NO315159B1 - Substituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasöytiske preparater samtfarmasöytiske preparaterinneholdende forbindelsene - Google Patents
Substituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasöytiske preparater samtfarmasöytiske preparaterinneholdende forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO315159B1 NO315159B1 NO19965370A NO965370A NO315159B1 NO 315159 B1 NO315159 B1 NO 315159B1 NO 19965370 A NO19965370 A NO 19965370A NO 965370 A NO965370 A NO 965370A NO 315159 B1 NO315159 B1 NO 315159B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- atoms
- hydrogen
- substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title claims description 11
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title claims description 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 tetraalkylammonium ion Chemical class 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 10
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 7
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 7
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical class N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N cyanatosulfanyl cyanate Chemical compound N#COSOC#N WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- IYMSIPPWHNIMGE-UHFFFAOYSA-N silylurea Chemical compound NC(=O)N[SiH3] IYMSIPPWHNIMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSGGNFYQMRDXFH-UHFFFAOYSA-N sulfanylurea Chemical compound NC(=O)NS SSGGNFYQMRDXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QEVZXHZNWPRKMZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[(7-methoxy-6-sulfamoyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methyl]-3-methyl-5-oxo-2h-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCC1C2=CC(S(N)(=O)=O)=C(OC)C=C2OCC1 QEVZXHZNWPRKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTTZHBASGMOAJM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxy-n-[(7-methoxy-6-sulfamoyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(=O)NCC1C2=CC(S(N)(=O)=O)=C(OC)C=C2OCC1 RTTZHBASGMOAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXLRMWGJIVAMSF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2OC(S(=O)(=O)N)CCC2=C1 OXLRMWGJIVAMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSUQOCGURBMNOD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[(7-methoxy-6-sulfamoyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1C2=CC(S(N)(=O)=O)=C(OC)C=C2OCC1 SSUQOCGURBMNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=S KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRZWJWTYWNKMRQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[(7-hydroxy-6-sulfamoyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methyl]-3-methyl-5-oxo-2h-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCC1C2=CC(S(N)(=O)=O)=C(O)C=C2OCC1 RRZWJWTYWNKMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGKUOHZDOTWACP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[(7-ethoxy-6-sulfamoyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound C1=2C=C(S(N)(=O)=O)C(OCC)=CC=2OCCC1CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC UGKUOHZDOTWACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NC#N Chemical class O=S(=O)NC#N LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisothiocyanate Chemical class S=C=NS(=O)(=O)N=C=S HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- YKFWXPUYVCUTRF-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1CCOC2=CC(OC)=CC=C21 YKFWXPUYVCUTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJBLDPZJJKNQHP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YJBLDPZJJKNQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- SHUISQRUFQZKOP-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C=CC(S(=O)(=O)N)OC2=C1 SHUISQRUFQZKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCTNTSVMJWIYTQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound CCC1=C(C)CNC1=O YCTNTSVMJWIYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUAXSNHONPTCAX-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[[6-(ethylcarbamothioylsulfamoyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]methyl]-3-methyl-5-oxo-2h-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound C1COC=2C=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NCC)=CC=2C1CNC(=O)N1CC(C)=C(CC)C1=O TUAXSNHONPTCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKHPGKFEFYOKDZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[[7-methoxy-6-(propan-2-ylcarbamothioylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]methyl]-3-methyl-5-oxo-2h-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCC1C2=CC(S(=O)(=O)NC(=S)NC(C)C)=C(OC)C=C2OCC1 OKHPGKFEFYOKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWDCSNHDGFGQP-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[[7-methoxy-6-(propylcarbamothioylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]methyl]-3-methyl-5-oxo-2h-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound C1COC=2C=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NCCC)=CC=2C1CNC(=O)N1CC(C)=C(CC)C1=O CUWDCSNHDGFGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTXAHZZEFNFLD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[6-(ethylcarbamothioylsulfamoyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound C1COC=2C=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NCC)=CC=2C1CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC VQTXAHZZEFNFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZUWFDQWNXWSY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[7-ethoxy-6-(methylcarbamoylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound C1=2C=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)C(OCC)=CC=2OCCC1CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC QCZUWFDQWNXWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZOQMFQEEBKQQT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxy-n-[[7-methoxy-6-(methylcarbamoylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1COC=2C=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)=CC=2C1CNC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OC OZOQMFQEEBKQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPXFJBPJUGMYOD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O WPXFJBPJUGMYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LIMQQADUEULBSO-UHFFFAOYSA-N butyl isothiocyanate Chemical compound CCCCN=C=S LIMQQADUEULBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N carbon monosulfide Chemical compound [S+]#[C-] DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFEWSTNHDMRFSL-UHFFFAOYSA-N n-[[7-ethoxy-6-(ethylcarbamothioylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]methyl]-4-ethyl-3-methyl-5-oxo-2h-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound C1COC=2C=C(OCC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NCC)=CC=2C1CNC(=O)N1CC(C)=C(CC)C1=O SFEWSTNHDMRFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMUZINSPVZYPC-UHFFFAOYSA-N n-[[7-ethoxy-6-(methylcarbamoylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]methyl]-4-ethyl-3-methyl-5-oxo-2h-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)C(OCC)=CC=2OCCC1CNC(=O)N1CC(C)=C(CC)C1=O XDMUZINSPVZYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N parabanic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)N1 ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 229950011590 rilmakalim Drugs 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical group [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- PMCLTINCHUUECN-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamodithioic acid Chemical compound SC(=S)N=S(=O)=O PMCLTINCHUUECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N tetraisocyanatosilane Chemical compound O=C=N[Si](N=C=O)(N=C=O)N=C=O UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGBKWXHNPDHFA-UHFFFAOYSA-N tetraisothiocyanatosilane Chemical compound S=C=N[Si](N=C=S)(N=C=S)N=C=S NOGBKWXHNPDHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte kromanyl-sulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasøytiske preparater samt farmasøyt-iske preparater inneholdende forbindelsene.
Oppfinnelsen vedrører, som nevnt, substituerte kromanyl-sulfonyl(tio )ureaer med formel I
hvori
R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy
med 1 eller 2 C-atomer, fluor, klor, brom, jod eller
E(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4
C—atomer;
betyr (CH2)n<;>
n betyr 1 eller 2;
Z betyr svovel eller oksygen;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl
med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller
A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:
hvor
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper
med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;
eller
A betyr resten av et bicyklisk system med formlene
og deres fysiologisk godtagbare salter.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy
med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b), R{2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen; R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer; Q . betyr (CH2)n<;>
n betyr 1 eller 2; Z betyr svovel; A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert
med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med
formelen:
hvor
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper
med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;
eller
A betyr resten av et bicyklisk system med formlene
og ders fysiologisk godtagbare salter.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy
med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;
Q betyr (CH2)n<;>
n betyr 1 eller 2;
Z betyr svovel;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl
med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; el ler
A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:
hvor
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;
Q betyr CH2;
Z betyr svovel;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substltuenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer.
Likeledes helt spesielt foretrukket er også forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4
C—atomer;
0 betyr (CH2)n<;>
n betyr 1 eller 2;
Z betyr oksygen;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter,
valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl
med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller
A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:
hvor
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper
med 1,2,3 eller 4 C-atomer;
eller
A betyr resten av et bicyklisk system med formlene
Likeledes helt spesielt foretrukket er også forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;
0 betyr {CH2)n;
n betyr 1 eller 2;
Z betyr oksygen;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller som er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1
eller 2 C-atomer;
eller
A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:
hvor
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;
Likeledes spesielt foretrukket er også forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
E(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;
Q betyr CH2;
Z betyr oksygen;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige suhstituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a) står fortrinnsvis for hydrogen.
Begrepet alkyl betyr, såfremt ikke annet er angitt, rett-kjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester. Dette gjelder også for alkylrester som er til stede i alkoksy- restene. Eksempler på alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl. Eksempler på cykloalkylrester er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Eksempler på alkylen- og alkenylenrester, som står for gruppen B, er 1,3—propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, 1,3-prop-l-enylen, 1,3-prop-2-enylen, 1,4-but-l-enylen, 1,4-but-2-enylen, 1,4-but-3-enylen, 1,5-pent-l-enylen, 1,5-pent-2-enylen, 1,5-pent-3-enylen og 1,5-pent-4-enylen. I substituerte fenylrester, som opptrer som sådanne eller 1 benzylrester kan substitu-enten befinne seg i en hvilken som helst posisjon, ved monosubstitusjon f.eks. i orto-, meta- eller para-stilling, ved disubstitusjon i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-stilling, ved trisubstitusjon f.eks. i 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-eller 3,4,5-stilling. Halogen betyr, såfremt ikke annet er angitt, fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor og klor.
Videre kan forbindelser med formel I med chiralitetssentre, f. eks. på C-atomene 2, 3, 4 av kromansystemet opptre ved tilsvarende substitusjon. I dette tilfellet hører alle mulige stereoisomerer, så vel enantiomerer som også diastereomerer, og også blandinger av to eller flere stereoisomerer i hvilke som helst forhold til oppfinnelsen, enantiomerer f.eks. i enantiomer-ren form, hvorved så vel venstre- som også høyre-dreiende antipoder er gjenstand for oppfinnelsen, som likeledes også i blandinger av de to enantiomerene i forskjellige forhold.
Forbindelsene med formel I er verdifulle legemiddelvirke-stoffer for human- og veterinærmedisinen, spesielt for behandlingen av hjerterytmeforstyrrelser og en redusert kontraktilitet av hjertet. Videre kan de anvendes som mellomprodukter for fremstilling av ytterligere legemiddel-virkestoffer.
For bestemte benzensulfonylureaer er det beskrevet en blodsukkersenkende virkning. Som prototyp for slike blod sukkersenkende sulfonylureaer gjelder gllbenclamid, som anvendes terapeutisk som middel for behandling av diabetes mellitus og innenfor forskningen tjener som et skattet verktøy for utforsking av såkalte ATP-sensitive kalium-kanaler. Ved siden av sin blodsukkersenkende virkning har gllbenclamid også andre virkninger, som hittil ikke har kunnet anvendes terapeutisk, men som alle kan tilbakeføres til blokade av disse ATP-følsomme kaliumkanalene. Dertil hører spesielt en antifibrillatorisk virkning på hjerter. Ved behandlingen av kammerflimring eller dets forstadium ville imidlertid en samtidig blodsukkersenkende virkning være uønsket eller sogar farlig, idet den ytterligere kan forverre pasientens tilstand. Fra europeisk utlegningsskrift EP—A-612 724 er det kjent benzensulfonylureaer, som har virkninger på hjerte-kretsløpssystemet; deres effekt er imidlertid i mange henseender fremdeles ikke tilfredsstil-lende. Kromanyl-derivater er deri hverken beskrevet eller gjort nærliggende.
EP-A-325 964 beskriver kromanforbindelser som ag-adrenerge antagonister med virkning mot depresjoner, metaboliske forstyrrelser, glaukom, migrene og høyt blodtrykk. De beskriver imidlertid ingen forbindelser med en substitusjon ved sulfonylurea- eller sulfonyltioureagrupper og gjør derfor heller ikke forbindelsene ifølge oppfinnelsen nærliggende.
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, som er kjennetegnet ved de reaksjonstrinnene som er angitt i den karakteriserende delen av krav 8.
(a) Kromanylsulfonylurea med formel I, hvori R(3) har en annen betydning enn hydrogen og Z står for oksygen, kan fremstilles ved at man omsetter sulfamoylkromaner med formel
II
eller deres salter med formel III med R(3)-substituerte isocyanater med formel IV til substituerte kromanylsulfonylureaer med formel Ia (med Z (i formel I) = oksygen)
Restene i formlene II, III og IV har derved de innledningsvis angitte betydningene. Som kationer M i saltene med formel III kommer derved, eksempelvis alkali-, jordalkali-, ammonium-samt tetraalkylammoniumioner i betraktning. Ekvivalent til de R(3)-substituerte isocyanatene med formel IV kan man anvende R(3)-substituerte karbonsyrederivater som R(3 )-suDstItuerte karbamidsyreestere, R(3)-substituerte karbamidsyrehalogenider eller R(3 )-substituerte ureaer. (b) Kromanylsulfonylureaer med formel I, hvori R(3) står for hydrogen og Z står for oksygen, kan man fremstille ved omsetning av et sulfamoylkroman med formel II eller av dets salt med formel III med et trialkylsilyl isocyanat eller silIsiumtetraisocyanat og spaltning (f.eks. hydrolyse) av de primært dannede silisiumsubstituerte kromanylsulfonylureaene.
Videre er det mulig å omdanne et sulfamoylkroman med formel II eller dets salt med formel III ved omsetning med halogen-cyaner og hydrolyse av de primært dannede N-cyanosulfon-amidene med mineralsyrer ved temperaturer fra 0<*>C til 100° C til et kromanylsulfonylurea med formel I, hvori R(3) står for hydrogen og Z står for oksygen.
(c) Et kromanylsulfonylurea med formel Ia (med Z (i formel I) = oksygen) lar seg fremstille fra et sulfamoylkroman med formel II eller dets salt med formel III med et på nitrogen R(3)-substituerte trikloracetamid med formel V
i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel ifølge Synthesis 1987, 734-735 ved temperaturer på 25°C til 150"C.
Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, —hydrider, —amider eller også -alkoho-later, som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsium- hydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumamid, natriummetylat, natriummetanolat, kaliummetylat eller kaliumetanolat. Som inerte oppløsnings-midler egner seg etere som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, diglym, ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltriamid, sulfoksyder som DMSO, sulfoner som sulfolan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre.
(d) Et kromanylsulfonyltiourea med formel Ib (med Z (i formel I) = svovel)
kan fremstilles fra et sulfamoylkroman med formel II eller dets salt med formel III og et R(3 )-substituert isotiocyanat med formel VI
(e) Et kromanylsulfonyltiourea med formel I, hvori R(3) står for hydrogen og Z står for svovel, kan man fremstille ved omsetning av et sulfamoylkroman med formel II eller av dets salt med formel III med et trialkylsilylisotiocyanat, f.eks. trimetylsilylisotiocyanat, eller silisiumtetraisotiocyanat og spaltning (f.eks. hydrolyse) av det primært dannede silisiumsubstituerte kromanylsulfonyltioureaet. Videre er det mulig å
omsette et sulfamoylkroman med formel II eller dets salt med formel III med benzoylIsotiocyanat og det intermediært benzoylsubstituerte kromanylsulfonyltiourea med en vandig mineralsyre til forbindelse med formel Ib med R(3) = H. Lignende fremgangsmåter er beskrevet i J. Med. Chem., 1992, 35, 1137-1144. En ytterligere variant består i å omsette de under fremgangsmåte (b) nevnte N-cyansulfonamidene med hydrogensulfid. (f) Et substituert kromanylsulfonylurea med formel Ia kan fremstilles ved en omdanningsreaksjon fra et kromanylsulfonyltiourea med formel Ib. Avsvovlingen, dvs. erstat-ningen av svovelatomet i et tilsvarende substituert kromanylsulfonyltiourea med et oksygenatom, kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling. En tiourea kan også avsvovles ved behandling med kloreringsmidler som fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomforbindelser oppnås klormaursyreamider henholdsvis karbodiimider, som f.eks. ved forsåpning eller tilleiring av vann overføres til de tilsvarende substituerte kromanylsulfonylureaene. (g) Et kromanylsulfonylurea med formel I, hvori Z står for oksygen, kan fremstilles fra et kromanylsulfonylhalogenid, f.eks. med formel VII
med en R(3 )-substituert urea eller en R(3)-substituert bis(trialkylsilyl)urea. Videre kan man omsette sulfonsyre-kloridet med formel VII med parabansyre til en kromanyl-sulfonylparabansyre, hvis hydrolyse med mineralsyrer gir det tilsvarende kromanylsulfonylurea med formel I (Z=0).
(h) Et kromanylsulfonylurea med formel I, hvori Z står for oksygen, lar seg fremstille ved omsetning av et amin med formelen R(3)-NH2med et kromanylsulfonylisocyanat med formel
VIII
Sulfonylisocyanatet med formel VIII lar seg fremstille fra sulfamoylkroman med formel II ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. med fosgen. På samme måte som Isocyanatet med formel VIII kan et amin R(3)-NH2omsettes med en kromanylsulfonyl-karbamidsyreester, et -karbamidsyrehalogenid eller en kromanylsulfonylurea med formel Ia, hvori R(3) står for hydrogen, til en forbindelse med formel I, hvori Z står for oksygen.
(i) Et kromanylsulfonyltiourea med formel I, hvori Z står for svovel, lar seg fremstille ved omsetning av et amin med formelen R(3)-NHg med kromanylsulfonylisotiocyanat med formel
IX
Likeledes kan et amin R(3)-NH"2 omsettes med en kromanyl-sulf onylkarbamidsyretioester eller et —karbamidsyretio-halogenid til en forbindelse med formel I, hvori Z står for svovel.
Fremstillingen av sulfonylisotiocyanatene med formel IX kan foregå ved omsetning av et tilsvarende sulfonsyreamid med alkalihydroksyd og karbonsulfid i et organisk oppløsnings-middel, som DMF, DMSO, N-metylpyrrolidon. Det derved oppnådde di-alkalimetallsaltet av sulfonylditiokarbaminsyren kan i et inert oppløsningsmlddel med et lett overskudd av fosgen henholdsvis av et fosgen-erstatningsstoff som trifosgen, omsettes med en klormaursyreester (2 ekvivalenter) eller med tionylklorid. Den derved oppnådde oppløsningen av sulfonyl-isotiocyanatet kan omsettes direkte med de tilsvarende aminene eller ammoniakk.
(j) En tilsvarende substituert kromanylsulfenyl- eller —sulfinylurea lar seg oksydere med oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling, til kromanylsulfonylurea med formel I, hvori Z står for oksygen.
Utgangsforbindelsene for de nevnte syntesefremgangsmåtene for kromanylsulfonylurea med formel I fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, som er beskrevet i litteraturen (f.eks. I standardverker som Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart; "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York) samt i de ovenfor angitte patentsøknadene, og nærmere bestemt under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de nevnte omsetningene. Derved kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, men her ikke nærmere omtalt varianter. Utgangs-stoffene kan om ønsket, også dannes in situ, på en slik måte at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men derimot straks videre omsetter disse.
4-aminoalkylkromaner er eksempelvis beskrevet i det europeiske utlegningsskriftet EP-A-325 964 og US-patentene 5 140 039 eller 5 185 364 og kan fremstilles ved der angitte fremgangsmåter. Egnede substituerte aminer med formel XI kan man acylere som angitt i skjema 1 til amidene med formel XII og så underkaste disse en halogensulfonering. Som acylerende midler for aminogruppe egner seg hensiktsmessig alkylestrene, halogenidene (f.eks. kloridene eller bromidene) eller anhydrider av karboksylsyre med formelen
R(5)C0Y
R(5) står herved for en trihalogenmetylrest eller en (C-j—C4)-alkylrest, eller R(5)C0Y står for et benzosyrederivat med formel ACOY, hvorved A her står for i den Innledningsvis nevnte betydningen for denne resten substituert eller usubstituert fenyl. Y er en avspaltbar gruppe som halogenid, (cl-^4 )-alkoksy, trihalogenacetat, {C1-C4 )-karboksylat"! " Syntesen av forbindelser med formel XII gjennomføres vanligvis under tilsats av en tertiær base som f.eks. pyridin eller et trialkylamin i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel, hvorved også en katalysator, som f.eks. dimetylaminopyridin kan være til stede. Omsetningen kan oppnås ved temperaturer på ca. 0"C til 160°C, fortrinnsvis på 20' C til 150°C. Acylgruppen av forbindelser med formel XII kan så vel være en beskyttelsesgruppe som også, i tilfelle benzosyrederivatet, dvs. når R(5) står A med den ovenfor angitte betydningen av A, være en del av forbindelsen med formel I. Som inerte oppløsningsmidler egner seg etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoletere som etylenglykolmono-metyl- eller —monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter, diglym, ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltri amid, sulfoksyder som DMSO, klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre.
Dersom i forbindelsene med formel I gruppen av A står for resten med formelen
med den innledningsvis angitte definisjonen av B, står B for en rest med formlene så kan de acylerte aminene tilsvarende formel XII fremstilles som følger: Aminet med formel XI overføres først til et isocyanat eller et reaktivt karbonsyrederivat. Omdanningen av aminet XI til et isocyanat {skjema 2) kan foregå på i og for seg kjent måte ved reaksjon av XI med karbonsyrehalogenider som fosgen eller
Keaksjonsskjerna 2
trifosgen i nærvær av tertiære alkylamlner eller pyridin og inerte oppløsningsmldler. Som Inerte oppløsningsmldler egner seg etere som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, diglym, ketoner som aceton eller butanon, nitrller som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF) eller N—metyl-pyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltriamid, sulfoksyder som DMSO, sulfoner som sulfolan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre. Som reaktive karbonsyrederivater kommer karbonsyreestere i betraktning, som lar seg syntetisere fra klormaursyrealkylestere og XI samt egnede tertiære alkylaminer eller pyridin. Videre kan det anvendes N,N'-karbonyldiimidazol og analoge reaktive derivater som isocyanatekvivalenter (Staab, H.A., Synthesen mit hetero-cyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie, 74 (1962), nr. 12, s. 407-423).
Isocyanatet med formel Xlla eller tilsvarende uretaner kan så for innføring av den andre molekylkomponenten kobles med en forbindelse med formelen
med den innledningsvis angitte betydningen av B eller en forbindelse med formelen I nærvær eller fravær av inerte oppløsningsmldler ved temperaturer på f.eks. 100-170°C {Justus Liebigs Ann. Chem., 1956, 598, s. 203) og gir acylureader Ivatene tilsvarende formel XII med formel Xllb, hvori A står for de innledningsvis nevnte heterocykliske restene (skjema 3)
De ifølge skjema 1 og 2/3 oppnådde acylerte aminene med formlene XII henholdsvis Xllb kan på i og for seg kjent måte overføres til sulfonamidene med formel II. Sulfonamidene med formel II fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter og nærmere bestemt under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de nevnte omsetningene. Derved kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, men her ikke nærmere omtalte varianter. Syntesene kan om ønsket, fullføres i ett, to eller flere trinn. Spesielt er fremgangsmåter foretrukket hvori det acylerte aminet med formel XII henholdsvis Xllb overføres ved hjelp av elektrofile reagenser i nærvær eller fravær av Inerte oppløsningsmldler ved temperaturer fra -10"C til 120'C, fortrinnsvis fra 0°C til 100°C, i aromatiske sulfonsyrer eller deres derivater, som eksempelvis sulfonsyrehalogenider. Eksempelvis kan sulfoneringer med svovelsyrer eller oleum eller halogensulfoneringer med halogen-sulfonsyrer, reaksjon med sulfurylhalogenider i nærvær av vannfrie metallhalogenider eller med tionylhalogenider i nærvær av vannfrl metallhalogenider gjennomføres med etterfølgende, I og for seg kjent oksydasjon til sulfonsyreklorider. Dersom sulfonsyreklorider er de primære reak-sjonsproduktene, så kan disse enten direkte eller ved behandling med tertiære aminer, som f.eks. pyridin eller trialkylaminer, eller med alkali- eller jordalkalihydroksyder eller reagenser som danner disse basiske forbindelsene in situ, på i og for seg kjent måte ved hjelp av syrehalogenider som f.eks. fosfortrihalogenider, fosforpentahalogenider, fosforoksyklorider, tionylhalogenider, oksalylhalogenider, overføres til sulfonsyrehalogenider. Overføringen av sulfonsyrederivatene til sulfonamider foregår ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, fortrinnsvis omsettes sulfonsyreklorider i Inerte oppløsningsmldler ved temperaturer fra 0°C til 100°C med vandig . ammoniakk. Videre kan man syntetisere sulfonamider ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen fra de ifølge skjema 1 fremstilte, acylerte aminene med formel XII ved omsetning med alkali- eller jordalkalimetallorgåniske reagenser i inerte oppløsningsmldler og under inertgass-atmosfære ved temperaturer på —100<*>C til 50"C, fortrinnsvis på -100°C til 30°C, omsetning med svoveldioksyd og etter-følgende termisk behandling med amidosulfonsyre.
Dersom acylgrupppen E(5)C0 fungerer som beskyttelsesgruppe for aminogruppen i forbindelsen med formel XI, så kan denne avspaltes etter fremstilling av sulfonamidet med formel Ila med syrer eller baser. Ved spaltning med vandige syrer eller syrer i inerte oppløsningsmldler kan det tilhørende syreaddi-sjonssaltet oppstå. For denne omsetningen kommer f.eks. svovelsyre, hydrogenhalogensyrer som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, fosforsyre som ortofosforsyre eller polyfosforsyre eller andre vanlige syrer i betraktning, hvorved amider kan spaltes. Spaltningen av det acylerte aminet med formel XII med baser kan også foregå i vandige eller inerte oppløsningsmldler. Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder eller også —alkoholater, som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsium-hydroksyd, natrlumhydrid, natrlummetylat, natriumetanolat, kaliummetylat eller kaliumetanolat.
Fra de på denne måten fremstilte sulfonamidsubstituerte aminene eller deres syreaddisjonsforbindelser kan som nevnt ovenfor sulfamoylkromanene med formel II fremstilles, hvori nitrogenatomet bærer acylgruppen ACO. Avhengig av naturen av leddene R(l), R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e), R(3), Z, Q og A vil i noen tilfeller- den ene eller den andre av de nevnte fremgangsmåtene være uegnede for fremstilling av forbindelser med formel I eller i det minste nødvendiggjøre tiltak for beskyttelse av reaktive grupper. Slike, for-holdsvis sjeldne opptredende tilfeller kan lett erkjennes av fagmannen, og det byr ikke på problemer I slike tilfeller å anvende en annen av de omtalte syntesemåtene på vellykket måte.
Forbindelsene med formel I kan ha et eller flere chirale sentre. Dersom det foreligger et eller flere chirale sentre, så er forbindelser med formel I med enhetlig stereokjemi ved disse sentrene foretrukket. Forbindelser med formel I med et eller flere chirale sentre kan ved fremstillingen oppnås som racemater eller, dersom optisk aktive utgangsstoffer anvendes, også i optisk aktiv form. Dersom forbindelsene oppviser to eller flere chirale sentre, så kan de ved syntese oppstå som blandinger av racemater, hvorfra man kan isolere de enkelte isomerene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra inerte oppløsningsmldler, i ren form. Oppnådde racemater kan, om ønsket, atskilles I deres enantiomerer ved i og for seg kjente fremgangsmåter mekanisk eller kjemisk. Følgelig kan fra racematet diastereomerene dannes ved omsetning med et optisk aktivt atskillesmiddel. Som atskillesmiddel for basiske forbindelser egner seg f.eks. optisk aktive syrer, som R- hhv. R,R- og S- hhv. S.S-former av vinsyre, dibenzoyl-vinsyre, diacetylvinsyre, kamfersulfonsyre, mandelsyre, eplesyre eller melkesyre. De forskjellige formene av diastereomerene kan atskilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon og enantiomerene med formel I kan på i og for seg kjent måte settes fri fra diastereomerene. Enantiomeratskillelse lykkes videre ved kromatografi på optisk aktive bærematerialer. En spesielt enkel fremgangsmåte for fremstilling av optisk enhetlige forbindelser består eksempelvis i at man spalter aminene med formel Xi ved omkrystallisasjon med optisk aktive syrer som eksempelvis ( + )- eller (- )-mandelsyre til enantiomerene og så omdanner som beskrevet ovenfor i sluttforbindelser med formel I som så i sin tur er enantiomer-rene.
Forbindelsene med formel I samt deres fysiologisk godtagbare salter er verdifulle terapeutika som Ikke bare egner seg som antiarytmika, men derimot også for behandling av profylakse ved forstyrrelser av det kardiovaskulære systemet, hjerteinsuffisiens, hjertetransplantasjoner eller cerebrale karsykdommer på mennesker eller pattedyr (f.eks. aper, hunder, mus, rotter, kaniner, marsvin, katter og større nyttedyr, f.eks. okser og svin). Under fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel I forstår man ifølge Remmington's Pharmaceutical Science, 17. opplag, 1985, sidene 14-18, eksempelvis forbindelser med formel X, som lar seg fremstille fra ikke toksiske, organiske og uorganiske baser og kromanylsulfonyl(tio)ureaer med formel I. Foretrukket er herved salter hvori kationet M' i formel X er et natrium-, kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesium-, ammoniumion eller et ammoniumion med organiske rester, samt syreaddisjonsproduktene av forbindelser med formler I og basiske aminosyrer, som f.eks. lysin eller arginin. Saltene kan oppnås ifølge den vanlige fremgangsmåten, eksempelvis ved omsetning av forbindelsene med formel I med egnede baser, som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller et amin, I et oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Som fysiologisk godtagbare salter kommer ved forbindelser med formel I med basiske grupper videre addisjonsproduktene med ikke-toksiske, uorganiske og organiske syrer i betraktning, som likeledes eventuelt oppnås ved inndampning av komponentene i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Egnede syrer er f.eks. svovelsyre, halogenhydrogensyrer, som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, polyfosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, spesielt alifatiske, allcykliske, arallfatiske, aromatiske eller heterocykliske en- eller flerverdige karboksyl-, sulfon-eller svovelsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, pivalin-syre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzosyre, salicylsyre, 2- eller 3-fenylpropionsyre, fenyleddiksyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotlnsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p—toluensulfonsyre, naftalinmono- og —disulfonsyrer, laurylsovelsyre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt verdifulle legemidler for behandling av hjerterytmeforstyrrelser av forskjellig genese og for forebyggelse av arytmisk betinget, plutselig hjertedød og kan følgelig finne anvendelse som antiarytmika. Eksempler på arytmiske forstyrrelser er supraventrikulære rytmeforstyrrelser som f.eks. forkammer-tachykardier, forkammer-flimring eller paroksysmale supraventrikulære rytmeforstyrrelser, eller ventrikulære rytmeforstyrrelser som ventrikulære ekstrasystoler, men spesielt livstruende ventrikulære tachykardier eller den spesielt farlige kammerflimringen. De egner seg spesielt for slike tilfeller hvor arytmier er følge av en forsnevring av koronarkaret, som eksempelvis opptrer ved angina pectoris eller under et akutt hjerteinfarkt eller som kronisk følge av et hjerteinfarkt. De er følgelig spesielt egnede ved postinfarktpasienter for å forebygge plutselig hjertedød. Ytterligere sykdomsdannere, hvor slike rytmeforstyrrelser og/eller plutselig, arytmisk betinget hjertedød spiller en rolle, er eksempelvis hjerteinsuffislens eller hjertehyper-trofi som følge av et kronisk forhøyet blodtrykk.
Videre er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i stand til positivt å påvirke en redusert kontraktilitet av hjertet. Herved kan det dreie seg om et sykdomsbetinget avtak av hjertekontraktiliteten, som eksempelvis ved hjerteinsuffisiens, men også ved akutte tilfeller som hjertesvikt ved sjokkinnvirkninger. Videre kan ved en hjertetransplantasjon hjertet etter foregått operasjon raskere og mer pålitelig gjenoppta ytelsesevnen. Det samme gjelder for operasjoner på hjertet som nødvendiggjør en forbigående still-legging av hjerteaktiviteten ved kardloplegiske løsninger. Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk godtagbare salter kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater. Herved kan de sammen med minst en fast eller flytende bærer eller hjelpestoff alene eller i kombinasjon med andre legemidler, f.eks. hjerte-kretsløps-aktive legemidler som f.eks. kalsiumantagonister eller ACE-hemmere, bringes til en egnet administreringsform. Farmasøy-tiske preparater og legemidler som inneholder en virksom mengde av en eller flere forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk godtagbare salter, anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av legemidler og fremgangsmåter for fremstilling av slike legemidler er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Disse preparatene kan som legemiddel finne anvendelse innen human- eller veterinærmedisinen .
Som bærestoffer kommer organiske eller uorganiske stoffer på tale som egner for enteral (f.eks. oral) eller parenteral (f.eks. Intravenøs) tilførsel eller for topiske anvendelser og som ikke reagerer med forbindelsene med formel I, eksempelvis vann, vegetabilske oljer, alkoholer som etanol, propandiol eller benzylalkoholer, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, glycerintriacetat, gelatiner, karbo-hydrater, som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talk, lanolin, vaseliner. For oral og rektal anvendelse tjener spesielt legemiddelformer som tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, oppløsninger, fortrinnsvis oljeformige eller vandige oppløsninger, siruper, safter eller dråper, videre suspensjoner eller emulsjoner, for den topiske anvendelsen salver, kremer, pastaer, lotions, geler, spray, skum, aerosoler, oppløsninger (f.eks. i alkoholer som etanol, isopropanol eller 1,2-propandiol eller deres blandinger med hverandre eller med vann) eller puddere. Som ytterligere legemiddelformer kommer f.eks. også implantater i betraktning. Forbindelsene med formel I kan også lyofiliseres og de oppnådde lyofilisatene f.eks. anvendes for fremstilling av injeksjonspreparater. Spesielt for den topiske anvendelsen kommer også liposomale preparater i betraktning. De farmasøy-tiske preparatene kan inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter (f.eks. for påvirkning av det osmotiske trykket), bufferstoffer, farge- og smaks- og/eller aroma-stoffer. De kan, om ønsket, også inneholde et eller flere ytterligere virkestoffer, f.eks. et eller flere vitaminer.
Doseringene som er nødvendige for behandling av hjerterytmeforstyrrelser med forbindelsene med formel I avhenger av om det behandles akutt eller profylaktisk, og avhenger av det aktuelle enkelttilfelle. Normalt er det tilstrekkelig med et doseområde fra minst 0,01, fortrinnsvis 0,1 mg, spesielt 1 mg til høyst 100 mg, fortrinnsvis 10 mg pr. kg og dag, når det drives profylakse. Spesielt egnet er et doseområde fra 1 til 10 mg pr. kg og dag. Dosen kan derved administreres i form av en oral eller parenteral enkeltdose eller oppdeles I flere, spesielt f.eks. inntil fire enkeltdoser. Dersom det behandles akutte tilfeller av hjerterytmeforstyrelser, eksempelvis på en intensivavdeling, kan den parenterale administreringen, f.eks. ved injeksjon eller Infusjon være fordelaktig. Et foretrukket doseringsområde ikke kritiske situasjoner kan da utgjøre 10 til 100 mg og eksempelvis administreres som intravenøs vedvarende Infusjon.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig også anvendelse av en forbindelse med formel (I), som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser, for fremstilling av et medikament for å forhindre plutselig hjertedød, for fremstilling av et medikament for behandling av ischemiske tilstander i hjertet, for fremstilling av et medikament for behandling av svekket hjertekraft, og for fremstilling av et medikament for forbedring av hjertefunksjonen etter hjertetransplantasjon.
Videre vedrører forbindelsen en forbindelse med formel (I), som omtalt ovenfor, for anvendelse som legemiddel.
Endelig omfatter oppfinnelsen et legemiddel, kjennetegent ved et innhold av en virksom mengde av minst en forbindelse med formel (I), som omtalt ovenfor.
Eksempel 1: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminokarbonyl-amlnoBulfonyl )-7-metoksykroman
1,76 g (4 mmol) 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman oppløses i 10 ml tørr DMSO og oppvarmes etter tilsats av 0,4 g (10 mmol) pulverisert natriumhydroksyd og 1,05 g (6 mmol) N-metyltrikloracetamid i 30 minutter ved 80"C. Den kalde reaksjonsblandingen innføres i isvann, gjøres klar med aktivkull og surgjøres til pH 1. Bunnfallet frasuges, tørkes og omkrystalliseres to ganger fra etanol/DMF. 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metyl-aminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman som smelter ved 207°C.
Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-(5-klor-2-metoksy-benzami domety1) -6-sulfamoy1-7-metoksykroman
14,8 g (64,4 mmol) 4-aminometyl-7-metoksykroman-hydroklorid oppløses i 75 ml pyridin og blandes under avkjøling til 0°C med 13,4 g 2-metoksy-5-klorbenzosyreklorid. Det omrøres 1,5 timer ved romtemperatur og 1 time ved 60" C. Den avkjølte reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og metylenklorid. Den vandige fasen ekstraheres tre ganger med metylenklorid.
De forenede, organiske fasene vaskes med 2N saltsyre, vann og bikarbonatoppløsning. Etter tørking og inndampning av den organiske fasen oppnår man en olje. 20 g av denne oljen avkjøles til -20°C. Det tilsettes 30 ml på forhånd avkjølt klorsulfonsyre under omrøring. Under risting får det komme til romtemperatur og det tilsettes ytterligere 5 ml klorsulfonsyre. Etter innrøring I Isvann frasuges det dannede bunnfallet og etter vasking med litt kaldt vann innføres det I en til -20°C avkjølt oppløsning av 200 ml aceton og 120 ml konsentrert ammoniakk. Det får oppvarmes til romtemperatur, og etter henstand over natten inndampes oppløsningen i vakuum. Under isavkjøling blandes resten med konsentrert saltsyre. Det oppnådde bunnfallet frasuges og omkrystalliseres fra iseddik/metanol. 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman oppstår i form av fargeløs krystaller med smeltepunkt 202°C.
Eksempel 2: 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)- b-(etylaminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman
4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(etyl aml nokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman syntetiseres analogt eksempel 1 fra 4-{5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-etyltrikloracetamid. Smeltepunkt: 211-213°C.
Eksempel 3: 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(n-propylaminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman
4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(n-propylaminokarbonyl-aminosulfonyl )-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 1 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-(n-propylJtrikloracetamid.
Smeltepunkt: 159-160°C.
Eksempel 4: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl )-7-metoksykroman
1,76 g (4 mmol) 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman fra eksempel 1 oppløses i 5 ml tørr DMF og blandes med 1,65 g kaliumkarbonat samt med 0,35 g (4,8 mmol) metylisotiocyanat. Etter 1 times omrøring ved 80<*>c avkjøles det og innføres i isvann, gjøres klart med kull og
surgjøres til pH 1. Bunnfallet surgjøres, tørkes og orakry-stalliseres fra etanol/DMF. Smeltepunkt: 121"C
Eksempel 5: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(etylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman 4 -(5 -klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl )-7-metoksykroman syntetiseres som beskrevet i eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og etylisotiocyanat.
Smeltepunkt: 196-197°C.
Eksempel 6: 4- ( 5-klor-2-metoksy-benzamldometyl)-6-(n-propylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman
4-(5-klor-2-metoksy-benzami dome ty1 )-6-(n-propylamino-tlokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles som
beskrevet i eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og n-propylisotiocyanat. Smeltepunkt: 183-184"C.
Eksem pel 7: 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(isopropylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman
4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(isopropylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman syntetiseres analogt eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og isopropylisotiocyanat.
Smeltepunkt: 184-185<*>C.
THcBem<p>el 8:
4- ( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(n-butylaminotio~ karbony1aminosulfonyl)-7-metoksykroman
4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(n-butylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og n-butylisotiocyanat.
Smeltepunkt: 167<*>C.
Eksempel 9: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-etoksykroman 4 - ( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl ) -6-(metylaminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-etoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 1 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman og N-metyltrikloracetamid.
Smeltepunkt: 207-208<*>C.
Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman
4-{ 5-klor-2-metoksy-benzaraidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman fremstilles analogt i eksempel 1 beskrevet utgangs-forbindelse, med utgangspunkt fra 4-aminometyl-7-etoksykroman og 5-klor-2-metoksy-benzosyreklorid. Det derved dannede mellomproduktet omsettes deretter med klorsulfonsyre og så med ammoniakk. Man oppnår 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman.
Smeltepunkt: 204-205°C.
Eksempel 10: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl)-7-etoksykroman
4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-{metylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl)-7-etoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman og metylisotiocyanat.
Smeltepunkt: 202°C.
Eksem pel 11 : 4-( 5-f luor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-{metylaminokarbonyl-aminoBulfonyl)-7-metoksykroman 4 -(5 - f luor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metyl-aminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman syntetiseres analogt eksempel 1 fra 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-metyltrIkloracetamid.
Smeltepunkt: 193-194"C.
Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidomety1) -6-sulfamoyl-7-metoksykroman
4-( 5-f luor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 1, med utgangspunkt fra 4-aminometyl-7-metoksykroman og 2-metoksy-5-fluorbenzosyre. Mellomproduktet sulfokloreres, som beskrevet i eksempel 1, og omsettes deretter med ammoniakk til tilsvarende sulfamoyl-forbindelse. Smeltepunkt: 206"C.
Eksempel 12: 4 -( 5-f luor-2-metoksy-benzamldometyl )-6-(metylaminotio-karbonylamlnosulfonyl)-7-metoksykroman
4-( 5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman oppnås analogt eksempel 4 ved omsetning av 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og metylisotiocyanat.
Smeltepunkt: 194°C.
Eksempel 13: 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman
4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl )-7-metoksykroman oppnås som beskrevet I eksempel 4 fra 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og etylisotiocyanat.
Smeltepunkt: 207"C.
Eksempel 14: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(metylaminotlokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman
1,27 g (3 mmol) 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman, 1,24 g (9 mmol) fInpulverisert kaliumkarbonat og 0,292 g (4 mmol) metylisotlocyanat suspenderes henholdsvis oppløses i 12 ml DMSO. Reaksjonsb landingen omrøres i 1 time ved 80° C. Blandingen helles på isvann og produktet utfelles ved surgjøring med saltsyre. Etter frasuging og tørking renses råproduktet ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/iseddik 9:1).
Smeltepunkt: 115°C.
Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyr rolin-l-karboksamido )metyl )-6-sulf amoyl-7-metoksykroman
7,33 g (38 mmol) 4-aminometyl-7-metoksykroman oppløses 1 50 ml tetrahydrofuran. Dertil tilsetter man 6,16 g (38 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol. Det omrøres i 1 time ved romtemperatur og Inndampes så i vakuum. I resten tilsetter man 4,76 g (38 mmol) 3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin og oppvarmer blandingen til 160-170°C i 2 timer. Det kromatograferes på kiselgel med elueringsmidlet eddikester/petroleumseter (3:1) og det oppnås 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-7-metoksykroman av smeltepunkt 115°C. Dette produktet innføres på vanlig måte i til —15°C avkjølt klorsulfonsyre. Det får komme til romtemperatur og det omrøres i 1 time. Etter vanlig opparbeidelse omdannes sulfokloridet som beskrevet i eksempel 1 til sulfonamidet. 4—((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman har et smeltepunkt på 235-236<*>C.
Eksempel 15: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylamlnosulfonyl)-7-metoksykroman
4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 14 fra 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamldo)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og etylisotiocyanat. Smeltepunkt: 147°C.
Eksempel 16: 4-( (3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-(n-propylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman
4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(n-propylaminoti ok arb onyl am i no sul f onyl ) - 7-metoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 14 fra 4-((3-etyl-4-metyl -2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og n-propylisotiocyanat. Smeltepunkt: 96-98'C.
Eksempel 17: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-(isoproylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman
4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-( isopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman syntetiseres 1 henhold til eksempel 14 med utgangspunkt fra
4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og isopropylisotiocyanat. Smeltepunkt: 153"C.
Eksempel 18: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamldo)metyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman
0,5 g 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolln-l-karboksamido)-metyl)-6-(metylaminotlokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman (eksempel 14) oppløses I 10 ml kald 0,5N natronlut. I kald tilstand (-4 til 0°C) tilsettes 0,5 ml 375É hydrogenperoksyd-oppløsning og blandingen omrøres i 1 time ved 0°C. Produktet utfelles ved tilsats av 2N HC1. Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/is-eddik 9:). Smeltepunkt: 211<*>C.
Eksempel 19:
4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamldo)metyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman
4-{(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido Jmetyl)-6-{etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman utvinnes analogt eksempel 18 ved oksydasjon av 4-({3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolidinyl-l-karboksamido )metyl )-6-(etylaminotio-karbonylaminosulf onyl)-7-metoksykroman med 379É hydrogen-peroksydoppløsning. Smeltepunkt: 188-189°C.
Eksempel 20: 4-{(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido Jmetyl)-6-{metylaminotlokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman
4-( (3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido Jmetyl )-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman syntetiseres analogt eksempel 14 fra 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolln-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman og metylisotiocyanat.
Smeltepunkt: 178°C.
Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido Jmetyl )-6-sulfamoyl-7-etoksykroman
Til en til -Kre avkjølt oppløsning av 10,6 g (0,025 mol) 4—((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman i 75 ml metylenklorid tlldryppes det 9,5 ml (0,1 mol) bortribromid. Etter henstand over natten ved 20°C ødelegges det overskytende bortribromidet etter avkjøling til —10°C ved forsiktig tildrypping av metanol. Deretter innføres i is/vann og det ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De forenede metylenkloridekstraktene tørkes, Inndampes og omkrystalliseres fra metanol. Man oppnår 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-sulfamoyl-7-hydroksykroman av smeltepunkt 175°C.
Til en suspensjon av 9 g (0,022 mol) 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-hydroksy-kroman og 6,1 g (0,044 mol) kaliumkarbonat i 60 ml aceton tilsettes det 2,16 ml (0,027 mol) etyljodid. Etter 3 timers omrøring under tilbakeløp, innføres det i is/vann og surgjøres forsiktig med konsentrert saltsyre. Bunnfallet frasuges, vaskes flere, ganger med kaldt vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol/DMF. Man oppnår 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman av smeltepunkt 192°C.
Eksempel 21:
4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman
4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-{etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman syntetiseres analogt eksempel 14 med utgangspunkt fra 4-((3-etyl-4-mety l-2-okso-3-pyrrolln-1-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman og etylisotiocyanat. Smeltepunkt: 178-180°C.
Eksempel 22: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman
4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman fremstilles analogt eksempel 18 ved oksydasjon av 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman med hydrogenperoksyd-oppløsning. Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 23:
4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamldo Jmetyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman
4-( (3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrroiin-l-karboksamido)metyl )-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman fremstilles analogt eksempel 18 ved oksydasjon av 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrol in-l-karboksamido ) me tyl )-6-(etylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman med hydrogenperoksyd-oppløsning. Smeltepunkt: 175"C.
Eksempel 24: ( + )-4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylamino-karbony1aminosulfony1)-7-metoksykroman
( + }-4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metylaminokar-bonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 1 fra optisk aktivt 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-metyltrikloracetamid. Smeltepunkt: 242°C; [a]g°: +63,4" (c = 1, DMF);
HPLC: ee 100%.
For syntesen av utgangsforbindelsen, som fremstilles som beskrevet i eksempel 1, anvendes det høyredreiende mandelatet av 4-aminometyl-7-metoksykroman (fysiokjeraiske data for mandelatet: smeltepunkt: 144°C; [a]f)°: +57,5° (c = 1, H20);
HPLC: ee 93,8*).
Eksempel 25: (+)-4-{5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metylaminotio-karbony1aminosulfony1) -7-metoksykroman
( + )-4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 4 fra optisk aktivt 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og metylisotiocyanat. Smeltepunkt: 201°C; [a]g°: +47,2° (c - 1, DMF);
HPLC: ee 88,1*.
( - )-4- ( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylamino-karb ony1aminosulfony1)-7-metoksykroman
( - ) - 4-{ 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylamino-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 1 fra optisk aktivt 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-metyltrikloracetamid.
Smeltepunkt: 239°C; [a]fj°: -5 9,8° (c=1, DMF);
HPLC: ee 98,5*.
For syntesen av utgangsforbindelsen, som fremstilles som beskrevet I eksempel 1, anvendes det venstredreiende mandelatet av 4-aminometyl-7-metoksykroman (fysiokjeroiske data for mandelatet: smeltepunkt: 147-148°C;
[a]<g>°: -59,5° (c = 1, H20); HPLC: ee 99,1*).
Eksempel 27: (-)-4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-{metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman
( -)-4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 4 fra optisk aktivt 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og metylisotiocyanat. Smeltepunkt: 202°C; [a]g° = -64,5° (c = 1, DMF);
HPLC: ee 97,9*.
FARMAKOLOGISKE DATA
Med den følgende modellen kunne de terapeutiske egenskapene for forbindelsene med formel I påvises.
Aksjonspotensialvarighet på papillarmuskel hos marsvin:
(a) Innledning
ATP-mangeltUstander, som observeres under en ischemi I hjertemuskelcellen, fører til en forkortelse av aksjons-potensialvarigheten. De ansees som en av årsakene til de såkalte reentry-arytmiene, som kan forårsake plutselig hjertedød. Åpningen av ATP-sensitive K-kanaler ved senkning av ATP ansees som årsak til dette.
(b) Fremgangsmåte
For måling av aksjonspotensialet anvendes en standard-mikroelektrode-teknikk. For dette formålet avlives marsvin av begge kjønn ved slag på hodet, hjertene tas ut, papillar-musklene fraskilles og opphenges i et organbad. Organbadet gjennomspyles med Eingeroppløsning (0,9* NaCl, 0,048* KC1, 0,024* CaCl2, 0,02* NaHC03og 0,1* glukose) og gassbehandles med en blanding av 95* oksygen og 5* karbondioksyd ved en temperatur på 36°C. Muskelen stimuleres ved hjelp av en elektrode med firkant-impulser på 1 V og 1 msek. varighet og en frekvens på 2 Hz. Aksjonspotensialet avleses og regi-streres ved hjelp av en intracellulær innstukket glass-mikro-elektrode, som er fylt med 3M KCl-oppløsning. Stoffene som skal undersøkes tilsettes Ringeroppløsningen i en konsentra-sjon på 2,2"10"<6>mol pr. liter. Aksjonspotensialet forsterkes med en forsterker fra Hugo Sachs og angis på et oscilloskop. Varigheten av aksjonspotensialet bestemmes ved en repolari-seringsgrad på 95* (APDgg). Aksjonspotensial-forkortelsene utløses ved tilsats av en 1 pM sterk oppløsning av kalium-kanalåpneren "HOE 234" (Rilmakalim} (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Scholkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, bind 42 (II), 1992, s. 1180-1185). Forsøksstoffene ble tilsatt som stamoppløsninger i propandiol til badoppløsningen. De angitte verdiene vedrører målinger 30 minutter etter tilsatsen. Som kontroller gjelder APD95i nærvær av "HOE 234" og i fravær av forsøks-stof f et .
(c) Resultater
Følgende verdier ble målt:
a) Måleverdiene (middelverdi fra n forsøk) er stilt opp etter de tilsvarende blindverdiene I parenteser. Blindverdiene
er APDgg-verdier ved forsøksbegynnelse uten "HOE 234" og forsøksstoff i Ringeroppløsningen.
Claims (1)
1.
Kromanylsulfonyl(tio)urea,karakterisertved formel (I)
hvori R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, fluor, klor, brom, jod eller CF3;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;
betyr (CH2)n<;>
n betyr 1 eller 2;
Z betyr svovel eller oksygen;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert
med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
eller
A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med
formelen:
hvor
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med Inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;
eller
A betyr resten av et bicyklisk system med formlene
og deres fysiologisk godtagbare salter.
2.
Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C—atomer;
0 betyr (CH2)n<;>
n betyr 1 eller 2;
Z betyr svovel;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert
med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
eller
A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med
formelen:
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med Inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2,3 eller 4 C-atomer;
eller
A betyr resten av et blcykllsk system med formlene
3.
Forbindelser med formel (I) ifølge minst ett av kravene 1 til 2,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;
Q betyr (CH2)n<;>
n betyr 1 eller 2;
Z betyr svovel;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert
med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
eller
A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med
formelen:
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2,3 eller 4 C-atomer.
4.
Forbindelser med formel (I) ifølge minst ett av kravene 1 til 3,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R{3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;
Q betyr CH2;
Z betyr svovel;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert
med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer.
Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C—atomer;
0 betyr (CH2)n<;>
n betyr 1 eller 2;
Z betyr oksygen;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert
med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
eller
A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med
formelen:
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer;
eller
A betyr resten av et bicyklisk system med formlene
6.
Forbindelser med formel (I) ifølge minst ett av kravene 1 og 5,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;
0 betyr (CH2)n<;>
n betyr 1 eller 2;
Z betyr oksygen;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert
med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
eller
A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med
formelen:
B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6
C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2,3 eller 4 C-atomer.
7.
Forbindelser med formel (I) ifølge minst ett av kravene 1, 5 og 6,karakterisert vedat R{1) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller
alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;
R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;
Q betyr CH2;
Z betyr oksygen;
A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert
med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat man omsetter sulfamoylkromaner med formel (II)
eller deres salter med formel (III)
hvori restene har betydningene angitt i krav 1 og kationet M eksempelvis står for et alkali-, jordalkali-, ammonium- eller tetraalkylammoniumion, med et R(3 )-substltuert isocyanat eller Isotiocyanat, et R(3 )-substituert karbonsyrederivat eller et på nitrogen R(3)-substituert trikloracetamid;
eller, for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R(3) står for hydrogen, omsetter forbindelser med formlene (II) eller (III) med et trlalkylsilyliso(tio)cyanat eller silisiumtetraiso(tio)cyanat og spalter de primært dannede silisiumsubstituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaene;
eller, for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori Z står for oksygen, avsvovler forbindelser med formel (I), hvori Z står for svovel;
eller, for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori Z står for oksygen, omsetter forbindelser med formel (VII)
hvori restene har de i krav 1 angitte betydningene, med et R(3)-substituert urea eller bis(trialkyl)silylurea;
eller omsetter forbindelser med formel (VIII) eller formel (IX)
hvori restene har de i krav 1 angitte betydningene, med et amin med formelen R(3)-NH2»
9.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser .
10.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for å forhindre plutselig hjertedød.
11.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av ischemlske tilstander i hjertet.
12.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av svekket hjertekraft.
13.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for forbedring av hjertefunksjonen etter hjertetransplantasjon.
14.
Forbindelse med formel (I) ifølge minst et av kravene 1 til 7 for anvendelse som legemiddel.
15.
Legemiddel,karakterisert vedet innhold av en virksom mengde av minst en forbindelse med formel (I) ifølge minst et av kravene 1 til 7.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19546736A DE19546736A1 (de) | 1995-12-14 | 1995-12-14 | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO965370D0 NO965370D0 (no) | 1996-12-13 |
NO965370L NO965370L (no) | 1997-06-16 |
NO315159B1 true NO315159B1 (no) | 2003-07-21 |
Family
ID=7780152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19965370A NO315159B1 (no) | 1995-12-14 | 1996-12-13 | Substituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasöytiske preparater samtfarmasöytiske preparaterinneholdende forbindelsene |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5811448A (no) |
EP (1) | EP0779288B1 (no) |
JP (1) | JP4132115B2 (no) |
KR (1) | KR100460961B1 (no) |
CN (1) | CN1158272C (no) |
AR (1) | AR005249A1 (no) |
AT (1) | ATE191212T1 (no) |
AU (1) | AU707371B2 (no) |
BR (1) | BR9605989A (no) |
CA (1) | CA2192916C (no) |
CZ (1) | CZ291094B6 (no) |
DE (2) | DE19546736A1 (no) |
DK (1) | DK0779288T3 (no) |
ES (1) | ES2146348T3 (no) |
GR (1) | GR3033300T3 (no) |
HR (1) | HRP960584B1 (no) |
HU (1) | HU222284B1 (no) |
IL (1) | IL119822A (no) |
MY (1) | MY115229A (no) |
NO (1) | NO315159B1 (no) |
NZ (1) | NZ299928A (no) |
PL (1) | PL186505B1 (no) |
PT (1) | PT779288E (no) |
RU (1) | RU2170733C2 (no) |
SI (1) | SI0779288T1 (no) |
SK (1) | SK281739B6 (no) |
TR (1) | TR199600992A2 (no) |
TW (1) | TW370528B (no) |
ZA (1) | ZA9610461B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19647000A1 (de) * | 1996-11-14 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
FR2756284B1 (fr) * | 1996-11-26 | 2000-04-28 | Adir | Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU2830800A (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Chroman derivatives |
US7368582B2 (en) | 2003-10-17 | 2008-05-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them |
DE10348298A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-19 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE727417C (de) * | 1939-08-23 | 1942-11-03 | Paul Kretzschmar | Schwingbackenbrecher |
DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3803176A (en) * | 1969-05-09 | 1974-04-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Sulfonylurea derivatives |
GB1314325A (en) * | 1969-05-09 | 1973-04-18 | Novo Teapeutisk Lab As | Carboxylic acids |
US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
JP2673024B2 (ja) | 1988-01-15 | 1997-11-05 | アボツト・ラボラトリーズ | アミノメチル‐クロマン及び‐チオクロマン化合物 |
US5140039A (en) | 1988-01-15 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-thiochroman compounds |
US5185364A (en) | 1988-01-15 | 1993-02-09 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
TW222637B (no) * | 1991-12-12 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
ATE158278T1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
DE59302959D1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
DE59304166D1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-21 | Hoechst Ag | 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
DE69329787T2 (de) * | 1992-09-28 | 2001-06-13 | Hoechst Ag | Antiarrhythmische und cardioprotektive substituierte 1(2H)-Isochinoline, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Anwendung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzinsuffizienzen |
TW250479B (no) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
TW250477B (no) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
DK0603650T3 (da) * | 1992-12-16 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf. |
EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
DK0612723T3 (da) * | 1993-02-20 | 1998-03-30 | Hoechst Ag | Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf |
EP0612724B1 (de) * | 1993-02-23 | 1996-12-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4328352A1 (de) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4432105A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4432106A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
DE4441880A1 (de) * | 1994-11-24 | 1996-05-30 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DK0723956T3 (da) * | 1995-01-30 | 2000-04-17 | Hoechst Ag | Basisk substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som lægemiddel eller diagnos |
DE19505397A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
HU226462B1 (en) * | 1995-02-17 | 2008-12-29 | Hoechst Ag | Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
-
1995
- 1995-12-14 DE DE19546736A patent/DE19546736A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-02 AT AT96119262T patent/ATE191212T1/de active
- 1996-12-02 DK DK96119262T patent/DK0779288T3/da active
- 1996-12-02 ES ES96119262T patent/ES2146348T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-02 PT PT96119262T patent/PT779288E/pt unknown
- 1996-12-02 EP EP96119262A patent/EP0779288B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-02 SI SI9630206T patent/SI0779288T1/xx unknown
- 1996-12-02 DE DE59604831T patent/DE59604831D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 US US08/760,610 patent/US5811448A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 PL PL96317397A patent/PL186505B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 RU RU96123576/04A patent/RU2170733C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 HR HR19546736.1 patent/HRP960584B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 TR TR96/00992A patent/TR199600992A2/xx unknown
- 1996-12-12 IL IL11982296A patent/IL119822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 AU AU75312/96A patent/AU707371B2/en not_active Ceased
- 1996-12-12 ZA ZA9610461A patent/ZA9610461B/xx unknown
- 1996-12-12 AR ARP960105642A patent/AR005249A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-12 NZ NZ299928A patent/NZ299928A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 CN CNB961215348A patent/CN1158272C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-12 SK SK1602-96A patent/SK281739B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 CZ CZ19963658A patent/CZ291094B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 MY MYPI96005219A patent/MY115229A/en unknown
- 1996-12-12 TW TW085115339A patent/TW370528B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CA CA002192916A patent/CA2192916C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 KR KR1019960065314A patent/KR100460961B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 BR BR9605989A patent/BR9605989A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 NO NO19965370A patent/NO315159B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 HU HU9603450A patent/HU222284B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 JP JP33318096A patent/JP4132115B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-21 GR GR20000400982T patent/GR3033300T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6090981A (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas--process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
JP4242936B2 (ja) | 3−アミドクロマニルスルホニル(チオ)尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
US5652268A (en) | Substituted benzenesulfonylureas and-thioureas, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
JP3718246B2 (ja) | アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬 | |
NO315159B1 (no) | Substituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasöytiske preparater samtfarmasöytiske preparaterinneholdende forbindelsene | |
US5607976A (en) | Substituted benzenesulfonyl-thioureas and pharmaceutical preparations containing them | |
US6410573B1 (en) | 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas methods for the production thereof use thereof and pharmaceutical preparations containing the same | |
CA2169696C (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them | |
JP4559640B2 (ja) | シンナモイルアミノアルキル−置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
US5792788A (en) | Substituted thiophenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
MXPA96006397A (en) | Substituted chromanylsulphonyl(thio)ureas, processs for the preparation thereof and their utilization in pharmaceutical composiitons, as well as pharmaceutical composiitons containing the same | |
MXPA01000424A (en) | 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same | |
MXPA97008783A (en) | 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |