NO319783B1 - Fremgangsmate for fremstilling av N-beskyttede azetidin-2-karboksylsyrer (AzeOHs) - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av N-beskyttede azetidin-2-karboksylsyrer (AzeOHs) Download PDFInfo
- Publication number
- NO319783B1 NO319783B1 NO20011031A NO20011031A NO319783B1 NO 319783 B1 NO319783 B1 NO 319783B1 NO 20011031 A NO20011031 A NO 20011031A NO 20011031 A NO20011031 A NO 20011031A NO 319783 B1 NO319783 B1 NO 319783B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- azeoh
- azetidine
- carboxylic acid
- acid
- protected
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- -1 N-Protected Azetidine-2-Carboxylic Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 2
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXOCEOWXFITVBV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-hydroxyguanidine Chemical compound ONC(=N)NCC1=CC=CC=C1 VXOCEOWXFITVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 2-benzylguanidine Chemical compound NC(N)=NCC1=CC=CC=C1 ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av en N-beskyttet azetidin-2-karboksylsyre, og denne fremgangsmåten innbefatter trinnene med: (a) tilsetning av base til et vandig oppløsningsmiddel innbefattende et organisk syreaddisjonssalt av en azetidin-2-karboksylsyre; og (b) tilsetning av beskyttelsesmiddel til den resulterende reaksjonsblandingen.
Description
Foreliggende beskrivelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av beskyttede azetidin-2-karboksylsyrer (AzeOHs).
Tidligere teknikk
L-azetidin-2-karboksylsyre (L-AzeOH) er kjent for å være nyttig i syntesen av blant annet polypeptider av høy molekylvekt og spesielt som en analog av den velkjente aminosyren prolin.
Oppløsningen av enantiomerisk ren AzeOH, og derivater derav, har blitt beskrevet i J. Heterocyclic Chem. (1969) 6,993, japansk patentsøknad nr 14457/74, Bull. Chem. Soc. Jpn (1973) 46, 699, Biochem. J (1956) 64,323, samt internasjonale patentsøknader WO 97/02241, WO 97/41084, WO 98/02568 og WO 98/02417.
I syntesen av peptider er det ofte ønskelig å foreta beskyttelse på kjemisk måte av aminogruppen eller karboksylsyregmppen i en aminosyrebasert komponent før utførelse av en peptid-koblingsreaksjon. Dersom dette kan gjennomføres på en måte som er hensiktsmessig og som minimaliserer nødvendigheten av omfattende opparbeidelse før utførelse av etterfølgende reaksjonstrinn så ville dette, som med alle kjemiske prosesser, være fordelaktig.
Etter syntesen, eller oppløsningen, av en aminosyre slik som AzeOH, ville fagmannen på området typisk forvente at det ville være nødvendig å isolere forbindelsen (f.eks i en enantiomerisk anriket form) før utførelse av en koblings-, eller en beskyttelses-, reaksjon. Dette er for å oppnå et så høyt utbytte av den endelig koblede, eller beskyttede, forbindelsen som mulig.
I foreliggende sammenheng har det nå overraskende blitt funnet at N-beskyttet AzeOH, og derivater derav, kan oppnås på effektiv måte, og i godt utbytte, uten nødvendigheten av å isolere den frie aminosyren, fra visse reaksjonsblandinger hvor sistnevnte har blitt dannet.
Oppfinnelsen
Ifølge et første aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en N-beskyttet AzeOH, og denne fremgangsmåten innbefatter trinnene med: (a) fortregning av organisk syre fra et organisk syreaddisjonssalt av en AzeOH ved tilsetning av en base til et vandig oppløsningsmiddel innbefattende nevnte salt; fulgt av (b) beskyttelse av nevnte AzeOH ved tilsetning av et aminbeskyttende middel til den resulterende reaksjonsblandingen, og denne fremgangsmåten er i det følgende referert til som "fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen".
Organiske syreaddisjonssalter av AzeOH-forbindelser som kan nevnes inkluderer de av vinsyre. Oppløsninger av AzeOH med vinsyre, og fremstilling av AzeOH-tartratsalter, er beskrevet i internasjonale patentsøknader WO 97/02241 og WO 97/41084.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innbefatter (dvs inkluderer) det vandige opp-løsnignsmidlet det organiske syreaddisjonssaltet før fortregningstrinnet (a) utføres. Betegnelsen "vandig oppløsningsmiddel" vil forstås av fagfolk innen teknikken til å inkludere en hvilken som helst enfase- eller flerfase-oppløsningsmiddelblanding hvori vann er tilstede, f.eks i en mengde på over 50 %, mer foretrukket over 75 %, spesielt over 90 % og særlig over 95 % (uttrykt som en prosentandel av det totale volumet av oppløsningsmiddel (-midler)). Det er foretrukket at det vandige oppløsningsmidlet er av enfasetypen og/eller består i det vesentlige av vann. Uttrykket "består vesentlig av vann" skal inkludere at oppløsningsmidlet er minst 99 % rent (f.eks deionisert) vann.
Det er foretrukket at det organiske syreaddisjonssaltet er minst 95 % oppløst i det vandige oppløsningsmidlet før utførelse av fortregningstrinnet (a) ovenfor (dvs base er tilsatt til en vandig oppløsning av salt).
Organiske syreaddisjonssalter av AzeOH-forbindelser kan benyttes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i en form i hvilken karboksylsyrefunksjonaliteten er beskyttet eller, fortrinnsvis, ubeskyttet. Egnede beskyttelsesgrupper for karboksylsyre inkluderer Ci-e alkyl eller benzyl.
Organiske syreaddisjonssalter av AzeOH-forbindelser som kan benyttes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan også inkludere de hvor 3- og/eller 4-stillingen i AzeOH-forbindelsen er substituert med én eller flere grupper, slik som Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen (F, Cl, Br eller I), aryl (f.eks fenyl) eller aryl-Ci^-alkyl (f.eks benzyl). Der er imidlertid foretrukket at salter av usubstituerte AzeOH-forbindelser (f.eks AzeOH) benyttes.
Organiske syreaddisjonssalter av D- eller, fortrinnsvis, L-AzeOH, eller blandinger (inkludert den racemiske blanding) av de to enantiomerene kan benyttes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Foretrukne organiske syreaddisjonssalter er diastereomerisk anrikede AzeOH-tartratsalter, spesielt L-AzeOH-D-tartrat. Uttrykket "diastereomerisk anriket AzeOH-tartratsalt" er ment å inkludere AzeOH-tartratsalter (f.eks L-AzeOH-D-tartrat eller D-AzeOH-L-tartrat) med et diastereomerisk overskudd på over 40 %.
Egnede baser for bruk i fortregningstrinnet inkluderer de som vil fortrenge den organiske syren fra nevnte AzeOH, ikke vil fortrenge noen karboksylsyrebeskyttende gruppe som anvendes, ikke vil reagere kjemisk med nevnte AzeOH eller den organiske syren, og ikke vil gi opphav til stereokjemiske endringer i AzeOH-molekylet (f.eks forårsake racemisering av en enantiomerisk anriket AzeOH, som kan bli dannet etter fortregning av organisk syre). Spesielt egnede baser inkluderer uorganiske baser slik som hydroksyder, alkoksyder eller karbonater av alkalimetaller (slik som Na eller K), organiske baser slik som vanlige tertiære aminbaser (f.eks trietylamin og diisopropyletylamin) eller ammoniakk. En særlig foretrukket base er kaliumhydroksyd. Baser kan tilsettes i fast form, eller fortrinnsvis, som en væske (f.eks i oppløsning).
Når kaliumhydroksyd anvendes som base er egnede reaksjonstemperaturer for fortregningstrinnet i området 0 til 80°C, spesielt 15 til 70°C og mer spesielt romtemperatur til 60°C, skjønt fagmannen vil forstå at dette vil avhenge blant annet av det oppløsningsmiddelsystem som anvendes.
Etter fortregningstrinnet (a) kan fortrengt organisk syre (som kan være et salt av syren) fortrinnsvis fjernes fra reaksjonsblandingen, før utførelse av beskyttelsestrinnet (b), ved anvendelse av teknikker som er velkjent for fagfolk på området (skjønt slik fjerning ikke er en vesentlig del av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen).
For eksempel kan fortrengte organiske syrer (eller syresalter) fjernes ved krystallisering, hvilket kan gjennføres ved oppnåelse av overmetning i den resulterende reaksjonsblandingen (f.eks ved avkjøling til overmetningstemperatur og/eller ved oppløsnings-middelinndampning). Sluttelige krystalliseringstemperaturer kan avhenge av konsentrasjonen av den organiske syren (syresaltet i oppløsning, og av det oppløsnings-middelsystem som anvendes. Egnede temperaturer er typisk i området -20 til 10°C, f.eks -10 til 5°C, fortrinnsvis -5 til 3°C. Krystallisering kan bevirkes med eller uten kimtilsetning.
Fortrengt syre/syresalt kan isoleres ved anvendelse av teknikker som er velkjent for fagfolk på området, f.eks dekantering, filtrering eller sentrifugering.
Beskyttelsestrinnet (b) utføres ved tilsetning av det passende beskyttelsesmidlet til det vandige oppløsningsmidlet inneholdende nevnte AzeOH fra fortregningstrinnet (enten fortrengt syre er fjernet eller på annen måte).
Base tilsettes fortrinnsvis til reaksjonsblandingen for å lette beskyttelsen. Base kan tilsettes samtidig som, etter, eller, fortrinnsvis, før, tilsetning av beskyttelsesmidlet. Egnede baser inkluderer uorganiske baser slik som hydroksyder, alkoksyder eller karbonater av alkalimetaller (slik som Na eller K), organiske baser slik som vanlige tertiære aminbaser (f.eks trietylamin og diisopropyletylamin), eller amoniakk.
Egnede beskyttelsesmidler inkluderer de som vil gi en beskyttende gruppe som er egnet for beskyttelse av en aminofunksjonalitet, slik som en benzyloksykarbonyl (Cbz)-gruppe, en 2-trimetylsilyletoksykarbonyl (Teoc)-gruppe, en 4-metoksyfenacylkarbonyI (Phenoc)-gruppe, en 2,2,2-trikloretylkarbonyl (Troc)-gruppe, en 2,7-di-t-butyl-( 10,10-diokso-10,10,10-tetrahydrotioksantyl)metylkarbonyl (DBD-Tmoc)-gruppe, eller, spesielt, en tert-butyloksykarbonyl (Boc)-gruppe. Egnede beskyttelsesmidler inkluderer derfor di-tert-butyldikarbonat. Beskyttelsesmidler som kan tilsettes i passende mengder, hvilket lett kan bestemmes eller anslås av fagfolk innen teknikken. Se f.eks Int. J. Peptide Protein Res., 21, 227 (1983).
Som det vil forstås av fagfolk innen teknikken kan beskyttelsesmiddel tilsettes i en passende mengde til reaksjonsblandingen, i en passende mengde av et passende opp-løsningsmiddel. Når beskyttelsesmidlet er di-tert-butylkarbonat så inkluderer egnede oppløsningsmidler aceton, iso-propylacetat, toluen, acetonitril, etylacetat, butylacetat, metylenklorid, kloroform, benzen samt etere (f.eks tetrahydrofuran). Foretrukne opp-løsningsmidler inkluderer aceton, iso-propylacetat, etylacetat, butylacetat, metylenklorid, acetonitril, tetrahydrofuran og, spesielt, toluen. Passende mengder av slike opp-løsningsmidler kan bestemmes på ikke-oppfinnerisk måte.
Egnede temperaturer ved hvilke beskyttelsestrinnet kan utføres vil avhenge av faktorer slik som det beskyttelsesmiddel som anvendes, oppløsningsmiddelsystemet som benyttes, og de relative mengdene av reaktantene, og kan bestemmes på ikke-oppfinnerisk måte. Når f.eks beskyttelsesmidlet er di-tert-butyldikarbonat så er egnede reaksjonstemperaturer i området romtemperatur (f.eks 20°C) til 40°C.
Den N-beskyttede AzeOH kan isoleres og, om ønsket, renses, ved anvendelse av teknikker som vil være velkjent for fagfolk på området, inkludert de som er beskrevet i det nedenstående.
Den N-beskyttede AzeOH som er dannet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan benyttes i en etterfølgende peptidkoblingsreaksjon. Den dannede N-beskyttede AzeOH kan fa sin beskyttelse fjernet (ved N-atomet og/eller, dersom en karboksylatbeskyttende gruppe er tilstede, ved O-atomet) og den resulterende forbindelsen omsettes med en forbindelse som innbefatter en aminogruppe og/eller en forbindelse innbefattende en karboksylatgruppe. En N-beskyttet AzeOH, med en fri karboksylatgruppe kan f.eks omsettes med en amidinobenzylamin, en hydroksyamidinobenzylamin, eller en lignende benzylaminforbindelse inneholdende en substituent på benzenringen som kan omdannes til en amidinogruppe eller en hydroksyamidinogruppe ved anvendelse av standard teknikker (f.eks en cyanogruppe). Foretrukne slike benzylaminer inkluderer de som er substituert i para-stillingen med en amidinogruppe, en hydroksyamidinogruppe, eller en gruppe (f.eks cyano) som kan omdannes til amidino eller hydroksyamidino, og inkluderer spesielt slike para-substituerte benzylaminer som ellers er usubstituerte. De N-beskyttende gruppene på den resulterende koblede forbindelsen kan deretter fjernes, og den resulterende forbindelsen hvorfra beskyttelsen er fjernet kan utsettes for en ytterligere peptidkoblingsreaksjon, ifølge teknikker som vil være velkjente for fagfolk på området.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er i besittelse av den overraskende fordel at N-beskyttede AzeOH-forbindelser kan oppnås fra den tilsvarende AzeOH uten det ekstra prosesstrinnet med isolering av den ubeskyttede (ved N-stillingen) aminosyren.
Videre kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ha den fordel at N-beskyttede AzeOH-forbindelser kan fremstilles i høyere utbytter, på kortere tid, på mer hensiktsmessig måte, og ved en lavere kostnad, enn ved fremstilling i fremgangsmåter som beskrevet i den tidligere teknikk.
Oppfinnelsen illustreres, men begrenses på ingen måte, av følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av L-AzeOH i vandig oppløsning
L-AzeOH-D-tartrat (14,0 g; 56 mmol; fremstilt analogt med de fremgangsmåter som er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 97/02441) ble tilsatt til vann (17 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til 60°C og en ytterligere mengde vann (9 ml) ble tilsatt for fullstendig oppløsning av L-AzeOH-D-tartratet. KOH (10,8 ml; 5,7 M) ble tilsatt i løpet av 7 minutter til den resulterende gulaktige oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt til avkjøling ved romtemperatur. Den ble hensatt ved denne temperaturen natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt på is i 7 timer. Kaliumhydrogentartrat krystalliserte og ble frafiltrert. Filtreringen ga kaliumhydrogentartrat som hvitt fast stoff (9,5 g; 91 %) og en svakt gulaktig vandig oppløsning inneholdende frigjort L-AzeOH. Sistnevnte ble benyttet i det siste trinnet uten ytterligere karakterisering.
Eksempel 2
Fremstilling av N-tert-butyloksykarbonyl-AzeOH
KOH (3,8 g; 58 mmol) ble tilsatt til den svakt gulfargede vannoppløsningen inneholdende L-AzeOH (6,0 g; 56 mmol) fra eksempel 1 ovenfor, i løpet av 15 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til 17°C og di-tert-butyldikarbonat (14,9 g; 65 mmol) oppløst i toluen (6 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil
>95 % omdannelse var oppnådd (HPLC). pH-verdien ble justert til 12 ± 0,5 med NaOH (vandig; 50 %) og de to fasene ble separert. Den organiske fasen ble ekstrahert en gang til med vann (5 ml). De vandige fasene ble kombinert, og HC1 (vandig) ble tilsatt inntil pH-verdien nådde 1,8-2,5. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (17 ml). Den organiske fasen ble inndampet hvilket ga hvite krystaller av tert-butyloksykarbonyl-beskyttet AzeOH (9,2 g; 85 % utbytte fra L-AzeOH-D-tartrat).
smp 106,2°C
'H NMR (200 MHz; CDC13) 5 1,45 (9H, s), 2,46 (2H, d), 3,91 (2H, t), 4,75 (1H, t), U,27(lH,s).
Claims (7)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en N-beskyttet azetidin-2-karboksylsyre, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter trinnene med: (a) tilsetning av base til et vandig oppløsningsmiddel innbefattende et organisk syreaddisjonssalt av en azetidin-2-karboksylsyre; og (b) tilsetning av beskyttelsesmiddel til den resulterende reaksjonsblandingen.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den organiske syren er en vinsyre.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at vinsyren er D-vinsyre.
4.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at azetidin-2-karboksylsyren er azetidin-2-karboksylsyre.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at azetidin-2-karboksylsyren er L-azetidin-2-karboksylsyre.
6.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at saltet er L-azetidin-2-karboksylsyre-D-tartrat.
7.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at beskyttelsesmidlet gir en tert-butyloksykarbonyl-gruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802939A SE9802939D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | New process |
| PCT/SE1999/001470 WO2000012473A1 (en) | 1998-09-01 | 1999-08-27 | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF N-PROTECTED AZETIDINE-2-CARBOXYLIC ACIDS (AzeOHs) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011031D0 NO20011031D0 (no) | 2001-02-28 |
| NO20011031L NO20011031L (no) | 2001-05-02 |
| NO319783B1 true NO319783B1 (no) | 2005-09-12 |
Family
ID=20412437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011031A NO319783B1 (no) | 1998-09-01 | 2001-02-28 | Fremgangsmate for fremstilling av N-beskyttede azetidin-2-karboksylsyrer (AzeOHs) |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6548680B1 (no) |
| EP (1) | EP1109782B1 (no) |
| JP (1) | JP2002523490A (no) |
| KR (1) | KR100643824B1 (no) |
| CN (1) | CN1183110C (no) |
| AT (1) | ATE301637T1 (no) |
| AU (1) | AU770530B2 (no) |
| BR (1) | BR9913249A (no) |
| CA (1) | CA2339826C (no) |
| CY (1) | CY1106051T1 (no) |
| DE (1) | DE69926642T2 (no) |
| DK (1) | DK1109782T3 (no) |
| ES (1) | ES2246092T3 (no) |
| IL (1) | IL141284A0 (no) |
| NO (1) | NO319783B1 (no) |
| NZ (1) | NZ509984A (no) |
| PT (1) | PT1109782E (no) |
| SE (1) | SE9802939D0 (no) |
| SI (1) | SI1109782T1 (no) |
| WO (1) | WO2000012473A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200101587B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| US7489026B2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-02-10 | Freescale Semiconductor, Inc. | Methods and apparatus for a Quad Flat No-Lead (QFN) package |
| KR102349271B1 (ko) | 2019-04-12 | 2022-01-10 | 최병환 | 살균 및 음이온발생 성능이 향상된 육각 자화수기 공급구조 |
| KR102349264B1 (ko) | 2019-04-12 | 2022-01-10 | 최병환 | 냉온수 기능과 향상된 살균 및 음이온발생 기능이 부여된 자화수기 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5139219B2 (no) | 1972-06-08 | 1976-10-26 | ||
| SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| CA2140598C (en) | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
| US5739104A (en) * | 1994-05-04 | 1998-04-14 | Schering Corporation | Anti-fungal agents |
| IN187238B (no) | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| SE9601600D0 (sv) | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Astra Ab | Improved process |
| GB9614804D0 (en) | 1996-07-15 | 1996-09-04 | Chiroscience Ltd | Resolution process |
| GB9614856D0 (en) | 1996-07-15 | 1996-09-04 | Chiroscience Ltd | New resolution method |
-
1998
- 1998-09-01 SE SE9802939A patent/SE9802939D0/xx unknown
-
1999
- 1999-08-27 PT PT99968233T patent/PT1109782E/pt unknown
- 1999-08-27 US US09/402,864 patent/US6548680B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 EP EP99968233A patent/EP1109782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 JP JP2000567506A patent/JP2002523490A/ja active Pending
- 1999-08-27 CN CNB998100579A patent/CN1183110C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 DK DK99968233T patent/DK1109782T3/da active
- 1999-08-27 ES ES99968233T patent/ES2246092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 DE DE69926642T patent/DE69926642T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 KR KR1020017002600A patent/KR100643824B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 WO PCT/SE1999/001470 patent/WO2000012473A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 CA CA002339826A patent/CA2339826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 SI SI9930830T patent/SI1109782T1/sl unknown
- 1999-08-27 BR BR9913249-4A patent/BR9913249A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 NZ NZ509984A patent/NZ509984A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 IL IL14128499A patent/IL141284A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 AU AU60140/99A patent/AU770530B2/en not_active Ceased
- 1999-08-27 AT AT99968233T patent/ATE301637T1/de active
-
2001
- 2001-02-26 ZA ZA200101587A patent/ZA200101587B/en unknown
- 2001-02-28 NO NO20011031A patent/NO319783B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-28 US US10/375,007 patent/US20030149280A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-10 CY CY20051101370T patent/CY1106051T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000012473A1 (en) | 2000-03-09 |
| CN1314886A (zh) | 2001-09-26 |
| NO20011031L (no) | 2001-05-02 |
| US6548680B1 (en) | 2003-04-15 |
| PT1109782E (pt) | 2005-11-30 |
| JP2002523490A (ja) | 2002-07-30 |
| AU6014099A (en) | 2000-03-21 |
| CA2339826C (en) | 2009-03-17 |
| CA2339826A1 (en) | 2000-03-09 |
| CY1106051T1 (el) | 2011-04-06 |
| SE9802939D0 (sv) | 1998-09-01 |
| ZA200101587B (en) | 2002-05-27 |
| AU770530B2 (en) | 2004-02-26 |
| EP1109782A1 (en) | 2001-06-27 |
| US20030149280A1 (en) | 2003-08-07 |
| ATE301637T1 (de) | 2005-08-15 |
| KR100643824B1 (ko) | 2006-11-10 |
| CN1183110C (zh) | 2005-01-05 |
| NZ509984A (en) | 2003-07-25 |
| DE69926642D1 (de) | 2005-09-15 |
| DK1109782T3 (da) | 2005-10-17 |
| EP1109782B1 (en) | 2005-08-10 |
| IL141284A0 (en) | 2002-03-10 |
| KR20010073068A (ko) | 2001-07-31 |
| ES2246092T3 (es) | 2006-02-01 |
| SI1109782T1 (sl) | 2005-12-31 |
| DE69926642T2 (de) | 2006-06-08 |
| BR9913249A (pt) | 2001-05-22 |
| NO20011031D0 (no) | 2001-02-28 |
| WO2000012473A8 (en) | 2000-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10385020B2 (en) | Process intermediates and methods for the preparation of process intermediates for the synthesis of argatroban monohydrate | |
| US5936104A (en) | Process for producing 1,2-epoxy-3-amino-4-phenylbutane derivatives | |
| NO319783B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av N-beskyttede azetidin-2-karboksylsyrer (AzeOHs) | |
| US6143903A (en) | Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid | |
| US5942630A (en) | Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid | |
| MXPA01002037A (es) | Proceso para la produccion de acidos azetidin-2-carboxilicos (azeohs) protegidos en el atomo de nitrogeno | |
| EP1076645B1 (en) | Process for the preparation of methyl(2s)-2-[(3r)-3-(n-[tert-butyloxycarbonyl]-amino) -2-oxopyrr olidin-1-yl]propionate | |
| US6313315B1 (en) | Methods for producing N-protected-azetidine-2-carboxylic acids | |
| US4482711A (en) | Process for the preparation of N,N-dimethyl-10-[1-aza-[2,2,2]-bicyclo-3-octyl]-10H-2-phenothiazine sulphonamide | |
| US20050131073A1 (en) | Enantiomerically enriched 1-phenylethylamines | |
| MXPA00010187A (en) | Process for the preparation of methyl(2s)-2-[(3r)-3-(n-[tert -butyloxycarbonyl]- amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |