NO316706B1 - Perfluoralkylketoninhibitorer av elastase, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling av disse og preparat inneholdende forbindelsene - Google Patents
Perfluoralkylketoninhibitorer av elastase, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling av disse og preparat inneholdende forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO316706B1 NO316706B1 NO19965098A NO965098A NO316706B1 NO 316706 B1 NO316706 B1 NO 316706B1 NO 19965098 A NO19965098 A NO 19965098A NO 965098 A NO965098 A NO 965098A NO 316706 B1 NO316706 B1 NO 316706B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- val
- formula
- pro
- acid
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 76
- -1 Perfluoroalkyl Ketone Chemical class 0.000 title claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 title description 14
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 title description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 24
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 17
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims description 11
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006344 nonafluoro n-butyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006341 heptafluoro n-propyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUYWLCHFKCFCNH-QWRGUYRKSA-N (2s)-1-[(2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VUYWLCHFKCFCNH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- XTGYEAXBNRVNQU-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-3-iodopropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)I XTGYEAXBNRVNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 102000004002 Secretory Leukocyte Peptidase Inhibitor Human genes 0.000 description 3
- 108010082545 Secretory Leukocyte Peptidase Inhibitor Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyridinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CN=C1 WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGFLLWCRSGXSKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CN=C1 YGFLLWCRSGXSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OQWHXHYZFMIILA-GDVGLLTNSA-N (2s)-4-acetyloxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1CN[C@H](C(O)=O)C1 OQWHXHYZFMIILA-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- RJFJRYVMVNICCP-DTIOYNMSSA-N (2s)-4-phenylmethoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1OCC1=CC=CC=C1 RJFJRYVMVNICCP-DTIOYNMSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PGRFXXCKHGIFSV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluoro-4-iodobutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)I PGRFXXCKHGIFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZKLRYZNOOWOOMP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F ZKLRYZNOOWOOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- BFTPXPCTGHARJF-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholine-4-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 BFTPXPCTGHARJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037309 Hypomyelination of early myelinating structures Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- JVIJYWQOKZUILL-JYJNAYRXSA-N methyl (2S)-3-methyl-2-[[(2S)-1-[(2S)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]butanoate Chemical compound COC([C@@H](NC([C@H]1N(CCC1)C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)=O)=O)C(C)C)=O JVIJYWQOKZUILL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er inhibitorer av elastase, i særdeleshet human neutrofil elastase, som er anvendbare for et utall fysiologiske og sluttelige anvendelser, og fremgangsmåter for fremstilling av angitte inhibitorer.
Human neutrofil elastase har vært involvert som et middel som bidrar til vevdestruksjon assosiert med et utall inflammatoriske sykdommer slik som kronisk bronkitt, cystisk fibrose og reumatoid artritt. J.L. Malech and J.I. Gallin, New Engl. J. Med., 317(11), 687 (1987). Elastase utviser et bredt område av proteolytisk aktivitet mot et utall av binde-vevmakromolekyler innbefattende elastin, fibronectin, collagen og proteoglycan. Nærværet av enzymelastasen kan bidra til patologien av disse sykdommer.
Normalt plasma inneholder store mengder av proteaseinhibitorer som regulerer et utall av enzymer involvert i bindevev fornye Ise og inflammasjon. Eksempelvis er <x-l-proteinaseinhibitor (a-l-PI) en serinproteaseinhibitor som blokkerer aktiviteten av elastase. a-l-PI har oppnådd betydelig interesse fordi reduksjon i plasmanivåer til mindre enn 15 % av normalt er assosiert med tidlig utvikling av emfysem. I tillegg til plasma-avledede proteaseinhibitorer inneholder sekresjonsvæsker innbefattende bronkialv nasalt, servikalt slim og seminal væske, en endogen proteaseinhibitor kalt sekretorisk leukoproteaseinhibitor (SLPI) som kan inaktivere elastase, og som er antatt å spille en viktig rolle i opprettholdelsen av integriteten av epithelium i nærvær av inflammatoriske celleproteaser. I visse patologiske tilstander inaktiveres ot-l-Pl og SLPI av neutrofile oxidative mekanismer som tillater de neutrofile proteaser å virke i et hovedsakelig inhibitor-fritt miljø. Eksempelvis er bronkiale utskillingsvæsker fra pasienter med voksent respiratorisk nødsyndrom (ARDS) blitt funnet å inneholde aktiv elastase og a-l-PI som er blitt inaktivert ved oxydasjon.
I tillegg til oxidative mekanismer utviser neutrofiler ikke-oxidative mekanismer for å unngå inhibering av antiproteaser. Neutrofiler fra pasienter med kronisk granu-lomatøs sykdom er i stand til å nedbryte endotheliale celle-matriser i nærvær av et overskudd av a-l-PI• Det foreligger et betydelig in vitro bevis for at stimulerte neutrofiler kan binde tett til deres substrater slik at serum-antiproteaser effektivt utelukkes fra mikromiljøet av tett celle-substrat-kontakt. Innstrømningen av et stort antall av neutrofiler til et inflammatorisk sete kan resultere i betydelig vev-skade på grunn av proteolysen som oppstår i denne region.
Søkeren har fastslått at elastase er en av de primære neutrofile proteaser som er ansvarlige for brusk-matriksdegenerering som målt ved evnen til neutrofilt lysat, renset elastase og stimulerte neutrofiler til å nedbryte bruskmatriksproteoglycan. Enn videre har søkeren tidligere oppdaget peptidderivater som er anvendbare som elastaseinhibitorer som utøver verdifulle farmakologiske aktiviteter. Eksempelvis er peptidderivater som er anvendbare som elastaseinhibitorer hvori den terminale carboxylgruppe er blitt erstattet med en pentafluorethylcarbonyl (-C(0)C2F^)gruppe, og hvori den N-terminale aminosyre er substituert med forskjellige beskyttende grupper, beskrevet i Europa-patentsøknad OPI nr. 0529568, Peet et al., med publikasjonsdato 3. mars 1993, og Europa-paténtsøknad OPI nr. 0410411, Bey et al., med publikasjonsdato 30. januar 1991. På grunn av nye fremgangsmåter for fremstilling av perfluoralkylcarbonylpept4der har søkeren nylig funnet heptafluorpropylcarbonyl og nonafluorbutylcarbonylgrupper av elastaseinhibitorer.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er kjennetegnet ved formelen
hvori
Pi er Val eller Nva;
P2 er Pro, Tic eller Tea;
P3 er Val, Nva, Ala eller bAla; og
P4 er Ala eller en binding,
eller et hydrat, isoster eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene av formel I utviser en anti-inflammatorisk effekt som er anvendbar ved behandling av gikt, reumatoid artritt og andre inflammatoriske sykdommer slik som voksent respiratorisk nødsyndrom, septicemia, disseminert intravaskulær koagulasjon, cystisk fibrose, kronisk bronkitt, kronisk .obstruk-tiv pulmonar sykdom, inflammatorisk tarmsykdom (i særdeleshet uleerativ colitt eller Crohns sykdom) og ved behandling av emfysem.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelser som er kjennetegnet ved formelen
eller et hydrat, isoster eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
Ri er -CH(CH3)2f-
P2 er Pro, Pip, Pro(4-0Bzl) eller Aze;
P3 er Ile, Val eller Ala;
P4 er Ala eller en binding,
X' er -CF2CF2CF3 eller -CF2CF2CF2CF3; og
K er
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer enn videre en ny fremgangsmåte for fremstilling av de foregående forbindelser, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved trinnene: (a) kopling av en aminosyreester av formelen NH2-CH(Ri) C(=0)0R2 hvori Ra er Ci-s-alkyl, med et egnet N-beskyttet peptid av formelen K' -P4-P3-P2-OH, hvori K' er
i nærvær av et egnet koplingsmiddel og i nærvær av et egnet koplingsløsningsmiddel for å gi en egnet N-beskyttet peptidester; (b) omsetning av den egnede N-beskyttede peptidester med et egnet perfluoreringsmiddel i nærvær av en egnet alkalimetallbase og et egnet vannfritt løsningsmiddel.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Isosterer av forbindelsene av formel (I)
innbefatter de hvori (a) én eller flere av a-aminorestene av <P>2<_P>^-substituentene er i deres unaturlige konfigurasjon
(når det er en naturlig konfigurasjon) eller (b) når den normale peptidiske amidbinding [-C(=0)NH-] er modifisert,
slik som for eksempel for å danne -CH2NH- (redusert),
-COCH2- (keto) , -CH(OH)CH2- (hydroxy) , -CHtNH^I^- (amino) , -CH2CH2~ (hydrocarbon), -CH=CH- (alken). Fortrinnsvis skal en forbindelse ifølge oppfinnelsen ikke være i en isosterisk form, og i særdeleshet foretrekkes det at det er ingen modifisert peptidisk araidgruppe, men hvis det er det, er det foretrukket å holde de isosteriske modifikasjoner til et minimum.
Forbindelsene av formel (I) kan. danne farma-søytisk akseptable salter med enhver ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syre. Illustrative uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-> di- og tricarboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er for eksempel eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre.
De naturlige aminosyrene, med unntak av glycin, inneholder et chiralt carbonatom. Med mindre annet spesifikt er angitt, er de foretrukne forbindelser de optisk aktive aminosyrer av L-konfigurasjonen, men søkeren tar imidlertid i betraktning at aminosyrene i forbindelsen med formel (I)-(IV) kan være enten D- eller L-konfigurasjonen eller kan være blandinger av D- og L-isomerene, innbefattende racemiske blandinger. De her kjente forkortelser for <x-aminosyrene er angitt i Tabell I.
Enn videre er de anerkjente forkortelser for a-aminosyrene angitt ved strukturer og navn angitt nedenfor som følger:
1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolincarboxylsyre Thiazolidin-4-carboxylsyre 4 Azetidincarboxy-lsyre Pipecolinsyre 4-hydroxypro1in 4-acetoxyprolin
4-benzyloxyprolin
Som ved enhver gruppe av strukturelt beslektede forbindelser som utviser en særlig generisk anvendelighet er visse grupper og konfigurasjoner foretrukne. Foretrukne forbindelser av formel (I) innbefatter følgende grupperinger.
Med hensyn til substituenten P, er forbindelser av formel (I) hvori P^ er Ala eller en binding, foretrukne. Forbindelser av formel (I) hvori P^ er en binding, er særlig foretrukne.
Med hensyn til substituenten P^ er forbindelser av formel (I) hvori P3 er Val eller Ala, foretrukne. Forbindelser av formel (I) hvori P3 er Val, er særlig foretrukne.
Med hensyn til substituenten P2 er forbindelser av formel (I) hvori P2 er Pro, Tic eller Tea, foretrukne. Forbindelser av formel (I) hvori P2 er Pro, er særlig foretrukne.
En foretrukken forbindelse med formel (I) innbefatter: N- [3-(3-pyridyl)propanoyl]-L-valylrN'-[3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-oxobutyl]-L-prolinamid.
Generelt kan forbindelsene av formel (I) fremstilles under anvendelse av standard kjemiske reaksjoner som analogt er kjent innen faget og som er vist i Reaksjonsskjerna A.
P2~' P3~ og K-P^-gruppene kan kjedes til den fri aminogruppe av aminosyrederivatet av struktur (1). Det skal bemerkes at struktur (1) betegner P^-gruppen hvori den frie carboxylgruppe er blitt substituert med en '^"-gruppe som ovenfor definert. P2, P3°9 K~P4 kan kje<ies til den ubeskyttede, fri aminoforbindelse (P^-X) ved velkjente peptidkoplingsteknikker. Enn videre kan P^-, P2-, P3-og K-P4~ gruppene kjedes sammen i enhver rekkefølge så lenge den sluttelige forbindelse er K-P^-P^-P2~P'^-X. Eksempelvis kan K-<P>^ kjedes til P3 for å gi K-P^-P-j som kjedes til <P>j-<P>^<X; >eller K-P^ kan kjedes til P3-P2 og deretter kjedes til en egnet C-terminal beskyttet P^, og den C-terminale beskyttende gruppe omdannes til X.
Generelt forlenges peptider ved avbeskyttelse av oc-aminet av den N-terminale rest og kopling av neste egnede N-beskyttede aminosyre via en peptidbinding under anvendelse av de beskrevne metoder. Denne avbeskyttelse og koplings-prosedyre gjentas inntil den ønskede sekvens erholdes.
Denne kopling kan utføres med bestanddels-aminosyrene på en trinnvis måte som vist i Reaksjonsskjema A, eller ved konden-sasjon av fragmenter (to til flere aminosyrer), eller kombinasjon av begge fremgangsmåter, eller ved fast fase-peptidsyntese i henhold til metoden opprinnelig beskrevet av Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 1963, 85, 2149-2154, hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse. Når en fast fase-synteseløsning anvendes, bindes den C-terminale carboxylsyre til en løselig bærer (vanligvis polystyren). Disse uløselige bærere inneholder en gruppe som vil reagere med aldehydgruppen for å danne en binding som er stabil overfor forlengelsesbetingelsene, men som lett spaltes senere. Eksempler på slike er: klor- eller brommethylharpiks, hydroxymethylharpiks og aminomethylharpiks. Mange av disse harpikser er kommersielt tilgjengelige med den ønskede C-terminale aminosyre allerede inkorporert.
Alternativt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen syntetiseres under anvendelse av automatisert peptidsyntese-utstyr. I tillegg til det foregående er peptidsyntese beskrevet i Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2. red. Pierce Chemical Co , Rockford, IL (1984): Gross, Meienhofer, Udenfriend, Red., "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol 1, 2, 3, 5 og 9, Academic Press,
New York, 1980-1987; Bodanszky, "Peptide Chemistry:
A Practical Textbook", Springer-Verlag, New York (1988):
og Bodanszky et al. "The Practice of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, New York (1984), hvis beskrivelse herved
er inkorporert ved referanse.
Kopling mellom to aminosyrer, én aminosyre og ett peptid, eller to peptidfragmenter kan utføres under anvendelse av standard koplingsprosedyrer slik som azidmetoden, blandet carbonsyre-carboxylsyreanhydrid (isobutylklorformialj-metoden, carbodiimid (dicyklohexylcarbodiimid, diisopropyl-carbodiimid, eller vannløselig carbodiimid)-metoden, aktiv ester (p-nitrofenylester, N-hydroxy-ravsyreimidoester)-metoden, Woodward-reagens K-metoden, carbonyldiimidazol-metoden, fosforreagenser slik som BOP-C1, eller oxydasjons-reduksjonsmetoder. Enkelte av disse metoder (spesielt carbodiimidmetoden) kan forbedres ved tilsetning av 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxysuccinimid, dimethylaminopyri-din eller lignende. Disse koplingsreaksjoner kan utføres i en oppløsning (væskefase) eller fast fase.
De funksjonelle grupper av konstituent-aminosyrene må generelt beskyttes under koplingsreaksjonene for å unngå dannelse av uønskede bindinger. De beskyttende grupper som kan anvendes er angitt i Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) og "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981), hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse.
oc-carboxylgruppen av den C-terminale rest beskyttes vanligvis, men må ikke beskyttes, med en ester som kan spaltes for å gi carboxylsyren. Beskyttende grupper som kan anvendes innbefatter: 1) alkylestere slik som methyl og t-butyl, 2) arylestere slik som benzyl og substituert benzyl, eller 3) estere som kan spaltes ved mild basebehandling eller milde reduktive midler slik som triklorethyl og fenacyl-estere.
a-aminogruppen av hver aminosyre som skal koples til den voksende peptidkjede må beskyttes. Enhver beskyttende gruppe kjent innen faget kan anvendes. Eksempler på slike innbefatter: 1) acyltyper slik som formyl, trifluor-acetyl, fthalyl og p-toluensulfonyl; 2) aromatiske carbamattyper slik som benzyloxycarbonyl (Cbz eller Z) og substituerte benzyloxycarbonyler, 1-(p-bifenyl)-1-methylethoxy-carbony1, og 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); 3) alifatiske carbamattyper slik som tert-butyloxycarbonyl (Boe), ethoxy-carbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl, og allyloxycarbonyl; 4) cykliske alkylcarbamattyper slik som cyklopentyloxycarbo-nyl og adamantyloxycaronbyl; 5) alkyltyper slik som tri-fenylmethyl og benzyl; 6) trialkylsilan slik som trimethyl-silan; og 7) thiol-holdige typer slik som fenylthiocarbonyl og dithiasuccinoyl. Den foretrukne ot-amino-beskyttende gruppe er enten Boe eller Fmoc, fortrinnsvis Boe. Mange aminosyrederivater egnet beskyttet for peptidsyntese, er kommersielt tilgjengelige.
Den a-aminogruppe-beskyttende gruppe av den nylig tilsatte aminosyrerest spaltes før koplingen av den neste aminosyre. Når Boc-gruppen anvendes er de valgte metoder trifluoreddiksyre, bar eller i diklormethan, eller HCl i dioxandiethyleter, eller ethylacetat. Det resulterende ammoniumsalt nøytraliseres deretter enten før koplingen eller in situ med basiske løsninger slik som vandige buffere, eller tertiære aminer i diklormethan eller dimethylformamid. Når Fmoc-gruppen anvendes er de valgte reagenser piperidin eller substituert piperidin i dimethylformamid, men ethvert sekundært amin eller vandige basiske løsninger kan anvendes. AvbeskytteIsen utføres ved en temperatur mellom 0° C og romtemperatur.
Enhver av aminosyrene som bærer sidekjedefunksjonaliteter må beskyttes under fremstillingen av peptidet under anvendelse av enhver av de ovenfor beskrevne grupper. Fagmannen vil forstå at valg og anvendelse av egnede beskyttende grupper for disse sidekjedefunksjonaliteter avhenger av aminosyren og nærvær av andre beskyttende grupper i peptidet. Valget av slike beskyttende grupper er viktig da den ikke må fjernes under avbeskyttelsen og koplingen av ot-amingruppen.
Når for eksempel Boe anvendes som den ot-amino-beskyttende gruppe er følgende sidekjedebeskyttende grupper egnet: p-toluensulfonyl (tosyl)-grupper kan anvendes for å beskytte aminosidekjedene av aminosyrer slik som Lys og Arg; p-methylbenzyl, acetamidomethyl, benzyl (Bzl) eller t-butyl-sulfonylgrupper kan anvendes for å beskytte de sulfid-holdige sidekjeder av aminosyrer slik som cystein, og benzyl (Bzl)-ether kan anvendes for å beskytte de hydroxyhoIdige sidekjeder av aminosyrer slik som Ser eller Thr.
Når Fmoc velges for a-aminbeskyttelse er vanligvis tert-butyl-basert beskyttende grupper akseptable. Eksempelvis kan Boe anvendes for lysin, tert-butylether for serin og threonin, og tert-butylester for glutaminsyre.
Så snart forlengelsen av peptidet er fullført fjernes alle av de beskyttende grupper. Når en syntese i væskefase anvendes, fjernes de beskyttende grupper på en hvilken
i som helst måte som bestemmes av valget av beskyttende grupper.
Disse prosedyrer er vel kjent for fagmannen.
Når en fast fasesyntese anvendes spaltes peptidet fra harpiksen vanligvis samtidig med fjerning av den beskyttende gruppe. Når Boc-beskyttelsesskjemaet anvendes i syntesen er behandling med vannfri HF-holdige additiver slik som dimethylsulfid, anisol, thioanisol eller p-cresol ved 0° C den foretrukne metode for spalting av peptidet fra harpiksen. Spaltingen fra peptidet kan også utføres med andre syrereagenser slik som trifluormethansulfonsyre trifluor-eddiksyreblandinger. Hvis Fmoc-beskyttelsesskjemaet anvendes spaltes den N-terminale Fmoc-gruppe med reagenser beskrevet tidligere. De andre beskyttende grupper og peptidet spaltes fra harpiksen under anvendelse av en løsning av trifluoreddiksyre og forskjellige additiver slik som anisol etc.
Alternativt kan forbindelsene av formel (I)' fremstilles under anvendelse av standard kjemiske reaksjoner analogt kjent innen faget og som vist i Reaksjonsskjema B.
Reaksjonsskjema B tilveiebringer et alternativt generelt synteseskjema for fremstilling av forbindelsene av formel (I)-(IV).
P2" P^- og K-P^-gruppene kan kjedes til den fri aminogruppe av aminoalkoholderivatet av struktur (2) som beskrevet tidligere i Reaks jonsskjema A under dannelse av peptidalkoholen av struktur (3) .
Alkoholfunksjonaliteten av peptidalkoholen av struktur (3) oxyderes deretter ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget, slik som en Swern-oxydasjon under anvendelse av oxalylklorid eller trifluoreddiksyreanhydrid og dimethylsul-foxyd, under dannelse av forbindelsene av formel I.
Utgangsmaterialer for anvendelse i Reaksjonsskjema A og B er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er aminosyrer P2, P^ og K_P4 hvori K er hydrogen, kommersielt tilgjengelig, og linkerforbindelsen av struktur (LI) er beskrevet i J.Am. Chem. Soc, 114, 3157-3159 (1992). I tillegg er substituerte aminosyrer K-P4 hvori K er acetyl, succinyl, benzoyl, t-butyloxycarbonyl, carbobenzyloxytosyl, dansyl, isovaleryl, methoxysuccinyl, 1-adamantansulfonyl, 1-adamantanacetyl, 2-carboxybenzoyl, fenylacetyl, t-butyl-acetyl, bis [(1-nafthyl)-methyl]acetyl eller -A-Rz hvori
R zer en arylgruppe inneholdende 6, 10 eller 12 carbonatomer hensiktsmessig substituert med 1 til 3 medlemmer valgt uav-hengig fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, trifluormethyl, hydroxy, alkyl inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer, alkoxy inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer, carboxy, alkylcarbonylamino hvori alkylgruppen inneholder 1 til 5 carbonatomer, 5-tetrazolyl og acylsulfonamido (dvs. acylamino-sulfonyl og sulfonylaminocarbonyl) inneholdende fra 1 til 15 carbonatomer, forutsatt at når acylsulfonamido inneholder en arylgruppe, kan arylgruppen være ytterligere substituert med et medlem valgt fra fluor, klor, brom, jod og nitro; og slike andre terminale amino-beskyttende grupper som er funksjonelt ekvivalente dertil, beskrevet i Europa-patentsøknad OPI nr. 0363284, av 11. april 1990.
Utgangsaminoforbindelsene av struktur (1) er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er aminoforbindelser av struktur (1) hvori X er -CF2CF.j beskrevet i Europa-patentsøknad OPI nr. 0503203, av 16. september 1992. I tillegg er aminoforbindelser av struktur (1) hvori X er -CFjCF^ beskrevet i Europa-patentsøknad OPI nr. 0410411, av 30. januar 1991.
I tillegg kan andre utgangsmaterialer for anvendelse
i Reaksjonsskjema A og B fremstilles ved følgende syntesepro-sedyrer som er vel kjent av fagmannen.
Uttrykket "egnet koplingsmiddel" og "egnet koplings-løsningsmiddel" er ment å innbefatte ethvert av standardkoplinga-reagensene og løsningsmidlene som anvendes i standard koplingsprosedyrer definert ovenfor. På lignende måte er uttrykkene "egnet avbeskyttelsesmiddel" og "egnet organisk løsningsmiddel" beregnet på å innbefatte ethvert av de standard avbeskyttelses-midler og løsningsmidler som anvendes i standard avbeskyttelses-prosedyrer som beskrevet ovenfor. Beskyttede prosedyrer er beskrevet i Gassman, P.G., 0'Reilly, N.J., J. Org. Chem. 1987, 52, 2481 og Portella, C, Doussot, P., Dondy, B.( Synthesis 1992, 995.
De etterfølgende eksempler representerer
typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjemaene.
Som anvendt her har følgende uttrykk de angitte betydninger:
"g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milli-liter; "kp" angir kokepunkt; ,,<0>C'' angir grader Celsius;
"mmHg" angir millimeter kvikksølv; "ul" angir mikroliter;
"ug" angir mikrogram; og "uM" angir mikromolar; "DME"
angir 1,2-dimethoxyethan; "DCC" angir dicyklohexylcarbo-diintid; "t" angir timer; "DMF" angir N,N<1->dimethylformamid; "kons" angir konsentrert; "NMM" angir N-methylmorfolin,
"i vakuum" angir fjerning av løsningsmiddel under redusert trykk; "GC" angir gasskromatografi; "Rt" angir retensjons-tid.
Eksempel 1
Fremstilling av N-[( 1, 1- dimethylethoxy) carbonyl]- L- valyl- N'-[ 3- methoxy- l-( 1- methylethyl)- 2- oxopropyl]- L- prolinamid
Til en løsning av N-(tert-butyloxycarbonyl)-L-valyl-L-prolin (fra Advanced ChemTech. 3,1 g, 0,01 mol) og NMM (1,10 ml, 0,01 mol) i 100 ml CH2C12 ved -20° C ble det tilsatt isobutylklorformiat (1,30 ml, 0,01 mol) ved -20° C. Etter omrøring i 20 minutter ble en ytterligere ekvivalent NMM (1,10 ml, 0,01 mol) tilsatt, etterfulgt av tilsetning av L-valinmethylesterhydroklorid (1,67 g, 0,01 mol, Aldrich) som et fast materiale i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20° C i ytterligere 1 time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med ytterligere 50 ml CH2C12 og ble vasket med 3 x 50 ml IN HC1, 2 x 50 ml mettet NaHC03 og 1 x 50 ml saltvann. Det resulterende organiske ekstrakt ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum under dannelse av det ønskede produkt (MDL 104,259) (4,27 g, 100 %) som et hvitt skum. TLC Rf 0,33 (3:1 Et20-hexan ) FT-IR (KBr) 3553, 3537, 3520, 3510, 3310, 2968, 2935, 2876, 1741, 1687, 1631, 1527, 1440, 1390, 1367, 1338, 1309, 1244, 1203, 1172, 1114, 1093, 1043, 1016, 962, 923, 883, 831, 754, 665, 628, 603 cm-l; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,22 (br d, 1H, J = 8,4 Hz, NH), 5,24 (br d, 1H. J
= 11,0 Hz, NH), 4,62 (dd, 1H, J = 8,2, 2,9 Hz, CH
4,43 (ca. dd, 1H, J = 8,6, 5,1 Hz, CH av Pro), 4,30 (dd,
1H, J = 9,5, 6,4 Hz, CH av Val), 3,75-3,70 og. 3,63-3,59
(pr m, 2H, CH2N), 3,7 (s, 3H, OMe), 2,36 (m, 1H, Ø-CH av Val), 2,17-1,91 (m. 5H, CH2CH2 og p-CH av Val), 1,43 (s,
9H, t-Bu), 1,00 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3), 0,95-0,90 (m, 9H,
3 X CH3); <1>3C CMR 8 172,5, 172,1, 170,9, 155,8, 79,5, 77,4, 77,1, 76,9, 76,8, 76,5, 59,9, 57,5, 56,7, 52,0, 47r6, 31,4, 31,0, 28,3, 28,2, 27,1, 25,1, 19,5, 18,9, 17,8, 17,3; MS
<CI/CH4) m/z (rel. intensitet) 428 (MH+, 22) , 372 (68) , 328
(100) .
Analyse beregnet for C2iH37<N>3°6<:>
C 58,99 H 8,72 N 9,83
Funnet: C 58,68 H 8,79 N 9,55
Eksempel 2
Fremstilling av N-[{ 1, 1- dimethylethoxy) carbonyll- L- valyl- N'-[ 3. 3. 4, 4, 4- pentafluor- 1-( 1- methylethvl)- 2- oxopropyl]- L-pfolinamid
Til en -78 o C løsning av produktet fra eksempel 1 (3,8 g, 9,0 mol) i 100 ml Et20 ble det tilsatt kondensert pentafluorethyljodid (5,5 ml, 48,0 mmol). Til blandingen ble det tilsatt methyllithium-lithiumbromidkompleks (28,5 ml, 42,0 mmol) i slik grad at den indre reaksjonstemperatur ble opprettholdt under -70° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78° C i 0,5 time, kjølebadet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt i 5 minutter. Blandingen ble helt over i 100 ml H20 og den vandige fase ble surgjort med IN HC1. Den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere 100 ml Et20 og de kombinerte etherekstrakter ble tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en uren gul olje som umiddelbart ble flashkromatografert (4,0 x 25 cm kolonne eluert med 3:1 Et20-hexan) under dannelse av det ønskede produkt (MDL 102,051) (1,95 g, 42 %) som et hvitt skum; <1>H NMR
(300 MHz, CDCI3) 8 7.60 (br c, 1H, J = 7,6 Hz, NH), 5,23 (br d, 1H, J = 9,2 Hz, NH), 4,94 (dd, IK, J = 7,6, 4,4 Hz, CH
av Val), 4,63 (dd, 1H, J = 8,1, 2,8 Hz, CH av Pro), 4,28 (dd, 1H, J = 9,3, 6,5 Hz, Q-CH av val), 3,81-3,69 og 3,64-3,54 (pr m, 2H, CH2N), 2,44-1,81 (serier av m, 6H, p-CH av Val, CH2CH2} , 1,44 (S, 9H, t-Bu), 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 0,98 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 0,95 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 0,88 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3) ; "F NMR 8 -82,15
(s, CF3), -121,70 og -122,70 (AB kvartett, J = 296 Hz, CF2); MS (CI/CH4) m/z (rel.intensitet) 516 (MH+, 52), 460 (100), 416 (26).
Eksempel 3
Fremstilling av N- [ ( 1, 1- dimethylethoxycarbonyl] - L- valyl- N'-[ 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5- heptafluor- 1-( 1- methylethyl)- 2- oxopentyl] - L- prolinamid
Til en -78° C løsning av produktet fra eksempel 1 (3,8 g, 9,0 mmol) i 100 ml Et20 ble det dråpevis tilsatt, under N2, perfluorpropyljodid (6,6 ml, 48,0 mmol, fra Aldrich, stabilisert med Cu). Til denne blanding ble det tilsatt methyllithium-lithiumbromidkompleks (28,5 ml, 42,0 mmol) i en slik grad at den indre reaksjonstemperatur ble opprettholdt under -70° C. Reaksjonsblandingen ble orarørt ved -78° C i 1 time, kjølebadet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt i 5 minutter. Blandingen ble helt over i 100 ml H20 og den vandige fase ble surgjort med IN HC1. Den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere 100 ml Et20 og de kombinerte etheriske ekstrakter ble tørket (MgS04). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en uren gul olje som umiddelbart ble flashkromatografi (4,0 x 25 cm kolonne eluert med 3:1 Et20-hexan) under dannelse av
det ønskede produkt (MDL 103,830) (654 mg, 13 %)
som et hvitt skum; FT-IR (KBr) 3432, 3292, 2972,
2937, 2879, 2823, 2771, 2739, 2253, 1755, 1687, 1635, 1525, 1444, 1392, 1367, 1348, 1313, 1232, 1178, 1126, 1041, 1018, 966, 922, 910, 877, 837, 798, 756, 736, 667, 650, 632, 596 cm-l; 1H NMR (300 HHz, CDC13) 8 7,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz, NH), 5,44 (d, 1H, J = 9,2 Hz, NH), 5,02 (dd, 1H, J = 7,8,
4,5 Hz, CH av Val), 4,64 (dd, 1H, J = 8,0, 3,0 Hz, CH .av Pro), 4,30 (dd, 1H, J = 9,2, 6,8 Hz, q-CH av Val), 3,80-
3,74 °9 3,66-3,60 (pr m, 2H, CH2N), 2,31-1,92 (serier av m, 6H, P-CH av Val, CH2CH2) , 1,44 (s, 9H, t-Bu), 1,02 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 0,98 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH3), 0,94 (d,- 3Hr J = 6,7 Hz, CH3), 0,88 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH3) ; "C NMR 8 193,3, 193,0, 192,7, 172,9, 171,1, 155,7, 118,7, 115,8, 111,3, 108,9, 108,6, 108,2, 105,9, 79,6, 77,3, 77,2, 76,9, 76,6, 59,7, 59,3, 56,8, 47,8, 31,4, 29,0, 28,3, 26,9, 25,1, 19,9, 19,8, 19,7, 19,5, 19,4, 17,5, 17,4, 16,3, 16,1; "F NMR (376,3 MHz, CDC13) 6 -80,91 (t, CF3), -119,03 og
-120,43 (AB kvartett,J = 297 Hz, CF2), -126,62 (s, CF2):
MS (CI/CH4) m/z (rel .intensitet) 566 (MH+, 100). HRMS (C23H34F7N305) (M+) beregn. 565,2492, observert 566,2475.
Eksempel 4
Fremstilling av N-[( 1, 1- dimethylethoxy) carbonvl]- L- valvl- N'-13,3,4,4,5,5,6, 6, 6- nonafluor- 1-( 1- methylethvl)- 2- oxohexyl]-L- prolinamid
Til en -78° c løsning av produktet fra eksempel 1 (3,8 g, 9,0 mmol) i 100 ml vannfritt Et20 ble dråpevis tilsatt under N2, perfluorpropyljodid (7,6 ml, 48,0 mmol, fra Aldrich). Til denne blanding ble det tilsatt methyllithium-lithiumbromidkompleks (28,5 ml, 42,0 mmol) i en slik grad at en indre reaksjonstemperatur ble holdt under -70° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78° C i 1 time, kjølebadet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt i 5 minutter. Blandingen ble deretter helt over i 100 ml H^O og den vandige fase ble surgjort med IN HC1. Den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere 100 ml Et20 og de kombinerte etheriske ekstrakter ble tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en uren gul olje som umiddelbart ble flashkromatografert (4,0 x 25 cm kolonne eluert med 3:1 Et20-hexan) under dannelse av det ønskede produkt (MDL 1.05.731) (493 mg, 9%) som et hvitt skum; FT-IR (KBr) 3421, 3292, 2972, 2937, 2879, 2773, 1755, 1687, 1637, 1525, 1444, 1392, 1367, 1309, 1238, 1174, 1138, 1093, 1043, 1016, 960, 927, 875,
848, 744, 709, 690, 667, 653, 632, 599, 574 cm-l; "C NMR 5 173,0, 170,9, 155,7, 79,7, 77,2, 77,1, 76,9, 76,6, 59,7,
59.3, 56,8, 47,8, 31,3, 28,9, 2B,3, 26,7, 25,1, 19,8, 19,5, 17.4, 16,2; «F NMR (376,2 MHz, CDC13) 8 -81,35 (s, CF3),
-118,27 og -119,91 (AB kvartett, J = 297 Hz, CF2)r -123,09
(s, CF2), -125,97 (s, CF2); MS (CI/CH4) m/r (rel.
intensitet) 616 (MH*, 68), 560 (100), 516 (31).
Analyse beregnet for C^H^FgNjOg:
C 46,83 H 5,57 N 6,83
Funnet: C 46,32 H 5,65 N 6,66.
HRMS (<C>24<H>34<F>9<N>3<0>5) (<M+>) beregnet 616,2433,
observert 616,2435.
Eksempel 5
Fremstilling av N- L- valyl- N'-[ 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5- heptafluor- l-( 1- methylethy1)- 2- oxopenty1]- L- prolinamid
I en omrørt løsning av produktet fra eksempel 3 (0,21 g, 0,37 mmol) i 10 ml EtOAc avkjølt i et is-vannbad ble det boblet HCl-gass i 4 timer. Boblingen ble stanset og reaksjonskolben ble korket med et tørkerør og fikk oppvarmes til omgivende temperatur under omrøring. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert og behandlet azeotropt med CC14 og anbragt under et høyvakuum under dannelse av det ønskede produkt (185 mg, 100 %) som et hvitt fast materiale; <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,29 (br s, 2H, NH2), 7,88 (br s, 1H, NH), 5,70 (m, 1H, CH), 4,89 (m, 1H, CH), 4,16-3,55 (en serie av m, 4H, CH, CH, CH2N), 2,40-1,94 (en serie av m, 5H, 6-CH av Val og CH2CH2), 1,13 (br s, 6H, 2 X CH3), 1,01 (d, 3H, J = 5,8 Hz, CH2), 0,94 (d, 3H, J = 4,8 Hz, CH3); <19>F NMR 6
-81,02 (s, CF3), -120,11 (s, CF2), -126,75 (s, CF2). '
Eksempel 6
Fremstilling av N-[ 4-( 4- morfolinylcarbonyl) benzoyl]- L- valyl-N'-[ 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5- heptafluor- 1-( 1- methylethyl)- 2- oxopentyl]-L- prolinamid
Til en omrørt suspensjon av 4-(4-morfolinylcarbonyl) benzosyre (0,13 g, 0,53 mmol) og benzyltriethylammoniumklorid (1 mg, 0,004 mmol) i 20 ml 1,2-diklormethan ble det tilsatt thionylklorid (0,05 mi, 0,53 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter 2,5 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble deretter behandlet azeotropt med CCl^ og anbragt under vakuum under dannelse av en lysebrun olje (kvantitativ) som ble anvendt uten ytterligere rensing. I en separat rundkolbe ble en omrørt løsning av produktet fra eksempel 5 (185 mg, 0,37 mmol) i 10 ml CH2C12 avkjølt til -20° C. NMM (0,2 ml, 2,0 mmol) ble tilsatt, umiddelbart etterfulgt av dråpevis tilsetning av syrekloridet i 5 ml CH2C12 i en slik grad at den indre raksjonstemperatur ble opprettholdt ved -10° C eller lavere. Etter at tilsetningen var fullført fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Etter 1,5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml CH2C12 og ble vasket med 2 x 20 ml IN HC1, 2 x 20 ml mettet NaHCOj og 1 x 20 ml saltvann. Tørking (MgS04) og konsentrer ing i vakuum ga 260 mg av en uren form av det ønskede produkt. Det urene hvite skum ble umiddelbart flashkromatografert (2 x 15 cm kolonne eluert med 1:27 MeOH-CH2Cl2) under dannelse av det ønskede produkt (MDL 105,495) (162 mg, 64%) som et hvitt skum; IR (KBr) 3431,
3323, 3049, 2970, 2935, 2877, 1755, 1693, 1631, 1529, 1437, 1394, 1346, 1300, 1278, 1259, 1232, 1161, 1118, 1068, 1014,
933, 896, 862, 842, 798, 785, 740, 686, 653, 628, 596 cnt-1;
1H NMR (300 HHz, CDCI3) 6 7,86 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aryl),
7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz, NH)-, 7,46 (d, 2H, J = 8,3 Hz,
aryl), 7,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz, NH), 5,04 (dd, 1H, J = 8,2,
4,2 Hz, a-CH av Val), 4,84 (dd, 1H, J = 8,6, 7,3 Hz, a-CH av Val), 4,62 (dd, 1H, J = 7,9, 2,9 Hz, CH av Pro), 3,94-3,37
(m, 10H, 2 X NCH2CH20 og NCH2 av Pro), 2,29-1,97 (serier av m, 6H, 2 X P-CH av Val og CH2CH2), 1,06 (d, 3H, J = 6,B Hz, CH3), 1,01 (d, 6H, J = 6,7 Hz, 2 X CH3), 0,86 (d, 3H, J =
6,9 Hz, CH3); "C NMR 8 172,2, 170,9, 169, 2, 166,3, 138,5, 135,1, 127,4, 127,3, 77,4, 77,1, 76,9, 76,5, 66,7, 59,9,
59,3, 55,9, 47,9, 31,8, 29,1, 27,0, 25,1, 19,8, 19,5, 17,8, 16,2; "F NMR (470,2 MHZ, CDC13) 8 -80,24 (t, J = 9 Hz,
CF3), -118,39 og -119,87 (dq, J = 295, 9 Hz, COCF2), -125,99 (AB m, CF2); MS (CI/CH4) m/z (rel. intensitet) 683 (MH+, 59), 367 (100).
Analyse beregnet for C3oH37F7N4°6'1'3 H20:
C 51,01 H 5,65 N 7,92
Funnet: C 51,34 H 5,27 N 7,87
Eksempel 7
Fremstilling av Boc- Val- CF2 CF3
En løsning av Boc-Val-OCH3 (2,27 g, 9,81 mmol) i Et20 (14 ml)/PhMe (11,3 ml) ble avkjølt til -50° C og ble behandlet med CF3CF2I (3,7 ml, 31,1 mmol, 3,2 ekv), og ble deretter ytterligere avkjølt til -60° C og ble dråpevis behandlet med methyllithium-lithiumbromidkompleks (55-min,
-60° C til -50° C; 1,5M i Et20, 20 ml, 30 mmol, 3,1 ekv).
Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 1 time, ble deretter dråpevis behandlet med isopropanol (20 min; < -50° C). Etter omrøring, i 30 minutter fik reaksjonsblandingen oppvarmes til 0° C og ble deretter helt over i 60 ml IM KHS04. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med 1 x 50 ml Et20. De organiske faser ble kombinert og tørket (MgSO^),
ble filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum (romtemperatur, 15 irimHg) under dannelse av et hvitt fast materiale.
Det urene materiale utviste et forhold mellom ønsket
produkt og utgangsmateriåle på 3:1 med uten noen urenhet
>1% totalt område (GC). Det urene hvite faste materiale ble kromatografert på Si02 (40 g, 3 x 6,5 cm; hexan (400 ml) deretter 400 ml 10 % EtOAc/hexan) under dannelse av 2,22 g,
70 % utbytte, av det ønskede produkt. Dette faste materiale ble omkrystallisert fra hexan (40 ml, kokt under tilbakeløps-kjøling og deretter avkjølt til 0° C) under dannelse av 1,62 g, 57 %, av renset ønsket produkt >(MDL 101,286) (første masse; gjenværende materiale i mo rk dervæs1ken); R_ = 0,77 i 20 % EtOAc/hexan; sm.p. 69 - 70 C; H
NMR (CDC13) 5,0 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,44 (5,
9H), 1,1 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,84 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 19F
NMR (CDCI3) -82,1 (s), -121,4 (d, J = 297 Hz), -122,8 (d, J
= 297Hz); IR (CHCI3) Vmaks 3443, 2976, 1753, 1716, 1500,
1369, 1234, 1197, 1163 cm-J; UV (MeOH) ^maks 225 nm (e =
754); CIMS (CH4) m/e (% relativ intensitet) 320 (M+H+,100) .
Analyse beregnet for C-^H^gNO^F,.:
C 45,14 H 5,68 N 4,39
Funnet: C 45,28 H 5,71 N 4,26
Eksempel 8
Alternativ fremstilling av Boc- Val- CF2 CF3
En blanding av 288,0 g (1,11 mol) Boc-Val N-methyl-O-methylhydroxaminsyre og 4,7 liter vannfritt Et20 ble ble fylt i en 12-liters 3-halskolbe utstyrt med en rører, termo-meter, tørriskjøler, gassfordelingsrør og kontinuerlig N2~ spyling. Den resulterende løsning ble avkjølt til -60° C til -65° C. Totalt 885,2 g (3,60 mol) C2F5I ble tilsatt via et gassfordelingsrør i løpet av ca. 30 minutter til løsningen av Boc-Val N-methyl-O-methylhydroxaminsyre mens temperaturen ble opprettholdt ved ca. -65° C. Umiddelbart etter full-førelse av gasstilsetningen ble totalt 2,39 liter 1,5M CH3Li'LiBr i 3,59 ml Et20 tilsatt i løpet av 1 time idet reaksjonstemperaturen ble opprettholdt ved -52° C til -58° C. Et bunnfall ble dannet etter at ca. 1/3 av CH^Li'LiBr var blitt tilsatt, men en fullstendig løsning var til stede ved slutten av tilsetningen. Den resulterende løsning ble omrørt ved -52° C til -58° C i 1 time. Reaksjonen ble overvåket ved GC (Rfc av MDL 101,286 =1,3 min, Rt av Boc-Val N-methyl-O-methylhydroxaminsyre = 5,1 min) og ble funnet å inneholde 7,2 % Boc-Val N-methyl-O-methylhydroxaminsyre. Totalt 255 ml (3,47 mol) aceton ble tilsatt i løpet av ca. 16 min idet reaksjonstemperaturen ble opprettholdt ved -52° C til -58° C, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter. Blandingen ble helt over i en 22 liters kolbe inneholdende 4,7 liter 0,75M KHS04 som var blitt avkjølt til ca. 0° C.
Det organiske lag ble fraskilt og ble vasket med 3 liter H20.
Det organiske lag ble tørket under anvendelse ; av 500 g MgSO^ og ble filtrert for å fjerne tørkemidlet. Filtratet ble konsentrert ved 40° C/100 torr til et halvfast materiale som veide 490 g. Det urene materiale ble oppløst i 1,2 liter hexan ved 45° C og ble langsomt avkjølt i løpet av ca. 30 minutter til -25° C til -30° C. Det faste materiale som krystalliserte ble filtrert fra og vasket med 250 ml hexan ved -30° C. Det erholdte MDL 101,286 ble vakuumtørket
(25° C/100 torr) under dannelse av 176,7 g. Filtratet ble
konsentrert ved 35°C/100 torr til et residuum som veide 153,5 g. Materialet ble anbragt på en Kugelrohr-destillasjonsapparatur og et forløp ble oppsamlet ved'
40° C/0,6 torr. Mottageren ble forandret og totalt 100,5 g urent MDL 101,286 ble oppsamlet ved 40° C - 60° C/0,6 torr. Det urene produkt ble oppløst i 500 ml hexan ved ca. 50° C. Den resulterende løsning ble avkjølt til -30° C. Det faste materiale som krystalliserte ble filtrert fra og vasket med
100 ml kald (-30° C) hexan. Produktet ble vakuumtørket ved 25° C/100 torr under dannelse av ytterligere 68,0 g MDL
101,286 i et totalt utbytte på 244,7 g (70 % utbytte) som
var 99,9 % rent ved GC.
Analyse beregnet for C12<H1>8<F>5<N0>3 (319,28):
C 45,14 H 5,68 N 4,39 Funnet: C 45,30, 45,49 H 5,50, 5,58 N 4,26, 4,35 Eksempel 9 N-[ 3-( 3- pyridy1) propanoyl]-L-valyl-N-[3, 3, 4, 4, 4- pentafluor-
lr ( lrjne. thylethy 1) - 2- oxobuty 1 ] - L- prolinamid
i
a) Fremstilling av H- Val- CF2 CF3 «hydroklorid
Oppløs Boc-Val-CF2CF3 (350 mg, 1,1 mmol) i 50 ml
ethylacetat og avkjøl til 0° C. Behandl med hydrogenklorid-
gass i 5 minutter og omrør i 30 minutter. Fjern løsningsmid-let i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
b) Fremstilling av Boc- Val- Pro- Val- CF2 CF3
Oppløs Boc-Val-Pro-OH (314 mg, 1,0 mmol) i 4 ml
methylenklorid og tilsett N-methylmorfolin (252 mg, 2,5 mmol). Avkjøl til -22° C og tilsett isobutylklorformiat (136 mg,
1,0 mmol). Omrør i 20 minutter og tilsett til H-Val-CF2CF3* hydroklorid (1,1 mmol). Omrør i 1 time ved -22° C, oppvarm til romtemperatur og omrør i 3 timer. Rens ved silicagel-kromatografi (40 % ethylacetat/hexan) under dannelse av 405 mg av tittelforbindelsen.
c) Fremstilling av H- Val- Pro- Val- CF2 CF3' hydroklorid
Oppløs Boc-Val-Pro-Val(CF2CF3) (385 mg, 0,74 mmol)
i 50 ml ethylacetat og avkjøl til 0° C. Behandl med hydrogenkloridgass i 5 minutter og omrør i 30 minutter. Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 334 mg av tittelforbindelsen .
d) Fremstilling av N-[ 3-( 3- pyridyl) propanoyl]- L- valyl- N-[ 3, 3, 4, 4, 4- pentafluor- 1-( 1- methylethy)- 2- oxobuty1]- L-prolinamid
Suspender 3-(3-pyridyl)propionsyre (174 mg, 1,15 mmol, Walker, F.A. et al., J.Amer.Chem.Soc., 102, 5530-5538
(1980)) i 15 ml methylenklorid. Tilsett N-methylmorfolin
(0,38 ml, 3,45 mmol) og triethylamin (0,32 ml, 2,30 mmol)
og avkjøl den resulterende klare, farveløse løsning til
-18° C. Tilsett isobutylklorformiat (0,15 mg, 1,15 mmol)
og omrør i 20 minutter. Tilsett deretter N-methylmorfolin (0,13 ml, 1,15 mmol) og H-Val-Pro-Val-CF2CF3-hydroklorid (520 mg, 1,15 mmol) og omrør ved -20° C i 1 time. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur, fortynn reaksjonsblandingen med ytterligere 35 ml methylenklorid og vask suksessivt med 3 x 20 ml IN HG1, 2 x 20 ml mettet NaHC03 og 1 x 20 ml saltvann. Tørk og konsentrer det urene produkt. Rens det urene produkt ved flashkromatografi (75:25saceton:EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen
som et hvitt fast skum. (Utbytte: 470 mg, 74 %, 3:1::LLL:LLD).
TLC Rf 0,42 (3:1::aceton:EtOAc):
1H NMR 8 8.49 (br s, 1H, aryl), 8.45 (br d, 1H, J = 4,2 Hz, aryl), 7,84 (br d, 1/4H, J = 7,7 Hz, NH), 7,53 (dt, 1H, J = 7,8, 1,7 Hz, aryl), 7,50 (br d, 3/4H, NH), 7,21 (dd, 1H, J
= 7,7. 4,8 Hz, aryl), 6,31 (br d, 3/4H, J ~ 8,9 Hz, NH),
6,24 (br d, 1/4H, J = 8,9 Hz, NH), 5,02-4,92 (m, 1H, CH),
4,67 (dd, 1/4H, J = 8,1, 2,1 Hz, a-CH av Pro), 4,63-4,55 (m,
1 3/4 H, a-CH av Pro og a-CH av Val), 3,87-3,72 og 3,70-
3,55 (pr m, 2H, CH2N), 3,07-2,87 og 2,63-2,50 (pr m, 4H,
aryl CH2CH2CO), 2,50-1,80 (m, 6H, 2XØ-CH og CH2CH2), 1,12-0,79 (serier av d, 12H, 4XCH3); <19>F NMR 6 -82,13 (s, CF3, major isomer), -82,17 (s, CF3, minor isomer), -121,53 og 122,71 (AB kvartett, J = 295 Hz, CF2, minor isomer), -121,59 og -122,61 (AB kvartett, J = 295 Hz, CF2, major isomer); MS (EI) m/z (rel intensitet) 548 (M+, 4), 401 (6), 233 (65), 205
(100), 134 (45), 106 (35), 70 (77).
Analyse (<C>25<H>33<F>5<N>4°4'<0>'3 H2°* C'H'N-
Eksempel 10
N-[ 3-( 3- pyridyl) propanoy1]- L- valyl- N-[ 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5- heptafluor- 1-( 1- methylethyl)- 2- oxopentyl]- L- prolinamid
A) Fremstilling av Boe- Val- Pro- Val- OCHj
Tilsett isobutylklorformiat (1,30 ml, 0,01 mol) til en løsning av Boc-Val-Pro-OH (3,1 g, 0,01 mol, Advanced ChemTech) i 100 ml methylenklorid ved -20° C og omrør i 20 minutter. Tilsett en ytterligere ekvivalent N-methylmorfolin (1,10 ml, 0,01 mol). Tilsett L-valinmethylesterhydroklorid (1,67 g, 0,01 mol, Aldrich) som et fast materiale i én porsjon. Omrør reaksjonsblandingen ved -20° C i ytterligere 1 time og oppvarm deretter til romtemperatur. Fortynn med ytterligere 50 ml methylenklorid og vask med 3 x 50 ml
IN HC1, 2 x 50 ml mettet NaHC03 og 1 x 50 ml saltvann.
Tørk (MgSO^) det resulterende organiske ekstrakt og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt skum. (Utbytte: 4,27 g, 100 %).
TLC Rf 0.33 (3:1 Et20-hexan) ; FT-IR (KBr) .3553, 3537, 3520, 3510, 3310, 2968, 2935, 2876, 1741, 1687, 1631, 1527, 1440, 1390, 1367, 1338, 1309, 1244, 1203, 1172, 1114, 1093, 1043, 1016, 962, 923, 883, 831, 754, 665, 628, 603 cm-1; lH NMR
(300 MHz, CDC13) 5 7,22 (br d, 1H, J = 8,4 Hz, NHJ, 5,24 (br d, 1H, J = 11,0 Hz, NH J , 4,62 (dd, 1H, J = 8,2, 2,9 Hz," CK
of Val), 4,4 3 (app. dd, 1H, J = 8,6, 5,1 Hz, CH av Pro),
4,30 (dd, 1H, J = 9,5, 6,4 Hz, CH av Val), 3,75-3,70 og 3,63-3,59 (pr m, 2H, CH2N), 3,7 (s, 3H, OMe), 2,36 (m, 1H,
p-CH av val), 2,17-1,91 (m, 5H, CH2CH2 og P~CHav. Val),
1,43 (s. 9H, t-Bu), 1,00 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3), 0,95-0,90 (m, 9H, 3 X CH3); "C CMR 5 172,5, 172,1, 170,9, 155,8,
79.5, 77,4, 77,1, 76,9, 76,8, 76,5, 59,9, 57,5, 56,7, 52,0, 47.6, 31,4, 31,0, 28,3, 28,2, 27,1, 25,1, 19,5, 18,9, 17,8, 17,3; MS (CI/CH4) m/z (rel intensitet) 428 (MH+, 22), 372 (68), 328 (100).
Analyse beregnet for C^H^N^Og:
C 58,99 H 8,72 N 9,83
Funnet: C 58,68 H 8,79 N 9,55
b) Fremstilling av Boc- Val- Pro- Val- CF^ CF^CF^
Tilsett perfluorpropyljodid (6,6 ml, 48,0 mmol fra
Aldrich, stabilisert med Cu) dråpevis under N2 til en -78° C løsning av Boc-Val-Pro-Val-OCH3) (3,8 g, 9,0 mmol) i 100 ml vannfri diethylether. Tilsett methyllithium*lithiumbromidkompleks (28,5 ml, 42,0 mmol) i en slik grad at den indre reaksjonstemperatur opprettholdes på under -70° C. Omrør reaksjonsblandingen ved -78° C i 1 time, fjern deretter kjølebadet og fortsett omrøringen i 5 minutter. Hell reaksjonsblandingen over i 100 ml H20 og surgjør den vandige fase med IN HC1. Ekstraher den vandige fase med ytterligere 100 ml diethylether og tørk (MgS04) de kombinerte etheriske ekstrakter. Fjern løsningsmidlet i vakuum og rens det resulterende gule skum ved flashkromatografi (4,0 x 25 cm kolonne eluert med 3:1 Et20-hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt skum. (Utbytte: 654 mg, 13 %).
FT-IR (KBr) 3423, 3292, 2972, 2937, 2879, 2823, 2771, 2739, 2253, 1755, 1687, 1635, 1525, 1444, 1392, 1367, 1348, 1313, 1232, 1178, 1126, 1041, 1018, 966, 922, 910, 877, 837, 798, 756, 736, 667, 650, 632, 596 cm-<1>; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz, NH), 5,44 (d, 1H, J = 9,2 Hz,
NH), 5,02 (dd, 1H, J = 7,8, 4,5 Hz, CH av Val), 4,64 (dd,
1H, J = 8,0, 3,0 Hz, CH av Pro), 4,30 (dd, 1H, J = 9,2, 6,8 Hz, Q-CH av Val), 3,80-3,74 og 3,66-3,60 (pr m, 2K, CH2N), 2,31-1,92 (serier av m, 6H, p-CH av Val, CH2CH2), 1,44 (s,
9H, t-Bu), 1,02 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 0,98 (d, 3H, J =
6,9 Hz, CH3), 0,94 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3), 0,88 (d, 3H, J
= 6,9 Hz, CH3); ™ C NMR 8 193,3, 193,0, 192,7, 172,9,
171,1, 155,7, 118,7, 115,8, 111,3, 108,9, 108,6, 108,2,
105,9, 79,6, 77,3, 77,2, 76,9, 76,6, 59,7, 59,3, 56,8,
47,8, 31,4, 29,0, 28,3, 26,9, 25,1, 19,9, 19,8, 19,7, 19,5, 19,4, 17,5, 17,4, 16,3, 16,1; 19F NMR (376,3 MHz, CDCI3) 8
-80,91 (t, CF3), -119,03 og -120,43 (AB kvartett, J=297
Hz, CF2), -126,62 (s, CF2); MS (CI/CH4) m/z (rel.intensitet)
566 (MH+, 100). HRMS (C23H34F7N3Os) (M<+>)
Beregnet 566,2492. Observert 566,2475.
c) Fremstilling av H- Val- Pro- Val- CF2 CF2 CF3' hydroklorid
Bobl H Cl-gass inn i en omrørt løsning av Boc-Val-Pro-Val-CF2CF2CF3 (0,21 g, 0,37 mmol) i 50 ml ethylacetat og avkjøl på et is-vannbad. Behandl med hydrogenkloridgass i 4 minutter. Omrør reaksjonsblandingen i 1 time og oppvarm til omgivende temperatur. Konsentrer reaksjonsblandingen og behandl azeotropt med CC14. Anbring under et høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale (Utbytte: 185 mg, 100 %).
IK NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8,29 (br s, 2K, NH2), 7,88 (br s,
IK, NH), 5,70 (m, 1H, CH), 4,89 (m, 1H, CH), 4,16-3,55 (a serier av ra, 4K, CH, CH, CH2N), 2,40-1,94 (serier av m,
5H, p-CH av Val og CK2CK2), 1,13 (br s, 6H, 2 X CH3}, 1,01
(d, 3H, J = 5,8 Hz, CH3), 0,94 (d, 3H, J ~ 4,8 Hz, CK3);
19? NMR 5 -81,02 is, C?3), -120,11 (s, CF2), -126,75 (s,
CF2).
d) Fremstilling av 3-( 3- p<y>rid<y>l) <p>ropanoylklorid
Tilsett thionylklorid (0,05 ml, 0,53 mmol) til en
omrørt suspensjon av 3-(3-pyridyl)propionsyre (80,2 mg, 0,53 mmol) og benzyltriethylammoniumklorid (1 mg, 0,004 mmol) i 20 ml 1,2-diklorethan og oppvarm til tilbakeløpskokning i 2,5
timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til romtemperatur og konsentrer i vakuum. Behandl residuet azeotropt med CC14 og anbring under vakuum. Anvend det resulterende syreklorid uten ytterligere rensing.
e) Fremstilling av N-[ 3-( 3- pyridyl) propanoyl]- L- valyl- N-[ 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5- heptafluor- 1-( 1- methylethyl)- 2- oxopentyl]- L-prolinamid
Oppløs H-Val-Pro-Val-CF2CF^CF3-hydroklorid (185 mg, 0,37 mmol) i 10 ml methylenklorid og avkjøl til -20° C under 1 omrøring. Tilsett N-methylmorfolin (0,2 ml, 2,0 mmol) og tilsett dråpevis umiddelbart 3-(3-pyridyl)propanoylklorid i
5 ml methylenklorid i en slik grad at den indre reaksjonstemperatur opprettholdes ved -10° C eller mindre. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur etter full-) førelse av tilsetningen. Fortynn reaksjonsblandingen etter 1,5 timer ved romtemperatur med 20 ml methylenklorid og vask med 2 x 20 ml IN HC1, 2 x 20 ml mettet NaHC03 og 1 x 20 ml
saltvann. Tørk (MgS04) og konsentrer i vakuum under dannelse
av tittelproduktet i uren form. Rens umiddelbart det urene 5 produkt ved flashkromatografi (2 x 15 cm kolonne eluert med 1:27 MeOH-CH2Cl2) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 11
N-[ 3-( 3- pyridy1) propanoy1]- L- valy1- N-[ 3, 3, 4. 4. 5. 5, 6, 6. 6-nonafluor- 1-( 1- methylethyl)- 2- oxohexyl]- L- prolinamid
a) Fremstilling av Boc- Val- Pro- ValECF^ Cl^CF^CFa] Tilsett perfluorbutyljodid (7,6 ml, 48,0 mmol, fra Aldrich) dråpevis under N2 til en -78° C løsning av Boc-Val-Pro-Val[C02CH3] (3,8 g, 9,0 mmol) i 100 ml vannfri diethylether. Tilsett methyllithium-lithiumbromidkompleks i.en slik grad at den indre reaksjonstemperatur opprettholdes ved under -70° C. Omrør reaksjonsblandingen ved -78° C i 1 time, fjern deretter kjølebadet bg fortsett omrøringen i 5 minutter.
Hell reaksjonsblandingen over i 100 ml H20 og surgjør den vandige fase med IN HC1. Ekstraher den vandige fase med ytterligere 100 ml diethylether og tørk (MgS04) de kombinerte etheriske ekstrakter. Fjern løsningsmidlet i vakuum og rens den resulterende gule urene olje ved flashkromatografi (4,0 x 25 cm kolonne eluert med 3:1 Et20-hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt skum.! (Utbytte 493 g, 9 %) .
FT-IR (KBr) 3421, 3292, 2972, 2937, 2879, 2773, 1755, 1687, 1637, 1525, 1444, 1392, 1367, 1309, 1238, 1174; U38, 1093,
1043, 1016, 960, 927, 875, 848, 744, 709, 690, 667, 653,
) 632, 599, 574 cm"<*>; <13>C NMR 6 173,0, 170,9, 155,7, 79,7,
77,2, 77,1, 76,9, 76,6, 59,7, 59,3, 56,8, 47,8, 31,3, 28,9, 28^3, 26,7, 25,1, 19,8, 19,5, 17,4, 16,2; «F NMR (376,2 MHz. CDCI3) 6 -81,35 (s, CF3), -118,27 og -119,91 (AB
kvartett, J = 297 Hz, CF2), -123,09 (s, CF2), -125,97 (s,
5 CF2)f MS (CI/CH4) m/z (rel. intensitet) 616 (MH+, 68), 560
(100), 516 (31).
Analyse beregnet for C24H34FgN3°5:
C 46,83 H 5,57 N 6,83
Funnet: C 46,32 H 5,65 N 6,66.
HEMS (C24H34<F>9<N>3<0>5) (<M+>) beregnet 616,2433, observert 616,2435.
b) Fremstilling av H- Val- Pro- Val- CF2 CF2CF2 CF3• hydroklorid
Bobl HCl-gass i en omrørt løsning av Boc-Val-Pro-Val-CF2CF2CF2CF3 (245 mg, 0,40 mmol) i 50 ethylacetat og avkjøl på et is-vannbad. Behandl med hydrogenkloridgass i 4 minutter. Omrør reaksjonsblandingen i 1 time og oppvarm til omgivende temperatur. Konsentrer reaksjonsblandingen og behandl azeotropt med CC14. Anbring under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
c) Fremstilling av N-[ 3-( 3- pyridyl) propanoyl]- L- valyl- N-[ 3, 3, 4, 4f5f5, 6, 6, 6- nonafluor- 1-( 1- methylethyl)- 2- oxohexyl]-L- prolinamid
Oppløs H-Val-Pro-Val-CF2C<F>2CF2CF3-hydroklorid (221,0 mg, 0,40 mmol) i 10 ml methylenklorid og avkjøl til
-20° C under omrøring. Tilsett N-methylmorfolin (0,2 ml, 2,0 mmol) og tilsett deretter umiddelbart dråpevis 3-(3-pyridyl)propanoylklorid i 5 ml methylenklorid i en slik grad av den indre reaksjonstemperatur opprettholdes ved -10° C eller mindre. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur etter fullførelse av tilsetningen. Fortynn reaksjonsblandingen etter 1,5 timer ved romtemperatur med
20 ml methylenklorid og vask med 2 x 20 ml IN HC1, 2 x 20 ml mettet NaHC03 og 1 x 20 ml saltvann. Tørk (MgS04) og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelproduktet i uren form. Rens umiddelbart det urene produkt ved flashkromatografi
(2 x 15 cm kolonne eluert med 1:27 MeOH-CH2Cl2) under dannelse av tittelforbindelsen.
Som anvendt her refererer uttrykket "pasient" til et varmblodig dyr slik som et pattedyr som er angrepet av en bestemt inflammatorisk sykdomstilstand. Det skal forstås at marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innen rammen for betydningen av uttrykket.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" refererer til en mengde som er effektiv ved enkel eller multippel dose-administrering av pasienten, til å tilveiebringe lindring av symptomer assosiert med neutrofil—assosierte inflammatoriske sykdommer. Som anvendt her angir "lindring av symptomer" av en respiratorisk sykdom en reduksjon i strengheten overfor den som forventes i fravær av behandling, og indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering eller legning av sykdommen. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengde eller dose taes et utall av faktorer i betraktning av den behand-lende lege, innbefattende, men ikke begrenset til: arten av pattedyr; dets størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbe-fattelsen eller strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåten; biotilgjengelighetskarak-teristika for det administrerte preparat; det valgte dose-regime; anvendelsen av ledsagende medikamentering og andre relevante omstendigheter.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse
av formel (I) er forvénte-fe å variere fra ca. 0,1 milligram pr. kilogram kroppsvekt (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/ dag. Foretrukne mengder er forventet å variere fra ca. 0,5 til ca. 10 mg/kg/dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også meget kraftige inhibitorer av elastase, i særdeleshet human neutrofil elastase. Det er antatt at forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser deres inhiberende effekt via inhibering av enzymelastasen, og tilveiebringer derved lindring av elastase-formidlede sykdommer, innbefattende, men ikke begrenset til, emfysem, cystisk fibrose, voksent respiratorisk nødsyndrom, kronisk bronkitt, inflammatorisk tarmsykdom, septicemia. disseminert intravaskulær koagulasjon, gikt og rheumatoid artritt. Det skal imidlertid forståes at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset av noen bestemt teori eller fore-slått mekanisme for å forklare dens virksomhet i en sluttelig anvendelse.
Ved utførelse av behandling av en pasient angrepet av en sykdomstilstand som beskrevet ovenfor, kan en forbindelse av formel (I) administreres i enhver form eller måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende orale, aerosole og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsene av formel (I) administreres oralt, ved forstøvning, subkutant, intramuskulært, intra-venøst, transdermalt, intranasalt, rektalt, topisk og lignende. Oral eller aerosol administrering er generelt foretrukket. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av de bestemte karakteristika av den valgte forbindelse og den sykdomstilstand som skal behandles, graden av sykdommen og andre relevante omstendigheter. Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18nde utg. Mack Publishing Co.
(1990) .
Forbindelsene kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvis mengde og art bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte administreringsrute og standard farmasøytisk praksis. Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive i seg selv kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter, slik som for eksempel syreaddisjonssalter av stabilitetsformål, hensiktsmessig krystallisering, forøket løselighet og lignende.
I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse preparater omfattende en forbindelse av
formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon i med én eller flere inerte bærere. Disse preparater er for
eksempel anvendbare som prøvestandarder, som hensiktsmessige midler for fremstilling av masseforsendelser eller som farmasøytiske preparater. En målbar mengde av en forbindelse
av formel (I) er en mengde som er lett målbar ved stan-dard prøveprosedyrer og teknikker som vel kjent innen faget. Målbare mengder av en forbindelse av (I) vil generelt variere fra ca. 0,001 % til ca. 7 5 % av preparatet på vektbasis. Inerte bærere kan være ethvert materiale som ikke nedbryter eller på annen måte reagerer kovalent med en forbindelse av formel (I), Eksempler på egnede inerte bærere er vann; vandige buffere slik som de som generelt er anvendbare ved væskekromatografianalyse med høy ytelse (HPLC); organiske løsningsmidler slik som acetonitril, ethylacetat, hexan og lignende; og farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
I særdeleshet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
De farmasøytiske preparater fremstilles på velkjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er vel kjent innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset for oral, parenteral eller topisk bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løsnin-ger, suspensjoner eller lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller sammenpresset til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksi-rer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4 % av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form, og kan hensiktsmessig være mellom 4 % til 70 % av vekten av enheten. Mengden av forbindelsen tilstedeværende i preparater er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en oral doseringsenhets-form inneholder mellom 5,0 - 300 milligram av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde én eller flere av følgende adjuvanser: Bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi-tragant eller gelatin; eksipienser slik som stivelse eller laktose, oppbrytende midler slik som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende;- smøremidler slik som magnesium-stearat eller "Sterotex"; glidemidler slik som kolloidalt siliciumdioxyd; og søtningsmidler slik som sukrose eller sakkarin kan tilsettes, eller et smaksgivende middel slik som peppermynte, methylsalicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type inneholde en væskeformig bærer slik som polyethylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doserings-enheten, for eksempel som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til foreliggende forbindelser inneholde sukrose som et søtnings-middel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smaksgivende midler. Materialer ved fremstilling av disse forskjellige preparater skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral terapeutisk administrering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1 % av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og ca. 50 % av vekten derav. Mengden av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er til stede i slike preparater er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 5,0 og 100 milligram av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres med aerosol. Uttrykket aerosol anvendes for å angi et utall av systemer varierende av kolloidal art til systemer bestående av komprimerte for-pakninger. Avlevering kan skje med en forvæsket eller komprimert gass eller, med et egnet pumpesystem som avgir de aktive bestanddeler. Aerosoler av forbindelsene av formel (I)-(IV) kan avgis i enkel fase, bi-fase eller tri-fasé-systemer for å avgi den aktive bestanddel. Utlevering av aerosolen innbefatter den nødvendige beholder, aktivatorer, ventiler, underbeholdere og lignende. Foretrukne -aerosoler kan utvelges av fagmannen.
Forbindelsene av formel (I) ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, og når dette foretas omfatter bæreren hensiktsmessig en løsning, salve eller gelbase.
Basen kan for eksempel omfatte Sn eller flere av følgende: petrolatum, lanolin, polyethylenglykoler, bivoks, mineral-olje, fortynningsmidler slik som vann og alkohol, og emul-ger ingsmidler og stabilisatorer. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av formel I eller dens farmasøytis-ke salt på fra 0,1 til ca. 10 % w/v (vekt pr. enhetsvolum).
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte én eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fett-oljer, polyethylenglykoler, glycerol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller methylparaben; antioxidanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterénde midler slik som ethylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater, og midler for juste-ring av tonisiteten slik som natriumklorid eller dextrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
Human neutrofil elastase bestemmes in vitro under anvendelse av N-MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid, tilgjengelig kommersielt som substrat. Prøvebufferen, pH og utprøvningsteknikkene er lik de som er beskrevet av Mehdi et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 166, 595 (1990). Enzym renses fra humant sputum, selv om det nylig er blitt kommersielt tilgjengelig. Kinetisk karakterisering av umiddelbare inhibitorer foretas ved hjelp av Dixon-kurven, mens karakterisering av langsomt- og/eller tett-bindende inhibitorer gjør bruk av dataanalyseteknikker gjennomgått av Williams og Morrison. Syntesen og analytisk anvendelse av et høysensitivt og hensiktsmessig substrat av elastase er beskrevet i J. Bieth, B. Spiess and C.G. Wermuth, Biochemical Medicine, 11 (1974) 350-375. Tabell 2 sammenfatter evnen av utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen til å inhibere elastase. I tabellen angir MCBz 4-(4-morfolinylcarbonyl)benzoyl og Pyr angir 3-(3-pyridyl)propa-noyl.
In vivo utprøvninger
Intratrakealt drypp av HNE i gnagere resulterer i akutt lungeskade som lett kan kvantifiseres ved måling av hemoglobin ("Hgb") i den bronkiale utskillingsvæske ("BAL");
Fletcher, D.S., et al., Am.Rev.Resp.Dis. 141, 672-677 (.1990). Virksomheten av forbindelsene av formel (I)-(IV) til å redusere pulmonar blødning og/eller utvise inhibering av human neutrofil elastase ("HNE") in vivo kan vises ved den pulmonare blødningsmodell i gnagere som illustrert i Fletcher, D.S., et al., Id. og Shah, S.K., et al., j.Med. Chem. 35, 3745-3754 (1992).
Eksempelvis kan hamstere forbehandles med N-[3-(3-pyridyl)propanoyl]-L-valyl-N'-[3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-oxobutyl]-L-prolinamid ("Pyr-Val-Pro-Val-CF2CF3") (10, 25 eller 50 mg/kg, oral administrering) 30 minutter før utfordring med HNE (20 ug, intratrakeal administrering). Dyrene kan avlives 1 time etter utfordring. For hamstere gitt en 25 mg/kg oral dose av Pyr-Val-Pro-Val-CF2CF3 30 minutter før intratrakeal utfordring med HNE, ble en 67 + 6 % inhibering av HNE-fremkalt pulmonar blødning som målt ved BAL Hgb, observert.
Claims (10)
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvori
PL er Val eller Nva;
P2 er Pro, Tic eller Tea;
P3 er Val, Nva, Ala eller bAla; og
P« er Ala eller en binding,
eller et hydrat, isoster eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at Px er vai; ps er Va^ °9<p>* er en binding.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er N-[3-(3-pyridyl)propanoyl]-L-valyl-N*- [3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methyl-ethyl) -2-oxobutyl]-L-prolinamid.
4. Forbindelse, karakterisert ved formelen
eller et hydrat, isoster eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
Rx er -CH(CH3)2;
P2 er Pro, Pip, Pro(4-0Bzl) eller Aze;
P3 er Ile, Val eller Ala;
P4 er Ala eller en binding,
X<1> er -CF2CF2CF3 eller -CF2CF2CF2CF3; og K er
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atP2er Pro; P3 er Val; og P* er en binding.
6. Preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 4 og en bærer.
7. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 4 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1-5, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av en human neutrofil elastaseinhibitor, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en neutrofil-assosiert inflammatorisk sykdom, eller for behandling av emfysem.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, omfattende trinnene: (a) kopling av en aminosyreester av formelen NH2-CH (Ri) C (=0) 0R2 hvori R2 er Ci-6-alkyl, med et egnet. N-beskyttet peptid av formelen K<1->P,j-P3-P2-OH, hvori K' er
i nærvær av et egnet kopl ing smi ddel og i nærvær av et egnet koplings løsningsmiddel for å gi en egnet N-beskyttet peptidester; (b) omsetning av den egnede N-beskyttede peptidester med et egnet per f luoreringsmiddel i nærvær av en egnet alkalimetallbase og et egnet vannfritt løsningsmiddel.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, omfattende trinnene: (a) omsetning av en egnet beskyttet aminosyreester av formelen Pg-NH-CH (Ri) C (=0) OR2 hvori R2 er Ci,6-alkyl og Pg er en egnet beskyttende gruppe, med et egnet perfluoreringsmiddel i nærvær av en egnet alkalimetallbase og et egnet vannfritt løsningsmiddel for å gi et egnet N-beskyttet perfluoralkylketon; (b) avbeskyttelse av det egnede N-beskyttede perfluoralkylketon med et egnet avbeskyttelsesmiddel i nærvær av et egnet organisk løsningsmiddel for å gi perfluoralkylketon; (c) kopling av perfluoralkylketonet med et egnet beskyttet peptid av formelen K' -P4-P3-P2-OH i nærvær av et egnet koplingsmiddel og i nærvær av et egnet koplingsløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25285794A | 1994-06-02 | 1994-06-02 | |
US32752094A | 1994-10-20 | 1994-10-20 | |
PCT/US1995/005363 WO1995033762A1 (en) | 1994-06-02 | 1995-05-01 | Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO965098D0 NO965098D0 (no) | 1996-11-29 |
NO965098L NO965098L (no) | 1997-01-31 |
NO316706B1 true NO316706B1 (no) | 2004-04-13 |
Family
ID=26942742
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19965098A NO316706B1 (no) | 1994-06-02 | 1996-11-29 | Perfluoralkylketoninhibitorer av elastase, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling av disse og preparat inneholdende forbindelsene |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6008196A (no) |
EP (1) | EP0763055B1 (no) |
JP (1) | JP3721538B2 (no) |
KR (1) | KR100366328B1 (no) |
CN (1) | CN1152048C (no) |
AT (1) | ATE186305T1 (no) |
AU (1) | AU690986B2 (no) |
CA (1) | CA2189526C (no) |
DE (1) | DE69513167T2 (no) |
DK (1) | DK0763055T3 (no) |
ES (1) | ES2137509T3 (no) |
FI (1) | FI964789A0 (no) |
GR (1) | GR3032294T3 (no) |
HU (1) | HU221311B1 (no) |
IL (1) | IL113941A (no) |
NO (1) | NO316706B1 (no) |
NZ (1) | NZ284766A (no) |
TW (1) | TW376388B (no) |
WO (1) | WO1995033762A1 (no) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6057287A (en) | 1994-01-11 | 2000-05-02 | Dyax Corp. | Kallikrein-binding "Kunitz domain" proteins and analogues thereof |
ATE206055T1 (de) * | 1994-06-02 | 2001-10-15 | Merrell Pharma Inc | Acylierte enolderivate als vorläufdrogen von elastaseinhibitoren |
DE69513167T2 (de) * | 1994-06-02 | 2000-06-15 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Perfluoroalkyll ketone, inhibitoren von elastase und prozess zur deren herstellung |
US6100238A (en) * | 1994-11-21 | 2000-08-08 | Cortech Inc. | Indole and tetrahydroisoquinoline containing Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors |
US6001814A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-14 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors |
US6001811A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-14 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives |
US6015791A (en) * | 1994-11-21 | 2000-01-18 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives |
US5998379A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-07 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors-proline analogs |
US20020119985A1 (en) | 1994-11-21 | 2002-08-29 | Albert Gyorkos | Serine protease inhibitors |
US5618792A (en) * | 1994-11-21 | 1997-04-08 | Cortech, Inc. | Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase |
US6159938A (en) * | 1994-11-21 | 2000-12-12 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles |
US6001813A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-14 | Cortech Inc. | Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors |
US6150334A (en) * | 1994-11-21 | 2000-11-21 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs |
US5948886A (en) * | 1996-11-20 | 1999-09-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides |
US6172044B1 (en) | 1995-12-01 | 2001-01-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides |
HUP0100669A3 (en) * | 1996-12-06 | 2001-12-28 | Cortech Inc Denver | Peptide derivatives as serine protease inhibitors, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof |
US6656910B2 (en) | 1997-12-04 | 2003-12-02 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors |
EP1135151A4 (en) | 1998-06-03 | 2002-01-02 | Cortech Inc | ALPHA-KETO OXADIAZOLE CONTAINING PEPTOIDS AND NON-PEPTOIDS AS SERINE PROTEASE INHIBITORS |
WO2000051624A2 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | The Trustees Of University Technology Corporation | Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis |
MXPA04010560A (es) * | 2002-04-25 | 2005-08-15 | Scripps Research Inst | Tratamiento y prevencion de condiciones pulmonares. |
US7153829B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-12-26 | Dyax Corp. | Kallikrein-inhibitor therapies |
CA2488558C (en) | 2002-06-07 | 2013-08-20 | Dyax Corp. | Prevention and reduction of blood loss |
JP2007504169A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ダイアックス コーポレーション | 修飾されたプロテアーゼインヒビター |
US7235530B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
LT1981519T (lt) * | 2005-12-29 | 2018-04-25 | Dyax Corp. | Proteazės slopinimas |
CA2696208A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Genzyme Corporation | Treatment with kallikrein inhibitors |
WO2010080833A1 (en) * | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Dyax Corp. | Treatment of mucositis with kallikrein inhibitors |
SI2521568T1 (sl) * | 2010-01-06 | 2019-01-31 | Dyax Corp. | Proteini, ki vežejo plazemski kalikrein |
IL269565B2 (en) | 2011-01-06 | 2024-06-01 | Dyax Corp | KALLIKREIN PLASMA BINDING PROTEINS |
BR112016022318A2 (pt) | 2014-03-27 | 2017-10-31 | Dyax Corp | método, composição farmacêutica para uso no tratamento de doenças de retina e uso de um anticorpo |
JP7003354B2 (ja) | 2015-12-11 | 2022-03-04 | 武田薬品工業株式会社 | 遺伝性血管性浮腫の発作を治療するための血漿カリクレイン阻害薬およびその用途 |
JP2023500182A (ja) | 2019-09-17 | 2023-01-05 | メレオ バイオファーマ 4 リミテッド | 移植片拒絶反応、閉塞性細気管支炎症候群、及び移植片対宿主病の治療に使用するためのアルベレスタット |
LT4106757T (lt) | 2020-04-16 | 2023-11-10 | Mereo Biopharma 4 Limited | Neutrofilų elastazės inhibitoriaus alvelestato panaudojimas kvėpavimo sistemos ligų, nulemtų alfa-1 antitripsino nepakankamumo, gydymui |
WO2023067103A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Mereo Biopharma 4 Limited | Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4308384A (en) * | 1978-09-18 | 1981-12-29 | Glaxo Group Limited | Production of triazinones |
US4277395A (en) * | 1980-06-16 | 1981-07-07 | Richardson-Merrell Inc. | Novel enzyme inhibitors |
US4518528A (en) * | 1983-05-19 | 1985-05-21 | Rasnick David W | α Amino fluoro ketones |
DE3324534A1 (de) * | 1983-07-07 | 1985-01-17 | Ciba-Geigy Ag, Basel | Modifizierte protease-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und daraus bereitete pharmazeutische mittel |
CA1267499A (en) * | 1983-07-12 | 1990-04-03 | Cedric H. Hassall | Peptide amides and aldehydes |
US4629724A (en) * | 1984-12-03 | 1986-12-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitors |
US4643991A (en) * | 1984-12-18 | 1987-02-17 | The University Of Kentucky Research Foundation | Peptide elastase inhibitors and methods |
GB8600263D0 (en) * | 1985-01-22 | 1986-02-12 | Ici America Inc | Peptide derivatives |
US5055450A (en) * | 1985-01-22 | 1991-10-08 | Ici Americas Inc. | Peptide derivatives |
US5496927A (en) * | 1985-02-04 | 1996-03-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Peptidase inhibitors |
AU600226B2 (en) * | 1985-02-04 | 1990-08-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
EP0204571B1 (en) * | 1985-06-07 | 1992-01-22 | Ici Americas Inc. | Selected difluoro derivatives |
GB8613703D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Ici America Inc | Difluoro peptide compounds |
US4935405A (en) * | 1986-10-31 | 1990-06-19 | Pfizer Inc. | Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides |
US4855303A (en) * | 1987-07-01 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Fluorine containing renin inhibitors |
EP0318318A1 (en) * | 1987-11-27 | 1989-05-31 | Sensititre Limited | Urine assay process and kit |
US5162307A (en) * | 1988-09-09 | 1992-11-10 | Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Polymer bound elastase inhibitors |
EP0371179A1 (en) * | 1988-10-28 | 1990-06-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel analogs of peptidase substrates |
EP0369391A3 (en) * | 1988-11-15 | 1991-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | N-substituted amides |
CA2021660A1 (en) * | 1989-07-26 | 1991-01-27 | Philippe Bey | Peptidase inhibitors |
US5221665A (en) * | 1989-10-27 | 1993-06-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted amides |
WO1991013904A1 (en) * | 1990-03-05 | 1991-09-19 | Cephalon, Inc. | Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors |
EP0480044A4 (en) * | 1990-03-30 | 1993-06-09 | Japan Tobacco Inc. | Novel 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivative |
WO1992012140A1 (en) * | 1990-12-28 | 1992-07-23 | Georgia Tech Research Corporation | Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters |
US5296591A (en) * | 1990-12-31 | 1994-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
ES2124203T3 (es) * | 1991-03-01 | 2004-04-16 | Dyax Corp. | Inhibidores de la elastasa neutrofila humana y la catepsina g humana. |
DK0587799T3 (da) * | 1991-05-23 | 1999-11-22 | Merrell Pharma Inc | Inhibitorer af cathepsin G og elastase til forebyggelse af bindevævsnedbrydning |
AU655831B2 (en) * | 1991-08-22 | 1995-01-12 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel orally-active elastase inhibitors |
US5478811A (en) * | 1991-08-22 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
HU221629B1 (hu) * | 1993-10-01 | 2002-12-28 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Béta-amiloid fehérje képződést gátló peptidek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
KR100347285B1 (ko) * | 1994-06-02 | 2003-01-15 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 신규의엘라스타제저해제 |
DE69513167T2 (de) * | 1994-06-02 | 2000-06-15 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Perfluoroalkyll ketone, inhibitoren von elastase und prozess zur deren herstellung |
ATE206055T1 (de) * | 1994-06-02 | 2001-10-15 | Merrell Pharma Inc | Acylierte enolderivate als vorläufdrogen von elastaseinhibitoren |
-
1995
- 1995-05-01 DE DE69513167T patent/DE69513167T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-01 JP JP50086096A patent/JP3721538B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-01 CN CNB951933760A patent/CN1152048C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-01 HU HU9603311A patent/HU221311B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-01 DK DK95917216T patent/DK0763055T3/da active
- 1995-05-01 US US08/737,905 patent/US6008196A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-01 KR KR1019960706819A patent/KR100366328B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-01 AT AT95917216T patent/ATE186305T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-01 CA CA002189526A patent/CA2189526C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-01 AU AU24000/95A patent/AU690986B2/en not_active Ceased
- 1995-05-01 WO PCT/US1995/005363 patent/WO1995033762A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-01 EP EP95917216A patent/EP0763055B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-01 ES ES95917216T patent/ES2137509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-01 NZ NZ284766A patent/NZ284766A/en unknown
- 1995-05-31 IL IL11394195A patent/IL113941A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 TW TW084105552A patent/TW376388B/zh active
-
1996
- 1996-11-29 FI FI964789A patent/FI964789A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 NO NO19965098A patent/NO316706B1/no unknown
-
1999
- 1999-12-30 GR GR990403382T patent/GR3032294T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE186305T1 (de) | 1999-11-15 |
WO1995033762A1 (en) | 1995-12-14 |
HU9603311D0 (en) | 1997-01-28 |
MX9606031A (es) | 1998-05-31 |
FI964789A (fi) | 1996-11-29 |
IL113941A0 (en) | 1995-08-31 |
DK0763055T3 (da) | 2000-05-08 |
NZ284766A (en) | 1998-06-26 |
EP0763055B1 (en) | 1999-11-03 |
GR3032294T3 (en) | 2000-04-27 |
CN1152048C (zh) | 2004-06-02 |
KR100366328B1 (ko) | 2003-03-06 |
AU690986B2 (en) | 1998-05-07 |
JPH10501529A (ja) | 1998-02-10 |
IL113941A (en) | 2000-02-17 |
ES2137509T3 (es) | 1999-12-16 |
NO965098L (no) | 1997-01-31 |
AU2400095A (en) | 1996-01-04 |
DE69513167T2 (de) | 2000-06-15 |
DE69513167D1 (de) | 1999-12-09 |
EP0763055A1 (en) | 1997-03-19 |
CN1149876A (zh) | 1997-05-14 |
FI964789A0 (fi) | 1996-11-29 |
US6008196A (en) | 1999-12-28 |
HUT75318A (en) | 1997-05-28 |
NO965098D0 (no) | 1996-11-29 |
JP3721538B2 (ja) | 2005-11-30 |
HU221311B1 (en) | 2002-09-28 |
CA2189526C (en) | 2001-02-27 |
CA2189526A1 (en) | 1995-12-14 |
TW376388B (en) | 1999-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO316706B1 (no) | Perfluoralkylketoninhibitorer av elastase, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling av disse og preparat inneholdende forbindelsene | |
NO308999B1 (no) | Nye, kjemiske forbindelser, og farmasøytisk preparat inneholdende disse | |
ES2199992T3 (es) | Nuevos inhibidores de elastasa. | |
US5948886A (en) | Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides | |
US6693072B2 (en) | Elastase inhibitors | |
US6069232A (en) | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors | |
JP4221059B2 (ja) | エラスターゼインヒビターのプロドラッグとしてのアシル化エノール誘導体 | |
AU705819B2 (en) | Acylated enol derivatives of alpha-ketoesters and alpha-ketoamides | |
IL125429A (en) | Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase, processes for making the same and pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA96006031A (en) | Inhibitors of elastase perfluoroalquilic cetone and processes to manufacture | |
MXPA96006030A (en) | Novedous elast inhibitors |