NO315159B1 - Substituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasöytiske preparater samtfarmasöytiske preparaterinneholdende forbindelsene - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte kromanyl-sulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasøytiske preparater samt farmasøyt-iske preparater inneholdende forbindelsene.

Oppfinnelsen vedrører, som nevnt, substituerte kromanyl-sulfonyl(tio )ureaer med formel I

hvori

R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy

med 1 eller 2 C-atomer, fluor, klor, brom, jod eller

E(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4

C—atomer;

betyr (CH2)n<;>

n betyr 1 eller 2;

Z betyr svovel eller oksygen;

A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl

med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

hvor

B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6

C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper

med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;

eller

A betyr resten av et bicyklisk system med formlene

og deres fysiologisk godtagbare salter.

Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b), R{2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen; R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer; Q . betyr (CH2)n<;> n betyr 1 eller 2; Z betyr svovel; A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

hvor

B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6

C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper

med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;

eller

A betyr resten av et bicyklisk system med formlene

og ders fysiologisk godtagbare salter.

Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy

med 1 eller 2 C-atomer;

R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;

Q betyr (CH2)n<;>

n betyr 1 eller 2;

Z betyr svovel;

A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl

med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; el ler

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

hvor

B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6

C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer.

Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller

alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;

R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;

Q betyr CH2;

Z betyr svovel;

A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substltuenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer.

Likeledes helt spesielt foretrukket er også forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller

alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;

R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4

C—atomer;

0 betyr (CH2)n<;>

n betyr 1 eller 2;

Z betyr oksygen;

A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter,

valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl

med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

hvor

B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6

C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper

med 1,2,3 eller 4 C-atomer;

eller

A betyr resten av et bicyklisk system med formlene

Likeledes helt spesielt foretrukket er også forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller

alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;

R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;

0 betyr {CH2)n;

n betyr 1 eller 2;

Z betyr oksygen;

A betyr fenyl, som er usubstituert eller som er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1

eller 2 C-atomer;

eller

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

hvor

B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6

C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;

Likeledes spesielt foretrukket er også forbindelser med formel I, hvori: R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller

alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;

E(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;

Q betyr CH2;

Z betyr oksygen;

A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige suhstituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;

R(2a) står fortrinnsvis for hydrogen.

Begrepet alkyl betyr, såfremt ikke annet er angitt, rett-kjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester. Dette gjelder også for alkylrester som er til stede i alkoksy- restene. Eksempler på alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl. Eksempler på cykloalkylrester er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Eksempler på alkylen- og alkenylenrester, som står for gruppen B, er 1,3—propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, 1,3-prop-l-enylen, 1,3-prop-2-enylen, 1,4-but-l-enylen, 1,4-but-2-enylen, 1,4-but-3-enylen, 1,5-pent-l-enylen, 1,5-pent-2-enylen, 1,5-pent-3-enylen og 1,5-pent-4-enylen. I substituerte fenylrester, som opptrer som sådanne eller 1 benzylrester kan substitu-enten befinne seg i en hvilken som helst posisjon, ved monosubstitusjon f.eks. i orto-, meta- eller para-stilling, ved disubstitusjon i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-stilling, ved trisubstitusjon f.eks. i 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-eller 3,4,5-stilling. Halogen betyr, såfremt ikke annet er angitt, fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor og klor.

Videre kan forbindelser med formel I med chiralitetssentre, f. eks. på C-atomene 2, 3, 4 av kromansystemet opptre ved tilsvarende substitusjon. I dette tilfellet hører alle mulige stereoisomerer, så vel enantiomerer som også diastereomerer, og også blandinger av to eller flere stereoisomerer i hvilke som helst forhold til oppfinnelsen, enantiomerer f.eks. i enantiomer-ren form, hvorved så vel venstre- som også høyre-dreiende antipoder er gjenstand for oppfinnelsen, som likeledes også i blandinger av de to enantiomerene i forskjellige forhold.

Forbindelsene med formel I er verdifulle legemiddelvirke-stoffer for human- og veterinærmedisinen, spesielt for behandlingen av hjerterytmeforstyrrelser og en redusert kontraktilitet av hjertet. Videre kan de anvendes som mellomprodukter for fremstilling av ytterligere legemiddel-virkestoffer.

For bestemte benzensulfonylureaer er det beskrevet en blodsukkersenkende virkning. Som prototyp for slike blod sukkersenkende sulfonylureaer gjelder gllbenclamid, som anvendes terapeutisk som middel for behandling av diabetes mellitus og innenfor forskningen tjener som et skattet verktøy for utforsking av såkalte ATP-sensitive kalium-kanaler. Ved siden av sin blodsukkersenkende virkning har gllbenclamid også andre virkninger, som hittil ikke har kunnet anvendes terapeutisk, men som alle kan tilbakeføres til blokade av disse ATP-følsomme kaliumkanalene. Dertil hører spesielt en antifibrillatorisk virkning på hjerter. Ved behandlingen av kammerflimring eller dets forstadium ville imidlertid en samtidig blodsukkersenkende virkning være uønsket eller sogar farlig, idet den ytterligere kan forverre pasientens tilstand. Fra europeisk utlegningsskrift EP—A-612 724 er det kjent benzensulfonylureaer, som har virkninger på hjerte-kretsløpssystemet; deres effekt er imidlertid i mange henseender fremdeles ikke tilfredsstil-lende. Kromanyl-derivater er deri hverken beskrevet eller gjort nærliggende.

EP-A-325 964 beskriver kromanforbindelser som ag-adrenerge antagonister med virkning mot depresjoner, metaboliske forstyrrelser, glaukom, migrene og høyt blodtrykk. De beskriver imidlertid ingen forbindelser med en substitusjon ved sulfonylurea- eller sulfonyltioureagrupper og gjør derfor heller ikke forbindelsene ifølge oppfinnelsen nærliggende.

Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, som er kjennetegnet ved de reaksjonstrinnene som er angitt i den karakteriserende delen av krav 8.

(a) Kromanylsulfonylurea med formel I, hvori R(3) har en annen betydning enn hydrogen og Z står for oksygen, kan fremstilles ved at man omsetter sulfamoylkromaner med formel

II

eller deres salter med formel III med R(3)-substituerte isocyanater med formel IV til substituerte kromanylsulfonylureaer med formel Ia (med Z (i formel I) = oksygen)

Restene i formlene II, III og IV har derved de innledningsvis angitte betydningene. Som kationer M i saltene med formel III kommer derved, eksempelvis alkali-, jordalkali-, ammonium-samt tetraalkylammoniumioner i betraktning. Ekvivalent til de R(3)-substituerte isocyanatene med formel IV kan man anvende R(3)-substituerte karbonsyrederivater som R(3 )-suDstItuerte karbamidsyreestere, R(3)-substituerte karbamidsyrehalogenider eller R(3 )-substituerte ureaer. (b) Kromanylsulfonylureaer med formel I, hvori R(3) står for hydrogen og Z står for oksygen, kan man fremstille ved omsetning av et sulfamoylkroman med formel II eller av dets salt med formel III med et trialkylsilyl isocyanat eller silIsiumtetraisocyanat og spaltning (f.eks. hydrolyse) av de primært dannede silisiumsubstituerte kromanylsulfonylureaene.

Videre er det mulig å omdanne et sulfamoylkroman med formel II eller dets salt med formel III ved omsetning med halogen-cyaner og hydrolyse av de primært dannede N-cyanosulfon-amidene med mineralsyrer ved temperaturer fra 0<*>C til 100° C til et kromanylsulfonylurea med formel I, hvori R(3) står for hydrogen og Z står for oksygen.

(c) Et kromanylsulfonylurea med formel Ia (med Z (i formel I) = oksygen) lar seg fremstille fra et sulfamoylkroman med formel II eller dets salt med formel III med et på nitrogen R(3)-substituerte trikloracetamid med formel V

i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel ifølge Synthesis 1987, 734-735 ved temperaturer på 25°C til 150"C.

Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, —hydrider, —amider eller også -alkoho-later, som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsium- hydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumamid, natriummetylat, natriummetanolat, kaliummetylat eller kaliumetanolat. Som inerte oppløsnings-midler egner seg etere som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, diglym, ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltriamid, sulfoksyder som DMSO, sulfoner som sulfolan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre.

(d) Et kromanylsulfonyltiourea med formel Ib (med Z (i formel I) = svovel)

kan fremstilles fra et sulfamoylkroman med formel II eller dets salt med formel III og et R(3 )-substituert isotiocyanat med formel VI

(e) Et kromanylsulfonyltiourea med formel I, hvori R(3) står for hydrogen og Z står for svovel, kan man fremstille ved omsetning av et sulfamoylkroman med formel II eller av dets salt med formel III med et trialkylsilylisotiocyanat, f.eks. trimetylsilylisotiocyanat, eller silisiumtetraisotiocyanat og spaltning (f.eks. hydrolyse) av det primært dannede silisiumsubstituerte kromanylsulfonyltioureaet. Videre er det mulig å

omsette et sulfamoylkroman med formel II eller dets salt med formel III med benzoylIsotiocyanat og det intermediært benzoylsubstituerte kromanylsulfonyltiourea med en vandig mineralsyre til forbindelse med formel Ib med R(3) = H. Lignende fremgangsmåter er beskrevet i J. Med. Chem., 1992, 35, 1137-1144. En ytterligere variant består i å omsette de under fremgangsmåte (b) nevnte N-cyansulfonamidene med hydrogensulfid. (f) Et substituert kromanylsulfonylurea med formel Ia kan fremstilles ved en omdanningsreaksjon fra et kromanylsulfonyltiourea med formel Ib. Avsvovlingen, dvs. erstat-ningen av svovelatomet i et tilsvarende substituert kromanylsulfonyltiourea med et oksygenatom, kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling. En tiourea kan også avsvovles ved behandling med kloreringsmidler som fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomforbindelser oppnås klormaursyreamider henholdsvis karbodiimider, som f.eks. ved forsåpning eller tilleiring av vann overføres til de tilsvarende substituerte kromanylsulfonylureaene. (g) Et kromanylsulfonylurea med formel I, hvori Z står for oksygen, kan fremstilles fra et kromanylsulfonylhalogenid, f.eks. med formel VII

med en R(3 )-substituert urea eller en R(3)-substituert bis(trialkylsilyl)urea. Videre kan man omsette sulfonsyre-kloridet med formel VII med parabansyre til en kromanyl-sulfonylparabansyre, hvis hydrolyse med mineralsyrer gir det tilsvarende kromanylsulfonylurea med formel I (Z=0).

(h) Et kromanylsulfonylurea med formel I, hvori Z står for oksygen, lar seg fremstille ved omsetning av et amin med formelen R(3)-NH2med et kromanylsulfonylisocyanat med formel

VIII

Sulfonylisocyanatet med formel VIII lar seg fremstille fra sulfamoylkroman med formel II ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. med fosgen. På samme måte som Isocyanatet med formel VIII kan et amin R(3)-NH2omsettes med en kromanylsulfonyl-karbamidsyreester, et -karbamidsyrehalogenid eller en kromanylsulfonylurea med formel Ia, hvori R(3) står for hydrogen, til en forbindelse med formel I, hvori Z står for oksygen.

(i) Et kromanylsulfonyltiourea med formel I, hvori Z står for svovel, lar seg fremstille ved omsetning av et amin med formelen R(3)-NHg med kromanylsulfonylisotiocyanat med formel

IX

Likeledes kan et amin R(3)-NH"2 omsettes med en kromanyl-sulf onylkarbamidsyretioester eller et —karbamidsyretio-halogenid til en forbindelse med formel I, hvori Z står for svovel.

Fremstillingen av sulfonylisotiocyanatene med formel IX kan foregå ved omsetning av et tilsvarende sulfonsyreamid med alkalihydroksyd og karbonsulfid i et organisk oppløsnings-middel, som DMF, DMSO, N-metylpyrrolidon. Det derved oppnådde di-alkalimetallsaltet av sulfonylditiokarbaminsyren kan i et inert oppløsningsmlddel med et lett overskudd av fosgen henholdsvis av et fosgen-erstatningsstoff som trifosgen, omsettes med en klormaursyreester (2 ekvivalenter) eller med tionylklorid. Den derved oppnådde oppløsningen av sulfonyl-isotiocyanatet kan omsettes direkte med de tilsvarende aminene eller ammoniakk.

(j) En tilsvarende substituert kromanylsulfenyl- eller —sulfinylurea lar seg oksydere med oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling, til kromanylsulfonylurea med formel I, hvori Z står for oksygen.

Utgangsforbindelsene for de nevnte syntesefremgangsmåtene for kromanylsulfonylurea med formel I fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, som er beskrevet i litteraturen (f.eks. I standardverker som Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart; "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York) samt i de ovenfor angitte patentsøknadene, og nærmere bestemt under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de nevnte omsetningene. Derved kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, men her ikke nærmere omtalt varianter. Utgangs-stoffene kan om ønsket, også dannes in situ, på en slik måte at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men derimot straks videre omsetter disse.

4-aminoalkylkromaner er eksempelvis beskrevet i det europeiske utlegningsskriftet EP-A-325 964 og US-patentene 5 140 039 eller 5 185 364 og kan fremstilles ved der angitte fremgangsmåter. Egnede substituerte aminer med formel XI kan man acylere som angitt i skjema 1 til amidene med formel XII og så underkaste disse en halogensulfonering. Som acylerende midler for aminogruppe egner seg hensiktsmessig alkylestrene, halogenidene (f.eks. kloridene eller bromidene) eller anhydrider av karboksylsyre med formelen

R(5)C0Y

R(5) står herved for en trihalogenmetylrest eller en (C-j—C4)-alkylrest, eller R(5)C0Y står for et benzosyrederivat med formel ACOY, hvorved A her står for i den Innledningsvis nevnte betydningen for denne resten substituert eller usubstituert fenyl. Y er en avspaltbar gruppe som halogenid, (cl-^4 )-alkoksy, trihalogenacetat, {C1-C4 )-karboksylat"! " Syntesen av forbindelser med formel XII gjennomføres vanligvis under tilsats av en tertiær base som f.eks. pyridin eller et trialkylamin i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel, hvorved også en katalysator, som f.eks. dimetylaminopyridin kan være til stede. Omsetningen kan oppnås ved temperaturer på ca. 0"C til 160°C, fortrinnsvis på 20' C til 150°C. Acylgruppen av forbindelser med formel XII kan så vel være en beskyttelsesgruppe som også, i tilfelle benzosyrederivatet, dvs. når R(5) står A med den ovenfor angitte betydningen av A, være en del av forbindelsen med formel I. Som inerte oppløsningsmidler egner seg etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoletere som etylenglykolmono-metyl- eller —monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter, diglym, ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltri amid, sulfoksyder som DMSO, klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre.

Dersom i forbindelsene med formel I gruppen av A står for resten med formelen

med den innledningsvis angitte definisjonen av B, står B for en rest med formlene så kan de acylerte aminene tilsvarende formel XII fremstilles som følger: Aminet med formel XI overføres først til et isocyanat eller et reaktivt karbonsyrederivat. Omdanningen av aminet XI til et isocyanat {skjema 2) kan foregå på i og for seg kjent måte ved reaksjon av XI med karbonsyrehalogenider som fosgen eller

Keaksjonsskjerna 2

trifosgen i nærvær av tertiære alkylamlner eller pyridin og inerte oppløsningsmldler. Som Inerte oppløsningsmldler egner seg etere som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, diglym, ketoner som aceton eller butanon, nitrller som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF) eller N—metyl-pyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltriamid, sulfoksyder som DMSO, sulfoner som sulfolan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre. Som reaktive karbonsyrederivater kommer karbonsyreestere i betraktning, som lar seg syntetisere fra klormaursyrealkylestere og XI samt egnede tertiære alkylaminer eller pyridin. Videre kan det anvendes N,N'-karbonyldiimidazol og analoge reaktive derivater som isocyanatekvivalenter (Staab, H.A., Synthesen mit hetero-cyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie, 74 (1962), nr. 12, s. 407-423).

Isocyanatet med formel Xlla eller tilsvarende uretaner kan så for innføring av den andre molekylkomponenten kobles med en forbindelse med formelen

med den innledningsvis angitte betydningen av B eller en forbindelse med formelen I nærvær eller fravær av inerte oppløsningsmldler ved temperaturer på f.eks. 100-170°C {Justus Liebigs Ann. Chem., 1956, 598, s. 203) og gir acylureader Ivatene tilsvarende formel XII med formel Xllb, hvori A står for de innledningsvis nevnte heterocykliske restene (skjema 3)

De ifølge skjema 1 og 2/3 oppnådde acylerte aminene med formlene XII henholdsvis Xllb kan på i og for seg kjent måte overføres til sulfonamidene med formel II. Sulfonamidene med formel II fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter og nærmere bestemt under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de nevnte omsetningene. Derved kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, men her ikke nærmere omtalte varianter. Syntesene kan om ønsket, fullføres i ett, to eller flere trinn. Spesielt er fremgangsmåter foretrukket hvori det acylerte aminet med formel XII henholdsvis Xllb overføres ved hjelp av elektrofile reagenser i nærvær eller fravær av Inerte oppløsningsmldler ved temperaturer fra -10"C til 120'C, fortrinnsvis fra 0°C til 100°C, i aromatiske sulfonsyrer eller deres derivater, som eksempelvis sulfonsyrehalogenider. Eksempelvis kan sulfoneringer med svovelsyrer eller oleum eller halogensulfoneringer med halogen-sulfonsyrer, reaksjon med sulfurylhalogenider i nærvær av vannfrie metallhalogenider eller med tionylhalogenider i nærvær av vannfrl metallhalogenider gjennomføres med etterfølgende, I og for seg kjent oksydasjon til sulfonsyreklorider. Dersom sulfonsyreklorider er de primære reak-sjonsproduktene, så kan disse enten direkte eller ved behandling med tertiære aminer, som f.eks. pyridin eller trialkylaminer, eller med alkali- eller jordalkalihydroksyder eller reagenser som danner disse basiske forbindelsene in situ, på i og for seg kjent måte ved hjelp av syrehalogenider som f.eks. fosfortrihalogenider, fosforpentahalogenider, fosforoksyklorider, tionylhalogenider, oksalylhalogenider, overføres til sulfonsyrehalogenider. Overføringen av sulfonsyrederivatene til sulfonamider foregår ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, fortrinnsvis omsettes sulfonsyreklorider i Inerte oppløsningsmldler ved temperaturer fra 0°C til 100°C med vandig . ammoniakk. Videre kan man syntetisere sulfonamider ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen fra de ifølge skjema 1 fremstilte, acylerte aminene med formel XII ved omsetning med alkali- eller jordalkalimetallorgåniske reagenser i inerte oppløsningsmldler og under inertgass-atmosfære ved temperaturer på —100<*>C til 50"C, fortrinnsvis på -100°C til 30°C, omsetning med svoveldioksyd og etter-følgende termisk behandling med amidosulfonsyre.

Dersom acylgrupppen E(5)C0 fungerer som beskyttelsesgruppe for aminogruppen i forbindelsen med formel XI, så kan denne avspaltes etter fremstilling av sulfonamidet med formel Ila med syrer eller baser. Ved spaltning med vandige syrer eller syrer i inerte oppløsningsmldler kan det tilhørende syreaddi-sjonssaltet oppstå. For denne omsetningen kommer f.eks. svovelsyre, hydrogenhalogensyrer som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, fosforsyre som ortofosforsyre eller polyfosforsyre eller andre vanlige syrer i betraktning, hvorved amider kan spaltes. Spaltningen av det acylerte aminet med formel XII med baser kan også foregå i vandige eller inerte oppløsningsmldler. Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder eller også —alkoholater, som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsium-hydroksyd, natrlumhydrid, natrlummetylat, natriumetanolat, kaliummetylat eller kaliumetanolat.

Fra de på denne måten fremstilte sulfonamidsubstituerte aminene eller deres syreaddisjonsforbindelser kan som nevnt ovenfor sulfamoylkromanene med formel II fremstilles, hvori nitrogenatomet bærer acylgruppen ACO. Avhengig av naturen av leddene R(l), R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e), R(3), Z, Q og A vil i noen tilfeller- den ene eller den andre av de nevnte fremgangsmåtene være uegnede for fremstilling av forbindelser med formel I eller i det minste nødvendiggjøre tiltak for beskyttelse av reaktive grupper. Slike, for-holdsvis sjeldne opptredende tilfeller kan lett erkjennes av fagmannen, og det byr ikke på problemer I slike tilfeller å anvende en annen av de omtalte syntesemåtene på vellykket måte.

Forbindelsene med formel I kan ha et eller flere chirale sentre. Dersom det foreligger et eller flere chirale sentre, så er forbindelser med formel I med enhetlig stereokjemi ved disse sentrene foretrukket. Forbindelser med formel I med et eller flere chirale sentre kan ved fremstillingen oppnås som racemater eller, dersom optisk aktive utgangsstoffer anvendes, også i optisk aktiv form. Dersom forbindelsene oppviser to eller flere chirale sentre, så kan de ved syntese oppstå som blandinger av racemater, hvorfra man kan isolere de enkelte isomerene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra inerte oppløsningsmldler, i ren form. Oppnådde racemater kan, om ønsket, atskilles I deres enantiomerer ved i og for seg kjente fremgangsmåter mekanisk eller kjemisk. Følgelig kan fra racematet diastereomerene dannes ved omsetning med et optisk aktivt atskillesmiddel. Som atskillesmiddel for basiske forbindelser egner seg f.eks. optisk aktive syrer, som R- hhv. R,R- og S- hhv. S.S-former av vinsyre, dibenzoyl-vinsyre, diacetylvinsyre, kamfersulfonsyre, mandelsyre, eplesyre eller melkesyre. De forskjellige formene av diastereomerene kan atskilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon og enantiomerene med formel I kan på i og for seg kjent måte settes fri fra diastereomerene. Enantiomeratskillelse lykkes videre ved kromatografi på optisk aktive bærematerialer. En spesielt enkel fremgangsmåte for fremstilling av optisk enhetlige forbindelser består eksempelvis i at man spalter aminene med formel Xi ved omkrystallisasjon med optisk aktive syrer som eksempelvis ( + )- eller (- )-mandelsyre til enantiomerene og så omdanner som beskrevet ovenfor i sluttforbindelser med formel I som så i sin tur er enantiomer-rene.

Forbindelsene med formel I samt deres fysiologisk godtagbare salter er verdifulle terapeutika som Ikke bare egner seg som antiarytmika, men derimot også for behandling av profylakse ved forstyrrelser av det kardiovaskulære systemet, hjerteinsuffisiens, hjertetransplantasjoner eller cerebrale karsykdommer på mennesker eller pattedyr (f.eks. aper, hunder, mus, rotter, kaniner, marsvin, katter og større nyttedyr, f.eks. okser og svin). Under fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel I forstår man ifølge Remmington's Pharmaceutical Science, 17. opplag, 1985, sidene 14-18, eksempelvis forbindelser med formel X, som lar seg fremstille fra ikke toksiske, organiske og uorganiske baser og kromanylsulfonyl(tio)ureaer med formel I. Foretrukket er herved salter hvori kationet M' i formel X er et natrium-, kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesium-, ammoniumion eller et ammoniumion med organiske rester, samt syreaddisjonsproduktene av forbindelser med formler I og basiske aminosyrer, som f.eks. lysin eller arginin. Saltene kan oppnås ifølge den vanlige fremgangsmåten, eksempelvis ved omsetning av forbindelsene med formel I med egnede baser, som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller et amin, I et oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Som fysiologisk godtagbare salter kommer ved forbindelser med formel I med basiske grupper videre addisjonsproduktene med ikke-toksiske, uorganiske og organiske syrer i betraktning, som likeledes eventuelt oppnås ved inndampning av komponentene i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Egnede syrer er f.eks. svovelsyre, halogenhydrogensyrer, som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, polyfosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, spesielt alifatiske, allcykliske, arallfatiske, aromatiske eller heterocykliske en- eller flerverdige karboksyl-, sulfon-eller svovelsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, pivalin-syre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzosyre, salicylsyre, 2- eller 3-fenylpropionsyre, fenyleddiksyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotlnsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p—toluensulfonsyre, naftalinmono- og —disulfonsyrer, laurylsovelsyre.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt verdifulle legemidler for behandling av hjerterytmeforstyrrelser av forskjellig genese og for forebyggelse av arytmisk betinget, plutselig hjertedød og kan følgelig finne anvendelse som antiarytmika. Eksempler på arytmiske forstyrrelser er supraventrikulære rytmeforstyrrelser som f.eks. forkammer-tachykardier, forkammer-flimring eller paroksysmale supraventrikulære rytmeforstyrrelser, eller ventrikulære rytmeforstyrrelser som ventrikulære ekstrasystoler, men spesielt livstruende ventrikulære tachykardier eller den spesielt farlige kammerflimringen. De egner seg spesielt for slike tilfeller hvor arytmier er følge av en forsnevring av koronarkaret, som eksempelvis opptrer ved angina pectoris eller under et akutt hjerteinfarkt eller som kronisk følge av et hjerteinfarkt. De er følgelig spesielt egnede ved postinfarktpasienter for å forebygge plutselig hjertedød. Ytterligere sykdomsdannere, hvor slike rytmeforstyrrelser og/eller plutselig, arytmisk betinget hjertedød spiller en rolle, er eksempelvis hjerteinsuffislens eller hjertehyper-trofi som følge av et kronisk forhøyet blodtrykk.

Videre er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i stand til positivt å påvirke en redusert kontraktilitet av hjertet. Herved kan det dreie seg om et sykdomsbetinget avtak av hjertekontraktiliteten, som eksempelvis ved hjerteinsuffisiens, men også ved akutte tilfeller som hjertesvikt ved sjokkinnvirkninger. Videre kan ved en hjertetransplantasjon hjertet etter foregått operasjon raskere og mer pålitelig gjenoppta ytelsesevnen. Det samme gjelder for operasjoner på hjertet som nødvendiggjør en forbigående still-legging av hjerteaktiviteten ved kardloplegiske løsninger. Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk godtagbare salter kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater. Herved kan de sammen med minst en fast eller flytende bærer eller hjelpestoff alene eller i kombinasjon med andre legemidler, f.eks. hjerte-kretsløps-aktive legemidler som f.eks. kalsiumantagonister eller ACE-hemmere, bringes til en egnet administreringsform. Farmasøy-tiske preparater og legemidler som inneholder en virksom mengde av en eller flere forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk godtagbare salter, anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av legemidler og fremgangsmåter for fremstilling av slike legemidler er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Disse preparatene kan som legemiddel finne anvendelse innen human- eller veterinærmedisinen .

Som bærestoffer kommer organiske eller uorganiske stoffer på tale som egner for enteral (f.eks. oral) eller parenteral (f.eks. Intravenøs) tilførsel eller for topiske anvendelser og som ikke reagerer med forbindelsene med formel I, eksempelvis vann, vegetabilske oljer, alkoholer som etanol, propandiol eller benzylalkoholer, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, glycerintriacetat, gelatiner, karbo-hydrater, som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talk, lanolin, vaseliner. For oral og rektal anvendelse tjener spesielt legemiddelformer som tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, oppløsninger, fortrinnsvis oljeformige eller vandige oppløsninger, siruper, safter eller dråper, videre suspensjoner eller emulsjoner, for den topiske anvendelsen salver, kremer, pastaer, lotions, geler, spray, skum, aerosoler, oppløsninger (f.eks. i alkoholer som etanol, isopropanol eller 1,2-propandiol eller deres blandinger med hverandre eller med vann) eller puddere. Som ytterligere legemiddelformer kommer f.eks. også implantater i betraktning. Forbindelsene med formel I kan også lyofiliseres og de oppnådde lyofilisatene f.eks. anvendes for fremstilling av injeksjonspreparater. Spesielt for den topiske anvendelsen kommer også liposomale preparater i betraktning. De farmasøy-tiske preparatene kan inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter (f.eks. for påvirkning av det osmotiske trykket), bufferstoffer, farge- og smaks- og/eller aroma-stoffer. De kan, om ønsket, også inneholde et eller flere ytterligere virkestoffer, f.eks. et eller flere vitaminer.

Doseringene som er nødvendige for behandling av hjerterytmeforstyrrelser med forbindelsene med formel I avhenger av om det behandles akutt eller profylaktisk, og avhenger av det aktuelle enkelttilfelle. Normalt er det tilstrekkelig med et doseområde fra minst 0,01, fortrinnsvis 0,1 mg, spesielt 1 mg til høyst 100 mg, fortrinnsvis 10 mg pr. kg og dag, når det drives profylakse. Spesielt egnet er et doseområde fra 1 til 10 mg pr. kg og dag. Dosen kan derved administreres i form av en oral eller parenteral enkeltdose eller oppdeles I flere, spesielt f.eks. inntil fire enkeltdoser. Dersom det behandles akutte tilfeller av hjerterytmeforstyrelser, eksempelvis på en intensivavdeling, kan den parenterale administreringen, f.eks. ved injeksjon eller Infusjon være fordelaktig. Et foretrukket doseringsområde ikke kritiske situasjoner kan da utgjøre 10 til 100 mg og eksempelvis administreres som intravenøs vedvarende Infusjon.

Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig også anvendelse av en forbindelse med formel (I), som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser, for fremstilling av et medikament for å forhindre plutselig hjertedød, for fremstilling av et medikament for behandling av ischemiske tilstander i hjertet, for fremstilling av et medikament for behandling av svekket hjertekraft, og for fremstilling av et medikament for forbedring av hjertefunksjonen etter hjertetransplantasjon.

Videre vedrører forbindelsen en forbindelse med formel (I), som omtalt ovenfor, for anvendelse som legemiddel.

Endelig omfatter oppfinnelsen et legemiddel, kjennetegent ved et innhold av en virksom mengde av minst en forbindelse med formel (I), som omtalt ovenfor.

Eksempel 1: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminokarbonyl-amlnoBulfonyl )-7-metoksykroman

1,76 g (4 mmol) 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman oppløses i 10 ml tørr DMSO og oppvarmes etter tilsats av 0,4 g (10 mmol) pulverisert natriumhydroksyd og 1,05 g (6 mmol) N-metyltrikloracetamid i 30 minutter ved 80"C. Den kalde reaksjonsblandingen innføres i isvann, gjøres klar med aktivkull og surgjøres til pH 1. Bunnfallet frasuges, tørkes og omkrystalliseres to ganger fra etanol/DMF. 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metyl-aminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman som smelter ved 207°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-(5-klor-2-metoksy-benzami domety1) -6-sulfamoy1-7-metoksykroman

14,8 g (64,4 mmol) 4-aminometyl-7-metoksykroman-hydroklorid oppløses i 75 ml pyridin og blandes under avkjøling til 0°C med 13,4 g 2-metoksy-5-klorbenzosyreklorid. Det omrøres 1,5 timer ved romtemperatur og 1 time ved 60" C. Den avkjølte reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og metylenklorid. Den vandige fasen ekstraheres tre ganger med metylenklorid.

De forenede, organiske fasene vaskes med 2N saltsyre, vann og bikarbonatoppløsning. Etter tørking og inndampning av den organiske fasen oppnår man en olje. 20 g av denne oljen avkjøles til -20°C. Det tilsettes 30 ml på forhånd avkjølt klorsulfonsyre under omrøring. Under risting får det komme til romtemperatur og det tilsettes ytterligere 5 ml klorsulfonsyre. Etter innrøring I Isvann frasuges det dannede bunnfallet og etter vasking med litt kaldt vann innføres det I en til -20°C avkjølt oppløsning av 200 ml aceton og 120 ml konsentrert ammoniakk. Det får oppvarmes til romtemperatur, og etter henstand over natten inndampes oppløsningen i vakuum. Under isavkjøling blandes resten med konsentrert saltsyre. Det oppnådde bunnfallet frasuges og omkrystalliseres fra iseddik/metanol. 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman oppstår i form av fargeløs krystaller med smeltepunkt 202°C.

Eksempel 2: 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)- b-(etylaminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman

4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(etyl aml nokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman syntetiseres analogt eksempel 1 fra 4-{5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-etyltrikloracetamid. Smeltepunkt: 211-213°C.

Eksempel 3: 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(n-propylaminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman

4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(n-propylaminokarbonyl-aminosulfonyl )-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 1 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-(n-propylJtrikloracetamid.

Smeltepunkt: 159-160°C.

Eksempel 4: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl )-7-metoksykroman

1,76 g (4 mmol) 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman fra eksempel 1 oppløses i 5 ml tørr DMF og blandes med 1,65 g kaliumkarbonat samt med 0,35 g (4,8 mmol) metylisotiocyanat. Etter 1 times omrøring ved 80<*>c avkjøles det og innføres i isvann, gjøres klart med kull og

surgjøres til pH 1. Bunnfallet surgjøres, tørkes og orakry-stalliseres fra etanol/DMF. Smeltepunkt: 121"C

Eksempel 5: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(etylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman 4 -(5 -klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl )-7-metoksykroman syntetiseres som beskrevet i eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og etylisotiocyanat.

Smeltepunkt: 196-197°C.

Eksempel 6: 4- ( 5-klor-2-metoksy-benzamldometyl)-6-(n-propylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman

4-(5-klor-2-metoksy-benzami dome ty1 )-6-(n-propylamino-tlokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles som

beskrevet i eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og n-propylisotiocyanat. Smeltepunkt: 183-184"C.

Eksem pel 7: 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(isopropylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman

4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(isopropylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman syntetiseres analogt eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og isopropylisotiocyanat.

Smeltepunkt: 184-185<*>C.

THcBem<p>el 8:

4- ( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(n-butylaminotio~ karbony1aminosulfonyl)-7-metoksykroman

4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(n-butylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og n-butylisotiocyanat.

Smeltepunkt: 167<*>C.

Eksempel 9: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-etoksykroman 4 - ( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl ) -6-(metylaminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-etoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 1 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman og N-metyltrikloracetamid.

Smeltepunkt: 207-208<*>C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman

4-{ 5-klor-2-metoksy-benzaraidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman fremstilles analogt i eksempel 1 beskrevet utgangs-forbindelse, med utgangspunkt fra 4-aminometyl-7-etoksykroman og 5-klor-2-metoksy-benzosyreklorid. Det derved dannede mellomproduktet omsettes deretter med klorsulfonsyre og så med ammoniakk. Man oppnår 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman.

Smeltepunkt: 204-205°C.

Eksempel 10: 4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl)-7-etoksykroman

4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-{metylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl)-7-etoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman og metylisotiocyanat.

Smeltepunkt: 202°C.

Eksem pel 11 : 4-( 5-f luor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-{metylaminokarbonyl-aminoBulfonyl)-7-metoksykroman 4 -(5 - f luor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metyl-aminokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman syntetiseres analogt eksempel 1 fra 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-metyltrIkloracetamid.

Smeltepunkt: 193-194"C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidomety1) -6-sulfamoyl-7-metoksykroman

4-( 5-f luor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 1, med utgangspunkt fra 4-aminometyl-7-metoksykroman og 2-metoksy-5-fluorbenzosyre. Mellomproduktet sulfokloreres, som beskrevet i eksempel 1, og omsettes deretter med ammoniakk til tilsvarende sulfamoyl-forbindelse. Smeltepunkt: 206"C.

Eksempel 12: 4 -( 5-f luor-2-metoksy-benzamldometyl )-6-(metylaminotio-karbonylamlnosulfonyl)-7-metoksykroman

4-( 5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman oppnås analogt eksempel 4 ved omsetning av 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og metylisotiocyanat.

Smeltepunkt: 194°C.

Eksempel 13: 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl)-7-metoksykroman

4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonyl-aminosulfonyl )-7-metoksykroman oppnås som beskrevet I eksempel 4 fra 4-(5-fluor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og etylisotiocyanat.

Smeltepunkt: 207"C.

Eksempel 14: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(metylaminotlokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman

1,27 g (3 mmol) 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman, 1,24 g (9 mmol) fInpulverisert kaliumkarbonat og 0,292 g (4 mmol) metylisotlocyanat suspenderes henholdsvis oppløses i 12 ml DMSO. Reaksjonsb landingen omrøres i 1 time ved 80° C. Blandingen helles på isvann og produktet utfelles ved surgjøring med saltsyre. Etter frasuging og tørking renses råproduktet ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/iseddik 9:1).

Smeltepunkt: 115°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyr rolin-l-karboksamido )metyl )-6-sulf amoyl-7-metoksykroman

7,33 g (38 mmol) 4-aminometyl-7-metoksykroman oppløses 1 50 ml tetrahydrofuran. Dertil tilsetter man 6,16 g (38 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol. Det omrøres i 1 time ved romtemperatur og Inndampes så i vakuum. I resten tilsetter man 4,76 g (38 mmol) 3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin og oppvarmer blandingen til 160-170°C i 2 timer. Det kromatograferes på kiselgel med elueringsmidlet eddikester/petroleumseter (3:1) og det oppnås 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-7-metoksykroman av smeltepunkt 115°C. Dette produktet innføres på vanlig måte i til —15°C avkjølt klorsulfonsyre. Det får komme til romtemperatur og det omrøres i 1 time. Etter vanlig opparbeidelse omdannes sulfokloridet som beskrevet i eksempel 1 til sulfonamidet. 4—((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman har et smeltepunkt på 235-236<*>C.

Eksempel 15: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylamlnosulfonyl)-7-metoksykroman

4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 14 fra 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamldo)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og etylisotiocyanat. Smeltepunkt: 147°C.

Eksempel 16: 4-( (3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-(n-propylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman

4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(n-propylaminoti ok arb onyl am i no sul f onyl ) - 7-metoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 14 fra 4-((3-etyl-4-metyl -2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og n-propylisotiocyanat. Smeltepunkt: 96-98'C.

Eksempel 17: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-(isoproylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman

4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-( isopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman syntetiseres 1 henhold til eksempel 14 med utgangspunkt fra

4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og isopropylisotiocyanat. Smeltepunkt: 153"C.

Eksempel 18: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamldo)metyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman

0,5 g 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolln-l-karboksamido)-metyl)-6-(metylaminotlokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman (eksempel 14) oppløses I 10 ml kald 0,5N natronlut. I kald tilstand (-4 til 0°C) tilsettes 0,5 ml 375É hydrogenperoksyd-oppløsning og blandingen omrøres i 1 time ved 0°C. Produktet utfelles ved tilsats av 2N HC1. Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/is-eddik 9:). Smeltepunkt: 211<*>C.

Eksempel 19:

4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamldo)metyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman

4-{(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido Jmetyl)-6-{etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman utvinnes analogt eksempel 18 ved oksydasjon av 4-({3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolidinyl-l-karboksamido )metyl )-6-(etylaminotio-karbonylaminosulf onyl)-7-metoksykroman med 379É hydrogen-peroksydoppløsning. Smeltepunkt: 188-189°C.

Eksempel 20: 4-{(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido Jmetyl)-6-{metylaminotlokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman

4-( (3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido Jmetyl )-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman syntetiseres analogt eksempel 14 fra 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolln-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman og metylisotiocyanat.

Smeltepunkt: 178°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido Jmetyl )-6-sulfamoyl-7-etoksykroman

Til en til -Kre avkjølt oppløsning av 10,6 g (0,025 mol) 4—((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman i 75 ml metylenklorid tlldryppes det 9,5 ml (0,1 mol) bortribromid. Etter henstand over natten ved 20°C ødelegges det overskytende bortribromidet etter avkjøling til —10°C ved forsiktig tildrypping av metanol. Deretter innføres i is/vann og det ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De forenede metylenkloridekstraktene tørkes, Inndampes og omkrystalliseres fra metanol. Man oppnår 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl )-6-sulfamoyl-7-hydroksykroman av smeltepunkt 175°C.

Til en suspensjon av 9 g (0,022 mol) 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-hydroksy-kroman og 6,1 g (0,044 mol) kaliumkarbonat i 60 ml aceton tilsettes det 2,16 ml (0,027 mol) etyljodid. Etter 3 timers omrøring under tilbakeløp, innføres det i is/vann og surgjøres forsiktig med konsentrert saltsyre. Bunnfallet frasuges, vaskes flere, ganger med kaldt vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol/DMF. Man oppnår 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman av smeltepunkt 192°C.

Eksempel 21:

4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman

4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-{etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman syntetiseres analogt eksempel 14 med utgangspunkt fra 4-((3-etyl-4-mety l-2-okso-3-pyrrolln-1-karboksamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-etoksykroman og etylisotiocyanat. Smeltepunkt: 178-180°C.

Eksempel 22: 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman

4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman fremstilles analogt eksempel 18 ved oksydasjon av 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)metyl)-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman med hydrogenperoksyd-oppløsning. Smeltepunkt: 187-188°C.

Eksempel 23:

4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamldo Jmetyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman

4-( (3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrroiin-l-karboksamido)metyl )-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman fremstilles analogt eksempel 18 ved oksydasjon av 4-((3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrol in-l-karboksamido ) me tyl )-6-(etylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-etoksykroman med hydrogenperoksyd-oppløsning. Smeltepunkt: 175"C.

Eksempel 24: ( + )-4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylamino-karbony1aminosulfony1)-7-metoksykroman

( + }-4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metylaminokar-bonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 1 fra optisk aktivt 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-metyltrikloracetamid. Smeltepunkt: 242°C; [a]g°: +63,4" (c = 1, DMF);

HPLC: ee 100%.

For syntesen av utgangsforbindelsen, som fremstilles som beskrevet i eksempel 1, anvendes det høyredreiende mandelatet av 4-aminometyl-7-metoksykroman (fysiokjeraiske data for mandelatet: smeltepunkt: 144°C; [a]f)°: +57,5° (c = 1, H20);

HPLC: ee 93,8*).

Eksempel 25: (+)-4-{5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metylaminotio-karbony1aminosulfony1) -7-metoksykroman

( + )-4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 4 fra optisk aktivt 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og metylisotiocyanat. Smeltepunkt: 201°C; [a]g°: +47,2° (c - 1, DMF);

HPLC: ee 88,1*.

( - )-4- ( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylamino-karb ony1aminosulfony1)-7-metoksykroman

( - ) - 4-{ 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-(metylamino-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles analogt eksempel 1 fra optisk aktivt 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og N-metyltrikloracetamid.

Smeltepunkt: 239°C; [a]fj°: -5 9,8° (c=1, DMF);

HPLC: ee 98,5*.

For syntesen av utgangsforbindelsen, som fremstilles som beskrevet I eksempel 1, anvendes det venstredreiende mandelatet av 4-aminometyl-7-metoksykroman (fysiokjeroiske data for mandelatet: smeltepunkt: 147-148°C;

[a]<g>°: -59,5° (c = 1, H20); HPLC: ee 99,1*).

Eksempel 27: (-)-4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-{metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman

( -)-4-( 5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksykroman fremstilles som beskrevet i eksempel 4 fra optisk aktivt 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl )-6-sulfamoyl-7-metoksykroman og metylisotiocyanat. Smeltepunkt: 202°C; [a]g° = -64,5° (c = 1, DMF);

HPLC: ee 97,9*.

FARMAKOLOGISKE DATA

Med den følgende modellen kunne de terapeutiske egenskapene for forbindelsene med formel I påvises.

Aksjonspotensialvarighet på papillarmuskel hos marsvin:

(a) Innledning

ATP-mangeltUstander, som observeres under en ischemi I hjertemuskelcellen, fører til en forkortelse av aksjons-potensialvarigheten. De ansees som en av årsakene til de såkalte reentry-arytmiene, som kan forårsake plutselig hjertedød. Åpningen av ATP-sensitive K-kanaler ved senkning av ATP ansees som årsak til dette.

(b) Fremgangsmåte

For måling av aksjonspotensialet anvendes en standard-mikroelektrode-teknikk. For dette formålet avlives marsvin av begge kjønn ved slag på hodet, hjertene tas ut, papillar-musklene fraskilles og opphenges i et organbad. Organbadet gjennomspyles med Eingeroppløsning (0,9* NaCl, 0,048* KC1, 0,024* CaCl2, 0,02* NaHC03og 0,1* glukose) og gassbehandles med en blanding av 95* oksygen og 5* karbondioksyd ved en temperatur på 36°C. Muskelen stimuleres ved hjelp av en elektrode med firkant-impulser på 1 V og 1 msek. varighet og en frekvens på 2 Hz. Aksjonspotensialet avleses og regi-streres ved hjelp av en intracellulær innstukket glass-mikro-elektrode, som er fylt med 3M KCl-oppløsning. Stoffene som skal undersøkes tilsettes Ringeroppløsningen i en konsentra-sjon på 2,2"10"<6>mol pr. liter. Aksjonspotensialet forsterkes med en forsterker fra Hugo Sachs og angis på et oscilloskop. Varigheten av aksjonspotensialet bestemmes ved en repolari-seringsgrad på 95* (APDgg). Aksjonspotensial-forkortelsene utløses ved tilsats av en 1 pM sterk oppløsning av kalium-kanalåpneren "HOE 234" (Rilmakalim} (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Scholkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, bind 42 (II), 1992, s. 1180-1185). Forsøksstoffene ble tilsatt som stamoppløsninger i propandiol til badoppløsningen. De angitte verdiene vedrører målinger 30 minutter etter tilsatsen. Som kontroller gjelder APD95i nærvær av "HOE 234" og i fravær av forsøks-stof f et .

(c) Resultater

Følgende verdier ble målt:

a) Måleverdiene (middelverdi fra n forsøk) er stilt opp etter de tilsvarende blindverdiene I parenteser. Blindverdiene

er APDgg-verdier ved forsøksbegynnelse uten "HOE 234" og forsøksstoff i Ringeroppløsningen.

Claims (1)

1. Kromanylsulfonyl(tio)urea,karakterisertved formel (I)

hvori R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, fluor, klor, brom, jod eller CF3; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer; betyr (CH2)n<;> n betyr 1 eller 2; Z betyr svovel eller oksygen; A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

hvor B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6 C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med Inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer; eller A betyr resten av et bicyklisk system med formlene

og deres fysiologisk godtagbare salter.

2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C—atomer;

0 betyr (CH2)n<;> n betyr 1 eller 2; Z betyr svovel; A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6 C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med Inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2,3 eller 4 C-atomer; eller A betyr resten av et blcykllsk system med formlene

3. Forbindelser med formel (I) ifølge minst ett av kravene 1 til 2,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl; Q betyr (CH2)n<;> n betyr 1 eller 2; Z betyr svovel; A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6 C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2,3 eller 4 C-atomer.

4. Forbindelser med formel (I) ifølge minst ett av kravene 1 til 3,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R{3) betyr hydrogen, metyl eller etyl; Q betyr CH2; Z betyr svovel; A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C—atomer;

0 betyr (CH2)n<;> n betyr 1 eller 2; Z betyr oksygen; A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6 C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer; eller A betyr resten av et bicyklisk system med formlene

6. Forbindelser med formel (I) ifølge minst ett av kravene 1 og 5,karakterisert vedat R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl;

0 betyr (CH2)n<;> n betyr 1 eller 2; Z betyr oksygen; A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen:

B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6 C—atomer, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2,3 eller 4 C-atomer.

7. Forbindelser med formel (I) ifølge minst ett av kravene 1, 5 og 6,karakterisert vedat R{1) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) betyr hydrogen;

R(3) betyr hydrogen, metyl eller etyl; Q betyr CH2; Z betyr oksygen; A betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat man omsetter sulfamoylkromaner med formel (II)

eller deres salter med formel (III)

hvori restene har betydningene angitt i krav 1 og kationet M eksempelvis står for et alkali-, jordalkali-, ammonium- eller tetraalkylammoniumion, med et R(3 )-substltuert isocyanat eller Isotiocyanat, et R(3 )-substituert karbonsyrederivat eller et på nitrogen R(3)-substituert trikloracetamid; eller, for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R(3) står for hydrogen, omsetter forbindelser med formlene (II) eller (III) med et trlalkylsilyliso(tio)cyanat eller silisiumtetraiso(tio)cyanat og spalter de primært dannede silisiumsubstituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaene; eller, for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori Z står for oksygen, avsvovler forbindelser med formel (I), hvori Z står for svovel; eller, for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori Z står for oksygen, omsetter forbindelser med formel (VII)

hvori restene har de i krav 1 angitte betydningene, med et R(3)-substituert urea eller bis(trialkyl)silylurea; eller omsetter forbindelser med formel (VIII) eller formel (IX)

hvori restene har de i krav 1 angitte betydningene, med et amin med formelen R(3)-NH2»

9. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser .

10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for å forhindre plutselig hjertedød.

11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av ischemlske tilstander i hjertet.

12. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av svekket hjertekraft.

13. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for forbedring av hjertefunksjonen etter hjertetransplantasjon.

14. Forbindelse med formel (I) ifølge minst et av kravene 1 til 7 for anvendelse som legemiddel.

15. Legemiddel,karakterisert vedet innhold av en virksom mengde av minst en forbindelse med formel (I) ifølge minst et av kravene 1 til 7.