NO317297B1 - Process for Preparation of 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-triene-3 <beta> -ol and intermediates obtained by the process - Google Patents

Abstract

The invention relates to a new method comprising different ways of producing compounds of formula (1). The invention further relates to the hitherto unknown compounds of formulas (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14) and (15), also in the form of intermediate products.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol (1) og mellomprodukter i fremgangsmåten" The present invention relates to a process for the production of 4,4-dimethyl-5a-cholest-8,14,24-trien-3p-ol (1) and intermediate products in the process"

Studier av Byskov et al. (Nature 1995, 374, 559) viser at 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol, formel 1, angitt som FF-MAS nedenfor, isolert fra human, follikulær væske, er en endogen substans som regulerer meiose, til hvilken fordelaktige hormonelle effekter tilskrives. Denne substans er således av betydning for farmasøytiske anvend-elser, f.eks. for å aktivere fruktbarhet. Studies by Byskov et al. (Nature 1995, 374, 559) show that 4,4-dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol, formula 1, designated as FF-MAS below, isolated from human follicular fluid, is an endogenous substance that regulates meiosis, to which beneficial hormonal effects are attributed. This substance is thus of importance for pharmaceutical applications, e.g. to activate fertility.

En første syntese av denne naturlige substans som finner sted i biosyntesen av kolesterolen fra lanosterol, er beskrevet av Dolle et al. (J. Am. Chem. 1989, 111, 278). Ved å starte fra ergosterol erholdes FF-MAS i en 18-trinns syntese-sekvens til store kostnader. Store deler av syntesen angår den partielle kjemiske nedbrytning av ergosterolsidekjeden, den etterfølgende dannelse av FF-MAS-sidekjeden og den beskyttende gruppe kjemi som er nødvendig for å oppnå dette mål. A first synthesis of this natural substance, which takes place in the biosynthesis of cholesterol from lanosterol, is described by Dolle et al. (J. Am. Chem. 1989, 111, 278). By starting from ergosterol, FF-MAS is obtained in an 18-step synthesis sequence at great expense. Major parts of the synthesis concern the partial chemical degradation of the ergosterol side chain, the subsequent formation of the FF-MAS side chain, and the protecting group chemistry necessary to achieve this goal.

En andre syntese av FF-MAS er blitt beskrevet av Schroepfer et al. ut fra dehydrokolesterol i en 13-trinns syntese (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233). Også i denne syntese må en mer kostbar beskyttelse av diensystemet utføres i sidekjedenedbrytningen. Bare fire trinn (epoksidering og rearrangement for beskyttelse; reduksjon og eliminering for regenerering av diensystemet) skyldes den beskyttende gruppe-strategi. A second synthesis of FF-MAS has been described by Schroepfer et al. from dehydrocholesterol in a 13-step synthesis (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233). Also in this synthesis, a more expensive protection of the diene system must be carried out in the side chain degradation. Only four steps (epoxidation and rearrangement for protection; reduction and elimination for regeneration of the diene system) are due to the protecting group strategy.

Målene med foreliggende oppfinnelse er nye fremgangsmåter for syntese av FF-MAS. Gjenstand for oppfinnelsen er også de nye, tidligere ukjente forbindelser som fremstilles innen rammen for syntesene og som kan anvendes per se eller derivatiseres som utgangsmaterialer for syntesen av andre mål-molekyler, f.eks. for syntesen av FF-MAS-analoger (se WO 96/00235) og anvendelsen av forbindelser for fremstilling av 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3P-ol. The aims of the present invention are new methods for the synthesis of FF-MAS. Subject of the invention are also the new, previously unknown compounds which are produced within the framework of the syntheses and which can be used per se or derivatized as starting materials for the synthesis of other target molecules, e.g. for the synthesis of FF-MAS analogues (see WO 96/00235) and the use of compounds for the preparation of 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P-ol.

Dette mål oppnås ved den lære som finnes i kravene. This goal is achieved by the teachings contained in the requirements.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 4,4-dimetyl-5ct-kolesta-8,14,24-trien-3P-ol av formel 1 The invention thus relates to a process for the production of 4,4-dimethyl-5ct-cholesta-8,14,24-trien-3P-ol of formula 1

fra 3-oksopregn-4-en-21-syreesterderivater av generell formel 2 from 3-oxopregn-4-ene-21-acid ester derivatives of general formula 2

hvori in which

R<1> er hydrogen, forgrenet eller lineær Ci-Cg-alkyl, R<1> is hydrogen, branched or linear C1-C8 alkyl,

fenyl, benzyl,- orto-, meta- eller para-metylfenyl, som er kjennetegnet ved phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, which is characterized by

a) omsetning i nærvær av baser og et metyleringsmiddel for å gi forbindelser av generell formel 3 a) reaction in the presence of bases and a methylating agent to give compounds of general formula 3

hvori in which

R<1> har den ovenfor angitte betydning, R<1> has the above meaning,

b) reduksjon for å gi forbindelser av generell formel 4 b) reduction to give compounds of general formula 4

hvori in which

R<1> har den ovenfor angitte betydning, R<1> has the above meaning,

c) omdannelse til en 3-beskyttet hydroksygruppe av forbindelser av generell formel 5 c) conversion to a 3-protected hydroxy group of compounds of general formula 5

hvori in which

R<1> har den ovenfor angitte betydning, og R<1> has the meaning stated above, and

R<2> er estere av alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, R<2> are esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids,

acetalbeskyttende grupper, eterbeskyttende grupper eller silyletere, acetal protecting groups, ether protecting groups or silyl ethers,

d) ved dehydrogenering for å gi forbindelser av generell formel 6 d) by dehydrogenation to give compounds of general formula 6

hvori in which

R1 og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, R1 and R<2> have the meanings given above,

e) isomerisering for å gi forbindelser av generell formel 7 e) isomerization to give compounds of general formula 7

hvori in which

R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og hvori Ra også R<1> and R<2> have the meanings given above, and in which Ra also

kan være hydrogen, can be hydrogen,

e') eventuelt at den ønskede beskyttende gruppe innføres e') possibly that the desired protective group is introduced

før alkyleringstrinnet (d), before the alkylation step (d),

f) alkylering for å gi forbindelsene av generell formel 8 f) alkylation to give the compounds of general formula 8

hvori in which

R<1> og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<2> også kan være hydrogen, R<1> and R2 have the meanings given above, and in which R<2> can also be hydrogen,

g) reduksjon av esteren til en hydroksymetylgruppe av forbindelsene av generell formel 9 g) reduction of the ester to a hydroxymethyl group of the compounds of general formula 9

hvori in which

R<2> har den ovenfor angitte betydning eller er hydrogen, R<2> has the above meaning or is hydrogen,

h) omdannelse av den primære hydroksylgruppe til en forlatende gruppe i forbindelser av generell formel h) conversion of the primary hydroxyl group to a leaving group in compounds of general formula

10 10

hvori in which

R<2> har den ovenfor angitte betydning eller er hydrogen, R<2> has the above meaning or is hydrogen,

og and

R<3> er radikalet S02R<4>, hvori R<4> er forgrenet eller lineær Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl eller 2,4,6-trimetylfenyl, R<3> is the radical SO2R<4>, in which R<4> is branched or linear C1-C6 alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl or 2,4,6-trimethylphenyl,

og and

i) reduktiv fjerning av -OR<3>-gruppen i forbindelser av i) reductive removal of the -OR<3> group in compounds of

generell formel 11 general formula 11

hvori in which

R<2> har den ovenfor angitte betydning og fjerning av den beskyttende gruppe hvis R<2> er en beskyttende gruppe. R<2> has the above meaning and removal of the protecting group if R<2> is a protecting group.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol av formel 1 The invention also relates to a process for the production of 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-ol of formula 1

fra forbindelser av generell formel 6 ifølge krav 1 from compounds of general formula 6 according to claim 1

hvori in which

R<1> og R2 har de betydninger som er angitt i trinn (c) i krav i, som er kjennetegnet ved R<1> and R2 have the meanings indicated in step (c) of claim i, which are characterized by

j) alkylering for å gi forbindelser av generell formel j) alkylation to give compounds of general formula

12 12

hvori in which

R<1> og R2 har de ovenfor angitte betydninger, R<1> and R2 have the meanings given above,

k) reduksjon av estergruppen til hydroksymetylfor-bindelsen av generell formel 13 k) reduction of the ester group of the hydroxymethyl compound of general formula 13

hvori in which

R<2> har den ovenfor angitte betydning, R<2> has the above meaning,

1) omdannelse av den primære hydroksylgruppe til en forlatende gruppe i forbindelser av generell formel 14 1) conversion of the primary hydroxyl group to a leaving group in compounds of general formula 14

hvori in which

R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og R3 har de R<2> has the meanings given above, and R3 has them

betydninger som er angitt i krav 1, meanings set out in claim 1,

m) reduktiv fjerning av -OR<3>-gruppen i forbindelser av m) reductive removal of the -OR<3> group in compounds of

generell formel 15 general formula 15

hvori in which

R<2> har den ovenfor angitte betydning, R<2> has the above meaning,

n) isomerisering i forbindelser av generell formel 11 n) isomerization in compounds of general formula 11

hvori in which

R<2> har den ovenfor angitte betydning eller er hydrogen, R<2> has the above meaning or is hydrogen,

og fjerning av den beskyttende gruppe hvis R<2> er en beskyttende gruppe. and removing the protecting group if R<2> is a protecting group.

Ved de to fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen finner det sted betydelig færre mellomtrinn enn innen den kjente syntese ifølge Dolle et al. Antall rensetrinn er betydelig lavere, og ingen teknisk komplekse anordninger er nødvendig, slik som en ozongenerator med tilbehør som er nødvendig for dens operasjon. In the two methods according to the invention, significantly fewer intermediate steps take place than in the known synthesis according to Dolle et al. The number of purification steps is significantly lower and no technically complex devices are required, such as an ozone generator with accessories necessary for its operation.

Fremgangsmåtevariant 1: Method variant 1:

Ifølge diagram 1 fremstilles FF-MAS i en ti-trinnssekvens ved å starte fra f.eks. 3-oktopregn-4-en-21-syre-metylester {formel 2 med R<1> = CH3) (Heiv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 og 1184). Forbindelsen som er nevnt her som addukt, er lett tilgjengelig på forskjellige måter fra kommersielt tilgjengelige steroider. Eksempelvis er fremstilling av en forbindelse av formel 2 med R<1> = CH3 i en tre-trinnssekvens fra 3p-hydroksyandrost-5-en-17-on (CAS Registry nr. 53-43-0; 571-35-7, etc.) via Horner-Wittig (f.eks. Synth. Commun. 1977, 7, 215), reduksjon av den resulterende 17-dobbeltbinding (f.eks. Synthesis 1996, 455) og etterfølgende Oppenauer-oksidasjon (f.eks. Heiv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 og 1184) beskrevet. According to diagram 1, FF-MAS is produced in a ten-step sequence by starting from e.g. 3-octopregn-4-ene-21-acid methyl ester {formula 2 with R<1> = CH3) (Heiv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 and 1184). The compound referred to herein as adduct is readily available in various ways from commercially available steroids. For example, the preparation of a compound of formula 2 with R<1> = CH3 in a three-step sequence from 3p-hydroxyandrost-5-en-17-one (CAS Registry no. 53-43-0; 571-35-7, etc.) via Horner-Wittig (e.g. Synth. Commun. 1977, 7, 215), reduction of the resulting 17-double bond (e.g. Synthesis 1996, 455) and subsequent Oppenauer oxidation (e.g. Heiv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 and 1184) described.

Ved å starte fra 3P-acetoksy-androst-5-en-17-on (CAS Registry nr. 853-23-6, etc.) kan også en forbindelse av formel 2, med R<1> = CH3, fremstilles via kondensasjon med malodinitril, etterfølgende reduksjon av den resulterende 17,20-dobbeltbinding med natriumborhydrid, nitrilforsåpning og dekarboksylering med kaliumhydroksid i etylenglykol, forestring av den resulterende karboksylsyre (Coll. Czech. Chem. Commun. 1982, 1240) og sluttelig Oppenauer-oksidasjon (f.eks. Heiv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 og 1184). By starting from 3P-acetoxy-androst-5-en-17-one (CAS Registry no. 853-23-6, etc.) a compound of formula 2, with R<1> = CH3, can also be prepared via condensation with malodinitrile, subsequent reduction of the resulting 17,20-double bond with sodium borohydride, nitrile saponification and decarboxylation with potassium hydroxide in ethylene glycol, esterification of the resulting carboxylic acid (Coll. Czech. Chem. Commun. 1982, 1240) and finally Oppenauer oxidation (e.g. eg Heiv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 and 1184).

Det er velkjent for fagmannen at R<1> kan være variert i forbindelser av formel 2 i henhold til standardmetoder. Dette kan skje ved anvendelse av andre alkoholer i forest-ringstrinnet, men også ved omestring av en allerede foreliggende ester. R<1> kan således ha betydningen hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og de tilsvarende butyliso-merer, pentyl og de tilsvarende pentylisomerer, så vel som heksyl og de tilsvarende heksylisomerer, fenyl, benzyl, orto-, meta- og para-metylfenyl. It is well known to those skilled in the art that R<1> can be varied in compounds of formula 2 according to standard methods. This can happen by using other alcohols in the esterification step, but also by transesterification of an already present ester. R<1> can thus have the meaning hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the corresponding butyl isomers, pentyl and the corresponding pentyl isomers, as well as hexyl and the corresponding hexyl isomers, phenyl, benzyl, ortho-, meta- and para-methylphenyl.

Omsetningen av en forbindelse av formel 2 til en forbindelse av formel 3 utføres i henhold til fremgangsmåter som er kjent innen faget (f.eks. Heiv. Chim. Acta 1980, 63, 1554, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2852). Eksempelvis omsettes en forbindelse av formel 2 i nærvær av baser slik som f.eks. alkalisalter av lavere alkoholer, men fortrinnsvis kalium-tert.-butylat, med et alkyleringsmiddel slik som f.eks. dimetylsulfat, dimetylkarbonat eller metyljodid i et løs-ningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Som løsningsmidler kan f.eks. lavere, fortrinnsvis tertiære alkoholer så vel som etere, f.eks. metyl-tert.-butyleter eller tetrahydrofuran og deres blandinger, anvendes. Anvendelse av tert.-butanol eller en blanding av tert.-butanol og tetrahydrofuran er foretrukket. Reaksjonen utføres i et temperaturområde fra 0 °C til 65 °C, men fortrinnsvis i et temperaturområde på 15 °C til 50 °C. The conversion of a compound of formula 2 to a compound of formula 3 is carried out according to methods known in the art (eg Heiv. Chim. Acta 1980, 63, 1554, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76 , 2852). For example, a compound of formula 2 is reacted in the presence of bases such as e.g. alkali salts of lower alcohols, but preferably potassium tert.-butylate, with an alkylating agent such as e.g. dimethyl sulfate, dimethyl carbonate or methyl iodide in a solvent or solvent mixture. As solvents, e.g. lower, preferably tertiary alcohols as well as ethers, e.g. methyl tert-butyl ether or tetrahydrofuran and their mixtures are used. Use of tert.-butanol or a mixture of tert.-butanol and tetrahydrofuran is preferred. The reaction is carried out in a temperature range from 0 °C to 65 °C, but preferably in a temperature range of 15 °C to 50 °C.

Reaksjonen av et keton av formel 3 til den tilsvarende 3-alkohol av formel 4 kan utføres med et betydelig antall reduksjonsmidler. Som eksempler kan nevnes: BH3-kompiekser (f.eks. med tert.-butylamin eller trimetylamin), selektrider, natrium- og litiumborhydrid, inhiberte litiumaluminiumhydrider (f. eks. LiAl (OcBu) 3H) ; mikroorganismer slik som f. eks. brødgjær eller enzymer, f.eks. 3P-hydroksysteroiddehydrogenase, kan også anvendes. The reaction of a ketone of formula 3 to the corresponding 3-alcohol of formula 4 can be carried out with a significant number of reducing agents. As examples can be mentioned: BH3 complexes (eg with tert-butylamine or trimethylamine), selectides, sodium and lithium borohydride, inhibited lithium aluminum hydrides (eg LiAl (OcBu) 3H); microorganisms such as e.g. bread yeast or enzymes, e.g. 3P-hydroxysteroid dehydrogenase can also be used.

Det er kjent innen faget at avhengig av reagenset som anvendes, kan forskjellige løsningsmidler eller løsnings-middelblandinger og reaksjonstemperaturer anvendes. Foretrukket er imidlertid her borhydrider slik som f.eks. natriumborhydrid i egnede løsningsmidler, slik som f.eks. lavere alkoholer eller blandinger av alkoholer med aprotiske løs-ningsmidler, f.eks. diklormetan eller tetrahydrofuran. Reaksjonene utføres i et temperaturområde på -20 °C til 40 °C, men fortrinnsvis i området 0 °C til 30 °C. It is known in the art that depending on the reagent used, different solvents or solvent mixtures and reaction temperatures can be used. However, boron hydrides such as e.g. sodium borohydride in suitable solvents, such as e.g. lower alcohols or mixtures of alcohols with aprotic solvents, e.g. dichloromethane or tetrahydrofuran. The reactions are carried out in a temperature range of -20 °C to 40 °C, but preferably in the range of 0 °C to 30 °C.

Før innføring av 7,8-dobbeltbindingen {5 6) til-veiebringes 3-OH-gruppen av en forbindelse av formel 4 med en beskyttende gruppe R<2> som er egnet for denne reaksjon. Som beskyttende grupper er f.eks. estere av alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, f.eks. eddik- og benzosyreestere, acetalbeskyttende grupper, slik som f.eks. tetrahydropyranyl-, metoksymetyl- eller metoksyetoksymetyletere, men også andre eterbeskyttende grupper, f.eks. silyletere, slik som f.eks. trimetylsilyl, trietylsilyl eller triisopropylsilyl; tri-fenylsilyl; dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyleter, egnet. Before introducing the 7,8-double bond {5 6), the 3-OH group is provided by a compound of formula 4 with a protecting group R<2> which is suitable for this reaction. As protective groups are e.g. esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids, e.g. acetic and benzoic acid esters, acetal protecting groups, such as e.g. tetrahydropyranyl, methoxymethyl or methoxyethoxymethyl ethers, but also other ether protecting groups, e.g. silyl ethers, such as e.g. trimethylsilyl, triethylsilyl or triisopropylsilyl; tri-phenylsilyl; dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl ether, suitable.

Avhengig av den ønskede beskyttende gruppe vil reaksjonsbetingeIsene og reaksjonstemperaturene variere. Innføring av den respektive beskyttende gruppe utføres i henhold til fremgangsmåter som er velkjente innen faget. Som et eksempel kan nevnes forestring av en forbindelse av formel 4 med acetylklorid i nærvær av en base slik som trietylamin eller pyridin, med eller uten tilsetning av et inert løsnings-middel, f.eks. diklormetan, i et temperaturområde på 0 °C til 60 °C. Innføring av en silylbeskyttende gruppe utføres fortrinnsvis ved omsetning av en forbindelse av formel 4 med et silylhalogenid, men fortrinnsvis dimetyl-(l,l-dimetyletyl)-silylklorid eller trietylsilylklorid i nærvær av en base, f.eks. imidazol, i et egnet løsningsmiddel slik som f.eks. dimetyl f ormamid, i et temperaturområde på 10 °C til 140 °C, men fortrinnsvis mellom 20 °C og 100 °C. Innføring av 7,8-dobbeltbindingen i en forbindelse av formel 5 (-> 6) kan utføres i en to-trinnsprosess. Først bromeres den på en allylisk måte til 5,6-dobbeltbindingen i 7-stillingen, og deretter erholdes en forbindelse av formel 6 ved eliminering av hydrogenbromidet. Bromforbindelsen behøver ikke å isoleres, men kan generelt anvendes direkte i neste trinn. Bromeringen utføres i henhold til fremgangsmåter kjent innen faget. Eksempelvis kan N-brom-succinimid anvendes i et egnet løsningsmiddel, slik som f.eks. benzen, lavere alkaner eller halogenerte hydrokarboner, slik som f.eks. karbontetraklorid. Reaksjonen kan utføres med tilsetning av en radikal starter, f.eks. dibenzoylperoksid, men også i nærvær av lys (se f.eks. J. Org. Chem. 1949, 14, 433; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 3702; Monatshefte Chem [Chem Monthly Publication] 1975, 106, 1415). Andre bromeringsrea-genser kan også anvendes, eksempelvis kan N,N-dibromdimetyl-hydantoin nevnes. Vanligvis utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel, slik som f.eks. benzen, eller en blanding av benzen og heksan ved forhøyet temperatur (se f.eks. J. Med. Chem. 1977, 20, 5; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3432). For bromeringstrinnet kan andre løsningsmidler enn de som er nevnt tidligere, også anvendes, f.eks. maursyremetylester (f.eks. Angew. Chem. [Applied Chemistry] 1980, 92, 471) . Depending on the desired protecting group, the reaction conditions and reaction temperatures will vary. Introduction of the respective protecting group is carried out according to methods well known in the art. As an example, mention may be made of the esterification of a compound of formula 4 with acetyl chloride in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, with or without the addition of an inert solvent, e.g. dichloromethane, in a temperature range of 0 °C to 60 °C. Introduction of a silyl protecting group is preferably carried out by reacting a compound of formula 4 with a silyl halide, but preferably dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl chloride or triethylsilyl chloride in the presence of a base, e.g. imidazole, in a suitable solvent such as e.g. dimethyl formamide, in a temperature range of 10 °C to 140 °C, but preferably between 20 °C and 100 °C. Introduction of the 7,8-double bond into a compound of formula 5 (-> 6) can be carried out in a two-step process. First, it is brominated in an allylic manner to the 5,6-double bond in the 7-position, and then a compound of formula 6 is obtained by elimination of the hydrogen bromide. The bromine compound does not need to be isolated, but can generally be used directly in the next step. The bromination is carried out according to methods known in the art. For example, N-bromosuccinimide can be used in a suitable solvent, such as e.g. benzene, lower alkanes or halogenated hydrocarbons, such as e.g. carbon tetrachloride. The reaction can be carried out with the addition of a radical initiator, e.g. dibenzoyl peroxide, but also in the presence of light (see, e.g., J. Org. Chem. 1949, 14, 433; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 3702; Monatshefte Chem [Chem Monthly Publication] 1975, 106 , 1415). Other bromination reagents can also be used, for example N,N-dibromodimethylhydantoin can be mentioned. Usually the reaction is carried out in a suitable solvent, such as e.g. benzene, or a mixture of benzene and hexane at elevated temperature (see, e.g., J. Med. Chem. 1977, 20, 5; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3432). For the bromination step, solvents other than those mentioned previously can also be used, e.g. formic acid methyl ester (eg, Angew. Chem. [Applied Chemistry] 1980, 92, 471).

For å spalte hydrogenbromid kan forskjellige reagenser anvendes, fortrinnsvis nitrogenbaser slik som f.eks. kinaldin eller kollidin, men også andre reagenser slik som trimetylfosfitt, er foretrukket. Reaksjonen utføres i egnede løsningsmidler, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon slik som xylen, i et temperaturområde på mellom 70 °C og 145 °C (se f.eks. Heiv. Chim. Acta 1973, 56, 1708; Org. Chem. 1951, 16, 1126; J. Org. Chem. 1982, 47, 2536). To split hydrogen bromide, various reagents can be used, preferably nitrogen bases such as e.g. quinaldine or collidine, but also other reagents such as trimethylphosphite, are preferred. The reaction is carried out in suitable solvents, e.g. in an aromatic hydrocarbon such as xylene, in a temperature range of between 70 °C and 145 °C (see, e.g., Heiv. Chim. Acta 1973, 56, 1708; Org. Chem. 1951, 16, 1126; J. Org . Chem. 1982, 47, 2536).

Reaksjonen av en forbindelse av formel 5 til en forbindelse av formel 6 kan også utføres ved direkte dehydrogenering i et reaksjonstrinn. Som dehydrogeneringsmidler kan kinoner, f.eks. 2-metyl-1,4-naftokinon (Reel. Trav. Chim. Pays Bas [The Netherlands] 1940, 59, 454) eller 1,4-benzokinon (J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 738) anvendes. Foretrukket for omsetningen av en forbindelse av formel 5 til en forbindelse av formel 6 er imidlertid de to-trinnsprosesser som består av et bromeringstrinn og et etterfølgende dehydrobromeringstrinn. The reaction of a compound of formula 5 to a compound of formula 6 can also be carried out by direct dehydrogenation in one reaction step. As dehydrogenating agents, quinones, e.g. 2-methyl-1,4-naphthoquinone (Reel. Trav. Chim. Pays Bas [The Netherlands] 1940, 59, 454) or 1,4-benzoquinone (J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 738) is used . However, preferred for the reaction of a compound of formula 5 to a compound of formula 6 are the two-step processes consisting of a bromination step and a subsequent dehydrobromination step.

Isomeriseringen av en forbindelse av formel 6 (-^ 7) kan utføres i henhold til forskjellige metoder, f.eks. kan saltsyre anvendes i en løsningsmiddelblanding som består av etanol, benzen og vann (J. Org. Chem. 1986, 51, 4 04 7). The isomerization of a compound of formula 6 (-^ 7) can be carried out according to various methods, e.g. hydrochloric acid can be used in a solvent mixture consisting of ethanol, benzene and water (J. Org. Chem. 1986, 51, 4 04 7).

Etanol og metanol er også beskrevet som de eneste løsnings-midler for slike dien-isomeriseringer, hvorved saltsyre også anvendes (f.eks. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4404; Tet. Lett. 1967, 3699). Hvis operasjonen utføres i henhold til en av de tidligere beskrevne metoder, erholdes forbindelser av formel 7 hvori R<2> betegner hydrogen og R<1> betegner etyl eller metyl, avhengig av den anvendte alkohol. Anvendelse av HCl-gass i løsningsmidler slik som kloroform eller eddiksyre, er også beskrevet (f.eks. J. Org. Chem. 1988, 53, 1563; J. Chem. Soc. 1962, 2917). Isomeriseringen kan imidlertid også utføres under anvendelse av andre syrer og/eller løsningsmidler, således med p-toluensulfonsyre i benzen (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2724). Ethanol and methanol are also described as the only solvents for such diene isomerizations, whereby hydrochloric acid is also used (eg J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4404; Tet. Lett. 1967, 3699). If the operation is carried out according to one of the previously described methods, compounds of formula 7 are obtained in which R<2> denotes hydrogen and R<1> denotes ethyl or methyl, depending on the alcohol used. Use of HCl gas in solvents such as chloroform or acetic acid is also described (eg, J. Org. Chem. 1988, 53, 1563; J. Chem. Soc. 1962, 2917). However, the isomerization can also be carried out using other acids and/or solvents, such as with p-toluenesulfonic acid in benzene (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2724).

Isomeriseringen av 5,7-dienet kan også utføres med svovelsyre i løsningsmidler slik som dioksan, primære alkoholer eller deres blandinger, med eller uten tilsetning av aromatiske karboner slik som f.eks. toluen, ved forhøyet temperatur; her er det foretrukne temperaturområde fra 70 °C til 120 °C, hvorved operasjonen eventuelt utføres i et trykkar. I dette tilfelle erholdes en forbindelse av formel 7 hvori R<2 >betegner hydrogen og R<1> svarer til hydrokarbondelen av en eventuelt anvendt alkohol, og uten tilsetning av alkohol forblir R<1> generelt utforandret. I tillegg kan den ønskede isomerisering også utføres i svoveldioksid ved forhøyet temperatur i et trykkar (J. Chem. Soc. 1954, 814). Også beskrevet er anvendelsen av overgangsmetallkatalysatorer slik som f.eks. natriumtriklorid (J. Chem. Soc. Perkin I, 1977, 359). The isomerization of the 5,7-diene can also be carried out with sulfuric acid in solvents such as dioxane, primary alcohols or their mixtures, with or without the addition of aromatic carbons such as e.g. toluene, at elevated temperature; here the preferred temperature range is from 70 °C to 120 °C, whereby the operation is possibly carried out in a pressure vessel. In this case, a compound of formula 7 is obtained in which R<2> denotes hydrogen and R<1> corresponds to the hydrocarbon part of any alcohol used, and without the addition of alcohol R<1> generally remains unchanged. In addition, the desired isomerization can also be carried out in sulfur dioxide at elevated temperature in a pressure vessel (J. Chem. Soc. 1954, 814). Also described is the use of transition metal catalysts such as e.g. sodium trichloride (J. Chem. Soc. Perkin I, 1977, 359).

Alkyleringen av en forbindelse av formel 7 (-> 8) utføres fortrinnsvis på de derivater hvori R<1> betegner metyl eller etyl og R2 betegner hydrogen eller en beskyttende gruppe slik som trialkylsilyl, tetrahydropyranyl, metoksymetyl eller f.eks. metoksyetoksymetyl. Den ønskede, beskyttende gruppe innføres eventuelt før alkylering i henhold til metoder velkjente innen faget. Alkyleringer av steroidale 20-karboksyl-syreestere er beskrevet på forskjellige måter. Hovedsakelig anvendes metyl- eller etylestere her. I tillegg til den hyppig beskrevne introduksjon av en 20-metylgruppe er også et utall alkyleringer med komplekse komponenter beskrevet (se f.eks. Bull. Soc. Chim. Belg. 1986, 95, 289; Tet. Lett. 1987, 28, 1685; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1849; J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 968). The alkylation of a compound of formula 7 (-> 8) is preferably carried out on the derivatives in which R<1> denotes methyl or ethyl and R2 denotes hydrogen or a protecting group such as trialkylsilyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl or e.g. methoxyethoxymethyl. The desired protective group is optionally introduced before alkylation according to methods well known in the art. Alkylations of steroidal 20-carboxylic acid esters have been described in various ways. Mainly methyl or ethyl esters are used here. In addition to the frequently described introduction of a 20-methyl group, numerous alkylations with complex components have also been described (see e.g. Bull. Soc. Chim. Belg. 1986, 95, 289; Tet. Lett. 1987, 28, 1685 ; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1849; J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 968).

Som alkyleringsreagens anvendes her 5-brom-2-metyl-2-pentenet eller 5-jod-2-metyl-2-pentenet (f.eks. Synthesis 1979, 37) eller en sulfonsyreester, fortrinnsvis metansulfon-syreesteren eller p-toluensulfonsyreesteren av den tilsvarende karbinol, 4-metyl-3-pentenol. For deprotonering av en forbindelse av formel 7 kan forskjellige baser anvendes. Som eksempler kan nevnes kalium- og natriumheksametyldisilazid (Tet. Lett. 1996, 37, 7473; Chem. Comm. 1997, 8, 765) og også andre nitrogenbaser, f.eks. litiumdiisopropylamid (se f.eks. J. Chem. Soc. Perkin 1, 1978, 1282; Tet. Lett. 1996, 37, 9361). Andre litiumdialkylamidbaser kan også anvendes. Litiumdiisopropylamid er imidlertid foretrukket. Med eller også etter tilsetning av alkyleringsmidlet kan heksametylfosfonsyretri-amid eller heksametylfosforsyretriamid tilsettes til reaksjonen. Som løsningsmidler anvendes aprotiske løsningsmidler, fortrinnsvis etere slik som f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran eller deres blandinger med hydrokarboner, f.eks. heksan. Tetrahydrofuran er imidlertid foretrukket her, med eller uten tilsetning av heksan. Reaksjonen utføres i et temperaturområde på -78 °C til romtemperatur, men fortrinnsvis i et temperaturområde på -40 °C til 10 °C. The alkylation reagent used here is 5-bromo-2-methyl-2-pentene or 5-iodo-2-methyl-2-pentene (e.g. Synthesis 1979, 37) or a sulfonic acid ester, preferably the methanesulfonic acid ester or the p-toluenesulfonic acid ester of the corresponding carbinol, 4-methyl-3-pentenol. For the deprotonation of a compound of formula 7, various bases can be used. Examples include potassium and sodium hexamethyldisilazide (Tet. Lett. 1996, 37, 7473; Chem. Comm. 1997, 8, 765) and also other nitrogenous bases, e.g. lithium diisopropylamide (see, e.g., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1978, 1282; Tet. Lett. 1996, 37, 9361). Other lithium dialkylamide bases can also be used. However, lithium diisopropylamide is preferred. With or after addition of the alkylating agent, hexamethylphosphonic acid triamide or hexamethylphosphoric acid triamide can be added to the reaction. Solvents used are aprotic solvents, preferably ethers such as e.g. diethyl ether or tetrahydrofuran or their mixtures with hydrocarbons, e.g. hexane. However, tetrahydrofuran is preferred here, with or without the addition of hexane. The reaction is carried out in a temperature range of -78 °C to room temperature, but preferably in a temperature range of -40 °C to 10 °C.

Diagram 1 Diagram 1

For å fullføre syntesen reduseres estergruppen av en forbindelse av formel 8 til metylgruppen (forbindelser av generell formel 11) i en flertrinnsprosess. Reduksjonssekvensen består vanligvis av tre trinn. Først reduseres esteren til en alkohol av formel 9. Som reduksjonsmidler anvendes fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i egnede, aprotiske løsningsmidler slik som f.eks. hydrokarboner, f.eks. toluen, eller etere, f.eks. tetrahydrofuran, eller deres blandinger. Reaksjonene utføres i et temperaturområde på -78 °C til 40 °C, men fortrinnsvis i et område på -40 °C til 25 °C. Etter at hydroksygruppen av en forbindelse av formel 9 er omdannet til en forlatende gruppe, reduseres ytterligere den således erholdte forbindelse av formel 10. Valget av en egnet, forlatende gruppe for hydroksygruppen av en forbindelse av formel 10 avhenger av arten av substituent R<2>. Hvis R<2> betegner hydrogen, må et reagens velges som sikrer differensiering mellom den sekundære hydroksylgruppe ved C-3 og den primære hydroksylgruppe ved C-21. For dette formål er spesielt reaktive sulfonsyrederivater egnet, slik som sterisk krevende sulfonsyrer, f.eks. anhydridene eller syrehalo-genidene av p-toluensulfonsyre eller 2,4,6-trimetylbenzen-sulfonsyre, som differensierer mellom primære og sekundære hydroksylgrupper. Hvis R<2> er en av de angitte beskyttende grupper, kan derivater av andre sulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyreklorid, også anvendes. Disse forestringer utføres fortrinnsvis i nærvær av en base slik som pyridin eller alifatiske, tertiære aminer, f.eks. trietylamin, som kan anvendes som det eneste løsningsmiddel. Reaksjonen kan også imidlertid utføres med tilsetning av et løsningsmiddel slik som f.eks. diklormetan. Vanligvis utføres reaksjonen her i et temperaturområde på 0 °C til 70 °C. Reduksjonen av en forbindelse av formel 10 kan utføres med de samme reagenser og under de samme reaksjonsbetingelser som beskrevet tidligere for reduksjonen av ester. Som reduksjonsmiddel kan i tillegg nevnes litium-trietylborhydrid som har vist seg å være spesielt egnet for reduktiv fjerning av sulfonsyreestere. Eksempler på slike flertrinnsomdannelser av en ester til en metylgruppe finnes i mange litteraturreferanser, f.eks. i Tet. Lett. 1987, 28, 1685; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1849, etc. To complete the synthesis, the ester group of a compound of formula 8 is reduced to the methyl group (compounds of general formula 11) in a multi-step process. The reduction sequence usually consists of three steps. First, the ester is reduced to an alcohol of formula 9. Lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in suitable, aprotic solvents such as e.g. hydrocarbons, e.g. toluene, or ethers, e.g. tetrahydrofuran, or their mixtures. The reactions are carried out in a temperature range of -78°C to 40°C, but preferably in a range of -40°C to 25°C. After the hydroxy group of a compound of formula 9 is converted into a leaving group, the thus obtained compound of formula 10 is further reduced. The choice of a suitable leaving group for the hydroxy group of a compound of formula 10 depends on the nature of the substituent R<2> . If R<2> denotes hydrogen, a reagent must be chosen which ensures differentiation between the secondary hydroxyl group at C-3 and the primary hydroxyl group at C-21. For this purpose, particularly reactive sulphonic acid derivatives are suitable, such as sterically demanding sulphonic acids, e.g. the anhydrides or acid halides of p-toluenesulfonic acid or 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid, which differentiate between primary and secondary hydroxyl groups. If R<2> is one of the indicated protecting groups, derivatives of other sulfonic acids, e.g. methanesulfonic acid chloride, is also used. These esterifications are preferably carried out in the presence of a base such as pyridine or aliphatic, tertiary amines, e.g. triethylamine, which can be used as the only solvent. However, the reaction can also be carried out with the addition of a solvent such as e.g. dichloromethane. Typically, the reaction here is carried out in a temperature range of 0°C to 70°C. The reduction of a compound of formula 10 can be carried out with the same reagents and under the same reaction conditions as described earlier for the reduction of ester. Lithium triethylborohydride can also be mentioned as a reducing agent, which has proven to be particularly suitable for the reductive removal of sulphonic acid esters. Examples of such multi-step conversions of an ester to a methyl group can be found in many literature references, e.g. in Tet. Easy. 1987, 28, 1685; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1849, etc.

FF-MAS (1) hvori R<2> betegner hydrogen, erholdes således direkte. Hvis R2 betegner en beskyttende gruppe, erholdes imidlertid en forbindelse av formel 11 (se ovenfor) fra hvilken den beskyttende gruppe spaltes i henhold til metoder som er velkjente innen faget. FF-MAS (1) in which R<2> denotes hydrogen, is thus obtained directly. If R 2 denotes a protecting group, however, a compound of formula 11 (see above) is obtained from which the protecting group is cleaved according to methods well known in the art.

Fremgangsmåtevariant 2: Method variant 2:

I denne fremgangsmåtevariant (se diagram 2) er isomeriseringstrinnet (5,7-dien 8,14-dien) skiftet over til synteseslutten. Sekvensen av alkylering og reduksjon av estergruppen (6 -» -» 15) utføres analogt med metodene som er beskrevet i fremgangsmåtevariant 1. Isomerisering av en forbindelse av formel 15 utføres også analogt med fremgangsmåtevariant 1. For R2 i betydningen hydrogen erholdes FF-MAS (1) direkte. Hvis R2 betegner en beskyttende gruppe (se ovenfor) , og hvis den angjeldende beskyttende gruppe forblir ufor-andret under reaksjonsbetingelsene som anvendes for isomeriseringen, erholdes ikke FF-MS (1) direkte, men snarere en forbindelse av formel 11, fra hvilken den beskyttende gruppe spaltes i henhold til metoder velkjente innen faget. Diagram 2 In this process variant (see diagram 2), the isomerization step (5,7-diene 8,14-diene) has been shifted to the end of the synthesis. The sequence of alkylation and reduction of the ester group (6 -» -» 15) is carried out analogously to the methods described in process variant 1. Isomerization of a compound of formula 15 is also carried out analogously to process variant 1. For R2 in the sense of hydrogen, FF-MAS is obtained ( 1) directly. If R2 denotes a protecting group (see above), and if the protecting group in question remains unchanged under the reaction conditions used for the isomerization, FF-MS (1) is not obtained directly, but rather a compound of formula 11, from which the protecting group is split according to methods well known in the field. Diagram 2

Eksempler Examples

Eksempel 1 (Fremgangsmåtevariant 2) Example 1 (Procedure variant 2)

a) 4, 4- dimetyl- 3- oksopregn- 5- en- 21- syre- metylester: 143,2 g 3-oksopregn-4-en-21-syre-metylester oppløst i 1 1 tetrahydrofuran, ble tilsatt ved 45 °C til 186,6 g kalium-tert.-butylat ill tert.-butanol. Etter 10 minutter ble 183 ml metyljodid dråpevis tilsatt. Etter ytterligere 50 minutter ble blandingen helt over i 10 1 isvann, ble surgjort med 4 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etter at den organiske fase var vasket med vann, natriumbikarbonatløsning og mettet, vandig saltløsning, ble den tørket på natriumsulfat, filtrert, konsentrert ved fordampning, og fordampningsresten ble kromatografert på silikagel med en blanding av n-heksan og etylacetat. 75,1 g 4,4-dimetyl-3-oksopregn-5-en-21-syre-metylester ble erholdt. ■""H-NMR (CDC13) : S 0,62 ppm (s, 3H, H-18) ; 0,87 (s, 3H, H-19) ; 1,22 <s, 6H, 4-CH3) ; 2,14 (dd, J = 10 og 15 Hz, 1H, H-20); 2,39 (dd, J = 5 og 15 Hz, 1H, H-20), 3,66 (s, 3H, C02-CH3) ; 5,55 (m, 1H, H-6) b) 4, 4- dimetyl- 3p- hydroksypregn- 5- en- 21- syre- metylester: 74,5 g av forbindelsen beskrevet i trinn a), ble innført ill diklormetan og ble blandet med 7,57 g natriumborhydrid. Etter at 0,1 1 metanol var dråpevis tilsatt, ble blandingen omrørt i 4,5 timer. Reaksjonsblåndingen ble omrørt ill iskald 1 N saltsyre og ble deretter dispergert mellom etylacetat og vann. Etter faseseparering, vasking av den organiske fase med mettet, vanlig saltløsning, tørking på natriumsulfat, filtrering og konsentrering ved fordampning av filtratet ble 75,2 g 4,4-dimetyl-3p-hydroksypregn-5-en-21-syre-metylester erholdt som ble ytterligere anvendt uten rensing. ^-NMR (CDC13) : 6 = 0,60 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (s, 3H, 4-CH3) ; 1,10 (s, 3H, 4-CH3) ; 1,14 (s, 3H, H-19); 2,22 (dd, J = 10 og 15 Hz, 1H, H-20); 2,38 (dd, J = 5 og 15 Hz, 1H, H-20); 3,25 (m, 1H, H-3) ; 3,66 (s, 3H, C02-CH3) ; 5,57 (m, 1H, H-6) c) 4, 4- dimetyl- 3p-[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) silyl] oksy]-pregn- 5- en- 21- syre- metylester: 74,7 g av forbindelsen beskrevet i trinn b), ble omrørt med 40,8 g imidazol og 60,3 g tert.-butyldimetylsilyl-klorid i 1,25 1 N,N-dimetylformamid i 20 timer ved 40 °C. Blandingen ble deretter helt over i 10 1 0,5 N saltsyre og frafiltrert ved sug. Filterkaken ble absorptivt utfelt med 4 1 0,5 N natriumhydroksidløsning. Etter avfiltrering igjen med sug, og etter tørking av filterkaken, ble 93,5 g 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]pregn-5-en-21-syre-metylester erholdt som ble ytterligere anvendt uten rensing. a) 4,4-dimethyl-3-oxopregn-5-ene-21-acid methyl ester: 143.2 g of 3-oxopregn-4-ene-21-acid methyl ester dissolved in 1 1 of tetrahydrofuran was added at 45 ° C to 186.6 g of potassium tert-butylate ill tert-butanol. After 10 minutes, 183 ml of methyl iodide was added dropwise. After a further 50 minutes, the mixture was poured into 10 1 of ice water, acidified with 4 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After the organic phase was washed with water, sodium bicarbonate solution and saturated aqueous salt solution, it was dried over sodium sulfate, filtered, concentrated by evaporation, and the evaporation residue was chromatographed on silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 75.1 g of 4,4-dimethyl-3-oxopregn-5-ene-21-acid methyl ester were obtained. ■""H-NMR (CDCl 3 ): S 0.62 ppm (s, 3H, H-18); 0.87 (p, 3H, H-19); 1.22 (s, 6H, 4-CH3); 2.14 (dd, J = 10 and 15 Hz, 1H, H-20); 2.39 (dd, J = 5 and 15 Hz, 1H, H-20), 3.66 (s, 3H, CO 2 -CH 3 ); 5.55 (m, 1H, H-6) b) 4,4-dimethyl-3p-hydroxypregn-5-ene-21-acid-methyl ester: 74.5 g of the compound described in step a), was introduced into dichloromethane and was mixed with 7.57 g of sodium borohydride. After 0.1 L of methanol was added dropwise, the mixture was stirred for 4.5 hours. The reaction mixture was stirred in ice-cold 1 N hydrochloric acid and was then dispersed between ethyl acetate and water. After phase separation, washing of the organic phase with saturated common salt solution, drying on sodium sulfate, filtration and concentration by evaporation of the filtrate, 75.2 g of 4,4-dimethyl-3p-hydroxypregn-5-ene-21-acid methyl ester were obtained which was further used without purification. 3-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.60 ppm (s, 3H, H-18); 1.08 (s, 3H, 4-CH 3 ); 1.10 (s, 3H, 4-CH 3 ); 1.14 (s, 3H, H-19); 2.22 (dd, J = 10 and 15 Hz, 1H, H-20); 2.38 (dd, J = 5 and 15 Hz, 1H, H-20); 3.25 (m, 1H, H-3); 3.66 (s, 3H, CO 2 -CH 3 ); 5.57 (m, 1H, H-6) c) 4, 4- dimethyl- 3p-[[dimethyl(1, 1- dimethylethyl) silyl] oxy]-pregn- 5-ene- 21- acid- methyl ester: 74 .7 g of the compound described in step b), was stirred with 40.8 g of imidazole and 60.3 g of tert-butyldimethylsilyl chloride in 1.25 l of N,N-dimethylformamide for 20 hours at 40 °C. The mixture was then poured into 10 1 0.5 N hydrochloric acid and filtered off by suction. The filter cake was absorptively precipitated with 4 1 0.5 N sodium hydroxide solution. After filtering off again with suction, and after drying the filter cake, 93.5 g of 4,4-dimethyl-3β-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]pregn-5-ene-21-acid methyl ester obtained which was further used without purification.

<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 0,03 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,04 ppm (S, 3H, Si-CH3) ; 0,61 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 ppm (s, 9H, Si-<c>Bu); 1,04 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 2,13 (dd, J = 10 og 15 Hz, 1H, H-20); 2,38 (dd, J = 5 og 15 Hz, 1H, H-20); 3,21 (dd, J = 5 og 12 Hz, 1H, H-3) ; 3,67 (s, 3H, C02-CH3) ; 5,55 <1>H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.03 ppm (s, 3H, Si-CH 3 ); 0.04 ppm (S, 3H, Si-CH3); 0.61 ppm (s, 3H, H-18); 0.90 ppm (s, 9H, Si-<c>Bu); 1.04 (s, 3H); 1.07 (s, 3H); 1.09 (s, 3H); 2.13 (dd, J = 10 and 15 Hz, 1H, H-20); 2.38 (dd, J = 5 and 15 Hz, 1H, H-20); 3.21 (dd, J = 5 and 12 Hz, 1H, H-3); 3.67 (s, 3H, CO 2 -CH 3 ); 5.55

(m, 1H, H-6) (m, 1H, H-6)

d) 4, 4- dimetyl- 3P-[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) ailyl] oksy]-pregna- 5, 7- dien- 21- syre- metylester: 93 g av forbindelsen beskrevet i trinn c), ble kokt med 32,6 g 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin i en blanding av 0,75 1 n-heksan og benzen i 20 minutter. Etter avkjøling ble den sugfiltrert, filtratet ble konsentrert ved fordampning, og fordampningsresten ble kokt i 1 time med 45 ml trimetylfosfitt i 0,9 1 xylen i 1 time. Etter konsentrering ved fordampning og kromatografi på silikagel med en blanding av n-heksan og etylacetat ble 86,35 g 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl]oksy]pregna-5,7-dien-21-syre-metylester erholdt. ■""H-NMR (CDCI3) : 8 = 0,02 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,50 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 ppm (s, 9H, Si-cBu) ; 0,95 (s, 3H, H-19); 1,08 (s, 3H, 4-CH3) ; 1,12 (s, 3H, 4-CH3); 2,13 (dd, J = 10 og 15 Hz, 1H, H-20); 2,40 (dd, J = 5 og 15 Hz, 1H, H-20); 3,33 (dd, J 5 og 12 Hz, 1H, H-3); 3,66 (s, 3H, C02-CH3) ; 5,52 (m, 1H, H-7); 5,89 (d, J = 6 Hz, 1H, H-6) e) 4, 4- dimetyl- 3P-[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) silyl] oksy]-kolesta- 5, 7, 24- trien- 21- syre- metylester: 65 g av forbindelsen beskrevet i trinn d), oppløst i 0,8 1 tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt til en løsning av 0,268 mol litiumdiisopropylamid, fremstilt fra 168 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllitium i heksan og 45 ml diisopro-pylamin i 90 ml tetrahydrofuran ved -30 °C. Etter 1 time ble 56 g 5-jod-2-metyl-2-penten i 75 ml tetrahydrofuran tilsatt ved denne temperatur. Blandingen ble deretter oppvarmet til 0 °C og fikk stå i 16 timer ved denne temperatur. d) 4,4-dimethyl-3P-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)allyl]oxy]-pregna-5,7-diene-21-acid methyl ester: 93 g of the compound described in step c), was boiled with 32.6 g of 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin in a mixture of 0.75 l of n-hexane and benzene for 20 minutes. After cooling, it was suction filtered, the filtrate was concentrated by evaporation, and the evaporation residue was boiled for 1 hour with 45 ml of trimethyl phosphite in 0.9 L of xylene for 1 hour. After concentration by evaporation and chromatography on silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate, 86.35 g of 4,4-dimethyl-3β-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]pregna-5,7- diene-21-acid methyl ester obtained. ■""H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.02 ppm (s, 3H, Si-CH 3 ); 0.04 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0.50 ppm (s, 3H, H-18); 0.89 ppm (s, 9H, Si-cBu); 0.95 (s, 3H, H-19); 1.08 (s, 3H, 4-CH 3 ); 1.12 (s, 3H, 4-CH3); 2.13 (dd, J = 10 and 15 Hz, 1H, H-20); 2.40 (dd, J = 5 and 15 Hz, 1H, H-20); 3.33 (dd, J 5 and 12 Hz, 1H, H-3); 3.66 (s, 3H, CO 2 -CH 3 ); 5.52 (m, 1H, H-7); 5.89 (d, J = 6 Hz, 1H, H-6) e) 4, 4- dimethyl- 3P-[[ dimethyl( 1, 1- dimethylethyl) silyl] oxy]-cholesta- 5, 7, 24- triene-21-acid-methyl ester: 65 g of the compound described in step d), dissolved in 0.8 L of tetrahydrofuran, was added dropwise to a solution of 0.268 mol of lithium diisopropylamide, prepared from 168 ml of a 1.6 molar solution of n -butyllithium in hexane and 45 ml of diisopropylamine in 90 ml of tetrahydrofuran at -30°C. After 1 hour, 56 g of 5-iodo-2-methyl-2-pentene in 75 ml of tetrahydrofuran were added at this temperature. The mixture was then heated to 0 °C and allowed to stand for 16 hours at this temperature.

Etter at 0,1 1 IN saltsyre var tilsatt, ble løs-ningen blandet med 1,5 1 av en blanding av heksan og etylacetat. Etter faseseparering ble den organiske fase vasket med vann og mettet, vanlig saltløsning, ble tørket på natriumsulfat og konsentrert ved fordampning. Etter grovfiltrering på silikagel med heksan og diklormetan som elueringsmidler ble residuet krystallisert fra en blanding av etanol og tert.-butylmetyleter. 41 g 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]kolesta-5,7,24-trien-21-syre-metylester ble erholdt. After 0.1 L of hydrochloric acid had been added, the solution was mixed with 1.5 L of a mixture of hexane and ethyl acetate. After phase separation, the organic phase was washed with water and saturated common salt solution, was dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation. After coarse filtration on silica gel with hexane and dichloromethane as eluents, the residue was crystallized from a mixture of ethanol and tert-butyl methyl ether. 41 g of 4,4-dimethyl-3P-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)-silyl]oxy]cholesta-5,7,24-trien-21-acid methyl ester were obtained.

■""H-NMR (CDC13) : 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,07 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,61 ppm (s, 3H, H-18); 0,91 ppm (s, 9H, Si-cBu) ; 0,97 (s, 3H, H-19); 1,10 (s, 3H, 4-CH3) ; 1,13 (s, 3H, 4-CH3); 1,58 og 1,70 {ls, br. hver, i hvert tilfelle 3H, H-26 og H-27); 2,28 (m, 1H, H-20); 3,36 (dd, J = 5 og 12 Hz, 1H, H-3); 3,68 (s, 3H, C02-CH3) ; 5,08 (m, 1H, H-24) ; 5,53 (m, 1H, H-7); 5,90 (d, J = 6 HZ, 1H, H-6) f) 4, 4- dimetyl- 3p-[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) silyl] oksy]-kolesta- 5, 7, 24- trien- 21- ol: 40 g av forbindelsen beskrevet i trinn e), i 0,25 1 tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt til 5,31 g litiumaluminiumhydrid, suspendert i 0,25 1 tetrahydrofuran ved 0 °C. ■""H-NMR (CDCl 3 ): 0.04 ppm (s, 3H, Si-CH 3 ); 0.07 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0.61 ppm (s, 3H, H-18); 0.91 ppm (s, 9H, Si-cBu); 0.97 (s, 3H, H-19); 1.10 (s, 3H, 4-CH 3 ); 1.13 (s, 3H, 4-CH3); 1.58 and 1.70 {ls, br. each, in each case 3H, H-26 and H-27); 2.28 (m, 1H, H-20); 3.36 (dd, J = 5 and 12 Hz, 1H, H-3); 3.68 (s, 3H, CO 2 -CH 3 ); 5.08 (m, 1H, H-24); 5.53 (m, 1H, H-7); 5.90 (d, J = 6 HZ, 1H, H-6) f) 4, 4- dimethyl- 3p-[[ dimethyl( 1, 1- dimethylethyl) silyl] oxy]- cholesta- 5, 7, 24- trien-21-ol: 40 g of the compound described in step e), in 0.25 l of tetrahydrofuran, was added dropwise to 5.31 g of lithium aluminum hydride, suspended in 0.25 l of tetrahydrofuran at 0 °C.

Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble den blandet med 20 ml mettet ammoniumkloridløsning under avkjøling med is. Etter 10 minutter ble blandingen blandet med natrium-sulf at, og etter ytterligere 5 minutter ble den sugfiltrert. Etter at filtratet var konsentrert ved fordampning ble 37,57 g 4,4-dimetyl-3P"[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]kolesta-5,7,24-trien-21-ol erholdt. After stirring for 3 hours at room temperature, it was mixed with 20 ml of saturated ammonium chloride solution while cooling with ice. After 10 minutes, the mixture was mixed with sodium sulfate, and after a further 5 minutes it was suction filtered. After the filtrate was concentrated by evaporation, 37.57 g of 4,4-dimethyl-3P"[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]cholesta-5,7,24-trien-21-ol were obtained.

"""H-NMR (CDCI3) : 5 = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,06 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,61 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 ppm (s, 9H, Si-'Bu) ; 0,98 (s, 3H, H-19); 1,10 (s, 3H, 4-CH3) ; 1,13 (s, 3H, 4-CH3); 1,62 og 1,70 (ls br. hver, i hvert tilfelle 3H, H-26 og H-27); 3,36 (dd, J = 5 og 12 Hz, 1H, H-3); 3,73 (m, 2H, H-21); 5,12 (m, 1H, H-24); 5,55 (m, 1H, H-7); 5,91 (d, J = 6 Hz, 1H, H-6) """H-NMR (CDCl3) : δ = 0.04 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0.06 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0.61 ppm (s, 3H, H -18); 0.90 ppm (s, 9H, Si-'Bu); 0.98 (s, 3H, H-19); 1.10 (s, 3H, 4-CH3); 1.13 (s , 3H, 4-CH3); 1.62 and 1.70 (ls br. each, in each case 3H, H-26 and H-27); 3.36 (dd, J = 5 and 12 Hz, 1H, H-3); 3.73 (m, 2H, H-21); 5.12 (m, 1H, H-24); 5.55 (m, 1H, H-7); 5.91 (d, J = 6 Hz, 1H, H-6)

g) 4, 4- dimetyl- 3p-[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) silyl] oksy]-kolesta- 5, 7, 24- trien- 21- ol- metansulfonat: Ved 0 °C ble 7,9 ml metansulfonsyreklorid dråpevis tilsatt til en løsning av 36,5 g av forbindelsen beskrevet i trinn f) i en blanding av 155 ml diklormetan og 30 ml trietylamin. Etter 3 timer ved romtemperatur ble blandingen fordelt mellom vann og diklormetan. Etter at den organiske fase var vasket med natriumbikarbonatløsning, mettet, vanlig saltløs-ning, tørking på natriumsulfat, filtrering og konsentrering ved fordampning av filtratet, ble 47,4 g urent 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]kolesta-5,7,24-trien-21-ol-metansulfonat erholdt som ble ytterligere anvendt uten rensing. g) 4, 4-Dimethyl-3p-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-cholesta-5,7,24-trien-21-ol-methanesulfonate: At 0 °C, 7.9 ml methanesulfonic acid chloride added dropwise to a solution of 36.5 g of the compound described in step f) in a mixture of 155 ml of dichloromethane and 30 ml of triethylamine. After 3 hours at room temperature, the mixture was partitioned between water and dichloromethane. After the organic phase had been washed with sodium bicarbonate solution, saturated, common salt solution, drying on sodium sulfate, filtration and concentration by evaporation of the filtrate, 47.4 g of impure 4,4-dimethyl-3β-[[dimethyl (1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]cholesta-5,7,24-trien-21-ol methanesulfonate was obtained which was further used without purification.

<X>H-NMR (CDC13) : 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,06 ppm (S, 3H, Si-CH3) ; 0,62 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 ppm (s, 9H, Si-cBu) ; 0,97 (s, 3H, H-19); 1,09 (s, 3H, 4-CH3) ; 1,12 (s, 3H, 4-CH3) ,- 1,61 og 1,70 (ls, br. hver, i hvert tilfelle 3H, H-26 og H-27); 3,02 (s, 3H, OS02-CH3) ; 3,36 (dd, J = 5 og 12 Hz, 1H, H-3); 4,24 (dd, J = 5 og 10 Hz, 1H, H-21); 4,39 (dd, J = 3 og <X>H-NMR (CDCl 3 ): 0.04 ppm (s, 3H, Si-CH 3 ); 0.06 ppm (S, 3H, Si-CH3); 0.62 ppm (s, 3H, H-18); 0.89 ppm (s, 9H, Si-cBu); 0.97 (s, 3H, H-19); 1.09 (s, 3H, 4-CH 3 ); 1.12 (s, 3H, 4-CH3), - 1.61 and 1.70 (ls, br. each, in each case 3H, H-26 and H-27); 3.02 (s, 3H, OSO 2 -CH 3 ); 3.36 (dd, J = 5 and 12 Hz, 1H, H-3); 4.24 (dd, J = 5 and 10 Hz, 1H, H-21); 4.39 (dd, J = 3 and

10 Hz, 1H, H-21); 5,09 (m, 1H, H-24); 5,55 (m, 1H, H-7); 5,91 10 Hz, 1H, H-21); 5.09 (m, 1H, H-24); 5.55 (m, 1H, H-7); 5.91

(d, J = 6 Hz, 1H, H-6) (d, J = 6 Hz, 1H, H-6)

h) 4, 4- dimetyl- 3P- [ [ dimetyl ( 1, 1- dimetyletyl) silyljoksy] - kolesta- 5, 7- 24- trien: 47,4 g av det urene produkt fra trinn g) ble omsatt i henhold til metoden som er beskrevet i trinn f). Etter at det urene produkt var kromatografert på silikagel med n-heksan som elueringsmiddel ble 31 g 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl]oksy]kolesta-5,7,24-trien erholdt. h) 4,4-dimethyl-3P-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyloxy]-cholesta-5,7-24-triene: 47.4 g of the impure product from step g) were reacted according to the method described in step f). After the impure product was chromatographed on silica gel with n-hexane as eluent, 31 g of 4,4-dimethyl-3β-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]cholesta-5,7,24-triene was obtained .

■""H-NMR (CDC13) : 8 = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,06 ppm (s, 3H, Si-CH3) ; 0,60 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 ppm (s, 9H, Si-fcBu); 0,98 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,99 (s, 3H, H-19); 1,10 (s, 3H, 4-CH3); 1,13 (s, 3H, 4-CH3); 1,60 og 1,70 (ls br. hver, i hvert tilfelle 3H, H-26 og H-27); 3,35 (dd, J = 5 og 12 Hz, 1H, H-3); 5,10 (m, 1H, H-24); 5,53 (m, 1H, H-7); 5,90 (d, J 6 Hz, 1H, H-6) ■""H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.04 ppm (s, 3H, Si-CH 3 ); 0.06 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0.60 ppm (s, 3H, H-18); 0.90 ppm (s, 9H, Si-fcBu); 0.98 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 0.99 (s, 3H, H-19); 1.10 (s, 3H, 4-CH3); 1.13 (s, 3H, 4-CH3); 1.60 and 1.70 (ls br. each, in each case 3H, H-26 and H-27); 3.35 (dd, J = 5 and 12 Hz, 1H, H-3); 5.10 (m, 1H, H-24); 5.53 (m, 1H, H-7); 5.90 (d, J 6 Hz, 1H, H-6)

i) 4, 4- dimetyl- 5ct- kolesta- 8, 14, 24- trien- 3P- ol: i) 4, 4- dimethyl- 5ct- cholesta- 8, 14, 24- trien- 3P-ol:

22 g av forbindelsen beskrevet i trinn h), ble kokt i 2,2 1 1,4-dioksan med 110 ml 6 N svovelsyre i 170 timer. Etter hovedsakelig fjerning av løsningsmidlet ble fordampningsresten fordelt mellom natriumbikarbonatløsning og etylacetat. Etter 22 g of the compound described in step h) was boiled in 2,2 1 1,4-dioxane with 110 ml of 6 N sulfuric acid for 170 hours. After substantially removing the solvent, the evaporation residue was partitioned between sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. After

at den organiske fase var vasket med natriumbikarbonatløsning og mettet, vanlig saltløsning, tørking på natriumsulfat, fil- that the organic phase was washed with sodium bicarbonate solution and saturated, common salt solution, drying on sodium sulfate,

trering og konsentrering ved fordampning, ble fordampningsresten kromatografert på silikagel med en blanding av heksan og etylacetat. Etter at eluatet var konsentrert ved fordampning og fordampningsresten var krystallisert fra etanol, ble 4,3 g 4,4-dimetyl-5-kolesta-8,14,24-trien-3P~ol erholdt i 90% renhet. Rekromatografi av modervæskene, konsentrering ved fordampning av eluatet og krystallisering av fordampningsresten fra en metanol-vannblanding ga ytterligere 3,8 g 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol. trituration and concentration by evaporation, the evaporation residue was chromatographed on silica gel with a mixture of hexane and ethyl acetate. After the eluate was concentrated by evaporation and the evaporation residue was crystallized from ethanol, 4.3 g of 4,4-dimethyl-5-cholesta-8,14,24-trien-3P~ol was obtained in 90% purity. Rechromatography of the mother liquors, concentration by evaporation of the eluate and crystallization of the evaporation residue from a methanol-water mixture gave a further 3.8 g of 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-ol.

Sluttelig ble 8,1 g (20 mmol) 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol erholdt. Finally, 8.1 g (20 mmol) of 4,4-dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol were obtained.

NMR-dataene var identiske med de fra litteraturen (J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278). The NMR data were identical to those from the literature (J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278).

Eksempel 2 (Fremgangsmåtevariant 1) Example 2 (Procedure variant 1)

a) 4, 4- dimetyl- 3p- hydroksypregna- 8, 14- dien- 21- syre-metylester a) 4, 4- dimethyl- 3p- hydroxypregna- 8, 14-diene- 21- acid methyl ester

300 mg av forbindelsen beskrevet i eksempel 1, trinn 300 mg of the compound described in Example 1, step

d), ble kokt i en blanding av 2,7 1 metanol og 0,4 1 konsentrert saltsyre i 20 timer. Etter avkjøling i et isbad ble d), was boiled in a mixture of 2.7 1 methanol and 0.4 1 concentrated hydrochloric acid for 20 hours. After cooling in an ice bath was

krystallisatet sugfiltrert fra, filtratet ble fordelt mellom diklormetan og vann, og den organiske fase ble vasket nøytral med vann. Etter vasking med mettet, vanlig saltløsning, tørk-ing på natriumsulfat og filtrering ble den konsentrert ved fordampning og separert fra silanoler med en filterkolonne. Den krystalliserte masse ble vasket med vann og tørket. 125 g krystallisat og 96 g modervæske ble erholdt. Krystallisatet ble igjen kokt i en blanding av 1,2 1 metanol og 0,2 1 konsentrert saltsyre i 24 timer. Etter at den avkjølte reak-sjonsblanding var filtrert, ble den filtrert, modervæsken ble vasket, tørket og konsentrert ved fordampning. 77 g krystallisat og 46 g modervæske ble erholdt. Kromatografi av den således erholdte modervæske og det andre krystallisat på silikagel med en blanding av n-heksan og etylacetat ga 92 g 4,4-dimetyl-3p-hydroksypregna-8,14-dien-21-syre-metylester. the crystallisate filtered off with suction, the filtrate was partitioned between dichloromethane and water, and the organic phase was washed neutral with water. After washing with saturated common salt solution, drying on sodium sulfate and filtering, it was concentrated by evaporation and separated from silanols with a filter column. The crystallized mass was washed with water and dried. 125 g of crystallisate and 96 g of mother liquor were obtained. The crystallisate was again boiled in a mixture of 1.2 1 methanol and 0.2 1 concentrated hydrochloric acid for 24 hours. After the cooled reaction mixture was filtered, the mother liquor was washed, dried and concentrated by evaporation. 77 g of crystallisate and 46 g of mother liquor were obtained. Chromatography of the mother liquor thus obtained and the second crystallisate on silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate gave 92 g of 4,4-dimethyl-3β-hydroxypregna-8,14-diene-21-acid methyl ester.

b) 4, 4- dimetyl- 3p-[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) silyl] oksy]-pregna- 8, 14- dien- 21- syre- metylester 92 g av forbindelsen beskrevet i trinn a), ble omrørt med 0,75 1 N,N-dimetylformamid, 51 g tert.-butyldimetylsilyl-klorid og 27,8 g imidazol i 18 timer ved 70 °C. Etter avkjøling ble blandingen helt over i 10 1 av en iskald 0,5 molar vandig saltsyre og ble filtrert. Filterkaken ble tatt opp i etylacetat, ble vasket nøytral med 1 N natriumhydroksidløsning, tørket på natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved fordampning. 124,8 g 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy]pregna-8,14-dien-21-syre-metylester ble erholdt som ble ytterligere anvendt uten rensing. b) 4,4-dimethyl-3p-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-pregna-8,14-diene-21-acid-methyl ester 92 g of the compound described in step a), was stirred with 0.75 1 of N,N-dimethylformamide, 51 g of tert-butyldimethylsilyl chloride and 27.8 g of imidazole for 18 hours at 70 °C. After cooling, the mixture was poured into 10 1 of an ice-cold 0.5 molar aqueous hydrochloric acid and was filtered. The filter cake was taken up in ethyl acetate, washed neutral with 1 N sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by evaporation. 124.8 g of 4,4-dimethyl-3β-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]-oxy]pregna-8,14-diene-21-acid methyl ester was obtained which was further used without purification.

c) 4, 4- dimetyl- 3P~[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) silyl] oksy]-5p- kolesta- 8, 14, 24- trien- 21- syre- metylester c) 4, 4- dimethyl- 3P~[[ dimethyl( 1, 1- dimethylethyl) silyl] oxy]-5p- cholesta- 8, 14, 24- triene- 21- acid- methyl ester

123,5 g av forbindelsen beskrevet i trinn b), oppløst i 2,0 1 tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt til en løsning av 1,04 mol litiumdiisopropylamid, fremstilt fra 652 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllitium i heksan'og 174 ml diiso-propylamin i 320 ml tetrahydrofuran ved -20 °C. Etter 40 minutters omrøring ved 0 °C ble blandingen avkjølt til -10 °C, og 270 g 5-jod-2-metyl-2-penten ble dråpevis tilsatt. Etter 3 timers omrøring ved 0 °C ble blandingen dispergert mellom etylacetat og mettet ammoniumkloridløsning. Etter at den organiske fase var vasket med vann og mettet, vanlig saltløs-ning, tørking på natriumsulfat og filtrering, ble den konsentrert ved fordampning og grovfiltrert på silikagel med en blanding av n-heksan og etylacetat. 113 g (0,2 mol) 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-5a-kolesta-8,14,24-trien-21-syre-metylester ble erholdt som ble ytterligere anvendt uten rensing. 123.5 g of the compound described in step b), dissolved in 2.0 l of tetrahydrofuran, was added dropwise to a solution of 1.04 mol of lithium diisopropylamide, prepared from 652 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and 174 ml of diisopropylamine in 320 ml of tetrahydrofuran at -20 °C. After 40 minutes of stirring at 0 °C, the mixture was cooled to -10 °C, and 270 g of 5-iodo-2-methyl-2-pentene was added dropwise. After stirring for 3 hours at 0 °C, the mixture was dispersed between ethyl acetate and saturated ammonium chloride solution. After the organic phase was washed with water and saturated, normal saline, dried over sodium sulfate and filtered, it was concentrated by evaporation and coarsely filtered on silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 113 g (0.2 mol) of 4,4-dimethyl-3β-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5α-cholesta-8,14,24-trien-21-acid methyl ester were obtained which was further used without purification.

d) 4, 4- dimetyl- 3P-[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) silyl] oksy]-5a- kolesta- 8, 14, 24- trien- 21- ol d) 4, 4- dimethyl- 3P-[[ dimethyl( 1, 1- dimethylethyl) silyl] oxy]-5a- cholesta- 8, 14, 24-trien- 21-ol

112,5 g av forbindelsen beskrevet i trinn c) oppløst i 0,7 1 tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt til 15,04 g litiumaluminiumhydrid suspendert i 0,7 1 tetrahydrofuran ved 0 °C. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble den blandet med 60 ml mettet ammoniumkloridløsning under avkjøling med is. 112.5 g of the compound described in step c) dissolved in 0.7 1 of tetrahydrofuran was added dropwise to 15.04 g of lithium aluminum hydride suspended in 0.7 1 of tetrahydrofuran at 0 °C. After stirring for 3 hours at room temperature, it was mixed with 60 ml of saturated ammonium chloride solution while cooling with ice.

Etter 20 minutters omrøring ble den blandet med natriumsulfat og sugfiltrert etter ytterligere 10 minutter. Fordampningsresten ble filtrert på en kort kolonne med diklormetan som løsningsmiddel. Etter at eluatet var konsentrert ved fordampning, ble 103,2 g 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-5a-kolesta-8,14,24-trien-21-ol erholdt som ble ytterligere anvendt uten ytterligere rensing. After stirring for 20 minutes, it was mixed with sodium sulfate and suction filtered after a further 10 minutes. The evaporation residue was filtered on a short column with dichloromethane as solvent. After the eluate was concentrated by evaporation, 103.2 g of 4,4-dimethyl-3β-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)-silyl]oxy]-5α-cholesta-8,14,24-trien-21 -ol obtained which was further used without further purification.

e) 4, 4- dimetyl- 3p-[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) silyl] oksy]-5a- kolesta- 8, 14, 24- trien- 21- ol- metansulfonat e) 4, 4- dimethyl- 3p-[[dimethyl(1, 1- dimethylethyl) silyl] oxy]-5a- cholesta- 8, 14, 24- trien- 21-ol- methanesulfonate

Ved 0 °C ble 21,8 ml metansulfonsyreklorid dråpevis tilsatt til en løsning av 102,3 g av forbindelsen beskrevet i trinn d) i en blanding av 440 ml diklormetan og 84 ml trietylamin. Etter 3 timer ved romtemperatur ble den dispergert med vann og diklormetan. Etter at den organiske fase var vasket med natriumbikarbonatløsning, mettet, vanlig saltløs-ning, tørking på natriumsulfat, filtrering og konsentrering ved fordampning, ble den kromatografert på silikagel med en blanding av heksan og etylacetat. 78,2 g 4,4-dimetyl-3p-[ [dimetyl (1,1-dimetyletyl) silyl]oksy] -5cc-kolesta-8,14, 24-trien-21-ol-metansulfonat ble erholdt. At 0 °C, 21.8 ml of methanesulfonic acid chloride was added dropwise to a solution of 102.3 g of the compound described in step d) in a mixture of 440 ml of dichloromethane and 84 ml of triethylamine. After 3 hours at room temperature it was dispersed with water and dichloromethane. After the organic phase was washed with sodium bicarbonate solution, saturated, common salt solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by evaporation, it was chromatographed on silica gel with a mixture of hexane and ethyl acetate. 78.2 g of 4,4-dimethyl-3β-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5cc-cholesta-8,14,24-trien-21-ol-methanesulfonate were obtained.

f) 4, 4- dimetyl- 3p-[[ dimetyl( 1, 1- dimetyletyl) silyl] oksy]-5a- kolesta- 8, 14, 24- trien f) 4, 4-dimethyl-3p-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-triene

77,2 g av forbindelsen beskrevet i trinn e), ble omsatt i henhold til metoden som er beskrevet i trinn d). Etter at det urene produkt var filtrert på silikagel med en blanding av n-heksan og etylacetat, ble 63 g 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-5a-kolesta-8,14,24-trien erholdt. 77.2 g of the compound described in step e) was reacted according to the method described in step d). After the crude product was filtered on silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate, 63 g of 4,4-dimethyl-3β-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5α-cholesta-8 ,14,24 trien obtained.

g) 4, 4- dimetyl- 5a- kolesta- 8, 14, 24- trien- 3p- ol g) 4, 4- dimethyl- 5a- cholesta- 8, 14, 24-trien- 3p-ol

2 g av forbindelsen beskrevet i trinn f), ble omrørt 2 g of the compound described in step f) was stirred

i en blanding av 5 ml 6 N saltsyre, 10 ml etanol og 30 ml tetrahydrofuran i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Etter at den organiske fase var vasket med 1 N natriumhydroksidløsning, vann og mettet, vanlig saltløsning, tørking på natriumsulfat og filtrering, ble fordampningsresten kromatografert på in a mixture of 5 ml of 6 N hydrochloric acid, 10 ml of ethanol and 30 ml of tetrahydrofuran for 24 hours at room temperature. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water. After the organic phase was washed with 1 N sodium hydroxide solution, water and saturated common salt solution, drying over sodium sulfate and filtration, the evaporation residue was chromatographed on

silikagel med en blanding av n-heksan og etylacetat. 1,45 g 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol ble erholdt. silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 1.45 g of 4,4-dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol were obtained.

NMR-dataene var identiske med de fra litteraturen (J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278). The NMR data were identical to those from the literature (J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278).

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol av formel 11. Process for the preparation of 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-ol of formula 1 fra 3-oksopregn-4-en-21-syreesterderivater av generell formel 2 hvori R<1> er hydrogen, forgrenet eller lineær Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl, karakterisert veda) omsetning i nærvær av baser og et metyleringsmiddel for å gi forbindelser av generell formel 3 hvoriR<1> har den ovenfor angitte betydning, b) reduksjon for å gi forbindelser av generell formel 4 hvoriR<1> har den ovenfor angitte betydning, c) omdannelse til en 3-beskyttet hydroksygruppe av forbindelser av generell formel 5 hvoriR<1> har den ovenfor angitte betydning, og R<2> er estere av alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, acetalbeskyttende grupper, eterbeskyttende grupper eller silyletere, d) ved dehydrogenering for å gi forbindelser av generell formel 6 hvoriR<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, e) isomerisering for å gi forbindelser av generell formel 7 hvoriR<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<2> også kan være hydrogen, e') eventuelt at den ønskede beskyttende gruppe innføres før alkyleringstrinnet (d) , f) alkylering for å gi forbindelsene av generell formel 8 hvoriR<1> og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<2> også kan være hydrogen, g) reduksjon av esteren til en hydroksymetylgruppe av forbindelsene av generell formel 9 hvori R<2> har den ovenfor angitte betydning eller er hydrogen, h) omdannelse av den primære hydroksylgruppe til en forlatende gruppe i forbindelser av generell formel 10 hvori R<2> har den ovenfor angitte betydning eller er hydrogen, og R<3> er radikalet S02R<4>, hvori R<4> er forgrenet eller lineær Ci-Cg-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl eller 2,4,6-trimetylfenyl, og i) reduktiv fjerning av -OR<3>-gruppen i forbindelser av generell formel 11 hvoriR<2> har den ovenfor angitte betydning og fjerning av den beskyttende gruppe hvis R<2> er en beskyttende gruppe. from 3-oxopregn-4-ene-21-acid ester derivatives of general formula 2 in which R<1> is hydrogen, branched or linear Ci-C6 alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, characterized by) reaction in the presence of bases and a methylating agent to give compounds of general formula 3 in which R<1> has the meaning given above, b) reduction to give compounds of general formula 4 in which R<1> has the meaning given above, c) conversion to a 3-protected hydroxy group of compounds of general formula 5 in which R<1> has the above meaning, and R<2> are esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids, acetal protecting groups, ether protecting groups or silyl ethers, d) by dehydrogenation to give compounds of general formula 6 wherein R<1> and R<2> have the meanings given above, e) isomerization to give compounds of general formula 7 wherein R<1> and R<2> have the meanings given above, and wherein R<2> also can be hydrogen, e') optionally that the desired protecting group is introduced before the alkylation step (d), f) alkylation to give the compounds of general formula 8 in which R<1> and R2 have the meanings given above, and in which R<2> also can be hydrogen, g) reduction of the ester to a hydroxymethyl group of the compounds of general formula 9 in which R<2> has the meaning indicated above or is hydrogen, h) conversion of the primary hydroxyl group to a leaving group in compounds of general formula 10 in which R<2> has the meaning indicated above or is hydrogen, and R<3> is the radical S02R<4>, wherein R<4> is branched or linear Ci-Cg-alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl or 2,4,6-trimethylphenyl, and i) reductive removal of the -OR<3> group in compounds of general formula 11 wherein R<2> has the above meaning and its removal protecting group if R<2> is a protecting group. 2. Fremgangsmåte for fremstilling av 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3(3-ol av formel 1 fra forbindelser av generell formel 6 ifølge krav 1 hvori R<1> og R2 har de betydninger som er angitt i trinn (c) i krav 1,karakterisert vedj) alkylering for å gi forbindelser av generell formel 12 hvoriR<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, k) reduksjon av estergruppen til hydroksymetylfor- bindelsen av generell formel 13 hvoriR<2> har den ovenfor angitte betydning, 1) omdannelse av den primære hydroksylgruppe til en forlatende gruppe i forbindelser av generell formel 14 hvori R<3> har de ovenfor angitte betydninger, og R3 har de betydninger som er angitt i krav 1, m) reduktiv fjerning av -OR<3>-gruppen i forbindelser av generell formel 15 hvoriR<2> har den ovenfor angitte betydning, n) isomerisering i forbindelser av generell formel 11hvoriR<2> har den ovenfor angitte betydning eller er hydrogen, og fjerning av den beskyttende gruppe hvis R<2> er en beskyttende gruppe. 2. Process for the preparation of 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3(3-ol of formula 1 from compounds of general formula 6 according to claim 1 in which R<1> and R2 have the meanings stated in step (c) of claim 1, characterized by j) alkylation to give compounds of general formula 12 in which R<1> and R<2> have the meanings given above, k) reduction of the ester group to hydroxymethyl for- the bond of general formula 13 in which R<2> has the above-mentioned meaning, 1) conversion of the primary hydroxyl group to a leaving group in compounds of general formula 14 in which R<3> has the above-mentioned meanings, and R3 has the meanings set forth in claim 1, m) reductive removal of the -OR<3> group in compounds of general formula 15 in which R<2> has the above-mentioned meaning, n) isomerization in compounds of general formula 11 in which R<2> has the above-mentioned meaning or is hydrogen, and removing the protecting group if R<2> is a protecting group. 3. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 3 hvori R<1> er hydrogen, forgrenet eller lineær Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl. 3. Compounds characterized by general formula 3 in which R<1> is hydrogen, branched or linear Ci-C6 alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl. 4. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 4 hvoriR<1> er hydrogen, forgrenet eller lineær Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl. 4. Compounds characterized by general formula 4 in which R<1> is hydrogen, branched or linear Ci-C6 alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl. 5. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 5 hvori R<1> er forgrenet eller lineær d-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl, og R<2> er hydrogen, estere av alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, eller silyletere. 5. Compounds characterized by general formula 5 in which R<1> is branched or linear d-C6-alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, and R<2> is hydrogen, esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids, or silyl ethers. 6. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 6 hvori R<1> er forgrenet eller lineær Cj.-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl, og R<2> er hydrogen, estere av alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, eller silyletere. 6. Compounds characterized by general formula 6 in which R<1> is branched or linear C1-C6 alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, and R<2> is hydrogen, esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids, or silyl ethers. 7. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 7 hvoriR<1> er hydrogen, forgrenet eller lineær Ci~C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl, og R<2> er hydrogen, estere av alifatiske og aromatiske kar boksylsyrer, eller silyletere. 7. Compounds characterized by general formula 7 in which R<1> is hydrogen, branched or linear Ci~C6-alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, and R<2> is hydrogen, esters of aliphatic and aromatic vessels boxylic acids, or silyl ethers. 8. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 8 hvoriR<1> er hydrogen, forgrenet eller lineær Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl, og R<2> er hydrogen, estere av alifatiske og aromatiske kar boksylsyrer, acetalbeskyttende grupper eller silyletere . 8. Compounds characterized by general formula 8 in which R<1> is hydrogen, branched or linear Ci-C6 alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, and R<2> is hydrogen, esters of aliphatic and aromatic vessels carboxylic acids, acetal protecting groups or silyl ethers. 9. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 9 hvori R<2> er hydrogen, estere av alifatiske og aromatiske kar boksylsyrer, acetalbeskyttende grupper eller silyletere. 9. Compounds characterized by general formula 9 in which R<2> is hydrogen, esters of aliphatic and aromatic vessels carboxylic acids, acetal protecting groups or silyl ethers. 10. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 10 hvoriR<2> er hydrogen, estere av alifatiske og aromatiske kar boksylsyrer, acetalbeskyttende grupper eller silyletere, ogR<3> er S02R<4>, hvori R<4> er forgrenet eller lineær Ci-C6- alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl eller 2,4,6-trimetylfenyl. 10. Compounds characterized by general formula 10 in which R<2> is hydrogen, esters of aliphatic and aromatic vessels carboxylic acids, acetal protecting groups or silyl ethers, andR<3> is SO2R<4>, wherein R<4> is branched or linear Ci-C6- alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl or 2,4,6-trimethylphenyl. 11. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 12 hvoriR<1> er forgrenet eller lineær Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl, og R<2> er hydrogen, estere av alifatiske og aromatiske kar boksylsyrer, acetalbeskyttende grupper eller silyletere . 11. Compounds characterized by general formula 12 in which R<1> is branched or linear Ci-C6 alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, and R<2> is hydrogen, esters of aliphatic and aromatic vessels carboxylic acids, acetal protecting groups or silyl ethers. 12. HydroksymetylforbindeIse,karakterisert ved generell formel 13 hvoriR<2> er estere av alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, acetalbeskyttende grupper eller silyletere. 12. Hydroxymethyl compound, characterized by general formula 13 in which R<2> are esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids, acetal protecting groups or silyl ethers. 13. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 14 hvoriR<2> er estere av alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, acetalbeskyttende grupper eller silyletere, og R<3> er SO2R<4>, hvori R<4> er forgrenet eller lineær Ci-C6- alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl eller 2,4,6-trimetylfenyl. 13. Compounds characterized by general formula 14 in which R<2> are esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids, acetal protecting groups or silyl ethers, and R<3> is SO2R<4>, wherein R<4> is branched or linear Ci-C6- alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl or 2,4,6-trimethylphenyl. 14. Forbindelser,karakterisert ved generell formel 15 hvoriR<2> er estere av alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, acetalbeskyttende grupper eller silyletere.14. Compounds characterized by general formula 15 in which R<2> are esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids, acetal protecting groups or silyl ethers.