NO312415B1 - Nye triazoloner, fremstilling derav samt fremstilling av en farmasöytisk blanding og for anvendelse som medisin - Google Patents
Nye triazoloner, fremstilling derav samt fremstilling av en farmasöytisk blanding og for anvendelse som medisin Download PDFInfo
- Publication number
- NO312415B1 NO312415B1 NO19974690A NO974690A NO312415B1 NO 312415 B1 NO312415 B1 NO 312415B1 NO 19974690 A NO19974690 A NO 19974690A NO 974690 A NO974690 A NO 974690A NO 312415 B1 NO312415 B1 NO 312415B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- acid
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 12
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 2
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxy 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QZNMPRPWDXTEQJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroprop-1-yne Chemical compound ClCC#CCl QZNMPRPWDXTEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCMBMAAENUIEG-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1CNN=C1 VFCMBMAAENUIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDRAJORYAYJKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-pyrazol-1-ylethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CC=C1 DSDRAJORYAYJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-phenylpiperazine Chemical class C1OC(CN2C=NC=C2)OC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXWHHYDMKASOR-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-2,4-diene-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1(C)CC=CC=C1 OVXWHHYDMKASOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCINPCJSSHMELA-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)CN1C=NC=N1 MCINPCJSSHMELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- CULSUKKXKDUROT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-4-propyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC)C=NN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 CULSUKKXKDUROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLCVXVVASQZLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-naphthalen-1-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CBr)=CC=CC2=C1 OQLCVXVVASQZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059183 Familial hypertriglyceridaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001716 anti-fugal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000000522 hyperlipoproteinemia type IV Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical group O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel (I)farmasøytiske sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser, fremstilling av disse, samt anvendelsen som medisin ved behandling av hyperlipidemi.
Den kausale sammenheng mellom hyperkolesterolemi, spesielt den som er forbundet med forhøyde konsentrasjoner av rester av lavdensitetslipoproteiner (LDL) og meget lavdensitets-lipoprotein (VLPL) i plasma, og prematur aterosklerose har vunnet utbredt anerkjennelse i de senere år. Enigheten om at behandling av hyperkolestrolemi har terapøytisk fordel er blitt akseptert av mange, både leger og allmennheten. Et begrenset antall medisiner er tilgjengelige for behandling av hyperlipidemi. De grunnleggende midler anvendt for å behandle hyperlipidemi innbefattet gallesyresekvestranter, fibrater, nikotinsyre og HMG Co A-reduktase inhibitorer. Ubekvem administrasjon og gastrointestinale bivirkninger av tilgjengelige gallesyresekvestranter gjør det vanskelig å anvende dem. Vibratene har bare begrenset nytte ved behandling av disse typer hyperkolesterolemi. Behandling med nikotinsyre innbefatter bivirkninger og toksikitetspro-blemer. HMG Co A-reduktase inhibitorene som for tiden ut-gjør den vanligste behandling av familier hyperkolesterolemi, kontraindikeres noen ganer fordi det opptrer myopati og lever toksikitet. Følgelig fins det fremdeles behov for nye lipisenkende midler som fortrinnsvis virker via andre me-kanismer enn ovennevnte medisiner.
EP-O,006,711-A publisert 9 september, 1980, beskriver heterocycliske derivater av (4-fenylpiperazin-l-yl-arylok-symetyl-1, 3-dioksolan-2-yl) -metyl-lH-imidazoler og -1H-1,2,4-nitrazoler med antifugale egenskaper. EP-0,228,125-A, publisert 8 juli, 1987, beskriver [[4-[4-(4-fenyl-l-pipera-zinyl) fenoksymetyl] -1, 3-dioksolan-2-yl] -metyl] -lH-imida-zoler og 1H-1,2,4-triazoler med gunstige anti-mikrobielle egenskaper. EP-0,283,992-A, publisert 28 september, 1988, beskriver 4- [4- [4- [4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-azoly- metyl)-1,3-dioksolan-4-yl]-metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl] triazoloner som anti-mikrobielle midler.
Foreliggende krevede forbindelser adskiller seg derfra ved sin struktur (den nye triazolongruppe) og ved sin farma-kologiske profil, spesielt sin hemmende aktivitet av apolipoprotein B syntesen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med formell
hvori R<1>er Ci^alkyl,
R<2>er hydrogen eller C^alkyl;
Alk representerer C^alkandiyl ;
-A- representerer et bivalent radikal med formell
og Ar er fenyl eller naftyl substituert med opp til to substituenter valgt fra halogen, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Anvendt i de foregående definisjoner er uttrykket "halogen-atom" generisk med fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rette og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer så som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og liknende; Ci^alkyl definerer C^alkyl og høyere homologer derav inneholdende 7 opp til 10 karbonatomer så som for eksempel heptyl, oktyl, nonyl eller decyl, og forgrenede isomerer derav; C^alkandiyl representerer rette eller forgrenede bivalente alkankjede radikaler, så som for eksempel metylen, etylen eller propylen.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter nevnt ovenfor er ment å innbefatte de terapøytiske aktive ikke-toks-iske syreaddi sjons salt f ormer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan med fordel er-holdes ved å behandle baseformen med en egnet syre. Egnede syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer, så som hydro-halogensyrer, for eksempel saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og liknende syrer; eller organiske syrer, så som for eksempel eddiksyrer, propansyre, hydroksyetiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, epplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansylfonsyre, etansyl-fonsyre, benzensylfonsyre, p-toluensylfonsyre, sylaminsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoasyre og liknende syrer. Uttrykket "addisjonssalt", anvendt ovenfor, omfatter også solvater som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Sådanne solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og liknende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alklai til den frie baseform.
Forbindelsene med formell(I) kan også foreligge i sine tautomere former. Selv om sådanne former ikke eksplisitt er angitt i ovennevnte formel, er de ment å være innbefattet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
En gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formell (I) hvor R<1>er C^oalkyl.
En ytterligere gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formell (I) hvor R<2>er hydrogen eller metyl.
En annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formell (I) hvor Ar er usubstituert naftyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 halogenatomer, fortrinnsvis klor eller fluor.
Mer interessante forbindelser er de interessante forbindelser hvor R<1>er metyl, etyl, propyl eller butyl, fortrinnsvis 2-propyl eller 2-butyl.
En annen gruppe av mer interessante forbindelser er de interessante forbindelser hvor Ar er naftyl, 4-klorfenyl,4-flourfenyl, 2,4-difluorfenyl eller 2,4-diklorfenyl.
En foretrukket forbindelse er cis -2-[4- [4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-lyl-metyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene med formell (I) kan fremstilles ved O-alkylering av en fenol med formell (II), hvorR<1>ogR<2>er som definert under formell (I), med et 1,3 dioksolanderivat med formell (III) hvor A, Alk eller Ar er definert som under formell (I) og W betyr en egnet avgående gruppe, så som halogen, for eksempel klor eller brom, eller avgående sylfonyloksygruppe, for eksempel 4-metylbenzensulfonyloksy (tosylat) eller metansulfonyloksy (mesylat).
Nevnte O-alkylerings reaksjon kan med fordel utføres i følge kjente fremgangsmåter, for eksempel ved omrøring og oppvarming av reaktantene i et egnet løsningsmidler, så som et dipolert apronisk løsningsmiddel, for eksempel N, N-dimetylformamid, N. N-dimetylacetamid, i nærvær av en base, så som et alkalimetallhydroksyd eller karbonat, for eksempel natrium eller kaliumhydroksyd, eller natrium eller kaliumkarbonat.
En annen måte å fremstille forbindlesene med formell (I) er ved en alkylering av at mellomprodukt med formel (IV) hvor A, Alk, Ar og R<2>er som definert under formell (I) med et alkylasjonsreagens med formell (V), hvor R<1>er som definert under formell (I), og W er som definert ovenfor.
Nevnte N-alkylasjonsreaksjon kan med fordel utføres ifølge kjente fremgangsmåter, for eksempel med omrøring og oppvarming av reaktantene i et egnet løsningsmiddel, så som et dipolert aprotisk løsningsmiddel, for eksempel N, N-dimetyl-formamid, N, N-dimetylacetamid, i nærvær av en base så som et alkalimetallhydroksid eller karbonat, for eksempel natrium eller kaliumhydroksyd, eller natrium eller kaliumkarbonat.
Forbindelsene med formell (I) kan også omdannes til hverandre ifølge kjente funksjonelle gruppetransformasjoner.
Et antall mellomprodukter og utgangsmaterialer som anvendes i foregående fremstilling, er kjente forbindelser, andre kan fremstilles ifølge kjente metodologier for fremstilling av nevnte eller liknende forbindelser, mens andre er nye.
Mellomprodukter med formell (II) er beskrevet i EP-0,331,-232-A, publisert 6 september, 1989. Mellomprodukter med formell (III) hvor -A- er et bivalent radikal med formell (a) og (b) og hvor Alk er metylen og Ar usubstituert fenyl eller fenylsubstituert med opp til to halogenatomer, er> beskrevet i EP-0,228,125.
Mellomproduktene med formell (III) , hvor Alk er et C2.3alkandiyl radikal, er nye. Mellomproduktene med formell (III), hvor Ar er usubstituert naftyl eller naftylsubstituert med opp til to halogenatomer og det bivalente radikal -A- er som definert under formell (I) , samt mellomproduktene hvor -A- er et bivalent radikal med formell (d) og Ar er som definert under formell (I), er nye.
Foreliggende oppfinnelse hemmer syntesen av apolipoprotein B, som er den hovedsaklige proteinkomtponent i meget lavdensitets lipoproteiner (VLDL) og lavdensitets lipoproteiner (LDL) . Ca. 60-70 % av det totale serumkolestrol transporteres i (LDL). Øket konsentrasjon av LDL-kolesterol i serum er kausalt relatert med atrosklurose. Ved inhi-bering av syntesen av alipoprotein B, reduseres mengden av skadelige lavdensitetslipoproteiner.
I lys av sin apolipoprotein B syntesehemmende aktivitet og samtidig forløpende lipidsenkende aktivitet, er foreliggende forbindelser nyttige som medisin, spesielt i en metode for å behandle pasienter som lider av hyperlipidemi. Spesielt kan foreliggende forbindelser anvendes for fremstilling av en medisin for å behandle forstyrrelser forårsaket av et overskudd av et meget lavdensitetslipoproteiner (VLDL) eller lavdensitetslipoproteiner (LDL) og spesielt forstyrrelser forårsaket av kolesterolet som er forbundet med nevnte VLDL og LDL. Et stort antall genetiske og ervervede sykdommer kan resultere i hyperlipidemi. De kan klasi-fiseres i primære og sekundære hyperlipidemi ske tilstander. De vanligste årsaker til de sekundære hyperlipidemier er sukkersyke, alkoholmissbruk, dråger, hypotyroidisme, kro-nisk renalsvikt, nevrotisk syndrom, kolestase og bulemi. Primære hyperlipidemier er vanlig hyperkolesterolemi, familiær kombinert hyperlipidemi, familiær hyperkolesterolimi, remnant hyperlipidemi, kylomikronemisk syndrom, familiær hypertriglysidemi. Foreliggende forbindelser kan også anvendes for å forebygge eller behandle pasienter som lider av atrosklerose, spesielt koronar atrosklerose, og mer generelt forstyrrelser som er beslektet med atrosklerose, så som ikjemisk hjertesykdom, perifær vaskulær sykdom, serebral vaskulær sykdom. Foreliggende forbindelser kan forårsake regresjon av atrosklerose og hemme de kliniske konsekvenser av atrosklerose, spesielt morbiditet og mortalitet.
I lys av sin apolypoprotein B syntesehemmende aktivitet kan foreliggende forbindelser formuleres i forskjellige farma-søytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille disse farmasøytiske sammensetninger, blandes en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syread- disjonssaltform, som aktiv ingrediens grundig med et farma-søytisk akseptabelt bærestoff. Nevnte bærestoff kan ha mange forskjellig former, avhengig av formen på preparatet som ønskes for adninistrasjonen. Disse farmasøytiske sammensetninger er fordelaktige i enhentsdoseform som fortrinnsvis egner seg for administrasjon oralt, rektalt eller parenteralinjeksjon. For eksempel kan ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform ethvert vanlig farma-søytisk medium anvendes, så som for eksempel vann, gly-koler, oljer, alkoholer og liknende når det gjelder orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eleksirer og oppløsninger; eller faste bærestoffer så som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegrasjons-midler og liknende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av at de er lette å administrere representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsform, og i dette tilfellet er det mest nær-liggende å bruke faste farmasøytiske bærestoffer. I paren-terale sammensetninger vil bærestoffet normalt omfatte sterilt vann, i det minste til størsteparten, skjønt andre ingredienser, for eksempel for å underlette solubiliteten, kan være innbefattet. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel fremstilles hvor bærestoffer omfatter salin-løsning, glukoseløsning eller en blanding av saling og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfellet kan egnede flytende bærestoffer, suspensjonsmidler og liknende anvendes. I sammensetningene som egner seg for perkutan administrasjon omfatter bærestoffet eventuelt et penetrasjonsforsterkende middel og/eller et egnet fuktemidel, eventuelt kombinert med egnede additiver av enhver art i mindre proposjoner, og disse additiver har ingen signifikant skadelig virkning på huden. Nevnte additiver kan underlette administrasjonen til huden; og/eller kan være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som en transdermal pute, som en "spot-on", som en salve. Syreaddisjonsalter av for bindelsene med formell (I) er på grunn av sin økte vannopp-løslighet i forhold til den tilsvarende baseform naturlig-vis mer egnet ved fremstilling av vandige sammensetninger. Det er spesielt fordelaktig å formulere ovennevnte farma-søytiske sammensetninger i enhetsdoseform for lettvint administrasjon og ensartethet i doseringen. Enhetsdoseform som anvendt i foreliggende beskrivelse refererer til fysisk avdelte enheter som egner seg for enhetlige doseringer, i det hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet på å frembringe den ønskede terapeu-tiske effekt sammen med nødvendige farmasøytsike bærestoffer. Eksempler på sådanne enhetsdoseformer er tabletter (inklusive tabletter med hakk eller belagte tabletter) kapsler, piller, pulverpakker, småkjekks, injiserbare opp-løsninger eller suspensjoner, tesjkeer, spiseskjeer og liknende, og segregerte multipler derav.
Fagkyndige peroner når det gjelder behandling av hyperlipidemi vil lett kunne bestemme den effektive daglige mengde fra resultatene angitt i følgende. Generelt antas at en terapøytisk effektiv dose vil være fra 0,001 mg/kg til 5 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,01 mg(kg til 0,5mg/hg kroppsvekt. Det kan være velegnet og administrere den terapøytiske effektive dose som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller iløpet av dagen. Nevnte underdoser kan formuleres som enhetsdoseformer, for eksempel inneholdende 0,05 mg til 250 mg, spesielt 0,5 til 50 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseform.
Den nøyaktige dosering og administrasjonens hyppighet av-henger av den spesielle forbindelse med formell (I) som anvendes, den spesielle tilstand som behandles, tilstandens alvor, den spesielle pasients alder, vekt og generelle fysiske tilstand, samt annen medisinering som pasienten tar, hvilket er velkjent for en fagkyndig person. Videre er det åpendart at nevnte effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av den behandlede pasients respons og/ eller avhengig av legens evaluering ved preskriberingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdeområder nevnt ovenfor er derfor bare retningslinj er.
Eksperimentell del
Uttrykket "DIPE" betyr diisopropyleter, "MIK" betyr metyl-isobutylketon.
A. Fremstilling av mellomproduktene
Eksempel 1.
a) Aluminium klorid (0,3 mol) ble forsiktig tilsatt til 1,3-difluorbenzen (0,26 mol) og blandingen ble oppvarmet med kraftig røring til 50°C. 3-klorpropinylklorid (0,26 mol) ble tilsatt dråpevis iløpet av 15 min ved 40°C (av-kjølt på is) , og blandingen ble omrørt ved 50°C. Blandingen ble heilt i vann (250 ml), is (250 g) og HCI (25 ml) og den ble omrørt i 2 0 min. Den dannede felling ble avfiltrert og eksrahert med CH2CL2og vann, hvilket gav 40 g (75%) av 3-kloro-1-(2,4-difluorfenyl)-1-propan (mellomprodukt 1).
b) En blanding av mellomprodukt (1) (0,2 mol), 1,2,4-tria-zol (1 ml) og kaliumkarbonat (165 g) i 2-propanon (500 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med vann og CH2CL2. Det organiske skikt ble tørket (MgSOj , avfiltrert og inndampet. Residuumet ble renset ved kolonekromatograf i over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CL2/CH3<0>cV2100/0,99.5/0.5,99/1,98/2 og 96/4). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuuet ble omdannet til hydrokloridslatet (1:1) i 2-propanol. Fellingen ble avfiltrert og tørket i våkum ved 75°C, hvilket gav 35, 6g (65%) av 1-(2,4-difluor-metyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-propanonmonhydroklorid;
mp. 153,8°C (mellomprod. 2). c) En blanding av mellomprodukt (2) (0,106 mol), 1-butanol (0,15mol) og 4-metylbenzensulfonisk syre (24g) i metylbenzen (500ml) ble omrørt og oppvarmet. 1,2,3-propantriol (0,52 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 7 t. Blandingen ble avkjølt, delvis inndampet, oppløst i CH2CL2, nøytralisert med vandig NaHC03-løsning og vasket en gang med en vandig NaHC03-løsning. De organiske skikkt ble separert, tørket (MgSOj , avfiltrert og inndampet som en olje, hvilket gav 31,9g av ( + ) - (cis-trans)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[2-(1H-1,2, 4-triazol-l-yl)-etyl]-1,3-dioksolan-4-metanol (mellomprod. 3).
d) En blanding av mellomprodukt (3) (0,1 mol), 4-metyl-benzensulf onylklorid (0,13 mol) og N,N-dimetyl-4-pyridin-amin (0,5g) i N,N-dietylethanamin (20ml) og diklormetan (250ml) ble omrørt på et isbad over natten. Blandingen ble ekstrahert to ganger med vann, og skikktene ble septarert. De kombinerte organiske skikkt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet romtemperatur, hvilket gav 51,3g residuum. Residuet ble renset ved kolonekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CL2/CH3OH98/2) . De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Fraksjon 1 ble triturert i n-C4H9OH. Fellingene ble avfiltrert, vasket med n-C4H9OH og DIPE og tørket ved romtemperatur, hvilket gav 23,2g (50%) av (+)-trans-2-(2,4-diflourfenyl)-2[2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etyl]-1,3-dioksolan-4-metanol 4-metyl-benzensulf onat (ester); mp. 101,2°C (mellomprod. 4).
Fraksjon 2 ble triturert i MIK og DIPE, omdannet til4-metylbenzensulfonsyresaltet (1:1) og tørket ved romtemperatur, hvilket gav 9,6g (21%) av ( + )-cis-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[2-(1H-1,2,4-benzensulfonat (1:1) (mellomprod. 5).
På liknende måte ble det fremstilt:
(+)-trans-2-(4-klorofenyl)-2-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-etyl]-1,3-dioksolan-4-metanol 1-metylbenzensulfonat(ester) ;
mp. 96, 7°C (mellomprod. 6) .
Eksempel 2
a) En blanding av 1H-1,2,4-triazol-4-amin (44g), 2-bromo-l-(1-naftalenyl)etanon (200g) og asetonitril (lOOOml) ble omrørt i tre timer ved tilbakeløpstemperaturen. Etter avkjøling ble det utfelte produkt avfiltrert, vasket med acetonitril og tørket i våkum, hvilket gav 209g (78,4%) av 4-amino-l-[2-(1-naftalenyl)-2-oksyetyl] -lH-l,2,4-triazol-iumbromid; mp. 170°C (mellomprod. 7) .
b) Til en blanding av mellomprodukt (7) (2 09g) og saltsyre (163ml) ble det tilsatt en fosfinsyreløsning (50%) (181g). En løsning av natriumnitrid (87g) i vann (299ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen. Ved avsluttet tilsetning ble omrøringen fortsatt i 16 timer ved romtemperatur. Det urfylte produkt ble avfiltrert, vakset med vann og tatt opp i vann. Blandingen ble behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble avfiltert og krystallisert fra metylbenzen. Produktet bel avfiltrert og tørket, hvilket gav 102g (68,2%) av l-(1-naftalenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) etanon; mp. 13 0°C (mellomprod. 8).
c) En blanding av mellomprodukt (8) 102g), 1,2,3-propantriol (123ml) og metansulfonsyre (400ml) ble omrørt i 24 timer ved 60°C. Den således erholdte blanding ble tilsatt dråpevis til en løsning av natriumhydrogenkarbonat (500g) i vann og diklormetan. Ved avsluttet tilsetning ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Residuumet ble krystallisert fra4-metyl-2-pentanon. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 50,8g (38,8%) av (cis+trans)-2-(1-naftalenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-metanol (mellomprod. 9).
d) En blanding av mellomprodukt (9) (0,116 mol) og N,N-di- metyl-4-pyridinamin (3g) i diklormetan (300ml), etylacetat (300ml) og N,N-dimetyletanamin (lOOml) ble omrørt. 2-naf-talensulfonylklorid (0,15 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble heilt i vann og separert. Det organiske skikkt ble tørket, avfiltrert og inndampet. Residuuet ble renset ved kolonekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: (CH2CL2/CH3OH96/4) /heksan/- EtOAc50/20/30. De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE/2-propanol, hvilket gav 122,8 g (22%) av (+)-cis-[2-(1-naftalenyl)-2-(1H-1,2,4-1iazol-1-ylmetyl) -1, 3-dioksolan-4-yl]metyl 2-naftalensulfonat (mellomprod. 10).
På liknende måte ble det fremstilt:
(+)-cis-[2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-2-(1-naftalenyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metyl 2-naftalensulfonat (mellomprod. 11).
Eksempel 3
a) En blanding av lH-pyrazol (1,3 mol) i 4-metyl-2-pentanon (500ml) ble omrørt og oppvarmet. 1-(2,4-difluorfenyl)-2-kloretanon (0,26 mol) oppløst i 4-meyl-2-pentanon (500ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt og kokkt under tilbakeløp i tre timer. Blandingen ble avkjølt, heilt i vann og separert. Det organiske skikkt ble inndampet. Residuet ble rørt opp i HCL/vann, avfiltrert og vasket med vann. Fellingen ble rørt opp i heksan, avfiltrert og tørket i våkum ved 45°C, hvilket gav 45g (78%) av 1-(2,4-dif luor-fenyl)-2-(lH-pyrazol-l-yl)etanon; mp.76,4°C (mellomprod. 12) .
b) En blanding av mellomprodukt (12) (0,17 mol) og 1,2,3-propantriol (0,85 mol) i metansulfonsyre (150ml) ble rørt i romtemperatur i 48 timer og deretter ved 50°C i to dager. Blandingen ble avkjølt, heilt i en mettet NaHC03/H20-løs-ning og ekstrahert med CH2CL2. Det organiske skikkt ble tørket, avfiltrert og inndampet. Residuet (48g) ble rørt opp i DIPE. Fellingen ble avfiltrert og tørket i våkum ved 60°C, hvilket gav 46,7g (93%) av (+)-(cis+trans)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-pyrazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-metanol (mellomprod. 13).
En blanding av mellomprodukt (13) (0,157mol) og N,N-di-metyl-4-pyridinamin (5g) i diklorometan (500ml) og N,N-dietyletanamin (60ml) ble omrørt ved 10°C. 2-Naftalen-sulf onylklorid (0,175 mol) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i fire timer. Blandingen ble heilt i vann og ekstrahert med CH2CL2. Det organiske skikkt ble vasket med vann, tørket, avfiltrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CL2/CH3OH99/l) . Fraksjon 1 ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble rørt opp i DIPE og avfiltrert. Fellingen ble tørket i våkum ved 50°C, hvilket gav 3Og (395) av ( + )-cis-[2-(2,4-difluofenyl)-2-(lH-pyrazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metyl-2-naftalensulfonat mp.l80°C (mellomprod. 14).
B. Fremstilling av sluttproduktene.
Eksempel 4
Til en omrørt løsning av 2,4-dihydro-2-[4-[4-(4-hydroksy-fenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on (5,lg) i dimetylsulfonoskyd (150ml) ble det tilsatt en 50% natriumhydrid dispersjon (0,65g). Det hele ble omrørt ved50°C intill skumming. Deretter ble det tilsatt cis-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl]-metansulfonat (5,5g), og omrøringen fortsatte i fire timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og heilt i vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med fortynnet natrium-hydroksydløsning, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolohekromatograrfi over kiselgel under anvendelse av en blanding av triklorometan og metanol (98,5:1,5 etter volum) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet, og eluenten ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 3,8g (42%) av cis-2-[4-[4-[4-[2-(2,4-diklorofenyl9-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy] fenyl] -1-piperazinyl] fenyl] -2,4-dihydro-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; mp. 177,2°C.
Farmakologisk eksempel
Eksempel 5: Apolipo<p>rotein B ( apoB)- inhibisionstest
Dyrkede humane leverceller (HepG2-celler), som syntetiserer og utskiller lavdensitetslipoproteiner, ble inkubert over natten ved 3 7% i et flytende medium inneholdende radioaktivt merket leucin. Således radioaktivt merket leusin ble innlemmet i apolypoprotein B. Det flytende medium ble dekantert, og apolipoprotein B ble isolert ved hjelp av en dobbelt iminopresipitasjon, det vil si først ble et spesifikt apolypoprotein B antistoff (antistoff J tilsatt til mediet, og deretter ble et antistoff (antistoff2) tilsatt, og dette bindes spesifikt til apoB antistoff x komplekset. Det således dannede apoB- antistoff j-antistoff2- kompleks ble utfellt og isolert ved sentrifugering. Kvantifiseringen av mengden av apolipoprotein B som ble syntetisert i løpet av natten, fremgå ved å måle radioaktiviteten i det isoler-te kompleks. For å måle den hemmende aktivitet av testforbindelsen, ble testforbindelsen tilsatt til det flytende medium i forskjellige konsentrasjoner, og konsentrasjonen av apolipoprotein B syntetisert i nærvær av testforbindelsen (konsentrasjon apoB (etterpå)) ble sammenlig-net med konsentrasjonen av apolypoprotein B som ble syntetisert i nærvær av testforbindelsen (konsentrasjon apoB (kontroll)). For hvert eksperiment ble hemmingen av apolipoprotein B dannelsen uttrykt som
% inhibisjon=100x(1-konsentrasjonen av apoB (etterpå)/ konsentrasjonen av apoB (kontroll))
Når det ble utført flere eksperimenter for samme konsen-trajon, ble medianverdien beregnet for disse eksperimenter. ICS0-verdiene (konsentrasjonen av medisinen som var nødven-dig for å redusere apoB sekresjonen med 50% av kontrollen) også utregnet.
Sammensetnings eksempler
Følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøytis-ke sammensetninger i enhetsdoseform egent for systemisk eller topisk administrasjon til varmblodige dyr i henhold til foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I) anvendt i disse eksempler betyr en forbindelse med formell (19 en N-oksydform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel 6: Orale oppløsninger
9 g av metyl 4-hydroksybenzonat og lg av propyl 4-hydroksybenzonat oppløses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning oppløses først 10 g 2,3-dihydroksybutanidsyre og deretter 20g A.I. Sistnevnte løsning kombineres med den gjenværende del av førstnevnte løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning tilsettes til dette. 40g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann, og 2ml bringebær essens og 2ml stikkelsbær essens tilsettes. Sistnevnte løsning kombineres med førstnevnte, vann tilsettes q.s. til et volum på 20 1 hvilket gir en oral løsning omfattende 5mg A.I. per teskje (5ml). Den resulterende løsning fylles i egnede beholdere.
Eksempel 7: Kapsler
20g A.I., 6g natriumlarylsulfat, 56g stivelse, 56g laktose, 0,8g kolloidsilisiumdioksyd og l,2g magne siums tear at røres kraftig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter på 1000 egnede hårgellatinkapsler, som hver inneholder 20g
A.I.
Eksempel 8: Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkjernen
En blanding av 100g A.I., 570g laktose og 200g stivelse blandes godt og fuktes deretter med løsning av 5g natrium-dodekylsulfat og 10g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90) i ca. 2 00ml vann. Den våte pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel) og 15g hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex). Det hele blandes godt og presses til tabletter, hvilket gir 10.000 tabletter som hver inneholder lOml aktiv ingrediens.
Belegning
Til en løsning av 10g metylcellulose (Methocel 60 HG) i 75ml denaturert etanol tilsettes en løsning av 5g etyl-cellulose (Etohcel 22 eps) i 150ml diklorometan. Deretter tilsettes 75ml diklormetan og 2,5ml 1,2,3-propantriol. 10g polyetylengøykol smeltes og oppløses i 75ml diklormetan. Sistnevnte løsning tilsettes til førstnevnte, og deretter tilsettes 2,5g magnesiumoktadekanoat, 5g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert f arve suspens jon (Opaspray K-l-2109), og det hele homogeniseres. Tablettkjærnene belegges med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
Eksempel 9: Injiserbar oppløsning
l,8g metyl 4-hydroksybenzonat og 0,2g propyl 4-hydroksybenzonat ble oppløst i ca. 0,5g kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca 50°C ble det tilsatt under omrøring4g melkesyre, 0,05g propylenglykol og 4 1 A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. ad 1 1, hvilket gir en løsning på 4mg/mlA.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering (U.S.P.XVII p. 811) og fylt i sterile beholdere.
Claims (8)
1. Forbindelsekarakterisert vedformel
hvori R<1>er C^malkyl,
R<2>er hydrogen eller C^alkyl;
Alk representerer C^alkandiyl;
-A- representerer et bivalent radikal med formel
og Ar er fenyl eller naftyl substituert med opp til to substituenter valgt fra halogen, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse som krevet i krav 1,karakterisert vedat Ar er usubstisuert fenyl; fenyl substituert med opp til to halogenatomer; usubstiituert naftyl; eller naftylsubstituert med opp til to halogenatomer.
3. Forbindelse som krevet i krav 2,karakterisert vedat R<1>, etyl, propyl,2-propYl eller 2-butyl.
4. Forbindelse som krevet i krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er cis--2- [4-[4-[4- [ [2- (2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl-metyl) -1, 3-dioksolan-4-yl]metyksy]-fenyl]-1-piperazinyl]fenyl] -2,4-dihydro-4- (1-metylpropyl) -3H-1, 2 , 4-triazol-3-on eller en stereokjemisk isomer form derav eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
5. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en farma-søytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens, en tera-pøytisk effektiv mengde av en forbindelse som krevet i et av kravene 1-4.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som krevet i krav 4,karakterisert vedat en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som krevet i et av kravene1-4blandes grundig med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
7. Forbindelse som krevet i et av kravene 1-4 for anvendelse som medisin.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I),karakterisert vedat a) et mellomprodukt med formell (III) , hvoriR<1>ogR<2>er som definert i krav 1, O-alkyleres med et mellomprodukt med formel (III) , hvori -A-, Alk og Ar er som definert i krav l og W er en passende avgående gruppe, så som halogen eller en avgående sulfonyloksygruppe. b) mellomprodukt med formell (IV) , hvor -A-, Alk og Ar ogR<2>er som definert i krav 1, N-alkyleres med et mellomprodukt med formell (V) , hvori R<1>er definert som i krav 1, og W er en passende avgående gruppe, så som halogen eller en avgående sulfonyloksygruppe.
eller eventuelt omdanner forbindelsene med formel (I) til hverandre ved en funksjonell gruppeoverføringsreaksjon; og hvis ønsket, omdanner en forbindelse med formell (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt, eller omvendt omdanner et syreaddisjonssalt til en fri baseform; og/eller fremstiller stereokjemisk isomere former derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95201010 | 1995-04-20 | ||
| PCT/EP1996/001585 WO1996033193A1 (en) | 1995-04-20 | 1996-04-12 | Novel triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO974690D0 NO974690D0 (no) | 1997-10-10 |
| NO974690L NO974690L (no) | 1997-10-10 |
| NO312415B1 true NO312415B1 (no) | 2002-05-06 |
Family
ID=8220206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19974690A NO312415B1 (no) | 1995-04-20 | 1997-10-10 | Nye triazoloner, fremstilling derav samt fremstilling av en farmasöytisk blanding og for anvendelse som medisin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5922718A (no) |
| EP (1) | EP0871626B1 (no) |
| JP (1) | JP3782455B2 (no) |
| KR (1) | KR100413219B1 (no) |
| CN (1) | CN1076727C (no) |
| AT (1) | ATE208386T1 (no) |
| AU (1) | AU699313B2 (no) |
| CA (1) | CA2217632A1 (no) |
| CZ (1) | CZ291737B6 (no) |
| DE (1) | DE69616825T2 (no) |
| DK (1) | DK0871626T3 (no) |
| ES (1) | ES2167555T3 (no) |
| HK (1) | HK1012186A1 (no) |
| HU (1) | HUP9801056A3 (no) |
| IL (1) | IL117980A (no) |
| NO (1) | NO312415B1 (no) |
| NZ (1) | NZ305869A (no) |
| PL (1) | PL183737B1 (no) |
| PT (1) | PT871626E (no) |
| TW (1) | TW457240B (no) |
| WO (1) | WO1996033193A1 (no) |
| ZA (1) | ZA963152B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030224006A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-12-04 | Zaworotko Michael J. | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| JP2006500377A (ja) | 2002-06-21 | 2006-01-05 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 改善された溶解性を有する医薬組成物 |
| AU2004248302B2 (en) | 2003-06-19 | 2009-07-30 | Merck Serono Sa | Use of prion conversion modulating agents |
| EP1725870A1 (en) * | 2004-03-18 | 2006-11-29 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Anti-lipid rafts antibodies |
| EP1742941A1 (en) * | 2004-04-22 | 2007-01-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel saperconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| EP1890767A2 (en) * | 2005-05-27 | 2008-02-27 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
| KR102240329B1 (ko) | 2013-06-07 | 2021-04-14 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 섬유증의 소분자 억제제 |
| HUE049261T2 (hu) | 2014-07-15 | 2020-09-28 | Yissum Research And Development Company Of The Hebrew Univ Of Jerusalem Ltd | CD44 izolált polipeptidek és alkalmazásaik |
| AU2015360583B2 (en) | 2014-12-10 | 2020-01-23 | The Scripps Research Institute | Small molecule inhibitors of fibrosis |
| CN110234627B (zh) | 2017-04-11 | 2023-09-01 | 三井化学植保株式会社 | 吡啶酮化合物及以吡啶酮化合物作为有效成分的农园艺用杀菌剂 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3936470A (en) * | 1975-01-27 | 1976-02-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles |
| US4101664A (en) * | 1975-10-06 | 1978-07-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(2-Ar-4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-imidazoles |
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4321272A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of substituted N-alkylimidazoles |
| DE3144318A1 (de) * | 1981-11-07 | 1983-05-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-imidazolylmethyl-2-phenyl-1, 3-dioxolane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| NZ223799A (en) * | 1987-03-25 | 1989-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| ES2141329T3 (es) * | 1994-01-24 | 2000-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungicos azolicos solubles en agua. |
-
1996
- 1996-03-22 TW TW085103449A patent/TW457240B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 DE DE69616825T patent/DE69616825T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 AU AU53998/96A patent/AU699313B2/en not_active Ceased
- 1996-04-12 CZ CZ19973288A patent/CZ291737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 ES ES96910968T patent/ES2167555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-12 HU HU9801056A patent/HUP9801056A3/hu unknown
- 1996-04-12 PT PT96910968T patent/PT871626E/pt unknown
- 1996-04-12 US US08/930,847 patent/US5922718A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 DK DK96910968T patent/DK0871626T3/da active
- 1996-04-12 AT AT96910968T patent/ATE208386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 KR KR1019970706751A patent/KR100413219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 EP EP96910968A patent/EP0871626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-12 CA CA002217632A patent/CA2217632A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-12 CN CN96193235A patent/CN1076727C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 PL PL96322872A patent/PL183737B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 JP JP53146096A patent/JP3782455B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 NZ NZ305869A patent/NZ305869A/en unknown
- 1996-04-12 WO PCT/EP1996/001585 patent/WO1996033193A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-19 ZA ZA9603152A patent/ZA963152B/xx unknown
- 1996-04-19 IL IL11798096A patent/IL117980A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-10 NO NO19974690A patent/NO312415B1/no unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113362A patent/HK1012186A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-17 US US09/251,989 patent/US6197972B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO974690D0 (no) | 1997-10-10 |
| CN1181079A (zh) | 1998-05-06 |
| KR19980703346A (ko) | 1998-10-15 |
| CN1076727C (zh) | 2001-12-26 |
| HUP9801056A3 (en) | 1999-09-28 |
| IL117980A (en) | 2000-02-17 |
| KR100413219B1 (ko) | 2004-05-31 |
| PL183737B1 (pl) | 2002-07-31 |
| JPH11503739A (ja) | 1999-03-30 |
| CZ291737B6 (cs) | 2003-05-14 |
| ES2167555T3 (es) | 2002-05-16 |
| CA2217632A1 (en) | 1996-10-24 |
| NZ305869A (en) | 1998-08-26 |
| EP0871626B1 (en) | 2001-11-07 |
| DK0871626T3 (da) | 2002-02-25 |
| DE69616825T2 (de) | 2002-06-27 |
| ATE208386T1 (de) | 2001-11-15 |
| IL117980A0 (en) | 1996-08-04 |
| EP0871626A1 (en) | 1998-10-21 |
| PL322872A1 (en) | 1998-03-02 |
| JP3782455B2 (ja) | 2006-06-07 |
| WO1996033193A1 (en) | 1996-10-24 |
| PT871626E (pt) | 2002-04-29 |
| TW457240B (en) | 2001-10-01 |
| NO974690L (no) | 1997-10-10 |
| AU699313B2 (en) | 1998-12-03 |
| HK1012186A1 (en) | 1999-07-30 |
| HUP9801056A2 (hu) | 1999-06-28 |
| ZA963152B (en) | 1997-10-20 |
| AU5399896A (en) | 1996-11-07 |
| US6197972B1 (en) | 2001-03-06 |
| CZ328897A3 (cs) | 1998-01-14 |
| US5922718A (en) | 1999-07-13 |
| DE69616825D1 (en) | 2001-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6486187B1 (en) | N-[4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines | |
| JP2574656B2 (ja) | 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法 | |
| JP3025907B2 (ja) | アポリポタンパク質−ｂ合成阻害剤 | |
| HU211474A9 (en) | Azole compounds, their production and use | |
| JPS6353192B2 (no) | ||
| CZ284318B6 (cs) | Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu | |
| US5521186A (en) | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors | |
| JPH0717634B2 (ja) | トリ‐およびテトラ‐置換‐オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体 | |
| HU204819B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles as active ingredient and for producing the active ingredients | |
| NO312415B1 (no) | Nye triazoloner, fremstilling derav samt fremstilling av en farmasöytisk blanding og for anvendelse som medisin | |
| WO2005014583A1 (en) | Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof | |
| SK16822000A3 (sk) | Vodou rozpustné azoly ako širokospektrálne fungicídy | |
| CA2214669A1 (en) | N-benzylazolium derivatives | |
| JP2000507275A (ja) | 真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類 | |
| MXPA97006855A (en) | N-benily derivatives |