NO315105B1 - Preparat til behandling av halitose, samt anvendelse av chelat som bestanddel av et preparat for behandling av halitose - Google Patents

Description

Omåde for oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et preparat for behandling av halitose. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av et chelat som omfatter en metallionenhet og en aminosyreenhet som en bestanddel av et preparat til behandling av halitose.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Det er vide akseptert at for mange mennesker kan plagen med halitose (dårlig ånde) utgjøre et alvorlig problem, særlig i sosiale sammentreff. Den vonde lukten fra ånden kan være meget alvorlig, og den kan opptre f.eks. tilfeldig, regelmessig eller kronisk og på spesielle tider av dagen eller måneden. For formålene med den foreliggende patentsøknad betyr betegnelsene "dårlig ånde", "halitose" og■"illeluktende ånde" alle en ubehagelig lukt av pusten som er forkastelig for andre.

Offentlig oppmerksomhet og bekymring for dette fenomen fremgår f.eks. av støtten på estimerte 850 millioner dollar til munnvannindustrien i U.S.A., til tross for rapporter om at kommersielt tilgjengelige produkter ikke har noen

vesentlig effekt på illeluktende ånde. Senere opinions-undersøkelser (tatt mellom 1994 og 1995) har f.eks. vist at fra 55 til 75 millioner amerikanere betrakter dårlig ånde som en hovedbekymring i sosiale sammenhenger (J.L. Richter: Diagnosis and Treatment of Halitosis; Compendium, Vol 17, 1996, p 370-386 og publikasjoner som er gjengitt der) .

Undersøkelser av etiologiene til illeluktende ånde er enige om at hydrogensulfid (H2S), metylmerkaptan (CH3SH) og dimetylsulfid .(CH3SCH3), kollektivt benevnt flyktige svovelforbindelser (VSC), er hovedluktstoffene i dårlig ånde. Flyktige svovelforbindelser (VSC) oppstår ved den anaerobiske, bakterielle nedbrytning av svovelholdige aminosyrer i munnhulen. Det er nå generelt akseptert at flyktige svovelforbindelser (VSC) utgjør hovedkomponenten i halitose eller dårlig ånde som kommer fra munnhulen. Det er også blitt påvist at anaerobiske, Gram-negative bakterier er ansvarlige for denne luktdannelse.

Følgelig disponerer alle tilstander som fremmer retensjonen av en slik mikrobiell flora for dannelsen av flyktige svovelforbindelser og bidrar derved til ut-viklingen av halitose. Som substrater for luktdannelse benytter bakteriene hovedsakelig aminosyrene metionin og cystein som foreligger f.eks. i proteiner fra et matinntak. Disse aminosyrer inneholder svovel og metaboliseres av bakteriene til dannelse av flyktige svovelforbindelser. Disse substanser har en ubehagelig lukt, selv i ekstremt lave konsentrasjoner.

Beskrivelse av teknikkens stilling

Det er kjent at vandige løsninger av sinksalter anvendt som munnrensemidler minsker og inhiberer VSC-dannelse i munnhulen. Det antas at sinkioner danner stabile merkap-tider med substratet, med forstadier av VSC eller direkte med VSC på grunn av at sink har en affinitet til svovel og oksiderer sulfhydrylgrupper. Det er f.eks. blitt påvist at sinkholdig tyggegummi har en virkning på VSCer i munnhulen (S.M. Wåler: The effect of zinc-containing chewing gum on volatile sulfur-containing compounds in the oral cavity; Acta Odontol. Scand., Vol 55, 1997, p 198-200).

Det er blitt beskrevet tallrike eksempler på forbindelser som antas å være effektive som halitoseinhibitorer. Som et eksempel vedrører canadisk patentsøknad

2.154.8 60 et munnpleieprodukt som inneholder alkalimetall-pyrofosfat og et vannløselig sinkpolyaminkompleks som er i stand til å frigjøre sinkioner i et miljø, såsom munnhulen. Sinkpolyaminkomplekset er fremstilt av et polyamin og en

vanligvis vannuløselig sinkforbindelse, såsom sinkoksid eller sinksitrat. Formålet er å frembringe et høymoleky-lært, vannløselig polyaminkompleks av en vanligvis vann-uløselig sinkforbindelse som ér anvendelig som en bestanddel med bedret velsmakenhet og minsket anstringens i munnpleieprodukter. Det vannløselige sinkpolyaminkompleks er tilstede i en vandig løsning som har en klar transparens, og er uten noe synlig bevis på en andre fase som er forskjellig fra den vandige fase. Det henvises til det faktum at polyaminene som er angitt i ovennevnte canadiske patent-søknad har en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 70.000. Oppfinnelsen som er beskrevet i canadisk patent-søknad 2.154.860 er vesentlig forskjellig fra den foreliggende oppfinnelse, både når det gjelder løselighet for sinkforbindelsen og når det gjelder molekylvekten til det anvendte materiale.

Europeisk patentsøknad 0 522 965 Al vedrører et preparat for anvendelse i behandling av f.eks. halitose. Preparatet inneholder ikke et chelat av en aminosyre og et metallion.

US-patent 4.814.163 vedrører et antitartar- og munn-deodorantpreparat i fast form som inneholder en fysiologisk akseptabel sinkforbindelse, et ionon-keton-terpenderivat, et peppermyntesmaksstoff og et natrium- eller kalium-glukonat, og som har en sur pH, i en sukkerfri bærer. I US-patentskrift 4.814.163 beskrives ikke et munnhygienepreparat som inneholder et chelat av metallion og en aminosyre .

Når metaller, såsom sink, mangan, magnesium, kobber, jern, kobolt og andre blir omgitt av og bundet til aminosyrer, i en stabil form, benevnes dette generelt chelatering eller chelatdannelse. Slike chelater benevnes pa området som f.eks. metallaminosyrechelater, mineralaminosyrechelater og chelater som inneholder et metallion og én eller flere aminosyrer. Dessuten benevnes chelater ofte på området såkalte koordinasjonsforbindelser. Koordinasjons-forbindelsene er meget ofte svakt løselige, ikke-ioniske komplekser. I den foreliggende beskrivelse benyttes betegnelsen "metallaminosyrechelat" i denne betydning.

Chelatering er den naturlige måte for kroppen til å transportere mineraler gjennom tarmveggen som en del av fordøyelsen. Kroppen absorberer aminosyrer meget effektivt på denne måte. I en prioritert liste av næringssubstanser som krysser tarmveggen etter fordøyelsen rangerer aminosyrer høyt. Faktisk absorberes 95% av alle aminosyrer. Chelaterende mineraler, såsom metallioner, til disse aminosyrer letter transporten av mineralet gjennom tarmveggen. I denne forbindelse er det meget viktig for mineralet .at det har en stabil binding til aminosyren.

US-patent 5.516.925 vedrører mineralaminosyrechelater som supplerende mineralkilder for anvendelse i næring for mennesker og dyr. Det vedrører ikke et munnhygienepreparat, men befatter seg med å lette absorpsjonen i tarmen og slimhinnecellene av aminosyrechelatet.

Vannløselige og vannuløselige sinkforbindelser har også vært anvendt som fysiologisk aktive bestanddeler i munnpleiepreparater. Vannløselige og sterkt ioniserte sinkforbindelser, såsom sinkklorid, ville synes å være en verdifull kilde for biotilgjengelige sinkioner. Men sinkklorid i vandig løsning er tilbøyelig til å danne oksy-klorid og sinkhydroksider med lav løselighet, noe som resulterer i en to-faset, grumsete løsning. En vanlig sinkkloridløsnings pH kan senkes til under 4,5 ved anvendelse av buffere av mineralsyrer eller organiske syrer til dannelse av en stabil og klar løsning. Men denne fremgangsmåte er ikke akseptabel på grunn av at det resulterende munnpleieprodukt oppviser alvorlig astringens og en uønsket sur smak.

Andre sinksalter, såsom sinkacetat og sinksitrat, har vært anvendt for hindring av halitose. Men sinkacetat og

sinksitrat har også en høy grad av astringens og en uønsket metallsmak. Som konsekvens av disse uønskede egenskaper har det lenge vært følt et behov for en sinkholdig forbindelse som er i stand til å minske eller eliminere halitose. Det ville være ønskelig å tilføre den sinkholdige forbindelse

som en del av et munnhygienepreparat som løses langsomt og under kontrollerte betingelser i miljøet i munnhulen slik at det dannes en effektiv kontakt mellom sinken og de flyktige svovelforbindelser som finnes i dette miljø.

Oppsummering av oppfinnelsen

Det har nå overraskende vist -seg at forskjellige metaller, inklusive sink tilført til munnhulen som del av et metallaminochelat, er i stand til effektivt å minske eller eliminere dårlig eller ubehagelig ånde forårsaket av VSCer. Metallaminosyrechelater og særlig visse sinkamino-syrechelater har ikke den uønskede metallignende smak og høye grad av astringens som er typisk for de ovennevnte sinksalter. Derfor er det ifølge den foreliggende oppfinnelse frembrakt et organoleptisk akseptabelt munnhygienepreparat som er effektivt i behandlingen av halitose og/ eller dårlig ånde som skyldes VSC.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et munnhygienepreparat som inneholder en bærer og et chelat som omfatter en metalliondel og en aminosyredel. Det vil forstås at metallionet kan være ethvert metallion som er i stand til å danne et chelat med en aminosyredel. Fortrinnsvis er metallionet i stand til å danne en nøytral koordinasjons-forbindelse som er forholdsvis upolar. Dette er viktig idet det foretrekkes at løseligheten er lav i vann og generelt vandige miljøer, såsom f.eks. spyttet som finnes i miljøet i munnhulen.

I en utførelsesform kan chelatet ifølge oppfinnelsen foreligge i vandig løsning opptil en konsentrasjon på ca. 2%. Ved høyere konsentrasjoner blir et slikt chelat kolloi-dalt.

pH i en 1,0 prosentig løsning av chelatet i destillert vann er fortrinnsvis i området fra 7 til 10, såsom i området fra til 7,5 til 8, f.eks. 8,0 til 8,5, såsom 8,5 til 9,0, f.eks. 9,5 til 10,0, såsom 7,5 til 9,5, f.eks. 8,0 til

9,0. Dessuten kan chelatet fortrinnsvis være dispergert i vann og vil bibeholde sine smaksfrie egenskaper i vannbaserte væsker.

Chelater av metallioner med aminosyrer er generelt resultatet av reaksjonen mellom metallionet og én eller flere aminosyrer. Reaksjonen styres av f.eks. vedkommende metallions valens og dets evne til å danne såkalte "ko-ordinas jonsbindinger" med aminosyrens aminogruppe og karboksygruppe. Koordinasjonsbindinger er også kjent på området som koordinat-kovalente bindinger.

Det er ønskelig at reaksjonen som fører til chelatdannelse foregår under betingelser som er kjennetegnet ved f.eks. et molart forhold, såsom ett mol metallion til fra ett til tre, fortrinnsvis to, mol aminosyre. Det resulterende molekyl har to eller tre fem-leddet heterocyklisk ringstruktur inneholdende et metallion festet ved koordinat-kovalente bindinger til to eller flere ikke-metaller i det samme molekyl. Slike chelater er forskjellige fra tradisjonelle salter ved at de har forskjellige fysikalske og kjemiske egenskaper, såsom f.eks. naturen til de kjemiske bindinger som er involvert ved dannelse av de forskjellige kjemiske strukturer.

For formålet med den foreliggende oppfinnelse forstås et salt å være enhver forbindelse som dannes når alt eller en del av hydrogenet i en syre erstattes med et elektro-positivt radikal eller et metallion. Salter dannes vanligvis ved behandling av et metall med en syre eller ved vekselvirkningen mellom en base og en syre.

Følgelig skal det noteres at et chelat ikke er det samme som et kompleks eller faktisk en kompleksblanding av et mineral og et proteinhydrolysat. Følgelig faller enkel blanding av uorganiske mineraler med aminosyrer i en væske eller en tørr blanding ikke i denne kategori av virkelig aminosyrechelat. En slik enkel ionisk binding og hydrogen-binding av mineraler til aminosyrer danner ikke et stabilt produkt. Spesiell bearbeidelse må utføres for å danne en stabil (kovalent) binding, som er viktig for bedre biotil-gjengelighet.

Generelt inneholder organiske reaktanter som danner svakt løselige koordinasjonsforbindelser typisk minst to funksjonelle grupper som hver er i stand til å bindes til metallionet ved avgivelse av et elektronpar. De funksjonelle grupper befinner seg i molekylet på slik måte at den ovennevnte fem- eller seks-leddete ringstruktur dannes ved chelatdannelsen. Koordinasjonsforbindelser som danner komplekser av denne type betegnes også på området som chelatdannende midler. Når det danner et produkt med et mineral, såsom et metallion, betegnes komplekset et chelat.

Nøytrale koordinasjonsforbindelser er forholdsvis upolare. Som en konsekvens er deres løselighet i vann lav. Den lave grad av løselighet for en nøytral koordinasjons-forbindelse kan utnyttes f.eks. når det fremstilles et preparat som skal løses langsomt i et vandig miljø, såsom i spyttet i munnhulen.

Som allerede nevnt foreligger det atskillige defini-sjoner på metall-aminosyrechelat på området. En slik definisjon dreier seg om metall-aminosyrechelatets raolekyl-vekt. Chelatets molekylvekt er delvis bestemt av metall-ione- og delvis av aminosyredelen. Det har vært foreslått at en slik definisjon skulle være at et metall-aminosyrechelat skal ha en molekylvekt på høyst 800 Dalton (g/mol). For å bestemme et chelats molekylvekt skal atomvekten til alle atomene i ligandene pluss atomvekten til metallionet som chelateres, inkluderes.

F.eks. er ett av de tyngste metaller som normalt chelateres molybden med en atomvekt på 95,94 Dalton. I sin +3-oksidasjonstilstand kan molybden bindes til tre aminosyrer. Tryptofan er den tyngste aminosyre med en molekylvekt på 204,22 Dalton. Et aminosyrechelat av molybden og tryptofan med et molart forhold på 1:3 (metall:aminosyre) vil derved ha en molekylvekt på 708,60 Dalton. Dette illu-strerer hvorfor den øvre grense for et virkelig metall-aminosyrechelat kan settes til 800 Dalton.

Et metall-aminosyrechelat kan dannes med én, to eller tre aminosyrer. Det er generelt akseptert på området at det er fysikalsk umulig å chelatere flere aminosyrer til metallionet. Ytterligere aminosyrer må følgelig bindes til andre aminosyrer, noe som resulterer i at produktet ikke lenger er et chelat idet det ikke lenger er en koordina-sjonsforbindelse av et mineral med en aminosyre.

Når det gjelder molekylvekten til metallion-aminosyrechelater ifølge oppfinnelsen vil den chelaterte struktur som omfatter f.eks. en sinkionenhet og to tryptofanamino-syreenheter ha molekylvekten 489,81 Dalton.

Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen er det særlig foretrukket at chelatet omfatter en sinkionenhet og to lysinenheter. Et slikt chelat vil ha en molekylvekt på 369,25 Dalton. Men oppfinnelsen er ikke begrenset til sink-lysinchelater. Oppfinnelsen omfatter chelater av et metallion med enten én, to eller tre aminosyrer.

Følgelig omfatter munnhygienepreparatet ifølge oppfinnelsen i en utførelsesform et chelat som omfatter en metallionenhet og en aminosyreenhet, hvor chelatet har en molekylvekt på høyst 800 Dalton, såsom høyst 750 Dalton, f.eks. 700 Dalton, såsom 650 Dalton, f.eks. 600 Dalton, såsom 550 Dalton, f.eks. 500 Dalton, såsom 450 Dalton, f.eks. 400 Dalton, eller såsom 350 Dalton.

Følgelig avviker metall-aminosyrechelatet som anvendes ifølge oppfinnelsen vesentlig fra kjente forbindelser, både når det gjelder molekylvekt og løselighet. Denne forskjell kan svare for det faktum at chelatet ifølge oppfinnelsen er særlig anvendelig i behandling, hindring og/eller eliminering av-halitose, samtidig som det har behagelige organoleptiske kvaliteter og er stort sett smaksfritt i fravær av et smaksstoff.

Chelatene som anvendes i oppfinnelsen kan i foretrukne utførelsesformer foreligge i løsning, dvs. være helt opp-løst i et vandig miljø, i konsentrasjoner på opptil høyst 10%. Det foretrekkes imidlertid at løseligheten er mindre enn 10%, såsom 9%, f.eks. 8%, såsom 7%, f.eks. 6%, såsom 5%, f.eks. 4%, såsom 3%, f.eks. 2%, eller sogar mindre enn 2%, såsom 1,8%, f.eks. 1,6%, såsom 1,4%, f.eks. 1,2%, eller sogar 1%.

Løseligheten til chelatet ifølge oppfinnelsen vil avhenge både av metallionenheten og av aminosyreenheten som anvendes ved fremstilling av chelatet. Chelatet kan disper-geres i vann og vil bibeholde sine stort sett smaksfrie egenskaper i vannbaserte væsker.

Den lave grad av løselighet for en nøytral koordina-sjonsforbindelse ifølge oppfinnelsen kan utnyttes f.eks. når det fremstilles et munnhygienisk preparat som skal løses langsomt i et vandig miljø, såsom spyttet i munnhulen. Det er viktig at preparatets aktive bestanddel, det metallionholdige chelat, kan frigjøres hensiktsmessig under kontrollerbare betingelser som letter en effektiv samvirkning mellom metallionet, fortrinnsvis et sinkion, og de flyktige svovelforbindelser som foreligger i et munnhule-miljø. Det er ønskelig at denne effektive samvirkning foregår uten at det dannes noen astringent smak eller ubehagelig lukt. Fortrinnsvis er preparatet ifølge oppfinnelsen^ stort sett smaksfritt med mindre det bevisst suppleres med et ønskelig smaksstoff.

Det foretrekkes at preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter et chelat som er kjennetegnet ved et molart forhold mellom metalliondel og aminosyredel som ligger i området fra 1:1 til 1:3, fortrinnsvis 1:2. Imidlertid vil det molare forhold avhenge både av de individuelle metallion-enheter og de individuelle aminosyreenheter som anvendes, og oppfinnelsen er ikke begrenset til de ovennevnte molare forhold.

Chelater som er anvendelige i oppfinnelsen er kommersielt tilgjengelige og kan fremstilles ved å følge de metoder som generelt er tilgjengelige på området for chelatfremstilling. Som et eksempel kan det henvises til fremgangsmåten til fremstilling av aminosyrechelater som er beskrevet i US-patentskrift 4.830.716.

Metaller, såsom f.eks. Ag, Ca, Cu," Fe, Mg, Mn,■Zn, Mo, Co, Se, Sn og V anvendes hensiktsmessig ved fremstillingen av chelater av metallioner med aminosyrer. Zn er et særlig anvendelig metall i sammenheng med den foreliggende oppfinnelse idet sinkionet, Zn<2+>, i chelatet frigjøres under kontrollerbare betingelser i munnhulen og er derved lett tilgjengelig for omsetning med flyktige svovelforbindelser (VSC) og andre illeluktende stoffer.

Enhver biologisk akseptabel aminosyre kan anvendes ved fremstillingen av metall-aminosyrechelatene ifølge oppfinnelsen. Disse omfatter f.eks. naturlig forekommende aminosyrer, essensielle aminosyrer, næringsmessig verdifulle aminosyrer, såsom f.eks. glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, treonin, aspartinsyre, asparagin, glutaminsyre, glutamin, lysin, arginin, cystein, metionin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, histidin samt prolin.

Egnete aminosyrer ifølge oppfinnelsen omfatter også basiske aminosyrer, sure aminosyrer, aminosyrer med ali-fatiske sidekjeder, aminosyrer med aromatiske sidekjeder, monoamino-monokarboksylaminosyrer, hydroksy-monoamino-monokarboksylaminosyrer, monoamino-dikarboksylaminosyrer, amidokarboksylaminosyrer samt diamino-monokarboksylaminosyrer. Generelt letter reaktiviteten til både karboksy-gruppen og aminogruppen i aminosyren med en metallionenhet dannelsen av chelatstrukturen. Dette forklarer lett hvorfor nesten enhver biologisk akseptabel aminosyre høyst sann-synlig ville være i stand til a lette dannelsen av chelat-strukturene som foreligger i preparatet ifølge oppfinnelsen .

Selv om enhver av de ovenfor angitte aminosyrer kan bidra til den ønskede dannelse av chelater som er i stand til å frigjøre et metallion under egnede betingelser er lysin særlig foretrukket, idet preparater som inneholder denne aminosyre chelatert med et sinkion har vist seg å være særlig effektive i behandling av halitose.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et preparat til behandling av halitose, kjennetegnet ved at

i) et chelat omfattende et metallion og en aminosyre med den generelle formel

hvor M er et metallion og R er H eller en sidekjede av en biologisk akseptabel aminosyre, idet chelatet regulerbart avgis i et individs munnhule,

ii) et spytt-induserende middel, hvor nevnte spytt-induserende middel effektivt produserer spytt i munnhulen, idet det spytt-induserende middel også stimulerer en regulert avgivelse av nevnte chelat til munnhulen,

iii) et smaksstoff som er effektivt til minskning og/eller eliminering av ethvert spor av en astringent smak forbundet med chelatet, samt

iv) en farmasøytisk akseptabel bærer.

I en spesielt interessant utførelsesform av oppfinnelsen omfatter chelatet ifølge oppfinnelsen en aminosyrerest hvor sidekjeden R har strukturen -CH2-CH2-CH2-CH2-NH2, eller er et funksjonelt derivat derav. Betegnelsen funksjonelt derivat skal tolkes til å bety at derivatet har lignende eller stort sett tilsvarende egenskaper som den ikke-derivatiserte sidekjede.

I tillegg til chelater som omfatter Zn<2+> kan det dannes andre anvendelige chelater av aminosyrer ved enten Ag<2+>, Sn^<+> eller Cu<2+>. For tiden viser resultater klart at Zn<2+->holdige "chelater er særlig anvendelige i behandling av halitose.

I en utførelsesform av oppfinnelsen foreligger stort sett Zn<2+> fortrinnsvis i munnhygienepreparatet i en mengde på fra 0,05 til 2 vekt%, såsom fra 0,1 til 1,9 vekt%, mer foretrukket fra 0,2 til 1,2 vekt%, såsom fra 0,4 til 1,7 vekt%, enda mer foretrukket fra 0,6 til 1,6 vekt%, såsom fra 0,8 til 1,4 vekt%, og mest foretrukket fra 1,0 til 1,3 vekt%, såsom 1,2 vekt%.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen inneholder preparatet Zn<2+> i en mengde på mindre enn 4,0 vekt%, såsom mindre enn 3,0 vekt%, f.eks. mindre enn 2,5 vekt%, såsom mindre 2,0 vekt%, f.eks. mindre enn 1,5 vekt%, såsom mindre enn 1,3 vekt%, f.eks. mindre enn 1,1 vekt%, såsom mindre enn 0,9 vekt%, f.eks. mindre enn 0,7 vekt%, såsom mindre enn 0,5 vekt%, f.eks. mindre enn 0,3 vekt%, såsom mindre enn 0,1 vekt%.

I en annen anvendelig utførelsesform av oppfinnelsen inneholder munnhygienepreparatet et chelat som omfatter en biologisk akseptabel aminosyre hvor den biologisk akseptable aminosyre har et isoelektrisk punkt i området fra pH=8,0 til pH=12, såsom området fra pH=9,0 til pH=ll,5, f.eks. området fra pH=9,5 til pH=ll,0.

I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen inneholder munnhygienepreparatet et chelat som omfatter en biologisk akseptabel aminosyre som har et isoelektrisk punkt i området fra pH=4,0 til pH=8,0, såsom området fra pH=4,5 til pH=7,5, f.eks. området fra pH=5,0 til pH=7,0, såsom området fra pH=5,5 til pH=6,5.

Preparatet ifølge oppfinnelsen kan settes smak på med et smaksstoff for å gjøre det mer velsmakende. Slike smaksstoffer er de som gir en smak av f.eks. sitron, jordbær, bringebær, fersken, solbær, appelsin eller kirsebær. Bringebærsmaksstoffer er særlig foretrukne på grunn av deres evne til å gi særlig behagelige organoleptiske kvaliteter og deres evne til å minske og/eller eliminere alle spor av en astringent smak forbundet med metall-aminosyrechelatet.

Det er meget viktig at preparatet har ønskelige organoleptiske kvaliteter og er stort sett fritt for enhver metallisk og/eller astringent smak. Følgelig er preparatet i en særlig anvendelig utførelsesform stort sett smaksfritt, dvs. fritt for enhver metallisk og/eller astringent smak.

Foruten å være velsmakende er det også ønskelig at preparatet er i stand til å frigjøre chelatet i et vandig miljø, såsom f.eks. munnhulen, under kontrollerbare betingelser, såsom f.eks. langsomt og/eller med en jevn hastighet. For å lette dannelsen av et slikt miljø kan preparatet inneholde et spyttfremkallende middel, såsom f.eks. sorbitol og/eller xylitol, i et egnet forhold for å stimulere produksjonen av spytt i munnhulen. Denne stimu-lering vil lette den langsomme og/eller kontrollerte fri-gjøring av chelatet fra preparatet, hovedsakelig som følge av metall-aminosyrechelatets langt på vei uløselige natur.

Ifølge•oppfinnelsen er det også frembrakt et preparat for anvendelse til minskning og/eller eliminering av halitose. Den suksessfulle behandling av halitose vil bli vist i de praktiske eksempler som er gitt nedenfor. Preparatet ifølge'oppfinnelsen kan også være effektivt for anvendelse til hindring, minskning og/eller eliminering av plakkdannelse. Dette aspekt ved oppfinnelsen skyldes hovedsakelig det faktum at plakkdannelse i munnhulen skyldes mikrobiell vekst og aktivitet. Men ved reaksjon med de svovelholdige aminosyrer i munnhulen minsker chelatets metalliondel det mikrobielle vekstpotensiale vesentlig, noe som i sin tur sannsynligvis vil føre til en minsket plakkdannelse. Følgelig er det faktisk også frembrakt et preparat for anvendelse til oksidering av flyktige svovelforbindelser (VSC) i munnhulen.

Preparatet kan benyttes til behandling av gingivitt og calculus, frigjøring fra hvitløkslukt i ånden etter inntak av en hvitløksholdig kost eller etter inntak av tabletter inneholdende hvitløk, f.eks. som et supplement til en allerede sunn kost. Hvitløkslukt skyldes typisk dimetylsulfid.

Preparatet ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis i form av et preparat som er egnet for kontrollert frigjøring av metall-aminosyrechelatet i munnhulen. Et slikt preparat eller en slik formulering er hensiktsmessig en tablett, en rund, flat pastill, et tyggegummi, en tannpasta, et flytende munnskyllepreparat, et sukkertøy og et sugepreparat. En tablett er særlig foretrukket.

En tannpasta kan fremstilles ved f.eks. å blande munnhygienepreparatet eller -chelatet ifølge oppfinnelsen med en pyrofosfatbestanddel samt andre konvensjonelle bestanddeler som anvendes som hjelpestoffer i munnpleieprodukter. Egnete alkalimetallpyrofosfater omfatter dialkalimetall- og tetraalkalimetallpyrofosfater og blandinger av disse i hydratisert eller uhydratisert form. Illustrerende for - pyrofosfatsalter er Na2<H>2<P>207, Na4P207 og K4P2<0>7.

Egnete hjelpestoffer omfatter hvittingsmidler, såsom titandioksid, konserveringsmidler, silikoner, klorofyll-forbindelser,. peroksygenforbindelser, såsom natriumper-karbonat, antimikrobielle midler, såsom cetylpyridinium-klorid, smaksstoffer, såsom oljer av grunnmynt og pepper-mynte, søtningsmidler, såsom sukrose, xylitol, sorbitol og natriumcyklarnat, fluoridforbindelser, såsom natriumfluorid og natriummonofluorfosfat, fuktighetsbevarere, såsom glyserol, geldannende midler, såsom natriumkarboksymetyl-cellulose, slipemidler, såsom alfa-aluminiumoksid, partik-kelformet polyvinylklorid, kalsiumsulfat, silikaxerogel samt natriumhydrogenkarbonat, og lignende.

Andre hjelpestoffer som anvendes i tannpastaer omfatter fra mellom 0,05 til 5 vektdeler av et overflateaktivt stoff, såsom cetyltrimetylammoniumbromid, natriumlaurylsulfat, natriumdodecylbenzensulfonat, ammoniumligno-sulfonat, kondensasjonsprodukter av etylenoksid med fett-alkoholer, aminer eller alkylfenoler, partielle estere av fettsyrer og heksitolanhydrider, og lignende.

I en særlig foretrukket utførelsesform er preparatet eller chelatet ifølge oppfinnelsen i en tannpasta som fortrinnsvis inneholder sorbitol, hydratisert silika, PEG-32 (polyetylenglykol), natriumlaurylsulfat, aroma- og/eller smaksstoffer, titandioksid, natriumfluorid, kaliumsorbat, natriumsakkarain, cellulosegummi samt trinatriumfos fat.

En munnvannsformulering som inneholder munnhygienepreparatet eller chelatet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å blande preparatet eller chelatet med egnete bestanddeler, såsom de som er beskrevet ovenfor og såsom vandig etanol, glyserol, sorbitol, overflateaktivt stoff, fargestoff, smaksstoff, antimikrobielle midler og lignende.

En tablett, fortrinnsvis en pastill eller en liten flat pastill, kan fremstilles ved å blande munnhygienepreparatet eller chelatet ifølge oppfinnelsen med konvensjonelle bestanddeler som rutinemessig anvendes til fremstilling av tabletter og/eller pastiller. Slike bestand- .. deler omfatter f.eks. sorbitol, xylitol, sukrose, fruktose, hydrolysert stivelse, magnesiumstearat, et smaksstoff, et bindemiddel, et søtningsmiddel, et geldannende middel, et slipemiddel og lignende, såsom f.eks. de bestanddeler som er opplistet ovenfor. Pastillen kan fremstilles ifølge etablerte fremgangsmåter og pastillpreparater som tradi-sjonelt anvendes på området ved fremstilling av tabletter og/eller pastiller. I en foretrukket utførelsesform inneholder preparatene ifølge oppfinnelsen ikke sukker for å eliminere risikoen for å danne calculus og karies.

Et tyggegummi som inneholder munnhygienepreparatet eller chelatet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles av fag-folk på området ved å blande munnhygienepreparatet eller metall-aminosyrechelatet med egnete bestanddeler, såsom de som er beskrevet ovenfor og såsom f.eks. sakkarose, fruktose, sorbitol, xylitol, gummibaser, harpikser, poly-merer, parafiner, vokser, glyserol, sorbitol, overflateaktivt stoff, fargestoff, smaksstoff, antimikrobielle midler og lignende.

Et såkalt Halimeter kan anvendes for å teste de munn-hygieniske virkninger av preparatet og chelatet. "Cysteinutfordringsmetoden" ("cystein challenge method") anvendes hensiktsmessig til denne form for testing. Følgelig utføres det etter innledende måling av en VSC-basislinjeverdi en munnvasking eller -skylling med en cysteinløsning (6 mM, pH = 7,2), og VSC-verdien måles igjen. Etter ca. 30 minutter testes den mulige halitoseinhibitor. Denne test foregår i form av en oral administrering av inhibitoren i egnet form. Gjentatte munnvaskinger på passende tidspunkter etter administreringen gjør det mulig å teste virkningen av de potensielle halitoseinhibitorer over tid, slik som vist i fig. 1 som skisserer forsøksmodellen som benyttes i den foreliggende undersøkelse.

Ved å benytte cysteinutfordringsmetoden var det mulig å teste den inhiberende effekt av munnhygienepreparatet ifølge oppfinnelsen. Det viste seg at en gjennomsnittlig minskning av VSC-danning på nesten 50% ble iakttatt etter 3 timer. Viktigere var det imidlertid at umiddelbart etter inntak av tabletten ble det målt en minskning i VSC på mer enn 80%. 1 time etter inntak av tabletten ble det iakttatt en minskning på mer enn 65%. Etter 2 timer ble det målt en minskning i mengden VSC på 56%. Forsøksresultatene er opplistet i tabell 3, og prosentvis minskning av VSC er vist i fig. 2.

Det er klart fra resultatene at munnhygienepreparatet ifølge oppfinnelsen er i stand til å minske VSC i munnhulen vesentlig. Det bør også bemerkes at cysteinutfordringsmetoden er en meget grov metode idet den i begynnelsen danner VSC i en mengde på rundt 1.000 ppb. Dette nivå svarer til en meget alvorlig dårlig ånde. Det er derfor bemerkelsesverdig at en minskning på mer enn 80% iakttas umiddelbart etter inntak av munnhygienepreparatet ifølge oppfinnelsen, slik som vist i tabell 3. Minskningen på mer enn 80% er bemerkelsesverdig idet tradisjonell behandling av halitose i mange tilfeller bare har vært i stand til å bevirke minskninger på fra 40 til 50% i konsentrasjonen av

VSC.

Et såkalt Halimeter er et instrument som anvendes mye på området halitoseforskning og -behandling, som kvantifi-serer åndemålinger i deler per billion (ppb) av flyktige svovelforbindelser (VSC). Halimeterets evne til å måle VSC er basert på det faktum at Halimeteret innledningsvis kalibreres med en nøyaktig kjent sulfidgasstandard. På grunn av Halimeterets evne til å kvantifisere VSC-konsentrasjoner i nivået deler per billion har disse instrumenter vært anvendt i akademiske undersøkelser av halitose. Halimeteret gir en digital avlesning i deler per billion, som ikke bare er kvantitativ, men også nøyaktigere enn de sub-jektive organoleptiske metoder som også benyttes på området. Halimeteret er spesielt utformet for å funksjonere som en pålitelig monitor for målingen av VSC-konsentrasjoner. Halimeteret som ble anvendt til måling av VSC-konsentrasjoner ble anvendt i overensstemmelse med produ-sentens instruksjoner.

Halimeteret består av en føleinnretning og en pumpe for å trekke den orale prøve gjennom føleren. Føleinn-retningen er en meget ømfintlig, elektrokjemisk voltmetrisk sensor som frembringer et signal ved eksponering for sulfid- og merkaptangasser. Resultatet av Halimetermålingen kan lettvint sammenlignes med en standardkurve eller med toppverdier som anses som normale og akseptable nivåer av VSC, som generelt betraktes for ikke å utgjøre et problem med dårlig ånde.

Tannleger og dentalforskere betrakter vanligvis toppverdier på under fra 150 til 200 ppb som normale VSC-nivåer. Slike VSC-nivåer er vanligvis ikke forbundet med problemer med dårlig ånde. Det har vært rapportert at, basert på Halimeterdata for atskillige hundrede pasienter, det gjennomsnittlige område for avlesninger av dårlig ånde er fra 300 til 500 ppb, selv om det er påtruffet så høye nivåer som 1.000 ppb.

Den såkalte "cysteinutfordringsmetode" ble benyttet for å teste effektiviteten til munnhygienepreparatet ifølge oppfinnelsen i behandlingen av halitose. Cysteinutfordringsmetoden er en standardisert metode som benyttes rutinemessig for analysen av potensielle inhibitorer av halitose. Metoden er basert på det faktum at gjentatte skyllinger av munnen med en vandig cysteinløsning resulterer i en vesentlig økt VSC-produksjon. Dette stimulerer faktisk halitose og gjør det mulig å teste en potensiell inhibitor av denne.

Etter oral administrering av preparatet er det mulig ved halimetrisk bestemmelse å direkte måle minskningen i konsentrasjonen av VSC i ånden. Det foretrekkes at mengden VSC som er påvisbar etter oral administrering av preparatet er senket med minst 50%, fortrinnsvis minst 60%, enda mer foretrukket minst 70%, såsom minst 80% og mest foretrukket mest 90%, såsom minst 95%, sammenlignet med mengden av VSCer som var påvisbare før den orale administrering av preparatet. I en særlig foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte administreres preparatet som en pastill.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av et chelat som omfatter en metallionenhet og en aminosyreenhet som bestanddel i et preparat for behandling av halitose. Andre, anvendelser av et slikt chelat er hindring og/eller behandling av gingivitt og calculus. Chelatet som anvendes på denne måte kan fortrinnsvis ha et molart forhold mellom en metallionenhet og en aminosyreenhet på fra 1:1 til 1:3, enda mer foretrukket et forhold på 1:2.

Chelatet har den generelle formel

hvor M er et metallion og R er en sidekjede av en biologisk akseptabel aminosyre. Metallionet M er fortrinnsvis valgt blant Ag<2+>, Zn<2+>, Sn<2+> og Cu<2+>. Zn<2+> er særlig foretrukket.

Når Zn<2+> er metallionenheten foreligger den fortrinnsvis i en mengde på fra 0,05 til 2 vekt%; såsom fra 0,1 til 1,9 vekt%, mer foretrukket fra 0,2 til 1,8 vekt%, såsom fra 0,4 til 1,7 vekt%, enda mer foretrukket fra 0,6 til 1,6 vekt%, såsom fra 0,8 til 1,4 vekt%, og mest foretrukket fra 1,0 til 1,3 vekt%, såsom 1,2 vekt%. I en annen utførelses-form foreligger sinkionet i chelatet ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis i en mengde på mindre enn 4,0 vekt%, såsom mindre enn 3,0 vekt%, f.eks. mindre enn 2,5 vekt%, såsom mindre enn 2,0 vekt%, f.eks. mindre enn 1,5 vekt%, såsom mindre enn 1,3 vekt%, f.eks. mindre enn 1,1 vekt%, såsom mindre enn 0,9 vekt%, f.eks. mindre enn 0,7 vekt%, såsom mindre enn 0,5 vekt%, f.eks. mindre enn 0,3 vekt%, såsom mindre enn 0,1 vekt%.

Aminosyreenheten i chelatet kan være en naturlig forekommende aminosyre, såsom en essensiell aminosyre, såsom f.eks. en basisk aminosyre, såsom f.eks. glycin eller leucin eller et funksjonelt derivat derav, såsom f.eks. funksjonelle derivater som har en forandret sidekjede om enn lignende eller stort sett lignende fysiko-kjemikalske egenskaper.

Den biologisk akseptable aminosyre i chelatet har fortrinnsvis et isoelektrisk punkt i området fra pH=8,0 til pH=12, såsom området fra pH=9,0 til pH=ll,5, f.eks. området fra pH=9,5 til pH=ll,0. I en særlig foretrukket ut-førelsesform er denne biologisk akseptable aminosyre en di-aminomonokarboksylsyre eller en monoamino-monokarboksylsyre.

Enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører anvendelse av et metall-aminosyrechelat for binding av flyktige svovelforbindelser (VSC) i munnhulen.

Eksempler

Oppfinnelsen vil bli belyst i de etterfølgende eksempler. Selv om bestanddelene og de spesielle ingredienser presenteres som typiske.kan forskjellige modifikasjoner innenfor rammen av oppfinnelsen utledes basert på -hva som er beskrevet i beskrivelsen ovenfor.

Eksempel 1

Det var innledningsvis ønsket å analysere forskjellige sinkholdige forbindelser for deres evne til å minske eller eliminere halitose. Sinkforbindelsene er opplistet i tabell 1 nedenfor.

Mer enn 16 forskjellige forsøk ble utført med disse forbindelser. Med unntak av sink-aminosyrechelatet TF (smaksfritt) 10% Zn, produkt nr. 3463 (Albion Laboratories, Inc., Clearfield, Utah 84015, USA) hadde sinkacetat, sinkklorid, sinksitrat, ZnS04(H20)6 og sinkglukonat alle meget dårlige organoleptiske kvaliteter, særlig en uttalt metallsmak, noe som effektivt hindrer disse forbindelser i å anvendes kommersielt som en effektiv inhibitor av halitose. Det var ikke mulig å finne en måte å minske eller eliminere denne metallsmak på.

Det viste seg generelt at en behandling for halitose var mest effektiv når det ble benyttet en høy konsentrasjon av Zn og når sinkforbindelsen hadde en høy grad av løselig-het.

Resultatene som ble oppnådd ved anvendelse av sink-aminosyrechelatet TF (produkt nr. 34 63 fra Albion Laboratories) var imidlertid meget oppmuntrende idet resultatene viste at denne forbindelse var i stand til å minske VSC til en grad som var sammenlignbar med minskningen som ble iakttatt ved anvendelse av sinkglukonat. Det var viktig at sink-aminosyrechelatet TF var stort sett smaksfritt og derved en ideell kandidat for en effektiv inhibitor av halitose. Det ble deretter bestemt å analysere effekten av sink-aminosyrechelatet på halitose grundigere.

Eksempel 2

Tabellen nedenfor viser bestanddelene som ble anvendt for fremstilling av en pastill som deretter ble anvendt i en "cysteinutfordringstest" for å analysere dens effektivi-tet for inhibering av halitose. Sink-aminosyrechelatet ble innledningsvis granulert med P.V.P. i isopropanol ved standard prosesser. Xylitol ble tørket ved 35°C og tilsatt til granulatet sammen med de øvrige bestanddeler i de mengder som er angitt i tabellen. Pastillen som ble fremstilt ved standard fremstillingsteknikker hadde en vekt på ca. 0,5 g.

Pastillen som ble anvendt i en "cysteinutfordringstest" og flyktige svovelforbindelser ble påvist ved anvendelse av et Halimeter, slik som beskrevet i-eksempel 3 nedenfor.

Eksempel 3

Anvendelsen av et Halimeter for testing av de rnunn-hygieniske virkninger av pastillen med den i eksempel 2 viste sammensetning viste at pastillen er bemerkelsesverdig effektiv når det gjelder å minske og inhibere halitose.

Etter innledende måling av en VSC-basislinjeverdi ble det utført en munnvasking eller -skylling med en cystein-løsning (6 mM, pH=7,2), og VSC-verdien ble målt igjen. Etter 30-40 minutter ble pastillen administrert til munnhulen, og VSC-verdien ble målt umiddelbart etter denne administrering.

Gjentatte vaskinger av munnen etter egnete tidspunkter etter administreringen, slik som vist i tabell 3 og fig. 1, gjorde analysen av effekten av pastillen som en effektiv inhibitor av halitose enklere.

Resultatene viser at det ble iakttatt en gjennomsnittlig minskning av VSC-produksjon på nesten 50% 3 timer etter administrering av pastillen. Det er imidlertid viktig at umiddelbart etter inntaket av pastillen ble det målt en minskning i VSC på mer enn 80%. 1 time etter inntak av pastillen ble det iakttatt en minskning på mer enn 65%. Etter 2 timer ble det målt en minskning i mengden VSC på 56%. Forsøksresultatene er opplistet i tabell 3, og den prosentvise minskning av VSC målt med Halimeteret er vist i fig. 2.

Det er klart av resultatene.at munnhygienepreparatet ifølge oppfinnelsen er i stand til å minske VSC i munnhulen vesentlig. Det skal også bemerkes at cysteinutfordringsmetoden er en meget grov metode på grunn av at den innledningsvis danner en mengde VSC på ca. 1.000 ppb. Dette nivå tilsvarer en meget alvorlig dårlig ånde. Det er derfor bemerkelsesverdig at en minskning på mer enn 80% iakttas umiddelbart etter inntak av munnhygienepreparatet ifølge oppfinnelsen, slik som vist i tabell 3. Denne minskning på mer enn 80% er bemerkelsesverdig i og med at den tradisjonelle behandling av halitose i mange tilfeller bare be-virker VSC-minskninger på fra 40 til 50%.

Eksempel 4

Et foretrukket tyggegummipreparat ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 4.

Litteraturhenvisninger

Kanadisk patentsøknad 2.154.860.

US patent 4.814.163.

US patent 5.516.925.

EP-0 522 961 Al.

J.L. Richter: "Diagnosis and Treatment of Halitosis"; Compendium 17, 1996, p 370-386.

S.M. Wåler: The effect of zinc-containing chewing gum on volatile sulfur-containing compounds in the oral cavity; Acta Odontol. Scand, Vol 55, 1997, p 198-200.

Claims (9)

1. Et preparat til behandling av halitose, karakterisert ved at preparatet omfatter i) et chelat omfattende et metallion og en aminosyre med den generelle formel hvor M er et metallion og R er H eller en sidekjede av en biologisk akseptabel aminosyre, idet chelatet regulerbart avgis i et individs munnhule, ii) et spytt-induserende middel, hvor nevnte spytt-induserende middel effektivt produserer spytt i munnhulen, idet det spytt-induserende middel også stimulerer en regulert avgivelse av nevnte chelat til munnhulen, iii) et smaksstoff som er effektivt til minskning og/eller eliminering av ethvert spor av en astringent smak forbundet med chelatet, samt iv) en farmasøytisk akseptabel bærer.

2. Preparat i samsvar med krav 1, karakteri-. s e r t ved at metallionet M er valgt blant Zn<2+>, Sn<2+>, Cu<2+> og Ag<2>+.

3. Preparat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at metallionet M er Zn<2+>.

4. Preparat i samsvar med krav 3, karakterisert ved at Zn<2+> foreligger i en mengde på fra 0,05 til 2,0 vekt%, såsom fra 0,1 til 1,9 vekt%, mer foretrukket fra 0,2 til 1,8 vekt%, såsom fra 0,4 til 1,7 vekt%, enda mer foretrukket fra 0,6 til 1,6 vekt%, såsom fra 0,8 til 1,4 vekt%, mest foretrukket fra 1,0 ti 1,3 vekt%, såsom 1,2 vekt%.

5. Preparat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den biologisk akseptable aminosyre er en monoamino-monokarboksylsyre.

6. Preparat i samsvar med krav 5, karakterisert ved at monoamino-monokarboksylsyren er glysin.

7. Preparat i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at preparatet er valgt blant en pastill, et tyggegummi, en tannpasta, et flytende munnskyllepreparat, et sukkertøy og en resoriblett.

8. Preparat i samsvar med krav 7, karakterisert ved at preparatet er en pastill.

9. Anvendelse av et chelat som omfatter en metallionenhet og en aminosyreenhet som en bestanddel av et preparat til behandling av halitose, hvor chelatet har den generelle formel hvor M er en metallion og R er H eller en sidekjede i en biologisk akseptabel aminosyre.