NO321830B1 - Desmetylselegilin eller salt derav, medikament omfattende forbindelsen, samt anvendelser derav - Google Patents
Desmetylselegilin eller salt derav, medikament omfattende forbindelsen, samt anvendelser derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO321830B1 NO321830B1 NO19973261A NO973261A NO321830B1 NO 321830 B1 NO321830 B1 NO 321830B1 NO 19973261 A NO19973261 A NO 19973261A NO 973261 A NO973261 A NO 973261A NO 321830 B1 NO321830 B1 NO 321830B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- desmethylselegiline
- selegiline
- disease
- dms
- compound
- Prior art date
Links
- UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N Norselegiline Chemical compound C#CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N 0.000 title claims abstract description 192
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 14
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical class C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims abstract description 136
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims abstract description 129
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 17
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 15
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 15
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 7
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 7
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 abstract 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 88
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 88
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 57
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 30
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 22
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 21
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 17
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 10
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 4
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- -1 without limitation Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N clorgyline Chemical compound C#CCN(C)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 3
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJZZTCSJZCYCQS-RFVHGSKJSA-N [(2r)-1-phenylpropan-2-yl]-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 KJZZTCSJZCYCQS-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N (R)-amphetamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRSGFOLSAKMXOM-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-n-prop-2-ynylaniline Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1NCC#C YRSGFOLSAKMXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)cyclohexa-2,4-diene-1,2-diol Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)C1 UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFCVJKLGPYQDB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)cyclohexa-2,4-diene-1,1,2-triamine Chemical compound C1C(N)(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HJFCVJKLGPYQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017275 ACTH-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950005223 levamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096825 phenylmercury Drugs 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical compound [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000013207 pituitary-dependent Cushing disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006702 propargylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 1
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Fremgangsmåter og farmasøytiske blandinger for anvendelse av selegilinmetabolitten desmetylselegilin og stereoisomere former derav. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer spesielt nye blandinger og fremgangsmåter for anvendelse av desmetylselegilin, og/eller ent-desmetylselegilin, for selegilinresponsive sykdommer og tilstander. Sykdommer og tilstander som er responsive på selegilin, inkluderer dem som frembringes ved neuronal degenerering eller neuronalt trauma, og dem som skyldes immunsystem dysfunksjon. Desmetylselegilin, og/eller ent-desmetylselegilin, administreres enten oralt eller på en administreringsmåte som ikke er avhengig av absorpsjon i mage/tarmsystemet. Desmetylselegilin er R(-)-enantiomeren av N-metylN-(prop)-2-ynyl)-2-aminofenylpropan og ent-desmetylselegilin er S(+)-enantiomeren. Krevde blandinger inkluderer både R(-) og S(+)-isomerene så vel som blandinger derav. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan også anvendes. Effektive doseringer er en daglig dose på minst ca. 0,0015mg/kg legemsvekt.
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som inneholder desmetylselegilin eller salt derav, medikament omfattende forbindelsen, samt anvendelser derav. Selegilinmetabolitten desmetylselegilin og dens enantiomer, ent-desmetylselegilin, anvendes i medikamenter. Spesielt skal den foreliggende oppfinnelse tilveiebringe forbindelser og medikamenter for anvendelse av disse ved selegilinresponsive sykdommer og tilstander.
To adskilte monoaminoksydase-enzymer er kjent i teknologien. Monoaminoksydase A (MAO-A) og monoaminoksydase B (MAO-B). De cDNA'er som koder for disse enzymer, har forskjellige promotorregioner og særskilte eksondeler, som indikerer at de er kodet uavhengig i forskjellige genstillinger. Dessuten har analyse av de to protein vist forskjeller i sine respektive aminosyresekvenser.
Den første forbindelse som er funnet selektivt å inhibere MAO-B var R-(-)-N-metyl-N-(prop-2-ynyl)-2-aminofenylpropan, også kjent som L-(-)-deprenyl, R-(-)-deprenyl eller selegilin. Selegilin har følgende strukturformel:
Selektiviteten til selegilin for inhibering av MAO-B er viktig for dens sikkerhetsprofil etter oral administrering. Tranylcypromin (en MAO-inhibitor innført for ca. 30 år siden, men deretter trukket tilbake på grunn av sine alvorlige hypertensive bivirkninger), i motsetning til selegilin, er en ikke-selektiv inhibitor for MAO. Den akutte toksisitet av tranylcypromin kommer fra inhibering av MAO-A som interfererer med metabolismen av tyramin. Tyramin blir normalt metabolisert i mage/tarmkanalen av MAO-A, men når MAO-A blir inhibert blir tyraminabsorpsjonen øket etter inntaket av tyraminholdige matvarer så som ost, øl, sild osv. Dette fører til frigiving av katekolaminer som kan utløse en hypertensiv krise og fremkalle «oste-effekten». Denne effekt karakteriseres av Goodman og Gilman som den mest alvorlige toksiske effekt i forbindelse med MAO-A inhibitorer.
En av metabolittene til selegilin er dens N-desmetylanalog. Strukturelt vil desmetylselegilinmetabolitten være den R(-) enantiomere form av et sekundært amin med formelen:
Tidligere var desmetylselegilin ikke kjent for å ha farmasøytisk anvendelige MAO-relaterte effekter, kraftige og selektive inhibitoriske virkninger på MAO-B. Under bestemmelse av anvendeligheten av desmetylselegilin for formålet med den foreliggende oppfinnelse, ble de MAO-relaterte effekter av desmetylselegilin mere fullstendig karakterisert. Denne karakterisering har fastslått at desmetylselegilin har svært svake MAO-B inhibitoriske virkninger, og ingen fordeler i selektivitet med hensyn til MAO-B sammenlignet med selegilin.
Den foreliggende karakterisering etablerte for eksempel at selegilin har en IC50 - verdi mot MAO-B i humane blodplater på 5 x 10"<9> molar, mens IC50 -verdien for desmetylselegilin er 4 x 10~7 molar, hvilket indikerer at sistnevnte er ca. 80 ganger mindre potent som MAO-B inhibitor enn førstnevnte. Lignende karakteristikker kan sees i de følgende data som måler inhibering av MAO-B og MAO-A i rotte-cortex mitokondrierike fraksjoner:
Som det fremgår fra tabellen ovenfor er selegilin ca. 128 ganger mere potent som inhibitor for MAO-B i forhold til MAO-A, mens desmetylselegilin er bare 97 ganger mere potent som inhibitor for MAO-B i forhold til MAO-A. Følgelig synes desmetylselegilin å ha en ca. like høy selektivitet for MAO-B sammenlignet med MAO-A som selegilin, riktignok med en betydelig redusert potens.
Tilsvarende resultater oppnås i rottehjernevev. Selegilin har en IC50 -verdi for MAO-B på 0,11 x 10"<7> molar, mens ICso-verdien for desmetylselegilin er 7,3 x 10"7 molar, hvilket indikerer at desmetylselegilin er ca. 70 ganger mindre potent som MAO-B inhibitor enn selegilin. Begge forbindelser har lav potens for inhibering av MAO-A i rottehjernevev, 0,18 x 10"<5> for selegilin, 7,0 x 10"5 for desmetylselegilin. Desmetylselegilin er således ca. 39 ganger mindre potent enn selegilin for inhibering av MAO-A.
Basert på dens farmakologiske profil som fremsatt ovenfor, vil desmetylselegilin som MAO-B inhibitor ikke gi noen fordeler hverken i potens eller selektivitet sammenlignet med selegilin. Tvert imot antyder disse in vitro data ovenfor at anvendelse av desmetylselegilin som MAO-B inhibitor størrelsesordenmessig krever 70 ganger mengden av selegilin.
Potensen av desmetylselegilin som MAO-B inhibitor in vivo er blitt rapportert av Heinonen, E.H., et al. («Desmethylselegiline, a metabolite of selegiline, is an irreversible inhibitor of MAO-B in human subjects,» referert i akademisk avhandling «Selegiline in the Treatment of Parkinson's Disease» fra forskningsrapporter fra Department of Neurology, Universitetet i Turku, Turku, Finland, nr. 33 (1995), sidene 59-61). Ifølge Heinonen vil desmetylselegilin in vivo ha bare ca. en femdel av den MAO-B inhibitoriske effekt som selegilin, dvs. at en dose på 10 mg desmetylselegilin ville være nødvendig for den samme MAO-B virkning som 1,8 mg selegilin.
De forskjellige sykdommer og tilstander som selegilin er kjent for å være anvendelige for, inkluderer: Depresjon, (US-patent 4,861,800); Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom, spesielt ved anvendelse av transdermale doseringsformer, innbefattet salver, kremer og plastere; makulær degenerasjon (US-patent 5,242,950); aldersavhengig degenerasjon, innbefattet nyrefunksjon og kognitiv funksjon som kommer til syne ved romlig læreevne (US-patent 5,151,449); hypofyseavhengig Cushings sykdom (US-patent 5,192,808); immunsystemdysfunksjon (US-patent 5,276,057); og schizofreni (US-patent 5,151,419). PCT-publisert søknad WO 92/17169 beskriver anvendelse av selegilin ved behandling av neuromuskulær og neurodegenerativ sykdom og ved behandling av CNS-skade på grunn av hypoksi, hypoglykemi, ischemisk slag eller trauma.
Selv om selegilin er kjent for å være effektiv ved behandling av de foran nevnte tilstander, kjenner man ikke hverken det presise antall eller karakteren av dens virkningsmekanisme eller mekanismer. Det er imidlertid evidens for at selegilin tilveiebringer neurobeskyttelse eller neuronal redning, muligens ved å redusere oksydativ neuronal skade, ved å øke mengden av enzymet superoksiddismutase, og/eller redusere dopaminkatabolismen. PCT-publisert søknad W092/17169 rapporterer for eksempel at selegilin virker ved direkte å holde ved like, forebygge tap av, og/eller assistere ved nervefunksjonen hos dyr.
De biokjemiske virkninger av selegilin på neuronale celler er blitt inngående studert. Se for eksempel Tatton et al. «Selegiline Can Mediate Neuronal Rescue Rather than Neuronal Protection.» Movement Disorders 8 (Supp 1):S20-S30 (1993); Tatton et al., «Rescue of Dying Neurons,» J. Neurosci. Res. 30:666-672 (1991); og Tatton et al. «(-)-Deprenyl Prevents Mitochondrial Depotarization and Reduces Cell Death in Trophically-Deprived Cells,» 11th lnt'l Symp. on Parkinson's Disease, Roma, Italia, 26.-30.mars 1994.
Selegilin er kjent for å være anvendelig når det administreres til et individ ved en rekke forskjellige administreirngsveier og doseringsformer. US-patent 4,812,481 (Degussa AG) beskriver for eksempel samtidig anvendelse av selegilin og amantadin i orale, perorale, enterale, pulmonare, rektale, nasale, vaginale, linguale, intravenøse, intraarterielle, intrakardiale, intramuskulære, intraperitoneale, intrakutane og subkutane formuleringer. US-patent 5,192,550 (Alza Corporation) beskriver en doseringsform omfattende en ytre vegg som er ugjennomtrengelig for selegilin, men gjennomtrengelig for ytre fluider. Denne doseringsform kan ha anvendbarhet for den orale, sublinguale eller via kinnet administrering av selegilin. På lignende måte beskriver US-patent 5,387,615 flere forskjellige selegilinblandinger, innbefattet tabletter, piller, kapsler, pulvere, aerosoler, stikkpiller, hudplastere, parenterale medikamenter og orale væsker, innbefattet olje/vann-suspensjoner, løsninger og emulsjoner. Også beskrevet er selegilinholdige formuleringer og anordninger med forsinket frigiving langtidsvirkende.
I tillegg til desmetylselegilin frembringer selegilin en annen direkte hoved-metabolitt, metamfetamin. Både desmetylselegilin og metamfetamin metaboliseres videre til amfetamin. De siste to metabolitter, amfetamin og metamfetamin, er kjent for å ha muligheten for å frembringe neurotoksiske virkninger på dopaminneuroner, og er uønskede biprodukter. I motsetning til selegilin vil desmetylselegilin ikke frembringe metamfetamin som metabolitt, bare amfetamin.
Selv om den er en svært potent og selektiv MAO-B inhibitor, vil den praktiske anvendelse av selegilin følgelig være begrenset ved dens doseavhengige spesifisitet for MAO-B, og av farmakologien til selegilinmetabolitter dannet etter administrering.
Den foreliggende oppfinnelse angår den overraskende oppdagelse at både desmetylselegilin («DMS» eller «R(-)DMS») og dens enantiomer (ent-desmetylselegilin, forkortet som «Ent-DMS» eller «S(+)DMS») er anvendelige til å tilveiebringe selegilinlignende effekter hos individer, til tross for dramatisk redusert MAO-B inhibitorisk aktivitet og en tilsynelatende mangel på øket selektivitet for MAO-B sammenlignet med selegilin. Det beskrives spesielt den overraskende oppdagelse at desmetylselegilin, ent-desmetylselegilin og deres isomere blandinger tilveiebringer en mer fordelaktig måte til å oppnå selegilinlignende terapeutiske effekter i selegilinresponsive sykdommer eller tilstander.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer spesifikt:
I ett første aspekt en forbindelse kjennetegnet ved at den er S(+)-desmetylselegilin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, for terapeutisk anvendelse. Foretrukne terapeutiske anvendelser er neurobeskyttelse, neuronal redning, gjenoppretting eller forbedring av immunsystemfunksjonen. Immunsviktfunksjonen kan eventuelt være AIDS, kreft eller bakterielle eller virale infeksjoner. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved behandling av en selegilin responsiv sykdom slik som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, depresjon, glaukom, makulær degenerasjon, ischemi, diabetisk neuropati, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse, postpolio syndrom, multippel sklerose, impotens, narkolepsi, kronisk tretthetssyndrom, skallethet, senil demens, hypoksi, kognitiv dysfunksjon, negativ symptomatologi ved schizofreni, amyotrof lateral sklerose, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, toksisk neurodegenerering, aldersavhengig degenerasjon, Cushings sykdom, schizofreni, CNS-skade forårsaket av hypoksi, hypoglykemi og ischemisk slag eller trauma.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en anvendelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for anvendelse ved neurobeskyttelse eller neuronal redning, for gjenoppretting eller forbedring av immunsystemfunksjonen, for behandling av en selegilinresponsiv sykdom slik som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, depresjon, glaukom, makulær degenerasjon, ischemi, diabetisk neuropati, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), postpolio syndrom, multippel sklerose, impotens, narkolepsi, kronisk tretthetssyndrom, skallethet, senil demens, hypoksi, kognitiv dysfunksjon, negativ symptomatologi ved schizofreni, amyotrof lateral sklerose, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, toksisk neurodegenerering, aldersavhengig degenerasjon, Cushings sykdom, schizofreni, CNS-skade forårsaket av hypoksi, hypoglykemi og ischemisk slag eller trauma. Forbindelsen som anvendes kan foretrukket være et hydrokloridsalt.
I et tredje aspekt omfatter foreliggende oppfinnelse et medikament som omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge oppfinnelsen. I en foretrukket utførelse er forbindelse som omfattes av medikamentet i hydrokloridform. Medikamentet i henhold til oppfinnelsen er foretrukket tilpasset systemisk, parenteral, sublingula, buccal, rektal eller trandermal administrering. I ytterligere et aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en anvendelse av forbindelsen R(-)-desmetylselegilin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved neurobeskyttelse eller neuronal redning, for gjenoppretting eller forbedring av immunsystemfunksjonen, for behandling av en selegilin responsiv sykdom som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, depresjon, glaukom, makulær degenerasjon, ischemi, diabetisk neuropati, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse, postpolio syndrom, multippel sklerose, impotens, narkolepsi, kronisk tretthetssyndrom, skallethet, senil demens, hypoksi, kognitiv dysfunksjon, negativ symptomatologi ved schizofreni, amyotrof lateral sklerose, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, toksisk neurodegenerering, aldersavhengig degenerasjon, Cushings sykdom, schizofreni, CNS-skade forårsaket av hypoksi, hypoglykemi og ischemisk slag eller trauma.
I foretrukne utførelser av anvendelsen er forbindelsen et hydrokloridsalt og immunsviktfunksjonen er AIDS, kreft eller bakterielle eller virale infeksjoner.
Som anvendt heri skal betegnelsen «selegilinresponsiv sykdom eller tilstand» referere til hvilken som helst av de forskjellige sykdommer eller tilstander hos pattedyr, innbefattet mennesker, som selegilin er kjent for å være anvendelig for. Spesielt skal en «selegilinresponsiv sykdom eller tilstand» referere til de forskjellige sykdommer eller tilstander beskrevet ovenfor, for eksempel Alzheimers sykdom, kognitiv dysfunksjon, neuronal redning og lignende. På lignende måte skal uttrykket «selegilinlignende terapeutisk effekt» referere til en eller flere av de helsebringende virkninger som utøves av selegilin hos et individ som blir behandlet for en selegilinresponsiv sykdom eller tilstand.
De selegilinresponsive sykdommer eller tilstander som er relatert til neuronal degenerering eller trauma og som gir respons på de foreliggende fremgangsmåter, inkluderer Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, depresjon, glaukom, makulær degenerasjon, ischemi, diabetisk neuropati, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse, postpolio syndrom, multippel sklerose, impotens, narkolepsi, kronisk tretthets syndrom, skallethet, senil demens, hypoksi, kognitiv dysfunksjon, negativ symptomatologi ved schizofreni, amyotrof lateral sklerose, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi og toksisk neurodegenerering.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelser for gjenoppretting eller forbedring av immunsystemfunksjonen ved R(-)DMS eller S(+)DMS. Slik forbedring eller gjenoppretting er blitt rapportert å forekomme når selegilin administreres til dyr. De tilstander eller sykdommer som lar seg behandle, inkluderer aldersavhengig immunsystemdysfunksjon, AIDS, kreft og smittsomme sykdommer.
Avhengig av den spesielle vei som anvendes administreres enten desmetylselegilin eller ent-desmetylselegilin i form av en fri base eller som et fysiologisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt. Slike salter inkluderer dem som er avledet fra organiske og uorganiske syrer så som, uten begrensning, saltsyre, hydrogen-bromidsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, eplesyre, maleinsyre, sorbinsyre, akontittsyre, salisylsyre, ftalsyre, emboninsyre, enantinsyre og lignende. Anvendelse av salter, spesielt hydroklorider, er spesielt ønskelig når administrasjonsveien anvender vandige løsninger, som for eksempel parenteral administrering; anvendelse av avgitt desmetylselegilin, eller ent-desmetylselegilin, i form av den frie base er spesielt anvendelig for transdermal administrering. Referanse heri til administrering av DMS eller ent-DMS eller blandinger derav vil følgelig omfatte både den frie base og syreaddisjonssaltformene.
Den optimale daglige dose av desmetylselegilin og/eller ent-desmetylselegillin anvendelig for formålet med den foreliggende oppfinnelse, blir bestemt ved fremgangsmåter kjent i teknologien, for eksempel basert på alvorlighetsgraden av den sykdom eller tilstand som behandles, tilstanden til det individ som blir gitt behandling, den ønskede grad av terapeutisk respons, og de samtidige terapier som administreres til pasienten eller dyret. Ordinært vil imidlertid den ansvarlige lege eller veterinær administrere en begynnende dose på minst ca. 0,0015 mg/kg, beregnet på basis av det frie sekundære amin, med anvendelse av progressivt høyere doser avhengig av responsen på terapien. Typisk vil den daglige dose være ca. 0,01 mg/kg og kan strekke seg til ca. 0,5 mg/kg av pasientens legemsvekt (idet alle slike doser igjen blir beregnet på basis av det frie sekundære amin). Disse retningslinjer krever videre at den aktuelle dose blir omhyggelig titrert av den ansvarlige lege eller veterinær avhengig av den individuelle pasientens eller dyrets alder, vekt, kliniske tilstand og observerte respons.
Den daglige dose kan administreres i et enkelt eller multippelt doseringsregime. Doseringsreformen og regimet kan for eksempel tillate en kontinuerlig frigiving av relativt små mengder av den aktive bestanddel fra en enkelt doseringsenhet, så som et transdermalt plaster, i løpet av en eller flere dager. Dette er særlig ønskelig ved behandling av kroniske tilstander så som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og depresjon. Alternativt kan det være ønskelig ved tilstander så som ischemi eller neural skade å administrere en eller flere bestemte doser på en mere direkte systemisk måte så som intravenøst eller ved inhalasjon. I ytterligere andre tilfeller så som glaukom og makulær degenerering, kan det indikeres lokalisert administrering, så som via den intraokutære vei.
Når det gjelder oral administrering beskrives den uventede oppdagelse at den orale anvendelse av desmetylselegilin, og/eller ent-desmetylselegilin, vil være mer effektiv enn oralt selegilin for anvendelse ved flere forskjellige tilstander og sykdommer. Følgelig blir desmetylselegilin og dets enantiomer anvendt oralt hos individer hvor man ikke ville anvende selve selegilinet på grunn av bivirkninger.
Farmasøytiske blandinger inneholdende desmetylselegilin og/eller ent-desmetylselegilin kan fremstilles ifølge konvensjonell teknikk. For eksempel kan preparater for parenteral vei for administrering av desmetylselegilin, for eksempel intramuskulær, intravenøs og intraarteriell vei, anvende sterile isotoniske saltløsninger. Sterile isotoniske løsninger kan også anvendes for intraokulær administrering.
Transdermale doseringsenhetsformer av desmetylselegilin og/eller ent-desmetylselegilin kan fremstilles ved anvendelse av flere forskjellige tidligere beskrevne teknikker (se for eksempel US-patent nr. 4.861.800; 4.868.218, 5.128.145; 5.190.763; og 5.242.950; og EP-A 404807, EP-A 509761 og EP-A 593807). For eksempel kan det anvendes en monolitisk plasterstruktur hvori desmetylselegilin er direkte inkorporert i klebemiddelet, og denne blanding blir støpt fast på en baksidefolie.
Alternativt kan desmetylselegilin, og/eller ent-desmetylselegilin, inkorporeres som et syreaddisjonssalt i et flersjikt plaster som gjennomfører en omdanning av saltet til den frie base, som beskrevet for eksempel i EP-A 593807.
Desmetylselegilin og/eller ent-desmetylselegilin kan også administreres av en anordning som anvender en lyotrop flytende krystallinsk blanding hvori for eksempel 5 til 15% desmetylselegilin blir kombinert med en blanding av flytende og faste poltetylenglykoler, en polymer og et ikke-ionisk tensid, eventuelt med tilsetning av propylenglykol og et emulgeringsmiddel. For ytterligere detaljer angående fremstillingen av slike transdermale preparater kan referanse gjøres til EP-A5509761.
Siden betegnelsen «ent-desmetylselegilin» refererer til den S(+)-isomere form av desmetylselegilin, skal referanse ovenfor til blandinger av selegilin og ent-desmetylselegilin inkludere både racemiske og ikke-rasemiske blandinger av optiske isomerer.
Individer som kan behandles av de foreliggende preparater og anvendelser inkluderer både menneskelige og ikke-menneskelige individer for hvilke selegilinlignende terapeutiske effekter er kjent for å være anvendelige. Følgelig vil blandingene og anvendelsene ovenfor tilveiebringe spesielt anvendelige terapier for pattedyr, spesielt huspattedyr. De foreliggende anvendelser og blandinger anvendes således til behandling av selegilinresponsive sykdommer eller tilstander i hunde- og kattearter.
Vellykket anvendelse av blandingene og anvendelsene ovenfor krever anvendelse av en effektiv mengde av desmetylselegilin, ent-desmetylselegilin eller en blanding derav. Selv om både desmetylselegilin og ent-desmetylselegilin er dramatisk mindre potente enn selegilin som inhibitorer for MAO, vil anvendelse av disse midler, eller en blanding av disse midler, ikke kreve en forholdsmessig øket dosering for å oppnå en selegilinlignende terapeutisk respons. Overraskende vil doseringer som er nødvendige for å oppnå en selegilinlignende terapeutisk effekt, være av samme størrelsesorden som de kjente doser av selegilin. Fordi både desmetylselegilin og ent-desmetylselegilin har en mye lavere inhibering av MAO-A ved slike doseringer, vil desmetylselegilin og ent-desmetylselegilin følgelig gi en betydelig bredere sikkerhetsmargin med hensyn til MAO-A assosiert toksisitet sammenlignet med selegilin. Spesielt vil risikoen for de skadelige effekter av MAO-A inhibering, for eksempel hypertensiv krise, bli minimalisert på grunn av den 40-70 ganger reduserte potens for MAO-A inhibering.
Som beskrevet ovenfor og til tross for sine demonstrerbart underlegne inhibitoriske egenskaper med hensyn til MAO-B inhibering, vil desmetylselegilin og dets enantiomer være signiftkant mer effektive enn selegilin for behandling av selegilinresponsive tilstander, for eksempel tilstander som er resultatet av neuronal degenerering eller neuronal trauma. I denne henseende vil desmetylselegilin og/eller dets enantiomer, i likhet med selegilin selv, være spesielt anvendelige når de administreres på en måte som ikke er avhengig av absorpsjon i den øvre mage/tarmkanal eller annet sted i mage/tarmkanalen. Foretrukne administreringsveier inkluderer den parenterale, lokale, transdermale, intraokulære, bukale, sublinguale, intranasale, vaginale, rektale og inhalasjonsveien.
Desmetylselegilin kan anvendes både i optiske aktive former og i racemisk form, det vil si som blandinger av desmetylselegilin og ent-desmetylselegilin. Desmetylselegilin, dets enantiomer og blandinger derav fremstilles beleilig ved fremgangsmåter kjent i teknologien, som beskrevet nedenfor i eksempel 1.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1: Effekt av selegilin på neuron overleving. Mesencefaliske kulturer ble fremstilt fra embryoniske 14 dager gamle rotter. Kulturene ble anvendt ved ca. 1,5 millioner celler pr. plate, og ble holdt enten i vekstmedium alene (kontrollkulturer) eller i vekstmedium supplementert med selegilin. På dag 1, 8 og 15, ble cellene immunfarget for tilstedeværelse av tyrosinhydroksylase («TH»). Fylte søyler representerer resultater oppnådd for kulturer holdt i nærvær av 50 (imolar selegilin og åpne søyler representerer resultater for kontrollkulturer. I alle tilfeller uttrykkes resultatene som en prosent av TH-positive celter til stede i kontrollkulturene på dag 1. Forkortelsen «DIV» refererer til «dager in vitro». Asterisker eller stjerner over søylene både i figur 1 og figurene diskutert nedenfor, indikerer et resultat som adskiller seg fra kontrollene i en mengde som er statistisk signifikant, det vil si P<0,05. Figur 2: [<3>H]-dopaminopptak i mesencefaliske celler. Celler dyrket som beskrevet ovenfor for figur 1, ble testet for sitt opptak av merket dopamin, og resultatene er vist i figur 2. Fylte kolonner representerer opptak i celler vedlikeholdt i nærvær av 50 smolar selegilin og åpne søyler representerer opptak i kontrollkulturer. Figur 3: Effekt av selegilin på glutamatreseptoravhengig neuronal celledød. Rotteembryo mesencefaliske celler ble dyrket som beskrevet ovenfor. Etter at kulturene fikk stabilisere seg, ble kulturmediet utvekslet daglig for et tidsrom av 4 dager for å indusere glutamatreseptoravhengig celledød. Avhengig av kulturen inneholdt mediet enten 0,5, 5,0 eller 50 fxmolar selegilin. Etter den siste medium utveksling, ble dyrkete celler immunfarget for tilstedeværelsen av tyrosinhydroksylase. Fra venstre til høyre skal søylene representere resultater for kontroller, 0,5, 5,0 og 50 limolar selegilin. Figur 4: Effekt av selegilin på dopaminopptak i neuronale kulturer. Rotte mesencefaliske celler ble dyrket, og mediet ble utvekslet på daglig basis som diskutert for figur 3. Opptak i cellene av tritiert dopamin ble målt, og resultatene er vist i figuren. Fra venstre til høyre er kolonnene i samme rekkefølge som for figur 3. Figur 5: Effekt av R(-)desmetylselegilin på glutamatreseptoravhengig neuronal celledød. Rotteembryo mesencefaliske kulturer ble fremstilt som beskrevet ovenfor, unntatt at R(-)DMS ble anvendt istedenfor selegilin. På dag 9 ble antallet TH-positive celler i kulturene bestemt. Resultatene er uttrykt som prosent av kontrollen. Fra venstre til høyre viser kolonnene resultater for kontroller, 0,5, 5 og 50 umolar R(-)DMS. Figur 6: Effekt av R(-)desmetylselegilin på dopaminopptak i neuronale kulturer. Cellekulturer ble fremstilt som beskrevet ovenfor for figur 5, og deretter testet for opptak av tritiert dopamin. Resultater for kontroller og for cellene holdt i nærvær av 0,5 limolar, 5^imolar og 50jimolar desmetylselegilin er vist fra venstre til høyre i figuren. Figur 7: Sammenligning av dopaminopptak i mesencefaliske celler inkubert i nærvær av forskjellige monoaminoksydaseinhibitorer. Rotteembryo mesencefaliske celler ble fremstilt som beskrevet for figurene 3-6, og inkubert i nærvær av flere forskjellige monoaminoksydaseinhibitorer. De undersøkte inhibitorer var selegilin; R(-)desmetylselegilin; pargylin; og klorgylin, alle ved konsentrasjoner på 0,5, 5 og 50|^molar. I tillegg ble cellene inkubert i nærvær av glutamatreseptorblokkeren MK-801 ved en konsentrasjon på 10 ^molar. Kulturene ble testet for opptak av tritiert dopamin. Figur 8: Inhibering av neuronalt dopamin neuronalt gjenopptak av deprenyl og enantiomerene av desmetylselegilin. Et in vitro nerveterminalt preparat (synaptosom preparat) ble fremstilt ved anvendelse av friskt rotteneostriatalt vev. Dette ble undersøkt for sin evne til å oppta tritiert dopamin i buffer alene eller i buffer supplementert med forskjellige konsentrasjoner av selegilin, R(-)desmetylselegilin eller S(+)desmetylselegilin. Opptak i nærvær av hver av MAO-inhibitorene ble uttrykt som prosent inhibering i forhold til opptak i nærvær av buffer alene, og resultatene er vist i figur 8. Som angitt i figuren ble diagrammene anvendt til å bestemme ID50-verdien for hvert testmiddel. ID50-verdien for S(+)DMS var 20|j.molar; for selegilin 80 |amolar; og for R(-)DMS ca. 100 umolar. Figur 9: In vivo MAO-B inhibering av marsvin hippocampus. Forskjellige doser av selegilin, R(-)desmetylselegilin og S(+)desmetylselegilin ble injisert daglig i marsvin for et tidsrom av 5 dager. Dyrene ble deretter avlivet, og MAO-B aktiviteten i hippocampusdelen av hjernen ble bestemt. Resultatene ble uttrykt som prosent inhibering i forhold til hippocampus MAO-B aktivitet i kontrolldyr, og er vist i figur 9. Diagrammene ble anvendt til å bestemme ID50-doseringen for hvert middet. ID50-verdien for selegilin var ca. 0,03 mg/kg; og for begge enantiomerene av DMS, ca. 0,3 mg/kg. Figur 10: In vitro interferon («IFN») fremstilling i miltceller fra rotter injisert med selegilin, R(-)DMS eller S(+)DMS. F344 rotter ble injisert ip, daglig i 60 dager med saltløsning, selegilin, R(-)DMS eller S(+)DMS. Alle injiserte rotter var gamle, dvs. mellom 18 og 20 måneder gamle. Etter å ha tillatt en 10 dagers «utvaskings» periode hvori det ikke ble gjort noen injeksjoner, ble rottene avlivet og deres milt fjernet. In vitro fremstillingen av interferon-y fra de stimulerte miltceller (lymfocytter) ble bestemt og sammenlignet med fremstilling fra miltceller (lymfocytter) fra ikke-injiserte gamle rotter og fra unge rotter (3 måneder gamle). Fra venstre til høyre skal søylene reflektere resultater for miltceller fra unge rotter; fra gamle rotter; fra gamle rotter injisert med saltløsning; fra gamle rotter injisert med 0,25 mg/kg selegilin; fra gamle rotter injisert med 1,0 mg/kg av selegilin; fra rotter injisert med 0,025 mg/kg av R(-)DMS; fra rotter injisert med 0,25 mg/kg av R(-)DMS; fra rotter injisert med 1,0 mg/kg av R(-)DMS; og fra rotter injisert med 1,0 mg/kg av S(+)DMS. Den.horisontale linje angir det punkt hvorved IFN-nivået adskiller seg signifikant (P<0,05) fra det nivå som observeres ved anvendelse av miltceller fra unge rotter. Resultatene er uttrykt som enheter pr. ml (u/ml). Figur 11: In vitro IFN fremstilling i miltceller fra gamle rotter. De samme resultater som er vist i figur 10, er gjentatt i figur 11, men uten å inkludere resultatene for miltceller fra unge rotter. «#» indikerer et resultat signifikant forskjellig (P<0,05) fra det som oppnås for miltceller fra gamle rotter injisert med saltløsning. «<*>» indikerer et resultat signifikant forskjellig fra alle grupper, unntatt gamle rotter injisert med 1,0 mg/kg deprenyl. Figur 12: In vitro interleukin-2 fremstilling fra miltceller fra gamle rotter. Rottene ble injisert som beskrevet ovenfor (se figur 10) og fremstillingen av interleukin-2 fra stimulerte miltceller ble bestemt. Rekkefølgen av søyler fra venstre til høyre er den samme som for figur 10. Figur 13: Prosent av rottemiltceller som er IgM-positive. Rottene ble injisert med saltløsning, selegilin, R(-)DMS eller S(+)DMS som beskrevet ovenfor (se figur 10). Milten fra rottene ble analysert for å bestemme den prosent av cellen som var IgM-positive, og resultatene er vist i figuren. Den horisontale linje i figuren tilsvarer den reduksjon i IgM-prosenten som er statistisk signifikant (P<0,05) i forhold til prosenten observert i milt oppnådd fra unge rotter. Søylene er i samme rekkefølge fra venstre til høyre som i figurene 10 og 12. Figur 14: Prosent av rottemiltceller som er CD5 positive. Eksperimentet i figur 13 ble gjentatt, men istedenfor å måle prosenten av celler som er IgM-positive, bestemte man den prosent som er CD5 positive.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den overraskende anvendbarhet av desmetylselegilin og ent-desmetylselegilin til behandling av selegilinresponsive sykdommer eller tilstander kan delvis henføres til deres kraftige virkning i å forebygge tap av dopaminerge neuroner ved å befordre reparasjon og helbredelse. Ved doser så lave som 0,01 mg/kg, hvorved liten eller ingen MAO-B inhibering vanligvis blir observert, kan det følgelig observeres en reversering i neuronal skade og/eller død. Fordi desmetylselegilin og ent-desmetylselegilin forebygger tap og lettere gjenopprettelse av nervecellefunksjonen, vil de være av verdi ved en rekke forskjellige neurodegenerative og neuromuskulære sykdommer. I denne henseende vil desmetylselegilin og ent-desmetylselegilin være betydelige mere potente enn selegilin, som beskrevet mer empirisk i eksemplene nedenfor.
Eksempler
Eksempel 1: Fremstilling av desmetylselegilin og ent-desmetylselegilin
A. Desmetylselegilin
Desmetylselegilin (betegnet nedenfor som «R(-)DMS») fremstilles ved fremgangsmåter kjent i teknologien. Desmetylselegilin er for eksempel et kjent kjemisk mellomprodukt for fremstilling av selegilin som beskrevet i US-patent nr.
4.925.878. Desmetylselegilin kan fremstilles ved behandling av en løsning av R(+)-2-aminofenylpropan (levoamfetamin);
i et inert organisk løsningsmiddel så som toluen med en ekvimolar mengde av et reaktivt propargylhalogenid så som propargylbromid, Br-CH2-C=CH, ved noe hevet temperatur (70°-90°C). Eventuelt kan omsetningen gjennomføres i nærvær av en syreakseptor så som kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter med vandig syre, for eksempel 5% saltsyre, og ekstraktene gjøres alkaliske. Det ikke-vandige sjikt som danner seg blir fraskilt, for eksempel ved ekstraksjon med benzen, tørket og destillert under redusert trykk.
Alternativt kan propargyleringen gjennomføres i et to-fase system av et løsningsmiddel ikke blandbart med vann, og vandig alkali ved anvendelse av et salt av R(+)-2-aminofenylpropan med en svak syre så som tartratet, analogt med fremstillingen av selegilin som beskrevet i US-patent nr. 4.564.706.
B. Ent-desmetylselegilin
Ent-desmetylselegilin (betegnet nedenfor som «S(+)DMS») fremstilles beleilig fra det enantiomere (S-)-2-aminofenylpropan (dekstroamfetamin), det vil si
ved å følge fremgangsmåtene fremsatt ovenfor for desmetylselegilin.
C. Blandinger av enantiomerer
Blandinger av enantiomere former av desmetylselegilin, innbefattet racemisk desmetylselegilin, fremstilles beleilig fra enantiomere blandinger, innbefattet racemiske blandinger av aminofenylpropan utgangsmateriale ovenfor.
D. Omdanning til syreaddisjonssalter
N-(prop-2-ynyl)-2-aminofenylpropan i enten optisk aktiv eller racemisk form kan omdannes til et fysiologisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved konvensjonell teknikk, så som behandling med en mineralsyre. For eksempel anvendes hydrogenklorid i isopropanol ved fremstilling av desmetylselegilin-hydroklorid. Enten den frie base eller saltet kan renses ytterligere, igjen ved konvensjonell teknikk så som ved omkrystallisering eller kromatografi.
Eksempel 2: Neuronal overleving målt ved anvendelse av tyrosinhydroksylase
Effekten av desmetylselegilin på neuron overleving kan korreleres til tyrosinhydroksylase, det hastighetsbegrensende enzym i dopaminbiosyntesen. Det gjennomføres analyser ved å bestemme antallet tyrosinhydroksylasepositive celler i dyrkete E-14 embryoniske mesencefaliske celler i løpet av et tidsrom på 7 til 14 dager. Beskyttelse i dette system er blitt observert med flere forskjellige trofiske faktorer innbefattet BDNF, GDNF, EGF og p-FGF.
A. Testmetoder
Timede drektige Sprague-Dawley rotter anvendes til å etablere neuronale kulturer fra embryonisk rottehjerne på den 14. dag av drektigheten. Mesencefalon dissikeres ut uten membrandekkende, og oppsamles i Ca" og Mg" fri balansert saltløsning ved 4°C. Vevsfragmenter dtssosieres i kjemisk definert medium ved forsiktig utgnidning med en pasteurpipette med liten diameter. Cellesuspensjonen flates ut i polyornitinbelagte 35 mm Falcon plastskåler (0,1 mg/ml, Sigma) med en tetthet på 1,5x 10<6> celler/skål. Kulturene holdes ved 37°C i en atmosfære av 10% CO2/90°C luft og 100% relativ fuktighet, og fores to ganger i uken med kjemisk definert medium bestående av MEM/F12 (1:1, Gibco), glukose (33 mmolar), HEPES (15 mmolar), NaHC03 (44,6 mmolar), transferrin (100 mg/ml), insulin (25 mg/ml), putrescin (60 nmolar), natriumselenitt (30 nmolar), progesteron (20 nmolar), og glutamin (2 mmolar). Kontrollcellene fikk ingen ytterligere tilsetninger. Det medium som ble anvendt for andre celler, inkluderte også testsubstans, for eksempel selegilin, ved en eller flere konsentrasjoner.
Kulturene fikseres i 4% paraformaldehyd i 0,1 molar fosfatbuffer (pH 7,4) i 30 minutter i romtemperatur, permeabiliseres med 0,2% Triton X-100 i 30 minutter og inkuberes med et antistoff mot tyrosinhydroksylase (1:1000; Eugene Tech) i 48 timer ved 4°C i nærvær av et blokkeringsserum. De farges deretter ved anvendelse av en peroksydasekoplet avidin-biotin fargekit (Vectastain ABC kit; Vector Labs) med 3',3'-diaminobenzidin som kromagen.
Antallet dopaminerge neuroner i kulturene bestemmes ved å telle cellene som er positivt immunfarget med TH antistoffer. 100 områder (0,5 mm x 0,5 mm) i to tversgående striper over skålens diameter, som representerte 2,5% av det samlede areal, blir tellet ved anvendelse av et Nikon invertert mikroskop ved 200 gangers forstørrelse.
B. Resultater
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ble oppnådd følgende resultater:
Eksempel 3: Neuronal overleving målt ved anvendelse av dopaminopptak
I tillegg til å bestemme antallet av TH-positive celler i kultur (se eksempel 2) kan den beskyttende effekt av desmetylselegilin på neuronale celler også bestemmes ved direkte å måle dopaminopptaket. Mengden av opptak av de dyrkete hjerneceller tilsvarer aksonalveksten.
A. Testmetoder
Cellekulturer, etablert på måten beskrevet ovenfor, blir inkubert med [<3>H]dopamin (0,5 mCi/ml; 37 Ci/mmol; New England Nuclear) i 15 minutter i nærvær av askorbinsyre (0,2 mg/ml) i PBS (pH 7,3), supplementert med 0,9 mmolar CaCI2 og 0,5 mmolar MgCb ved 37°C. Etter to skyllinger og 5 minutter inkubering med frisk buffer, blir [<3>H]dopamin akkumulert inne i cellene frigitt ved inkubering av kulturene med 95% etanol i 30 minutter ved 37°C. Preparatene blir deretter tilsatt til 10 ml Ecoscint (National Diagnostics) og tellet i et scintillasjonsspektrometer. Det oppnås ikke spesifikke opptaksverdier ved å blokkere dopaminerkt neuronalt opptak med 10 mmolar mazindol.
B. Resultater
Ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor ble oppnådd resultatene vist i tabell 3.
C. Konklusjoner fra eksemplene 2 og 3
Resultatene beskrevet i eksemplene 2 og 3 indikerer at desmetylselegilin er overlegent i forhold til selegilin som neurobeskyttelsesmiddel. Dette er korrekt til tross for det faktum at desmetylselegilin er mye mindre potent enn selegilin som inhibitor for
MAO-B.
Eksempel 4: Neurobeskyttende virkning av desmetylselegilin-enantiomerer i
dyrkete dopaminholdige mesencefaliske neuroner in vitro
Overlevingen av mesencefaliske dopaminholdige neuronale kulturer av rottehjernevev ble anvendt til disse eksperimenter for å undersøke de neurobeskyttende egenskaper av selegilin og R(-)desmetylselegilin. Antallet TH-positive neuroner er direkte proporsjonalt med overlevingen av dopaminenerge neuroner, og <3>H-dopaminopptaket er et mål på aksonal vekst i disse neuroner.
A. Effekt av selegilin på overlevingen av dopaminerge neuroner
Mesencefaliske kulturer fremstilt fra embryoniske dag 14 rotter ble behandlet med 0,5, 5 eller 50 nmolar selegilin i 15 dager, begynnende på dagen for utplating.
(For en mer detaljert beskrivelse av dyrkingen av celler og andre fremgangsmåter anvendt i disse eksperimenter se Mytilineou et al., J. Neurochem. 61:1470-1478
(1993). Overleving og vekst av dopaminneuroner ble evaluert ved tyrosinhydroksylase (TH) immunocytokjemi og [<3>H]dopaminopptak, og resultatene er vist i figurene 1 og 2.
Ingen effekt ble observert på neuronoverleving når selegilin ble testet ved konsentrasjoner på 0,5 og 5 nmolar. Ved 50 nmolar reduserte selegilin tapet av TH-positive neuroner ved 8 og 15 dager etter utplating (figur 1) og øket dopaminopptaket etter 15 dager (figur 2). I separate eksperimenter ble det bestemt at forbehandling med 0,5, 5, 50 eller 100 nmolar selegilin ikke ville inhibere opptaket av dopamin under analysebetingeisene anvendt i eksperimentene.
Resultatene indikerer at de oppnådde opptaksverdier reflekterer dopamin neuronoverleving og prosessresultat, og at selegilin har en neurobeskyttende effekt.
B. Effekt av selegilin på glutamatreseptoravhengig celledød
Den neurobeskyttende effekt av selegilin ble også undersøkt ved anvendelse av et eksperimentelt paradigma som forårsaker neuronal celledød som kan blokkeres ved inhibering av glutamatreseptorer. I disse eksperimenter bie cellene platet ut og fikk stabilisere seg i flere dager. Vekstmediet for cellene ble deretter forandret på daglig basis for å indusere celledød som kan forhindres ved blokkering av glutamatreseptorer, for eksempel ved anvendelse av MK-801. Etter 4 dager med daglige mediumforandringer ble kulturene farget for tyrosinhydroksylase og analysert for opptak av tritiert dopamin. Resultatene vist i figurene 3 og 4 understøtter ytterligere den konklusjon at selegilin formidler overleving av dopaminerge neuroner.
C. Effekt av desmetylselegilin på overleving av dopaminneuroner
Ved anvendelse av den glutamatreseptoravhengige modell for neurondød ble det fremskaffet en enda mere kraftig beskyttelse av dopaminerge neuroner når desmetylselegilin ble anvendt istedenfor selegilin. Endog ved den laveste testede dose (0,5 nmolar), forårsaket desmetylselegilin en signifikant reduksjon i tapet av TH-positive neuroner (figur 5) og en signifikant økning i dopaminopptaket (figur 6) i forhold til kontrollkulturer hvori mediet ble anvendt uten supplementering med enten selegilin eller desmetylselegilin.
D. Sammenligning med andre MAO-inhibitorer
Ved anvendelse av det glutamatreseptoravhengige paradigma for neuro-toksisitet, ble effekten av selegilin og desmetylselegilin sammenlignet med to andre MOA-inhibitorer, pargylin og klorgylin (figur 7). I overensstemmelse med tidligere resultater kunne måling av dopaminopptaket indikere neuronbeskyttelse ved 50 ^molar deprenyl og 5 og 50 nmolar desmetylselegilin. Pargylin syntes ikke å gi noen beskyttelse ved de anvendte konsentrasjoner, mens klorgylin beskyttet ved 50 nmolar. Som ventet ble det også oppnådd beskyttelse ved NMDA-reseptorblokkeren MK-801 (10 nmolar).
E. Effekt av DMS-enantiomerer på 3H-dopaminopptaket
Data sammenfattet i tabell 4 antyder at både R(-)DMS og S(+)DMS er effektive som neurobeskyttelsesmidler i mesencefaliske dopaminholdige neuroner i kultur.
Disse resultater viser at, sammenlignet med ubehandlede kontrollceller, var det 40% og 134% mere aksonal vekst og terminal aksonal overleving etter behandling med henholdsvis R(-)DMS og S(+)DMS. S(+)DMS kan således være en enda mere potent og/eller effektiv neurobeskytter enn R(-)DMS.
Eksempel 5: Desmetylselegilin og ent-desmetylselegilin som inhibitorer for dopamingjenopptak
De biologiske virkninger av hjerneneurotransmitteren dopamin blir avsluttet ved synapsen med en høyaffinitet, natrium og energiavhengig transportsystem (neuronalt gjenopptak) tilstede innenfor den begrensende membran av den presynaptiske dopaminholdige nerveterminal. Inhibering av denne transportmekanisme ville forlenge virkningene av dopamin i synapsen, og derfor øke den synaptiske transmisjon av dopamin.
A. Fremgangsmåte for testing
R(-) og S(+) enantiomerene av desmetylselegilin (DMS) ble testet for sin evne til å inhibere dopamingjenopptakssystemet og sammenlignet med selegilin. Inhibitorisk aktivitet i denne analyse er en indikasjon på midler av verdi ved behandlingen av sykdommer som krever forbedret synaptisk dopaminaktivitet. For tiden vil dette inkludere Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD); Attention Deficit Hyperactivity Disorder.
Det anvendte analysesystem var i alt vesentlig som beskrevet av Fang et al.
(Neuropharmacology 33:763-768 (1994)). Et in vitro nerveterminalt preparat (synaptosom preparat) ble oppnådd fra frisk rotteneostriatalt hjernevev. Transport ved dopamin nerveender ble anslått ved å måle opptaket av tritiert dopamin.
B. Resultater
Som det kan sees i de data som er presentert i tabell 5, inhiberte selegilin, R(-)DMS og S(+)DMS alle dopamingjenopptak av dopaminholdige nerveender. Selegilin og R(-)DMS var omtrent like potente. S(+)DMS var derimot 4-5 ganger mere potent enn både selegilin og R(-)DMS.
Relativ potens kan uttrykkes i form av den konsentrasjon som er nødvendig for å inhibere dopamingjenopptak med 50% (ID50). ID5o-verdiene ble bestemt grafisk (se figur 8) og er vist nedenfor i tabell 6.
C. Konklusjoner
Resultatene viser at ved den hensiktsmessige konsentrasjon vil selegilinog hver av enantiomerene av DMS inhibere transport av frigitt dopamin i den neuronale synapse, og øke den relative aktivitet av denne neurotransmitter i synapsen. I denne henseende er S(+)DMS mere potent enn selegilin, som i sin tur er mere potent enn R(-)DMS. Denne effekt er en indikasjon på midler som er gunstige ved behandling av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse ADHD: Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Av de testede midler synes S(+)DMS å være det mest foretrukne med hensyn til behandling av ADHD.
Eksempel 6: Virkningen av R(-) og S(+) enantiomerene av desmetylselegilin (DMS) på
human blodplate MAO-B og marsvinhjerne MAO-B og MAO-A aktivitet Human blodplate MAO omfattes eksklusivt av type B isoformen av enzymet. I det foreliggende studium bestemte man inhiberingen av dette enzym med de to enantiomerer av DMS, og sammenlignet med inhiberingen som skyldes selegilin. I tillegg undersøkte det foreliggende studium de to enantiomerer av DMS for inhibitorisk aktivitet med hensyn til MAO-A og MAO-B i marsvin hippocampalt vev. Marsvinhjernevev er den beste dyremodell for studium av hjerne dopamin-metabolismen, enzymkinetikken av de mange former av MAO og de inhibitoriske egenskaper av nye midler som virker sammen med disse enzymer. De mange former av MAO i denne dyreart har identiske kinetiske egenskaper med dem som finnes i humant hjernevev. Endelige ble det injisert midler i marsvin for å bestemme i hvilken utstrekning de kan virke som inhibitorer av hjerne MAO in vivo.
B. Fremgangsmåte for testing:
Testsystemet anvendte in vitro omdanning av spesifikke substrater av MAO-A (<14>C-serotonin) og MAO-B (uC-fenyletylamin) ved humane blodplater og/eller marsvin hippocampale homogenater. Omdanningshastigheten av hvert substrat ble målt i nærvær av S(+)DMS, R(-)DMS eller selegilin, og sammenlignet med isozymaktiviteten i fravær av disse midler. Prosent inhibering ble beregnet utifrå disse verdier. Potensen ble evaluert ved å sammenligne den konsentrasjon av hvert middel som forårsaket en 50% inhibering (IC50-verdi).
I noen eksperimenter ble R(-)DMS, S(+)DMS eller selegilin administrert in vivo subkutant (s.c), en gang om dagen i 5 dager før avliving, fremstilling av enzym hippocampale homogenater, og in vitro analysen av MAO-A og MAO-B aktivitet. Disse eksperimenter ble gjennomført for å vise at DMS enantiomerene var i stand til å komme inn i hjernevevet og inhibere MAO aktiviteten.
C. Resultater
MAO-B inhibitorisk aktivitet in vitro
Resultater for MAO-B inhibering er vist i tabellene 7 og 8. ICso-verdier for MAO-B inhibering og potens sammenlignet med selegilin er vist i tabell 9.
Som observert var R{-)DMS 20-35 ganger mere potent en S(+)DMS som MAO-B inhibitor og begge enantiomerer var mindre potente enn selegilin.
MAO- A inhibitorisk aktivitet
Resultater oppnådd fra eksperimenter som undersøkte inhibering av MAO-A i marsvin hippocampus er sammenfattet i tabell 10, og ICso-verdier for de to enantiomerer av DMS og for selegilin er vist i tabell 11.
() potens sammenlignet med selegilin.
R(-)DMS var to ganger så potent som S(+)DMS som en MAO-A inhibitor, og begge var 20-40 ganger mindre potent enn selegilin. Dessuten var hvert av disse midler 2-3 størrelsesordener, dvs. 100 til 1000 ganger, mindre potente som inhibitorer av MAO-A enn inhibitorer av MAO-B i hippocampalt hjernevev. Selegilin og hver enantiomer av DMS kan derfor klassifiseres som selektive MAO-B inhibitorer i hjernevev.
Resultater av in vivo eksperimenter
Hver enantiomer av DMS ble administrert in vivo ved subkutan injeksjon en gang om dagen for fem påhverandre følgende dager, og inhibering av hjernen MAO-B aktivitet ble deretter bestemt. Under disse betingelser var R(-)DMS og S(+)DMS like potente som MAO-B inhibitorer, men ti ganger mindre potente enn selegilin. Resultater er vist i figur 9 og IC50 -verdier er sammenfattet i tabell 12.
Dette eksperiment viser at hver av enantiomerene av DMS vil trenge gjennom blod/hjernebarrieren og inhibere hjerne MAO-B etter parenteral in vivo administrering. Det demonstrerer også at potensforskjellene som MAO-B inhibitor observert in vitro mellom hver av DMS enantiomerene og selegilin, blir redusert under in vivo betingelser. Doseringene administrert i dette eksperiment var ikke tilstrekkelig til å inhibere MAO-A aktiviteten.
D. Konklusjoner:
R(-)DMS og S(+)DMS demonstrerer begge aktivitet som MAO-B og MAO-A inhibitorer. Hver enantiomer var selektiv for MAO-B. S(+)DMS var generelt mindre potent enn R(-)DMS, og begge enantiomerer av DMS var mindre potente enn selegilin tii å inhibere både MAO-A og MAO-B. Begge enantiomerer demonstrerte aktivitet etter in vivo administrering, hvilket indikerer at disse enantiomerer er i stand til å komme inn i hjernevev etter parenteral administrering. Disse midlers evne til å inhibere MAO-A eller MAO-B antyder at disse midler er av verdi som terapeutiske midler for Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom eller depresjon.
Eksempel 7: In vivo neurobeskyttelse ved enantiomerene av desmetylselegilin
Evnen til enantiomerene av DMS til å forebygge neurologisk forringelse ble undersøkt ved å administrere midlene til wobbler musen, en dyremodell for motor-neuronsykdommer, spesielt amyotrof lateral sklerose (ALS). Wobbler mus viser progressiv forverring av svakhet i forlemmene, forstyrrelser av ganglaget og bøyningssammentrekninger av musklene i forlemmene.
B. Testfremgangsmåte
R(-)DMS, S(+)DMS eller placebo ble administrert til wobbler-mus ved daglig intraperitoneal injeksjon i et tidsrom på 30 dager i en randomisert, dobbelt-blind studie. Ved slutten av denne tid ble musene undersøkt for gripestyrke, løpetid, hvilende bevegelsesaktivitet, og gradert for halvkvantitative abnormaliteter i pote-stillingen og halvkvantitative abnormaliteter ved gangen. Forskerene som fremstilte og som injiserte løsningene til dyrene og som analyserte adferdsforandringene, var forskjellige.
Analyser og gradering ble utført i alt vesentlig som beskrevet hos Mitsumoto et al., Ann. Neurol. 36:142-148 (1994). Gripestyrken i forpotene til en mus ble bestemt ved å la dyret gripe en tråd med begge poter. Tråden var forbundet med et gr dynamometer, og et drag ble anbragt på musens hale inntil dyret ble tvunget til å gi slipp på tråden. Avlesningen på dynamometeret i frigivingspunktet blir tatt som et mål på gripestyrken. Løpetiden defineres som den korteste tid som er nødvendig for å løpe en angitt avstand, foreksempel 2,5 fot, og den beste tid av flere forsøk blir registrert.
Abnormaliteter i pote-stilling graderes på en skala basert på graden av sammentrekning, og abnormaliteter i gangen blir gradert på en skala i området av normal gange til manglende evne t il å holde kroppen oppe ved anvendelse av potene.
Bevegelsesaktiviteten bestemmes ved overføring av dyrene til et under-søkelsesområde hvor gulvet er dekket med kvadratisk netting. Aktiviteten måles ved antallet kvadrater som passeres av en mus i et angitt tidsintervall, for eksempel 9 minutter.
C. Resultater
Ved begynnelsen av studien var ingen av gruppene forskjellige i noen av variablene, hvilket indikerer at de tre grupper var sammenlignbare på basislinjen. Vektforøkelsen var identisk i alle tre grupper, hvilket antyder at ingen vesentlige bivirkninger forekom i noen av dyrene. Tabell 13 sammenfatter forskjellene som ble observert i den gjennomsnittlige gripestyrke av forsøksdyrene:
Gripestyrken sank markert ved slutten av den første uke i alle dyr. Ved slutten av studiet var gripestyrken minst i kontrolldyrene, i området fra 0-15 gr, med et gjennomsnitt på 9 gr. R(-) gruppen hadde en gjennomsnittlig gripestyrke på 20 gr med verdier i området fra 0-63 gr. Den tredje gruppen, injisert med S(+)DMS hadde en gjennomsnittlig gripestyrke på 14 gr, med enkeltverdier fra 7 til 20 gr. Selv om variabiliteten i gripestyrken i de behandlende dyregrupper var til hinder for en meningsfull statistisk analyse av disse data, var den gjennomsnittlige gripestyrke målt i de DMS-behandlende dyr, høyere enn for kontrollene.
Løpetid, hvilende bevegelsesaktivitet, halvkvantitativ abnormalitetsgradering av potestilling, og halvkvantitativ abnormalitetsgradering av gangen ble også testet. Ingen av disse tester ga imidlertid data som antyder at noen av disse tre grupper adskiller seg fra de andre.
Eksempel 8: Immunsystemgjenoppretting ved R(-)DMS og S(+)DMS
Dette er en aidersrelatert svekkelse i immunologisk funksjon som forekommer i dyr og mennesker, og som gjør eldre individer mere mottagelige for smittsom sykdom og kreft. US-patentene 5.276.057 og 5.387.615 antyder at selegilin er anvendelig ved behandling av immunsystemdysfunksjon. De foreliggende eksperimenter ble foretatt for å bestemme hvorvidt R(-)DMS og S(+) også er anvendelige ved behandling av slik dysfunksjon. Det skal anerkjennes at en evne til å forsterke pasientens normale immunologiske forsvar ville være gunstig ved behandling av en rekke forskjellige akutte og kroniske sykdommer innbefattet kreft, AIDS og både bakteriell- og virusinfeksjon.
A. Testfremgangsmåte
De foreliggende eksperimenter anvendte en rottemodell for å undersøke evnen til R(-)DMS og S(+)DMS til å gjenopprette immunologisk funksjon. Rottene ble oppdelt i følgende eksperimentelle grupper;
1) unge rotter (3 mnd gamle, ikke injisert)
2) gamle rotter (18-20 mnd gamle, ikke injisert)
3) gamle rotter injisert med saltløsning
4) gamle rotter injisert med selegilin ved en dosering på 0,25 mg/kg kroppsvekt; 5) gamle rotter injisert med selegilin ved en dosering pål ,0 mg/kg kroppsvekt; 6) gamle rotter injisert med R(-)DMS ved en dosering på 0,025 mg/kg kroppsvekt; 7) gamle rotter injisert med R(-)DMS ved en dosering på 0,25 mg/kg kroppsvekt; 8) gamle rotter injisert med R(-)DMS ved en dosering på 1,0 mg/kg kroppsvekt; 9) gamle rotter injisert med S(+)DMS ved en dosering på 1,0 mg/kg
kroppsvekt.
Rottene ble injisert ip, daglig i 60 dager. De ble deretter holdt i en ytterligere «utvaskings-» periode på 10 dager, hvorunder ingen injeksjoner ble gitt. Ved slutten av denne tid ble dyrene avlivet og deres milt ble fjernet. Miltcellene ble deretter analysert for flere forskjellige faktorer som er indikative for immunsystemfunksjonen. Spesifikt ble standardtester anvendt for å bestemme følgende; 1) in vitro fremstilling av y-interferon i miltceller; 2) in vitro fremstilling av interleukin-2; 3) prosent av IgM-positive miltceller (IgM er markør for B-lymfocytter);
4) prosent av CD5-positive miltceller (CD5 er markør for T-lymfocytter).
B. Resultater
Effekten av injeksjoner av selegilin, R(-)DMS og S(+)DMS på interferonfremstilling ved rotte-miltceller er vist i figurene 10 og 11. Som vist i figur 10 er det en skarp nedgang i cellulær interferonfremstilling som forekommer med alder (sammenlign fremstilling ved celler fra unge dyr med fremstilling med celler fra gamle dyr eller fra gamle dyr injisert med saltløsning). Injeksjoner av selegilin, R(-)DMS og S(+)DMS førte alle til en delvis gjenoppretting av y-interferonnivået, med den mest dramatiske økning ved doseringer på 1,0 mg/kg kroppsvekt.
De samme data som vist i figur 10 er gjentatt i figur 11, unntatt at resultater for celler fra unge rotter er utelatt. Figuren viser mere klart den utstrekning i hvilken deprenyl, R(-)DMS og S(+)DMS er i stand til å gjenopprette y-interferonfremstillingen i miltcellene hos gamle rotter. Interferon-y er et multifunksjonelt protein som inhiberer virusreplikasjon, og regulerer flere forskjellige immunologiske funksjoner. Det påvirker klassen av antistoffer fremstilt av B-celler, oppregulerer klasse I og klasse II MHC kompleks antigener og øker effektiviteten av makrofagformidlet avliving av intracellulære parasitter.
Figur 12 viser effektene av injeksjoner på fremstilling av interleukin-2 i rotte-miltceller. Det kan observeres at både R(-)DMS og S(+)DMS er i stand til å gjenopprette fremstillingen til et nivå som observeres i celler fra unge dyr.
Effekten av injeksjoner på prosenten av miltceller som er IgM-positive, er vist i figur 13. Det ble funnet at både selegilin og R(-)DMS delvis gjenopprettet i IgM-positive celler til et nivå nærmere det som observeres i milten hos unge rotter. Det synes således at disse midler vil gjenopprette B-lymfocytt celletall.
Figur 14 antyder at injeksjon av enten 0,025 mg/kg av R(-)DMS eller S(+)DMS kan ha svakt øket prosenten av CD5 positive celler i miltene oppnådd fra gamle rotter. Hverken injeksjoner med selegilin eller med 0,25 eller 1,0 mg/kg av R(-)DMS syntes imidlertid å ha noen effekt.
C. Konklusjoner
Resultatene understøtter generelt den konklusjon at enantiomerene av DMS etterligner effektene av selegilin og immunsystemfunksjonen. Resultatene oppnådd med hensyn til fremstillingen av interferon IL-2 og på prosenten av IgM-positive miltceller understøtter dessuten den konklusjon at DMS enantiomerene er i stand til i det minst delvis å gjenopprette det aldersavhengige tap av immunsystemfunksjonen. Det synes således at R(-)DMS og S(+)DMS vil ha en terapeutisk gunstig effekt for sykdommer og tilstander forårsaket av nedsatt vertsimmunitet. Dette ville inkludere kreft, AIDS og smittsomme sykdommer av alle typer.
Eksempel 9: Eksempler på doseringsformer
A. Desmetylselegilinplaster
De to bestanddeler blir inngående blandet og støpt på en Scotchpak<®> 9723 polyester filmbaksidefolie og tørket. Baksidefolien kappes deretter til plastere, det påføres en Scotchpak<®> 1022 fluorpolymer slippeforing, og plastere forsegles hermetisk i metallfoliekonvolutter. Et plaster påføres daglig for å levere 1-5 mg av desmetylselegilin pr. 24 timer ved behandling av tilstander i et menneske frembragt ved neuronal degenerering eller neuronalt trauma som for eksempel Parkinsons sykdom.
B. Øyeløsning
Desmetylselegilin (0,1 g) som hydrokloridet, 1,9 borsyre og 0,004 gr av fenyl-kvikksølv II nitrat blir løst i sterilt vann qs 100 ml. Blandingen steriliseres og forsegles. Den kan anvendes oftalmologisk i behandling av tilstander frembragt ved neuronal degenerering eller neuronalt trauma som for eksempl optisk neuropati ved grønn stær og makulær degenering.
Eksempel 3: Intravenøs løsning
En 1% løsning fremstilles ved å løse 1 gr desmetylselegilin som hydrokloridet i tilstrekkelig 0,9% isotonisk saltløsning for å gi et sluttvolum på 100 ml. Løsningen blir bufferet til pH 4 med sitronsyre, forseglet og sterilisert for å tilveiebringe en 1% løsning passende for intravenøs administrering ved behandling av tilstander frembragt ved neuronal degenerering eller neuronalt trauma.
C. Transdermalt plaster
Et selvtverrbindende akrylbasert trykkfølsom klebemiddel blir tilsatt til en løsning av en kopolymer av metakrylsyre og dimetylaminoetylmetakrylat i et organisk løsningsmiddel så som metyletylketon. Dette støpes på en første metallfolie som lar seg fjerne, løsningsmidlene fordampes, og den belagte metallfolie plasseres på et polyester baksidesjikt, som fremsatt i EP-A 593807.
Desmetylselegilin hydroklorid tilsettes til en løsning av ikke-tverrbundet akrylbasert trykkfølsom klebemiddel i et egnet organisk løsningsmiddel, som for eksempel etylacetat. Ytterligere løsningsmidler kan tilsettes, og varme og omrøring kan anvendes for å lette dannelse av dispersjon. Denne blir belagt på en andre metallfolie som lar seg fjerne, og løsningsmiddelet fordampet. Etter fjerning av metallfolien fra det tidligere fremstilte polyesterbelagte sjikt, blir den laminert til den belagte andre metallfolie som lar seg fjerne. Ytterligere selvtverrbindende akrylbasert trykkfølsomt klebemiddel og kopolymer av metakrylsyre og dimetylaminoetylmetakrylat i et organisk løsningsmiddel så som metyletylketon blir støpt på en tredje metallfolie som lar seg fjerne, og løsningsmiddelet fordampet. Den andre og tredje metallfolie blir fjernet, de resterende sjikt laminert, og det resulterende laminat skåret til plastere og emballert. De resulterende plastere vil ha en slippeforing som lar seg fjerne, et klebende sjikt som opprinnelig er fritt for desmetylselegilin, og et matrikssjikt inneholdende desmetylselegilin som hydrokloridet eller annet salt. Et ugjennomtrengelig baksidesjikt blir klebet til matrikssjiktet gjennom et mellomliggende klebesjikt i liket med klebesjiktet nærmest til slippeforingen som lar seg fjerne. Et plaster påføres daglig for å levere desmetylselegilin som den frie base ved behandling av tilstander hos et menneske frembragt ved neuronal degenerering eller neuronalt trauma, som for eksempel Parkinsons sykdom.
D. Oral doseringsform
Tabletter og kapsler inneholdende desmetylselegilin fremstilles fra følgende bestanddeler (mg/enhetsdose);
med et forhold på ca. 1:1 av sitronsyre og natriumcitrat.
Claims (19)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den er S(+)-desmetylselegilin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, for terapeutisk anvendelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse ved neurobeskyttelse eller neuronal redning.
3. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse til gjenoppretting eiler forbedring av immunsystemfunksjonen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor immunsviktfunksjonen er AIDS, kreft eller bakterielle eller virale infeksjoner.
5. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse ved behandling av en selegilinresponsiv sykdom slik som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, depresjon, glaukom, makulær degenerasjon, ischemi, diabetisk neuropati, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse, postpolio syndrom, multippel sklerose, impotens, narkolepsi, kronisk tretthetssyndrom, skallethet, senil demens, hypoksi, kognitiv dysfunksjon, negativ symptomatologi ved schizofreni, amyotrof lateral sklerose, Tourettes syndrom, tardjv dyskinesi, toksisk neurodegenerering, aldersavhengig degenerasjon, Cushings sykdom, schizofreni, CNS-skade forårsaket av hypoksi, hypoglykemi og ischemisk slag eller trauma.
6. Forbindelse ifølge krav 5, for anvendelse ved behandling av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom eller depresjon.
7. Forbindelse ifølge krav 5, for anvendelse ved behandling av ischemi eller hypoksi.
8. Forbindelse ifølge krav 5, for anvendelse i behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD).
9. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, som er et hydrokloridsalt.
10. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved neurobeskyttelse eller neuronal redning, for gjenoppretting eller forbedring av immunsystemfunksjonen, for behandling av en selegilinresponsiv sykdom slik som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, depresjon, glaukom, makulær degenerasjon, ischemi, diabetisk neuropati, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), postpolio syndrom, multippel sklerose, impotens, narkolepsi, kronisk tretthetssyndrom, skallethet, senil demens, hypoksi, kognitiv dysfunksjon, negativ symptomatologi ved schizofreni, amyotrof lateral sklerose, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, toksisk neurodegenerering, aldersavhengig degenerasjon, Cushings sykdom, schizofreni, CNS-skade forårsaket av hypoksi, hypoglykemi og ischemisk slag eller trauma.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor forbindelsen er et hydrokloridsalt.
12. Medikament, karakterisert ved at det som en aktiv bestanddel omfatter en forbindelse som definert i krav 1.
13. Medikament ifølge krav 12, tilpasset for systemisk administrering.
14. Medikament ifølge krav 13, tilpasset for parenteral, sublingual, buccal eller rektal administrering.
15. Medikament ifølge krav 12, tilpasset for transdermal administrasjon.
16. Medikament ifølge krav 12-15, hvor forbindelsen er hydrokloridsaltet.
17. Anvendelse av forbindelsen R(-)-desmetylselegilin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved neurobeskyttelse eller neuronal redning, for gjenoppretting eller forbedring av immunsystemfunksjonen, for behandling av en selegilin responsiv sykdom som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, depresjon, glaukom, makulær degenerasjon,
ischemi, diabetisk neuropati, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse, postpolio syndrom, multippel sklerose, impotens, narkolepsi, kronisk tretthetssyndrom, skallethet, senil demens, hypoksi, kognitiv dysfunksjon, negativ symptomatologi ved schizofreni, amyotrof lateral sklerose, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, toksisk neurodegenerering, aldersavhengig degenerasjon, Cushings sykdom, schizofreni, CNS-skade forårsaket av hypoksi, hypoglykemi og ischemisk slag eller trauma.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor forbindelsen er et hydrokloridsalt.
19. Anvendelse ifølge krav 17, hvor immunsviktfunksjonen er AIDS, kreft eller bakterielle eller virale infeksjoner.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37213995A | 1995-01-13 | 1995-01-13 | |
US197995P | 1995-07-31 | 1995-07-31 | |
PCT/US1996/001561 WO1996022068A2 (en) | 1995-01-13 | 1996-01-11 | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO973261D0 NO973261D0 (no) | 1997-07-14 |
NO973261L NO973261L (no) | 1997-09-12 |
NO321830B1 true NO321830B1 (no) | 2006-07-10 |
Family
ID=26669751
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19973261A NO321830B1 (no) | 1995-01-13 | 1997-07-14 | Desmetylselegilin eller salt derav, medikament omfattende forbindelsen, samt anvendelser derav |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0812188A2 (no) |
CA (1) | CA2209892C (no) |
FI (1) | FI972988A (no) |
HK (1) | HK1009099A1 (no) |
NO (1) | NO321830B1 (no) |
-
1996
- 1996-01-11 CA CA002209892A patent/CA2209892C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-11 EP EP96904573A patent/EP0812188A2/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-14 FI FI972988A patent/FI972988A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-07-14 NO NO19973261A patent/NO321830B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-24 HK HK98110118A patent/HK1009099A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2209892A1 (en) | 1996-07-25 |
HK1009099A1 (en) | 1999-09-10 |
FI972988A (fi) | 1997-09-11 |
EP0812188A2 (en) | 1997-12-17 |
AU4864496A (en) | 1996-08-07 |
CA2209892C (en) | 2002-03-05 |
FI972988A0 (fi) | 1997-07-14 |
NO973261L (no) | 1997-09-12 |
NO973261D0 (no) | 1997-07-14 |
AU695359B2 (en) | 1998-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6562365B2 (en) | Methods employing R(−)-desmethylselegiline | |
Lipton | Memantine prevents HIV coat protein‐induced neuronal injury in vitro | |
US20050222269A1 (en) | Use of deprenyl compounds to treat viral infections and reduce tissue damage associated therewith | |
JP2006077034A (ja) | Nmda受容体媒介性神経障害の防止薬剤 | |
EP0866691A1 (en) | Sublingual and buccal administration of selegiline | |
US6210706B1 (en) | S (+) Desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions | |
JP3036847B2 (ja) | デスメチルセレギリンを用いる方法および医薬組成物 | |
US6299901B1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline | |
WO1992017168A1 (en) | Method of preventing nmda receptor-mediated neuronal damage | |
US6420433B2 (en) | S(+) desmethylselegiline and drug withdrawal | |
NO321830B1 (no) | Desmetylselegilin eller salt derav, medikament omfattende forbindelsen, samt anvendelser derav | |
AU719447B2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline | |
US8530525B2 (en) | Methods and compositions for protecting and treating neuroinjury | |
AU695359C (en) | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline | |
CN111643492A (zh) | N-香草基酰胺衍生物在抗拉沙病毒感染及其引起的疾病中的应用 | |
JPH11510803A (ja) | 免疫調節剤としての脂環式ジアミンの使用 | |
AU9736301A (en) | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline enantiomers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |