NO315942B1 - Polisykliske forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av disse, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et preparat forbehandling av dyr infisert med parasitter, preparat som kan anvendes for behandling avparasittinfeksjon hos dyr, - Google Patents
Polisykliske forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av disse, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et preparat forbehandling av dyr infisert med parasitter, preparat som kan anvendes for behandling avparasittinfeksjon hos dyr, Download PDFInfo
- Publication number
- NO315942B1 NO315942B1 NO19961748A NO961748A NO315942B1 NO 315942 B1 NO315942 B1 NO 315942B1 NO 19961748 A NO19961748 A NO 19961748A NO 961748 A NO961748 A NO 961748A NO 315942 B1 NO315942 B1 NO 315942B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- preparation
- treatment
- animals
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 73
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 244000045947 parasite Species 0.000 title claims description 10
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 title claims 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 21
- 241000856140 Nodulisporium sp. Species 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001984 ectoparasiticidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 7
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 241000382366 Nodulisporium Species 0.000 description 5
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 5
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 3
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000257162 Lucilia <blowfly> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 2
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001177135 Anthrenus verbasci Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241001349211 Geniculosporium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241000143682 Hypoxylon Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001143352 Meloidogyne Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001649229 Psoroptes Species 0.000 description 1
- 241001299709 Rosellinia Species 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241001492664 Solenopsis <angiosperm> Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000254105 Tenebrio Species 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- 241001454294 Tetranychus Species 0.000 description 1
- 241000333689 Tineola Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 241001523965 Xylaria Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical class C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006783 corn meal agar Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003032 phytopathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- -1 sugar Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 241001446247 uncultured actinomycete Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Vanlige antiparasittiske midler er vel kjent, slik som avermektiner angitt i US 4 310 519 og 4 199 569. Imidlertid er slike avermektinforbindelser, som er sterke midler mot interne og eksterne parasitter, strukturelt svært betydelig ulike fra de foreliggende forbindelser. Avermektinene, som er makrosykliske midler isolert fra en aktinomycet, er ikke bes-lektet med de foreliggende polysykliske soppmetabolitter. I de Jesus et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, s. 697-701 (1984) er det beskrevet soppmetabolitter identifisert som "janti-tremer" med en polysyklisk struktur som imidlertid mangler flere strukturelle elementer som er til stede i de foreliggende forbindelser.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører polysykliske forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av disse, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et preparat for behandling av dyr infisert med parasitter, preparat som kan anvendes for behandling av parasittinfeksjon hos dyr, fremgangsmåte for behandling av parasittinfeksjoner i planter eller planteavlinger, preparat som kan anvendes for behandling av parasittinfeksjoner i planter samt biologisk ren kultur.
Kort beskrivelse av figurene
Figurene 1, 2 og 3 er resonansspektra av negative protonkjerner til hhv. forbindelsene 1, 2 og 3. I figurene er flere av resonanstoppene merket med en "X". Disse toppene er resultat av tilstedeværelse av løsningsmiddel og er ikke signifikant med strukturen til forbindelsene. Figur 1 er et kjernemagnetisk resonansspektra av forbindelse 1 registrert ved 500 MHz i CD2C12 på en Varian Unity 500 NMR-spektrometer ved 25 °C. Kjemiske skift er angitt i ppu relativt til TMS ved null ppu ved anvendelse av løsningsmid-deltopp ved 5 5,32 som en intern standard. Kun diagnostiske topper er innført. Figur 2 er et kjernemagnetisk resonansspekter av forbindelse 2 registrert ved 400 MHz i CD2C12 på et Varian Unity 400 NMR-spekt rome ter ved 25 °C. Kjemiske skift er angitt i ppu relativt til TMS ved null ppu ved anvendelse av løsningsmid-deltoppen ved 5 5,32 som en intern standard. Kun diagnostiske topper er innført.
Figur 3 er et kjernemagnetisk resonansspekter av forbindelse 3 registrert ved 300 MHz i CDC13 på et Varian XL300 NMR-spektrometer ved omgivelsestemperatur. Kjemiske skift er angitt i ppu relativt til TMS ved null ppu ved anvendelse av løsningsmiddeltoppen ved 5 7,24 som en intern standard. Kun diagnostiske topper er innført.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med entydig struktur. Denne oppfinnelse vedrører også en ny fremgangsmåte for fremstilling av de foreliggende forbindelser i et fermenteringsmedium av Nodulisporium sp. eller en mutant av denne.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har følgende strukturer: Forbindelse 1
Forbindelse 2
Forbindelse 3
Strukturformlene over er vist uten en bestemt stereokjemi ved bestemte posisjoner og med en definert stereokjemi ved andre posisjoner, og foreliggende oppfinnelse bør tolkes til å omfatte alle slike stereoisomerer. Særlig kan stereoisomerene ved de ulike, asymmetriske"være sentre orien-tert enten i a- eller slik at de representerer slike grup-per som er hhv. under eller over hovedplanet til molekylet.
Forbindelsene ifølge"denne oppfinnelse kan primært anvendes som antiparasittiske midler ved behandling og/eller forebyggelse og behandling av sykdommer forårsaket av parasitter, f.eks. artropodparasitter, slik som blodmidd, lus, lopper og andre bitende insekter hos husdyr og fjærkre, slik som Tenophalid. es, Ixodes, Psoroptes, Lucilia og Hemotobia. De er også virksomme ved behandling av parasittsykdommer som opp-står hos andre dyr, deriblant mennesker. Den optimale mengde som anvendes for å oppnå de beste resultatene, vil selvfølge-lig avhenge av dyreart som behandles og type og alvorlighets-grad av parasittinfeksjon eller angrep av skadedyr. Gode resultater oppnås generelt med søkerens nye forbindelse ved oral administrering på fra omtrent 0,001 til omtrent 100 mg pr. kg av dyrets kroppsvekt, idet slik total dose gis enten én gang eller i oppdelte doser over en relativt kort periode slik som 1-5 dager. Med den nye forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er utmerket kontroll av slike parasitter oppnådd hos dyr ved tilsetning fra omtrent 0,025 til omtrent 50 mg pr. kg kroppsvekt i en enkelt dose. Repeterte behandlinger er gjort der det er påkrevd å bekjempe nye infeksjoner og er avhengig av parasittart og hvilke husdyravlsmetoder som benyttes. Metodene for administrering av disse materialer til dyr er kj ent for fagfolk på veterinærområdet.
Foreliggende forbindelse er også aktiv mot hushold-ningsskadedyr, slik som kakerlakker, Blatella sp, maur, Solen-opsis-møll, Tineola sp., museumsbille, Attagenus sp. og hus-fluen Musea domestica.
Forbindelsen ifølge denne oppfinnelse kan også anvendes mot insektsplager i lagret korn, slik som TriJbolium sp., Tenebrio sp. og i landbruksplanter, slik som edderkopp-midd ( Tetranychus sp.), bladlus, Acyrthiosiphon "rettvinger som vandrer", slik som gresshoppe og umodne stadier av insekter som lever på plantevev. Forbindelsene er anvendbare som nematocider for kontrollering av jordnematoder og plantepara-sitter, slik som Meloidogyne sp., som kan være av betydning i landbruket.
Foreliggende forbindelser kan tildeles oralt i en enhetlig doseform, slik som en kapsel, stor pille eller
tablett, eller som flytende doser som normalt er en løsning, suspensjon eller dispersjon av den aktive bestanddel, vanligvis i vann sammen med et suspenderingsmiddel, slik som bento-nitt og et fuktemiddel eller en lignende eksipiens. Dosene inneholder generelt også et antiskummiddel. Preparatdosene inneholder generelt fra omtrent 0,001 til omtrent 1,0 vekt-% av de aktive forbindelser. Foretrukne dosepreparater kan inneholde fra omtrent 0,01 til omtrent 0,1 vekt-%. Kapslene og de store pillene består av den aktive bestanddel blandet med et bærervehikkel, slik som stivelse, talkum, magnesiumstearat eller dikalsiumfosfat.
Der det er ønsket å administrere forbindelsene ifølge denne oppfinnelse i en tørr, fast enhetsdoseform, anvendes vanligvis kapsler, store piller eller tabletter inneholdende den ønskede mengde av de foreliggende forbindelser. Disse doseformer fremstilles ved nøye og jevn blanding av den aktive bestanddel med passende fint oppdelte fortynnings-, fyllings-, desintegrasjons- og/eller bindemidler, slik som stivelse, laktose, talkum, magnesiumstearat, vegetabilske gummiarter og lignende. Slike enhetsdosepreparater kan varieres mye med hensyn til deres totale vekt og innhold av antiparasittmidlet, avhengig av slike faktorer som type vertsdyr som skal behandles, alvorlighetsgraden og typen infeksjon og vekten til ver-ten.
Når forbindelsene ifølge denne oppfinnelse skal administreres via dyref6r, må de spres nøye i foret eller anvendes som en "toppdressing", eller i form av pellets som så kan tilsettes til det endelige for, eller helst tilsettes separat. Alternativt kan antiparasittforbindelsene ifølge denne oppfinnelse administreres til dyr parenteralt, f.eks. ved intra-ruminal, intramuskulær, intratrakeal eller subkutan injeksjon, hvorved den aktive bestanddel er løst eller dispergert i et flytende bærervehikkel. Ved parenteral administrering er det aktive materialet passende blandet med en akseptabel bærer, fortrinnsvis i form av en vegetabilsk olje, slik som peanøt-tolje, bomullsfrøolje og lignende. Andre parenterale bærere, slik som organiske preparater som anvender solketal, glyserol, formal og vandige, parenterale preparater kan også anvendes. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse løses eller oppslemmes i det parenterale preparat for administrering; idet slike preparater generelt inneholder fra omtrent 0,55 til omtrent 5 vekt-% av foreliggende forbindelse.
Når forbindelsene som er beskrevet her administreres som komponenter i fåret til dyr, eller løst eller oppslemmet i drikkevann, tilveiebringes preparater der de aktive forbindelser er nøye fordelt i en inert bærer eller fortynner. Med inert bærer menes én som ikke vil reagere med det antipara-sitt iske middel og én som sikkert kan tilføres til dyr. En bærer for f6rtilsetning er fortrinnsvis én som er, eller kan være, en bestanddel i dyrerasjonen.
Egnede preparater omfatter f6rforblandinger eller supplementer hvor de foreliggende forbindelser er til stede i relativt store mengder og som er egnet for direkte tilføring til dyret eller for tilsetning i f6ret, enten direkte eller etter et mellomfortynnings- eller blandingstrinn. Typiske bærere eller fortynnere egnet for slike preparater, innbe-fatter f.eks. tørket berme, maismel, sitrusmel, fermenterings-rester, oppmalte østersskjell, hvetekli, melasseoppløsninger, maiskolbemel, spiselig bønnepresseføde, soyagryn, oppmalt kalkstein og lignende. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse dispergeres nøye i bæreren ved fremgangsmåter slik som oppmal-ing, røring, kverning eller blanding i trommel. Preparater som inneholder fra omtrent 0,005 til omtrent 2,0 vekt-% av den foreliggende forbindelse, er særlig egnet som f6rforbland-inger. Fortilsetninger, som tilføres direkte til dyret, inneholder fra omtrent 0,0002 til omtrent 0,3 vekt-% av den foreliggende forbindelse.
Slike tilsetninger tilsettes til dyreforet i en mengde som gir det ferdige for den konsentrasjon av aktiv forbindelse som er ønsket for behandling og kontroll av parasittsykdommer. Selv om den ønskede konsentrasjon av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan variere avhengig av de tidligere nevnte faktorer, så vel som av den særlige forbindelse anvendt, tilføres forbindelsene ifølge denne oppfinnelse vanligvis ved konsentrasjoner på mellom omtrent 0,001 til omtrent 0,2 % i f6ret for å oppnå det ønskede antiparasittiske resultat .
I tillegg, der forbindelsen skal tilsettes til et dyrefor, er det mulig å anvende den tørkede mycelmassen fra fermenteringsvæsken. Mycelet inneholder en overvekt av aktiviteten og etter som aktivitetsnivået til mycel kan bestemmes, kan det tilsettes direkte til dyreforet.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også anvendes ved bekjempelse av landbruksskadedyr som påfører skade på avlinger mens de gror eller mens de lagres. Forbindelsen kan benyttes ved å anvende teknikker, slik som sprayer, pul-ver, emulsjoner og lignende, på den voksende eller lagrede avling for å oppnå beskyttelse mot slike landbruksskadedyr.
Den antiparasittiske aktivitet av de foreliggende forbindelser kan bestemmes ved oral tilsetning via f6ret, av
en prøve av den individuelle forbindelse, en blanding av slike forbindelser, et konsentrert ekstrakt og lignende, til mus som har blitt infisert 3 dager tidligere med en passende parasitt. Etter 11, 12 og 13 dager etter igangsettingen av medisinerin-gen, undersøkes feces til mus for å finne egg og på den neste dag avlives musen og antall av tilstedeværende ormer i de proksimale deler av tynntarmen bestemmes. En aktiv forbindelse
er observert når det er en signifikant reduksjon av egg- og ormantall etter sammenligning med infiserte, umedisinerte kon-troller .
Nye forbindelser ifølge denne oppfinnelse fremstilles ved fermentering av en stamme av soppslekten JJdduIisporium. Én slik kultur er kalt MF-5954 i kultursamlingen til Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey. En produserende stamme av MF-5954 er deponert i den permanente "samlingen" i American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Md. 20852 og er gitt aksesjonsnr. 74245. Deponeringen ble gjort 21. september 1993 på bakgrunn av The Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purposes of Patent Procedure.
Oppfinnelsen omfatter også biologisk ren kultur kjennetegnet ved at den er av Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245 med evne til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Morfologi- og kulturkarakteristikaene til Nodulisporium sp MF-5954 er som følger: MF-5954 (produserer L-954,967) ble isolert som JP337, en endofytisk sopp fra skogplantevev ved overflate-sterilisering ifølge metoden til Bills og Polishook (1991). Ved den følgende beskrivelse er det anvendt fargenavn fra Ridgway (1912).
På maismelagar (Difco) ble det oppnådd en koloni med en diameter på 42 mm etter 6 dager ved 25 °C, 50 % relativ fuktighet og med en fotoperiodisitet på 12 t i fluorescerende lys. Kolonien vokste som en matte nedsenket i agar, med en tiltrykket, filtaktig, ufarget overflate; eksudat og løselig pigment var fraværende; reverserbart ufarget; med en søt, aromatisk odør.
I en havreagar (Difco) ble det oppnådd en koloni med en diameter på 42 mm etter 6 dager under de samme betingelser. Kolonimatten var tiltrykket til sprøtt bomullsaktig, koloni-sentrum gulbrunt (Mars Yellow, Raw Sienna) til lys, gulbrun (Light Orange Yellow, Antimony Yellow) midtveis til randen; rand helt hvit; eksudat, lukt og løselig pigment fraværende; revers lysebrun.
På potetsukroseagar (Singleton et al., 1992) ble det oppnådd en koloni med en diameter på 43 mm etter 6 dager under de samme betingelser. Kolonimatten var tilpresset og spredt bomullsaktig, rødlig brun (Light Russet-Vinaceous) i koloni-sentrum for å gå over til å være glassklar i randen, rand udistinkt; eksudat, lukt og løselig pigment fraværende; revers rødbrun (Dark Vinaceous).
Ved 37 °C på maismelagar og ved mørke, ble det oppnådd en koloni med diameter på 82 mm etter 6 dager; kolonimatten var bomullsaktig gjennom det hele bortsett fra i inoku-leringspunktet der matten var tiltrykket, hvit; hele randen hvit; eksudat og løselig pigment fraværende; revers ufarget; tilstedeværelse av søt, aromatisk odør.
Hyfer hyalin til lysebrunt, septarier, med glatte til delvis ujevne vegger, tykkvegget, 2,5-3,5 um bred. Konidiofor entrådet, reist, 150-400 x 3,0-4,0 um, penseIlignende delt, hyalin til lysebrun, skillevegg, tykkvegget, glatt til fint ru til vortet, noen ganger med olivenaktig, ru fremstilling
(2,5 um i diameter). "Konidiogene" celler holoblastiske, ender, 16-24 x 1,5-2,0 um, fint ru til vortet, sylinderaktige, irregulære ved apeks. Sporer omvendt eggformet til omvendt eggformet elliptisk med et trunkert festepunkt, 4,1-5,7 x 1,6-2,5 um, hyalin, aseptisk, tynnvegget, fremstilt sympodisk fra apeks av sporcellene, akkumulert som en apikal klynge på "tenner".
MF-5954 er plassert i soppslekten Nodulisporium (Hyphomycetes, Deuteromycotina). De hovedtaksonomiske karakteristika til denne slekt inkluderer entrådet konidioforer som vanligvis er forgrenet, og en "flerakset" fremstilling av konidier. I tillegg er de konidiebærende områder terminale eller innføyde og nodulære som følge av rikelig konidiefrem-stilling (Jong and Rogers, 1972). Disse karakteristika skiller slekten Nodulisporium fra andre lignende sopparter, slik som Geniculosporium, Xylocladium og Ustilina. Disse slekter er den aseksuelle tilstand (anamorf) av mange xylariaceous (Ascomyco-tina) sopper, slik som Hypoxylon, Xylaria, Rosellinia etc.
Ulikt de fleste isolater av Nodulisporium vokser MF-5954 gror godt ved 37 °C, men fremviser ikke noen andre dis-tinkte karakterer i kultur, slik at den kan forbindes med kjente arter. Derfor er den benevnt som Nodulisporium sp.
Referert litteratur
1. Bills, G. F. og Polishook, J. D. 1991. "Micro-fungi from Carpinus caroliniana", Can. J. Bot., 69 (7), 1477-1482 . 2. Jong, S. C. og Rogers, J. D. 1972. "Illustra-tions and descriptions of conidial states of some Hypoxylon species". Wash. State Agric. Exp. Sta. Tech. Bull. No. 71. 51 p. 3. Ridgway, R. 1912. Color standards and color nomenclature. Publ. by the author, Washington, D. C. 43 p. +
53 pl.
4. Singleton, L. L., Mihail, J. D. og Rush, C. M.
(utg.). 1992. Methods for research on soilborne phytopatho-genic fungi, appendix A, s. 247. APS Press, St. Paul, Minnesota.
Foreliggende forbindelser fremstilles under aerob fermentering av egnede faste eller flytende næringsmedier ved betingelser som beskrevet heretter, med en produserende stamme av Nodulisporium sp. Flytende og faste medier slik som anvendt for fremstilling av ulike antibiotiske stoffer, kan benyttes ved anvendelse i fremgangsmåten for fremstilling av foreliggende polysykliske forbindelser.
Slike næringsmedier inneholder karbon- og nitrogenkilder som er assimilerbare for mikroorganismen, og generelt små mengder av uorganiske salter. I tillegg kan fermenterings-mediene inneholde spor av metaller nødvendige for vekst av mikroorganismene og fremstilling av de ønskede forbindelser. Disse er vanligvis til stede i tilstrekkelige konsentrasjoner i de komplekse kilder for karbon og nitrogen, som kan anvendes som næringskilder, men kan selvfølgelig tilsettes separat til mediet dersom dette er ønskelig.
Generelt er karbohydrater, slik som sukker, f.eks. glukose, sukrose, maltose, laktose, dekstrin, cerelose, maismel, havremel og lignende, og stivelser, passende kilder for assimilerbart karbon i næringsmediet. Den eksakte mengde av karbonkilden som anvendes i mediet, vil delvis avhenge av de andre bestanddeler i mediet, men det er vanligvis funnet at en mengde av karbohydrat i mediet, mellom 1 og 150 g/l, er til-fredsstillende. Disse karbonkilder kan anvendes individuelt eller flere slike karbonkilder kan kombineres i det samme medium.
Ulike nitrogenkilder, slik som gjærhydrolysater, gjærautolysater, gjærceller, tomatmasse, maismel, havremel, soyabønnemel, kaseinhydrolysater, gjærekstrakter, maisstøpe-væsker, berme, bomullsfrømel, kjøttekstrakter og lignende, er lett assimilerbare av Nodulisporium sp. ved fremstillingen av foreliggende forbindelser. De ulike nitrogenkildene kan anvendes alene eller i kombinasjon i mengder varierende fra 1 til 5 g/l i mediet.
Blant de uorganiske næringssaltene som kan inkorpor-eres i kulturmediene, er de vanlige saltene med evnen til å avgi natrium, kalium, magnesium, ammonium, kalsium, fosfat, sulfat, klorid, karbonat og lignende ioner. Her er det også inkludert spormetaller, slik som jern, sink, mangan, kobber, bor, molybden og lignende.
Det bør bemerkes at de nedenfor og i eksemplene be-skrevne medier er kun illustrerende for de mange forskjellige sorter medier som kan anvendes, og er ikke ment å være begren-sende .
Det følgende er eksempler på medier egnet for dyrking av stammer av Nodulisporium sp MF-5954, ATCC 74245.
Sammensetning av skråmedium
Sammensetning av inokulasjons- og produksjonsmedier
Mediet ble fremstilt med destillert vann, pH justert til 7 før sterilisering og fordelt med 50 ml pr. 250 ml Erlenmeyerkolber uten ledeplater. Bomullskorker ble anvendt. Sterilisering ble gjort ved 121 °C i 20 min.
Produksjonsmedium A
1. Fast del:
1 250 cm<3> vermiculitt ble tilsatt til en 4 1 rulle-flaske. Det ble lukket med en latekskork, autoklavert i 60 min og i tillegg i pluss 30 min tørt.
2 . Flytende del:
Mediet ble laget med destillert vann (uten pH-justering). Det ble fordelt med 425 ml/l 1 Erlenmeyerkolber. Bomullskorker ble anvendt og mediet ble sterilisert ved 121 °C i 15 min.
Produksjonsmedium B
Mediet ble laget med destillert vann, justert til pH 7,0 før sterilisering. Mediet ble fordelt i 50 ml pr. 250 ml Erlenmeyerkolber uten ledeplater. Kolbene ble lukket med bomull og autoklavert ved 121 °C i 20 min.
Fermenteringen ved anvendelse av Nodulisporium sp. kan gjøres ved temperaturer varierende fra omtrent 20 °C til omtrent 40 °C. For best resultater er det passende å utføre disse fermenteringer ved temperaturer i området fra omtrent 22 °C til omtrent 36 °C. Temperaturer fra omtrent 22 °C til omtrent 27 °C er mest foretrukket. pH i næringsmediet passende for fremstilling av foreliggende forbindelser, kan variere fra omtrent 6,5 til omtrent 8,0 med et foretrukket nivå fra omtrent 6,8 til omtrent 7,3.
Fermenteringer i liten skala kan passende utføres ved å plassere egnede mengder av næringsmediet i en kolbe og anvende kjente sterilteknikker, inokulere kolbene med enten sporer eller vegetative celler av Nodulisporium sp., lukke kolbene løst med bomull og la fermenteringen foregå ved kon-stant romtemperatur på omtrent 25 °C på en roterende rister ved fra 95 til 300 rpm i omtrent 7 til 35 dager. Ved arbeid i større skala kan det foretrekkes å utføre fermenteringen i passende tanker utstyrt med en agitator og lufttilførsel til fermenteringsmediet. Næringsmediet tilsettes tanken etter sterilisering og inokuleres med vegetativt voksende celler i form av Nodulisporium sp. Fermenteringen får fortsette i fra 7 til 25 dager under omrøring og/eller lufttilførsel til mediet ved temperaturer i området fra omtrent 22 ° til 27 °C. Grad av lufting er avhengig av ulike faktorer, slik som størrelse til fermentoren, rørehastighet og lignende. Generelt er fermenteringer i større skala omrørt ved omtrent 95 til 300 rpm og til-ført omtrent 50 til 500 liter luft pr. min (LPM).
Separeringen av de foreliggende forbindelser fra hele fermenteringsvæsken og gjenvinning av forbindelsen, gjøres ved løsningsmiddelekstraksjon og tilsetning av kromatografiske fraksjoner med ulike kromatografiske teknikker og løsningsmid-delsystemer.
De foreliggende forbindelser er tungt løselige i vann, men er løselige i organiske løsningsmidler. Denne evnen kan passende utnyttes til å gjenvinne forbindelsen fra fermenteringsvæsken. Dette betyr at ved en gjenvinningsmetode kan hele fermenteringsvæsken blandes med omtrent et likt volum av et organisk løsningsmiddel. Ettersom ethvert organisk løs-ningsmiddel kan benyttes, er det å foretrekke å anvende et løsningsmiddel som ikke blandes med vann, slik som etylacetat, metylenklorid, kloroform og lignende. Generelt bør flere eks-traksjoner utføres for å oppnå maksimum utbytte. Løsningsmid-let fjerner de foreliggende forbindelser så vel som andre stoffer som mangler den antiparasittiske aktivitet til foreliggende forbindelse. Dersom løsningsmidlet er vannublandbart, separeres lagene og organisk løsningsmiddel konsentreres under redusert trykk. Resten plasseres i en kromatografisk kolonne fortrinnsvis inneholdende silikagel. Kolonnen holder tilbake det ønskede produkt og enkelte urenheter, men lar mange av urenhetene, særlig upolare urenheter, passere igjennom. Kolonnen vaskes med et middels polart, organisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller kloroform, for videre fjerning av urenheter og vaskes så med en blanding av metylenklorid eller kloroform og et organisk løsningsmiddel, hvorved aceton, metanol og etanol og lignende foretrekkes anvendt. Løs-ningsmidlet fordampes og resten kromatograferes videre ved å anvende kolonnekromatografi, tynnsjiktskromatografi, preparativ tynnsjiktskromatografi, væskekromatografi ved høyt trykk og lignende, med silikagel, aluminiumoksid, ionebytter-resiner, dekstrangeler og lignende som kromatografisk medium med varierende løsningsmidler og kombinasjoner av løsningsmid-ler som eluent. Tynnsjikts-, høytrykks-, væske- og preparativ lag-kromatografi kan anvendes for å påvise tilstedeværelse av, og isolere den foreliggende forbindelse.
Anvendelse av forutgående teknikker så vel som andre kjente teknikker for en fagmann på området, vil resultere i rensede forbindelser som inneholder den foreliggende forbindelse. Tilstedeværelse av den bestemte forbindelse bestemmes ved analysering av de ulike kromatografiske fraksjoner med hensyn på biologisk aktivitet eller fysiokjemiske karakteristika. Begge forbindelser er bestemt ved detaljerte analyser av de ulike spekterkarakteristika for forbindelsene, særlig deres kjernemagnetiske resonans, masse, ultrafiolette og in-frarøde spektra.
Eksempel 1
1. Kultur: MF-5954 ble mottatt på en skråagar-plate og ble anvendt for å fremstille FVM-er (nedfryste vegetative myceler). En del av skråagaren ble aseptisk overført til inokulasjonsmedium A (50 ml, 250 ml kolber uten ledeplater). Dette ble inkubert i et 5,08 cm roterende risteappa-rat, 220 rpm i 3 dager ved 25 °C, 85 % relativ fuktighet (rh) , for å oppnå en biomasse. Deler av biomassen ble overført til sterile ampuller inneholdende glyserol og nedfryst (som FVM). Disse ble opprettholdt i en endelig konsentrasjon på 10-15 % glyserol ved -75 °C. Sekundære FVM-er ble fremstilt fra en primær-FVM ved overføring av 1,0 ml av den smeltede primær-FVM til inokulasjonsmedium og inkubering i 2-3 dager ved 25 °C, 220 rpm, og nedfryst som ovenfor. 2. Inokulum: En nedfryst ampulle (FVM) ble tint til romtemperatur og anvendt for å inokulere inokulasjonskulturer av MF-5954 med 0,5-1,0 ml pr. 50 ml inokulasjonsmedium A. Disse ble dyrket på en gyrorister (220 rpm) i 2-3 dager ved 25 °C, 85 % rh. Enkelte ganger ble et andre stadiumsinokulum anvendt. For å utvikle dette ble 1 ml av det første trinns inokulum beskrevet ovenfor fortynnet i 50 ml friskt inokulasjonsmedium A og inkubert 24-30 t ved 25 °C, 220 rpm, 85 % rh. 3. Produksjon: Sammensetningen av produksjonsmedium A er et fast substratfermenteringsmedium. En aliquot (18-24 ml) av inokulumet ble plassert i 425 ml av produksjonsmedium A. Denne kolben ble ristet kraftig for å spre biomassen. Innholdet ble fordelt ved uthelling i en 4 1 rullekultur-beholder som inneholdt 1 250 cm<3> med storpartiklet vermiculitt. Innholdet i rulleflasken ble ristet/blandet for å sikre en homogen inokulering og dekning. Rulleflaskene ble inkubert horisontalt, dreid ved omtrent 4 rpm på et Wheaton-rulleapparat ved 22-25 °C, 50-75 % rh i 19-28 dager, hvorved det ble oppnådd en sekundær metabolitt i fermenteringsmediet.
Flere flytende medier ble undersøkt for fremstilling av foreliggende forbindelser, slik at fermenteringen kunne lettere skaleres opp til store beholdere. Fremstilling ble påvist i kun få av de flytende mediene som ble testet. Et flytende produksjonsmedium B ble anvendt. Inokulasjonskulturer ble inokulert som beskrevet ovenfor, og dyrket ved 22 0 rpm på en roterende rister i 3 dager ved 25 °C, 85 % rh. En aliquot av inokulum (1 ml) ble anvendt for å inokulere hver produk-sjonskolbe som inneholdt 50 ml (2 % inokulum). Kolber ble inkubert på en roterende rister (220 rpm) i 21-28 dager ved 25 °C, 50 % rh.
De to fremstillingsmetoder var hovedsakelig ekviva-lente i mengden av fremstilt produkt. Den andre metoden (flytende produksjonsmedium B) har imidlertid den fordelen at den kan skaleres opp til beholdere med omrøring slik at større mengder kan fremstilles. Den faste produksjonsmetoden (rulleflasker med medium A) gjør det vanskelig med oppskalering.
Større beholdere (22 liters tanker) ble også anvendt for å fremstille foreliggende forbindelser fra denne kultur.
Eksempel 2
Rensing og foreløpig karakterisering
Tolv 2-liters rulleflasker inneholdende kulturen dyrket på medium i 21 dager, ble ekstrahert med 650 ml metyl-etylketon (MEK), hver i 4 t på en rullemaskin ved 100 rpm. Ekstraktene ble filtrert og blandet, og inndampet til tørrhet under vakuum, inntil en vekt på 8 g. Dette materialet ble løst i 20 ml metylenklorid og overført til en 800 ml silikagel(E. Merck)-kolonne i et forhold på 95:5 mellom metylenklorid og metanol. Ett kolonnevolum hver av de følgende løsningsmidler ble anvendt for eluering: 95:5, 9:1, 3:1, 1:1 metylenklorid:-metanol og metanol. 40 ml fraksjoner ble samlet med mestepar-ten av aktiviteten i fraksjonene 51-55 som bestemt ved bio-assay (Lucilia). Fraksjonene ble slått sammen og inndampet til tørrhet under vakuum og hadde en vekt på 200 mg. Denne prøve ble løst i 8,5 ml metanol og overført til en Sephadex LH20-kolonne (Pharmacia) i metanol og 13 ml fraksjoner ble samlet ved en strømningshastighet på 6,5 ml/min. Aktiviteten ble bestemt å være i fraksjonene 41-50, disse fraksjonene ble slått sammmen og tørket, og hadde en vekt på 90 mg. Dette materialet ble løst i 0,5 ml metanol og to injeksjoner gjort på en Eka Nobel C-18 HPLC-kolonne (9,6 mm x 250 mm) ved romtemperatur målt ved 270 nm ved en strømingshastighet på 4 ml/min. Løs-ningssystemet anvendt var acetonitril og vann i forholdet 70:30, med 0,1 % TFA, og aktivt materiale ble isolert i fraksjonene 26-27 ved den første isolering og 27-28 i den andre. Renhet til forbindelsen ble verifisert ved analytisk HPLC: Eka-Nobel-kolonne (4,6 x 250 mm C-18) med en strømnings-hastighet på 1 ml/min og 4 0 °C så vel som ved TLC ved flere løsningssystemer. Sammenslåtte fraksjoner ble konsentrert under vakuum og ekstrahert i metylenklorid, tørket, hvorved man fikk et utbytte på 4,8 mg ren forbindelse (forbindelse 1).
Senere fraksjoner fra silikakolonnen ovenfor var også bioaktive; de ble blandet og gjort tørre i vakuum, og hadde en vekt på 1,4 g. Det faste stoffet ble vasket med metanol flere ganger og inneholdt komponenter med like UV-spektra som det for forbindelse 1. Denne spektroskopiske egenskap ble anvendt for å overvåke videre rensingstrinn og bioaktivitet ble til sist verifisert på de rene forbindelser. Metanolløsningen som inneholdt en vekt på 500 mg, ble således fraksjonert på en 250 ml Sephadex LH-20-kolonne i metanol. Majoriteten av vekten var oppbevart i disse kombinerte fraksjoner. Materialet ble tørket og løst på ny i 3 ml metanol og 1 ml injeksjoner ble gjort på en preparativ Zorbax C-18-kolonne (22,5 mm x 250 mm) ved romtemperatur ved å anvende et acetonitril-vann-løsnings-middelsystem i forholdet 80:20 (0,1 % TFA) med en strømnings-hastighet på 8 ml pr. min med UV-bestemmelse ved 270 nm og innsamling av 8 ml fraksjoner. Fraksjon 29 fra hver av de tre fraksjoneringene ble kombinert, hvorved man fikk forbindelse 2, og fraksjonene 21-22 inneholdt forbindelse 3. Begge løs-ninger ble konsentrert og ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket. Forbindelse 2 hadde en vekt på 1,8 mg og forbindelse 3 var 1,0 mg. Begge forbindelser ble karakterisert som analoger til forbindelse 1 ved NMR- og MS-undersøkelser.
"Fast Atom Bombardment" (FAB) massespektra ble tatt opp på et JEOL HXllO-massespektrometer. FAB-spektrumet ble oppnådd ved å anvende en matriks av ditiotreitol:ditioerytri-tol (20/80). De eksakte massemålinger ble gjort med høy opp-løsning med "ultramark" 1960 (Fomblin) som referanseforbind-else. Viktige høyoppløsningsdata er angitt under.
Forbindelse 1
Forbindelse 2
<13>C NMR- data
<13>C NMR-spektra ble tatt opp på CD2C12 ved 100 og
125 MHz på Varian Unity 400 og 500 NMR-spektrometere, hhv. ved 25 °C. Kjemiske skift er gitt i ppm relativt til tetrametyl-silan (TMS) ved null ppm ved å anvende løsningstopp ved 53,8 ppm som en intern standard.
Forbindelse 1 (125 MHz): 198,0, 172,6, 162,0, 154,7, 154,6, 140,8, 140,0, 138,4, 135,9, 134,0, 125,9, 125,1, 122,7, 122.0, 121,8, 117,5<*>, 116,7, 113,1, 76,8, 76,4<*>, 75,3, 73,9, 72,6, 58,2, 56,1, 48,0, 47,8, 45,2, 39,1, 32,3, 32,0, 30,1, 29,9, 27,8, 26,0, 25,7, 24,7, 23,5, 19,6, 18,1<*>, 15,1, 12,6, 11,2 ppm.
Karbonatomantallet på 43 er i overensstemmelse med den molekylære formel C43H53NO6 utledet ved hjelp av HR FAB-MS.
Forbindelse 2 (100 MHz): 198,1, 172,0, 162,0, 154,8, 147.1, 140,1, 138,3, 135,9, 134,0, 126,8, 122,6, 122,0, 121,8, 117,8<*>, 116,7, 113,2, 106,9, 76,6<*>, 75,3, 73,9, 73,3, 72,7, 58,2, 55,5, 49,6, 48,1, 44,5, 41,3, 39,5, 32,0, 30,4, 30,1, 30,0, 29,9, 27,8, 26,0, 24,8, 23,4, 18,0<*>, 17,7, 16,7, 15,3, 12,5 ppm.
Karbonatomantallet på 43 er i overensstemmelse med den molekylære formel C43H53NO7 utledet ved hjelp av HR FAB-MS. <*>Karbonatomer markert med en stjerne ble observert som brede resonanser.
* H NMR- data
<X>H NMR-spektra ble tatt opp ved 3 00, 400 eller
500 MHz-spektrometere. Kjemiske skift er angitt i ppm relativt til TMS ved null ppm ved å anvende løsningsmiddeltoppene som interne standarder.
Forbindelse 1 (se fig. 1) (500 MHz): 5 0,96 (3 H, s), 1,07 (3 H, s) , 1,12 (3 H, S) , 1,14 (3 H, s) , 1,31 (3 H, s) , 1,33 (3 H, s), 1,42 (3 H, s), -1,46 (3 H, br.s), 1,96 (3 H, d, J = 1 Hz), 2,32 (1 H, dd, J = 11, 14 Hz), 2,75 (1 H, dd, J = 6,5, 14 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 3, 6,0 Hz), 2,85 (1 H, m), 3,43 (1 H, m), 4,96 (1 H, br.s), 5,09 (1 H, s), 5,20 (1 H, br.s), 5,22 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 5,95 (1 H, d, J = 15 Hz), 6,06 (1 H, d, J = 3 Hz), 6,40 (1 H, dd, J = 11, 15 Hz), 7,33
(1 H, br.d, J - 11 Hz), 7,71 (1 H, s).
Forbindelse 2 (se fig. 2) (400 MHz): 5 0,95 (3 H, s), 1,07 (3 H, s), 1,122 (3 H, s), 1,126 (3 H, s), 1,31 (3 H, s), 1,34 (3 H, s), 1,42 (6 H, s), 1,73 (1 H, dd, J = 9,5, 12,5 Hz), 1,86 (3 H, d, J = 1,5 Hz), 2,34 (1 H, br.dd, J = 7,5, 12,5 Hz), 2,36 (1 H, dd, J = 11, 14 Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 6,5, 14 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 3, 6,5 Hz), 2,93 (1 H, m), 4,88 (H, br.q, J-8 Hz), 5,00 (1 H, br.s), 5,10 (1 H, s), 5,20 (1 H, dq, J ~ 1 Hz), 5,21 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 6,06 (1 H, d, J = 3 Hz), 6,93 (1 H, dq, J = 8, 1,5), 7,72 (1 H, s).
Forbindelse 3 (se fig. 3) (300 MHz): 5 0,91 (3 H, s), 1,05 (3 H, s), 1,09 (3 H, s), 1,11 (3 H, d, J - 7,5 Hz), 1,13 (3 H, s), 1,33 (3 H, s) , 1,34 (3 H, s), 1,47 (3 H, s) , 2,30
(1 H, dd, J = 10,5, 13,5 Hz), 2,72 (1 H, dd, J = 6,5,
13,5 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 3, 6,0 Hz), 4,00 (1 H, dd, J = 2,5, 10,5 Hz), 4,58 (1 H, m), 5,02 (1 H, br.s), 5,07 (1 H, s), 5,17 (1 H, br.s), 5,23 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,02 (1 H, d, J = 3 Hz), 7,67 (1 H, s).
Forkortelser: s = singlett, d = dublett, q = kvar-tett, br = bred, m = multiplett, J = ^^H koplings kons tant i hertz (± 0,5 Hz, ~ = omtrentlig).
Claims (9)
1. Forbindelse,
karakterisert ved_at den har formel:
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved fermentering i et medium med karbonkilder, nitrogenkilder og sporelementkilder, av en produserende stamme av Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245 og isolering av forbindelsene.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at stammen er Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245.
4. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et preparat for behandling av dyr infisert med parasitter.
5. Preparat som kan anvendes for behandling av para-sittinf eks jon hos dyr,
karakterisert ved en inert bærer og en forbindelse ifølge krav 1.
6. Fremgangsmåte for behandling av parasittinfeksjoner i planter eller planteavlinger,
karakterisert ved anvendelse på planten eller jorden hvor den gror av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
7. Preparat som kan anvendes for behandling av parasitt-inf eks joner i planter,
karakterisert ved at det omfatter en inert bærer og en forbindelse ifølge krav 1.
8. Biologisk ren kultur,
karakterisert ved at den er av Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245 med evne til fremstilling av forbindelsene ifølge krav 1.
9. Biologisk ren kultur ifølge krav 8, karakterisert ved at den er Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/146,638 US5399582A (en) | 1993-11-01 | 1993-11-01 | Antiparasitic agents |
PCT/US1994/012302 WO1995012599A1 (en) | 1993-11-01 | 1994-10-27 | Polycyclic antiparasitic agents, process and strain for their preparation and their use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO961748D0 NO961748D0 (no) | 1996-04-30 |
NO961748L NO961748L (no) | 1996-07-01 |
NO315942B1 true NO315942B1 (no) | 2003-11-17 |
Family
ID=22518283
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19961748A NO315942B1 (no) | 1993-11-01 | 1996-04-30 | Polisykliske forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av disse, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et preparat forbehandling av dyr infisert med parasitter, preparat som kan anvendes for behandling avparasittinfeksjon hos dyr, |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5399582A (no) |
EP (1) | EP0726902B1 (no) |
JP (1) | JP3557212B2 (no) |
KR (1) | KR100333017B1 (no) |
CN (2) | CN1046943C (no) |
AT (1) | ATE188476T1 (no) |
AU (1) | AU688405B2 (no) |
CA (1) | CA2174645C (no) |
CZ (1) | CZ286032B6 (no) |
DE (1) | DE69422526T2 (no) |
DK (1) | DK0726902T3 (no) |
ES (1) | ES2143558T3 (no) |
FI (2) | FI110871B (no) |
GR (1) | GR3032493T3 (no) |
HU (1) | HU221276B1 (no) |
NO (1) | NO315942B1 (no) |
NZ (1) | NZ275339A (no) |
PL (1) | PL178879B1 (no) |
PT (1) | PT726902E (no) |
RU (1) | RU2139874C1 (no) |
SI (1) | SI0726902T1 (no) |
SK (1) | SK281510B6 (no) |
WO (1) | WO1995012599A1 (no) |
ZA (1) | ZA948542B (no) |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5399582A (en) * | 1993-11-01 | 1995-03-21 | Merck & Co., Inc. | Antiparasitic agents |
US5541208A (en) * | 1994-01-24 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Indole diterpene alkaloid compounds |
US5595991A (en) * | 1995-03-20 | 1997-01-21 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic use of nodulisporic acid and analogs thereof |
US6221894B1 (en) | 1995-03-20 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
EP0819000B1 (en) * | 1995-03-20 | 2009-07-08 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
US5962499A (en) * | 1995-03-20 | 1999-10-05 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
US5834260A (en) * | 1996-08-30 | 1998-11-10 | Merck & Co., Inc. | Antiparasitic agents |
AU712773B2 (en) * | 1996-09-19 | 1999-11-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nodulisporic acid derivatives |
AU1155499A (en) * | 1997-10-09 | 1999-05-03 | Rhone-Poulenc Agro | Pesticidal combination |
US6733767B2 (en) * | 1998-03-19 | 2004-05-11 | Merck & Co., Inc. | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |
US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
US6399786B1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Nonacyclic nodulisporic acid derivatives |
US6586452B1 (en) | 2000-07-14 | 2003-07-01 | Merck & Co., Inc. | C1 to C4 side chain modified nodulisporic acid analogs |
US20040077703A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-22 | Soll Mark D. | Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites |
US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
CN103483260B (zh) | 2006-07-05 | 2016-08-03 | 梅瑞尔公司 | 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法 |
SI3428148T1 (sl) | 2007-05-15 | 2021-04-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Ariloazol-2-il cianoetilamino spojine, postopek njihove izdelave in postopek njihove uporabe |
TWI556741B (zh) | 2007-08-17 | 2016-11-11 | 英特威特國際股份有限公司 | 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用 |
NZ586527A (en) | 2007-12-21 | 2011-11-25 | Merial Ltd | The use of 6-halogeno-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine compounds for combating pests in and on animals |
CA2945453C (en) | 2008-11-14 | 2021-03-02 | Merial, Inc. | Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds |
AP3359A (en) | 2008-11-19 | 2015-07-31 | Merial Ltd | Compositions comprising 1-arylpyrazole alone or incombination with formamidine for the treatment of parasitic infection |
AU2009322206B2 (en) | 2008-12-04 | 2015-03-05 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Dimeric avermectin and milbemycin derivatives |
CA2769385C (en) | 2009-07-30 | 2017-10-17 | Merial Limited | Insecticidal 4-amino-thieno[2,3-d]-pyrimidine compounds and methods of their use |
AU2010325827B2 (en) | 2009-12-04 | 2015-11-05 | Basf Se | Pesticidal bis-organosulfur compounds |
PL3078664T3 (pl) | 2009-12-17 | 2019-08-30 | Merial Inc. | Dihydroazolowe kompozycje przeciwpasożytnicze |
US8980896B2 (en) | 2009-12-17 | 2015-03-17 | Merial, Inc. | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
WO2011095581A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Intervet International B.V. | S piroindoline compounds for use as anthelminthi cs |
UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
PL2621923T3 (pl) | 2010-09-29 | 2017-08-31 | Intervet International B.V. | Związki n-heteroarylu z mostkami cyklicznymi do leczenia chorób pasożytniczych |
CA2811369C (en) | 2010-09-29 | 2019-09-03 | Intervet International B.V. | N-heteroaryl compounds |
LT2640728T (lt) | 2010-11-16 | 2017-03-27 | Merial, Inc. | Nauji monenzino dariniai, skirti pirmuonių sukeltų infekcijų gydymui |
CN103619818A (zh) | 2011-06-20 | 2014-03-05 | 纳幕尔杜邦公司 | 用于治疗蠕虫感染的杂环化合物 |
CA2840396C (en) | 2011-06-27 | 2020-07-14 | Merial Limited | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites |
US20120329832A1 (en) | 2011-06-27 | 2012-12-27 | Jean Delaveau | Novel Insect-Repellent Coumarin Derivatives, Syntheses, and Methods of Use |
US9096599B2 (en) | 2011-08-04 | 2015-08-04 | Intervet Inc. | Spiroindoline compounds |
AU2012308776B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-04-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof |
WO2013044118A2 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Merial Limited | Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods |
JP6249568B2 (ja) | 2011-11-17 | 2017-12-20 | メリアル インコーポレイテッド | アリールピラゾールと置換イミダゾールを含む組成物、その使用方法 |
TW201326128A (zh) | 2011-11-28 | 2013-07-01 | Du Pont | 磺醯胺驅蟲劑 |
WO2013082373A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Merial Limited | Long-acting injectable moxidectin formulations and novel moxidectin crystal forms |
PL230178B1 (pl) | 2012-02-06 | 2018-09-28 | Merial Ltd | Weterynaryjne miękkie, nadające się do żucia kompozycje przeciwpasożytnicze obejmujące działające systemowo substancje czynne oraz zastosowania je obejmujące |
JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
AU2013241854B2 (en) | 2012-03-28 | 2017-11-02 | Intervet International B.V. | Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for use in the treatment helminth infection |
WO2013144179A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Intervet International B.V. | Heteroaryl compounds with a-cyclic bridging unit |
KR102160836B1 (ko) | 2012-04-20 | 2020-09-28 | 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 | 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도 |
EP3428162B1 (en) | 2012-11-20 | 2021-05-05 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof |
WO2014099837A1 (en) | 2012-12-18 | 2014-06-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Sulfonamide anthelmintics |
KR102341193B1 (ko) | 2013-11-01 | 2021-12-17 | 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 | 구충 및 살충성의 이속사졸린 화합물 |
BR112016023898A8 (pt) | 2014-04-17 | 2021-03-30 | Basf Se | uso de compostos malononitrila para proteger animais de parasitas |
US10045979B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-14 | Merial Inc. | Anthelmintic compounds |
AU2015276941B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-19 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising indole derivatives, methods and uses thereof |
AU2015339096B2 (en) | 2014-10-31 | 2018-08-02 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
RU2707298C2 (ru) | 2015-05-20 | 2019-11-26 | Мериал, Инк. | Противогельминтные депсипептидные соединения |
UY37137A (es) | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
BR112019007605A2 (pt) | 2016-10-14 | 2019-09-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | compostos pesticidas e parasiticidas de vinil isoxazolina |
CA3044038A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
AR111260A1 (es) | 2017-03-31 | 2019-06-19 | Intervet Int Bv | Formulación farmacéutica de la sal de crotonil amino piridina |
BR112020003217A2 (pt) | 2017-08-14 | 2020-10-06 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | compostos pesticidas e parasiticidas de pirazolisoxazolina |
US11453882B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-09-27 | Victoria Link Limited | Heterologous biosynthesis of nodulisporic acid |
WO2019157241A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
WO2020002593A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Intervet International B.V. | Compound for use against helminthic infection |
IL279977B2 (en) | 2018-07-09 | 2024-06-01 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Heterocyclic anthelmintic compounds |
WO2020112374A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-06-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
AU2020208145B2 (en) | 2019-01-16 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof |
UY38599A (es) | 2019-03-01 | 2020-08-31 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones inyectables de clorsulón, sus métodos y usos |
JP2022526901A (ja) | 2019-03-19 | 2022-05-27 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性アザベンゾチオフェンおよびアザベンゾフラン化合物 |
MX2022007671A (es) | 2019-12-18 | 2022-07-19 | Intervet Int Bv | Compuestos antihelminticos que comprenden una estructura de azaindoles. |
CA3164098A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Intervet International B.V. | Anthelmintic compounds comprising a quinoline structure |
EP4185589A1 (en) | 2020-05-29 | 2023-05-31 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic heterocyclic compounds |
JP2023553428A (ja) | 2020-12-11 | 2023-12-21 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | チエノピリジン構造を含む駆虫剤化合物 |
AU2021410052A1 (en) | 2020-12-21 | 2023-08-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
WO2023156938A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method and system for providing a fluid product mailer |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
DE3611168C2 (de) * | 1985-04-02 | 1994-01-20 | Asahi Chemical Ind | Hydroxybenzoesäurephenylester, deren Herstellung und deren Verwendung als physiologisch wirksame Substanzen |
JP2805564B2 (ja) * | 1992-08-13 | 1998-09-30 | 明治製菓株式会社 | 新規物質pf1101b物質及びその製造法 |
US5399582A (en) * | 1993-11-01 | 1995-03-21 | Merck & Co., Inc. | Antiparasitic agents |
-
1993
- 1993-11-01 US US08/146,638 patent/US5399582A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-27 WO PCT/US1994/012302 patent/WO1995012599A1/en active IP Right Grant
- 1994-10-27 PL PL94314190A patent/PL178879B1/pl unknown
- 1994-10-27 CA CA002174645A patent/CA2174645C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-27 DK DK94932063T patent/DK0726902T3/da active
- 1994-10-27 ES ES94932063T patent/ES2143558T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-27 NZ NZ275339A patent/NZ275339A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-27 EP EP94932063A patent/EP0726902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-27 SI SI9430297T patent/SI0726902T1/xx unknown
- 1994-10-27 KR KR1019960702262A patent/KR100333017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-27 JP JP51328695A patent/JP3557212B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-27 CN CN94194524A patent/CN1046943C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-27 PT PT94932063T patent/PT726902E/pt unknown
- 1994-10-27 DE DE69422526T patent/DE69422526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-27 HU HU9601138A patent/HU221276B1/hu unknown
- 1994-10-27 AT AT94932063T patent/ATE188476T1/de active
- 1994-10-27 CZ CZ961249A patent/CZ286032B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-27 AU AU80929/94A patent/AU688405B2/en not_active Expired
- 1994-10-27 SK SK539-96A patent/SK281510B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-10-27 RU RU96112175A patent/RU2139874C1/ru active
- 1994-10-31 ZA ZA948542A patent/ZA948542B/xx unknown
- 1994-12-20 US US08/359,666 patent/US5614546A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-30 FI FI961839A patent/FI110871B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 NO NO19961748A patent/NO315942B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-24 CN CN99106438A patent/CN1082543C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-27 GR GR20000400187T patent/GR3032493T3/el unknown
-
2001
- 2001-11-27 FI FI20012318A patent/FI112503B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO315942B1 (no) | Polisykliske forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av disse, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et preparat forbehandling av dyr infisert med parasitter, preparat som kan anvendes for behandling avparasittinfeksjon hos dyr, | |
JPH0217558B2 (no) | ||
SE502748C2 (sv) | Kemiska föreningar och förfarande för deras framställning | |
EP0938308B1 (en) | Antiparasitic agents | |
JPH08507533A (ja) | 新規a83543化合物及びそれらの製造法 | |
FI94262B (fi) | Menetelmä loiseläinten vastaisen makrolidin valmistamiseksi | |
AU611926B2 (en) | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antiparasitic agents | |
US5164389A (en) | Anthelmintic bioconversion products | |
EP0345735A2 (en) | Glycoside antibiotics BU-3608D and BU-3608E | |
AU603271B2 (en) | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents | |
AU642295B2 (en) | 28-hydroxy ivermectin aglycone | |
JPH0368583A (ja) | 新規微生物変換物質 | |
JPS63290882A (ja) | 抗生物質ミルベマイシン化合物 | |
JPH02195892A (ja) | 新規化合物リューアラシン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |