and they are stable under the conditions of manufacture and storage. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing e.g. water, ethanol, polyol (e.g. glycerol, propylene glycol and polyethylene glycol in liquid form, and the like), suitable mixtures thereof and vegetable oils. The appropriate fluidity can be maintained e.g. by using coatings such as lecithin, by maintaining the required particle size in case of dispersion, and by using surfactants. To prevent the action of microorganisms, various antibacterial and antifungal agents can be added, e.g. parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thirmerosal and the like. In many cases it will be beneficial to include isotonic agents, e.g. sugars or sodium chloride.
Topikale løsninger fremstilles ved å inkorporere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i den påkrevde mengde i det egnede løsemiddel med forskjellige andre ingredienser som angitt ovenfor, dersom nødvendig, og etterfulgt av filtersterilisering dersom nødvendig. Topical solutions are prepared by incorporating the compounds of the present invention in the required amount in the appropriate solvent with various other ingredients as indicated above, if necessary, and followed by filter sterilization if necessary.
Som anvendt heri omfatter termen «farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler» alle løsemidler, dispersjonsmedier, vandige løsninger, belegninger, anti-bakterielle og antifungale midler, isotoniske og absorpsjons-forsinkelsesmidler, og lignende. Anvendelse av slike medier og midler for farmasøytisk aktive substanser er godt kjent innen fagfeltet. Med unntak av at konvensjonelle media eller midler er ukompatible med den aktive ingrediens, vurderes anvendelse av denne i det farmasøytiske materialet. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents" includes all solvents, dispersion media, aqueous solutions, coatings, anti-bacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the field. With the exception that conventional media or agents are incompatible with the active ingredient, the use of this in the pharmaceutical material is considered.
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hensiktsmessig administreres i kombinasjon med andre behandlinger for å bekjempe eller hindre proliferative hudsykdommer. In addition, the compounds according to the present invention can be appropriately administered in combination with other treatments to combat or prevent proliferative skin diseases.
Den foreliggende oppfinnelse vil tydeligere fremgå med henvisning til de påfølgende eksempler. Disse skal imidlertid ikke anses som begrensende for oppfinnelsens ramme. The present invention will appear more clearly with reference to the following examples. However, these should not be considered as limiting the scope of the invention.
Eksperimentell seksjon Experimental section
Eksempel 1. Fremstilling og karakterisering av forbindelsene Example 1. Preparation and characterization of the compounds
Syntese av 3- substituerte fettsyreanaloger Synthesis of 3-substituted fatty acid analogues
Forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse, hvor substituenten Xj=3er et svovelatom eller et selenatom kan fremstilles i samsvar med den følgende generelle prosedyre: The compounds according to the present invention, where the substituent Xj=3 is a sulfur atom or a selenium atom can be prepared in accordance with the following general procedure:
X er et svovelatom: X is a sulfur atom:
Den svovelsubstituerte forbindelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med den generelle prosedyre angitt nedenfor: The sulfur-substituted compound of the present invention may be prepared by the general procedure set forth below:
Svovelforbindelse, nemlig tetradecyltioeddiksyre (TTA), (CH3-(CH2)-13-S-CH2-COOH ble fremstilt som vist i EP-345.038. Sulfur compound, namely tetradecylthioacetic acid (TTA), (CH3-(CH2)-13-S-CH2-COOH) was prepared as shown in EP-345,038.
X er et selen- atom: X is a selenium atom:
Den selen-substituerte forbindelse anvendt i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med den følgende generelle prosedyre: The selenium-substituted compound used in accordance with the present invention can be prepared by the following general procedure:
Denne forbindelse ble renset med forsiktig krystallisering fra etanol eller metanol. This compound was purified by careful crystallization from ethanol or methanol.
Den finale forbindelse, f.eks. idet alkyl er tetradecyl, (CH3-(CH2)i3-Se-CH2-COOH (tetradecylseleneddiksyre (TSA)) kan renses med krystallisering fra dietyleter og heksan. The final connection, e.g. where alkyl is tetradecyl, (CH3-(CH2)i3-Se-CH2-COOH (tetradecylselenoacetic acid (TSA)) can be purified by crystallization from diethyl ether and hexane.
Andre forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres som indikert i søkers patentsøknad PCT/NO99/00135 og NO 20001123. Other compounds in accordance with the present invention can be synthesized as indicated in the applicant's patent application PCT/NO99/00135 and NO 20001123.
Eksempel 2 Example 2
Effekt av TTA på differensiering og proliferasjon av keratinocytter Effect of TTA on the differentiation and proliferation of keratinocytes
Materialer og metoder Materials and methods
Cellekultur og differensiering Cell culture and differentiation
Normale voksne humane epidermiske keratinocytter ble isolert fra human hud hentet fra plastisk kirurgi. Første passasje av keratinocytter fikk vokse i serumfri Normal adult human epidermal keratinocytes were isolated from human skin obtained from plastic surgery. First passage keratinocytes were allowed to grow in serum-free
KGM (GIBCO BRL/Life Technologies, Inc.), og ble utsådd på nytt i 75 cm<2>dyrkningsflasker i eller i 96-brønns mikrotiterplater forvarmet ved 37°C med en tetthet på 3500 celler pr. brønn. Cellene ble inkubert i humidifisert atmosfære med 5% C02ved 37°C. Da cellene nådde 40% konfluens, ble de behandlet med vekstmedium inneholdende selektive PPAR-ligander (enten alene eller i kombinasjoner som angitt), tetradecyltioeddiksyre (TTA) eller 1,2 mM Ca<2+>. Wy14643 er tilgjengelig fra Calbiochem, BRL49653, ble gitt av J. Fleckner, (Novo Nordisk), L165041 ble gitt av D.E. Moller (Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey). TTA ble fremstilt i samsvar med eksempel 1. Medium ble skiftet hver dag. For differensiering ble keratinocytter med 40% konfluens (dag 0) behandlet med 1,2 mM CaCI2. Medium ble skiftet annenhver dag. HaCaT-celler var tilgjengelig fra L. Aarenstrup (Danish Cancer Society, Danmark). HaCaT-celler ble dyrket i Dulbecco's modifiserte Eagles Medium (DMEM) med 10% føtalt kalveserum (FCS) og antibiotika (100 u/ml penicillin, 1 mg/ml streptomycin-sulfat) i en humidifisert atmosfære av 5% C02ved 37°C. Medium ble skiftet annenhver dag. KGM (GIBCO BRL/Life Technologies, Inc.), and were reseeded in 75 cm<2> culture flasks in or in 96-well microtiter plates prewarmed at 37°C at a density of 3500 cells per cell. well. The cells were incubated in a humidified atmosphere with 5% CO 2 at 37°C. When cells reached 40% confluence, they were treated with growth medium containing selective PPAR ligands (either alone or in combinations as indicated), tetradecylthioacetic acid (TTA), or 1.2 mM Ca<2+>. Wy14643 is available from Calbiochem, BRL49653 was provided by J. Fleckner, (Novo Nordisk), L165041 was provided by D.E. Moller (Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey). TTA was prepared in accordance with Example 1. Medium was changed every day. For differentiation, keratinocytes at 40% confluence (day 0) were treated with 1.2 mM CaCl 2 . Medium was changed every other day. HaCaT cells were available from L. Aarenstrup (Danish Cancer Society, Denmark). HaCaT cells were cultured in Dulbecco's modified Eagles Medium (DMEM) with 10% fetal calf serum (FCS) and antibiotics (100 u/ml penicillin, 1 mg/ml streptomycin sulfate) in a humidified atmosphere of 5% CO 2 at 37°C. Medium was changed every other day.
Separasjon av keratinocytter i basale og suprabasale celler Separation of keratinocytes into basal and suprabasal cells
Normale voksne hudprøver hentet fra plastisk kirurgi ble renset for fett, og ble kuttet gjennom den epidermiske side ved anvendelse av en skalpel. Vevet ble inkubert natten over på is i 250 u/ml dispase II (Roche) og bearbeidet i Hanks bufrede saltløsning. Epidermis ble skrelt av ved anvendelse av en tang, og de epidermiske flak ble inkubert i 0,05 mg/ml trypsin (1:250, GIBCO BRL/Life Technologies, Inc.) ved 37°C inntil enkeltceller ble frigjort. Trypsinaktivitet ble inhibert ved tilsetning av seruminneholdende medium. Cellene ble sentrifugert ved 800 ref, og re-suspendert i prevarmet keratinocytt-SFM (GIBCO BRL/Life Technologies, Inc.). Cellesuspensjonen ble tilsatt til vevskulturflaskene dekket med kollagen fra rottehale. Etter 1 time ble de celler som ikke hadde festet seg innsamlet som den suprabasale fraksjon, og de basale celler som hadde festet seg, ble innsamlet ved anvendelse av en gummi-spatel. Celle-pelleter ble Normal adult skin samples obtained from plastic surgery were defatted and cut through the epidermal side using a scalpel. The tissue was incubated overnight on ice in 250 u/ml dispase II (Roche) and processed in Hank's buffered saline. The epidermis was peeled off using forceps, and the epidermal flakes were incubated in 0.05 mg/ml trypsin (1:250, GIBCO BRL/Life Technologies, Inc.) at 37°C until single cells were released. Trypsin activity was inhibited by addition of serum-containing medium. The cells were centrifuged at 800 ref, and re-suspended in pre-warmed keratinocyte SFM (GIBCO BRL/Life Technologies, Inc.). The cell suspension was added to the tissue culture flasks covered with rat tail collagen. After 1 hour, the cells that had not adhered were collected as the suprabasal fraction, and the basal cells that had adhered were collected using a rubber spatula. Cell pellets were
frosset ved -70°C inntil bruk. frozen at -70°C until use.
Bestemmelse av levedyktighet og proliferasjon Determination of viability and proliferation
Levedyktighet/proliferasjon ble målt med en modifisering av MTT-analysen introdusert av Mosmann T ( J. Immunol. Methods 65:55-63, 1983). 25[.il 5 mg/ml MTT i Ca<2+>og Mg<2+->fri PBS (NaCI 8 g/l, KCI 0,2 g/l, Na2HP04»2H20 1,44 g/l, KH2PO40,2 g/l, pH 7,4) ble tilsatt til hver brønn, og platene ble plassert i en inkubator inntil de voksende krystaller penetrerte celleveggene, typisk etter 3 til 4 timer. Platene ble hurtig beveget for å fjerne medium, og fryse-tinet to ganger før formazan-krystallene ble solubilisert i etanohaceton (60:40 vekt/vekt) med forsiktig omristning i 30 minutter ved 4°C. Mengden av formazan ble kvantifisert i en ELISA-avleser ved 45 nm. Bakgrunnsverdier ved 650 nm ble subtrahert. Viability/proliferation was measured with a modification of the MTT assay introduced by Mosmann T ( J. Immunol. Methods 65:55-63, 1983). 25[.il 5 mg/ml MTT in Ca<2+>and Mg<2+->free PBS (NaCl 8 g/l, KCl 0.2 g/l, Na2HP04»2H20 1.44 g/l, KH2PO40 .2 g/l, pH 7.4) was added to each well, and the plates were placed in an incubator until the growing crystals penetrated the cell walls, typically after 3 to 4 hours. The plates were rapidly agitated to remove medium, and freeze-thawed twice before the formazan crystals were solubilized in ethanolacetone (60:40 w/w) with gentle shaking for 30 min at 4°C. The amount of formazan was quantified in an ELISA reader at 45 nm. Background values at 650 nm were subtracted.
Bestemmelse av Tg- I ekspresjon med ELISA Determination of Tg-I expression by ELISA
Celler ble underlagt to fryse-tine-sykluser, og transglutaminase type 1 ( Tg-1) ble bestemt med ELISA. Hver brønn ble blokkert med 200 1% BSA i PBS i 1 time ved 37°C, og deretter inkubert i 1 time ved 37°C med 100 \ x\ Tg-1-spesifikk monoklonalt antistoff B.C1 (Biomedical Technologies, Inc.) fortynnet 1:1000 i PBS-1% BSA. Brønnene ble vasket 3 ganger i 5 minutter i PBS-0,05% Tween 20, og inkubert i 1 time med 100 \ i\ sekundær peroksidase fra pepperrot konjugert geit-anti-mus-antistoff fortynnet 1:2500 i PBS-1% BSA. Brønnene ble vasket 3 ganger med PBS-0,05% Tween 20, og 1 gang med PBS. 100^l o-fenylendiamin (OPD)-substrat ble tilsatt, og etter 30 minutter i mørke, ble reaksjonen stoppet med 100 |al 2 N svovelsyre. Mengden transglutaminase ble målt med kvantifisering av OPD-reaksjonen med en ELISA-avleser ved 490 nm, og subtrahert bakgrunn ved 650 nm. For å korrigere for variasjoner i celleantall ble alle verdiene normalisert til celleantall. Cells were subjected to two freeze-thaw cycles, and transglutaminase type 1 (Tg-1) was determined by ELISA. Each well was blocked with 200 1% BSA in PBS for 1 hour at 37°C, and then incubated for 1 hour at 37°C with 100 µl Tg-1-specific monoclonal antibody B.C1 (Biomedical Technologies, Inc. ) diluted 1:1000 in PBS-1% BSA. The wells were washed 3 times for 5 minutes in PBS-0.05% Tween 20, and incubated for 1 hour with 100 µl secondary horseradish peroxidase conjugated goat anti-mouse antibody diluted 1:2500 in PBS-1% BSA . The wells were washed 3 times with PBS-0.05% Tween 20, and 1 time with PBS. 100 µl of o-phenylenediamine (OPD) substrate was added and after 30 minutes in the dark, the reaction was stopped with 100 µl of 2 N sulfuric acid. The amount of transglutaminase was measured by quantifying the OPD reaction with an ELISA reader at 490 nm, and subtracting background at 650 nm. To correct for variations in cell number, all values were normalized to cell number.
Resultater Results
Effekt på CD36 Effect on CD36
For å evaluere hvordan TTA og de forskjellige PPAR-aktivatorene påvirket ekspresjon av et kjent PPAR responsivt gen, og differensiering av keratinocytter, målte vi først mRNA-nivåer av CD36/FAT og de to differensierings-markører, Inv og Tg-1, i en NHK behandlet med PPAR-selektive aktivatorer og TTA over en periode på 3 dager (Fig. 1a). Den proksimale promotor av CD36/FAT-genet er blitt vist å foreligge på et PPAR-responsivt element. Administrering av BRL49653 (PPARy-ligand) eller Wy14643 (PPARa-ligand) induserte ekspresjon av CD36/FAT, og den PPAR8-selektive ligand L165041 induserte en signifikant doseavhengig ekspresjon av CD36, noe som antyder at CD36/FAT også er et PPAR6-responsivt gen. To evaluate how TTA and the different PPAR activators affected expression of a known PPAR responsive gene, and differentiation of keratinocytes, we first measured mRNA levels of CD36/FAT and the two differentiation markers, Inv and Tg-1, in a NHK treated with PPAR-selective activators and TTA over a period of 3 days (Fig. 1a). The proximal promoter of the CD36/FAT gene has been shown to reside on a PPAR-responsive element. Administration of BRL49653 (PPARγ ligand) or Wy14643 (PPARα ligand) induced expression of CD36/FAT, and the PPAR8-selective ligand L165041 induced a significant dose-dependent expression of CD36, suggesting that CD36/FAT is also a PPAR6-responsive gen.
Tilsetning av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. TTA, induserte ekspresjon av CD36/FAT mRNA til et nivå som er noe høyere enn for de som er observert med Wy14643 eller BRL49653. Addition of a compound of the present invention, i.e. TTA, induced expression of CD36/FAT mRNA to a level somewhat higher than that observed with Wy14643 or BRL49653.
Behandling med CaCI2, en godt etablert og potent induserer av keratinocyttdifferensiering induserte ikke ekspresjon av CD36/FAT. Treatment with CaCl2, a well-established and potent inducer of keratinocyte differentiation, did not induce expression of CD36/FAT.
Ekspresjon av Inv mRNA Expression of Inv mRNA
Som vist i Fig. 1a resulterte behandling med Wy14643 i en svak induksjon av Inv mRNA-ekspresjon. Ytterligere tilsetning av L165041 førte interessant til en doseavhengig induksjon av Inv mRNA-ekspresjon, mens BRL49653 alene ikke hadde noen effekt på Inv mRNA-ekspresjon. Samtidig tilsetning av L165041 Wy14643 øket ikke signifikant nivået av Inv mRNA-ekspresjon. Tilsvarende, kombinert behandling med Wy14643 og BRL49653 induserte ikke Inv mRNA-ekspresjon over det som ble observert med Wy14643 alene. Det skal bemerkes at samtidig tilsetning av L165041 og BRL49653 sterkt induserte Inv mRNA-ekspresjon, noe som indikerer en synergi mellom PPAR5 og PPARy. Western-blotting rekapitulerte i hovedsak resultatene oppnådd med RT-PCR, noe som viser at en doseavhengig induksjon av Inv-protein med L165041, og en sterk synergi mellom L165041 og BRL49653 (Fig. 1b). Hver PPAR-selektive ligand induserer ekspresjon av Tg-1 mRNA, og kombinasjoner av de PPAR-selektive ligander induserer ekspresjon på en additiv måte. As shown in Fig. 1a, treatment with Wy14643 resulted in a weak induction of Inv mRNA expression. Further addition of L165041 interestingly led to a dose-dependent induction of Inv mRNA expression, whereas BRL49653 alone had no effect on Inv mRNA expression. Co-addition of L165041 Wy14643 did not significantly increase the level of Inv mRNA expression. Similarly, combined treatment with Wy14643 and BRL49653 did not induce Inv mRNA expression above that observed with Wy14643 alone. It should be noted that co-addition of L165041 and BRL49653 strongly induced Inv mRNA expression, indicating a synergy between PPAR5 and PPARγ. Western blotting essentially recapitulated the results obtained with RT-PCR, showing a dose-dependent induction of Inv protein by L165041, and a strong synergy between L165041 and BRL49653 (Fig. 1b). Each PPAR-selective ligand induces expression of Tg-1 mRNA, and combinations of the PPAR-selective ligands induce expression in an additive manner.
Tilsetning av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. TTA, induserte ekspresjon av Inv og Tg-1 mRNA til nivåer som signifikant var høyere enn de som ble oppnådd med behandling med de PPAR-selektive ligander. Potensialet for TTA som induserer av Inv og Tg-1-ekspresjon var påfallende da ekspresjon ble analysert med proteinnivå med Western-blotting (Fig. 1b). Det skal bemerkes at TTA induserte Inv og Tg-1 mRNA og proteinekspresjon til nivåer tilsvarende til eller høyere enn de som ble observert ved behandling med CaCl2. Disse resultater antyder således at TTA i tillegg til muligheten for å indusere Inv Tg-1-ekspresjon via PPAR-avhengige reaksjonsveier, også utviser en betydelig effekt på Inv- og Tg-1-ekspresjon med mekanismer som ikke er relatert til funksjonen av TTA som en PPAR-ligand og aktivator. Addition of a compound of the present invention, i.e. TTA, induced expression of Inv and Tg-1 mRNA to levels significantly higher than those obtained with treatment with the PPAR-selective ligands. The potential of TTA to induce Inv and Tg-1 expression was striking when expression was analyzed at the protein level by Western blotting (Fig. 1b). Of note, TTA induced Inv and Tg-1 mRNA and protein expression to levels similar to or higher than those observed with CaCl2 treatment. These results thus suggest that TTA, in addition to its ability to induce Inv Tg-1 expression via PPAR-dependent pathways, also exhibits a significant effect on Inv and Tg-1 expression by mechanisms unrelated to the function of TTA as a PPAR ligand and activator.
Siden TTA oppregulerte ekspresjon av keratinocyttdifferensieringsmarkører, undersøkte vi om behandling med TTA eller de forskjellige sub-type-selektive PPARaktivatorer, enten alene eller i kombinasjon, påvirket NHK-morfologi under den tidlige periode av differensieringsprosessen (Fig. 2). I tillegg ble ekspresjon av Inv og Tg-1 undersøkt med indirekte immunofluorescensmikro-skopi (Fig. 3). Som undersøkt med fasekontrastmikroskopi, var morfologien til NHK'er behandlet i 3 dager med ligander eller 1,2 mM CaCI2, ikke vesentlig forandret. Imidlertid var tettheten av cellene i skåler behandlet med TTA langt lavere enn vehikkel-behandlede celler, eller celler behandlet med PPAR-selektive ligander, noe som indikerer at TTA i tillegg til å indusere keratinocytt-spesifikke markører, også førte til en vekstreduksjon eller en nedgang i proliferasjonshastighet. Since TTA upregulated expression of keratinocyte differentiation markers, we investigated whether treatment with TTA or the different sub-type-selective PPARactivators, either alone or in combination, affected NHK morphology during the early period of the differentiation process (Fig. 2). In addition, expression of Inv and Tg-1 was examined by indirect immunofluorescence microscopy (Fig. 3). As examined by phase contrast microscopy, the morphology of NHKs treated for 3 days with ligands or 1.2 mM CaCl 2 was not significantly altered. However, the density of cells in dishes treated with TTA was far lower than vehicle-treated cells, or cells treated with PPAR-selective ligands, indicating that TTA, in addition to inducing keratinocyte-specific markers, also led to a growth reduction or a decline in proliferation rate.
For å bekrefte resultatene oppnådd med Westernblotting, ga indirekte immun-fluorescensmikroskopi sammenlignbare nivåer av ekspresjon av Inv og Tg-1 i CaCI2- og TTA-behandlede celler. Videre viste denne analyse også at den PPAR5-selektive ligand L165041 på en doseavhengig måte induserte ekspresjon av Inv. To confirm the results obtained by Western blotting, indirect immunofluorescence microscopy revealed comparable levels of expression of Inv and Tg-1 in CaCl2- and TTA-treated cells. Furthermore, this analysis also showed that the PPAR5-selective ligand L165041 dose-dependently induced expression of Inv.
Differensiering av keratinocytter er korrelert med en økning i cellestørrelse. Forsiktig sammenligning av morfologi av CaCI2- og TTA-behandlede celler indikerte at forholdet mellom cytoplasma og kjerne for TTA-behandlede celler synes å være mindre enn for CaCI2-behandlede celler. Dermed, selv om behandling med CaCfe og TTA induserte overlappende sett av keratinocytt-markørgener, antyder denne observasjon at TTA og CaCI2oppviser forskjellige effekter på keratinocyttdifferensiering. For å undersøke på en mer kvantitativ måte effekten av PPAR-selektive ligander og TTA på keratinocyttproliferasjon, ble NHKceller behandlet med PPAR-ligander, TTA og CaCI2som angitt i Fig. 3, og proliferasjon ble undersøkt ved anvendelse av en modifisering av MTT-analysen som beskrevet i material- og metodedelen. Parallelt ble ekspresjon av Tg-1 monitorert ved anvendelse av ELISA-basert analyse (Fig. 3b). Differentiation of keratinocytes is correlated with an increase in cell size. Careful comparison of morphology of CaCl 2 - and TTA-treated cells indicated that the ratio of cytoplasm to nucleus for TTA-treated cells appears to be smaller than that of CaCl 2 -treated cells. Thus, although treatment with CaCfe and TTA induced overlapping sets of keratinocyte marker genes, this observation suggests that TTA and CaCl2 exhibit different effects on keratinocyte differentiation. To examine in a more quantitative manner the effect of PPAR-selective ligands and TTA on keratinocyte proliferation, NHK cells were treated with PPAR ligands, TTA and CaCl2 as indicated in Fig. 3, and proliferation was examined using a modification of the MTT assay as described in the materials and methods section. In parallel, expression of Tg-1 was monitored using ELISA-based assay (Fig. 3b).
Det skal bemerkes at TTA utviser en sterk og doseavhengig inhibering av NHK-celle-proliferasjon som så langt overstiger verdiene for det som er observert for PPAR-selektive ligander. Den anti-proliferative virkning av CaCI2var kun marginal i disse eksperimenter. Rekapitulering av resultatene oppnådd med RT-PCR og Westernblott, viser at kun TTA og CaCI2signifikant induserte ekspresjon av Tg-1. Resultatene oppnådd med anvendelse av MTT-analysen skiller således klart TTA fra PPAR-selektive ligander, og substansierer det faktum at TTA sterkt inhiberer NHK-celle-proliferasjon, og potent induserer ekspresjon av keratinocytt differensieringsmarkørgener. It should be noted that TTA exhibits a strong and dose-dependent inhibition of NHK cell proliferation that so far exceeds the values observed for PPAR-selective ligands. The anti-proliferative effect of CaCl2 was only marginal in these experiments. Recapitulation of the results obtained with RT-PCR and Westernblot, shows that only TTA and CaCl2 significantly induced expression of Tg-1. The results obtained using the MTT assay thus clearly distinguish TTA from PPAR-selective ligands, and substantiate the fact that TTA strongly inhibits NHK cell proliferation, and potently induces expression of keratinocyte differentiation marker genes.
Effekten av behandling av en vert med hudproliferasjonssykdom med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan undersøkes med objektive kriterier så som forbedring av desvamifisering og erytém, reduksjon av størrelse av skaden, og ved subjektive kriterier så som opphør av kløe. Objektive metoder som benyttes for å etablere effekten av behandling av psoriasispasienter inkluderer oppløsning av plakk med visuell monitorering og med fotografi. The effect of treating a host with skin proliferative disease with a compound according to the present invention can be examined by objective criteria such as improvement in desquamation and erythema, reduction in size of the lesion, and by subjective criteria such as cessation of itching. Objective methods used to establish the effect of treatment on psoriasis patients include plaque dissolution with visual monitoring and with photography.
Claims (7)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20031080A NO324555B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-03-10 | Use of fatty acid analogues to prevent and / or treat proliferative skin diseases. |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20004844A NO20004844L (en) | 2000-09-27 | 2000-09-27 | Fatty acid analogues for the treatment of proliferative skin diseases |
PCT/NO2001/000393 WO2002026218A2 (en) | 2000-09-27 | 2001-09-27 | Fatty acid analogues for the treatment of proliferative skin disorders |
NO20031080A NO324555B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-03-10 | Use of fatty acid analogues to prevent and / or treat proliferative skin diseases. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031080D0 NO20031080D0 (en) | 2003-03-10 |
NO20031080L NO20031080L (en) | 2003-05-21 |
NO324555B1 true NO324555B1 (en) | 2007-11-19 |
Family
ID=26649270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031080A NO324555B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-03-10 | Use of fatty acid analogues to prevent and / or treat proliferative skin diseases. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO324555B1 (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005264781B2 (en) | 2004-07-19 | 2011-07-28 | Life Science Nutrition As | Composition comprising plant and/or fish oils and non-oxidizable fatty acid entities |
WO2014140934A2 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Life Science Nutrition As | Natural lipids containing non-oxidizable fatty acids |
-
2003
- 2003-03-10 NO NO20031080A patent/NO324555B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20031080L (en) | 2003-05-21 |
NO20031080D0 (en) | 2003-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4839159A (en) | Topical L-carnitine composition | |
Alfthan et al. | Tigason®(etretinate) in prevention of recurrence of superficial bladder tumors | |
Jennings | Vascular benefits of gliclazide beyond glycemic control | |
KR20030009454A (en) | SKIN TISSUE REGENERATION PROMOTERS COMPRISING GINSENOSIDE Rb1 | |
MX2012014673A (en) | Antioxidant composition. | |
AU2001294419B2 (en) | Fatty acid analogues for the treatment of proliferative skin disorders | |
JP7214268B2 (en) | skin composition | |
WO2002072082A1 (en) | Therapeutic composition for broad spectrum dermal disease | |
BRPI0709962A2 (en) | lycopene for the treatment of metabolic dysfunction | |
PT92905B (en) | METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SKIN CONTAINING RETINODES | |
AU2001294419A1 (en) | Fatty acid analogues for the treatment of proliferative skin disorders | |
EP2054051A1 (en) | Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for treating actinic keratosis | |
TW201143778A (en) | Use of a phospholipid-containing composition for the removal of subcutaneous fat accumulatons by subcutaneous lipolysis | |
Mizutani et al. | Topical tocoretinate improved hypertrophic scar, skin sclerosis in systemic sclerosis and morphea | |
Negrei et al. | Acitretin treatment in psoriasis may influence the cell membrane fluidity | |
WO2020128071A1 (en) | Cosmetic use of a short chain fatty acid (scfa) for preventing and/or treating dry skin and/or aged skin | |
Amigó et al. | Avarol inhibits TNF-α generation and NF-κB activation in human cells and in animal models | |
Davis et al. | The effect of cryptorchidism, cadmium and anti-spermatogenic drugs on fatty acid composition of rat testis | |
NO324555B1 (en) | Use of fatty acid analogues to prevent and / or treat proliferative skin diseases. | |
KR102605627B1 (en) | Leucine derivatives, composition comprising the same, and uses thereof | |
Monks et al. | Epidermal ornithine decarboxylase induction and mouse skin tumor promotion by quinones | |
CN110022869A (en) | For skin and/or the serotonin 1B receptor stimulators of hair reparation | |
JP2002212100A (en) | Sphingo lipid composition for preventing and treating pimple | |
Liu et al. | Protective effects of inosine on urinary bladder function in rats with partial bladder outlet obstruction | |
CA2207943A1 (en) | Therapeutic agent for joint diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |