NO314223B1 - Osmotisk system for avgivelse av fluidsensitivt somatotropin til bovine dyr - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører on avgivelsesanordning for lagring og beskyttelse av et preparat av et aktivt middel og for avgivelse av preparatet med det aktive middel til et dyr, idet avgivelsesanordningen omfatter: -et hus som en omfatter fluid-upermeabel seksjon og en fluid-permeabel seksjon, hvilke seksjoner danner et indre rom; -et preparat av det aktive middel i den fluid-impermeable seksjon av det indre rom; -et ekspanderbart drivlegeme i den fluid-permeable seksjon av rommet å skyve det aktive middel ut fra avgivelsesanordningen; og -en utløpspassasje for avgivelse av preparatet fra det indre rom til dyret over et over et forlenget tidsrom.

Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen et avgivelsessystem som fungerer ved osmose, og særlig vedrører oppfinnelsen en anordning som kan beskytte samt administrere et fluid-sensitivt aktivt middel til et fluidmiljø.

Det er tidligere kjent avgivelsessystemer for administrering av et aktivt middel til et biologisk fluidmiljø. Se f.eks. US-patentskrifter 3.845.770, 3.916.899, 3.995.632, 4.111.202, 4.111.203, 4.203.439, 4.327.725 og 4.612.008.

Videre skal det vises til EP patentskrifter 337.613, 309051, 398663 og til US patentskrifter 5.034.229 og 5.057.318.

De avgivelsesanordninger som er beskrevet i de oven-nevnte patentskrifter, fungerer tilfredsstillende for deres tiltenkte anvendelse, og de kan avgi mange aktive midler for å oppnå ønskede virkninger. Det har nå vist seg at deres anvendelse kan være begrenset siden de mangler nødvendige elementer for å avgi aktive midler som er sensitive både overfor fluider og fluider som inneholder biologiske gasser. Anvendelse av disse kan være begrenset siden aktive midler som er sensitive overfor slike vandige biologiske fluider, eller overfor andre fluider som er i kontakt med avgivelsesanordningen, på skadelig måte kan påvirkes av fluider som trenger inn i anordningen og som kommer i kontakt med de aktive midler under bruken av anordningen. Proteiner, peptider og hormoner er eksempler på slike fluid-sensitive midler. Dessuten mangler de tidligere kjente anordninger de nødvendige midler for å anvendes som implantater for dispensering av slike aktive midler til et biologisk fluidrikt bruksmiljø.

Det vil forstås av fagfolk innenfor dispenserings-teknologien at dersom det frembringes et avgivelsessystem for administrering av et aktivt middel ved kontrollert hastighet og for å beskytte dette, hvor midlet er sensitivt overfor vandige og biologiske fluider og hvor avgivelsessystemet oppviser kinetisk evne til å avgi det beskyttede aktive middel i effektive mengder over tid, så ville et slikt avgivelsessystem representere en positiv verdi samt et fremskritt innenfor dispenseringsteknolo-gien. Det er videre selvsagt for fagfolk innenfor implan-teringsteknikken at det eksisterer et stort behov for et implantat som stort sett ikke har ulempene til de tidligere kjente løsninger, og som, dersom det kunne frembringes et slikt implanterbart avgivelsessystem, ville ha en praktisk anvendelse innen området human- og veterinær-medisin og under husdyroppdrett og husdyrhold.

Avgivelsesanordningen ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at den omfatter et endeparti (headspace) i den fluid-impermeable seksjon hvilket endeparti er adskilt fra utløpspassasjen for akkumulering av et luftvolum inne i det indre rom i en lokalisering bort fra utløpspassasjen.

De spesifiserte utførelsene av oppfinnelsen framgår av de uselvstendige patentkravene 2-22.

Anordningen kan omfatte innretninger for. å opprettholde utløpsinnretningene stengt inntil trykket inne i rommet overskrider en forutbestemt grenseverdi, innretninger for å opprettholde innløpet til utløpsinnretningene i kontakt med det aktive middel under lagring og anvendelse. Eventuelt kan et skillesjikt, omfattende et utkraget stempelelement, være anordnet mellom det aktive middel og de ekspanderbare innretninger, idet skillesjiktet er stort-sett upermeabelt overfor fluid. Utløpsinnretningen kan omfatte en innretning for å opprettholde en tilstrekkelig utadstrømning eller utadrettet hastighet av det aktive middel fra det parti som defineres av den første veggseksjon. Anordningen omfatter videre eventuelt at det parti som rommer det aktive middel'dannes av et materiale som nedsetter det aktive midlets vedheft til dette. Dessuten omfatter anordningen eventuelt et støtteorgan for å styrke forbindelsen mellom den første og andre veggseksjon og for å utjevne overgangen mellom disse.

En type fluid-sensitive midler som for tiden er foretrukket for avgivelse fra anordninger ifølge, den foreliggende oppfinnelse, omfatter vekstfaktorer, innbefattende bovint somatotropin og analbger og derivater derav. Anordningene ifølge den foreliggende oppfinnelse frembringer en innretning for avgivelse av en effektiv mengde av et aktivt middel for å frembringe øket produk-tivitet, såsom i tilfellet med somatotropiner, en høyere fåromvandlingseffekt, forbedret slakt-kvalitet, en vekt-økning for dyrene som er høyere enn normalt, samt øket melkeproduksjon.

De tegnede figurer er ikke angitt i full skala, men skal kun illustrere forskjellige utførelser av oppfinnelsen. Fig. 1 viser et tverrsnitt av en utførelse av avgivelsesanordningen ifølge oppfinnelsen, for å illustrere en konstruksjonsmessig utførelse av avgivelsessystemet omfattende en første veggseksjon og en andre veggseksjon. Fig. 2 viser et forstørret deltverrsnitt av det tilpassede endedeksel ifølge fig. 1. Fig. 3 viser et forstørret tverrsnitt av falsforbind-elsen som det tilpassede endedeksel ifølge fig. 2 er utformet med. Fig. 4 viser et forstørret delsnitt av det sammen-føyde parti av det tilpassede endedeksel og den første veggseksjon ifølge fig. 1 som medvirker til at utløps-passas jen opprettholdes i kontakt med det aktive middel. Fig. 5 viser et forstørret tverrsnitt av forbindelsen mellom første og andre veggseksjoner ifølge fig. 1. Fig. 6 viser et forstørret tverrsnitt av stempellegemet ifølge fig. 1. Fig. 7 viser et forstørret planriss av stempellegemet ifølge fig. 1.. Fig. 8 viser en grafisk fremstilling av passasjen.av vann ved stempelet ifølge fig. 3 fra det indre rom som omsluttes av en upermeabel første veggseksjon og inn i det indre rom som omsluttes av den permeable andre veggseksjon ifølge fig. 1. Fig. 9 viser en grafisk fremstilling av passasjen av vann ved stempelet ifølge fig. 3 fra det indre rom som omsluttes av en upermeabel første veggseksjon og inn i det indre rom som omsluttes av den permeable andre veggseksjon ifølge fig. 1, hvor data > tre standardavvik fra middel-verdien er ekskludert. Fig. 10 viser en grafisk fremstilling over trykk-kravene for frigivelse av forseglingen over tid i timer. Fig. 11 viser en grafisk fremstilling over virkningen av utløpsåpningens diameter pa vanndiffusjonen.

I den etterfølgende beskrivelse refererer like hen-visningstall til tilsvarende elementer på figurene.

Fig. 1 viser i et åpent snitt en utførelse av avgivelsesanordningen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Avgivelsessystemet 10 ifølge fig. 1 omfatter et hus 11 som dannes av en vegg 12, hvilken vegg omfatter en første veggseksjon 12a og en andre veggseksjon 12b. Veggen 12, omfattende den første veggseksjon 12a og andre veggseksjon 12b omslutter og avgrenser et indre rom 18. Avgivelsessystemet 10 har minst én utløpspassasje 13 for avgivelse av et preparat av et aktivt middel 7 fra avgivelsessystemet 10, idet innløpet til denne er i kontakt med det aktive middel under lagring og anvendelse. Eventuelt kan utløpspassasjen avstenges med et materiale som vist med en forsegling 30 slik det skal diskuteres nedenfor, og som fjernes, løses opp eller eroderes i løpet av brukstiden. Ifølge fig. 1 omfatter avgivelsessystemet 10 en kuppel-formet bakre ende 8. og en flat fremre ende 9. I utførelser som ikke er vist kan avgivelsessystemet 10 fremstilles med to avrundete eller flate endepartier 8 og 9. Betegnelsen "fremre ende" slik det anvendes her betegner generelt den ende hvorfra det aktive middel 7 frigis fra systemet. Under anvendelse kan enten den fremre ende eller den bakre ende implanteres først.

Veggseksjonen 12a kan være i form av et rørforinig legeme som omfatter en første og en andre åpne ende 32 henholdsvis 34. I denne spesielle utførelse er et lukke-organ 36 posisjonert på den første veggseksjon 12a ved dennes fremre ende 9. I denne spesielle utførelse er lukkeorganet utformet som et endedeksel 38. Veggseksjonen 12a og endedekselet 38 danner sammen passasjen 13, tetningen 30 og omslutter det parti av det indre rom 18 som inneholder preparatet av et aktivt middel 7.

Under henvisning til fig. 1 omfatter veggseksjonen 12b en første eller åpen ende 40 og en andre eller lukket ende 42, idet den lukkede ende befinner seg ved enden 8 og den åpne ende er anordnet i en avstand derifra. Den åpne ende 40 definerer og danner en mottakerinnretning 19. Mot-takerinnretningen 19 som omfatter et første støtteparti 44 og et andre støtteparti 46, opptas inne i en omhyllingsseksjon 20 av den første veggseksjon 12a. Det første støtteorgan 44 kan dannes ved å anordne den første vegg-seks jonens 12a omhyllingsseksjon 20 med et første indre overflateparti 48 med en første innvendig diameter eller utboringsdiameter og et andre innvendig overflateparti 50 med en andre innvendig diameter eller hulldiameter slik at de innvendige støtteorganer eller indre ringformig kant-parti 44 dannes eller defineres der hvor de første og andre innvendige overflatepartier til veggseksjonen 12a møtes.

På den ytre overflate 52 av veggseksjonen 12b er det andre støtteorgan 46 utformet. Det andre støtteorgan 46 er posisjonert slik at det danner anlegg med den andre åpne ende 34 av den første veggseksjon 12a når omhyllings-seksjonen 20 til veggseksjonen 12a støter mot det første støtteorgan 44. Som følge av dette vil det andre støtte-organ 4 6 sammen med det første støtteorgan 44 danne en dobbelt anleggsflate slik at veggseksjonene 12a og 12b er innbyrdes tilpasset for å danne en sterk sammenføyning samtidig som at implantatets ytre ujevnheter eller over-flatefriksjon minimaliseres samt at det frembringes en jevn overgang mellom de første og andre veggseksjoner. Ifølge denne spesifiserte utførelse har det parti av den andre veggseksjon 12b som innsettes inne i den første veggseksjon 12a samme tykkelse som det utenforliggende parti av den første veggseksjon. Som følge av denne konstruksjonen, letter den innvendige overflate av de første og andre veggseksjoner dessuten bevegelsen av stempelet langsmed de glatte og kontinuerlig utformede inneroverflater.

Som det tydeligst fremgår av fig. 5 omfatter støtte-partiet 4 6 en støttepartianleggsdannende flate 54 som danner anlegg med den første veggseksjon 12a, samt en ut-vendig eller avrundet flate 56 for å jevne ut overgangen fra den første veggseksjons 12a den ytteroverflate til den andre veggseksjons 12b ytteroverflate. Sett i tverrsnitt har den illustrerte utførelse generelt en S-form. Den avrundete overflate 56 omfatter et ikke-avsmalnende ringformig parti 57, et konvekst ringformig parti 58 og et konkavt ringformig parti 60. Følgelig rager støttepartiet 4 6 jevnt radielt utad fra den andre veggseksjons ytteroverflate til den første veggseksjons ytteroverflate-diameter, slik at overgangen utjevnes mellom seksjonene i innretningen som har forskjellige ytterdiametre.

Veggseksjonen 12b omslutter det parti av det indre rom 18 som inneholder en ekspansjonsinnretning 25 for å oppta plassen i rommet 18 slik at det aktive middel-preparat avgis fra avgivelsessystemet 10. Tykkelsen og overflatearealet til .den andre veggseksjon 12b bidrar til hvor hurtig fluid passerer gjennom membranen av den andre veggseksjon. Ifølge den foretrukne utførelse er den andre veggseksjon fortrinnsvis utformet i ett stykke av det vannpermeable materiale i form av en membrankopp 12b, med en lengde på ca. 3,7 cm (1,442 inches), og en innerdiameter på ca. 0,73 cm (0,288 inches). Den andre veggseksjon 12b har en ytterdiameter på ca. 0,93 cm (0,365 inches) ved mottakerenden 19 og ca. 0,96 cm (0,37B inches) ved det parti som ikke innsettes i den første veggseksjon 12a. En membrankopp med stort sett slike dimensjoner vil frembringe en ønsket gjennomstrømningshastighet for fluid-strømmen gjennom den andre veggseksjon på ca. 10-15 mg H20/dag og mere spesifikt ca. 12-14 mg f^O/dag under kontakt med det deri anordnete ekspanderingsorgan 25. De to veggseksjoner, dvs. seksjonene 12a og 12b, ved mot-takerinnretningen 19 og omslutningsinnretningen 20 har samme dimensjoner. Veggseksjonen 12a og veggseksjonen 12b kan teleskopisk i sin helhet innsettes i hverandre inntil de stoppes av støttepartiene 44 eller 46 i en lukket og innvendig kontinuerlig veggdannende posisjon. I den illustrerte utførelse er det eventuelt utformet et antall langstrakte ribber 66 på ytteroverflaten av den andre veggseksjon på den fremre ende eller side av en anleggsdannende vegg 54, i en avstand fra de første og de andre veggseksjoner for å definere og danne vedheftende mot-takerhulrom 68 mellom de første og andre veggseksjoner og mellom de langstrakte ribber. Eventuelt kan veggseksjonene 12a og 12b sammenføyes ved varmesmelting, ved et klebemiddel eller lignende. Fortrinnsvis er klebemidlet et cyanoakrylat-adhesiv med en tilstrekkelig lav viskositet til å trenge inn i sammenføyningen og danne en tilfredsstillende binding. Et cyanoakrylat-adhesiv med de samme kvaliteter og egenskaper som leveres av Permabond of National Starch and Chemical Company under varemerket Permabond USP Grade 701 Adhesive, er tilstrekkelig for formålet med den foreliggende oppfinnelse. Støttepartiene 44 og 46 sikrer at skjøten mellom 12a og 12b blir jevn og nøyaktig sammenføyet ved en tilpasset kontakt, uten slike diskontinuiteter som kan medvirke til at anordningen 10 innkapsles.

Idet det nå pånytt skal henvises til fig. 1, er det her vist, som diskutert mere detaljert i forbindelse med fig. 3, en utførelse av endedekselets 38 sammenføynings-ende, slik at endedekselet tilpasses for ultrasonisk sveising til den første veggseksjon 12a, og for å opprettholde utløpspassasjen 13 i kontakt med det aktive middel 7, samtidig som at oppløsningen og/eller ned-brytningen av det aktive middel som er tilstede i de tilstøtende kroppsfluider som finnes i bruksmiljøet 41, minimaliseres.

Endedekselet 38 er særlig velegnet når det skal avgis fluidsensitive materialer, og som beskytter materialet som skal avgis før og etter aktiveringen av anordningen. Ut-løpskanalen 13 er dimensjonert med en diameter og lengde for å frembringe en spesifikk superfisiell strømnings-hastighet av preparatet for å eliminere oppløsningen av preparatet i eksterne fluider. Den innvendige tetning 30 gjør anordningne klar for bruk på stedet uten at det er nødvendig å gjenåpne innretningen, den gir en langtids-stabil forsegling, beskytter preparatet ved oppstart og oppviser et konsistent bruddtrykk for å frembringe konsistent oppstart. Endedekselet 38 frembringer også et fremre rom 112 foran preparatet og som medvirker til å minimalisere det indre trykk som følge av den termiske ekspansjon av preparatete samtidig som at det muliggjør at utløpskanalen 13 opprettholder kontakten med preparatet gjennom alle faser av pumpeoperasjonen. Anvendelse av et endedeksel letter også den automatiserte ultrasoniske sveising av endedekselet ved at det beskytter preparatet under sveiseprosessen som et resultat av et smeltefor-dypningsaspekt (melt sink aspect) ved endedekselet.

Som det best fremgår av fig. 2 innbefatter endedekselet 38 en første endedekselside 70, en andre endedekselside 72 og en utløpspassasje 13 som forløper fra det ytre miljø 41 og inn i det indre kammer 18 og det kontaktende preparat 7. Utløpspassasjen 13 er konstruert for å opprette en tilfredsstillende strømningshastighet av preparatet, som drives av det fluidsvellbare drivlegeme 25 og et skillelegeme 27 som innbefatter et stempel 29 for å forhindre oppløsning av preparatet i kammeret 18 som følge av innstrømning av fluider fra det ytre miljø 41. Utløps-passas jen 13 opprettholder også trykkfallet for en gitt avgivelseshastighet av preparatet fra anordningen 10. Utløpspassasjen 13 er fortrinnsvis konstruert slik at ut-strømningshastigheten til preparatet overskrider hastig-heten hvorved fluider fra det ytre miljø kan diffundere innover. Lengden til utløpspassasjen frembringer et middel for å kompensere for små variasjoner av utstrømningen eller den utadrettede strømningshastighet til det aktive middel. Den første side 70 omfatter en ytre flate 80, hvilken ytre flate generelt definerer et plan som er hovedsakelig vinkelrett på endedekselets 38 langsgående akse. Den kommuniserende passasje 78 oppviser et generelt frustrokonisk utformet innvendig ringformig overflateparti 7 9, som på jevn måte sammenføyer den første utløpsåpning 74 med større diameter med den kommuniserende passasje 78 med mindre diameter og den andre utløpsåpning 74.

Langs ytterkanten forløper den ytre overflate 80 sammen med et ringformig konsentrisk avrundet parti 82 for derved å avrunde anordningens kanter.

Som det tydeligst fremgår av fig. 3 innbefatter den andre side 72 av endedekselet 38 også et tilpasset parti 86 for å danne en sammenføyning eller tilpasning med den første veggseksjon 12a, og innrettet for ultrasonisk sveising. Det tilpassede parti 86 innbefatter en ringformig tilpasningsoverflate' 88 på den andre side 72 for å danne anlegg mot den første veggseksjon 12a, og en fals 90 som derifra rager utad mot den første veggseksjon 12a.

Som beskrevet tidligere omfatter den første veggseksjon 12a en første åpne ende 32. Den åpne ende 32 omfatter et anleggsoverflateparti 100 for å danne anlegg mot endedekselet 38. Denne overflate eller åpne ende 100 definerer en forsenkning 102 for opptakelse av falsen 90 som rager utad fra endedekselets 38 anleggsflate 88. Ifølge en spesifikk utførelse er forsenkningen definert av en første forsenknings-vegg 104, en andre forsenkning-vegg 106 og en forsenknings-bunnflate 108.

Under henvisning til fig. 2 på nytt vil det sees at endedekselet 38 er tilpasset med et innadrettet parti 110 som definerer et øvre/fremre rom 112 mellom veggen 12a og endedekselet 38. Det øvre rom 112 forblir ufylt med preparat 7 etter at kammeret 18 er fylt med preparatet av det aktive middel 7. På denne måte vil preparatet av det aktive middel uavhengig av anordningens 10 orientering, være i kontakt med forseglingen 30 eller utløpspassasjen 13 og derved forhindres inntrengningen av fluid i kammeret 18 fra det ytre miljø 41. Luften som stenges inne i det øvre rom 112 muliggjør også en differensiell ekspandering av det aktive middel og plastisitet innvendig i det indre kammer 18.

Som det tydeligst fremgår av fig. 4 omfatter den andre side 72 av endedekselet 38 også et utvidet parti 114 for å forsegle utløpspassasjen 13 og opprettholde utløps-passas jen i kontakt med det aktive middel 7 som er anordnet innvendig i et parti av det indre kammer 18. Det utvidete parti 114 omfatter et stort sett sylindrisk parti 116 som rager utad og er integrert med det ringformete tilpassete parti 86 slik at endedekselet 38 derved er tilpasset mot den første veggseksjon 12a. Det utvidete parti 114 innbefatter et endedekselrandparti 120 ved sitt endeparti 118. Randpartiet 120 innbefatter eller definerer deri et depot 122 for opptakelse av et forseglingsmiddel.. En bueformet overflate 124 forløper og forbinder den ringformige anleggsflate 80 med depotet 122. Ifølge en ut-førelse har bueoverflaten 124 et generelt S-formet tverrsnitt og omfatter et første konkavt ringformig parti 12 6, et andre konkavt ringformig parti 128, og et konvekst ringformig parti 130 som danner en generelt S-formet overflate i tverrsnitt. Ifølge en foretrukket utførelse har det første konkave ringformige parti 126 en kurveform som generelt defineres ved en radius på ca. 0,7 mm (0,029 inches) fra et sentrum som befinner seg 3,2 mm (0,125 inches) radielt utad fra den sentrale langsgående akse og 2.1 mm (0,083 inches) langs den sentrale langsgående akse' fra kanten 120 på den andre side 72. Det andre konkave ringformige parti 128 som er integrert med og forløper radielt innad fra det første konkave ringformige parti 126, løper over i det konvekse ringformige parti 130 og har en kurve som generelt defineres av en radius på ca. 3.2 mm (0,125 inches) fra et sentrum som befinner seg 5,1 mm (0,200 inches) radielt utad fra den sentralte langsgående akse og 0,66 mm (0,026 inches) langs den sentrale langsgående akse fra randpartiet 120 på den andre side 72. Det konvekse randparti 130.

Depotet 122 omfatter randkanten 120 som definerer en depotutboring 132 for opptakelse av forseglingsmidlet 30, idet depotutboringen står i fluidforbindelse med det innvendige av kammeret 18 og utløpspassasjen 13.

Under håndtering og- bruk av anordningen spiller forholdet mellom det fremre rom 112, depotet 122 og utløps-passas jen en betydelig rolle. Det fremre rom 112 muliggjør kontraksjon og ekspansjon av preparatet 7 i anordningen 10 under transport og håndtering og bidrar også under trykk-oppbygningen i anordningen etter at den er implantert i et dyr. Det fremre rom 112 sikrer at eventuell luft sorn er igjen i preparatet ikke forblir i preparatet hvorved det kan dannes en boble tilstøtende til utløpspassasjen 13, men vil befinne seg i det fremre rom 112. Dersom det dannes en boble tilstøtende til utløpspassasjen 13 kan en fluidinnstrømning fra det ytre miljø fortynne preparatet og påvirke avgivelseshastigheten av preparatet fra anordningen 10 dersom trykket får bygge seg opp så mye at pluggen i depotet 122 fortrenges. Etter at anordningen er fylt vil varmebehandling etter ifyllingen medvirke til å sette preparatet, og innelukke luftboblen i rommet i det øvre rom 112 hvor den ikke vil påvirke den innledende funksjonen til anordningen 10.

Fig. 6 illustrerer mere detaljert stempelet 29 ifølge fig. 1. Stempelet 29 er et elastomert stempel med stort sett sylindrisk fasong og som omfatter første og andre deformerbare tetningsorganer 140 og 142. Stempelet 29 frembringer en høy interferensforsegling idet anordningens vegg utsettes for minimalt av sidekrefter, noe som ellers ville hindre stempelets langsgående bevegelse. De deformerbare forseglinger 140 og 142 vil kompensere for eventuelle uregelmessigheter i anordningens 10 innvendige vegg slik at det opprettes en effektiv forsegling. Ifølge en foretrukket utførelse kan stempelmaterialet vasre utformet av ethvert av fire kvaliteter av et materiale med betegnelsen Santoprene® 271, idet den mest foretrukne kvalitet har betegnelsen 271-55.

Ifølge en utførelse omfatter stempelet 29 et sylindrisk parti 145 som er posisjonert innenfor den første veggseksjon 12a. Stempelet 29 omfatter det sylindriske første eller sentrale legeme 145 med første og andre stempelender 144 henholdsvis 14 6. De deformerbare tetningsorganer 140 eller 142 er utformet ved de første og andre stempelender 144 henholdsvis 146. Ifølge en spesifikk utførelse omfatter de deformerbare tetningsorganer 140 og 142 et flikformet konisk skjørtlegeme eller

-seksjon 148. Som det tydeligst fremgår av fig. 6 og 7 forløper skjørtet 148 radielt utad fra det sentrale legeme 145 for så å terminere ved en posisjon i en avstand fra dette. Som det igjen fremgår av fig. 6 er et metallisk

legeme 150 for å påvise lokaliseringen utformet inne i det sentrale sylindriske legeme 145. Skjørtlegemet 148 for-løper radielt utad i et skrått avvinklet plan som generelt defineres av .overflaten til det sentrale legeme 145. Følgelig skråner ytterenden av stempelet 29 radielt utad når det artikuleres innenfor den første veggseksjons 12a innerdiameter. Skjørtets tykkelse muliggjør at skjørtet kan frembringe et tilstrekkelig avstrykningstrykk mot den innvendige overflate av den første veggseksjon uten at det fremkalles et slikt trykk at skjørtet brettes.

Under fortsatt henvisning til fig. 5 definerer og danner den første veggseksjon 12a ved dens ende som er beliggende lengst bort fra den fremre ende 9, en åpen ende som har en omkrets slik at det dannes en overlapp-skjøt 152 med veggseksjonen 12b. Den andre veggseksjon 12b definerer en bakre ende 8 og den omslutter det parti av det innvendige rom 18 som innledningsvis rommer et ekspanderbart drivorgan, her illustrert med de ekspanderbare drivorganer 25a-f. I den ende som vender bort fra den bakre ende 8 definerer og danner den andre veggseksjon 12b en åpen ende med en omkrets for å danne overlapskjøten 152. Den andre veggseksjon 12b er utformet med et støtte-organ for å frembringe styrke og nøyaktighet under frem-stillingen. Fortrinnsvis er støtteorganet utformet for å frembringe en jevn overflateovergang mellom veggseksjonen 12a og 12b for å minimalisere irritasjon som kan føre til innkapsling.

Overlapskjøten 152 omfatter i den illustrerte ut-førelse overlapskjøtene 152a og 152b som på resiprok måte opptas den ene inne i den andre for å danne motsvarende anlegg når de to endene sammenføyes. Overlapskjøtene 152a og 152b er slik utformet at de frembringer en sterk mekanisk og hydrostatisk intakt tetning når de bindes sammen med et adhesiv, såsom et trykksensitivt kontakt - adhesiv, et fuktighetsherdende adhesiv, et ultrafiolett lysherdende adhesiv eller lignende. Mens fig. 1 viser de to veggseksjoner sammenføyet med overlapskjøten 152 av den første veggseksjon 12a som omslutter yttersiden av over-lapskjøten 152 til den andre veggseksjon 12b, sa er ikke dette arrangement kritisk og kan byttes om. Imidlertid er den illustrerte utførelse foretrukket siden den medfører at det opprettes en ytterligere motvirkning mot at den andre veggseksjon eller membrankoppen 12b trekkes bort fra overlapskjøten. Dessuten, dersom materialet som anvendes under dannelsen av veggseksjonen som omslutter det osmotiske drivorgan, f.eks. veggseksjonen 12b, ikke har så stor styrke som materialet som anvendes under dannelse av det parti som omslutter det aktive middel 7, f.eks. den første veggseksjon 12a, foretrekkes det at det svakere materiale posisjoneres eller anordnes på innersiden eller innsettes inne i det sterkere materiale. Dersom f.eks. celluloseacetatbutyrat anvendes i det parti som omslutter det osmotiske drivorgan og polypropylen anvendes for å om-slutte det aktive middel 7, foretrekkes det at celluloseacetatbutyrat-veggen befinner seg på innersiden av poly-propylenveggen.

I en for tiden foretrukket utførelse stenges utløps-passasjen 13 og depotet 122 med et materiale såsom voks som fjernes, oppløses eller eroderes når innretningen plasseres i det organiske bruksmiljø. Implantatet kan implanteres i det peritoneale hulrom under anvendelse av et implanteringsapparat.

Generelt omfatter implanteringsapparatet et rørformig legeme med en sentral langsgående aksial utboring, en spiss, langstrakt, ringformig konkavt avfaset implanter-ingsende og en implantatladeende. Implanteringsenden og ladeenden kommuniserer via en utboring. Et stempel som er innrettet til fjernbar innsetting i utboringen er utformet for glidbar bevegelse deri for å påføre den nødvendige kraft for å implantere implantatet. Eventuelt kan implantatet implanteres kirurgisk eller subkutant i det peritoneale hulrom.

Idet det igjen henvises til fig. 1 omfatter den første veggseksjon 12a et materiale som er stort sett upermeabelt overfor utveksling av fluid, aktivt middel 7 og andre ingredienser i avgivelsessystemet 10. Ifølge en for tiden foretrukket fremstilling er veggseksjonen 12a stort sett - upermeabel for inntrenging/tap av et ytre/indre fluid slik at den tjener som et middel for stort.sett å beskytte et aktivt middel som er sensitivt overfor et ytre fluid som er tilstede i bruksmiljøet. Veggseksjonen 12a begrenser og forhindrer stort sett fluid i å passere gjennom veggen 12a og trenge inn i rommet 18 i det område som omfatter et preparat av et aktivt middel. Ifølge en spesiell utførelse, anvendt i forbindelse med bovine vekstfaktorer, innbefattende bovint somatotropin, kan veggseksjonen 12a være fremstilt av et materiale som med-fører en redusert vedheng av det aktive middel 7 til veggen 12a. F.eks. vil anvendelse av polypropylen under konstruksjonen av veggen 12a redusere vedheftet av det bovine somatotropin til veggens 12a overflate.

Ifølge den foretrukne utførelse er veggseksjonen 12a dannet av polypropylen som følge av dets utmerkede perme-abilitet overfor vann og som følge av dets lave overflatespenning som medvirker til at det aktive middel 7 ikke kleber seg til den innvendige overflate sammenlignet med andre materialer såsom polykarbonater, som empirisk har vist seg å føre til økende avleiring på den respektive grenseflate mellom veggoverflaten og det aktive middel, og særlig når det aktive middel innbefatter bovint somatotropin. Fremstilling av polypropylen for binding innbefatter fortrinnsvis at overflaten derav prepareres for å øke sannsynligheten for en effektiv forsegling. Fagfolk innenfor dette område vil registrere at dette kan gjennom-føres ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter, idet en ikke-altomfattende opplisting innbefatter f.eks. grunning med en kjemisk primer, rubbing eller rifling av overflaten, plasmabehandling og lignende.

Den andre veggseksjon 12b er permeabel for passasje av i det minste et fluid og er stort sett upermeabel for passasje av andre bestanddeler i avgivelsessystemet 10.

Veggseksjonene 12a og 12b omfatter eventuelt en mykner som gjør veggen fleksibel og bearbeidbar. Veggen 12 bestående av seksjonene 12a og 12b er ikke-toksisk og ifølge en foretrukket utførelse bevarer den sin fysiske- og kjemiske integritet, dvs. at veggen 12 ikke eroderer i løpet av dispenseringsperioden.

Rommet 18 omfatter et preparat av et aktivt middel 7, hvilket preparat av aktivt middel 7 omfatter et aktivt middel 7 angitt med prikker, og en farmasøytisk akseptabel bærer 21 som er angitt med bølgelinjer. Den farmasøytisk akseptable bærer kan omfatte mer enn én bestanddel, såsom en buffer 22, angitt med horisontale streker, en farma-søytisk akseptabel vehikkel 23 angitt med vertikale linjer, et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel 24 angitt med skråstreker og andre preparat-bestanddeler som er kjente innenfor dette fag.

Rommet 18 omfatter videre en ekspanderbar innretning eller et ekspanderbart drivlegeme 25 eventuelt omfattende legemene 25a-f. Det ekspanderbare drivlegeme 25 omfatter eventuelt et osmmiddel som homogent eller heterogent er blandet med bindemidlet for å danne det ekspanderbare drivlegeme 25.

Rommet 18 kan eventuelt omfatte et skillesjikt 27. Skillesjiktet 27 kan eventuelt omfatte, som ifølge den foreliggende utførelse, et stempel 29 som skal diskuteres mer detaljert i forbindelse med fig. 5. Skillesjiktet 27 kan omfatte en seksjon som kan posisjoneres mellom skyve-stempelet 29 og det ekspanderbare drivlegeme 25. Skillesjiktet kan omfatte et materiale som er stort sett upermeabelt overfor passasje av fluid, og det kan videre fungere som en forsegling og begrense passasjen av fluid som er tilstede i det ekspanderbare drivlegeme inn i preparatet av det aktive middel 7. Stempelet 29, alene eller i sam-virkning med andre partier av skillesjiktet 27, fungerer for hovedsakelig å bevare integriteten til sjiktet med det aktive middel 7 og sjiktet av drivlegemet 25. Deler av skillesjiktet 27 fungerer også for å sikre at den ekspan-derende drivkraft som genereres av det ekspanderbare drivlegeme 25 påføres direkte mot stempelet 29 og utøves således på preparatet i rommet 18.

I bruk ekspanderer det ekspanderbare drivlegeme 25 som følge av at det absorberer og suger inn fluid gjennom den fluidpermeable andre veggseksjon 12b fra bruksmiljøet, og det skyver mot stempelet 29 slik at stempelet 29 glir inne i rommet 18. Stempelet kan smøres, f.eks. ved anvendelse av et silikonsmøremiddel som har samme egenskaper som DOW 360 medisinsk fluid 1000 cs. Stempelet 29 beveger seg mot utløpspassasjen 13 og driver preparatet med det aktive middel 7 i kammeret 18 gjennom passasjen 13 slik at det aktive middel 7 avgis til bruksmiljøet. Den andre-veggseksjon 12b er teleskopisk satt på den anleggsdannende første veggseksjon 12a. De to- seksjonene kan sammenføyes ved klebemiddel eller ved hjelp av ulike teknikker såsom løsningsmiddelsveising, termisk sveising, ultrasonisk sveising,'spinnesveising, induksjonssveising, mekanisk låsing eller ved hjelp av tilsvarende sveise- eller binde-operasjoner som også kan anvendes i aktuelle tilfeller.

Avgivelsesanordningen 10 ifølge fig. 5 omfatter videre en fremre ende 9, en bakre ende 8, et innvendig rom 18, aktivt middel 7, farmasøytisk akseptabel bærer 21, farmasøytisk akseptabel buffer 22, farmasøytisk akseptabel vehikkel 23, og et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel 24. Dessuten kan et salt såsom NaCl eller KC1 være tilstede i mengder på 1-4 vekt% for å medvirke til å stabilisere preparatets tilstand.

Ifølge en for tiden foretrukket utførelse omfatter avgivelsesanordningen 10 et antall ekspanderbare drivlegemer 25a-f som initielt rommes i den andre veggseksjon 12b. Denne konfigurasjon er kun illustrativ og det kan være tilstede ethvert antall drivlegemer. Generelt fore-finnes det fra ett til seks ekspanderbare drivlegemer, imidlertid er dette antall ikke avgjørende. Ifølge en for tiden foretrukket utførelse er de ekspanderbare drivlegemer utformet som depoter eller sjikt og omfatter like eller forskjellige sammensetninger. F.eks. kan drivlegemene 25a-f være fremstilt som tabletter omfattende like osmopolymerer eller like osmmidler, eller så kan de omfatte forskjellige osmopolymerer og forskjellige osmmidler, eller så kan ett eller flere av legemene omfatte et materiale som omfatter en osmopolymer sammen med et osmmiddel. Legemene kan være like eller de kan være for-skj ellige.

Idet en på nytt henviser til fig. 1 omfatter endedekselet 38 et depot 122 i fluidforbindelse mellom det indre kammer 18 og utløpspassasjen 13. Depotet 122 kan oppta et materiale som under anvendelse avgis, utvaskes eller eroderes. Fortrinnsvis er materialet voks eller et annet materiale som avgis og depotet 122 dimensjoneres slik at det gir en tilfredsstillende tilstedeværelse for å avgi materialet gjennom passasjen 13. Dette materiale tjener flere formål, det forsegler avgivelsesanordningen 10 slik at en for tidlig avgivelse av et aktivt middel fra avgivelsesanordningen 10 forhindres, og det forhindrer også avdampning av bærer-bestanddeler såsom vann under lagring, og det bidrar til å opprettholde det rene eller eventuelt sterile miljø inne i avgivelsesanordningen 10, og det beskytter bestanddelene inne i avgivelsesanordningen mot luft-oksidasjon og beskytter også det aktive middel 7 mot fortynning av kroppsfluider etter implan-tering. Nærmere bestemt utløses forseglingen 30 konsistent ved det samme trykk under anvendelse av en 14 5 A voks i endedekselonstruksjonen som beskrevet andre steder i denne søknad. Ifølge en foretrukket utførelse utløses forseglingen 30 ved et trykk som er høyere enn 34,47-68,950 kNm"<2 >(5-10 psi), fortrinnsvis høyere enn ca. 62,052 kNm-<2> {9 psi) .

Den første veggseksjon 12a som omslutter det indre rom i rommet 18 som. opprinnelig opptas av preparatet 7 av det aktive middel, omfatter et materiale som ikke på skadelig måte påvirker det aktive middel 7, osmopolymeren, osmmidlet, andre bestanddeler i anordningen 10, verten, eller lignende. Den første veggseksjon 12a omfatter et materiale som omfatter midler som stort sett begrenser eller forhindrer passasjen av et eksternt fluid inn i anordningen 10. Betegnelsen "stort sett begrenser eller forhindrer" slik det anvendes her, skal indikere at volumet av eksternt fluid som kan passere gjennom den første veggseksjon 12a er hovedsakelig neglisjerbar, dvs. at den er fra ca. null og opptil ca. 1 ul (se eksempel 2 som er mer detaljert beskrevet et annet sted i denne søknad). Typiske materialer for å danne den første seksjon 12a er beskrevet i f.eks. US-patentskrift 5.057.318.

Den andre veggseksjon 12b omfatter et materiale som omfatter midler for å medvirke til en styrt fluidfluks inn i rom-området som rommer, det ekspanderbare drivlegeme 25. Materialet er semipermeabelt, dvs. at det er permeabelt for passasje av eksterne fluider såsom vann og biologiske fluider og det er stort sett upermeabelt for passasje av aktive midler, osmopolymerer, osmmidler, og lignende. Typiske materialer som omfatter semipermeable materialer for å danne veggen 12b er velkjent innenfor faget, og en ikke-ekskluderende opplisting innbefatter gruppen bestående av en celluloseester, en celluloseeter og en celluloseester-eter, innbefattende f.eks. celluloseacetatbutyrat. Disse cellulosepolymerer har en substitusjonsgrad, D.S., på anhydroglukoseenheten fra over 0 og opptil og lik 3. Med "substitusjonsgrad" eller "D.S." menes det midlere antall hydroksylgrupper som opprinnelig er tilstede på anhydroglukoseenheten omfattende cellulosepoly-meren som erstattes av en substitusjonsgruppe. Representative fluid-permeable materialer er omtalt f.eks. i US-patentskrif ter 4.874.388, 5.034.229 og 5.057.318. Mengden av de semipermeable materialer som fortrinnsvis er tilstede i veggen 12b er fra ca. 20% til 100%. Ifølge den for tiden foretrukne utførelse er veggen dannet av polypropylen ekvivalent til polypropylen PD626 av medisinsk kvalitet som selges av Himont, som følge av dets utmerkede egenskaper hva gjelder lav vanntransport og den relativt lave overflatespenning i forhold til preparatet av det aktive middel 7, sammenlignet med andre polykarbonater, særlig når det aktive middel er bovint somatotropin.

Representative materialer som kan anvendes til ytterligere å regulere veggens 12b fluidfluks innbefatter materialer som nedsetter fluidfluksen og materialer som øker fluidfluksen gjennom veggen 12b. Representative materialer som eventuelt kan tilsettes til veggen 12b for enten å nedsette eller øke fluksen er omtalt i US-patentskrifter 5.034.229 og 5.135.523.

Den første veggseksjon 12a og andre veggseksjon 12b omfatter eventuelt et ikke-toksisk mykningsmiddel. Representative mykningsmidler som egner seg til å fremstille veggen 12a eller veggen 12b er velkjent innen faget, og eksempler er omtalt i US-patentskrifter 5.034.229 og 5.135.123.

Avgivelsesanordningens 10 hulrom 18 kan også omfatte en farmasøytisk bærer 21. Bæreren 21 kan eventuelt omfatte Viskositetsmodulerende vehikler (23), buffere (22), over-flateaktive stoffer (24), fargestoffer og andre tilsatser som er kjent innen faget, idet eksempler av disse er omtalt i US-patentskrifter 5.034.229 og 5.135.123, for å danne preparatet av det aktive middel 7.

Ifølge en for tiden foretrukket utførelse er det aktive middel 7 bovint somatotropin, i en mengde på fra ca. 25% til ca. 60% basert på vekt (vekt%) av preparatet av det aktive middel 7, fortrinnsvis fra ca. 30 vekt% til ca. 45 vekt%.

Det ekspanderbare drivorgan 25 som initielt omsluttes av den andre, veggseksjon 12b og som fungerer til å skyve preparatet 20 av det aktive middel 7 ut av avgivelsesanordningen 10 omfatter en osmopolymer ifølge en for tiden foretrukket utførelse. Osmopolymerene samvirker med vann og vandige biologiske fluider og sveller eller ekspanderer til en likevektstilstand. Osmopolymerene oppviser evne til å svelle i. vann og til å opprettholde en betydelig andel av det innsugde eller absorberte vann inne i polymerstruk-turen. Det ekspanderbare drivorgan omfatter et osmmiddel ifølge en annen foretrukket utførelse. Osmmidlene er også kjente som osmotisk effektive løsninger og de er også kjent som osmotisk effektive forbindelser. De osmotisk effektive forbindelser som kan anvendes for formålet med den foreliggende oppfinnelse innbefatter uorganiske og organiske forbindelser som oppviser en osmotisk trykk-gradient over en semipermeabel, dvs. en fluidpermeabel, vegg. Det ekspanderbare drivorgan 25 omfatter ifølge enda en annen foretrukket utførelse, et eventuelt osmmiddel dispergert i osmopolymeren. Osmmidlet eller osmopolymeren kan omfatte en tablett eller et sjikt eller kan presses inn i den andre veggseksjon 12b. Osmmidlet eller osmopolymeren kan foreligge i enhver egnet form såsom partikler, krystaller, pellets, granuler, og lignende, når de presses til et tablettsjikt og inn i veggseksjonen 12b. Osmmidler og osmopolymerer er velkjente innenfor teknikkens stilling f.eks. ifølge US-patentskrifter nr. 3.865.108, 4.002.173, 4.207.893, 4.327.725, 4.612.008, 5.034.229 og 5.135.123.

Stempelet 29 som er anordnet mellom preparatet med

det aktive middel og det ekspanderbare drivlegeme 25 er en innretning for å opprettholde den adskilte identiteten til preparatet med det aktive middel og drivlegemet, for over-føring av kraften som genereres av drivlegemet mot preparatet med det aktive middel, og for stort sett å begrense passasjen av fluid mellom preparatet av det aktive middel og drivlegemet.

Ved at endedekselet 35, som vises på fig. 1, er upermeabelt for fluid, omfatter en passasje hvis diameter-lengde har en tilstrekkelig diameter og lengde og et tetningsmiddel som forhindrer gjennompassasje opptil et forutbestemt trykknivå, danner en beskyttelse for det fluidsensitive aktive middel. Endedekselet utgjør en innretning for enkel og hensiktsmessig montering av anordningen ifølge oppfinnelsen, og særlig for å fylle anordningen med de innvendige bestanddeler såsom drivlegemene, skilleorganene og preparatet med det aktive middel. Materialer til å danne endedekselet 38 kan velges blant de materialer som egner seg til å fremstille den upermeable første veggseksjon 12a.

Betegnelsen "utløpsinnretning" og "utløpspassasje" slik det anvendes her, omfatter midler og metoder som egner seg til å frembringe en utmålt avgivelse av det aktive middel 7 fra avgivelsesanordningens 10 rom 18. Dette innbefatter at det opprettholdes en tilstrekkelig utstrømning eller utadrettet hastighet av det aktive middel for å forhindre en innadgående fluidstrøm fra det ytre miljø for å fortynne preparatet med det aktive middel i det parti av rommet som omsluttes av den første veggseksjon. Utløpspassasjen 13 innbefatter minst én passasje, en åpning eller lignende, gjennom den første veggseksjon 12a for å kommunisere med rommet 18. Uttrykket "i det minste én passasje" innbefatter en kanal, en åpning, en utboring, en pore, et porøst element hvori midlet kan migrere igjennom, hulfibre, et kapillarrør, et porøst overtrekk, en porøs innsats og lignende. Uttrykket innbefatter også et materiale som fjernes, eroderes eller utvaskes fra veggen i fluid-bruksmiljøet for å frembringe minst én passasje i avgivelsesanordningen 10. Uttrykket innbefatter også strukturelle egenskaper som konsentrerer en spenning i et nøyaktig punkt i veggen slik at kun en liten kraftmengde er nødvendig for å indusere brudd i veggen, slik at det opprettes en passasje gjennom veggen fra rommet 18 til anordningens ytterside. En passasje eller passasjer kan dannes ved at et materiale såsom en voks fjernes, f.eks. som følge av trykket som dannes av det ekspanderbare legeme. Passasjen kan ha enhver fasong, såsom rund, trekantet, firkantet, elliptisk og lignende, for å medvirke til en tilmålt frigivelse av det aktive middel fra avgivelsesanordningen 10. Avgivelsesanordningen 10 kan være konstruert med én eller flere passasjer med innbyrdes avstand eller på flere enn én enkelt overflate av en doseringsform. Passasjer og materialer, utrustning og fremgangsmåter til å danne passasjer er omtalt i US-patentskrift 5.034.229.

Avgivelsesanordningen 10 kan fremstilles ved hjelp av standard fremstillingsteknikker. Ifølge en fremgangsmåte sprøytestøpes eller ekstruderes den første veggseksjon 12a og den andre veggseksjon 12b uavhengig av hverandre til den ønskede form. Deretter fylles den første veggseksjon 12a med preparatet med det aktive middel. Den andre veggseksjon 12b fylles med et ekspanderbart drivlegeme eller legemer, og stempelet 29 tilføyes deretter i et lagdelt arrangement. Eventuelt kan stempelet 29 tilføyes til den første veggseksjon 12a etter at veggseksjonen er ifylt med aktivt middel, i tillegg til, eller istedenfor skillesjiktet som tilføyes til den andre veggseksjon 12b. Deretter sammenskyves de to seksjoner med deres åpne ender.

Avgivelsesanordningen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for avgivelse av et stort antall aktive midler, innbefattende legemidler, ved en kontrollert hastighet til et for tiden foretrukket biologisk bruksmiljø såsom varmblodige dyr, innbefattende mennesker, drøvtyggere såsom kveg og sauer, svin såsom galter og purker, hester og lignende. Avgivelsesanordningene kan omfatte høye mengder av det aktive middel og kan frembringe forbedret avgivelse i nyttige effektive mengder (dvs. mengder som gir en gunstig virkning) over tid. Det skal forstås at avgivelsesanordningen kan ha et stort antall fasonger, dimensjoner og former innrettet for avgivelse av aktive midler til bruksmiljøer. F.eks. kan de fremstilte anordninger som avgivelsesanordninger anvendes for avlevering av et aktivt middel i endetarmen, i liv-moren, som en kunstig kjertel, i vagina, som et subkutant eller intraperitonealt implantat og lignende. Avgivelsesanordningen kan også anvendes på sykehus, pleiehjem, poli-klinikker, sykerom, veterinærklinikker, gårdsbruk, zoologiske hager og andre bruksområder.

Detaljert beskrivelse av eksempler

De etterfølgende eksempler skal kun illustrere den foreliggende oppfinnelse og de skal ikke på noen måte betraktes som begrensende på oppfinnelsens omfang, siden disse eksempler og andre ekvivalenter derav vil være tyde-lige for en fagmann på området i lys av den foreliggende beskrivelse, tegningene og de medfølgende patentkrav.

Eksempel 1

En avgivelsesanordningen fremstilt med en form som en implanterbar avgivelsesanordning ifølge den foreliggende oppfinnelse, blir fremstilt som følger.

Et ekspanderbart drivlegeme ble fremstilt ved først å tilsette 10 liter vann og 526 g polyvinylpyrrolidon til en beholder av rustfritt stål og bestanddelene ble blandet i 1 time for å oppnå en jevn bindeløsning. Deretter ble ca.

20 kg natriumklorid oppmalt i en mølle til en mesh-sikt-størrelse på 21. Deretter ble 17,5 kg av det oppmalte natriumklorid og 7,5 kg natrium Carbomer®, et natriumsalt av en polyakrylpolymer, overført til granulatorkolben i en virvelsjiktgranulator og 2,46 kg bindemiddelløsning ble sprøytet på materialene i granulatoren. På denne måte ble det dannet granuler. Deretter ble det granulerte materiale siktet ved at det ble tvunget gjennom en maskesikt på 0,12 cm {0,0469 inches) i en siktseparator. Deretter ble

granulene delt i to delporsjoner på 12,8 kg. Til hver del-porsjon ble det tilsatt 130 g magnesiumstearat og bestanddelene ble blandet i 3 minutter ved 9 omdr./min. for å frembringe et homogent ekspanderbart drivmateriale. Materialet ble deretter presset til osmotisk aktive tabletter i en tablettpresse ved et trykk på 2.000 Ibs for å fremstille en rund flatsidet 266 mg tablett som et ekspanderbart drivlegeme.

Den semipermeable vegg (membranhetten) som omslutter et rom som skal romme de osmotisk aktive tabletter ble fremstilt som følger. Først ble 1,0 kg tributylcitrat og 9,0 kg celluloseacetatbutyrat tørrblandet i et blande-apparat i 30 minutter. Dette frembrakte en blanding av polymer og mykningsmiddel i et forhold på 90/10 beregnet for den hastighetskontrollerende semipermeable andre veggseksjon 12b. Blandingen ble deretter sprøytestøpt til en semipermeabel membranhette av den ønskede fasong mecl en åpen ende for å oppta et ekspanderbart drivlegeme og for tilpasning til den fremre veggseksjon, som fremstilles som følger.

Avgivelsesanordningens 10 upermeable første veggseksjon 12a som danner hulrommet som skal romme det aktive middel 7, ble fremstilt ved å blande polypropylen (Himont PD626) med et blått fargestoff (0,1% FD % C blue lake). Blandingen ble deretter sprøytestøpt til den første eller fremre upermeable veggseksjon 12a med ønsket form, med den åpne andre ende 34 for tilpasning med den semipermeable andre veggseksjon eller membranhette 12b og en åpen for-over eller fremre ende 32 for endedekselet 38. Dette parti av den første veggseksjon 12a som er tilpasset til den semipermeable andre veggseksjon eller membranhette 12b støpes med et diamantformet mønster over parti av dens overflate for å forsterke heftbindingen mellom denne og membranhetten. Prepareringen av overflaten sikrer en tilfredsstillende heftebinding av polypropylen til andre materialer. I tilfelle med den første veggseksjon 12a i tillegg til den mekaniske konfigurasjon som er beskrevet ovenfor, kan dette gjennomføres enten ved å påføre en primer til limsammenføyningsområdet eller ved å behandle overflaten med et plasma dannet av en blanding av oksygen-og tetrafluormetangasser forut for påføringen av klebemidlet. Det tilpasningsparti av den første eller fremre veggseksjon som tilpasses med endedekselet 38 støpes med en omkretsforløpende rektangelformet forsenkning 102 for å lette den ultrasoniske sveising av endedekselet 38 til den fremre veggseksjon 12a slik det er beskrevet mer detaljert andre steder i denne søknad.

Endedekselet 38 ble fremstilt ved å blande polypropylen {Himont PD626) med et blått eller hvitt fargestoff (0,1% FD & C blue lake eller 1,0% titandioksid, respektive). Denne blanding ble deretter sprøytestøpt for å danne endedekselet 38 slik det mere detaljert er beskrevet tidligere i denne beskrivelse, og med en utløps-åpning med en diameter på 0,4 mm {0,017 inches) "og med en lengde på tilnærmet 2,5 mm (0,1 inch), et indre hulrom for å oppta et voks-tetningsmateriale, og en nøyaktig forutbestemt omkretskonfigurasjon langs den ytre periferi av endedekselet 38 for å lette den ultrasoniske sveising av dekselet til den fremre veggseksjon 12a. Denne utforming innbefatter en kileformet energiretter (energy director) med en vinkel på 56°, som er foretrukket for å frembringe en høykvalitetsultrasonisk sveising hvorved krystallinske, polymeriske materialer sammenføyes. Det indre hulrom fylles med smeltet voks (Witco 145), som størkner til dannelse av en tetning av kanalåpningen.

Stempelet 29 fremstilles ved at det først sprøyte-støpes en termoplastisk elastomer som leveres av Monsanto under handelsnavnet Santoprene® 271-55, inn i stempelet med en omkretsforløpende utkraget leppe i hver ende og en metallisk deteksjonskjerne i dens sentrum. Metallkjernen har en sylindrisk fasong med en plan flate i hver ende og fremstilles ved en separat fremgangsmåte ved at en metall-legering bestående av nikkel og jern i et forhold på 50/50 sintres ved en temperatur på 705°C (1.300°F). Metallkjernen innsettes i formen når denne er i åpen posisjon, og den termoplastiske elastomer injiseres rundt denne under sprøytestøpeprosessen. Det således dannede stempel 29 smøres med et silikonfluidum av medisinsk kvalitet for å lette bevegelsen av stempelet inne i anordningen under monteringen og for å minimalisere setningen (piston set) under lagringen.

Avgivelsesanordningen 10 monteres partielt ved først å iflylle den andre veggseksjon eller semipermeable membrankopp 12b med seks osmotiske tabletter 25a-f. Den andre veggseksjon 12b innsettes deretter partielt i den upermeable første eller fremre veggseksjon 12a av anordningen 10 og to dråper fuktighetsherdende cyano-akrylatklebemiddel dryppes på det eksponerte parti av sammenføyningsområdet mellom de første og andre veggseksjoner, hvorved klebemidlet trekkes inn i resten av sammenføyningsområdet som følge av kapillarvirkningen. De første og andre veggseksjoner 12 og 12b innsettes deretter i sin helhet til dannelse av en mekanisk sterk, vanntett forsegling. Det smurte stempel 29 innsettes deretter gjennom den gjenværende åpne ende 32 i den første eller fremre veggseksjon 12a, under anvendelse av et verktøy som muliggjør at luft kan passere forbi stempelet 29 etter hvert som dette beveges inn i posisjonen mot de osmotiske tabletter 25a-f og stempelet innsettes i veggseksjonen uten at■skjørtlegemet brettes. Det anvendte verktøy er en tynnvegget trakt som er åpen i begge ender og omfatter et indre kammer for opptakelse av stempelet deri.

Deretter fylles den nå delvis sammenmonterte avgivelsesanordning, som omfatter den andre veggseksjon eller membrankopp 12b, de osmotiske tabletter 25a-f, den upermeable første eller fremre veggseksjon 12a og stempelet 29, med 2.250 mg av preparatet aktivt middel 7 ved 35°C. Preparatet omfatter 36,5% + 1,5% Zn-bST i en fosfatbuffer, glyseroler, fuktemiddel, salteksipient-blanding hvor vekt/vekt/vekt/vekt-forholdene mellom fosfatbuffer, glyserol, Tween-80, og KC1 er 48,38/48,38/ 0,24/3,0 respektive. Fosfatbufferen omfatter 60:40 mono-basisk:dibasisk natriumfosfat, og molariteten er 0,45. Deretter anordnes et vokset endedeksel 38 i posisjon på den åpne fremre ende 9 av den første veggseksjon 12a ved ultrasonisk sveising. Det fylte implantat varmebehandles etter at det er plassert i en steril forpakning, f.eks. ved oppvarming i ca. 40°C i ca. 16 timer.

Eksempel 2

Stempler med den utforming som er beskrevet i eksempel 1 ble testet som følger: Et preparat av ZnbST i en fosfat/glyserol/Tween/ NaCl-eksipient ble fremstilt under anvendelse av tritium-vann (^H20). Den spesifikke aktivitet til det merkede vann var 1,0 mCi/ml og bør være tilstrekkelig for å frembringe en deteksjonsgrense på 1 ugm vann.. Preparatet ble innført i 10 mm' osmotiske implantater med to ulike stempelut-forminger (l,0x og l,5x) og en tredje gruppe hvor rommet som omsluttet det osmotiske drivlegeme var hydratisert på forhånd.

Implantatene ble samplet i duplikat for gruppe 1, og triplikat for gruppe 2 og 3 ved tidsintervaller på 0, 3, 6, 12 og 18 uker. For å måle den totale vanntransport til de osmotiske drivlegemer, f.eks. salttabletter, i det indre kammer 18 omsluttet av den semipermeable veggseksjon 12b ble den andre veggseksjon 12b fraskilt fra den første veggseksjon 12a og endene ble avskåret. Salttabiettene ble tatt ut og oppløst i vann. En alikvot av løsningen ble tilsatt til vasskescintillasjonsblandingen og talt ved standard væskescintillasjonstelleteknikker. I tabell 2 er de individuelle målinger av det samplede vanninnhold opp-listet .

Fig. 8 viser en grafisk fremstilling av forholdet mellom antall ugm H20 som passerer forbi stempelet som funksjon av tiden (uker). Fig. 9 viser en grafisk fremstilling over antall ugm H20 som passerer forbi stempelet som funksjon av tiden idet ytterpunktene (outliers) er ekskludert.

En variabel vannmengde (0,1-7 mg) overføres fra det parti av det indre hulrom som omsluttes av den første veggseksjon 12a til det parti som omsluttes av den andre veggseksjon 12b under ifyllingsprosedyren for tilnærmet 25% av implantatet 10. Det var en høy pumpe-pumpevariasjon ved alle tidspunkter, på toppen av en liten økning som følge av en etterfølgende vanntransport fra det indre hulrom som omsluttes av den første veggseksjon 12a til salttablettene. De lineære regresjonsestimater av hastig-heten av vanntransporten sammen med 95% konfidensinter-valler var som følger:

Således var det verst tenkelige estimatet (med det øvre 95% konfidensintervall med alle data inkludert) 28,9 ugm per uke, eller tilnærmet 1,5 mg per år. Estimatet for det beste tilfelle (med det lavere konfidensintervall med ytterpunktene ekskludert) var 7,0 ugm per uke, eller 0,36 mg per år. Følgelig ble det konkludert med at, under antagelse av akseptable grenser fastlagt ved mengden av vann som kan tapes fra preparatet uten å overskride en 1% økning i proteintesten, er tilnærmet 60 mg, at stempelet som ble testet under disse eksperimentene var tilfredsstillende til å opprettholde en separasjon mellom partiene av det indre hulrom 18 som omsluttes av den første veggseksjon 12a og partiene av det indre hulrom 18 som omsluttes av den semipermeable andre veggseksjon 12b for den forventede holdbarhet på 5 år eller.lengre, dvs.

"i betydelig grad begrenser eller forhindrer" passasje av fluid rundt stempelet.

Eksempel 3

Avgivelsesanordningen med konstruksjonen som beskrevet i eksempel 1 ifølge den foreliggende oppfinnelse ble testet in vivo som følger.

Eksempel 3a ( 11466) - Ukentlig

subkutant administrerte pellets

Det ble gjennomført en undersøkelse for å bestemme effekten av 4 0 eller 80 mg A-bST-pellets administrert subkutant ukentlig over et 84-dagers studium på slaktekveg som vedrørte 1) vekst, 2) foreffektivitet og 3) slakte-skrott-sammensetning.

180 slakteokser av typen Angus X Hereford med en vekt på ca. 350 kg (770 Ibs) ble anvendt. Kvegtettheten var 5 dyr per innhegning. Prøven omfatter 180 okser med replikater på 12 innhegninger (60 dyr) per behandlingsgruppe (kontroll, 40 mg bST/uke, og 80 mg bST/uke). Studien varte i 84 dager (12 uker) inklusive forbehandlingstidsrommet. På tørr basis bestod dyrenes f6r av 16% råprotein ("P"). Drikkevann var tilgjengelig ved behov. Innhegninger ble tilfeldig fordelt blant behandlingene:

Dyrene ble slaktet for skrottanalysere. Resultatene er vist i den etterfølgende tabell:

Det ble observert at hverken slakteutbyttet i prosent eller skrottvekten uten innmat (carcass) økte signifikant. Videre ble mesteparten av kroppsvektøkningen som følge av bST-behandlingen ved en høyere dosering henført til innmat komponentene (non-carcass).

Eksempel 3b - Ukentlige subkutane eller intraperitoneale pellets

Det ble gjennomført et studium for å bestemme om effekten av 80 mg A-bST-pellets i løpet av et slaktekveg-studium på 84 dager var sammenlignbart når det ble administrert subkutant og intraperltonealt.

270 slaktekveg av typen Angus X Hereford med en vekt på ca. 350 kg (770 Ibs) ble innkjøpt og inndelt i tre studiegrupper. Antalldensiteten var 5 dyr per innhegning. Hver studiegruppe omfattet replikater på 6 innhegninger (30 dyr) per behandlingsgruppe (kontroll, 4 0 mg bST/uke, subkutane pellets, og 80 mg bST/uke intraperitoneale pellets). Studiet varte i 84 dager utenom forbehandlings-perioden. For alle dyrene omfattet f6ret 16% råprotein på tørrbasis. Drikkevann var tilgjengelig ved behov. Inn-hegningene ble tilfeldig distribuert blant behandlingene:

Dyrene ble slaktet for skrottanalyse. Resultatene er vist i de etterfølgende tabeller:

Det vil sees at mens prosent slakteutbytte for sub-kutanbehandlet kveg var signifikant nedsatt i forhold til kontrollprøven, mens slaktevektprosenten for de intraperitonealt behandlende dyr ikke endret seg signifikant i forhold til kontrollprøven.

Eksempel 3b - Kombinasjon av intraperitoneal

bST osmosepumpe og østrogenpellets

Det gjennomførte studium for å bestemme virkningene av intraperitoneal frigivelse av bST, av østrogenpellets, eller de samlede virkninger av de nevnte to.

256 kryssede ungokser med kraftig kroppsbygning og som veide tilnærmet 430 kg (948 lb) ble fordelt til en kontrollgruppe og tre behandlingsgrupper og implantert med intraperitoneale bST pumper og/eller østrogenpellets. Det anvendte bST-preparat var en 35% An bST mengde i en fosfatbuffer, glyserol, Tween-80 og KCl-eksipient. Vekt/vekt/ vekt%-andelene respektive var 48,38/48,38/0,24/0%. Fosfatbufferen omfattet 60:40 monobasisk:dibasisk natriumiosfat ved 1,0 M. Avgivelsestiden for både bST og østrogen var 87 dager forut for slakting. Resultatene er vist i tabellen.

Disse resultatene indikerer at en signifikant for-bedring i vektøkning i prosent og skrottvekt (carcass) ble oppnådd ved intraperitoneal osmotisk pumpefrigivelse av bST sammenlignet med østrogenbehandling.

Eksempel 3c - Kombinasjonav av intraperitoneal

bST osmosepumpe og østrogenpellet

Det ble gjennomført et studium for å bestemme egen-skapene til intraperitoneale osmosepumper hos klargjorte (finished) kveg som samtidig fikk administrert østrogen. 672 kryssede større slaktekveg som veide tilnærmet 412 kg ble anskaffet og inndelt i en kontrollgruppe og seks behandlingsgrupper hver på 96 dyr. Kveget ble implantert med intraperitoneale osmosepumper som kunne avgi 6, 12, 15 eller 18 mg bST per dag over et tidsrom på 84 dager og som ble avsluttet med slakting. Kveget fikk østrogenpellets over et tidsrom på 126 dager som ble avsluttet med slakting. Østrogenavgivelsen er estimert ved ca. 200 ug/dag. Resultatene er vist i den etterfølgende tabell.

Resultatene bekrefter at samtidig intraperitoneal be-handling av klargjort slaktekveg med bST og østradiol gir en signifikant vektøkning i prosent og økende skrottvekt, og videre ble mesteparten av vektøkningen henført til skrottkomponentene (carcass) uten innmat.

Eksempel 4

Fig. 10 viser en grafisk fremstilling av den réelle tid-trykkfrigivelse av en forseglingsboks av typen Multiwax X-145a med en tykkelse på 1,3 mm (0,050 inches). Trykket som fikk forseglingen til å løsne var mellom 41,37 og 62,05 kNm-<2> (6 og 9 psi) fra utløpspassasjen som hadde en diameter på 0,4 mm (0,017 inches) og en lengde på 2,5 mm (0,100 inches).

Således vil en utløpspassasje med en diameter på 0,4 mm (0,017 inches) og en lengde på 2,5 mm (0,100 inches) i fluidkontakt eller i anlegg med en tetning med en tykkelse på 1,3 mm (0,050 inches) fjerne forseglingen ved et trykk på mellom ca. 41,37 og 62,05 kNm-<2> (6-9 psi).

Eksempel 5

Fig. 11 viser en grafisk kurve over virkningen av åpningsdiameteren til utløpskanalen på diffusjonen av vann under anvendelse av en utløpspassasje med lengde 2,5 mm (0,100 inches) og en spesifisert diameter. Empiriske observarsjoner av de respektive anordninger indikerer at preparatet av aktivt middel ble hvit i alle anordninger med utløpsdiameter på 1,3 mm (0,050 inches) idet små lommer av vann ble innfange i preparatet. Preparatet av aktivt middel var klar i alle anordninger som hadde en utløpskanalåpning med en diameter på ca. 0,4 mm (0,017 inches).

Således frembringer en utløpskanal med en diameter på 0,4 mm (0,017 inches) en tilstrekkelig utadrettet hastighet eller fluks av det aktive middel fra rommet som defineres av den første veggseksjon, dvs. at den "i vesentlig grad begrenser eller forhindrer" diffusjon eller fluidtil-bakeførsel til det indre kammer som defineres av den første veggseksjon under disse bruksbetingelser, og det er åpenbart at diametrene og lengdene til kanalene som er nødvendige for å frembringe den ønskede strømnings-hastighet vil variere med de optimale avgivelses/bruksbetingelser som gjelder for.det aktuelle aktive middel.

De nye anordninger ifølge den foreliggende oppfinnelse anvender midler for å oppnå nøyaktige avgivelses-hastigheter i et fluid-bruksmiljø samtidig som at en opprettholder anordningens integritet samt stabiliteten til det fluidsensitive aktive middel 7 inne i anordningen. Selv om det er beskrevet og påpekt trekk ifølge oppfinnelsen som gjelder for for tiden foretrukne utførelser, vil en fagmann på området forstå at det kan gjennomføres en rekke modifiseringer, endringer, tillegg og utelatelser vedrørende de anordninger som er illustrert og beskrevet' uten å avvike fra oppfinnelsens idé.

Claims (22)

1. Avgivelsesanordning (10) for lagring og beskyttelse av et preparat av et aktivt middel og for avgivelse av preparatet med det aktive middel til et dyr, idet avgivelsesanordningen omfatter: -et hus (11) som en omfatter fluid-upermeabel seksjon (12a) og en fluid-permeabel seksjon (12b), hvilke seksjoner danner et indre rom (18); -et preparat (7) av det aktive middel i den fluid-impermeable seksjon av det indre rom (18); -et ekspanderbart drivlegeme (25) i den fluid-permeable seksjon av rommet (18) å skyve det aktive middel ut fra avgivelsesanordningen; og -en utløpspassasje (13) for avgivelse av preparatet fra det indre rom til dyret over et over et forlenget tidsrom, karakterisert ved at avgivelsesanordningen (10) omfatter et endeparti (headspace) (112) i den fluid-impermeable seksjon (12a) hvilket endeparti (112) er adskilt fra utløpspassasjen (13) for akkumulering av et luftvolum inne i det indre rom i en lokalisering bort fra utløpspassasjen (13).

2. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 1, karakterisert ved at huset omfatter en første veggseksjon (12a) og en andre veggseksjon (12b) hvis ender eeer sammenføyet i tilpasset kontakt for å danne det indre rom, idet den første veggseksjon <12a) er stort sett impermeabel for passasje av fluid, mens den andre veggseksjon (12b) i det minste i et parti er permeabel for passasjen av fluid, og et skillesjikt (27) som stort sett er impermeabelt for fluid, hvilket skillesjikt er anordnet mellom preparatet av det aktive middel og de ekspanderbare organer, hvor skillesjiktet omfatter et legemeparti og en fox-spenningsanordning (140,142) for glidbart å danne anlegg med den første veggseksjon (12a), hvilket legemeparti er innrettet til glidbart å opptas inne i den første veggseksjon (12a) og forspenningsanordningen (140,142) rager utad fra legemepartiet for glidbart å danne anlegg med den første veggseksjon (12a).

3. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 2, karakterisert ved at forspenningsanordningen (140,142) omfatter et konisk skjørt (148) som rager utad fra legemepartiet for glidbart a danne anlegg med den første veggseksjon (12a).

4. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 2, karakterisert ved et endedeksel (38) som omfatter et innadrettet parti (110), hvilket innadrettede parti og den første veggseksjon (12a) mellom seg definerer et rom (112).

5. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 4, karakterisert ved at den ytterligere omfatter midler (30) for å opprettholde en forsegling mellom det ytre miljø og det indre kammer inntil det osmotiske trykk Sinne i anordningen når et forutbestemt trykk på mellom høyere enn 34,475 kNm-<2> (5 psi) og 68,950 kNm"<2> (10 psi).

6. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 4, karakterisert ved at endedekselet innbefatter tilpasningsmidler (86) for å tilpasse endedekselet for ultrasonisk sveising til den første veggseksjon, idet tilpasningsmidlene (8 6) er posisjonert der hvor endedekselet og den andre veggseksjon sammenføyes.

7. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 6, karakterisert ved at endedekselet ytterligere omfatter en første side og en andre side, og hvor tilpasningsmidlene (86) innbefatter en fals (90) sont rager utad fra den andre side av endedekselet, og den første veggseksjon definerer en forsenkning (102) deri, idet falsen er dimensjonert og posisjonert for opptakelse i forsenkningen (102).

8. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 2, karakterisert ved at den første veggseksjon (12a) omfatter en første vegg-ytterflate, og den andre vegg omfatter en andre veggytterflate (52), en andre vegg-første ende og en andre veggseksjonsende, idet den andre vegg-førsteende er innrettet for å danne anlegg med den første veggseksjon, og den andre vegg-førsteende innbefatter et endeparti med en ytterdiameter som er tilstrekkelig mindre enn innerdiameteren til den første veggseksjon slik at det andre veggpartis endeparti innpasses inne i den første veggseksjon, og definerer mellom seg et klebemiddelopptakende rom (18), og danner et skarpt over-gangsområde fra den første veggytterflate til den andre veggytterflate, og hvor avgivelsesanordningen ytterligere omfatter midler (60,58,46) for at den første veggseksjon støter an mot den andre veggseksjon og for å utjevne den skarpe overgang fra den første veggseksjon til den andre veggseksj on.

9. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 8, karakterisert ved at midlene for å danne anlegg med den første veggseksjon og utjevning av overgangen fra den første veggseksjon til den andre veggseksjon omfatter et støtteorgan (56) dannet på den andre veggseksjon og posisjonert til å danne anlegg med den første veggseksjon.

10. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 8, karakterisert ved at midlene for å frembringe at den første veggseksjon danner anlegg med den andre veggseksjon og utjevning av overgangen fra den første vegg til den andre vegg innbefatter at den første veggseksjon omfatter en første veggseksjoninnerdiameter og en ringformig indre avsats (66), idet den første vegg-innerdiameter er dimensjonert til å tettsittende oppta den andre veggseksjon deri, og den andre veggseksjon omfatter en andre veggseksjonytterdiameter dimensjonert til å passe inne i den første veggseksjon, idet den første veggseksjon og den andre veggseksjon seg i mellom definerer et klebemiddelopptakende hulrom (18), og et støtteorgan, hvilket støtteorgan er utformet på den andre veggseksjon og er posisjonert til å danne anlegg med den første veggseksjon når den første veggseksjon er sammenføyet med den andre veggseksjon til å danne det indre hulrom og den andre veggseksjon danner anlegg mot den ringformige indre avsats .

11. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 1, karakterisert ved at preparatet av det aktive middel omfatter bovint somatotropin eller en analog eller et derivat derav, og hvor den første veggseksjon ytterligere innbefatter midler for å redusere vedheftet av preparatet av aktivt middel til den første veggseksjon.

12. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 11, karakterisert ved at midlene for å redusere vedheftet innbefatter at den første veggseksjon dannes av et materiale som reduserer vedheftet av det aktive middel til den første veggseksjon.

13. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 1, karakterisert ved at materialet omfatter polypropylen.

14. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 4, karakterisert ved at endedekselet innbefatter tilpasningsmidler (86) for å tilpasse endedekselet for ultrasonisk sveising til den første veggseksjon, idet tilpasningsmidlene (86) er posisjonert der hvor endedekselet og den andre veggseksjon sammenføyes.

15. Avgivelsesanordning i samsvax med krav 4, karakterisert ved at tilpasningsmidlene innbefatter en fals (90) som rager utad fra endedekselet, og den andre veggseksjon definerer en forsenkning (102) derir idet falsen er dimensjonert og posisjonert for opptakelse i forsenkningen.

16 Avgivelsesanordning i samsvar med krav 2, karakterisert ved at utløpspassasjen (13) omfatter midler i den første veggseksjon for å opprettholde en tilstrekkelig utadrettet hastighet av preparatet av aktivt middel fra avgivelsesanordningen til det bovine dyr for å forhindre en innadrettet fluidstrømning fra det ytre miljø, og som kan fortynne preparatet av aktivt middel i partiet av hulrommet som dannes av den første veggseksjon.

17. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 16, karakterisert ved at det aktive middel er bovint somatotropin og den foretrukne fluidstrømnings-hastighet fra det ytre miljø og inn i det indre rom er ca.

10 til ca. 15 mg/vann per dag.

18. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 17, karakterisert ved at den forutbestemte fluidstrømningshastighet oppnås ved at den andre veggseksjon har en gitt tykkelse, at den andre veggseksjon har et gitt overflateareale, og at den andre vegg omfatter et gitt materiale.

19. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 16, karakterisert ved at utløpsinnretningen ytterligere innbefatter at den første veggseksjon definerer en passasje med en forutbestemt innerdiameter som er tilstrekkelig til å generere en tilstrekkelig utadrettet hastighet av preparatet av det aktive middel for å forhindre en innadrettet fluidstrøm fra det ytre miljø som kan fortynne det aktive middel i det parti av hulrommet som dannes av den første veggseksjon.

20. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 19, karakterisert ved at utløpsinnretningen ytterligere omfatter midler for å kompensere for mindre variasjoner i utstrømningshastigheten.

21. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 20, karakterisert ved at midlene for å kompensere for de mindre variasjoner i utstrømningshastighet innbefatter å regulere tykkelsen til den første veggseksjon som definerer utløpsinnretningen deri.

22. Avgivelsesanordning i samsvar med krav 17, karakterisert ved at den andre veggseksjon omfatter celluloseacetatbutyrat, som i det minste delvis er permeabel overfor en fluidhastighet på ca. 12- 14 mg/dag fra det ytre miljø til det innvendige hulrom som dannes av den andre veggseksjon, og hvor utløpspassasjen har en lengde på ca. 0,25 cm (0,100 inches) og en diameter på ca. 0,04 cm (0,017 inches).