NO313831B1

NO313831B1 - Diaryl-5,6-kondenserte, heterosykliske syrer som leukotrienantagonister

Info

Publication number: NO313831B1
Application number: NO19952495A
Authority: NO
Inventors: Robert N Young; Marc Labelle; Yves Leblanc; Yi Bin Xiang; Cheuk L Lau; Claude Dufresne; Yves Gareau
Original assignee: Merck Frosst Canada Inc
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 2002-12-09
Also published as: FI953104A0; CA2111372A1; ZA939560B; PT604114E; GR3033985T3; PL309408A1; EP0604114A1; FI111368B; HU9501842D0; EP0604114B1; CN1040213C; NZ258835A; CZ290829B6; CZ165395A3; HUT71810A; DE69328540D1; IL108050A; SK282409B6; ES2145765T3; PL177967B1

Description

Bakgrunn

Leukotrienene utgjør en gruppe av lokalt virkende hormoner produsert i levende systemer fra arakidonsyre. Hoved-leukotrienene er leukotrien B4 (forkortet LTB4), LTC4, LTD4 og LTE4. Biosyntesen av disse leukotriener begynner med virkningen

av enzymet 5-lipoksygenase på arakidonsyre for å gi epoksidet kjent som leukotrien A4 (LTA4), som omdannes til de andre leukotriener ved etterfølgende enzymatiske trinn. Ytterligere detaljer ved biosyntesen så vel som metabolismen av leukotrienene finnes i boken Leukotrienes and Lipoxygenases, red.

J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Virkningene av leukotrienene i levende systemer og deres bidrag til forskjellige sykdomstilstander er også diskutert i boken til Rokach.

US patentskrift 4 957 932, Young et al., beskriver forbindelser av formel 1. som leukotrienantagonister og inhibitorer av leukotrienbiosyntese. Foreliggende forbindelser avviker fra Youngs primært ved at de har en forskjellig heterosyklisk ring på venstre side av strukturen. Fujikawa beskriver tieno[2,3-b]pyridin 2 i EP 367 235, men bindings-punktet og arten av den prinsipale substituent er forskjellig fra foreliggende forbindelser. Musser et al. beskriver forbindelse 3 i US patentskrift 4 794 188 som å være lipoksygenase-inhibitorer og som utviser antiinflammatoriske og antiallergiske aktiviteter. Imidlertid avviker forbindelse 3 fra foreliggende forbindelser hovedsakelig ved at Arx er forskjellig fra foreliggende HETA-gruppe. Forbindelsene ifølge foreligg-

ende oppfinnelse er således nye.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår 5,6-kondenserte, heterosykliske syrer som har aktivitet som leukotrienantagonister og farmasøytiske formuleringer for anvendelse av disse forbindelser i pattedyr (spesielt mennesker).

På grunn av deres aktivitet som leukotrienantagonister er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare som antiastmatiske, antiallergiske, antiinflammatoriske og cytobeskyttende midler. De er også anvendbare ved behandling av angina, cerebrale spasmer, glomerulær nefritt, hepatitt, endotoksemi, uveitt og transplantatavstøtning.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved formelen:

hvori: B er S eller 0; R<2> er Ci-7-alkyl, C3-7-sykloalkyl, C2.7-alkenyl, C3.7- sykloalkenyl, C2-7-alkynyl, C5-7-sykloalkynyl, -CF3, -CH2F, -CHF2, Ph (R26) 2, CH2Ph(R<26>)2 eller CH2CH2Ph (R26) 2 eller to R<2->grupper forbundet til det samme atom, kan danne en ring med opptil 8 ledd omfattende karbonatomer og opptil 2 heteroatomer valgt fra 0, S og N; R<3> er H eller R<2>; R<4> er H, halogen, CN, CF3 eller S(0)2R<2>; R<5> er H eller halogen; R<6> er - (CH2)S-C(R<7>)2-(CH2)S-R<8> eller -CH2C0N (R20) 2 ; R<7> er H, Ci.7-alkyl eller C3-7-sykloalkyl ; R<8> er A) et monosyklisk eller bisyklisk, heterosyklisk radikal inneholdende fra 3 til 12 kjernekarbonatomer og 1 eller 2 kjerneheteroatomer valgt fra N, S og 0, og hvor hver ring i det heterosykliske radikal er dannet av 5 eller 6 atomer, eller B) radikalet W-R<9>;

R<9> inneholder opptil 21 karbonatomer og er (1) et hydro-karbonradikal eller (2) et acylradikal av en organ-isk, asyklisk eller monosyklisk karboksylsyre inneholdende ikke mer enn 1 heteroatom i ringen;

R<11> d-7-alkyl, C3., - sykl oal kyl, -C0R<14>, Ph(R<26>)2, CH2Ph(R<26>)2

eller CH2CH2Ph (R26) 2;

R<12> er H, R<11>, eller to R1<2->grupper forbundet til det samme N, kan danne en mettet ring på 5 eller 6 ledd omfattende karbonatomer og opptil to heteroatomer

valgt fra 0, S og N;

R13 er Cx-7-alkyl, C2-7-alkenyl, C2-7-alkynyl, C3-7-syklo-alkyl, C3-7-sykloalkenyl, C5-7-sykloalkynyl, -CF3,

Ph (R26) 21 CH2Ph(R<26>)2 eller CH2CH2Ph (R26) 2 ;

R<14> er H eller R<13>;

R<20> er H, Ci_7-alkyl, C3-7-sykloalkyl, Ph(R<26>)2, CH2Ph(R<26>)2,

eller CH2CH2Ph (R26) 2 eller to R<20->grupper forbundet til det samme N, kan danne en mettet ring på 5 eller 6 ledd omfattende karbonatomer og opptil to heterotomer

valgt fra 0, S og N;

R23 og R2<4> er hver uavhengig H, Ci-7-alkyl, C3.7-sykloalkyl, -CN, -CF3, COR<3>, C02R<7>, CON (R20) 2, OR<3>, SR<2>, S(0)R<2>, S(0)2R<2>,

N(R<12>)2 eller halogen;

R2<6> er H, Ci-7-alkyl, C3-7-sykloalkyl, -SR<27>, -OR<28>,

-N(R28)2, -C02R7, CON (R28) 2, -COR<7>, -CN, CF3, N02, SCF3

eller halogen;

R<27> er Ci-7-alkyl, C3-7-sykloalkyl, fenyl eller benzyl;

R<28> er R<27>, H eller COR<7>, eller to R<28->grupper forbundet til det samme N, kan danne en mettet ring på 5 eller 6 ledd omfattende karbonatomer og opptil 2 heteroatomer valgt fra 0, S eller N;

m og m' er hver uavhengig 1-6;

p' er 0 eller 1;

s er 0-3;

Q<1> er C02R3, C02R<6>, -CONHS (0) 2R13, tetrazol-5-yl eller

C(R<3>)2OH;

Q<2> er C(R<3>)2OR3, halogen, Ci_7-alkyl eller C3.7-sykloalkyl ; X<2> er S eller 0;

Y er -CH=CH-, -CH20-, -CH2-CH2-, -C=C-, eller

Z2 er HET (R<2>3R24); og

HET er et diradikal av benzen eller tiofen;

og hvori C3-7-sykloalkyl definerer et hydrokarbon inneholdende én eller flere ringer på fra 3 til 7 karbonatomer hvor hydro-karbonet har opp til totalt 7 karbonatomer;

C3-7-sykloalkenyl definerer en alkenylgruppe på 3 til 7 karbonatomer som innbefatter en ring på 3 til 7 karbonatomer og hvori alkenyldobbeltbindingen kan være lokalisert hvor som helst i strukturen; og

C5-7-sykloalkynyl definerer en alkynylgruppe på 5 til 7 karbonatomer som innbefatter en ring på 3 til 5 karbonatomer;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En gruppe av de mest foretrukne forbindelser av formel I er beskrevet ved formel Ib:

hvori:

R<3> er H, lavere alkyl, eller to R<3> forbundet til det samme karbon, kan danne en ring fra 3 til 6 ledd,

eventuelt inneholdende ett oksygen eller ett svovel; R<4> er H, halogen, -CN, CF3 eller -S(0)2R<2>;

R23 og R2<4> er uavhengig H, halogen eller lavere alkyl;

m og m<1> er uavhengig 1-5;

p' er 0 eller 1;

Q<1> er -C02R3, tetrazol-5-yl eller -CONHS (0) 2R13; og Q<2> er H, C(R<3>)2OH eller OR<15.>

Definisj oner

Følgende forkortelser.har de angitte betydninger:

Ac = acetyl

A1BN = 2,2<1->azobisisobutyronitril

Bn = benzyl

DHP = 2,3-dihydro-4H-pyran

DIBAL = diisobutylaluminiumhydrid

DIPHOS = 1,2-bis(difenylfosfino)etan

DMAP = 4-(dimetylamino)pyridin

DMF = N,N-dimetylformamid

DMSO = dimetylsulfoksid

Et3N = trietylamin

Fur = furandiyl

KHMDS = kaliumheksametyldisilazan

LDA = litiumdiisopropylamid

MCPBA = metaklorperbenzosyre

Ms = metansulfonyl = mesyl

MsO = metansulfonat = mesylat

NBS = N-bromsuccinimid NCS = N-klorsuccinimid NSAID = ikke-steroidalt, antiinflammatorisk legemiddel PCC = pyridiniumklorkromat PDC = pyridiniumdikromat Ph = fenyl

Phe = benzendiyl

PPTS = pyridinium-p-toluensulfonat pTSA = p-toluensulfonsyre Pye = pyridindiyl

r.t. = romtemperatur rac. = racemisk Tdz = l,2,5-tiadiazol-3,4-diyl Tf = trifluormetansulfonyl = triflyl TfO = trifluormetansulfonat = triflat Th = 2- eller 3-tienyl THF = tetrahydrofuran Thi = tiofendiyl

THP = tetrahydropyran-2-yl TLC = tynnsjiktskromatografi Ts = p-toluensulfonyl = tosyl TsO = p-toluensulfonat = tosylat Tz = 1H (eller 2H)-tetrazol-5-yl C3H5 = allyl

Alkylgruppeforkortelser

Me = metyl

Et = etyl

n-Pr = normal propyl i-Pr = isopropyl n-Bu = normal butyl i-Bu = isobutyl s-Bu = sekundær butyl t-Bu = tertiær butyl c-Pr = syklopropyl

c-Bu = syklobutyl

c-Pen = syklopentyl

c-Hex = sykloheksyl

Uttrykket Ph(R<26>)2 angir en fenylgruppe substituert med to R<26->substituenter.

Halogen innbefatter F, Cl, Br og I.

Det tas i betraktning at definisjonen av enhver sub-st ituent (f. eks. R<7>, R<1>2, R2<6>, etc.) i et bestemt molekyl er uavhengig av sin definisjon ellers i molekylet.

Ringene dannet når to R<2->grupper er forbundet, innbefatter syklopropan, syklobutan, syklopentan, sykloheksan, syk-loheptan, syklooktan, oksetan, tetrahydrofuran, tetrahydro-pyran, tetrahydrotiofen, tetrahydrotiopyran, pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiamorfolin og piperazin.

De heterosykluser som dannes når to R12-, R2<0-> eller R<27->grupper er forbundet via N, innbefatter pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiamorfolin, piperazin og N-metylpiperazin.

Prolegemiddelestrene av Q<1> (dvs. når Q<1> = COOR<6>) er beregnet på å innbefatte estrene slik som de som er beskrevet av Saari et al., J. Med. Chem., 21, nr. 8, 746-753 (1978), Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 32, nr. 6, 2241-2248

(1984) og Bundgaard et al., J. Med. Chem., 30, nr. 3, 451-454

(1987) . Innen definisjonen av R<8> er enkelte representative, monosykliske eller bisykliske, heterosykliske radikaler: 2.5- diokso-l-pyrrolidinyl,

(3-pyridinylkarbonyl)amino,

1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl, 1.3- dihydro-2H-isoindol-2-yl,

2.4- imidazolindion-l-yl,

2.6- piperidindion-l-yl,

2-imidazolyl,

2-okso-l,3-dioksolen-4-yl,

piperidin-1-yl,

morfolin-l-yl og

piperazin-l-yl.

Optiske isomerer - diastereomerer - geometriske isomerer

Enkelte av forbindelsene beskrevet her, inneholder ett eller flere asymmetriske sentre og kan således gi opphav til diastereomerer og optiske isomerer. Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte slike mulige diastereomerer så vel som deres racemiske og oppløste, enantiomerisk rene former og far-masøytisk akseptable salter derav.

Enkelte av forbindelsene beskrevet her, inneholder olefiniske dobbeltbindinger, og med mindre annet er angitt, er de ment: å innbefatte både E- og Z-geometriske isomerer.

Salter

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en forbindelse av formel I som aktiv bestanddel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og kan også inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeut-iske bestanddeler. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" angir salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser innbefattende uorganiske baser og organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser, innbefatter aluminium, ammonium, kalsium, kobber, jern(III), jern(II), litium, magnesium, mangan(III), mangan(II), kalium, natrium, sink og lignende. Særlig foretrukket er ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsalter. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable, organiske, ikke-toksiske baser, innbefatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer innbefattende naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterharpikser, slik som arginin, betain, kaffein, cholin, N,N<1->dibenzyletylendiamin, dietyl-amin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glu-kosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metyl-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tri-propylamin, trometamin og lignende.

Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen er basisk, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer, innbefattende uorganiske og organiske syrer. Slike syrer innbefatter eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kam-fersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukon-syre, glutaminsyre, hydrobromsyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, mucinsyre, salpetersyre, pamoinsyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Særlig foretrukne er sitronsyre, hydrobromsyre, saltsyre, maleinsyre, fosforsyre, svovelsyre og vinsyre.

Det skal forstås at ved diskusjonen av metoder for behandling som følger, er referanser til forbindelsene av formel I ment å også innbefatte de farmasøytisk akseptable salter .

Anvendelse

Forbindelsene av formel I's evne til å antagonisere virkningene av leukotrienene gjør dem anvendbare for å forhindre eller motvirke symptomer fremkalt av leukotrienene i en human pasient. Denne antagonisme av virkningene av leukotriener indikerer at forbindelsene og farmasøytiske preparater derav er anvendbare for å behandle, forhindre eller lindre i pattedyr, og spesielt i mennesker: 1) pulmonare sykdommer innbefattende sykdommer slik som astma, kronisk bronkitt og beslektede, obstruktive luftveissykdommer, 2) allergier og allergiske reaksjoner slik som allergisk rhinitt, kontakt-dermatitt, allergisk konjunktivitt og lignende, 3) inflamma-sjon slik som artritt eller inflammatorisk tarmsykdom, 4) smerte, 5) hudsykdommer slik som atopisk eksem og lignende, 6) kardiovaskulære sykdommer slik som angina, myokardial iskemi, hypertensjon, blodplateaggregering og lignende, 7) nyreinsuf-fisiens som oppstår fra iskemi fremkalt ved immunologisk eller kjemisk (syklosporin) etiologi, 8) migrene eller klumphode-pine, 9) okulare tilstander slik som uveitt, 10) hepatitt resulterende fra kjemiske, immunologiske eller infeksiøse stimu-li, 11) traume eller sjokktilstander slik som brannskader, endotoksemi og lignende, 12) transplantatavstøtning, 13) forhindring av bivirkninger assosiert med terapeutisk adminis-trerring av cytokiner slik som interleukin II og tumornekrose-faktor, 14) kroniske lungesykdommer slik som cystisk fibrose, bronkitt og andre små og store luftveissykdommer, og 15) cholecystitt.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således også anvendes for å behandle eller forhindre sykdomstilstander hos pattedyr (spesielt menneske) slik som eroderende gastritt; eroderende øsofagitt; diaré; cerebrale spasmer; for tidlig fødsel; spontan abort; dysmenoré; iskemi; giftmid-delfremkalt skade eller nekrose av hepatisk, pankreatisk, ren-alt eller myokardialt vev; leverparenchymal skade forårsaket av hepatoksiske midler slik som CC14 og D-galaktosamin; iskem-isk nyresvikt; sykdomsfremkalt, hepatisk skade; gallesaltfrem-kalt pankreatisk eller gastrisk skade; traume- eller stress-fremkalt celleskade; og glyserolfremkalt nyresvikt. Forbindelsene utviser også cytobeskyttende virkning.

Den cytobeskyttende aktivitet av en forbindelse kan

observeres i både dyr og mennesker ved å observere den forøkte resistens av den gastrointestinale slimhinne overfor de skade-lige effekter av sterke, irriterende midler, f.eks. de ulcero-gene effekter av aspirin eller indometacin. I tillegg til å

minske effekten av ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler på den gastrointestinale tractus viser dyrestudier at cytobeskyttende forbindelser vil forhindre magelesjoner fremkalt ved oral administrering av sterke syrer, sterke baser, etanol, hypertoniske saltvannsløsninger og lignende.

To bestemmelser kan anvendes for å måle cytobeskyttende evne. Disse bestemmelser er: (A) en etanolfremkalt lesjonsbestemmelse og (B) en indomethacinfremkalt sårbestem-melse og er beskrevet i EP 140 684.

Doseområder

Størrelsesordenen av den profylaktiske eller tera-peutiske dose av en forbindelse av formel I vil selvsagt variere med arten av strengheten av den tilstand som skal behandles og med den bestemte forbindelse av formel I og dens administreringsrute. Den vil også variere i henhold til alder, vekt og respons av den individuelle pasient. Generelt ligger det daglige doseområde for antiastmatisk, antiallergisk eller antiinflammatorisk bruk, og generelt anvendelser forskjellige fra cytobeskyttelse, innen området på fra 0,001 mg til 100 mg pr. kg kroppsvekt av et pattedyr, fortrinnsvis 0,01 mg til

10 mg pr. kg, og helst 0,1 til 1 mg pr. kg i enkelte eller oppdelte doser. På den annen side kan det være nødvendig å anvende doser utenfor disse grenser i noen tilfeller.

For bruk hvor et preparat for intravenøs administrering anvendes, er et egnet doseområde for antiastmatisk, anti-inf lammatorisk eller antiallergisk bruk fra 0,001 mg til 25 mg (fortrinnsvis fra 0,01 mg til 1 mg) av en forbindelse av formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag, og for cytobeskyttende bruk fra 0,1 mg til 100 mg (fortrinnsvis fra 1 mg til 100 mg og helst fra 1 mg til 10 mg) av en forbindelse av formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag.

I det tilfellet hvor et oralt preparat anvendes, er et egnet doseområde for antiastmatisk, antiinflammatorisk eller antiallergisk bruk fra f.eks. 0,01 mg til 100 mg av en forbindelse av formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,1 mg til 10 mg pr. kg, og for cytobeskyttende bruk fra 0,1 mg til 100 mg (fortrinnsvis fra 1 mg til 100 mg og mer fordelaktig fra 10 mg til 100 mg) av en forbindelse av formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag.

For behandling av sykdommer på øyet kan oftalmiske preparater for okular administrering omfattende 0,001-1 vekt% løsninger eller suspensjoner av forbindelsene av formel I i en akseptabel oftalmisk formulering, anvendes.

Den eksakte mengde av en forbindelse av formel I som skal anvendes som et cytobeskyttende middel, vil avhenge blant annet av hvorvidt det skal administreres for å lege skadede celler eller for å unngå fremtidig skade, på arten av de skadede celler (f.eks. gastrointestinale sår vs. nefrotisk nekrose), og på arten av det forårsakende middel. Et eksempel på anvendelse av en forbindelse av formel I når det gjelder å unngå fremtidig skade, vil være koadministrering av en forbindelse av formel I med et NSAID som ellers vil kunne forårsake slik skade (f.eks. indometacin). For slik anvendelse administreres forbindelsen av formel I i fra 3 0 minutter før til opptil 3 0 minutter etter administrering av NSAID. Fortrinnsvis administreres det før eller samtidig med NSAID (f.eks. i en kombinasjonsdoseringsform).

Farmasøytiske preparater

Enhver egnet administreringsrute kan anvendes for å gi et pattedyr, spesielt et menneske, en effektiv dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksempelvis kan oral, rektal, topisk, parenteral, okular, pulmonar, nasal og lignende ruter anvendes. Doseringsformer innbefatter tabletter, pastiller, dispersjoner, suspensjoner, løsninger, kapsler, kremer, salver, aerosoler og lignende.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en forbindelse av formel I som aktiv bestanddel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og kan også inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeut-iske bestanddeler. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" angir salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser eller syrer innbefattende uorganiske baser eller syrer og organiske baser eller syrer.

Preparatene innbefatter preparater egnet for oral, rektal, topisk, parenteral (innbefattende subkutan, intramus-kulær og intravenøs), okular (oftalmisk), pulmonar (nasal eller bukkal inhalering) eller nasal administrering, selv om den mest egnede rute i ethvert gitt tilfelle vil avhenge av arten og strengheten av de tilstander som skal behandles og arten av den aktive bestanddel. De kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og fremstilles ved enhver av de metoder som er velkjente innen det farmasøytiske fag.

For administrering ved inhalering avgis forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig i form av en aerosolspray fra komprimerte forpakninger eller forstøvere. Forbindelsene kan også avgis som pulvere som kan formuleres, og pulverpre-paratet kan inhaleres ved hjelp av en pulverinnsugnings-inhaleringsanordning. Det foretrukne avleveringssystem for inhalering er en gradert doseinhalerings-(MDI)aerosol som kan formuleres som en suspensjon eller løsning av en forbindelse av formel I i egnede drivmidler, slik som fluorkarboner eller hydrokarboner.

Egnede topiske formuleringer av en forbindelse av formel I innbefatter transdermale anordninger, aerosoler, kremer, salver, lotions, støvpulvere og lignende.

Ved praktisk bruk kan forbindelsene av formel I kombineres som den aktive bestanddel i intim blanding med en far-masøytisk bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske sammensetningsteknikker. Bæreren kan anta et stort antall former avhengig av formen til det ønskede preparat for admin-istreringen, f.eks. oral eller parenteral (innbefattende intravenøs). Ved fremstilling av preparatene for oral doser-ingsform kan ethvert av de vanlig anvendte medier anvendes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksgivende midler, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende når det gjelder orale væskepreparater, slik som f.eks. suspensjoner, eliksirer og løsninger, eller bærere slik som stivelser, suk-kere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granul-eringsmidler, smøremidler, bindemidler, oppbrytende midler og lignende når gjelder orale, faste preparater slik som f.eks. pulvere, kapsler og tabletter, og hvor de faste, orale preparater er foretrukne overfor de væskeformige preparater. På grunn av deres lette administrering representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste, farmasøytiske bærere selvsagt anvendes. Om ønsket, kan tabletter belegges ved standard vandige eller ikke-vandige teknikker.

I tillegg til de vanlige doseringsformer angitt ovenfor, kan forbindelsene av formel I også administreres ved hjelp av midler med regulert frigivelse og/eller avleverings-anordninger, slik som de som er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; 3 630 200 og 4 008 719, hvis beskrivelser herved er inkorporert ved referanse .

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter slik som kapsler, pastiller eller tabletter, hver inneholdende en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel, eller som et pulver eller granuler eller som en løsning eller en suspensjon i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en olje-i-vann-emulsjon eller en vann-i-olje-væskeemulsjon. Slike preparater kan fremstilles ved enhver metode innen det farmasøyt-iske fag, men alle metoder innbefatter trinnet for å bringe den aktive bestanddel i assosiasjon med bæreren som utgjør én eller flere nødvendige bestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved jevn og intim blanding av den aktive bestanddel med væskeformige bærere eller fint oppdelte faste bærere eller begge, hvoretter, om nødvendig, produktet formes i den ønskede presentasjon. Eksempelvis kan en tablett fremstilles ved sammenpressing eller støping, eventuelt med én eller flere til-leggsbestanddeler. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved sammenpressing i en egnet maskin av den aktive bestanddel i en frittstrømmende form, slik som pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmid-del. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i en egnet maskin av en blanding av den pulverformede forbindelse fuktet med et inert, væskeformig fortynningsmiddel. Fortrinnsvis inneholder hver tablett fra 1 mg til 500 mg aktiv bestanddel, og hver pastill eller kapsel inneholder fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel.

Det etterfølgende er eksempler på representative, farmasøytiske doseringsformer for forbindelsene av formel I:

Kombinasjoner med andre legemidler

I tillegg til forbindelsene av formel I kan de far-masøytiske preparater ifølge oppfinnelsen også inneholde andre aktive bestanddeler, slik som syklooksygenaseinhibitorer, ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler (NSAID), perifere, analgetiske midler, slik som zomepirac-diflunisal og lignende. Vektforholdet mellom forbindelsen av formel I og den andre aktive bestanddel kan varieres og vil avhenge av den effektive dose av hver bestanddel. Generelt vil en effektiv dose av hver bli anvendt. Når f.eks. en forbindelse av formel I kombineres med et NSAID, vil vektforholdet mellom forbindelsen av formel I og NSAID generelt variere fra 1000:1 til 1:1000, fortrinnsvis 200:1 til 1:200. Kombinasjoner av en forbindelse av formel I og andre aktive bestanddeler vil generelt også være innen det ovenfor nevnte område, men i hvert tilfelle skal en effektiv dose av hver aktiv bestanddel anvendes.

NSAID kan karakteriseres i fem grupper:

(1) propionsyrederivater; (2) eddiksyrederivater; (3) fenamsyrederivater;

(4) oxicamer og

(5) bifenylkarboksylsyrederivater,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Propionsyrederivatene som kan anvendes, omfatter: aminoprofen, benoxaprofen, bucloxsyre, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, prano-profen, suprofen, tiaprofensyre og tioxaprofen. Strukturelt beslektede propionsyrederivater med lignende analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper er også beregnet på å være inn-befattet i denne gruppe.

Således er "propionsyrederivater" som definert her, ikke-narkotiske, analgetiske/ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler med en fri -CH(CH3)COOH eller -CH2CH2COOH-gruppe (som eventuelt kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, f. eks. -CH (CH3) COO"Na+ eller -CH2CH2COCTNa+) , typisk bundet direkte eller via en karbonyl-funksjon til et ringsystem, fortrinnsvis til et aromatisk ringsystem.

Eddiksyrederivatene som kan anvendes, omfatter: indometacin som er et foretrukket NSAID, acemetacin, alclo-fenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozsyre, fentia-zac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tio-pinac, tolmetin, zidometacin og zomepirac. Strukturelt beslektede eddiksyrederivater med lignende analgetiske og anti-inf lammatoriske egenskaper er også beregnet på å være omfattet av denne gruppe.

Således er "eddiksyrederivater" som definert her, ikke-narkotiske, analgetiske midler/ikke-steroidale, anti-inf lammatoriske legemidler med en fri -CH2COOH-gruppe (som eventuelt kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, f.eks. -CH2COO"Na+) , typisk bundet direkte til et ringsystem, fortrinnsvis til et aromatisk eller heteroaromatisk ringsystem.

Fenamsyrederivatene som kan anvendes, omfatter: flu-fenamsyre, meclofenamsyre, mefenamsyre, niflumsyre og tol-fenamsyre. Strukturelt beslektede fenamsyrederivater med lignende analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper er også beregnet på å være omfattet av denne gruppe.

Således er "fenamsyrederivater" som definert her, ikke-narkotiske, analgetiske/ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler som inneholder basisstrukturen:

som kan bære et utall substituenter og hvori den frie -COOH-gruppe kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, f.eks. -COO"Na<+>.

Bifenylkarboksylsyrederivatene som kan anvendes, omfatter: diflunisal og flufenisal. Strukturelt beslektede bifenylkarboksylsyrederivater med lignende analgetiske og anti-inf lammatoriske egenskaper er også beregnet på å være omfattet av denne gruppe.

Således er "bifenylkarboksylsyrederivater" som definert her, ikke-narkotiske, analgetiske/ikke-steroidale, anti-inf lammatoriske legemidler som inneholder basisstrukturen:

Oxicamene som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse, omfatter: isoxicam, piroxicam, sudoxicam og tenoxicam. Strukturelt beslektede oxicamer med lignende analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper er også beregnet å være omfattet av denne gruppe.

Således er "oxicamer" som definert her, ikke-narkotiske, analgetiske/ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler som har generell formel:

hvori R er et aryl- eller heteroaryl-ringsystem.

De etterfølgende NSAID kan også anvendes: amfenac-natrium, aminoprofen, anitrazafen, antrafenin, auranofin, ben-dazaclysinat, benzydanin, beprozin, broperamol, bufezolac, cinmetacin, ciproquazon, cloximat, dazidamin, deboxamet, del-metacin, detomidin, dexindoprofen, diacerein, difisalamin, difenpyramid, emorfazon, enfenamsyre, enolicam, epirizol, etersalat, etodolac, etofenamat, fanetizolmesylat, fenclorac, fendosal, fenflumizol, feprazon, floctafenin, flunixin, flun-oxaprofen, fluproquazon, fopirtolin, fosfosal, furcloprofen, glukametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, iso-profen, isoxicam, lefetamin-HCl, leflunomid, lofemizol, lona-zolac-kalsium, litofazol, loxoprofen, lysin-clonixinat, meclo-fenamat-natrium, meseclazon, nabumeton, nictindol, nimesulid, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, perisoxalsitrat, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidon, proglumetacin-maleat, proquazon, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, tal-niflumat, tenoxicam, tiazolinobutazon, tielavin B, tiaramid-HC1, tiflamizol, timegadin, tolpadol, tryptamid og ufenamat.

De følgende NSAID, betegnet ved fabrikantkodenummer (se f.eks. Pharmaprojects), kan også anvendes: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ON03144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, S PAS 510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoyl-l-indankar-boksylsyre), TVX2706, U60257, UR2301 og WY41770.

Sluttelig innbefatter NSAID som også kan anvendes, salisylatene, spesifikt acetylsalisylsyre og fenylbutazonene,

og farmasøytisk akseptable salter derav.

I tillegg til indometacin er andre foretrukne NSAID acetylsalisylsyre, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenylbutazon, piroxicam, sulindac og tolmetin.

Farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene av formel I, kan også inneholde inhibitorer av biosyntesen av leukotrienene, slik som de som er beskrevet i EP 138 481

(24. april 1985), EP 115 394 (8. august 1984), EP 136 893

(10. april 1985) og EP 140 709 (8. mai 1985), som er inkorporert her ved referanse.

Forbindelsene av formel I kan også anvendes i kombinasjon med leukotrienantagonister slik som de som er beskrevet i EP 106 565 (25. april 1984) og EP 104 885 (4. april 1984) som herved er inkorporert ved referanse, og andre kjent innen faget, slik som de som er beskrevet i EP patentsøknader nr. 56 172 (21. juli 1982) og 61 800 (10. juni 1982); og i britisk patentskrift nr. 2 058 785 (15. april 1981) som herved er inkorporert ved referanse.

Farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene av formel I, kan også inneholde som den andre aktive bestanddel, prostaglandinantagonister slik som de som er beskrevet i EP

11 067 (28. mai 1980) eller tromboksanantagonister slik som de som er beskrevet i US patentskrift 4 325 961. De kan også inneholde histidindekarboksylaseinhibitorer slik som a-fluor-metylhistidin beskrevet i US patentskrift 4 325 961. Forbindelsene av formel I kan også med fordel kombineres med en Hx-eller H2-reseptorantagonist, slik som f.eks. acetamazol, aminotiadiazoler beskrevet i EP 40 696 (2. desember 1981), benadryl, cimetidin, famotidin, framamin, histadyl, fenergan, ranitidin, terfenadin og lignende forbindelser, slik som de som er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 283 408; 4 362 736 og 4 394 508. De farmasøytiske preparater kan også inneholde en K<+>/H<+->ATPase-inhibitor slik som omeprazol, beskrevet i US patentskrift 4 255 431 og lignende. Forbindelsene av formel I kan også anvendbart kombineres med de fleste cellestabiliser-ende midler, slik som 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan og beslektede forbindelser beskrevet i britiske patentskrifter 1 144 905 og 1 144 906. Et annet anvendbart, farmasøytisk preparat omfatter forbindelsene av formel I i kombinasjon med serotoninantagonister slik som metysergid, serotoninantagonistene beskrevet i Nature, 316, 126-131

(1985), og lignende. Hver av referansene referert til i dette avsnitt, er herved inkorporert ved referanse.

Andre fordelaktige, farmasøytiske preparater omfatter forbindelsene av formel I i kombinasjon med anticholinerge midler slik som ipratropiumbromid, bronkodilatorer slik som betaagonisten salbutamol, metaproterenol, terbutalin, fenoter-ol og lignende, og de antiastmatiske legemidler teofyllin, cholinteofyllinat og enprofyllin, kalsiumantagonistene nifedi-pin, diltiazem, nitrendipin, verapamil, nimodipin, felodipin, etc., og kortikosteroidene hydrokortison, metylprednisolon, betametason, dexametason, beclometason og lignende.

Syntesemetoder

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til følgende metoder. Temperaturer er i grader celsius.

Metode A

Metylester II behandles med et overskudd av et reduk-sjonsreagens slik som litiumaluminiumhydrid i et løsningsmid-del slik som THF ved 0°C for å gi alkoholen som oksideres med et reagens slik som mangandioksid, for å gi aldehyd III. Forbindelse III kondenseres med aceton i et basisk medium for å danne tienopyridin IV som overføres til 2,3-disubstituert tienopyridin V i henhold til prosedyrene beskrevet i metode B, C og D. Behandling av tienopyridin V med et halogeneringsrea-gens slik som NBS, etterfulgt av omsetning med trifenylfosfin, gir fosfoniumsalt VI. Omsetning av VI med aldehyd VII i nærvær av en sterk base slik som kalium-tert.-butoksid, kalium-bis-(trimetylsilyl)amid eller butyllitium, etterfulgt av hydrolyse med vandig natriumhydroksid, gir VIII. Eksempler på VII er beskrevet i US patentskrift 5 104 882 (metode D og I), i EP 480 717 (metode H), så vel som i foreliggende eksempler.

Metode B

Behandling av tienopyridin IV erholdt ved metode A med et kloreringsreagens slik som triklorisocyanursyre eller sulfurylklorid, gir 2,3-diklortienopyridin Ve. Omsetning av IV med klor i konsentrert svovelsyre i nærvær av sølvsulfat gir 3-klortienopyridin Vf. Behandling av IV med sterk base slik som alkyllitium eller LDA, gir tienopyridin-2-yl-anion som reagerer med forskjellige elektrofiler for å gi forskjellig substitusjon på 2-stillingen av IV; eksempelvis reagerer anionet med 1) NCS eller klor for å gi 2-klortienopyridin Va; 2) N-fluor-bis(benzensulfonyl)amid (PhS(0)2)2NF eller fluorperklorat (FC104) for å gi 2-fluortienopyridin Vb; 3) cyanogenbromid (BrCN) for å gi 2-cyanotienopyridin Vc; og 4) trifluor-metansulf onsyreanhydr id for å gi 2-trifluormetylsulfonyltieno-pyridin Vd.

Metode C

2-klor- eller 2-fluortienopyridin (Va,b) omdannes til forskjellige 2,3-disubstituerte tienopyridiner ved følgende sekvenser: 1) deprotonering av 2-klor- eller 2-fluortienopyridin (Va,b) med en sterk base slik som et alkyllitium eller LDA, gir 2-klor- eller 2-fluortienopyridin-3-yl-anion; 2) omsetning av anionet med forskjellige elektrofiler for å danne forskjellige 2,3-disubstituerte tienopyridiner: eksempelvis omsetning med N-fluor-bis(benzensulfonyl)amid eller fluorperklorat for å gi Vh; omsetning med trifluormetansulfonsyrean-hydrid for å gi Vi: omsetning med N-bromsuccinimid eller brom for å gi Vj; og omsetning med N-klorsuccinimid eller klor for å gi Vk.

2- klor-3-fluortienopyridin (Vh, X=C1) omdannes til 3-fluortienopyridin (Vg) ved å følge sekvensen: 1) omsetning med tert.-butyllitium i THF; 2) protonering med vann.

Metode D

3- klor-, eller 3-fluortienopyridin (Vf,g), fremstilt ved metode B og metode C, deprotoneres med en sterk base slik som alkyllitium eller LDA, for å gi 3-klor- eller 3-fluor-tienopyridino-2-yl-anion som reagerer med forskjellige elek-

trofiler for å gi 2,3-disubstituerte tienopyridiner; eksempelvis gir omsetning med cyanogenbromid Vi; omsetning med tri-fluormetansulfonsyreanhydrid gir Vm; omsetning med metansulfonylklorid gir Vn; omsetning med N-fluor-bis(benzensulfonyl)-amid eller fluorperklorat gir Vo; og omsetning med N-klorsuccinimid eller klor gir Vp.

Metode E

Dobbeltbindingen i forbindelse VIII reduseres til en enkeltbinding med boran i THF. Behandling av VIII med overskudd av boran i THF, etterfulgt av hydrolyse av metylesteren, gir således syre IX.

Metode F

Jodpyridinet XI reagerer med trimetylsilylacetylen (X) i nærvær av kobber(I)jodid og trifenylfosfinpalladium(II) - kloridkomplekset for å gi furanopyridin XII som omdannes til

2,3-diklorfuranopyridin XlVa ved klorering med triklorisocyanursyre eller sulfurylklorid eller omdannes til XIII ved desil-ylering med hydrogenfluorid i nærvær av pyridin. Både XlVa og XIII omdannes til forskjellige 2,3-disubstituerte furanopyri-diner XIV ved de reaksjoner som er beskrevet i metode B, C, D og J. Sluttelig omdannes XIV til syre XV ved anvendelse av prosedyrer beskrevet i metode A.

Metode G

Aldehyd III, fremstilt i henhold til metode A, kondenseres med natriumpyruvat etterfulgt av forestring med metanol i nærvær av konsentrert saltsyre, under dannelse av metylester XVI. Klorering av XVI med enten sulfurylklorid eller triklorisocyanursyre gir 2,3-diklortienopyridin XVII. XVII omdannes til fosfoniumsalt XVIII ved følgende sekvens: 1) reduksjon med DIBAL i THF; 2) fortrengning av hydroksygrup-pen med et klor ved omsetning med et kloreringsreagens slik som tionylklorid; og 3) omsetning med trifenylfosfin i et or-ganisk løsningsmiddel slik som toluen eller acetonitril. XVIII omdannes til sluttproduktet VIII ved prosedyren beskrevet i metode A.

Metode H

Forbindelsen XIX behandles med et syreklorid i nærvær av base, etterfulgt av omsetning med fosforpentasulfid i THF i nærvær av en base slik som Na2C03, for å gi tiazolopyridin XX. Oksidasjon av XX med MCPBA gir et N-oksid som reagerer med trimetylsilylcyanid og et dialkylkarbamoylklorid for å danne nitril XXI. Nitril XXI omdannes til et fosfoniumsalt ved føl-gende sekvens: 1) reduksjon av nitril XXI med DIBAL i THF for å gi et aldehyd: 2) reduksjon av aldehydet med NaBH4 i THF-CH3OH; 3) mesylering av alkoholen med mesylklorid i nærvær av trietylamin; og 4) omsetning av mesylatet med trifenylfosfin. Fosfoniumsaltet omdannes til den sluttelige syre ved de prosedyrer som er beskrevet i metode A.

Metode I

Tiofenester XXIV fremstilt i henhold til litteratur-prosedyrer (K.H. Weber og H. Daniel; Annalen (1979) 328; H.K. Gakhar, A. Khanna og P. Baveja; Indian J. Chem. 16B (1928) 305) omdannes til tienopyridin XXV ved følgende sekvens: 1) reduksjon med litiumaluminiumhydrid i THF; 2) oksidasjon med manganoksid og 3) kondensasjon med aceton i nærvær av en base slik som natriumhydroksid. XXV omdannes til XXVI ved de metoder som er beskrevet i metode J. Sluttelig omdannes XXVI til syren XXVII under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet i metode A.

Metode J

Tienopyridin XXV kloreres enten med sulfurylklorid eller med triklorisocyanursyre for å gi 2,3-diklortienopyridin XXVIa.

Deprotonering av XXV med en sterk base slik som et alkyllitium eller LDA i THF, gir tienopyridin-2-yl-anionet som reagerer med N-klorsuccinimid eller klor for å gi 2-klortienopyridin XXVIb; eller det reagerer med N-fluor-bis(benzensul-fonyl)amid eller fluorperklorat for å gi 2-fluortienopyridin XXVIc.

Deprotonering av XXVIc med enten et alkyllitium eller LDA etterfulgt av omsetning med N-fluor-bis(benzensulfonyl)-amid eller fluorperklorat, gir difluortienopyridin XXVIi.

Deprotonering av XXVIb med enten et alkyllitium eller LDA etterfulgt av omsetning med et elektrofilt reagens, gir et 2,3-disubstituert tienopyridin; eksempelvis gir omsetning med cyanogenbromid XXVIe; omsetning med N-fluor-bis(benzensulfon-yl) amid eller fluorperklorat gir XXXIf; omsetning med tri-fluormetansulfonsyreanhydrid gir XXVId.

Behandling av XXVIa eller XXVIf med tert.-butyllitium etterfulgt av tilsetning av vandig ammoniumklorid, gir XXVIh eller XXVIg.

Metode K

Keton XXVIII omdannes til kiral, allylisk alkohol XXIX ved følgende sekvens: 1) kiral reduksjon ved Coreys metode (BH3/oksazaborolidinkompleks (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551 og 7925)); 2) omsetning med a-brommetylakrylester i nærvær av base og 3) reduksjon med DIBAL. Behandling av XXIX med diazometan/Pd(OAc)2 og deretter med mesylklorid og trietylamin, etterfulgt av fortrengning med natriumcyanid og deretter hydrolyse med kaliumhydroksid, gir syre XXX. Syre XXX omdannes til tert.-alkohol XXXI ved litiering med nBuLi etterfulgt av tilsetning av aceton. Både XXX og XXXI omdannes til aldehyder XXXII og XXXIII ved følgende reaksjoner: 1) forestring med diazometan; 2) fjerning av THP-beskyttende gruppe med PPTS og 3) oksidasjon med mangandioksid. Aldehydene XXXII og XXXIII omdannes til den sluttelige syre XXXIIIa ved de prosedyrer som er beskrevet i metode A.

Metode L

3-aminotiofen XXXIV omdannes til aminoketon XXXV ved omsetning med bromketon XL (fremstilt fra den kjente forbindelse a,a'-dihydroksyaceton i to trinn: 1) monobeskyttelse med TBDMSCl og 2) bromering med CBr4 og DIPHOS i nærvær av en base slik som K2C03) .

XXXV omdannes til tienopyrazin ved følgende sekvens: 1) bromering på a-stillingen av tiofenringen med én ekvivalent brom; 2) behandling av bromforbindelsen med flytende ammoniakk ved -80°C og 3) oksidasjon med oksygen. XXXVI omdannes til fluortienopyrazin XXXVII ved de prosedyrer som er beskrevet i metode B.

Fosfoniumsalt XXXVIII fremstilles fra XXXVII ved føl-gende sekvens: 1) fjerning av TBDMS-eter med PPTS; 2) bromering med karbontetrabromid og DIPHOS og 3) omsetning med trifenylfosfin. Sluttproduktet XXXIX fremstilles fra fosfoniumsalt XXXVIII ved anvendelse av prosedyrene beskrevet i metode

A.

Representative forbindelser

Tabell 1 og tabell 2 illustrerer forbindelser som er representative for foreliggende oppfinnelse. I disse tabeller betegner Y<1>-X<2>(C(R<3>)2)mZ<1>(CR<3>R<2>2)pQ1 og W<1> betegner

-X<3>(C(<R3>)2)m.Z<2>(CR<3>R<4>)pQ<2> fra formel I.

Forbindelsene i tabell 1 er av formel Ic

Forbindelsene ifølge tabell 2 er av formel Id

Utprøvninger for bestemmelse av biologisk aktivitet Leukotrienantagonistegenskapene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble evaluert under anvendelse av følgende utprøvninger: 1. [3H] LTD4-reseptorbindingsutprøvning i DMSO-differensierte U937-celler (en human, monocyttisk cellelinje); 2. [3H] LTD4-reseptorbinding på marsvinlungemembraner; 3 . [3H] LTD4-reseptorbinding på humane lungemembraner;

4. in vitro marsvintrakea; og

5. in vivo utprøvninger på bedøvede marsvin.

De ovenfor angitte utprøvninger er beskrevet av T.R. Jones et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991, 69, 1847-1854.

Følgende resultater ble erholdt:

[3H] LTD4-reseptorbinding på marsvinlungemembraner

Astmatisk rotteutprøvning

Rottene ble erholdt fra en innavlslinje av astmatiske rotter. Både hunnrotter (190-250 g) og hannrotter (260-400 g) ble anvendt.

Eggalbumin (EA), kvalitet V, krystallisert og lyofilisert, ble erholdt fra Sigma Chemical Co., St. Louis. Alumin-iumhydroksid ble erholdt fra Regis Chemical Company, Chicago. Metysergidbimaleat ble tilført av Sandoz Ltd., Basel.

Utfordringen og etterfølgende respiratoriske avles-ninger ble utført i en klar plastboks med indre dimensjoner på 25,4 x 15,24 x 10,16 cm. Toppen av boksen var fjernbar, og i bruk ble den holdt tett på plass med fire klemmer, og en lufttett forsegling ble opprettholdt med en myk gummipakning. Gjennom senteret av hver ende av kammeret var en De Vilbiss forstøver (nr. 40) innsatt via en lufttett forsegling, og hver ende av boksen hadde også et utløp. En Fleisch nr. 0000 pneumotakograf var innsatt i én ende av boksen og koblet til en Grass volumetrisk trykktransduktor (PT5-A) som deretter var forbundet til en Buxco Electronics preforsterker (Buxco Electronics Inc., Sharon, Conn.). Preforsterkeren var koblet til en Beckman type R dynograf og til en Buxco datamaskin bestående av bølgeformanalysator, "Data Acquisition Logger" med spesiell programvare. Mens antigenet ble forstøvet, var ut-løpene åpne, og pneumotakografen var isolert fra kammeret. Utløpene ble lukket, og pneumotakografen og kammeret ble forbundet under avlesning av respirasjonsmønstrene. For utfordring ble 2 ml av en 3% løsning av antigen i saltvann anbrakt i hver forstøver, og aerosolen ble dannet med luft fra en liten Potter diafragmapumpe som ble drevet ved 0,7 kg/cm<2 >og en strømning på 8 liter/minutt.

Rottene ble sensibilisert ved injeksjon (subkutan) av 1 ml av en suspensjon inneholdende 1 mg EA og 2 00 mg alumin-iumhydroksid i saltvann. De ble anvendt mellom dagene 12 og 24 etter sensibilisering. For å eliminere serotoninkomponenten av responsen ble rottene forbehandlet intravenøst 5 minutter før aerosolutfordringen med 3,0 ug/kg metysergid. Rottene ble deretter eksponert for en aerosol med 3% EA i saltvann i nøyaktig 1 minutt, og deres respirasjonsprofiler ble deretter nedtegnet i ytterligere 3 0 minutter. Varigheten av kontinuerlig dyspné

ble målt med Buxco-datamaskinen.

Forbindelsene ble generelt administrert enten oralt 2-4 timer før utfordring eller intravenøst 2 minutter før utfordring. De ble enten oppløst i saltvann eller 1% metocel eller suspendert i 1% metocel. Det injiserte volum var 1 ml/kg (intravenøst) eller 10 ml/kg (oralt) . Før oral behandling ble rottene fastet over natten. Aktiviteten av forbindelsene ble bestemt uttrykt i deres evne til å nedsette varigheten av den antigenfremkalte dyspné i sammenligning med en gruppe av bærerbehandlede kontroller. Vanligvis ble en forbindelse evaluert ved en serie av doser, og en ED50 ble bestemt. Denne er definert som den dose (mg/kg) som ville inhibere varigheten av symptomene med 50%.

Pulmonarmekanismer i trenede, bevisste ekornaper

Testprosedyren innbefatter anbringelse av trenede

ekornaper i stoler i aerosoleksponeringskammere. For kontroll-formål ble pulmonare mekanismemålinger av respiratoriske para-metre nedtegnet i en periode på ca. 3 0 minutter for å fastslå hver apes normale kontrollverdier for denne dag. For oral administrering ble forbindelsene oppløst eller suspendert i en 1% metocelløsning (metylcellulose, 65HG, 400 eps) og gitt i et

volum på 1 ml/kg kroppsvekt. For aerosoladministrering av forbindelsene ble en De Vilbiss ultralydforstøver anvendt. For-behandlingsperioder varierte fra 5 minutter til 4 timer før apene ble utfordret med aerosoldoser av enten leukotrien D4 (LTD4) eller Rscarls suum-antigen; 1:25 fortynning.

Etter utfordring ble data for hvert minutt beregnet

av en datamaskin som en prosentvis forandring fra kontrollver-diene for hver respiratorisk parameter innbefattende luftveis-resistens (RL) og dynamisk ettergivenhet (Cdyn). Resultatene for hver testforbindelse ble deretter erholdt i en minimumsperiode på 60 minutter etter utfordring, som deretter ble sammenlignet med de tidligere erholdte historiske grunnlinjekontrollverdier for den apen. I tillegg ble de totale verdier for en 60-minut-ters post-utfordring for hver ape (historiske grunnlinjever-dier og testverdier) beregnet som gjennomsnitt separat og anvendt for å beregne den totale prosentvise inhibering av LTD4 eller Ascaris-antigenrespons av testforbindelsen. For statistisk analyse ble paret t-test anvendt. (Referanser: McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) og McFarlane,

C.S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987)).

Forhindring av fremkalt bronkokonstriksjon i allergiske sauer

A. Logisk begrunnelse: Visse allergiske sauer med kjent sensibilitet overfor et spesifikt antigen (Ascaris suum) reagerte på inhaleringsutfordring med akutte og sene, bronki-ale responser. Tidsforløpet av både de akutte og sene, bronki-ale responser tilsvarer det tidsforløp som observeres i astmatiske pasienter, og den farmakologiske modifikasjon av begge responser er lik den som finnes i mennesket. Effekten av antigen i disse sauer observeres i stor grad i de store luft-veier og overvåkes hensiktsmessig som forandringer i lungeresistens eller spesifikk lungeresistens.

B. Metoder: Dyrepreparering: Voksne sauer med en midlere vekt på 35 kg (område 18 til 50 kg) ble anvendt. Alle de anvendte dyr oppfylte to kriterier: a) de utviste en naturlig kutan reaksjon på 1:1 000 eller 1:10 000 fortynninger av Ascaris suum-ekstrakt (Greer Diagnostics, Lenois, NC); og b) de hadde tidligere reagert på inhaleringsutfordring med Rscarls suum med både en akutt bronkokonstriksjon og en sen, bronkial obstruksjon (W.M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)).

Måling av lufveismekanismer: De usedaterte sauer ble sperret inne i en vogn i utstrakt stilling med deres hoder immobilisert. Etter topisk bedøvelse av de nasale passasjer med 2% lidokainløsning ble et ballongkateter ført gjennom ett nesebor inn i den nedre øsofagus. Dyrene ble deretter intubert med et mansjettforsynt, endotrakealt rør gjennom det andre nesebor under anvendelse av et fleksibelt, fiberoptisk bronko-skop som en fører. Pleuralt trykk ble bestemt med det øsofage-ale ballongkateter (fylt med 1 ml luft) som ble anbrakt slik at innånding fremkalte en negativ trykkavbøyning med klart merkbare, kardiogeniske svingninger. Lateralt trykk i trakea ble målt med et sidehullskateter (indre dimensjon, 2,5 mm) ført gjennom og anbrakt lengst vekk fra spissen til det nasotrakeale rør. Transpulmonart trykk, forskjellen mellom trake-alt trykk og pleuralt trykk, ble målt med en differensialtryk-ktransduktor (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). For måling av pulmonar resistens (RL) ble den maksimale ende av det nasotrakeale rør koblet til en pneumotakograf (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA). Signalene for strømning og transpulmonart trykk ble nedtegnet på et oscilloskop ("Model DR-12", Electronics for Medicine, White Plains, NY) som var kjedet til en "PDP-11 Digital" datamaskin (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) for on-line-kalkulering av RL fra transpulmonart trykk, respiratorisk volum erholdt ved integrering og strøm-ning. Analyse av 10-15 pustinger ble anvendt for bestemmelse av RL. Thoraksisk gassvolum (Vtg) ble målt i en kroppspletys-mograf for å oppnå spesifikk pulmonar resistens (SRL = RL-Vtg).

Aerosolutleveringssvstemer: Aerosoler av Ascaris suum-ekstrakt (1:20) ble utviklet under anvendelse av en en-gangsmedisinforstøver ("Raindrop", Puritan Bennett) som prod-userte en aerosol med en midlere masseaerodynamisk diameter på 6,2 uM (geometrisk standardavvik, 2,1) som bestemt ved en elektrisk størrelsesanalysator ("Model 3030"; Thermal Systems, St. Paul, MN). Utbyttet fra forstøveren ble ført inn i et plast t-rør hvor den ene ende av dette var forbundet til det nasotrakeale rør og den andre ende var forbundet til den inspiratoriske del av en Harvard-respirator. Aerosolen ble avgitt i et konstant volum på 500 ml i en hastighet på 20 pr. minutt. Hver sau mottok således en ekvivalent dose av antigen både i placebo og legemiddelforsøk.

Forsøksprotokoll: Før antigenutfordring ble grunnlin-jemålinger av SRL erholdt, infusjon av testforbindelsen ble startet 1 time før utfordring, og målingen av SRL ble gjentatt, hvoretter sauen gjennomgikk inhaleringsutfordring med Ascaris suum-antigen. Målinger av SRL ble erholdt umiddelbart etter antigenutfordring ved 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 og 8 timer etter antigenutfordring. Placebo og legemiddeltester ble at-skilt med minst 14 dager. I en videre studie ble sauene gitt en bolusdose av testforbindelsen etterfulgt av en infusjon av testforbindelsen i 0,5-1 time før Ascaris-utfordring og i 8 timer etter Ascaris som beskrevet ovenfor.

Statistisk analyse: En Kruskal-Wallis enveis ANOVA-test ble anvendt for å sammenligne de akutte, umiddelbare responser på antigen og den sene topprespons i kontrollene og de legemiddelbehandlede dyr.

Oppfinnelsen vil i det etterfølgende bli illustrert ved de etterfølgende, ikke begrensende eksempler hvor, med mindre annet er angitt: (i) alle operasjoner ble utført ved romtemperatur eller omgivende temperatur, dvs. en temperatur i området 18-25°C; (ii) fordampning av løsningsmiddel ble utført under anvendelse av en rotasjonsfordamper under redusert trykk (600-4000 pascal: 4,5-30 mmHg) med en badtemperatur på opptil 60°C; (iii) forløpet av reaksjonene ble fulgt ved tynnsjiktskromatografi (TLC), og reaksjonstider er angitt bare illustrativt; (iv) smeltepunkter er ukorrigerte, og "d" indikerer spaltning; smeltepunktene som er angitt, er de som ble erholdt for materialene fremstilt som beskrevet; polymorfisme kan resultere i isoler-ing av materialer med forskjellige smeltepunkter i enkelte fremstillinger; (v) strukturen og renheten av alle sluttprodukter ble sikret ved minst én av følgende teknikker: TLC, massespektrometri, kjernemagnetisk reson-ans- (NMR)spektrometri eller mikroanalytiske data; (vi) utbytter er angitt bare illustrativt; (vii) når angitt, er NMR-dataene i form av delta-(6)-verdier for hoveddiagnostiske protoner,

gitt som deler pr. million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som indre standard, bestemt ved 300 MHz eller 400 MHz under anvendelse av det angitte løsningsmiddel; konvensjonelle forkortelser anvendt for signalform er: s sing-lett; d dublett; t triplett; m multiplett; br bred; etc.: i tillegg angir "Ar" et aromatisk signal;

(viii) kjemiske symboler har sine vanlige betydninger; de følgende forkortelser er også blitt anvendt: v (volum), w (vekt), kp. (kokepunkt), smp. (smeltepunkt), 1 (liter), ml (milliliter), g (gram), mg (milligram), mol (mol), mmol

(millimol), ekv. (ekvivalenter).

Eksempel 1

Natrium- l-((( 1( R W 3-( 2-( 3- klortienor3. 2- blpyridin- 5- vl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl) propyl) tio )-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: 3- amino- 2- formyltiofen

Til en kald (0°C), omrørt løsning av litiumaluminiumhydrid i THF (380 ml, IM) ble det tilsatt metyl-3-amino-2-tiofenkarboksylat (30 g, 190 mmol) i små porsjoner over en periode på 30 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time. 15 ml vann ble dråpevis tilsatt meget langsomt etterfulgt av langsom tilsetning av vandig NaOH (15 ml, 3,5 N). Deretter ble ytterligere 43 ml vann og 300 ml THF tilsatt. Blandingen ble omrørt grundig i 30 minutter og ble deretter filtrert gjennom celitt. Celitten ble vasket med mer THF. Filtratet ble konsentrert til en olje som ble oppløst på nytt i 2 1 EtOAc. EtOAc-løsningen ble tørket over vannfritt MgS04 og filtrert. Den resulterende løsning av det urene 3-amino-2-hydroksytiofen ble deretter behandlet med 100 g Mn02. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter filtrert gjennom celitt. Filtratet ble fordampet under dannelse av 23,3 g (65%) av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CDC13) 6 6,10 (2H, br s), 6,54 (1H, d, J =

5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5 Hz), 9,57 (1H, s).

Trinn 2: Tienof3, 2- b1pyridin- 5- karboksvlsvre

Til en løsning av 3-amino-2-formyltiofen (10 g,

78 mmol) i 50 ml EtOH ble det tilsatt en blanding av 50 ml 5% vandig NaOH og natriumpyruvat (17,16 g, 156 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og vasket med Et20:EtOAc 1:1 og ble deretter surgjort med 1 N HC1 til pH 3 ved 0°C. Blandingen ble filtrert, og det faste materiale ble lufttørket under dannelse av 10 g (71%) av tittelforbindelsen .

<*>H NMR (CD3SOCD3) 6 7,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,65 (1H, d,

J = 8,4 Hz).

Trinn 3: 3- klortienor3. 2- b1pyridin- 5- karboksylsyre

Til en løsning av Ag2S04 (6,96 g, 22,3 mmol) i 60 ml konsentrert H2S04 (60 ml) ved 100°C ble det tilsatt tieno[3,2-b]pyridin-5-karboksylsyre (4 g, 22,3 mmol). Cl2 ble boblet gjennom den hurtig omrørte blanding over en periode på 2 timer. Blandingen ble avkjølt og ble deretter helt over i 250 ml is. AgCl ble utfelt og filtrert fra. Filtratet ble fortynnet med 500 ml vann og fikk krystallisere ved 0°C over natten. Produktet ble filtrert og lufttørket under dannelse av 3,04 g (64%) av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CD3SOCD3) 6 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,39 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 8,4 Hz).

Trinn 4; 3- klor- 5-( klormetyl) tienof3, 2- blpyridin

Syren fra trinn 3 ble forestret med overskudd av diazometan. Til en løsning av den tilsvarende ester (1,2 g, 5,6 mmol) i THF (10 ml) ved -78°C ble det tilsatt DIBAL

(9,36 ml, 1,5 M). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time. 0,5 ml metanol ble tilsatt etterfulgt av tilsetning av HC1 (10 ml, 0,5 M). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert i vakuum. Kromatografi av det urene produkt på silikagel (eluert med 40% EtOAc i heksan) ga 900 mg (100%) av den tilsvarende alkohol. Alkoholen ble deretter kokt under til-bakeløpskjøling i 5 ml S(0)C12 i 5 minutter. Overskuddsrea-genset ble fjernet under vakuum. NaHC03 ble deretter tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Konsentrering av den tør-kede (vannfritt MgS04), organiske ekstrakt ga 1,2 g (98%) av tittelforbindelsen.

Trinn 5: (( 3- klortlenor3, 2- b1pvridin- 5- yl ) metyl ) trifenylfos-foniumklorid

Til en løsning av 3-klor-5-(klormetyl)tieno[3,2-b]-pyridin (1,2 g, 5,5 mmol) i 20 ml CH3CN ble tilsatt P(Ph)3 (2,88 g, 11 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 20 timer og ble deretter fordampet til tørrhet. 8 ml Et20 ble tilsatt. Blandingen ble kraftig omrørt, og- det krystall-inske salt ble filtrert og vasket med mer Et20 under dannelse av 2,1 g (81%) av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CD3SOCD3) 6 5,75 (2H, d, J = 18,75 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,65-8,00 (15H, m), 8,25 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 7,5 Hz).

Trinn 6; 1. 1- syklopropandimetanol syklisk sulfitt

Til en løsning av BH3-THF-kompleks (1 M i THF,

262 ml) ble det tilsatt dietyl-1,1-syklopropandikarboksylat (25 g, 134 mmol) ved 25°C under N2. Løsningen ble oppvarmet til

tilbakeløpskokning i 6 timer, ble avkjølt til romtemperatur, og 300 ml MeOH ble forsiktig tilsatt. Løsningen ble omrørt i 1 time og ble deretter konsentrert til en olje. Den urene diol ble oppløst i 234 ml CH2C12, og S0C12 (15,9 g, 134 mmol) ble dråpevis tilsatt i løpet av en periode på 15 minutter ved 25°C. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble blandingen vasket med vandig NaHC03. Den organiske ekstrakt ble tørket over Na2S04, ble filtrert og konsentrert under kvantitativ dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.

Trinn 7: 1-( hydroksymetvl) svklopropanacetonitril

Til en løsning av det sykliske sulfittprodukt fra trinn 6 (14,7 g, 99 mmol) i 83 ml DMF ble det tilsatt NaCN (9,74 g, 199 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 90°C i 20 timer. Etter avkjøling ble 400 ml EtOAc tilsatt, og løsnin-gen ble vasket med 55 ml mettet NaHC03-løsning, 4 x 55 ml H20, mettet NaCl-løsning og tørket over Na2S04. Løsningen ble konsentrert under dannelse av 7,1 g (65%) av tittelforbindelsen.

Trinn 8: l-( acetyltiometvl) syklopropanacetonitril

Til en løsning av alkoholen fra trinn 7 (42 g,

378 mmol) i 450 ml tørt CH2C12 ved -30°C ble det dråpevis tilsatt Et3N (103,7 ml, 741 mmol) etterfulgt av CH3S(0)2C1

(43,3 ml, 562 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 25°C, vasket med NaHC03, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum under dannelse av det tilsvarende mesylat. Mesylatet ble deretter oppløst i 450 ml DMF og ble avkjølt til 0°C. Kaliumtioacetat (55,4 g, 485 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 18 timer. 1,5 1 EtOAc ble tilsatt, løsningen ble vasket med NaHC03, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum under dannelse av 45 g (70%) av tittelforbindelsen.

Trinn 9: Metyl- 1-( merkaptometvl) syklopropanacetat

Til en løsning av nitrilet fra trinn 8 (45 g,

266 mmol) i 1,36 1 MeOH ble det tilsatt 84 ml H20 og 168 ml konsentrert H2S04. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 20 timer, ble avkjølt til 25°C, 1 1 H20 ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med 2x1,51 CH2C12. Den organiske ekstrakt ble vasket med H20 og tørket over Na2S04. Konsentrer-

ing av den organiske løsning ga 36 g (93%) av tittelforbindelsen.

Trinn 10: 3-((( 2- tetrahydropyranyl) oksv) metyl) benzaldehvd

Isoftalaldehyd (150 g, 1,1 mol) ble oppløst ill THF og 1 1 EtOH ved 0°C. NaBH4 (11,0 g, 291 mmol) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C. Tilsetning av 25% vandig NH40Ac og ekstraksjon to ganger med EtOAc etterfulgt av rensing ved flashkromatografi (20% -* 40% EtOAc i heksan) ga 60 g 3-(hydroksymetyl)benzaldehyd.

Denne alkohol (0,44 mol) ble oppløst i 500 ml CH2C12. DHP (50 g, 0,59 mol) og PTSA (1 g, 5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering i vakuum ble residuet renset ved flashkromato-graf i (5% -» 15% EtOAc i toluen) under dannelse av 85 g av tittelforbindelsen .

Trinn 11: l-( 3-((( 2- tetrahydropyranyl) oksy) metvl) fenyl)- 2- propen- l- ol

Til aldehydet fra trinn 10 (85 g, 386 mmol) ill toluen ved 0°C ble det langsomt tilsatt vinylmagnesiumbromid i Et20 (450 ml, IM, 450 mmol) over en periode på 30 minutter. Etter omrøring i 1 time ved 0°C ble reaksjonsblandingen tilsatt 25% vandig NH40Ac og ekstrahert tre ganger med EtOAc. Fordampning og rensing ved f lashkromatograf i (15% -> 25% EtOAc i toluen) ga 82 g (86%) av tittelforbindelsen.

Trinn 12: Etvl- 2-( 3-( 3-((( 2- tetrahydropvranyl) oksy) metyl) -

fenyl)- 3- oksopropyl) benzoat

Den allyliske alkohol fra trinn 11 (24,8 g, 100 mmol) og etyl-2-brombenzoat (25,2 g, 110 mmol) ble oppløst i 200 ml DMF. LiCl (4,2 g, 100 mmol), LiOAc* 2 H20 (25,5 g, 250 mmol) og n-Bu4N<+>Cl" (55 g, 200 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble avgasset tre ganger. Pd(0Ac)2 (1 g) ble deretter tilsatt, og blandingen ble avgasset ytterligere tre ganger før oppvarming til 100°C under omrøring i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i 600 ml H20, 200 ml 10% vandig NaHC03 og Et20. Det urene produkt ble ekstrahert to ganger med Et20, ble vasket med H20 og saltvann og ble tørket over Na2S04 før konsentrering i vakuum. Rensing på en kort silikagelkolonne (20% EtOAc i heksan) ga 34 g (86%) av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CD3COCD3): 6 8,02 (1H, bs), 7,92 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,50 (3H, m), 7,32 (1H, bt), 4,8 (1H, d), 4,70 (1H, bs), 4,54 (1H, d), 4,3 (2H, q), 3,82 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,35 (2H, m), 1,9-1,45 (8H, m), 1,32 (3H, t).

Trinn 13: Etvl- 2-( 3( S)- hvdroksv- 3-( 3-((( 2- 2( tetrahvdropvran-yl) oksv) metyl) fenyl) propyl) benzoat

Ketoesteren fra trinn 12 (24,8 g, 62,5 mmol) ble oppløst i 230 ml THF og avkjølt til -45°C. 15 ml av en THF-løsning av tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksazoborol-boranaddukt (J. Org. Chem. 56, 751

(1991), 4,55 g, 15,6 mmol) ble dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter ved -45"C. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 1,0 M boran i THF (62,5 ml, 62,5 mmol) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -45°C etterfulgt av ytterligere 2 timer med langsom oppvarming til -20°C. Etter avkjøling av løsningen til -40°C ble den helt over i 425 ml 25% vandig NH40Ac og 40 ml 1,0 M dietanolamin ved 0°C og ble kraftig omrørt i 20 minutter. Tittelforbindelsen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Den urene olje ble vasket ved flashkromatografi (25% til 50% EtOAc i heksan) under dannelse av 22,6 g (91%) av produktet som en olje.

[a]D2<5> = -32, 6° (c = 3, CHC13).

Trinn 14: 1( S)-( 3-((( 2- tetrahydropyranyl) oksv) metyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl) propan- 1- ol Vannfritt CeCl3 (17,25 g, 70 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer i 200 ml THF under anvendelse av en Dean-Stark-felle fylt med molekylsiler for å fjerne H20. Den elfenbensfargede suspensjon ble avkjølt til -5°C, og MeMgCl (114 ml, 3 M i THF, 340 mmol) ble dråpevis tilsatt mens den indre temperatur ble holdt mellom -10°C og 0°C. Den grå suspensjon ble omrørt i 2 timer før hydroksyesteren fra trinn 13 (27,1 g, 68 mmol) som en THF-løsning (200 ml) langsomt ble tilsatt via en kanyle. Den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 time ved eller under 0°C og ble deretter langsomt helt over ill iskald 1 M HOAc og 500 ml EtOAc og ble omrørt i 30 minutter. Etter justering av pH til 6-7 ble den urene forbindelse ekstrahert to ganger med EtOAc, og de kombinerte, organiske faser ble vasket med mettet, vandig NaHC03 etterfulgt av saltvann. Rensing på en kort silikagelkolonne (30% til 50% EtOAc i heksan) ga 24,5 g (95%) av tittelforbindelsen.

Trinn 15: Metvl- l-((( l( R)-( 3-((( 2- tetrahydropyranyl) oksv)-metyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl )-propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Diolen fra trinn 14 (17,9 g, 46,6 mmol) ble oppløst i

40 ml CH3CN og 10 ml DMF og ble avkjølt til -42°C under nitrogen. Diisopropyletylamin (8,5 ml, 48,9 mmol) ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av metansulfonylklorid (3,6 ml, 46,6 mmol). Løsningen ble omrørt i 1,5 time med en mekanisk rører mens temperaturen ble opprettholdt mellom -42°

og -35°C og ble deretter avkjølt til -45°C. Tiolen fra trinn 9 (7,84 g, 48,9 mmol) ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av 15 ml DMF. Kalium-tert.-butoksid i THF (56 ml, 1,75 M, 97,9 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 20 minutter under anvendelse av en sprøytepumpe. Omrøringen ble fortsatt i 5 timer med langsom oppvarming fra -35°C til

-22°C som ga en meget tykk, gjennomskinnelig gel. Reaksjonen ble stanset med 250 ml mettet, vandig NH4C1 og 300 ml EtOAc. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, vasket med H20 og saltvann

og tørket over MgS04. Rensing ved flashkromatografi (20% til 30% EtOAc i heksan) ga 16,8 g (68%) av tittelforbindelsen.

Trinn 16: Metvl- l-((( 1( R)-( 3- hydroksvmetvl) fenyl)- 3-( 2-( 1-hydroksy- l- metyletyl) fenyl) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Til hydroksyesteren fra trinn 15 (9,02 g, 17,1 mol) i

60 ml vannfritt MeOH under nitrogen ble det tilsatt 50 ul pyridin etterfulgt av PPTS (1,1 g, 4,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3,5 timer ved 55°C og deretter ved romtemperatur over natten før konsentrering i vakuum. Residuet ble fortynnet med 500 ml EtOAc og vasket med H20, mettet, vandig NaHC03, NaH2P04-buffer (pH = 4,5) og med saltvann. Etter tørking over MgS04 og fordampning av løsningsmidlene ble residuet renset ved flashkromatografi (40% til 60% EtOAc i heksan) under dannelse av 6,85 g (91%) av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CD3COCD3): 6 7,41 (2H, m), 7,27 (3H, m), 7,09 (3H, m), 4,63 (2H, d), 4,19 (1H, t), 3,95 (1H, t), 3,88 (1H, s), 3,57 (3H, s), 3,1 (1H, ddd), 2,8 (1H, ddd), 2,5 (2H, s), 2,4 (2H, d), 2,17 (2H, m), 1,52 (6H, s), 0,52-0,35 (4H, m).

Trinn 17: Metyl- l-((( l( R)-( 3- formvlfenyl)- 3-( 2-( 1- hvdroksv- 1-metyletyl) f enyl) propyl ) tio) metyl) syklopropanacetat Til dihydroksyesteren fra trinn 16 (6,8 g, 15,4 mmol) i 150 ml EtOAc ved 50°C ble det tilsatt Mn02 (6,7 g,

76,8 mmol). Etter omrøring i 30 minutter ved 50°C ble ytterligere 6,7 g Mn02 tilsatt, og 30 minutter senere ble en tredje porsjon av 6,7 g Mn02 tilsatt. 1 time senere ble den varme reaksjonsblanding filtrert gjennom celitt, og kaken ble vasket med ytterligere EtOAc. Fordampning av løsningsmidlene ga det ønskede aldehyd, 5,62 g (83%).

<X>H NMR (CD3COCD3): 6 10,4 (1H, s), 7,9 (1H, bs), 7,8 (2H, m), 7,58 (1H, t), 7,38 (1H, bd), 7,1 (3H, m), 4,1 (1H, t), 3,54 (3H, s), 3,13 (1H, ddd), 2,85 (1H, ddd), 2,51 (2H, s), 2,49 (2H, d), 2,2 (2H, m), 1,51 (6H, s), 0,52-0,32 (4H, m).

Trinn 18: Metvl- 1-(( d( R)-( 3-( 2-( 3- klortienoT3, 2- blpyridin- 5-yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl )-fenyl) propyl) tio) mety1) syklopropanacetat

Til en suspensjon av fosfoniumsaltet fra trinn 5 (409 mg, 0,85 mmol) i 5 ml tørt THF ved -78°C ble det tilsatt en løsning av kalium-tert.-butoksid (0,716 ml, IM løsning i THF). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 30 minutter og ble deretter avkjølt til -78°C før tilsetning av aldehydet fra trinn 17 (300 mg, 0,7 mmol). Blandingen ble omrørt ved

-78°C i 30 minutter, ble oppvarmet til 0°C i 15 minutter. Vandig NH40Ac ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, ble tørket over MgS04 og konsentrert til en olje. Kromatografi av den

urene olje på silikagel (eluert med 20% EtOAc i heksan) ga 420 mg (98%) av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CD3COCD3): 6 0,35-0,55 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,1-2,3 (2H, m), 2,45 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,55 (2H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,55 (3H, s), 4,05 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,05-7,15 (4H, m), 7,4 (2H, d, J 3,75 Hz), 7,5 (1H, d, J = 15 Hz), 7,6 (1H, m), 7,75 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,8 (1H, s), 7,85-7,95 (1H, d, J = 15 Hz), 8,05 (1H, s), 8,45 (1H, d,

J = 8 Hz).

Trinn 19; Natrium- l-((( l( R)-( 3-( 2-( 3- klortienor3. 2- blpvridin-5- yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksymetyletyl) f enyl) - propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Til en løsning av esteren fra trinn 18 i 1 ml THF og 1 ml MeOH ble det tilsatt vandig NaOH (IN, 1,4 ml). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 20 timer. NH4C1 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert til en olje. Kromatografi av den urene olje på silikagel (eluert med 20% Et0Ac/5% HOAc i heksan) ga 330 mg (79%) av den tilsvarende syre. Til denne syre i 3 ml EtOH ble det tilsatt NaOH (1 N, 1,0 ekvivalent). Løsningsmidlet ble fordampet, og produktet ble lyofilisert under dannelse av tittelforbindelsen.

Nøyaktig masse for C33H33ClN03S2Na (M+l):

Beregnet: 614,1566

Funnet: 614,1566

<X>H NMR (CD3COCD3): 6 0,2-0,43 (4H, m), 1,53 (6H, 2s), 2,26 (2H, m), 2,28 (2H, s), 2,6 (2H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 2,95-3,3 (1H, m), 4,04 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J' = 11,25 Hz), 7,01-7,08 (3H, m), 7,33-7,35 (3H, m), 7,42-7,47 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,66 (1H, d,

J = 8,5 Hz), 7,82-7,88 (1H, d, J = 17 Hz), 8,0 (1H, s), 8,34-8,37 (1H, d, J = 8,5 Hz).

Eksempel 2

Natrium- l-((( l( R)-( 3-( 2-( tieno r 3. 2- b1pyridin- 5- yl) etenyl)-fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- 1- metyletyl) fenyl) propyl) tio) metvl)-syklopropanacetat

Trinn _ 1: (( Tienor3, 2- blpyridin- 5- yl) metyl) trifenylfosfonium-klorid

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 4-5 i eksempel 1, ble tieno[3,2-b]pyridin-5-karboksylsyre omdannet til tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CDC13): 6 7,2 (2H, dd), 7,5-8,0 (17H, m), 8,2 (2H, m).

Trinn 2: Natrium- 1-((( 1( R)-( 3-( 2- ( tienoT3, 2- blpyridin- 5- vl) -

etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl)-propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 18-19 i eksempel 1, ble fosfoniumsaltet fra trinn 1 omdannet til tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CDCI3): 6 0,5 (4H, m), 1,6 (6H, 2s), 2,1 (2H, m), 2,4 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,9 (1H, m), 3,2 (1H, m), 4,0 (1H, t), 7,1 (3H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 7,6 (2H, t), 7,8 (2H, t), 8,2 (1H, d, J = 8 Hz).

Anal. beregn, for C33H34N03S2Na:

C 68,37 H 5,91 N 2,42

Funnet: C 68,54 H 5,96 N 2,46.

Eksempel 3

Natrium- 1-((( l( R)-( 3-( 2-( 3- bromtienor3. 2- blpyridin- 5- yl) etenyl ) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- 1- metyletyl) fenyl) propyl) tio)-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: Metyl- 3- bromtienor3, 2- blpyridin- 5- karboksylat

Til en løsning av 10% HC1 i 10 ml MeOH ble det tilsatt tieno[3,2-b]pyridin-5-karboksylsyre (1,0 g, 5,6 mmol, fra trinn 2, eksempel 1), og blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble halvparten av løsningsmidlet fjernet ved fordampning, og det gjenværende ble fordelt mellom EtOAc og H20. Fast NaHC03 ble tilsatt inntil systemet forble basisk. Separering, tørking og fordampning av det organiske lag ga 0,75 g (70%) av metyltieno[3,2-b]pyridin-5-karboksylat.

Til en løsning av metyltieno[3,2-b]pyridin-5-karboksylat (0,400 g, 2,07 mmol) i 2 ml CHC13 ved 0°C ble det boblet HC1 i 2 minutter. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og det faste materiale ble oppvarmet i 12 timer til 70°C i et forseglet rør i en blanding av 2 ml brom og 2 ml CHC13. Etter avkjøling ble en 10% løsning av NaHC03 tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml CH2C12. De organiske faser ble vasket med NaHS03 og tørket over Na2S04. De organiske løsningsmidler ble fordampet, og tittelbromidet ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 3:7 under dannelse av 0,343 g (61%).

<*>H NMR (CDC13) 6 4,06 (3H, m), 7,89 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,33 (1H, d).

MS, m/e 272 (m<+> + 1).

Trinn 2: 3- bromtienor3. 2- blpyridin- 5- metanol

Til en -78°C løsning av metylesteren (0,388 g,

1,42 mmol) fra trinn 1 i 5 ml THF ble det tilsatt 3,55 mmol DIBAL i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen fikk stå i 30 minutter, hvoretter løsningen ble brakt til 0°C og ble tilsatt MeOH. Natrium-kaliumtartratløsning ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, og løsningsmidlet ble fordampet. Den urene olje ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 2:3 under dannelse av 0,338 g (98%) av tittelalkoholen.

<X>H NMR (CDC13) 6 3,97 (1H, t), 4,94 (2H, d), 7,29 (1H, d), 7,79 (1H, s), 8,16 (1H, d).

Trinn 3: 3- brom- 5-( klormetyl) tienor3, 2- blpyridin

En blanding av 5 ml tionylklorid og alkoholen

(0,331 g, 1,35 mmol) fra trinn 2 ble oppvarmet til 70°C i

30 minutter, hvoretter løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i bikarbonat og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, og løsningsmidlet ble fjernet. Det urene materiale ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 5:95 under dannelse av 0,170 g

(48%) av tittelkloridet.

<X>H NMR (CD3COCD3) 6 4,90 (2H, s), 7,58 (1H, d), 8,20 (1H, 2), 8,55 (1H, d).

Trinn 4: (( 3- bromtienor3. 2- blpyridin- 5- vl) metyl) trifenylfos-foniumklorid

En blanding av kloridet (0,165 g, 0,62 mmol) fra trinn 3 og trifenylfosfin (0,325 g, 1,24 mmol) i 4 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Etter denne periode ble den resulterende suspensjon avkjølt, og løs-ningsmidlet ble fjernet. Det urene, faste materiale ble ristet i aceton:eter 1:1 under dannelse av 0,296 g (91%) av tittelfosfoniumsaltet.

<*>H NMR (CDCI3) 6 6,04 (2H, d), 7,58-7,71 (10H, m), 7,94-7,99 (6H, m), 8,08 (1H, d), 8,26 (1H, d).

Trinn 5: Metvl- 1-((( 1( R)-( 3-( 2-( 3- bromtienoT3, 2- blpvridin- 5-vl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hvdroksy- 1- metyletyl) f enyl )-propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

En 1 molar løsning av kalium-t-butoksid (0,57 ml, 0,57 mmol) ble tilsatt til en -78°C suspensjon av fosfoniumsaltet (0,290 g, 0,55 mmol) fra trinn 4 i 3 ml THF. Temperaturen ble brakt til 0°C i 20 minutter og ble deretter senket tilbake til -78°C etterfulgt av tilsetning av en 0,5 molar løsning av metyl-1-(((l(R)-(3-formylfenyl)-3-(2-(1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl)propyl)tio)metyl)syklopropanacetat (1,47 ml, 0,44 mmol) fra trinn 17 i eksempel 1. Badet ble brakt til 0°C i 1 time, og reaksjonsblandingen ble tilsatt 25% vandig NH40Ac. De organiske løsningsmidler ble fordampet, og tittelproduktet ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 30:70 under dannelse av 0,270 g (94%).

<X>H NMR (CD3COCD3) 6 0,38-0,51 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,22 (2H, m), 2,42 (2H, AB), 2,55 (2H, s), 2,89 (1H, m), 3,14 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,90 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,04-7,25 (3H, m), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,70 (1H,

d), 7,76 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, d). Trinn 6: Natrium- 1-((( 1( RW3-( 2-( 3- bromtienor3, 2- blpvridln- 5- yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- l- metyletyl) fenyl)-propyl) tio) metyl) syklopropanacetat En 2 N løsning av NaOH (0,41 ml, 0,82 mmol) ble tilsatt til metylesteren (0,279 g, 0,41 mmol) fra trinn 5 i en 2 ml blanding av metanol/THF (0,5 ml/1,5 ml) og ble omrørt i 12 timer. Løsningen ble helt over i 25% vandig NH40Ac og ble ekstrahert med EtOAc. De organiske løsningsmidler ble fordampet, og den urene olje ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 40:60 med 2% eddiksyre under dannelse av 0,224 g (86%) av den tilsvarende karboksylsyre. Denne syre ble oppløst i etanol, og 1 ekvivalent natriumhydroksid (1 N) ble tilsatt. Løsningsmidlene ble fjernet, og oljen ble lyofilisert under dannelse av 0,231 g (99%) av tittelforbindelsen.

Nøyaktig masse for C33H33<B>rNaN03S2<+> H+:

Beregnet: 658,1060

Funnet: 658,1061.

Eksempel 4

Natrium- 1-((( l( R)-( 3-( 2-( 2. 3- diklortieno T 3. 2- blpvridin- 5- vl) - etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- l- metyletyl) fenyl) propyl) tio)-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: Metyl- 2, 3- diklortienor3, 2- blpyridin- 5- karboksylat

En blanding av metyltieno[3, 2-b]pyridin-5-karboksylat (0,20 g, 1,03 mmol) og triklorisocyanursyre (0,962 g,

4,14 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i CH3CN i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og det urene, faste materiale ble kromatografert på silikagel med 5% EtOAc i toluen som elueringsmiddel under dannelse av 0,189 g (70%) av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (C6D6) 6 3,55 (3H, s), 6,75 (1H, d, J =

6,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,5 Hz).

Trinn 2: 2, 3- diklor- 5-( klormetvl) tienoT3, 2- blpyridin

Under anvendelse av en prosedyre som er beskrevet i trinn 2 og 3 i eksempel 3, ble metyl-2,3-diklortieno[3,2-b]-pyridin-5-karboksylat (0,100 g, 0,38 mmol) omdannet i 99% utbytte til tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CDCI3) 6 4,75 (2H, s), 7,50 (1H, d), 8,00 (1H, d).

Trinn 3: (( 2 . 3- diklortienoT3, 2- blpyridin- 5- yl) metyl) trifenyl-fosfoniumklorid

Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i trinn 4 i eksempel 3, ble 2,3-diklor-5-(klormetyl)tieno[3,2-b]pyridin (0,078 g, 0,30 mmol) omdannet i 81% utbytte til tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CDCI3) 6 6,05 (1H, d), 7,50-8,00 (16H, m), 8,42 (1H, d).

Trinn 4: Metvl- l-((( l( R)-( 3-( 2-( 2. 3- diklortieno f3, 2- blpyridin-5- vl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl ) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i trinn 18 i eksempel 1, ble ((2,3-diklortieno[3,2-b]pyridin-5-yl)metyl)trifenylfosfoniumklorid (0,280 g, 0,54 mmol) omdannet i 77% utbytte til tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CD3COCD3): 6 0,45 (4H, m), 1,56 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,42 (2H, AB), 2,56 (2H, s), 2,88 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,58 (3H, s), 4,06 (1H, t), 7,13 (3H, m), 7,40-7,50 (4H, m), 7,59 (1H, m), 7,71 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,31 (1H, d).

Trinn 5: Natrium- 1-((( 1( R)-( 3-( 2-( 2. 3- diklortieno\ 3. 2- blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl)-fenyl) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i trinn 19 i eksempel 1, ble den foregående metylester (0,176 g, 0,27 mmol) omdannet i 86% utbytte til tittelforbindelsen.

Anal. beregn, for C33H32Cl2NNa03S2-1, 5 H20:

C 58,66 H 5,22 N 2,07 Cl 10,49

Funnet: C 58,78 H 5,15 N 2,27 Cl 11,06.

Eksempel 5

Natrium l-( (( l( R)-( 3-( 2-( 3- klortienor3. 2- blpyridin- 5- vl) etvl)-fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- l- metyletyl) fenyl) propyl) tio)-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1; Metyl-. 1- ((( 1 ( R) - ( 3- ( 2- ( 3- klortienoT3 . 2- blpyridin- 5-vl) etyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl)-propyl) tio) mety1) syklopropanacetat

Til en løsning av olefinet fra trinn 18 i eksempel 1 (270 mg, 0,456 mmol) i THF ved 0°C ble det tilsatt BH3 i THF (1 M) (1,36 ml, 1,37 mmol). Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Tilsetning av 25% vandig NH40Ac og ekstraksjon med EtOAc etterfulgt av rensing ved flashkromatografi (15% EtOAc i toluen) ga 110 mg (41%) av den mettede forbindelse.

Trinn 2: Natrium- 1-((( l( R)-( 3-( 2-( 3- klortienor3, 2- blpyridin- 5-yl) etyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl)-propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Ved å følge prosedyren beskrevet i trinn 19 i eksempel 1, ble esteren fra trinn 1 hydrolysert til syren i 90% utbytte.

<X>H NMR (300 MHz, CD3C0CD3) 6 0,30-0,55 (4H, m), 1,50 (6H, 2s), 2,10-2,20 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,50 (2H, s), 2,80 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,45 (1H, m), 7,15-7,45 (8H, m), 8,00 (1H, s), 8,30 (1H, d).

Tittelforbindelsen ble deretter fremstilt.

Anal. beregn, for C33H35ClNS203Na'3 H20:

C 59,19 H 6,18 N 2,09

Funnet: C 59,16 H 5,92 N 2,08.

Eksempel 6

Natrium- l-((( l( R)-( 3-( 2-( 2- klortienor3. 2- blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl) propyl) tio)-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: 2- klor- 5- metyltienor3, 2- blpyridin

Til en løsning av 5-metyltieno[3,2-b]pyridin (3,60 g, 24 mmol) og 100 pl N,N-diisopropylamin i 80 ml THF ved -78°C ble det dråpevis tilsatt 16 ml n-BuLi (1,6 M, 25,6 mmol). Blandingen ble omrørt ved -78°C i 20 minutter og ble deretter overført via en kanyle til en løsning av N-klorsuccinimid (4,5 g, 34 mmol) i 300 ml THF ved -10°C. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 30 minutter. Mettet NH4Cl-løsning ble deretter tilsatt, og produktet ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over MgS04 og konsentrert til en olje. Kromatografi av den urene olje på silikagel (eluert med 15% EtOAc i heksan) ga 3,60 g (81%) av tittelforbindelsen.

<*>H NMR (CDC13) 6 2,65 (3H, s), 7,12 (1H, d, J =

7,5 Hz), 7,34 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 7,5 Hz).

Trinn 2: 5-( brommetyl)- 2- klortienof3, 2- blpyridin

En blanding av produktet fra trinn 1 (0,371 g,

2,0 mmol), N-bromsuccinimid (0,396 g, 2,2 mmol) og benzoylperoksid i 10 ml karbontetraklorid ble kokt under tilbakeløps-kjøling under en høyfjellssol i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet, og tittelbromidet ble renset ved flashkromatografi på silika (eluert med 5% EtOAc i heksan) under dannelse av 0,284 g (46%).

<X>H NMR (CDCI3) 6 4,63 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,40

(1H, d), 8,04 (1H, d).

Trinn 3: (( 2- klortienoT3, 2- blpyridin- 5- yl ) metyl) trifenylfos-foniumbromid

En løsning av bromid (0,304 g, 1,16 mmol) fra trinn 2 og trifenylfosfin (0,455 g, 1,73 mmol) i 6 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Eter ble tilsatt, og det faste materiale ble vasket med eter under dannelse av 0,550 g (91%) av tittelfosfoniumsaltet.

<X>H NMR (CD3COCD3-CD3SOCD3) 5,68 (2H, d), 7,37 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,75 (6H, m), 7,80-7,95 (9H, m), 8,38 (1H, d).

Trinn 4: Natrium- l-((( l( R)-( 3-( 2-( 2- klortienoT3. 2- blpyridin- 5-yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- l- metyletyl) fenyl )-propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i trinn 18 og 19 i eksempel 1, ble fosfoniumbromidet (0,484 g, 0,91 mmol) fra trinn 3 omdannet i 86% utbytte til tittelfor-

bindelsen.

<X>H NMR (CDClj) av syren: 6 0,38-0,61 (4H, m), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,20 (2H, m), 2,31-2,45 (2H, m), 2,50 (1H, d, J = 14 Hz), 2,62 (1H, d, J = 13 Hz), 2,90 (1H,- m), 3,19 (1H, m), 4,00 (1H, t), 7,08-7,19 (2H, m), 7,21-7,48 (8H, m), 7,57 (1H, d, J = 16 Hz), 7,69 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Eksempel 7

Natrium- 1-((( 1( R)-( 3-( 2-( 2- fluortieno[ 3. 2- blpyridin- 5- ylEten-yl ) f enyl ) - 3- ( 2- ( 1- hydroksy- l - metyletyl ) f enyl ) propyl) tio)-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: 2- fluor- 5- metyltienor3, 2- blpyridin

Til en løsning av 2,23 g (15 mmol) 5 metyltieno[3,2-b]pyridin i 35 ml THF ble det tilsatt 80 pl (0,6 mmol) diisopropylamin etterfulgt av tilsetning av 10,3 ml n-butyllitium

(1,4 M i heksan) ved -78°C. Etter omrøring ved -78°C i 15 minutter ble en løsning av 6,9 g (22 mmol) N-fluor-bis(benzensul-fonyl)amid i 30 ml THF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, ble oppvarmet til 0°C og ble omrørt ved

0°C i 2 timer. Vandig opparbeidelse med ammoniumklorid og etylacetat etterfulgt av kromatografisk rensing med toluen/- etylacetat = 6:1, ga 1,18 g (47%) av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CDCI3) 6 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J - 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,64 (3H, s).

Et annet produkt, identifisert som 2-(fenylsulfonyl)-5-metyltieno[3,2-b]pyridin, ble også isolert.

<*>H NMR (CDCI3) 6 2,69 (3H, s), 7,25 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,50-7,65 (3H, m), 8,05 (3H, m).

Trinn 2: Natrium- 1-((( l( R)-( 3-( 2-( 2- fluortienoT3, 2- blpyridin-5- vl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl ) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i trinn 2-4 i eksempel 6, ble tittelforbindelsen fremstilt.

<X>H NMR 6 0,24-0,45 (4H, m), 1,5-1,53 (6H, 2s), 1,13-2,35 (2H, m), 2,35 (2H, s), 2,6 (2H, d, J = 5 Hz), 2,77-2,85 (1H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 4,03 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,0-7,07

(4H, m), 7,3-7,37 (4H, m), 7,46 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68-7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 7,76 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8 Hz).

Eksempel 8

Natrium- 1-((( 1( R)-( 3-( 2-( 2. 3- difluortienoT3. 2- blpvridin- 5- vl )-etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- l- metyletyl) fenyl) propyl) tio)-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: 2, 3- difluor- 5- metyltienor3. 2- blpyridin

Til en -78°C oppløsning av 2-fluor-5-metyltieno[3,2-b]pyridin (eksempel 7, trinn 1) (1,00 g, 6,00 mmol) i 30 ml THF ble det tilsatt 6,6 mmol n-butyllitium. Etter 5 minutter ble temperaturen hevet til -20"C, og perklorylfluorid ble boblet gjennom løsningen i 0,5 minutt. Reaksjonsblandingen ble brakt til 0°C, ble helt over i en 10% løsning av NaHC03 og ekstrahert med EtOAc. Løsningsmidlene ble fordampet, og tittelforbindelsen ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 1:3 under dannelse av 0,376 g (34%).

<X>H NMR (CDC13) 6 2,67 (3H, s), 7,81 (1H, d), 7,84 (1H, d).

Trinn 2: 5- brommetyl- 2, 3- difluortieno[ 3. 2- blpyridin

Produktet fra trinn 1 (0,518 g, 2,8 mmol), N-bromsuccinimid (0,548 g, 3,08 mmol) og benzoylperoksid (0,034 g, 0,14 mmol) i 12 ml karbontetraklorid ble kokt under tilbake-løpskjøling under en høyfjellssol i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet, og tittelbromidet ble renset ved flashkromatografi på silika med toluen under dannelse av 0,341 g (46%).

<X>H NMR (CDCI3) 6 4,67 (2H, s), 7,49 (1H, d), 7,98 (1H, dd).

Trinn 3: (( 2t 3- difluortienor3, 2- blpyridin- 5- yl) metyl) trifenyl-fosfoniumbromid

En løsning av bromidet (0,335 g, 1,27 mmol) fra trinn 2 og trifenylfosfin (0,366 g, 1,40 mmol) i 4 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og det urene, faste materiale ble ristet i aceton:eter 1:1 under dannelse av 0,493 g (74%) av tittelfosfoniumsaltet.

<X>H NMR (CDC13) 6 5,96 (2H, d), 7,63-8,04 (16H, m), 8,21 (1H, d).

Trinn 4: Metyl- l-((( l( R)-( 3-( 2-( 2. 3- difluortienoT3, 2- blpyridin- 5- vl) etenvl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- 1- metyletyl)-fenyl) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i trinn 18 i eksempel 1, ble fosfoniumbromidet (0,484 g,

0,91 mmol) fra trinn 3 omdannet i 66% utbytte til tittelforbindelsen.

<*>H NMR (CD3COCD3) 6 0,45 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,40 (2H, AB-system), 2,55 (2H, s), 2,89 (1H, m), 3,18 (1H, dt), 3,57 (3H, s), 3,90 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,10-7,25 (3H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,56 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,85 (1H, d), 8,23 (1H, d).

Trinn 5: Natrium- 1-((( 1( R)-( 3-( 2-( 2. 3- difluortienoT3. 2- blpyridin- 5- y1) etenyl) fenvl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- 1- metyletyl)-fenyl) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Til en løsning av metylesteren (0,200 g, 0,33 mmol) fra trinn 4 i en 1:1 blanding av THF:H20 (1,6 ml) ble det tilsatt LiOH (0,016 g, 0,66 mmol) i fast form. Etter 2 dagers omrøring ble løsningen helt over i en 10% løsning av NH40Ac og ekstrahert med EtOAc. De organiske løsningsmidler ble fordampet, og den urene olje ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 4:6 med 2% eddiksyre under dannelse av 0,183 g (94%) av den tilsvarende karboksylsyre. Denne syre ble oppløst i etanol, og 1 ekvivalent natriumhydroksid ble tilsatt. Løsningsmidlene ble fjernet, og den resulterende olje ble tatt opp i vann og lyofilisert under dannelse av 0,183 g (96%) av tittelforbindelsen.

Anal. beregn, for C33H32F2NNa03S2-2 H20:

C 60,80 H 5,58 N 2,5

Funnet: C 60,85 H 5,11 N 2,14.

Eksempel 9

Natrium- l-((( l( R)-( 3-( 2-( 2- klor- 3- fluortienoT3. 2- blpyridin- 5-yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- 1- metyletyl) fenyl) propyl)-tio) metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: 2- klor- 3- fluor- 5- metyltienor3, 2- blpyridin

Til en løsning av 550 mg (3 mmol) 2-klor-5-metyltieno[3,2-b]pyridin (eksempel 6, trinn 1) og 14 ul (0,1 mmol) diisopropylamin i 12 ml THF ble det tilsatt 2,3 ml n-butyllitium (1,4 M i heksan) ved -78°C. Etter omrøring i 10 minutter ved -78°C ble FC104-gass boblet inn i reaksjonsblandingen i 15 sekunder. Den dyprøde farge ble umiddelbart forandret til gul. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter, ble oppvarmet til 0°C og omrørt i 15 minutter. Vandig ammoniumklorid ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Kromatografisk rensing på silikagel med toluen/etylacetat = 10:1 ga 340 mg (57%) av tittelproduktet.

<X>H NMR (CDC13) 6 7,88 (1H, dd, J = 8 Hz, J' =

0,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 2,70 (3H, s).

Trinn 2: 5-( brommetyl)- 2- klor- 3- fluortienoT3. 2- blpyridin

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 8, ble tittelforbindelsen fremstilt.

<*>H NMR (CDCI3) 6 8,0 (1H, dd, J = 8 Hz, J' = 0,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8 Hz), 4,69 (2H, s).

Trinn 3: (( 2- klor- 3- f luortienor3, 2- b1pyridin- 5- yl ) metvl ) tri-fenylfosfoniumbromid

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 3 i eksempel 8, ble tittelforbindelsen fremstilt.

<X>H NMR (DMS0-d6) 6 8,46 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88-7,68 (15H, m), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 5,67 (2H, d, J = 14 Hz).

Trinn 4: Metyl- 1-((( 1( R)-( 3-( 2-( 2- klor- 3- fluortienoT3. 2- blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl ) fenyl) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 18 i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra fosfoniumsaltet fra trinn 3.

<X>H NMR (CDCI3) 6 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38-7,08 (m, 7H), 3,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 0,50 (m, 4H).

Trinn 5: Natrium- 1-((( 1( R)-( 3-( 2-( 2- klor- 3- fluortienoT3. 2- blpyridin- 5- vl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hvdroksv- l- metyletyl) fenyl) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 19 i eksempel 1, ble metylesteren fra trinn 4 omdannet til tittelforbindelsen .

<X>H NMR (CDCI3) 6 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 5, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35-7,05 (m, 7H), 3,97 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,58-2,34 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 0,47 (m, 4H).

Eksempel 10

Natrium- l-((( KR)-( 3-( 2-( 3- klor- 2- fluortienor3. 2- b1pvridin- 5-yl) etenvl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- 1- metyletyl) fenyl) propyl)-tio) metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: 3- klor- 2- fluor- 5- metvltieno T 3. 2- blpyridin

Til en løsning av 461 mg (2,74 mmol) 2-fluor-5-metyltieno[3,2-b]pyridin (eksempel 7, trinn 1) og 14 ul (0,1 mmol) diisopropylamin i 12 ml THF ble det tilsatt 2,15 ml n-butyllitium (1,4 M i heksan) ved -78°C. Etter omrøring ved -78°C i 10 minutter ble en løsning av 585 mg (4,4 mmol) N-klorsuccinimid i 10 ml THF tilsatt ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 20 minutter, ble oppvarmet til 0°C, ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ble deretter fordelt mellom vandig ammoniumklorid og etylacetat. Kromatografisk rensing på silikagel med heksan/etylacetat = 8:1 ga 350 mg (63%) av tittelproduktet.

<*>H NMR (CDCI3) 6 7,88 (d, J = 8, 1H), 7,18 (d, J = 8, 1H), 2,70 (s, 3H).

Trinn 2: Natrium- 1-(( d( R)-( 3-( 2-( 3- klor- 2- fluortieno T3. 2- bl -

pyridin- 5- vl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- l- metyletyl ) f enyl ) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Ved å følge prosedyren i trinn 2-5 i eksempel 8 ble tittelforbindelsen fremstilt fra produktet fra trinn 1.

<X>H NMR (CD3COCD3) 6 0,2-0,55 (4H, m), 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,1 (2H, m), 2,25 (2H, s), 2,65 (2H, s), 2,70-2,85 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 4,05 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95-7,1 (3H, m), 7,3-7,4 (4H, m), 7,5 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,7 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 15 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,5 Hz).

Eksempel 11

Natrium- l-((( 1( R)-( 3-( 2-( 2-( fenvlsulfonyl) tienor3. 2- blpyridin-5- yl) etenyl) fenyl)-3-(2-( 1- hydroksy- 1- metyletyl) fenyl) propyl )-tio) metyl) syklopropanacetat

Ved å følge prosedyren fra trinn 2-4 i eksempel 6 ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-(fenylsulfonyl)-5-metyltieno[3,2-b]pyridin isolert i trinn 1 i eksempel 7.

ZH NMR av syren (CDC13) 6 0,36-0,53 (3H, m), 0,58

(1H, m), 1,61 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,05 (1H, s), 2,19 (2H, m), 2,34-2,52 (3H, m), 2,60 (1H, d), 2,90 (1H, m), 3,19 (1H, m), 4,0 (1H, t), 7,07-7,20 (3H, m), 7,23-7,38 (4H, m), 7,43 (1H, m), 7,50-7,70 (6H, m), 8,03-8,13 (4H, m).

Anal. beregn, for C39H38NNa05S3-3,6 H20:

C 59,69 H 5,81 N 1,78

Funnet: C 59,68 H 5,70 N 1,52.

Eksempel 12

Natrium- l-((( l( R)-( 3-( 2-( 2. 3- diklorfuror3. 2- b1pyridin- 5- vl)-etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl) propyl) tio )-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: 2-( trimetylsilyl)- 6- metylfuror3, 2- blpyridin

En blanding av 2-jod-6-metylpyridin-3-ol (20 g,

85 mmol), Cul (2,1 g, 11 mmol), trimetylsilylacetylen (23,4 g, 238 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (5,37 g, 7,65 mmol) i Et3N (380 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med eter og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel (eluert med 10% EtOAc i heksan) under dannelse av 15 g (86%) av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CD3COCD3) 6 0,40 (9H, s), 2,54 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz).

Trinn 2: 2. 3- diklor- 5- metylfuror3, 2- blpyridin

Til en løsning av 2-trimetylsilyl-5-metylfurano[3,2-b]pyridin (1,05 g, 5,15 mmol) i 16 ml CH2C12 ved 0°C ble det tilsatt triklorisocyanursyre (1,2 g, 5,15 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 20 timer. En løsning av 30% EtOAc i heksan ble tilsatt. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom et kort sjikt av silikagel og eluert med mer 30% EtOAc i heksan. Fordampning av filtratet ga 1,0 g (96%) av tittelforbindelsen.

<2>H NMR (CD3COCD3) 6 2,61 (3H, s), 7,33 (1H, d, J =

8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz).

Trinn 3: (( 2, 3- diklorfuro r3. 2- blpyridin- 5- yl) metyl) trifenyl-fosfoniumbromid

Til en løsning av 2,3-diklor-5-metylfurano[3,2-blpyridin (0,5 g, 2,47 mmol) i 15 ml CC14 ble det tilsatt N-bromsuccinimid (0,44 g, 2,47 mmol) og 2 mg benzoylperoksid. Blandingen ble omrørt og fotolysert under anvendelse av en høy-fjellssol i 1 time. Den resulterende blanding ble avkjølt og filtrert gjennom celitt. Fordampning av filtratet ga en olje som deretter ble oppløst i 10 ml CH3CN. Trifenylfosfin (1,29 g, 4,94 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble triturert med eter under dannelse av 1 g (77%) av tittelforbindelsen etter filtrering.

<X>H NMR (CDCI3) 6 5,9 (2H, d, J = 15 Hz), 7,55-8,0 (16H, m), 8,2 (1H, d, J = 9 Hz).

Trinn 4: Metyl- 1-((( 1( R)-( 3-( 2-( 2, 3- diklorfuro[ 3. 2- blpyridin-5- vl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hvdroksv- 1- metyletyl)-fenyl) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 18 i eksempel 1, ble fosfoniumsaltet fra trinn 3 omdannet til tittelforbindelsen i 92% utbytte.

<X>H NMR (CD3COCD3) 6 0,40-0,50 (4H, m), 1,53 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,40 (2H, AB-system), 2,57 (2H, s), 2,90 (1H, m), 3,15 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,9 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,10 (3H, m), 7,40 (4H, m), 7,55 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,74-7,80 (2H, m), 7,91 (1H, d).

Trinn 5: Natrium- 1- ( (( 1( R)-( 3-( 2- ( 2. 3- diklorf uro T 3, 2- blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- l- metyletyl)-fenyl) propyl) tio) metvl) syklopropanacetat

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 19 i eksempel 1, ble metylesteren fra trinn 4 (0,176 g, 0,27 mmol) omdannet i 86% utbytte til tittelforbindelsen.

Anal. beregn, for C33H32Cl2NNa04S'1, 5 H20:

C 60,08 H 5,36 N 2,12 Cl 10,75 Funnet: C 60,04 H 5,01 N 2,06 Cl 11,07.

Eksempel 13

Natrium- l-((( 1( R)-( 3-( 2-( 3- klorfuroT3. 2- blpyridin- 5- vl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl) propyl) tio)-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: 3- klor- 5- metylfuror3, 2- blpyridin

Til en løsning av 2,3-diklor-5-metylfuro[3,2-b]pyridin (0,661 g, 3,27 mmol) (eksempel 12, trinn 2) i 16 ml THF ble det tilsatt en 1,7 M løsning av t-butyllitium (4,04 ml, 6,87 mmol). Etter 30 minutter ble løsningen ved -78°C tilsatt metanol og en løsning av NH4C1. Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og ekstrahert med EtOAc. De organiske løs-ningsmidler ble fordampet, og tittelforbindelsen ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 1:4 under dannelse av 0,444 g (81%).

<X>H NMR (CDCI3) 6 2,71 (3H, s), 7,16 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,84 (1H, s).

Trinn 2: 5- brommetyl- 3- klorfuror3, 2- blpyridin

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 8, ble 3-klor-5-metylfuro[3,2-b]pyridin (0,245 g,

1,46 mmol) omdannet i 46% utbytte til tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CDCI3) 6 4,70 (2H, s), 7,50 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,90 (1H, s).

Trinn 3: (( 3- klorfuroT3. 2- blpyridin- 5- yl) metyl) trifenylfosfon-iumbromid

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 3 i eksempel 8, ble 5-brommetyl-3-klorfurano[3,2-b]pyridin (0,162 g, 0,65 mmol) omdannet i 86% utbytte til tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CDCI3) 6 5,90 (2H, m), 7,55-8,00 (17H, m), 8,25 (1H, d).

Trinn 4: Metvl- l-((( 1( R)-( 3-( 2-( 3- klorfuroT3, 2- blpvridin- 5-yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl)-propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 18 i eksempel 1, ble ((3-klorfuro[3,2-b]pyridin-5-yl)metyl)tri-fenylfosfoniumbromid (0,273 g, 0,53 mmol) omdannet i 75% utbytte til tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CD3COCD3) 6 0,40-0,55 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,23 (2H, m), 2,40 (2H, AB-system), 2,58 (2H, s), 2,90 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,90 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,13 (2H, m), 7,40-7,60 (6H, m), 7,65 (1H, d), 7,70-7,85 (2H, m), 7,95 (1H, d), 8,30 (1H, s).

Trinn 5: Natrium- 1-((( 1( R)-( 3-( 2-( 3- klorfuroT3. 2- blpyridin- 5-yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksv- l- metyletyl) f enyl )-propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 5 i eksempel 8, ble metylesteren (0,160 g, 0,28 mmol) fra trinn 4 omdannet i 83% utbytte til tittelforbindelsen.

Anal. beregn, for C^I^ClNNaOS^ 2 H20:

C 62,49 H 5,89 N 2,21 Cl 5,59

Funnet: C 62,23 H 5,33 N 2,20 Cl 5,34.

Eksempel 14

Natrium-( R)- l-(( 3-( 2- bromfenyl)-!-( 3-( 2-( 2. 3- diklortienoT3. 2-blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl) propoksy) metyl) syklopropanacetat

Trinn 1; 3-( 2- bromfenyl)-1-(3-((( 2- tetrahydropyranyl) oksy) -

metyl) fenyl)- 1- propanon

En blanding av den allyliske alkohol fra eksempel 1, trinn 11 (30,14 g, 121 mmol), 1,2-dibrombenzen (16 ml), Pd(0Ac)2 (830 mg), LiCl (5,38 g), LiOAc* 2 H20 (31,6 g) og Bu4NCl (67,96 g) i 240 ml DMF ble avgasset og oppvarmet til 85°C under N2 i 30 minutter og ved 90°C i 45 minutter. Den ble deretter tilsatt til is og 2 liter 25% vandig NH40Ac. Tittel-ketonet ble ekstrahert i EtOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 10:90; utbytte: 29,53 g (60%).

<*>H NMR (CDC13) 6 7,97 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,57 (2H, t), 7,45 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,09 (1H, m), 4,83 (1H, d), 4,74 (1H, t), 4,55 (1H, d), 3,92 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,20 (2H, m), 1,95-1,45 (6H, m).

Trinn 2: 3-( 2- bromfenyl- l( R)-( 3-((( 2- tetrahydropyranyl) oksy)-metyl) fenyl)- l- propanol

En løsning av ketonet fra trinn 1 (29,00 g, 72 mmol) i 260 ml vannfritt THF ved -55°C (temperatur på reaksjonsblandingen) ble dråpevis tilsatt en løsning av (S)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol (4,07 g, 0,2 ekv.; J. Org. Chem., 56, 751 (1991)) i 70 ml THF etterfulgt av 1,0 M boran i THF (75 ml). Blandingen fikk deretter oppvarmes til -20"C i løpet av 3 timer. Den ble deretter avkjølt til -45°C, ble tilsatt 10% vandig dietanolamin og oppvarmet til romtemperatur. 25% vandig NH4OAc ble deretter tilsatt, og den kirale alkohol ble ekstrahert i EtOAc, tørket over Na2S04 og filtrert gjennom silika med EtOAc:toluen 5:95 til 10:90; utbytte: 27,52 g, 94%: <X>H NMR (CDCI3) 6 7,53 (1H, d), 7,40-7,16 (6H, m), 7,05 (1H, m), 4,80 (1H, d), 4,72 (2H, m), 4,50 (1H, d), 3,93 (1H, m), 3,55 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,08 (2H, m), 1,95 (1H, d, OH), 1,90-1,48 (6H, m).

Trinn 3: Metvl- 2-(( 3-( 2- bromfenyl)- l( R)-( 3-( (( 2- tetrahvdropyr-anyl) oksy) metyl) fenyl) propoksy) metyl) propenoat

Ved 0°C ble 95% NaH (2,4 g, 100 mmol) tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av alkoholen fra trinn 2

(29,5 g, 73 mmol) i 400 ml DMF, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Metyl-2-(brommety1)akrylat (10 ml, 88 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 8 timer og ved romtemperatur over natten. Blandingen ble tilsatt mettet, vandig NH4C1, og produktet ble ekstrahert i eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og renset ved flashkromato-graf! med EtOAc:heksan 1:5; utbytte: 20,0 g (82%).

<X>H NMR (CDC13) 6 7,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,37-7,17 (6H, m), 7,04 (1H, m), 6,33 (1H, br, s), 5,97 (1H, br, s), 4,79 (1H, d, J = 11 Hz), 4,70 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 11 Hz), 4,35 (1H, dd), 4,12 (1H, d), 4,02 (1H, d), 3,92 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,55 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,90-1,50 (6H, m).

Trinn 4: 2-(( 3-( 2- bromfenyl)- 1( R)-( 3-((( 2- tetrahydropyranyl)-oksv) metyl) fenyl) propoksy) metyl)- 2- propen- l- ol

Til en løsning av esteren fra trinn 3 (29,69 g,

59 mmol) i 300 ml CH2C12 ved -78°C ble det langsomt tilsatt en løsning av diisobutylaluminiumhydrid, 1,5 M i toluen (99 ml, 149 mmol), og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. 2 M vinsyre ble deretter tilsatt, og løsningen ble nøytralis-ert med 10 N NaOH. Produktet ble ekstrahert i EtOAc, ble tørket over Na2S04 og konsentrert under dannelse av 26,90 g, 96%, av tittelalkoholen.

<X>H NMR (CDCI3) 6 7,52 (1H, d), 7,38-7,13 (6H, m), 7,03 (1H, m), 5,14 (2H, AB-system), 4,80 (1H, d), 4,74 (1H, t), 4,53 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 4,30 (2H, AB-system), 3,97 (1H, d), 3,92 (1H, m), 3,88 (1H, d), 3,55 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,19-1,50 (9H, m).

Trinn 5: 1-(( 3-( 2- bromfenyl)-!( R)-( 3-((( 2- tetrahydropvranvl)-oksv) metyl) fenyl) propoksy) metylsyklopropanmetanol Ved 0°C ble Pd(0Ac)2 (500 mg) og -0,4 M CH2N2 i eter

(1,84) porsjonsvis og samtidig tilsatt til en løsning av den allyliske alkohol fra trinn 4 (20,45 g, 43,0 mmol) i 80 ml THF. Når reaksjonen var fullført, ble blandingen filtrert gjennom en liten pute av silika og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:toluen 15:85 under dannelse av 12,40 g (59%) av tittelproduktet.

<X>H NMR (CDC13) 6 7,51 (1H, d), 7,38-7,14 (6H, m), 7.05 (1H, m), 4,79 (1H, 2d), 4,72 (1H, br s), 4,50 (1H, 2d), 4,25 (1H, dd), 3,92 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,54 (2H, m), 3,28 (2H, AB-system), 2,90 ((1H, m), 2,78 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,18-1,50 (8H, m), 0,55 (2H, m), 0,43 (2H, m).

Trinn 6: l-(( 3-( 2- bromfenyl)- 1( R)-( 3-((( 2- tetrahydropyranyl)-oksv) metyl) fenyl) propoksy) metyl) syklopropanacetonitril

Metansulfonylklorid (2,90 ml, 37,5 mmol) og trietylamin (6,50 ml, 46,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av alkoholen fra trinn 5 (15,30 g, 31,3 mmol) i 200 ml CH2C12 ved

-40°C, og løsningen ble omrørt ved -40°C i 30 minutter og ved 0°C i 1 time. Vandig, mettet NaHC03 ble deretter tilsatt, og mesylatet ble ekstrahert i CH2C12, ble tørket over Na2S04, konsentrert og avdrevet to ganger med toluen. Til en løsning av dette mesylat i 240 ml vannfritt dimetylsulfoksid ble det tilsatt NaCN (7,69, 157 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 1 liter vann ble deretter tilsatt etterfulgt av 250 ml mettet NaHC03, og produktet ble ekstrahert i eter, ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:toluen 5:95; utbytte: 13,43 g (86%). <X>H NMR (CDC13) 6 7,54 (1H, d), 7,38-7,15 (6H, m), 7.06 (1H, m), 4,80 (1H, d), 4,72 (1H, m), 4,50 (1H, d), 4,26 (1H, dd), 3,94 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,32 (1H, d), 3,09 (1H, d), 2,93 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,75 (1H, d), 2,45 (1H, d), 2,18-1,50 (8H, m), 0,68-0,49 (4H, m).

Trinn 7: l-(( 3-( 2- bromfenyl)- KR)-( 3-( ( ( 2- tetrahydropyranyl)-oksy) metyl) f enyl ) propoksy) metyl) syklopropaneddiksyre

En blanding av nitrilet fra trinn 6 (13,22 g,

26,5 mmol), 330 ml 8 N KOH og 130 ml EtOH ble oppvarmet til

tilbakeløpskokning i 17 timer. 500 ml 25% vandig NH40Ac og 190 ml AcOH ble deretter tilsatt ved romtemperatur (for å gi pH~6), og produktet ble ekstrahert i EtOAc og tørket over Na2S04. Flashkromatografi av residuet med EtOAc:toluen:AcOH 10:90:1 ga 10,34 g (75% utbytte) av tittelsyren.

<X>H NMR (CDC13) 6 7,52 (1H, d), 7,35-7,10 (6H, m), 7,06 (1H, m), 4,79 (1H, d), 4,74 (1H, m), 4,54 (1H, d), 4,38 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,39 (1/2H, d), 3,28 (1/2H, d), 3,20 (1/2H, d), 3,03 (1/2H, d), 2,89 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,78 (1/2H, d), 2,63 (1/2H, d), 2,45 (1/2H, d), 2,28 (1/2H, d), 2,18 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,95-1,50 (6H, m), 0,62-0,43 (4H, m).

Trinn 8: Metyl- 1-(( 3-( 2- bromfenyl)- 1( R)-( 3-( hydroksy-metyl) fenyl) propoksy) metyl) syklopropanacetat

Syren fra trinn 7 (1,816 g, 3,51 mmol) ble forestret med CH2N2 ved 0°C i eter:THF. Overskuddet av CH2N2 ble ødelagt med AcOH, og produktet ble konsentrert og avdrevet med toluen to ganger. Denne ester ble oppløst i 20 ml MeOH, hvorpå 7 pl pyridin og pyridinium-p-toluensulfonat (220 mg, 0,88 mmol) ble tilsatt. Etter 6 dagers omrøring ble løsningsmidlet fordampet. 25% vandig NH40Ac ble deretter tilsatt, og produktet ble ekstrahert i EtOAc, tørket over Na2S04 og renset ved flashkromato-graf! på silika med EtOAc:heksan 30:70; utbytte: 1,53 g (97%).

<X>H NMR (CDCI3) 6 7,50 (1H, d), 7,35-7,18 (6H, m), 7,04 (1H, m), 4,70 (2H, d), 4,21 (1H, dd), 3,63 (3H, s), 3,18 (2H, AB-system), 2,93 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,45 (2H, s), 2,08 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,95 (1H, t, OH), 0,58-0,40 (4H, m).

Trinn 9: Natrium-( R)- 1-(( 3-( 2- bromfenyl)- l-( 3-( 2-( 2, 3- diklortienoT3, 2- blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl) propoksy )-metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 1, trinn 17-19, men ved anvendelse av ((2,3-diklortieno[3,2-b]-pyridin-5-yl)metyl)trifenylfosfoniumbromid (eksempel 4, trinn 3) i trinn 18, ble tittelproduktet fremstilt fra esteren fra trinn 8.

<X>H NMR (fri syre, CDC13) 6 8,02 (1H, d), 7,68 (1H,

d), 7,60-7,48 (4H, m), 7,43-7,34 (2H, m), 7,28-7,19 (3H, m), 7,07 (1H, m), 4,34 (1H, dd), 3,38 (1H, d), 3,19 (1H, d), 2,93

(1H, m), 2,80 (1H, m), 2,70 (1H, d), 2,49 (1H, d), 2,18 (1H, m), 2,08 (1H, m), 0,64-0,47 (4H, m).

Eksempel 15

Natrium- 1-(( 1( R)-( 3-( 2-( 2, 3- diklortienoT3, 2- blpyridin- 5- vl)-etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) fenyl) propoksy)-metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: Metyl- l-(( 3-( 2-( 1- hydroksy- 1- metyletyl) fenyl)-!( R)-( 3-((( 2- tetrahydropyranyl) oksy) metyl) fenyl) propoksv)-metvl) syklopropanacetat

Til en fryst løsning av syren fra eksempel 14, trinn 7 (2,216 g, 4,28 mmol) i 30 ml THF ved -100°C ble det tilsatt 5,9 ml 1,6 M BuLi i heksan, og blandingen ble omrørt ved -78"C i 30 minutter. Aceton (630 ul, 8,6 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til -20°C. Mettet, vandig NH4C1 ble deretter tilsatt, og produktene ble ekstrahert i EtOAc. Ved 0°C ble ca. 0,5 M diazometan tilsatt. Når forestringen var fullført, ble overskudd av CH2N2 ødelagt med AcOH. Løsningen ble tørket over Na2S04, ble konsentrert og avdrevet med toluen. Flashkromatografi av residuet med EtOAc:heksan 15:85 til 35:65 ga først det reduserte utgangsmateriale (desbrom), deretter addisjons-produktet av aceton i a-stilling til esteren, og til slutt tittelproduktet.

<X>H NMR (CDC13) 6 7,40 (1H, d), 7,34-7,08 (7H, m), 4,80 (1H, d), 4,72 (1H, m), 4,50 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 3,93 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,30 (1H, d), 3,20 (1H, m), 3,14 (1H, d), 2,96 (1H, m), 2,58 (1H, d), 2,33 (1H, d), 2,17-1,48 (8H, m), 1,65 (6H, 2s), 1,27 (1H, s, OH), 0,51 (4H, m).

Trinn 2: Natrium- 1-(( l( R)-( 3-( 2-( 2, 3- diklortieno\ 3, 2- blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl)- 3-( 2-( 1- hydroksy- 1- metyletyl)-fenyl) propoksv) metyl) syklopropanacetat

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 16-19, men ved anvendelse av ((2,3-diklortieno[3,2-b]pyridin-5-yl)metyl)trifenylfosfoniumbromid (eksempel 4, trinn 3) i trinn 18, ble tittel-natriumsaltet fremstilt fra esteren fra trinn 1.

<X>H NMR (fri syre, CDC13) 6 8,00 (1H, d), 7,70 (1H,

d), 7,60-7,50 (3H, m), 7,42-7,30 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,20-7,08 (2H, m), 4,45 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,31 (1H, d), 3,20

(1H, d), 2,95 (1H, m), 2,58 (1H, d), 2,38 (1H, d), 2,18 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,70 (6H, 2s), 0,64-0,47 (4H, m).

Eksempel 16

Natrium- 1-((( 3-( 4- svklopropylfenyl)- l( R)-( 3-( 2-( 2. 3- diklortieno f 3. 2- bl pyridin- 5- yl ) etenyl) f enyl) propyl ) tio ) metyl) syklopropanacetat

Trinn 1; 3-( l- hydroksy- 2- propen- l- yl) benzonitril

Til 3-cyanobenzaldehyd (25 g, 0,190 mmol) i 576 ml THF ble det dråpevis tilsatt ved -10°C vinylmagnesiumbromid i THF (202 ml, 0,201 mmol). Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i kald 25% vandig ammoniumacetatløsning og ble ekstrahert med EtOAc. Den resulterende blanding ble renset ved flashkromatografi under dannelse av 17,5 g (60%) av tittelproduktet.

Trinn 2: 3-( l- hydroksy- 2- propen- l- yl) benzaldehyd

Til nitrilet (trinn 1) (17,0 g, 0,107 mmol) i 465 ml THF ved -78°C ble det dråpevis tilsatt en DIBAL-løsning

(157 ml, 0,235 mmol). Den resulterende blanding ble langsomt' brakt til 0°C. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen helt over i 1 liter 10% vandig vinsyreløsning. Etter omrøring i 1 time ble tittelproduktet ekstrahert med EtOAc og renset ved flashkromatografi (40% til 50%. EtOAc i heksan) under dannelse av 15 g (88%) av aldehydet.

Trinn 3: 1-( 3-( 2-( 2, 3- diklortienoT3. 2- blpyridin- 5- yl) etenyl) -

fenyl)- 2- propen- l— ol

Til en suspensjon av fosfoniumsaltet fra eksempel 4, trinn 3 (10 g, 19,4 mmol) i 110 ml THF ved -78°C ble det tilsatt 1 M kalium-tert.-butoksid i THF (17,8 ml, 17,8 mmol). Etter 10 minutter ved 0°C ble den gule blanding brakt til romtemperatur i en periode på 15 minutter og ble deretter avkjølt til -78°C. Aldehydet fra trinn 2 (2,63 g, 16,23 mmol) i 40 ml THF ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 25% vandig ammonium-acetatløsning, ble ekstrahert med EtOAc og renset ved flashkromatografi under dannelse av 4,0 g (70%) av det olefiniske produkt.

Trinn 4: 3-( 4- svklopropylfenyl)-l-(3-(2-(2, 3- diklortieno r3, 2-blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl) propan- l- on

Gjennom en blanding av den allyliske alkohol fra trinn 3 (1,0 g, 2,77 mmol), 4-(jodfenyl)syklopropan (1,35 g, 5,50 mmol), litiumklorid (135 mg), litiumacetat (749 mg) og palladiumacetat (50 mg) i 6,98 ml DMF ble det boblet nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under nitrogen til 70°C i en periode på 10 minutter. Etter opparbeidelse med 25% vandig ammonium-acetatløsning og EtOAc ble den organiske fase fordampet til tørrhet. Det resulterende, faste materiale ble opparbeidet med aceton under dannelse av 650 mg av ketonet som et hvitt, fast materiale. Filtratet ble renset ved silikagel under dannelse av ytterligere 200 mg keton.

Trinn 5: 3-( 4- syklopropylfenyl)- 1( S)( 3-( 2-( 2. 3- diklortienor3. 2- b1pyridin- 5- yl) etenyl) fenyl) propan- l- ol

Til 4,0 ml av en CH2C12 løsning av (1)-B-klordiiso-pinokamfylboran (904 mg, 2,82 mmol) ved -30°C ble det tilsatt en løsning av ketonet fra trinn 4 (45 mg, 0,934 mmol) i 4,6 ml CH2C12. Temperaturen ble langsomt brakt til 0°C i løpet av 3 timer. En mettet løsning av NH4C1 ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter nøytralisering med 25% vandig NH4OAc-løsning ble produktet ekstrahert med EtOAc. Etter fordampning ble eter tilsatt til residuet etterfulgt av 1 N HCl-løsning. Hydrokloridsaltet ble filtrert og vasket tre ganger med eter. Til en suspensjon av saltet i vann og EtOAc ble det tilsatt 1 N NaOH-løsning og 10% dietanolamin. Etter fordampning ble 270 mg (60%) av den ønskede, kirale alkohol erholdt.

Trinn 6: 5-( 2-( 3-( 3-( 4- syklopropylfenyl)-!( S Wmetansulfonvl-oksy) propyl) fenyl) etenyl) - 2, 3- diklortieno r 3. 2- blpyridin

Til en løsning av alkoholen (trinn 5) (230 mg,

0,47 mmol) i 2,5 ml CHC12 ble det tilsatt ved -40°C Et3N

(100 ul, 0,717 mmol) og MsCl (45,0 pl, 0,574 mmol). Den resulterende blanding ble deretter oppvarmet til 0°C. Etter en

periode på 10 minutter ble en mettet løsning av NaHC03 tilsatt. Mesylatet ble ekstrahert med CH2C12, tørket over Na2S04, fordampet og kodestillert to ganger med toluen og anvendt som sådant i neste trinn.

Trinn 7: Natrium- 1-((( 3-( 4- svklopropylfenvl)- l( R)-( 3-( 2-( 2. 3-diklortieno f3, 2- blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl) propyl)-tio) metyl) syklopropanacetat

Til en løsning av tiolsyren erholdt ved hydrolyse av esteren fra trinn 9, eksempel 1 (63,0 mg, 0,431 mmol) i 1,7 ml THF ble det boblet N2. n-butyllitium ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter ved -15°C. Etter en periode på 15 minutter ved -15°C ble temperaturen langsomt brakt til

-5°C. Til den resulterende oppslemming ved -20°C ble det tilsatt en løsning av mesylatet (trinn 6) (230 mg, 0,411 mmol) i

1,7 ml THF. Temperaturen ble langsomt hevet til -5°C og deretter til 0<6>C og romtemperatur. Etter 2 timer ble den klare løs-ning deretter tilsatt 25% vandig NH40Ac-løsning, ble ekstrahert med EtOAc og tørket over Na2S04. Tittelproduktet ble renset ved flashkromatografi med 50% EtOAc i heksan etterfulgt av 50% EtOAc i heksan med 1% HOAc, under dannelse av 160 mg (75%) materiale.

<X>H NMR (300 M Hz, CD3COCD3) 6 0,30-0,50 (4H, m), 0,60-0,85 (4H, m), 1,85 (1H, m), 2,15 (2H, m), 2,48 (2H, s), 2,55 (2H, AB-system), 2,60 (2H, m), 3,95 (1H, t), 7,00 (4H, AA BB-system), 7,30-7,45 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,49 (1H, d).

Eksempel 123

Natrium-( R)- l-((( 3-( 2-( 1- hvdroksv- 1- metyletyl) fenyl) - 1 - ( 3 - ( 2 -

( 2- metyltiazolo[ 5, 4- blpyridin- 5- yl) etenyl) fenyl) propyl) tio) - metyl) syklopropanacetat

Trinn 1: N- acetyl- 2- klor- 3- pyridinamin

Til en løsning av 2-klor-3-pyridinamin (14,9 g,

116 mmol) i 300 ml THF ble det tilsatt K2C03 (32 g, 232 mmol) og acetylklorid (12 ml, 169 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Mettet NH4C1 ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert i EtOAc, tørket over Na2S04 og filtrert gjennom silika under dannelse av 20,81 g av tittel-amidet.

<X>H NMR (CDC13) 6 8,73 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,65 (1H, br s, NH), 7,28 (1H, dd), 2,27 (3H, s).

Trinn 2: 2- metyltiazolo f 5. 4- blpyridin

56,5 g fosforpentasulfid og 13,7 g Na2C03 ble blandet sammen i 400 ml THF i ca. 30 minutter. Til denne løsning ble det tilsatt en løsning av 17,32 g av produktet fra trinn 1 i 100 ml THF, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 500 ml 2 M NaOH ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Produktet ble ekstrahert i EtOAc, ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:toluen 20:80; utbytte: 12,07 g (83%).

<X>H NMR (CDC13) 6 8,54 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 2,88 (3H, s).

Trinn 3: 2- metyltiazolof5. 4- blpyridin- N- oksid

Til en løsning av 8,00 g av produktet fra trinn 2 i 400 ml CH2C12 ble det tilsatt 26,0 g m-klorperbenzosyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 0,5 M NaOH ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert seks ganger i CH2C12, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silika med aceton:toluen 70:30 og aceton:toluen:metanol 40:40:20.

<X>H NMR (CDC13) 6 8,29 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 2,88 (3H, s).

Trinn 4: 5- cvano- 2- metvltiazoloT 5. 4- blpyridin

Til en løsning av produktet fra trinn 3 (4,706 g, 28,3 mmol) i 60 ml CH2C12 ble det tilsatt trimetylsilylcyanid (7,6 ml, 57 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Dimetylkarbamylklorid (5,2 ml, 56 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning over natten. Ved 0°C ble 60 ml 2 N NaOH tilsatt, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Produktet ble ekstrahert i EtOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:toluen 10:90; utbytte: 4,50 g (91%).

<l>H NMR (CDC13) 6 8,26 (1H, d), 7,80 (1H, d), 2,93 (3H, s).

Trinn 5: 5- formyl- 2- metvltiazolor5, 4- blpyridin

Til en suspensjon av produktet fra trinn 4 (4,42 g, 25 mmol) i 100 ml vannfritt THF ved -78°C ble det dråpevis tilsatt 1,5 M diisobutylaluminiumhydrid i 40 ml toluen, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer. En løsning av 10% vinsyre ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble nøytralisert med 10 N NaOH og ekstrahert med EtOAc. Tittelproduktet ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc:heksan 20:80 under dannelse av 3,733 g (83%) som et hvitt, fast materiale.

<X>H NMR (CDCI3) 6 10,13 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,12 (1H, d), 2,95 (3H, s).

Trinn 6: 5-( hydroksymetyl)- 2- metvltiazoloT 5, 4- blpyridin

Til en suspensjon av produktet fra trinn 5 (3,733 g, 21 mmol) i 200 ml EtOH ved 0°C ble det tilsatt NaBH4 (800 mg, 21 mmol), og blandingen ble omrørt ved 0°C i 5 minutter. Mettet, vandig NH4C1 ble deretter langsomt tilsatt, og produktet ble ekstrahert i EtOAc:THF 1:1, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silika med aceton:toluen 30:70; utbytte: 3,49 g (92%).

<X>H NMR (CDCI3) 6 8,15 (1H, d), 7,37 (1H, d), 4,89 (2H, d), 3,45 (1H, t, OH), 2,87 (3H, s).

Trinn 7: 5-((( metansulfonyl) oksv) metvl)- 2- metyltiazoloT5. 4-blpyridin

Til en løsning av alkoholen fra trinn 6 (303 mg, 1,68 mmol) i 17 ml CH2C12 ved -40°C ble det tilsatt trietylamin (350 pl, 2,5 mmol) og metansulfonylklorid (170 pl, 2,2 mmol), og løsningen ble omrørt ved -40°C i 30 minutter og ved 0°C i 2 timer. Mettet, vandig NaHC03 ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert i CH2C12, ble tørket over Na2S04, konsentrert, og det gjenværende vann ble avdrevet med toluen to ganger.

<X>H NMR (CDC13) 6 8,23 (1H, d), 7,48 (1H, d), 5,43

(2H, s), 3,10 (3H, s), 2,88 (3H, s).

Trinn 8: ( ( 2- metyltiazoloT5, 4- blpyridin- 5- yl) metvl) trifenyl -

fos foniummetansulfonat

En løsning av mesylatet fra trinn 7 (1,68 mmol) og trifenylfosfin (660 mg, 2,52 mmol) i 8 ml vannfritt CH3CN ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet, og oljen ble hvirvlet i eter, og eteren ble dekantert fra to ganger. Den ble igjen hvirvlet i 25 ml eter over helgen. Løsningsmidlet ble dekantert under dannelse av et meget hygroskopisk, fast materiale som ble tørket under vakuum; utbytte: 732 mg (84%).

<X>H NMR (DMSO) 6 8,20 (1H, d), 7,65-7,90 (15H, m), 7,41 (1H, d), 5,58 (2H, d), 2,77 (3H, s), 2,29 (3H, s).

Trinn 9: Natrium-( R)- l-((( 3-( 2-( 1- hydroksv- l- metyletyl) fenyl) -

1-( 3-( 2-( 2- metyltiazolo T 5. 4- blpyridin- 5- vl) etenyl)-fenyl) propyl) tio) metyl) syklopropanacetat

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i trinn 18-19 i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra fosfoniumsaltet fra trinn 8.

Anal. beregn, for C33H35N203S2Na-3,6 H20:

C 60,09 H 6,45 N 4,25

Funnet: C 60,04 H 6,41 N 4,28.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvori: B er S eller 0; R<2> er Ci-7-alkyl, C3-7-sykloalkyl, C2-7-alkenyl, C3.7- sykloalkenyl, C2-7-alkynyl, C5.7-sykloalkynyl, -CF3, -CH2F, -CHF2, Ph (R26) 2, CH2Ph(R<26>)2 eller CH2CH2Ph (R2S) 2 eller to R<2->grupper forbundet til det samme atom, kan danne en ring med opptil 8 ledd omfattende karbonatomer og opptil 2 heteroatomer valgt fra 0, S og N; R<3> er H eller R<2>; R<4> er H, halogen, CN, CF3 eller S(0)2R<2>; R<5> er H eller halogen; R<6> er - (CH2)S-C(R<7>)2-(CH2)S-R<8> eller -CH2CON (R20) 2 ; R<7> er H, Ci-7-alkyl eller C3.7-sykloalkyl ; R<8> er A) et monosyklisk eller bisyklisk, heterosyklisk radikal inneholdende fra 3 til 12 kjernekarbonatomer og 1 eller 2 kjerneheteroatomer valgt fra N, S og 0, og hvor hver ring i det heterosykliske radikal er dannet av 5 eller 6 atomer, eller B) radikalet W-R<9>; R<9> inneholder opptil 21 karbonatomer og er (1) et hydro- karbonradikal eller (2) et acylradikal av en organ-isk, asyklisk eller monosyklisk karboksylsyre inneholdende ikke mer enn 1 heteroatom i ringen; R<11> d-7-alkyl, C3.7-sykloalkyl, -COR<14>, Ph(R<26>)2, CH2Ph(R<26>)2 eller CH2CH2Ph (R26) 2; R<12> er H, R<11>, eller to R<12->grupper forbundet til det samme N, kan danne en mettet ring på 5 eller 6 ledd omfattende karbonatomer og opptil to heteroatomer valgt fra 0, S og N; R<13> er Ci-7-alkyl, C2-7-alkenyl, C2-7-alkynyl, C3-7-syklo- alkyl, C3-7-sykloalkenyl, C5-7-sykloalkynyl, -CF3, Ph (R<26>) 21 CH2Ph(R<26>)2 eller CH2CH2Ph (R26) 2 ; R<14> er H eller R<13>; R<20> er H, d-7-alkyl, C3_7-sykloalkyl, Ph(R<26>)2, CH2Ph(R<26>)2, eller CH2CH2Ph (R26) 2 eller to R20-grupper forbundet til det samme N, kan danne en mettet ring på 5 eller 6 ledd omfattende karbonatomer og opptil to heterotomer valgt fra 0, S og N; R23 og R2<4> er hver uavhengig H, Ci-7-alkyl, C3.7-sykloalkyl, -CN, -CF3, COR<3>, C02R<7>, CON(R<20>)2, OR<3>, SR<2>, S(0)R<2>, S(0)2R<2>( N(R<12>)2 eller halogen; R2<S> er H, d-7-alkyl, C3.7-sykloalkyl, -SR27, -OR28, -N(R<28>)2, -C02R<7>, CON (R28) 2, -COR7, -CN, CF3, N02, SCF3 eller halogen; R<27> er Ci-7-alkyl, C3-7-sykloalkyl, f enyl eller benzyl; R<28> er R<27>, H eller COR<7>, eller to R<28->grupper forbundet til det samme N, kan danne en mettet ring på 5 eller 6 ledd omfattende karbonatomer og opptil 2 heteroatomer valgt fra 0, S eller N; m og m' er hver uavhengig 1-6; p' er 0 eller 1; s er 0-3; Q1 er C02R3, C02R6, -C0NHS (0) 2R13, tetrazol-5-yl eller C(R<3>)2OH; Q<2> er C(R<3>)2OR<3>, halogen, Ci-7-alkyl eller C3-7-sykloalkyl; X<2> er S eller 0; Y er -CH=CH-, -CH20-, -CH2-CH2-, -C=C-, ellerZ<2> er HET (R23R24) ; og HET er et diradikal av benzen eller tiofen; og hvori C3.7-sykloalkyl definerer et hydrokarbon inneholdende én eller flere ringer på fra 3 til 7 karbonatomer hvor hydro-karbonet har opp til totalt 7 karbonatomer; C3.7-sykloalkenyl definerer en alkenylgruppe på 3 til 7 karbonatomer som innbefatter en ring på 3 til 7 karbonatomer og hvori alkenyldobbeltbindingen kan være lokalisert hvor som helst i strukturen; og C5-7-sykloalkynyl definerer en alkynylgruppe på 5 til 7 karbonatomer som innbefatter en ring på 3 til 5 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1 av formelen: hvori:R<3> er H, lavere alkyl, eller to R3 bundet til det samme karbon, kan danne en ring med fra 3 til 6 ledd, eventuelt inneholdende ett oksygen eller ett svovel;R<4> er H, halogen, -CN, CF3 eller -S(0)2R<2>; R<2>3 og R2<4> er uavhengig H, halogen eller lavere alkyl; m og m<1> er uavhengig 1-5; p1 er 0 eller 1; Q<1> er -C02R3, tetrazol-5-yl eller -CONHS (0) 2R13; og Q<2> er H, C(R<3>)2OH eller OR<15.>

3. Forbindelse ifølge krav 1 av formelen: hvori substituentene er som følger:

4. Forbindelse ifølge krav 1 av formelen: hvori substituentene er som følger:

5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det i tillegg omfatter en effektiv mengde av en andre aktiv bestanddel valgt fra gruppen bestående av ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler; perifere, analgetiske midler; sykloksygenaseinhi-bitorer; leukotrienantagonister; leukotrienbiosynteseinhibi-torer; Hi- eller H2-reseptorantagonister; antihistaminmidler; prostaglandinantagonister og ACE-antagonister.

7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at den andre aktive bestanddel er et ikke-steroidalt, antiinflammatorisk legemiddel.

8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at vektforholdet mellom angitte forbindelse eller salt og angitte andre aktive bestanddel varierer fra 1000:1 til 1:1000.

9. Leukotrienantagonistisk-farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en akseptabel leukotrienantagonistisk mengde av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, 2, 3 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, 2, 3 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som en leukotrienantagonist.

11. Anvendelse av en forbindelse av formel (I), som definert i krav 1, 2, 3 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved fremstilling av et medi-kament for behandling av astma eller inflammatoriske sykdommer.