NO312240B1 - Substituerte tricykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt forbindelsenes anvendelse - Google Patents
Substituerte tricykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt forbindelsenes anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO312240B1 NO312240B1 NO19991822A NO991822A NO312240B1 NO 312240 B1 NO312240 B1 NO 312240B1 NO 19991822 A NO19991822 A NO 19991822A NO 991822 A NO991822 A NO 991822A NO 312240 B1 NO312240 B1 NO 312240B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- oxyacetic acid
- carbamoylcarbazol
- acid
- arthritis
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 127
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 63
- -1 diethyl glycolamide ester Chemical class 0.000 claims description 65
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 102000005473 Secretory Phospholipases A2 Human genes 0.000 claims description 23
- 108010031873 Secretory Phospholipases A2 Proteins 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 17
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- KWBVGNHCBQIRTN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-carbamoyl-9-[(3-fluorophenyl)methyl]carbazol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(F)=C1 KWBVGNHCBQIRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- LOEUKRWGLDWONT-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-1-fluorocarbazol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound C12=C(F)C=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 LOEUKRWGLDWONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YFTJSPAAYBFQNI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-carbamoyl-9-(cyclopentylmethyl)carbazol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1CCCC1 YFTJSPAAYBFQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIMGRPXPFBJHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-carbamoyl-9-[(3-chlorophenyl)methyl]carbazol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 UIMGRPXPFBJHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WVVBMMFAUGIIJM-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-1-chlorocarbazol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound C12=C(Cl)C=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 WVVBMMFAUGIIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFJILQXRMNERCL-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoylcarbazol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 UFJILQXRMNERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UJSZZKJIGGAMHM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-carbamoyl-9-[(2-methylphenyl)methyl]carbazol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C21 UJSZZKJIGGAMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- XQHXEBCEJGFYFD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-carbamoyl-9-(cyclohexylmethyl)carbazol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1CCCCC1 XQHXEBCEJGFYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IKVWXTBYJHSVHF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-carbamoyl-9-[(3-methylphenyl)methyl]carbazol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC(=C3C3=C(OCC(O)=O)C=CC=C32)C(N)=O)=C1 IKVWXTBYJHSVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GCOWGWQVPARYNI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-carbamoyl-9-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]carbazol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 GCOWGWQVPARYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003256 Arthritis gonococcal Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003274 Arthritis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 claims description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020877 Hypertrophic osteoarthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 claims description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021240 acute bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002085 hemarthrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical class [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000011201 multicentric reticulohistiocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 244
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 94
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 64
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 57
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 52
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 52
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- YAQSQUUCVARXHF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC1=C2C(C(=O)OC)=CC=C1 YAQSQUUCVARXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NDTBXYQGBBMXLW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-carbamoyl-9-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbazol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NDTBXYQGBBMXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RUTKJXMYXZFXPQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxyaniline Chemical class COC1=CC=C(F)C(N)=C1 RUTKJXMYXZFXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VKCMWLOBUILIOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(Br)C1=O VKCMWLOBUILIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- NIXWZYZFLFEHMB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1Br NIXWZYZFLFEHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- BGMMWAHLBZGOBB-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-fluoro-5-nitrophenyl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Cl BGMMWAHLBZGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQKSSJXIMXARGI-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-fluorophenyl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1Cl YQKSSJXIMXARGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRONHBXGPYQWHX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Cl CRONHBXGPYQWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJGZTTJYTQDFHV-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5-hydroxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 FJGZTTJYTQDFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SSKLUMQEAPFGGT-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C(OC)=CC=C(C)C=2N1CC1=CC=CC=C1 SSKLUMQEAPFGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- NQIIILQXTJXSCA-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopentane Chemical compound ClCC1CCCC1 NQIIILQXTJXSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- SWWDNZRFRCJACD-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-benzyl-8-fluoro-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC2=C1C1=C(OC)C=CC(F)=C1N2CC1=CC=CC=C1 SWWDNZRFRCJACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- YUWPKYJCYRFBJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Br YUWPKYJCYRFBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLACHINBXBKUBX-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(cyclohexylmethyl)-5-hydroxycarbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1CCCCC1 YLACHINBXBKUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVVSZKHAZFQJHB-UHFFFAOYSA-N methyl 9-benzyl-5-hydroxycarbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 VVVSZKHAZFQJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUZLPADSVBADNN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-fluoro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(F)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 BUZLPADSVBADNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIWKRIZOIPDUPO-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-1-methylcarbazol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C2=C(C(N)=O)C=CC=C22)=C1N2CC1=CC=CC=C1 YIWKRIZOIPDUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUURCHSHYLGPEG-UHFFFAOYSA-N 2-[(9-benzyl-5-carbamoyl-1-fluoro-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)oxy]acetic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCC2=C1C1=C(OCC(O)=O)C=CC(F)=C1N2CC1=CC=CC=C1 LUURCHSHYLGPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIJITUQEJWSBRI-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9-[(2-methylphenyl)methyl]carbazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2C2=C(O)C=CC=C21 GIJITUQEJWSBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQXAXQGJCMZYBA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9-[(3-methylphenyl)methyl]carbazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC(=C3C3=C(O)C=CC=C32)C(N)=O)=C1 KQXAXQGJCMZYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUWSXUGAOWLTNQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 TUWSXUGAOWLTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MONOOOZJWVXGHQ-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-hydroxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 MONOOOZJWVXGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XABCYFUHAKJZCS-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-8-fluoro-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C(OC)=CC=C(F)C=2N1CC1=CC=CC=C1 XABCYFUHAKJZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 3
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- DWIAYAAEVRBFGW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-9-[(2-methylphenyl)methyl]carbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1C DWIAYAAEVRBFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPGOWPXYSCNOID-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-9-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]carbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 LPGOWPXYSCNOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOPNWBDBQJGPAE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-9-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QOPNWBDBQJGPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQXQUBSVHRBQAC-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(cyclopentylmethyl)-5-hydroxycarbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1CCCC1 HQXQUBSVHRBQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLXRVTDGPVGHFD-UHFFFAOYSA-N methyl 9-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-hydroxycarbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 QLXRVTDGPVGHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGSHGRAQDSJBOY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-[(3-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxycarbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(F)=C1 GGSHGRAQDSJBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXURTMLFEIDBBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 9-[(3-methylphenyl)methyl]-5-oxo-7,8-dihydro-6h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(=O)C=2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(C)=C1 HXURTMLFEIDBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical class [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCQARBMASQXXGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(9-benzyl-5-carbamoyl-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1=2C(C)=CC=C(OCC(O)=O)C=2C=2C(C(N)=O)CCCC=2N1CC1=CC=CC=C1 OCQARBMASQXXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZQMHUGTNOOYFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-7-naphthalen-1-yl-5-oxo-4,6,7,8-tetrahydrochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC(=O)C4=C(C3)OC(N)=C(C#N)C4C)=CC=CC2=C1 XZQMHUGTNOOYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDJEGSXLFHZPY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Br WTDJEGSXLFHZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Cl IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUGRMILFITQLF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]carbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 GLUGRMILFITQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBTJVHADNGRQBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-methyl-9h-carbazole-4-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2C2=C1C(C)=CC=C2OC GBTJVHADNGRQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMODKWZACRSDF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-hydroxy-9h-carbazole-4-carboxamide Chemical compound N1C2=C(Cl)C=CC(O)=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)N PTMODKWZACRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALXSLILFYVMFEJ-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(F)=C1 ALXSLILFYVMFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODJLEHJTAOFQHI-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5-methoxy-8-methylcarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OC)=CC=C(C)C=2N1CC1=CC=CC=C1 ODJLEHJTAOFQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJGXMQHNIUPD-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-8-chloro-5-methoxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OC)=CC=C(Cl)C=2N1CC1=CC=CC=C1 PBCJGXMQHNIUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVQREHPZPZCGLD-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-8-fluoro-5-methoxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OC)=CC=C(F)C=2N1CC1=CC=CC=C1 DVQREHPZPZCGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 2
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-O diheptanoyl sn-dithiophosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCC(=O)SC[C@H](COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)SC(=O)CCCCCC LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-O 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTXCAMHFZZOTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-8-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound N1C2=C(C)C=CC(OC)=C2C2=C1CCCC2C(=O)OCC NTTXCAMHFZZOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDRZOTKSRMNJBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC2=C1C1=C(OC)C=CC(C)=C1N2CC1=CC=CC=C1 UDRZOTKSRMNJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VYJSSWLKFMVSKB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(9-benzyl-5-carbamoylcarbazol-4-yl)oxyacetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 VYJSSWLKFMVSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKSUTZMEGFFIEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(9-benzyl-5-carbamoyl-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)oxy]acetate Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=C(C)C=2N1CC1=CC=CC=C1 CKSUTZMEGFFIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLSAMYFQRGMPFY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-9-[(3-methylphenyl)methyl]carbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(C)=C1 ZLSAMYFQRGMPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDADMHVBELPYRF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxo-9-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-7,8-dihydro-6h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(=O)C=2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 YDADMHVBELPYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEPCSOVPNMWRKL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxo-9-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7,8-dihydro-6h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(=O)C=2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PEPCSOVPNMWRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBHWSVHRGPRIAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 9-[(2-methylphenyl)methyl]-5-oxo-7,8-dihydro-6h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(=O)C=2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1C WBHWSVHRGPRIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMSKZGQSHDPGNL-UHFFFAOYSA-N methyl 9-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-oxo-7,8-dihydro-6h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(=O)C=2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 RMSKZGQSHDPGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSOLWPACLIOTBG-UHFFFAOYSA-N methyl 9-[(3-fluorophenyl)methyl]-5-oxo-7,8-dihydro-6h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(=O)C=2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(F)=C1 JSOLWPACLIOTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRAQLBIAAGYKIS-UHFFFAOYSA-N methyl 9-benzyl-5-oxo-7,8-dihydro-6h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(=O)C=2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 LRAQLBIAAGYKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSNSVDSRLUYDKF-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfinate Chemical compound COS(=O)C1=CC=CC=C1 PSNSVDSRLUYDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000002256 xylenyl group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZTFUVZVLYUPRG-IZZDOVSWSA-N (e)-3-(4-tert-butylphenyl)-n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(OCCO2)C2=C1 GZTFUVZVLYUPRG-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1CN2 KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC=C1CBr WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIVWRRHVXSDNE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(CBr)=C1 QSIVWRRHVXSDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(CBr)=C1 FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCl)=C1 XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1 XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YLCCPFUIKQPKTQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-4-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2C(=O)N YLCCPFUIKQPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVZHEDCQPBTZQN-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-carbamoyl-1-chloro-9H-carbazol-4-yl)oxy]acetic acid Chemical compound N1C2=C(Cl)C=CC(OCC(O)=O)=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)N QVZHEDCQPBTZQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- IQZBVCPFGDQAOW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(2-morpholin-4-ylethylperoxy)butanamide Chemical compound CCC(CC)(C(N)=O)OOCCN1CCOCC1 IQZBVCPFGDQAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]quinolin-7-yl-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C1CC(OC)CCC1C(=O)C1=CC=C(N=C2C(CCCO2)=C2)C2=C1 QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N)=C1 RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBMXZDVSVAJNKR-UHFFFAOYSA-N 9-(cyclohexylmethyl)-5-hydroxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1CCCCC1 UBMXZDVSVAJNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOFGTOZLMXAMD-UHFFFAOYSA-N 9-(cyclopentylmethyl)-5-hydroxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1CCCC1 MBOFGTOZLMXAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDPRPCQCLNSMAO-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-4-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)N LDPRPCQCLNSMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019054 Group II Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010026929 Group II Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-N [(2s)-2,3-bis(heptanoylsulfanyl)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCC(=O)SC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)SC(=O)CCCCCC LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical group O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URPRVBIULYUOOY-UHFFFAOYSA-N lithium;phenylmethoxymethylbenzene Chemical compound [Li].C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 URPRVBIULYUOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JTLVTCUZWKZOKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-1-chlorocarbazol-4-yl)oxyacetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=C(Cl)C=2N1CC1=CC=CC=C1 JTLVTCUZWKZOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHEOLKMEADRTLY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-1-methylcarbazol-4-yl)oxyacetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=C(C)C=2N1CC1=CC=CC=C1 MHEOLKMEADRTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCQNQWTIHYXKX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(5-carbamoyl-1-chloro-9h-carbazol-4-yl)oxy]acetate Chemical compound N1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC(=O)OC YSCQNQWTIHYXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANUWEGZYNYTFIU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(9-benzyl-5-carbamoyl-1-fluoro-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)oxy]acetate Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=C(F)C=2N1CC1=CC=CC=C1 ANUWEGZYNYTFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHDSTXFXSCWLSF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-carbamoyl-9-[(2-methylphenyl)methyl]carbazol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1C XHDSTXFXSCWLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQVRYWNGCRCKPY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-carbamoyl-9-[(3-methylphenyl)methyl]carbazol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(C)=C1 DQVRYWNGCRCKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNZDHSCUSOAFU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-carbamoyl-9-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]carbazol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 GBNZDHSCUSOAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PENJYQTYSNGYMY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-carbamoyl-9-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbazol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PENJYQTYSNGYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBSOAAIJVOCBEH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-[(3-oxocyclohexen-1-yl)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NC=2CCCC(=O)C=2)=C1Br ZBSOAAIJVOCBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNUVEMCUGCDDO-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound C1C(C)CC(=O)C2=C1NC1=C2C(C(=O)OC)=CC=C1 GRNUVEMCUGCDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISUBDQINFFPAU-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(cyclohexylmethyl)-5-oxo-7,8-dihydro-6h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(=O)C=2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1CCCCC1 KISUBDQINFFPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRSFEAXAOKXCG-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(cyclopentylmethyl)-5-oxo-7,8-dihydro-6h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(=O)C=2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1CCCC1 QZRSFEAXAOKXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMJFXAHUDOUFGK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxyformamide Chemical compound CON(OC)C=O FMJFXAHUDOUFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- YRDVADGQFNQRCT-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[5-carbamoyl-9-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]carbazol-4-yl]oxyacetate Chemical compound [Na+].C12=CC=CC(OCC([O-])=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 YRDVADGQFNQRCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RVVNOEUQWGLONW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[5-carbamoyl-9-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbazol-4-yl]oxyacetate Chemical compound [Na+].C12=CC=CC(OCC([O-])=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RVVNOEUQWGLONW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- AMQKSDOYCMKXIW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-carbamoyl-9-[(3-chlorophenyl)methyl]carbazol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AMQKSDOYCMKXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXOVTHCDTPBQBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-carbamoyl-9-[(3-fluorophenyl)methyl]carbazol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC(F)=C1 RXOVTHCDTPBQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DHWBYAACHDUFAT-UHFFFAOYSA-N tricyclopentylphosphane Chemical compound C1CCCC1P(C1CCCC1)C1CCCC1 DHWBYAACHDUFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- IGNTWNVBGLNYDV-UHFFFAOYSA-N triisopropylphosphine Chemical compound CC(C)P(C(C)C)C(C)C IGNTWNVBGLNYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye, substituerte, tricykliske organiske forbindelser som er brukbare for inhibering av sPLA2-mediert frigivning av fettsyrer for tilstander som septisk sjokk.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser.
Til slutt angår oppfinnelsen anvendelsen av disse forbindelser for fremstilling av farmasøytiske preparater og medikamenter.
Strukturen og de fysikalske egenskaper ved human ikke-pankreatisk, sekretorisk fosfolipase A2 (herefter kalt "sPLA2") er grundig beskrevet i to artikler, nemlig "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" av Jeffrey J. Seilhamer, Waldemar Pruzanski, Peter Vadas, Shelley Plant, Judy
A. Miller, Jean Kloss og Lorin K. Johnson i "The Journal of Biological Chemistry", vol. 264, nr. 10, utgave 5. april, sidene 5535-5338, 1989; og "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2" av Ruth M. Kramer, Cathrine Hession, Berit Johansen, Gretchen Hayes, Paula McGray, E. Pingchang Chow, Richard Tizard og R. Blake Pepinsky i "The Journal of Biological Chemistry", vol. 264, nr. 10, utgave 5.
april, sidene 5768-5775, 1989.
Det antas at sPLA2 er et hastighetsbegrensende enzym i toidonsyrekaskaden som hydrolyserer membranfosfolipider. Det er således viktig å utvikle forbindelser som inhi-berer sPLA2-mediert frigivning av fettsyrer (for eksempel arachidonsyre). Slike forbindelser vil være av verdi ved generell behandling av tilstander induseres og/eller opprett-holdes ved overproduksjon av sPLA2 som septisk sjokk, adult respiratorisk distress-syndrom, pankreatitt, trauma-indusert sjokk, bronkial astma, allergisk rhinitt, rheumatoid artritt, og så videre.
Det er ønskelig å utvikle nye forbindelser og behandlingsmetoder for sPLA2-induserte sykdommer.
Tricykliske forbindelser som er effektiv med henblikk på å inhibere human sPLA2-mediert frigivning av fettsyrer er angitt i den generelle formel I:
der
Z er cykloheksenyl eller fenyl;
R<20> er valgt blant gruppene (a), (b) og (c) der:
(a) er -(C5-2o)alkyl, -(C5-2o)alkenyl, -(C5.2o)alkynyl, karbocykliske rester eller
heterocykliske rester, eller
(b) er en valgt blant (a), substituert med en eller flere uavhengig valgte, ikke-interfererende substituenter, eller (c) er gruppen -(L)-R<80>; der (L)- er en to verdig forbindende gruppe med 1 til 12
atomer valgt blant karbon, hydrogen, oksygen, nitrogen og svovel; der kombi-nasjonen av atomer i -(L)- er valgt fra gruppen omfattende (i) karbon og hydrogen alene,
(ii) en svovel alene,
(iii) en oksygen alene,
(iv) en eller to nitrogen og hydrogen alene,
(v) karbon, hydrogen og en svovel alene og
(vi) en karbon, hydrogen og oksygen alene; og
der R<80> er en gruppe valgt blant (a) eller (b);
R er en ikke-interfererende substituent, der f er 1-3;
R<1> er -NHNH2, -NH2 eller -CONH2;
R<2>' er valgt blant gruppen omfattende -OH og -0(CH2)tR<5>, der
R5' er H, -CN, -NH2, -CONH2, -CONR<9>R<10>, -NHS02R<15>; -CONHS02R<15>, der R<15> er
-(Ci.6)alkyl eller -CF3; fenyl eller fenyl substituert med -C02H eller -CO^Cm)-
alkyl; og -(La)- (sur gruppe), der -(La)- er en syrelinker med en syrelinkerlengde på 1 til 7 og t er 1 til 5;
R3 er valgt blant ikke-interfererende substituenter, karbocykliske rester, karbocykliske rester substituert med ikke-interfererende substituenter, heterocykliske rester og heterocykliske rester substituert med ikke-interfererende substituenter;
eller et farmasøytisk akseptabelt racemat, solvat, tautomer, optisk isomer, prodrugderivat eller salt derav.
Forbindelsene med formel I som omfattes av foreliggende oppfinnelse karakteriseres ved at de er valgt fra gruppen bestående av: [9-benzyl-5-karbamoyl-1 -fluorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre,
{9-[(fenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl} oksyeddiksyre,
{9-[(3-fluorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre, {9- [(3 -klorfenyl)metyl] -5 -karbamoylkarbazol-4-yl} oksyeddiksyre, {9- [(3 -trifluormetylfenyl)metyl] -5 -karbamoylkarbazol-4-yl} oksyeddiksyre.natriumsalt, {9-[(2-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt, {9- [(3 -metylfenyl)metyl] -5 -karbamoylkarbazol-4-yl} oksyeddiksyre.natriumsalt, {9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natrium
salt,
[9-benzyl-5-karbamoyl-1 -klorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre,
[9- [(cykloheksyl)metyl] -5 -karbamoylkarbazol-4-yl] oksyeddiksyre, [9-[(cyklopentyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre eller farmasøytisk akseptable racemater, solvater, tautomerer, optiske isomerer, prodrug-derivater i form av en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, morfolinoetyl- eller dietylglycolamidester, eller salter derav.
En foretrukken forbindelse er [9-[cykloheksyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt racemat, solvat, en tautomer, optisk isomer, et prodrugderivat eller et salt derav.
Et spesielt foretrukket salt er natriumsaltet.
Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske preparater som karakteriseres ved at de omfatter en forbindelse som beskrevet ovenfor sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen angår videre anvendelsen av en forbindelse som beskrevet ovenfor for fremstilling av et medikament for selektiv inhibering av SPLA2 hos pattedyr.
I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse som beskrevet ovenfor for fremstilling av et medikament for å lette de patologiske effekter av SPLA2-relaterte sykdommer ved å inhibere sPLA2-mediert frigivning av fettsyre og derved inhibere eller forhindre arakidonsyre-kaskaden og dennes skadelige produkter.
I nok av aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse som beskrevet ovenfor for fremstilling av et medikament for å lindre de patologiske effekter av sPLA2-relaterte sykdommer.
I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse som beskrevet ovenfor for fremstilling av medikamenter for behandling av apoptose, astma, systisk fibrose, inflammatorisk tarmsykdom, sepsis, septisk sjokk, adult respiratorisk distress-syndrom, pancreatit, traumaindusert sjokk, bronkial astma, allergisk rhinit, rheumatoid artrit, systisk fibrose, slag, akutt bronkitt, kronisk bronkitt, akutt bronkiolitt, kronisk bronkiolitt, osteoartritt, gikt, spondyl artropatri, ankyloserende spondylit, Reiters syndrom, psoriatisk artropati, enterapatrisk spondylitt, juvenil artropati eller juvenil ankyloserende spondylitt, reaktiv artropati, infektiøs eller postinfektiøs artritt, gonokokal artritt, tuberkuløs artritt, viral artritt, fungal artritt, syfilitisk artritt, Limes sykdom, artritt forbundet med "vaskulitiske syndromer", polyarteritt nodosa, hypersensitiv vaskulitt, Lygenex granulomatose, polymyalgin rheumatika, leddcelle-artritt, kalsiumkrystallavsetningsartropatri, pseudogikt, ikke-artikulære rheumatismer, bursitt, tenosynomitt, epikondylitt (tennisalbue), karpaltunnelsyndrom, repititiv bruksskade (maskinskriving), diverse former av artritt, neuropatisk leddsykdom (sharko og ledd), Hemartrose (hemartrosisk), Henoksjonline-purpurea, Hypertrofisk osteoartropati, multisentrisk retikulohistiocytose, artritt forbundet med visse sykdommer, surkoylose, hemokromatose, sigdecelle-sykdom og andre hemoglobinopatrier, hyper-lipo-proteinemi, hypogammaglobulinemi, hyperparatyriodisme, akromegali, familiær mediterransk feber, Behats sykdom, systemisk lupus erytrematose eller relapserende polykondrit; og beslektede sykdommer.
Andre trekk, og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende beskrivelse og de ledsagende krav.
Definisjoner:
Som brukt her betyr uttrykket "alkyl" alene eller som del av andre substituenter, hvis ikke annet er sagt, en rett eller forgrenet, enverdig hydrokarbonrest som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tertiær butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl, heptyl, heksyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetra-decyl og lignende. Uttrykket "alkyl" inkluderer (Ci.2)alkyl, -(CM)alkyl, -(Ci.6)alkyl,
-(C5.i4)alkyl og -(C,.,0)alkyl.
Uttrykket "alkenyl" slik det her benyttes, betyr en olefinisk umettet, rett eller forgrenet gruppe med minst en dobbeltbinding. Eksempler på slike grupper er rester som vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl så vel som diener og triener med rett eller forgrenet kjede.
Uttrykket "alkynyl" angir slike rester som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl så vel som di- og triyner.
Uttrykket "halogen" betyr klor, fluor, brom eller jod.
Uttrykket "-(Ci^)alkoksy" slik det her benyttes, angir en gruppe som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, t-butoksy og lignende grupper, bundet til resten av molekylet via oksygenatomet.
Uttrykket "fenyl(Ci^t)alkyl" angir en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer bundet til en fenylring, der kjeden er bundet til resten av molekylet. Typiske fenylalkylgrupper er benzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylisopropyl og fenylbutyl.
Uttrykket "-(Ci^)alkyltio" angir en rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 4 karbonatomer bundet til resten av molekylet via et svovelatom. Typiske -(Ci^alkyltiogrupper er metyltio, etyltio, propyltio, butyltio og lignende.
Uttrykket "-(C3-H)cykloalkyl" omfatter grupper som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklotridecyl, cyklotetradecyl og lignende. Uttrykket "-(C3.i4)cykloalkyr inkluderer -(C3-7)cykloalkyl.
Uttrykket "heterocyklisk rest" henviser til rester avledet fra monocykliske eller poly-cykliske, mettede eller umettede, substituerte eller usubstituerte heterocykliske kjerner med 5 til 14 ringatomer og inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel. Typiske heterocykliske rester er pyridyl, tienyl, fluorenyl, pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, pyrazolyl, imidazolyl, fenylimidazolyl, triazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, indolyl, karbazolyl, norharmanyl, azaindolyl, benzo-furanyl, dibenzofuranyl, tianafteneyl, dibenzotiofenyl, indazolyl, imidazo(l,2-A)pyridinyl, benzotriazolyl, antranilyl, 1,2-benzisoksazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, purinyl, pyridinyl, dipyridylyl, fenylpyridinyl, benzylpyridinyl, pyrimidinyl, fenyl-pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, kinolinyl, ftalazinyl, kinazolinyl og kinoksalinyl.
Uttrykket "karbocyklisk rest" henviser til rester avledet fra en mettet eller umettet, substituert eller usubstituert 5- til 14-leddet organisk kjerne hvis ringdannende atomer (andre enn hydrogen) kun er karbonatomer. Typiske karbocykliske rester er cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl, naftyl, norbornanyl, bicykloheptadienyl, tolulyl, xylenyl, indenyl, stilbenyl, terfenylyl, difenyletylenyl, fenylcykloheksenyl, acenaftylenyl og antracenyl, bifenyl, bibenzylyl og relaterte bibenzylylhomologer representert ved formelen (bb):
der n er et helt tall fra 1 til 8.
Uttrykket "ikke-interfererende substituent" angir rester som er egnet for substituering i posisjonene 1, 2, 3, 7 og/eller 8 i den tricykliske kjerne (som angitt i formel JU) og rest(er) egnet for substituering på den heterocykliske rest og karbocykliske rest som definert ovenfor. Illustrerende, ikke-interfererende rester er hydrogen, -(Ci-i4)alkyl,
-(C2.6)alkenyl, -(C2.6)alkynyl, -(C7-I2)aralkyl, -(C7-i2)alkaryl, -(C3.8)cykloalkyl, -(C3.8)-cykloalkenyl, fenyl, tolulyl, xylenyl, bifenyl, -(Ci-6)alkoksy, -(C2.6)alkenyloksy, -(C2.6)-alkynyloksy, -(Ct.i2)alkoksyalkyl, -(C].i2)alkoksyalkyloksy, -(Ci-i2)alkylkarbonyl, -(C i -i 2)alkylkarbonylamino, -(C i -i 2)alkoksyamino, -(Ci -i 2)alkoksyaminokarbonyl, -(Ci.]2)alkylamino, -(Ci.6)alkyltio, -(Ci-i2)alkyltiokarbonyl, -(Ci.6)alkylsulfinyl, -(Ci.6)-alkylsulfonyl, -(Ci.6)halogenalkoksy, -(Ci_6)halogenalkylsulfonyl, -(Ci_6)halogenalkyl, -(C,.6)hydroksyalkyl, -(CH2)nCN, -(CH2)nNR<9>R<10>, -QOWd-ealkyl), -(CH2)nO(C1.6-alkyl), benzyloksy, fenoksy, fenyltio; -(CONHS02R)<15>, der R<15> er -(C,.6)alkyl; -CF3,
naftyl eller -(CH2)sfenyl, der s er 0-5; -CHO, -CF3, -OCF3, pyridyl, amirio, amidino, halogen, karbamyl, karboksyl, karbalkoksy, -(CH2)nC02H, cyano, cyanoguanidinyl, guanidino, hydrazid, hydrazino, hydrazido, hydroksy, hydroksyamino, nitro, fosfono, -SO3H, tioacetal, tiokarbonyl, furyl, tiofenyl, -COR<9>, -CONR<9>R<10>, -NR<9>R<10>, -NCHCOR<9>, -S02R<9>, -OR<9>, -SR<9>, CH2S02R<9>, tetrazolyl eller tetrazolyl substituert med -(Ci.6)alkyl, fenyl eller -(CM)alkylfenyl, -(CH2)nOSi(Ci.6)alkyl og (C,.6)alkylkarbonyl; der n er fra 1 til 8 og R<9> og R<10> uavhengig er hydrogen, -CF<3>, fenyl, -(Ci^alkyl, -(Cw)-alkylfenyl eller fenyl(Ci-4)alkyl.
Uttrykket "sur gruppe" betyr en organisk gruppe som når den er bundet til en tricyklisk kjerne via et egnet forbindende atom (herefter kalt "syrelinker"), virker som en proton-donor i stand til hydrogenbinding. Illustrerende for en sur gruppe er de følgende:
der n er 1 til 8, Rgg er et metall eller -(Ci-io)alkyl og R99 er hydrogen eller -(Ci-io)alkyl.
Ordene "syrelinker" henviser til en toverdig, forbindende gruppe symbolisert som, -(La)-, som har funksjonen av å forene 5- eller 6-posisjonen i den tricykliske kjerne til en sur gruppe i den generelle forbindelse:
(tricyklisk kjerne) -(La)- sur gruppe
Uttrykket "syrelinkerlengde" henviser til antallet atomer (hydrogen utelukket) i den korteste kjede av den forbindende gruppe -(La)- som forbinder 5- eller 6-posisjonen av den tricykliske kjernen med den sure gruppe. Nærværet av en karbocyklisk ring i -(La)-teller som antallet atomer som omtrent ekvivalent med den beregnede diameter av den karbocykliske ring. Således teller en benzen- eller cykloheksanring i syrelinkeren som 2 atomer ved beregning av lengden av -(La)-. Illustrerende syrelinkergrupper er:
der t er 1 til 5, Q er valgt blant -(CH2)-, -O-, -NH- og -S-, og Rg4 og Rgs hver uavhengig er valgt blant hydrogen, -(Ci-io)alkyl, aryl, -(Ci-io)alkaryl, -(Ci-io)aralkyl, karboksy, karbalkoksy og halogen, når t er en (1), har gruppene (a), (b), (c) og (d) syrelinker-lengder på respektivt 3, 3, 2 og 2.
Fagmannen vil erkjenne at posisjonen for dobbeltbindingen i den midtre 5-leddede ring avhenger av posisjonen av nitrogenatomet som angitt nedenfor.
Saltene av de ovenfor angitte tricykliske forbindelser er et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. I de tilfeller der forbindelsene ifølge oppfinnelsen har sure, funksjonelle grupper kan forskjellige salter dannes som er mere vannoppløselige og fysiologisk egnet enn opphavsforbindelsen. Representative, farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til alkali- og jordalkalimetallsalter som litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminium og lignende. Saltene fremstilles hensiktsmessig fra den frie syre ved å behandle syren i oppløsning med en base eller ved å eksponere syren til en ionebytteharpiks.
Innenfor rammen av farmasøytisk akseptable salter er de relativt ikke-toksiske, uorganiske og organiske baseaddisjonssalter av forbindelser ifølge oppfinnelsen, for eksempel ammonium-, kvaternært ammonium- og aminkationer, avledet fra nitrogen-holdige baser med tilstrekkelig basisitet til å danne salter med forbindelsene ifølge oppfinnelsen (se for eksempel S.M. Berge et al. i "Pharmaceutical Salts", "J. Phar. Sei.", 66: 1-19 (1977)).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha chirale sentra og eksistere i optisk aktive former. R- og S-isomerer og racemiske blandinger er ansett å ligge innenfor oppfinnelsens ramme. En spesiell stereoisomer kan fremstilles ved kjente metoder ved bruk av stereospesifikke reaksjoner med utgangsstoffer som inneholder asymmetriske sentra som allerede er oppløst eller, alternativt, ved etterfølgende oppløsning av blandinger av stereoisomerer ved bruk av kjente metoder.
Prodrugs er derivater av forbindelser ifølge oppfinnelsen som har kjemisk eller meta-bolsk, avspaltbare grupper og ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser blir til forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er farmasøytisk aktive in vivo. Derivater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har aktivitet både i syre- og basederivatform, men syrederivatformen gir ofte fordeler med henblikk på oppløselighet, vevkompatibilitet, eller forsinket frigivning i pattedyrorganismer (se for eksempel H. Bundgard i "Design of Prodrugs", sidene 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prodrugs inkluderer syre-derivater som estere, fremstilt ved omsetning av den sure opphavsforbindelse med en egnet alkohol, eller amider, fremstilt ved omsetning av den sure opphavsforbindelse med et egnet amin. Enkle alifatiske estere (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl) eller aromatiske estere avledet fra sure grupper pendent på forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er foretrukne prodrugs. Andre foretrukne estere er morfolinoetyloksy, dietylglycolamid og dietylaminokarbonylmetoksy. I enkelte tilfelle er det ønskelig å fremstille prodrugs av dobbeltestertypen som (acyloksy)alkylestere eller ((alkoksykarbonyl)oksy)alkylestere.
Uttrykket "syrebeskyttende gruppe" benyttes her slik uttryket hyppig benyttes i den syntetiske, organiske kjemi, for å henvise til en gruppe som vil forhindre en syregruppe fra å delta i en reaksjon som utføres på en annen funksjonell gruppe i molekylet, men som kan fjernes når det er ønskelig å gjøre det. Slike grupper er diskutert av T.W. Greene i kapitel 5 i "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, 1981.
Eksempler på syrebeskyttende grupper er ester- eller amidderivater av syregruppen som metyl, metoksymetyl, metyl-tiometyl, tetrahydropyranyl, metoksyetoksymetyl, benzyl-oksymetyl, fenyl, aryl, etyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-metyltioetyl, t-butyl, cyklopentyl, tri-fenylmetyl, difenylmetyl, benzyl, trimetylsilyl, N,N-dimetyl, pyrrolidinyl, piperidinyl eller o-nitroanilid. En foretrukken syrebeskyttende gruppe er metyl.
Forbindelsene med formel I der Z er cykloheksen fremstilles ifølge de følgende reaksjonsskjemaer I(a)-(b) og IL
der
når R1 er -NH2, R<3>(<a>) er H, -0(CM)alkyl, halogen, -(Ci.6)alkyl, fenyl, -(CM)alkylfenyl;
fenyl substituert med -(Ci-6)alkyl, halogen, eller -CF3; -CH2OSi(Ci-6)alkyl, furyl, tiofenyl, -(Ci-6)hydroksyalkyl, -(Ci-6)alkoksy(Ci_6)alkyl, -(Ci_6)alkoksy(Ci.6)-alkenyl; eller -(CH2)nR<8>, der R8 er H, -CONH2, -NR<9>R<10>, -CN eller fenyl, der R<9> og R<10> uavhengig er hydrogen, -CF3, fenyl, -(Ci^)alkyl, -(Ci^alkylfenyl eller -fenyl-(CM)alkyl og n er 1 til 8;
når R<1> er -NHNH2, er R<3>(<a>) H, -0(CM)alkyl, halogen, -(Ci.6)alkyl, fenyl, -(CM)alkyl-fenyl; fenyl substituert med -(Ci-6)alkyl, halogen, eller -CF3; -CH20Si(Ci-6)alkyl, furyl, tiofenyl, -(Ci_6)hydroksyalkyl, -(C].6)alkoksy(Ci-6)alkyl, -(Ci-6)alkoksy(Ci-6)-alkenyl; eller -(CH2)nR<8>, der R<8> er H, -NR<9>R<10>, -CN eller fenyl, der R<9> og R<10 >uavhengig er hydrogen, -CF3, fenyl, -(Ci-4)alkyl, -(Ci^)alkylfenyl eller -fenyl(Ci_4)-alkyl og n er 1 til 8;
R<2>(<a>)er -OCH3 eller -OH.
Et egnet substituert nitrobenzen (1) kan reduseres til anilinet (2) ved behandling med et reduksjonsmiddel som hydrogen i nærvær av Pd/C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelsen (2) N-alkyleres ved temperaturer fra 0 til 20°C ved bruk av et alkyleringsmiddel, for eksempel et egnet substituert aldehyd og natriumcyanoborhydrid for derved å danne (3). Alternativt kan et egnet substituert benzylhalogenid benyttes for det første alkyleringstrinn. Det resulterende mellomprodukt N-alkylereres videre ved behandling med 2-karbetoksy-6-bromcykloheksanon, fortrinnsvis ved temperaturer rundt 80°C, for gi (4), eller ved behandling med kaliumheksametyldisilazid og bromketoesteren.
Produktet (4) ringsluttes til tetrahydrokarbazolet (5) ved tilbakeløpskoking med ZnCl2 i benzen i 1 til 2 dager, fortrinnsvis ved 80°C (Ref. 1). Forbindelse (5) omdannes til hydrazidet (6) ved behandling med hydrazin ved temperaturer rundt 100°C eller til amidet (7) ved omsetning med metylkloraluminiumamid i benzen (Ref. 2). Alternativt kan (7) fremstilles ved behandling av (6) med aktiv Raney-nikkel-katalysator.
Man vil lett se at når R<3>(<a>) er:
vil omdanningen til amidet også oppnås ved denne prosedyre.
Forbindelsene (6) og (7) kan dealkyleres, fortrinnsvis ved 0°C til romtemperatur, med et dealkyleirngsmiddel som bortribromid eller natriumtioetoksyd, for derved å gi forbindelsen (7) der R<2>(<a>) er -OH, som så kan omdannes videre til forbindelsen (9) ved realky-lering med en base som natriumhydrid eller et alkyleringsmiddel som Br(CH2)mR<5>, der R<5> er karboksylatet eller fosfonsyrediesteren eller nitrilet som beskrevet ovenfor. Omdanningen av R<2> til karboksylsyren kan gjennomføres ved behandling med en vandig base. Når R<2> er nitril, kan omdanningen av tetrazolet oppnås ved omsetning med tri-butyltinnazid eller omdanning til karboksamidet kan oppnås ved omsetning med basisk hydrogenperoksyd. Når R er fosfonsyrediesteren, kan omdanning til syre oppnås ved omsetning med dealkyleringsmiddel som trimetylsilylbromid. Monoesteren kan oppnås ved omsetning av diesteren med en vandig base.
Når R<2> og R3 begge er metoksy, kan selektiv demetylering oppnås ved behandling med natriumetantiolat i dimetylformamid ved 100°C.
Ref. 1: M. Julia, J. Lenzi, "Preparation d'acides tetrahydro-12,3,4-karbazol-l ou -4", "Bull. Soc. Chim. France", 1962, 2262-2263.
Ref. 2: J.I. Levin, E. Turos, S.M. Weinreb, "An alternative procedure of the aluminum-mediated conversion of esters to amides", "Syn. Comm.", 1982, 12, 989-993.
En alternativ syntese for mellomproduktet (5) er vist i skjema I(b).
der PG er en beskyttende gruppe; og
R<3>(<a>) er som definert i skjema 1, ovenfor.
Anilinet (2) N-alkyleres med 2-karbetoksy-6-bromcykloheksanon i dimetylformamid i
nærvær av natriumbikarbonat i 8 til 24 timer ved 50°C. Foretrukne beskyttende grupper er metyl-, karbonat- samt silylgrupper som t-butyldimetylsilyl. Reaksjonsproduktet (4') ringsluttes til (5') ved bruk av ZnCl2 i benzen som beskrevet under skjema I(a), ovenfor. N-alkyleringen av (5') for å oppnå (5) gjennomføres ved behandling med natriumhydrid og det egnede alkylhalogenid i dimetylformamid ved romtemperatur i 4 til 8 timer.
R3(<a>) er som angitt i skjema I.
Som diskutert under skjema I ovenfor, blir karbazolet (5) hydrolysen til karboksylsyren (10) ved behandling med en vandig base, fortrinnsvis ved romtemperatur til 100°C. Mellomproduktet omdannes så til et syreklorid, for eksempel ved bruk av oksalylklorid og dimetylformamid, og så omsatt ytterligere med et litiumsalt av (S)- eller (R)-4-alkyl-2-oksazoiidin ved en temperatur rundt -75°C, for derved å gi (1 la) og (1 lb) som kan separeres ved kromatografi.
Diastereomerene omdannes til de tilsvarende enantiomere benzylestere (12) ved kort behandling ved temperaturer rundt 0°C til romtemperatur med litiumbenzyloksyd (Ref. 3). Estrene (12) omdannes så til (7), fortrinnsvis ved behandling med metylkloraluminiumamid (Ref. 2, ovenfor) eller, alternativt, ved hydrogenering, for eksempel ved bruk av hydrogen og palladium-på-karbon, som beskrevet ovenfor, for å tildanne syren, og så omsetning med et acylazid som difenylfosforylazid, fulgt av behandling med ammoniakk. Ved bruk av prosedyren som beskrevet ovenfor i skjema I kan man såldes fremstille forbindelsene (9a) eller (9b).
Ref. 3: D.A. Evan, M.D. Ennis, D.J. Mathre, "Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach to the enantioselective syntheses of alpha-substituted carboxylic acid derivatives.", "J. Am. Chem. Soc.", 1982,104, 1737-1738.
Forbindelser med formel I der Z er fenyl kan fremstilles slik det fremgår av skjema JJI(a)
<->te)<.>
Et l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksamid eller -4-karbokshydrazidet (13) dehydrogeneres ved tilbakeløpskoking i et oppløsningsmiddel som karbitol i nærvær av Pd/C for derved å gi karbazol-4-karboksamidet. Alternativt gir behandling av (13) med DDQ i et egnet oppløsningsmiddel som dioksan, karbozolet (14).
Avhengig av substituentmønsteret kan oksydasjonen som beskrevet ovenfor resultere i dealkylering av nitrogenet. Når for eksempel R3 er substituert i 8-posisjon med metyl, resulterer oksyderingen i dealkylering av nitrogenet som så kan realkyleres ved behandling med natriumhydrid og det egnede alkylhalogenid som beskrevet i skjema I(a), ovenfor, for derved å fremstille det ønskede produkt (14).
Mellomproduktene og sluttproduktene kan isoleres og renses ved konvensjonelle teknikker, for eksempel ved konsentrasjon av oppløsningsmidlene, fulgt av vasking av resten med vann, og etterfølgende rensing ved konvensjonelle teknikker som kromatografi eller omkrystallisering.
Det vil lett fremgå for fagmannen at utgangsstoffene enten er kommersielt tilgjengelige eller lett kan fremstilles ved kjente teknikker fra kommersielt tilgjengelige utgangsstoffer. Alle andre reaktanter som benyttes for å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kommersielt tilgjengelige. Benzosyrederivatet (16) der X fortrinnsvis er klor, brom eller jod og den beskyttende gruppe fortrinnsvis er -CH3, reduseres til det tilsvarende anilin (25) med et reduksjonsmiddel som tinn(H)klorid i nærvær av syre under de generelle betingelser som beskrevet av Sakamoto et al. i "Chem. Pharm. Bull.", 35 (5), 1823-1828 (1987).
Alternativt gir reduksjon med natriumditionitt i nærvær av en base som natriumkarbonat i et ikke-interfererende oppløsningsmiddel som vann, etanol og/eller tetrahychofuran, utgangsmaterialet (16).
Alternativt kan man gjennomføre reduksjon ved hydrogenering over en sulfidert platina-katalyator båret på karbon med hydrogen ved 1 til 60 atmosfærer i et ikke-interfererende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat, for derved å danne utgangsmaterialet (16).
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra rundt 0 til 100°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, og er i det vesentlige ferdig ved rundt 1 til 48 timer, avhengig av betingelsene.
Anilinet (25) og dionet (15) kondenseres under dehydratiserende betingelser, for eksempel ved bruk av den generelle prosedyre ifølge lida et al., (Ref. 5), med eller uten et ikke-interfererende oppløsningsmiddel som toluen, benzen eller metylenklorid, under dehydratiserende betingelser ved temperaturer fra 10 til 150°C. Vannet som dannes ved prosessen kan fjernes ved destillering, azeotrop fjerning via en Dean-Stark-apparatur eller tilsetning av et tørkemiddel, for eksempel molekylsikter, magnesiumsulfat, kalsiumkarbonat, natriumsulfat og lignende.
Prosessen kan gjennomføres med eller uten en katalytisk mengde av en syre, for eksempel en p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre. Andre eksempler på egnede katalysatorer er saltsyre, fenylsulfonsyre, kalsiumklorid og eddiksyre.
Eksempler på andre egnede oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, etylacetat, metanol, etanol, 1,1,2,2-tetrakloretan, klorbenzen, brombenzen, xylener og karbotetraklorid.
Kondensasjonen i den herværende prosess gjennomføres fortrinnsvis ren, ved temperaturer rundt 100 til 150°C, der det resulterende vann fjernes ved destillasjon via en strøm av inertgass som nitrogen eller argon.
Reaksjonen er i det vesentlige ferdig i løpet av ca. 30 minutter til 24 timer.
Mellomproduktet (26) kan så lett ringsluttes i nærvær av en palladiumkatalysator som Pd(OAc)2 eller Pd(PPh3)4 og lignende, et fosfin, fortrinnsvis trialkyl- eller triarylfosfin som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin eller tricykloheksylfosfin og lignende, en base som natriumbikarbonat, trietylamin eller diisopropyletylamin, i et ikke-interfererende opp-løsningsmiddel som acetonitril, trietylamin eller toluen, ved en temperatur rundt 25 til 200°C, for derved å danne (19).
Eksempler på andre egnede oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, benzen, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid.
Eksempler på andre egnede palladiumkatalysatorer er Pd(PPri3)Cl2, Pd(OCOCF3)2, [(CH3C6H4)3P]2PdCl2, [(CH3CH2)3P]2PdCl2, [(C6H„)3P]2PdCl2 og [(C6H5)3P]2PdBr2.
Eksempler på andre egnede fosfmer er triisopropylfosfin, trietylfosfm, tricyklopentyl-fosfin, l,2-bis(difenylfosfin)etan, l,3-bis(difenylfosfin)propan og 1,4-bis(difenylfosfin)-butan.
Eksempler på andre egnede baser er tripropylamin, 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, l,5-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), natriumkarbonat, kaliumkarbonat og kaliumbikarbonat.
Ringslutningen ifølge foreliggende prosess gjennomføres fortrinnsvis med palladium(U)acetat som katalysator i nærvær av enten trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, 1,3-bis(difenylfosfin)propan eller tricykloheksylfosfin i acetonitril som oppløsningsmiddel og trietylamin som base ved temperaturer rundt 50 til 150°C. Reaksjonen er i det vesentlige ferdig efter ca. 1 time til 14 dager.
Alternativt er en foretrukken prosess for ringslutning å omsette et mellomprodukt (26) med en palladacyklus-katalysator som trans-di-(u-acetato)-bis[o-(di-o-tolylfosfin)-benzyl]dipalladium (H) i et oppløsningsmiddel som dimetylacetamid (DMAC) ved 120 til 140°C i nærvær av en base som natriumacetat.
Mellomproduktet (19) kan alkyleres med et alkyleringsmiddel XCH2R<4>, der X er halogen, i nærvær av en base for derved å danne (20). Egnede baser omfatter kalium-, natrium-, litium- eller cesiumkarbonat, natrium- eller kaliumbikarbonat, kalium- eller natriumhydroksyd, natrium-, kalium- eller litiumhydrid eller Triton B (N-benzyltrimetylammoniumhydroksyd).
Reaksjonen kan eventuelt gjennomføres i nærvær av en kroneeter. Kaliumkarbonat og Triton B er foretrukket. Mengden alkyleringsmiddel er ikke kritisk, imidlertid gjennom-føres reaksjonen best ved bruk av et overskudd av alkylhalogenid i forhold til utgangsmaterialet.
En katalytisk mengde av et jodid, som natrium- eller litiumjodid, kan eventuelt settes til reaksjonsblandingen. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et organisk oppløsnings-middel som aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril. Andre egnede oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, metyletylketon og t-butylmetyleter.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved temperaturer fra -10°C til +100°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, og er i det vesentlige ferdig efter 1 til 48 timer avhengig av betingelsene. Eventuelt kan et faseoverføirngsmiddel som tetrabutylammonium-bromid eller tetrabutylammoniumklorid benyttes.
Mellomproduktet (20) kan dehydrogeneres ved oksydasjon med 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon i et ikke-intefererende oppløsningsmiddel for å danne (21).
Egnede oppløsningsmidler er metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dietyleter, metyletylketon og t-butylmetyleter. Toluen, benzen, dioksan og tetrahydrofuran er foretrukne oppløsningsmidler. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur rundt 0 til 120°C. Temperaturer fra 50 til 120°C er foretrukket. Reaksjonen er i det vesentlige ferdig efter rundt 1 til 48 timer, avhengig av betingelsene.
Mellomproduktet (21) kan amineres med ammoniakk i nærvær av et ikke-interfererende oppløsningsmiddel for derved å danne (22). Ammoniakk kan foreligge i form av ammoniakkgass eller et ammoniumsalt som ammoniumhydroksyd, -acetat, -trifluor-acetat, -klorid og lignende. Egnede oppløsningsmidler omfatter etanol, metanol, propanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan og vann. En blanding av konsentrert, vandig ammoniumhydroksyd og tetrahydrofuran eller metanol er foretrukket i den herværende prosess. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra 20 til 100°C. Temperaturer fra 50 til 60°C er foretrukket. Reaksjonen er i det vesentlige ferdig efter rundt 1 til 48 timer, avhengig av betingelsene.
Alkyleringen av (22) oppnås ved behandling med et alkyleringsmiddel med formelen XCH2R9, der X er halogen og R<70> er -C02R<71>, -SO3R<71>, -P(0)(OR<7>,)2 eller -P(0)(OR<71>)H, der R<71> er en syrebeskyttende gruppe eller en prodrugfunksjon, i nærvær av en base i et ikke-interfererende oppløsningsmiddel for å danne (23). Metylbromacetat og t-butylbromacetat er de foretrukne alkyleringsmidler.
Egnede baser er kalium-, natrium-, litium- eller cesiumkarbonat, natrium- eller kaliumbikarbonat, kalium- eller natriumhydroksyd, natrium-, kalium- eller litiumhydrid eller Triton B (N-benzyltrimetylammoniumhydroksyd). Reaksjonen kan eventuelt gjennom-føres i nærvær av en kroneeter. Cesiumkarbonat og Triton B er foretrukket.
Mengden alkyleringsmiddel er ikke vesentlig, reaksjonen gjennomføres imidlertid helst ved bruk av et overskudd av alkylhalogenid i forhold til utgangsmaterialet. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel som aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril. Andre egnede oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, metyletylketon og t-butylmetyleter.
Reaksjonen kan eventuelt gjennomføres ved temperaturer fra -10°C til +100°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, og er i det vesentlige ferdig i løpet av 1 til 48 timer, avhengig av betingelsene. Eventuelt kan et faseoverføirngsmiddel som tetrabutyl-ammoniumbromid eller -klorid benyttes.
Mellomproduktet (23) kan eventuelt hydrolyseres med en base eller syre for å danne et ønsket produkt (24), og eventuelt saltdannes.
Hydrolyse av (23) oppnås ved å benytte en base som natrium-, kalium- eller litiumhydroksyd, vandig natrium-, kalium- eller litiumkarbonat, vandig kalium-, natrium- eller litiumbikarbonat, fortrinnsvis natriumhydroksyd og et lavere alkoholoppløsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol og lignende. Andre egnede oppløsningsmidler er aceton, tetrahydrofuran og dioksan.
Alternativt kan den syrebeskyttende gruppe fjernes med organiske eller uorganiske syrer som trifluoreddiksyre og saltsyre, med eller uten et ikke-interfererende oppløsnings-middel. Egnede oppløsningsmidler er metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan og aceton. T-butylestrene fjernes fortrinnsvis ved ren trifluoreddiksyre.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra -10°C til +100°C og fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, og er i det vesentlige ferdig i løpet av 1 til 48 timer, avhengig av betingelsene.
Utgangsmaterialet (16) fremstilles ved forestring av forbindelsen (15) med et alkylhalogenid = XPG; der X er halogen og PG er en syrebeskyttende gruppe, i nærvær av en base, og fortrinnsvis kalium- eller natriumkarbonat, i et ikke-interfererende oppløsnings-middel, fortrinnsvis dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Det foretrukne alkylhalogenid er metyljodid. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra rundt 0 til 100°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, og er i det vesentlige ferdig etter 1 til 48 timer, avhengig av betingelsene.
Alternativt kan utgangsmaterialet (16) fremstilles ved kondensering med en alkohol HOPG, der PG er en syrebeskyttende gruppe, i nærvær av en dehydratiseringskatalysator som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller karbonyldiimidazol.
I tillegg beskriver US 4 885 338 og JP Kokai Tokkyo Koho 05286912, november 1993 Hesei, en metode for fremstilling av 2-fluor-5-metoksyanilinderivater.
der
R er som angitt i skjema IH(b),
R<3>(<a>) er som angitt i skjema I(a), ovenfor; og
X er halogen.
Benzosyrederivater (16) (X = Cl, Br eller I) og borsyrederivatet (27) (enten kommersielt tilgjengelige eller lett fremstilt ved kjente teknikker fra kommersielt tilgjengelige utgangsstoffer) kondenseres ved den generelle prosedyre ifølge Miyaura et al. (Ref. 8a) eller Trecourt et al. (Ref. 8b) i nærvær av en palladiumkatalysator som Pd(Pli3P)4, en base som natriumbikarbonat, i et inert oppløsningsmiddel som THF, toluen eller etanol, for å gi forbindelsen (28).
Forbindelsen (28) omdannes til karbazolproduktet (29) ved behandling med et trialkyl-eller triarylfosfitt eller -fosfin som trietylfosfitt eller trifenylfosfin, i henhold til den generelle prosedyre ifølge Cadogan et al. (Ref. 6).
Forbindelse (29) N-alkyleres med et egnet substituert alkyl- eller arylhalogenid XCH2R<4 >i nærvær av en base som natriumhydrid eller kaliumkarbonat, i et ikke-interfererende oppløsningsmiddel som toluen, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, for derved å gi karbazolet (30).
Forbindelsen (30) omdannes til det tilsvarende amidet (22) ved behandling med bortribromid eller natriumtioetoksyd, fulgt av ammoniakk eller et ammoniumsalt som ammoniumacetat, i et inert oppløsningsmiddel som vann eller alkohol, eller med metylkloraluminiumamid i et inert oppløsningsmiddel som toluen, ved en temperatur mellom Oog 110°C.
Når R<3>(<a>) er substituert i 8-posisjon med klor, resulterer dealkylering av (30) med bortribromid i debenzylering av nitrogenet som beskrevet ovenfor. Alkylering kan lett gjennomføres i en to-trinnsprosess. Først en O-alkylering ved behandling med et halogenalkylacetat som metylbromacetat ved bruk av natriumhydrid i tetrahydrofuran, fulgt av N-alkylering ved bruk for eksempel av en base som natriumhydrid og et egnet substituert alkyl- eller arylhalogenid i dimetoksyformamid. Forbindelsen (22) kan omdannes til karbazolproduktet (24) som beskrevet tidligere under skjema HI(b) ovenfor.
Omdanning til det ønskede prodrug kan gjennomføres ved i og for seg kjente teknikker, for eksempel ved behandling med et primært eller sekundært halogenid for å fremstille en ester-prodrug.
Alternativt gir reduksjon av nitrogruppen i forbindelse (28) med et reduksjonsmiddel som hydrogen i nærvær av palladium-på-karbon, i et ikke-interfererende oppløsnings-middel som etanol, ved 1 til 60 atmosfærer og ved en temperatur fra 0 til 60°C, det tilsvarende anilin (32). Forbindelsen (32) omdannes til karbazolet (29) i henhold til den v generelle prosedyre som er beskrevet av Trecourt et al. (Ref. 8 b). Anilinet behandles med svovelsyre og natriumnitritt, fulgt av natriumazid for å danne et intermediat-azid som ringsluttes til karbazolet (29) ved oppvarming i et inert oppløsningsmiddel som toluen. Forbindelsen (29) omdannes til karbazolproduktet (24) som beskrevet tidligere under skjema ni(b) og HI(c).
Referanser:
8) a. N. Miyaura et al., "Synth. Commun.", 11,513 (1981)
b. F. Trecourt et al., "Tetrahedron", 51,11743
6) J. Cadogan et al., "J. Chem. Soc", 4831 (1965)
I et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, oppnås reduksjonen av (40) ved å benytte et reduksjonsmiddel som aluminiumtrihydrid. Fortrinnsvis gjennom-føres reaksjonen under en inert atmosfære som nitrogen, ved romtemperatur.
Sulfonylering kan oppnås med et egnet acyleringsmiddel i nærvær av en syrefanger som trietylamin.
I et to-trinns, en-kolbe-prosess blir mellomproduktet (50), fremstilt som beskrevet under skjema I(a) ovenfor, først aktivert med et aktiveringsmiddel som karbonyldiimidazol. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et aprotisk, polart eller ikke-polart oppløsnings-middel som tetrahydrofuran. Acylering med det aktiverte mellomprodukt gjennomføres ved omsetning med H2NSOR<15> i nærvær av en base, fortrinnsvis diazabicykloundecen.
der
PG er en syrebeskyttende gruppe og
R<22> er (C,.6)alkoksy, (Ci-6)alkyl eller (Ci.6)alkoksy(Ci-6)alkenyl.
Utgangsmaterialet (20) O-alkyleres med et alkyl- eller alkenylhalogenid ved bruk av en base som NaH i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vannfri DMF, ved omgivelsestemperatur og under en nitrogenatmosfære. Aromatiseringsprosessen fra en cykloheksenonfiinksjonalitet til en fenolfunksjonalitet kan gjennomføres ved behandling av tetrahydrokarbazolmellomproduktet (60) med en base som NaH i nærvær av metylbenzensulfinat i et vannfritt oppløsningsmiddel som 1,4-dioksan eller DMF, for derved å danne ketosulfoksydderivatet. Ved oppvarming til rundt 100°C i 1 til 2 timer, blir ketosulfoksydderivatet (60) omdannet til fenolderivatet (61). Omdanning av esteren (61) til amidet (62) kan oppnås ved behandling av en oppløsning av (61) i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran med ammoniakkgass. Fenolisk O-alkylering av (62) med for eksempel metylbromacetat kan gjennomføres i vannfri DMF ved omgivelsestemperatur ved bruk av CS2CO3 eller K2CO3 som en base for derved å danne (63) . Det ønskede produkt (64) kan avledes fra basisk hydrolyse av esteren (63) ved bruk av LiOH eller NaOH som base i en H20:CH3OH:THF-oppløsning ved 50°C i 1 til
2 timer.
Når R<22> er -(Ci-6)alkoksy(Ci-6)alkenyl, kan hydrogeneringen av dobbeltbindingen gjennomføres ved å behandle (63) i THF ved bruk av Pt02 som katalysator under en hydrogenatmosfære. Det ønskede produkt kan så avledes som beskrevet ovenfor i skjema UJ(g) fra den basiske hydrolyse av esteren (63) ved bruk av LiOH eller NaOH som base i en H20:CH3OH:THF-oppløsning ved 50°C i 1 til 2 timer.
Den følgende liste ao forkortelser benyttes i eksemplene og fremstillingene.
/
f
HC1 = saltsyre
EtOAc = etylacetat
DMF = dimetylformamid
THF = tefrahydrofuran
Et20 = dietyleter
H20 = vann
NaOH = natriumhydroksyd
EtOH = etanol
Na2S04 = natriumsulfat
NaHC03 = natriumbikarbonat
celitt =diatomejord
CH2C12 = metylklorid
H2SO4 = svovelsyre
MeOH = metanol
RI1/AI2O3 = rhodium-på-aluminiumoksyd
DDQ = 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon
TLC = tynnsjiktskromatografi
NaH = natriumhydrid
NH4OH = ammoniumhydroksyd
LiOH = litiumhydroksyd
NH3 = ammoniakk
CS2CO3 = cesiumkarbonat
NH4OAC = ammoniumacetat
De følgende fremstillinger av mellomprodukter og eksempler på sluttprodukter illu-strerer nærmere fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Eksemplene er kun illustrerende og skal ikke på noen måte være begrensende for oppfinnelsen.
Fremstilling 1
Fremstilling av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-2-metyl-9H-karbazol-4(3H)-on fra 2-brom-3-nitrobenzosyre
a) Metyl- 2- brom- 3- nitrobenzoat.
En oppløsning av 2-brom-3-nitrobenzosyre (28,4 g, 115,0 mM), jodmetan (18,0 g, 127
mM) og kaliumkarbonat (19,0 g, 137,4 mM) i 100 ml dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble helt i 1,5 liter H2O. Det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum og man oppnådde 28,79 g (96%) metyl-2-brom-3-nitrobenzoat som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 8,3 (dd, 1H, J= 1 og 8 Hz), 7,9 (dd, 1H, J= 1 og 8 Hz), 7,7 (t,
1H, J=8Hz) og 3,9 (s, 3H).
IR (KBr, cm<4>) 2950,1738, 1541, 1435,1364, 1298 og 1142.
MS (FD) m/e 259,261.
Elementanalyse for CsHeNCUBr:
b) Metyl- 2- brom- 3- aminobenzoat.
Hydrogengass ble ført gjennom en oppløsning av metyl-2-brom-3-nitrobenzoat (0,20 g,
0,77 mM) og 0,1 g 3 %-ig sulfidert platina-på-karbon i 25 ml etylacetat i 24 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt. Konsentrasjon av filtratet ga 0,175 g (99%) metyl-2-brom-3-aminobenzoat som en gul olje.
'H-NMR (CDC13) 5 7,15 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,1 (dd, 1H, J= 1 og 8 Hz), 6,8 (dd, 1H, J= 1
og 8 Hz) og 3,95 (s, 3H).
IR(KBr, cm"1) 3550, 3380, 2980, 2900, 1729, 1613, 1465, 1451, 1434, 1324, 1266 og
1025.
MS (FD) m/e 230, 232.
Elementanalyse for CsHsNChBr:
b') I en alternativ prosedyre kan metyl- 2- brom- 3- aminobenzoat fremstilles som følger: En oppløsning av tinn(II)klorid 815,0 g, 76,1 mM) i 30 ml konsentrert saltsyre ble langsomt satt til en oppløsning av metyl-2-brom-3-nitrobenzoat (4,0 g, 15,4 mM) i 90 ml etanol ved 15-30°C i 1 time. Blandingen ble så oppvarmet til 50-60°C i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og gjort alkalisk ved langsom tilsetning av fast natriumhydroksyd, mens man opprettholdt en temperatur på 30-35°C. Den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med kloroform, ekstraktene ble vasket med salt-oppløsning (brine), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde 3,51 g (99%) metyl-2-brom-3-aminobenzoat som en gul olje, i alle henseende identisk med det materialet som ble oppnådd via katalytisk hydrogenering som beskrevet ovenfor.
c) 3-( 3- karbometoksy- 2- bromanilino)- cykloheks- 2- en- l- on.
En blanding av metyl-2-brom-3-aminobenzoat (13,2 g, 60,0 mM) og 1,3-cykloheksan-dion (8,4 g, 75 mM) ble oppvarmet til 125°C under en strøm avnitrogen i 4 timer. Det resulterende faststoff ble renset ved HPLC på silikagel og eluering med metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 17,2 g (88%) 3-(3-karbometoksy-2-bromanilino)-cykloheks-2-enl-on som et gyldent skum.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 8,75 (s, 1H), 7,7-7,4 (m, 3H), 4,65 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,6 (t,
2H), J=6 Hz), 2,15 (t, 2H, J=6 Hz) og 1,9 (m, 2H).
IR (CHCI3, cm"1) 3400, 3004, 2954,1732, 1607, 1588,1573, 1513, 1464, 1436,1412,
1308, 1249, 1177 og 1144.
MS (ES) m/e 332, 324, 326.
Elementanalyse for CnHnNOsBr:
d) 5- karbometoksy- l, 2- dihydro-- 9H- karbazol- 4( 3H)- on.
En suspensjon av 3-(3-karbometoksy-2-bromanilino)-cykloheks-2-en-l-on (15,8 g, 48,8
mM), palladiumacetat (1,12 g, 5,0 mM), tri-o-tolylfosfin (3,1 g, 10,0 mM) og trietylamin (6,3 g, 62,0 mM) i 120 ml acetonitril ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med to ganger med IN Hel, to ganger med H2O, en gang med mettet saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde 17 g et lysegult skum. Rensing ved HPLC på silikagel og eluering med en metylenklorid:etylacetat-gradient ga 9,2 g (78%) av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on av et gult faststoff, identisk med det materialet som ble oppnådd ovenfor.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,5 (d, 1H, J=8 Hz), 7,25-7,1 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H),
2,95 (t, 2H, J=6 Hz), 2,4 (t, 2H, J=6 Hz) og 2,1 (m, 2H).
MS (ES) m/e 242, 244.
Eksempel 1
Fremstilling av {9-[(fenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.
natriumsalt
A. 9-[( fenyl) metyl]- 5- karbometoksy- l , 2- dihydrokarbazol- 4( 3H)- on.
En suspensjon av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on (300 mg, 1,23
mM), benzylbromid (210 mg, 1,23 mM) og kaliumkarbonat (170 mg, 1,23 mM) i 15 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble fortynnet med 80 ml H2O og avkjølt i en kjøler. Det resulterende, hvite precipitat ble samlet ved filtrering, vasket med H2O og tørket under vakuum og man oppnådde 325 mg (79%) 9-[(fenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydro-4(3H)-on som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 7,7 (dd, 1H, J= 1 og 8 Hz), 7,45-7,0 (m, 7H), 5,6 (s, 2H), 3,8 (s,
3H), 3,05 (t, 2H, J= 6 Hz), 2,5 (t, 2H, J= 6 Hz) og 2,2 (m, 2H). IR (KBr, cm1) 3421,1726, 1676, 1636, 1473,1450, 1435, 1288, 1122, 764, 745 og
706.
MS (ES) m/e 334.
Elementanalyse for C21H19NO3:
B. 9-[( fenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbometoksykarbazol.
(a) En oppløsning av 9-[(fenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (1,5 g, 4,5 mM) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (1,12 g, 5,0 mM) i 25 ml toluen ble omrørt ved en temperatur mellom 80 og 90°C i 6 timer. Blandingen ble
renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 420 mg (28%) 9-[(fenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol som et gult faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 10,25 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J= 8 Hz),
7,4-7,0 (m, 8H), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,6 (s, 2H) og 3,8 (s, 3H).
nt(CHCl3) cm"<1>) 1723, 1685,1621, 1597, 1568, 1496, 1453, 1442,1392, 1286,
1267, 1156 og 1138.
MS (ES) m/e 330, 332.
Elementanalyse for C21H17NO3:
(b) Til en oppløsning av 9-[(fenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (2,87 g, 8,61 mM) i 29 ml dioksan ble det satt 60 %-ig natriumhydrid i mineralolje (0,79 g, 19,8 mM). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 minutter og deretter ble metylbenzensulfinat (1,80 ml, 13,8 mM) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 time og så fortynnet med 43 ml dioksan og 1,13 ml eddiksyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time, fortynnet med etylacetat og ekstrahert to ganger med mettet NaHCC>3 og så med saltoppløsning. Efter tørking over NaSC>4 ga fordamping under vakuum 4,90 g. Blandingen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluering med toluemmetylenklorid og man oppnådde 2,31 (81%) 9-[(fenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 8 10,25 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J= 8 Hz),
7,4-7,0 (m, 8H), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,6 (s, 2H) og 3,8 (s, 3H).
IR(CHC13, cm-<1>) 1723, 1685, 1621, 1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286,
1267, 1156 og 1138.
MS (ES) m/e 330, 332.
Elementanalyse for C21H17NO3:
C. 9-[( fenyl) meytl]- 4- hydroksy- 5- karbamoylkarbazol.
En oppløsning av 9-[(fenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol (200 mg, 0,6 mM) i 4 ml MeOH og 40 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksyd ble sonikert i 30 timer ved 40-50°C. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og surgjort til pH 1 med 5N HC1. Det vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en gradient metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 50 mg (26%) 9-[(fenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,5 (s, 1H), 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J= 1
og 8 Hz), 7,5-7,1 (m, 9H), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz) og 5,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm"<1>) 3428, 3198, 3063, 1631,1599, 1579, 1562,1496, 1442, 1330, 1261,
1215,775 og 697.
MS (ES) m/e 315,317.
Elementanalyse for C20H16N2O2:
D. { 9-[( fenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyre. metylester.
40 %-ig metanolisk Triton B (0,11 ml, 0,24 mM) ble satt til en oppløsning av 9-[(fenyl)-metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol (70 mg, 0,22 mM) i 20 ml DMF ved 0°C. Efter 15 minutter ble metylbromacetat (70 mg, 0,44 mM) tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med IN HC1, H20 og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble kombinert med det urene materialet som ble oppnådd fra et tilsvarende forsøk ved bruk av 45 mg (0,14 mM [0,36 mM totalt]) 9-[(fenyl)metyl]-4-hydroksy-5-kabamoylkarbazol. De kombinerte rester ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med etylacetat og man oppnådde 76 mg (54%) {9-[(fenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,65 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,5 (br s, 1H), 7,4-7,15 (m, 9H), 7,1 (d,
1H, J= 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H) og 3,75 (s, 3H).
IR (KBr, cm"<1>) 3367, 3200, 1760, 1643, 1579, 1496, 1452, 1427, 1216, 1157, 772 og
716.
MS (FD) m/e 388.
Elementanalyse for C23H20N2O4:
E. { 9- f( fenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyre. natriumsalt.
En oppløsning av {9-[(fenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester (10,1 mg, 0,025 mM) og 0,025 ml (0,025 mM) IN NaOH i 3 ml etanol ble omrørt i 16 timer ved 25°C. Det resulterende, hvite precipitat ble samlet ved filtrering, vasket med en liten mengde EtOH og så tørket under vakuum og man oppnådde 7,1 mg (70%)
{9-[(fenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt som et hvitt pulver.
'H-NMR (DMSO-dg) 5 7,6 (d, 1H, J= 8 Hz) 7,5-7,05 (m, 11H), 6,55 (d, 1H, J= 8 Hz),
5,75 (s, 2H) og 4,3 (s, 2H).
IR (KBr, cm"<1>) 3471, 1657, 1615, 1591, 1496, 1453, 1412, 1330, 1272 og 1151.
MS (ES) m/e 373, 375, 397.
Elementanalyse for C22HnN204Na:
Eksempel 2
Fremstilling av [9-benzyl-4-karbamoyl-8-fluor-l,2,3»4-tetrahydrokarbazol-5-yl]-oksyeddiksyre
A. Fremstilling av ( 2- klor- 4- fluorfenyl)- etylkarbonat.
En oppløsning av 19,16 g 2-klor-4-fluorfenol i 65,4 ml 2N vandig natriumhydroksyd-oppløsning ble avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med 16,3 ml etylklorformat. Efter omrøring ved romtemperatur over natten ble to-fase-reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med 300 ml 1:1 pentameter. Ekstrakten ble vasket tre ganger med 0,02N natriumhydroksydoppløsning, vann og så saltoppløsning. Efter tørking og fordamping ble det oppnådd 27,63 g (97%) av avsnittstittelforbindelsen.
NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,23-7,18 (m, 2H), 7,00 (dt, J= 8,4, 2,7, 1H), 4,35 (q, J= 7,1,
2H), 1,40 (t, J= 7,1, 3H).
B. Fremstilling av ( 2- klor- 4- fluor- 5- nitrofenyl)- etylkarbonat.
En oppløsning av 27,63 g (2-klor-4-fluorfenyl)-etylkarbonat i 60 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med 31,86 g l:2-blanding av 90 %-ig dampende salpetersyre og konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og så avkjølt med is og behandlet med ytterligere 4,5 g av den samme nitreringsblanding. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, helt i 200 ml is og vann og ekstrahert to ganger med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 33,01 g (99%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 50-51°C.
Elementanalyse:
C. Fremstilling av 2- klor- 4- fluor- 5- nitroanisol.
En oppløsning av 15,0 g (2-klor-4-fluor-5-nitrofenyl)etylkarbonat i 100 ml dimetylformamid ble behandlet med 18,6 g cesiumkarbonat, 7,1 ml jodmetan og 7 ml metanol og omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert to ganger med eter. Ekstraktene ble vasket to ganger med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 11,4 g av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 69-70°C. Eks. 57, C.
Elementanalyse:
D. Fremstilling av 2- fluor- 5- metoksyanilin.
En oppløsning av 5,63 g 2-klor-4-fluor-5-nitroanisol i 90 ml etanol og 5 ml trietylamin ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 413,7 x IO<3> Pa med 1,0 g 5 %-ig palladium-på-karbon i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert av og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble slemmet opp i kloroform og filtrert gjennom en plugg av silikagel og så fordampet. Denne rest ble kromatografert på silikagel ved bruk av heksamkloro-form-blandinger og man oppnådde 2,77 g (72%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 253-254°C.
NMR (300 MHz, CDC13) 5 6,88 (dd, J= 10,6, 8,9, 1H), 6,32 (dd, J= 7,4, 3,0, 1H); 6,20
(dt, J= 8,9, 3,2, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (br, 2H).
E. Fremstilling av N- benzyl- 2- fluor- 5- metoksyanilin.
Denne prosedyre skjedde i overensstemmelse med det som er beskrevet av Tietze og Grote, "Chem. Ber.", 126(12), 2733 (1993). En oppløsning av 2,73 g 2-fluor-5-metoksyanilin og 2,67 g benzaldehyd i 48 ml metanol ble behandlet med 3,43 g sinkklorid og så avkjølt i et isbad. 1,58 g natriumcyanoborhydrid ble tilsatt i små porsjoner ved romtemperatur i løpet av 30 minutter og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Efter fordamping av oppløsningsmidlet ble resten oppslemmet i 40 ml IN natriumhydroksydoppløsning og så ekstrahert to ganger med eter. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra heksan og man oppnådde 2,61 g, hvoretter moderlutene ble kromatografert på silikagel ved bruk av 20:1 heksan: eter og man oppnådde ytterligere 1,4 g (90%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 56-58°C.
Elementanalyse:
F. Fremstilling av etyl- 9- benzyl- 5- metoksy- 8- fluor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokarbazol- 4-karboksylat.
En oppløsning av 0,62 g N-benzyl-2-fluor-5-metoksyanilin i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt i et isbad og behandlet med 11,3 ml 0,5M kalium-bis(trimetylsilyl)amid i toluen. Efter omrøring i 30 minutter ble 0,74 g 2-karboetoksy-6-bromcykloheksanon (Sheehan og Mumaw, "JACS", 72, 2127 (1950)) i 4 ml tetrahydrofuran tilsatt og reaksjonsblandingen tillatt langsom oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble quenchet med mettet ammoniumkloirdoppløsning og ekstrahert to ganger med eter. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Denne rest ble kromatografert på silikagel ved bruk av heksan:eter-blandinger og man oppnådde 0,796 g (74%) N-alkylerte intermediat-diastereomerer. Denne blanding ble kokt under tilbakeløp i 20 ml benzen med 0,99 g sinkklorid over natten. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten fordelt mellom 25 ml IN HC1 og 25 ml etylacetat og så ekstrahert ytterligere en gang med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 0,734 g (96%) av avsnittstittelforbindelsen.
ESTJVIS m/e 382 (M<+>+l).
Elementanalyse:
G. Fremstilling av 9- benzyl- 5- metoksy- 8- fluor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokarbazol- 4- karboks-amid.
0,722 g Etyl-9-benzyl-5-metoksy-8-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 49, del C og kromatografert på silikagel ved bruk av 1% metanol i diklormetan og man oppnådde 0,482 g (72%) av avsnittstittelforbindelsen.
ESIMS m/e 353 (M<+>+l).
Elementanalyse:
H. Fremstilling av [ 9- benzyl- 4- karbamoyl- 8- fluor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokarbazol- 5- yl] -
oksyeddiksyre. metylester.
0,170 g 9-benzyl-5-metoksy-8-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksamid ble kon-vertert på samme måte som beskrevet i eksempel 49, del D, og kromatografert på silikagel ved bruk av 0 -> 1% metanol i diklormetan og man oppnådde 85 mg (50%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 183-185°C.
Elementanalyse:
I. Fremstilling av [ 9- benzyl- 4- karbamoyl- 8- fluor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokarbazol- 5- yl]-oksyeddiksyre. 71 mg [9-benzyl-4-karbamoyl-8-flu^^ syre.metylester ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 50, del D, og man oppnådde 65 mg tittelforbindelse.
ESIMS m/e 397 (M<+>+l), 395 (M<+->l).
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,03 (br, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 6,97 (d, J= 7,4, 2H),
6,95 (br, 1H), 6,70 (d, J= 3,8,1H), 6,67 (dd, J= 12,4, 3,9, 1H), 6,28 (dd, J= 8,5, 2,6, 1H), 5,39 (ABq, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,92 (br, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Eksempel 3
Fremstilling av [9-benzyl-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre
A. Fremstilling av 9- benzyl- 5- karbamoyl- 4- metoksy- l- fluorkarbazol.
En oppløsning av 0,458 g 9-benzyl-5-metoksy-8-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksamid i 13 ml tørr dioksan ble under nitrogen behandlet med 0,59 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon og kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert og precipitatet vasket med 15 ml dioksan. Filtratet og vaskevæskene ble helt i mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumbikarbonat, med vann og så med saltoppløsning; tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av diklormetamO—>2 % metanol og man oppnådde 0,45 g av avsnittstittelforbindelsen.
ESIMS m/e 349 (M<+>+l).
Elementanalyse:
B. Fremstilling av [ 9- benzyl- 5- karbamoyl- l - fluorkarbazol- 4- yl] oksyeddiksyre. metylester.
En oppløsning av 0,45 g 9-benzyl-5-karbamoyl-4-metoksy-l-fluorkarbazol i 25 ml
diklormetan ble avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med 12 ml 1,0M bortribromid-oppløsning i diklormetan. Reaksjonsblandingen ble tillatt langsom oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 timer og så quenchet ved å helles på is og etterfølgende å tilset-
ning av 50 ml IN HC1. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 200 ml diklormetan og ekstraktene tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 0,35 g (78%) av det demetylerte mellomprodukt. 0,215 g av dette mellomprodukt ble alkylert og renset tilsvarende eksempel 12, del D, og man oppnådde 0,166 g (64%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 190-191°C.
Elementanalyse:
C. Fremstilling av [ 9- benzyl- 5- karbamoyl- l- fluorkarbazol- 4- yl] oksyeddiksyre.
56 mg [9-benzyl-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre.metylester ble hydrolysert og isolert tilsvarende det som er beskrevet i eksempel 10, del D, og man oppnådde
54 mg tittelforbindelse.
MS (FD) m/e 392 (M<+>).
ESIMS m/e 393 (M<+>+l), 391 (M<+->l).
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,92 (br, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,45 (t, J= 7,5, 1H), 7,39
(br, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 7,12 (d, J= 7,2, 1H), 7,07 (d, J= 7,0, 2H), 6,51 (dd, J= 8,8, 2,7, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,80 (s, 2H).
Elementanalyse:
Eksempel 4
Fremstilling av {9-[(3-fluorfenyl)mety 1]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre
A. 9-[( 3- fluorfenyl) metyl] karbometoksy- l, 2- dihydrokarbazol- 4( 3H)- on.
40% metanolisk Triton B (2,06 ml, 4,53 mM) ble langsomt ogdråpevis satt til en opp-løsning av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on (930 mg, 3,82 mM) i 5 ml DMF ved 0°C. Efter 5 minutter ble 3-fluorbenzylklorid (664,0 mg, 4,59 mM) tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved 0°C i 3 timer, så ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket tre ganger med IN HC1, tre ganger med H2O, en gang med mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med en gradient metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 502,3 mg (37%) 9-[(3-fluorfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on som et gult skum.
'H-NMR (CDCI3) 5 7,4-7,2 (m, 4H), 6,9 (m, 1H), 6,7 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,05 (s,
3H), 2,9 (t, 2H, J= 6 Hz), 2,65 (t, 2H, J= 6 Hz), og 2,3 (m, 2H). IR (CHCI3, cm"1) 3050,2950, 1725, 1654,1464, 1451, 1440, 1288 og 1119.
MS (ES) m/e 350, 352.
Elementanalyse for C21H18NO3F:
B. 9-[( 3- fluorfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbometoksykarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-fluorfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (434,0 mg, 1,23 mM) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (324,0 mg, 1,42 mM) i 20 ml toluen ble omrørt ved en temperatur mellom 70 og 80°C i 5 timer. Blandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med metylenklorid og man oppnådde 137,0 mg (32%) 9-[(3-fluorfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol som et gult skum.
'H-NMR (DMSO-dé) 6 10,2 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,3 (m,
2H), 7,2 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,05-6,85 (m, 3H), 6,6 (d,
1H, J= 8 Hz), 5,65 (s, 2H) og 3,85 (s, 3H).
IR (CHCI3, cm"<1>) 3200 (br), 1687, 1597, 1452,1442, 1285 og 1267.
MS (ES) m/e 348, 350.
Elementanalyse for C21H16NO3F:
C. 9-[( 3- fluorfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbamoylkarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-fluorfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol (130,8 mg, 0,37 mM) i 5 ml THF og 20 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksyd ble sonikert i 5 timer ved 40-50°C. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og surgjort til pH 1 med 5N HC1. Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombierte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet brine, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med en gradient metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 57,4 mg (45%) 9-[(3-fluorenyl)-metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol som et hvitt faststoff.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 5 10,5 (s, 1H), 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J= 1
og 8 Hz), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,15-7,0 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J= 8
Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz) og 5,7 (s, 2H).
IR (CHCI3, cm-<1>) 3431, 3200 (br), 1628, 1614, 1600, 1580, 1546,1488, 1448, 1329,
1261 og 776.
MS (ES) m/e 333, 335.
Elementanalyse for C20H15N2O2F:
D. { 9-[( 3- fluorfenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyre. tert- butylester. 40% metanolisk Triton B (0,086 ml, 0,19 mM) ble satt til en oppløsning av 9-[(3-fluorfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol (51,9 mg, 0,155 mM) i 3 ml DMF ved romtemperatur. Efter 3 minutter ble t-butylbromacetat (87,8 mg, 0,44 mM) tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket fire ganger med H2O og mettet saltoppløsning tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en gradient metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 44,0 g (63%) {9-[(3-fluorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.t-butylester som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 7,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,5-68 (m, 10H), 6,55 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,7
(s,2H),4,8(s,2H)ogl,45(s,9H).
JR (CHC13, cm-<1>) 3450, 3400, 1746, 1674, 1592, 1457, 1369 og 1151.
MS (FD) m/e 448.
Elementanalyse for C26H25N2O4F:
E. { 9-[( 3- fluorfenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyre.
En oppløsning av {9-[(3-fluorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.tert-butylester (40,0 mg, 0,089 mM) i 2 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble triturert med etyleter og så tørket under vakuum og man oppnådde 35,0 mg (100%) {9-[(3-fluorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre som et hvitt pulver.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 13,0 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J= 8 Hz) 7,5-7,25 (m,
5H), 7,2-6,8 (m, 4H), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,7 (s, 2H) og 4,8 (s, 2H). IR (KBr, cm"<1>) 3423, 3400, 1736, 1637, 1615, 1589, 1499, 1487, 1450, 1436, 1331,
1250 og 1156.
MS (ES) m/e 391,393.
Elementanalyse for C22Hi7N204F:
Eksempel 5
Fremstilling av {9-[(3-klorfenyl)metyl]-5-karbamoyIkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre
A. 9- f( 3- klorfenyl) metyl]- 5- karbometoksy- l, 2- dihydrokarbazol- 4( 3H)- on.
En suspensjon av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on (527,0 mg, 2,17 mM), 3-klorbenzylbromid (802,2 mg, 3,90 mM), en katalytisk mengde på ca. 1 mg natriumjodid samt kaliumkarbonat (500,0 mg, 3,62 mM) ble omrørt ved romtemperatur i 150 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket fem ganger med H2O, en gang med mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en gradient metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 537,1 mg (67%) 9-[(3-klorfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on som et gult skum.
'H-NMR (CDCI3) 8 7,5-7,2 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,05 (s,
3H), 2,9 (t, 2H, J= 6 Hz), 2,65 (t, 2H, J= 6 Hz), og 2,3 (m, 2H).
IR (CHCI3, cm-<1>) 3050, 2950, 1725, 1654, 1464,1444, 1432, 1288 og 1120.
MS (ES) m/e 366, 368, 370.
Elementanalyse for C21H18NO3CI:
B. 9-[( 3- klorfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbometoksykarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-klorfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (480,5 mg, 1,31 mM) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (325,7 mg, 1,43 mM) i 50 ml toluen ble omrørt ved en temperatur mellom 70 og 80°C i 3 timer. Blandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med metylenklorid og man oppnådde 172,6 mg (36%) 9-[(3-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol som et gult skum.
'H-NMR (CDCI3) 8 10,4 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,4 (m,
2H), 7,3-7,1 (m, 3H), 6,9-6,7 (m, 3H), 5,55 (s, 2H) og 4,15 (s, 3H). IR(CHCl3, cm-<1>) 3200 (br), 1684, 1598, 1442, 1428, 1331, 1285 og 1267.
MS (ES) m/e 364, 366, 368.
Elementanalyse for C21H16NO3CI:
C. 9-[( 3- klorfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbamoylkarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol (156,2 mg, 0,43 mM) i 5 ml THF og 20 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksyd ble sonikert i 5 timer ved 40-50°C. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og surgjort til pH 1 med 5N HC1. Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med en gradient metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 69,7 mg (47%) 9-[(3-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 10,5 (s, 1H), 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,8 (dd, 1H, J= 1 og 8 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,95
(s, 1H), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), og 5,7 (s, 2H).
IR(CHC13, cm"<1>) 3433, 3202 (br), 1630, 1600, 1580, 1564, 1433, 1330, 1261 og 776. MS (ES) m/e 349,351,353.
Elementanalyse for C20H15N2O2CI:
D. { 9-[( 3- klorfenyl) metyl]- 5- Mrbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyreAert- butylester. 40% metanolisk Triton B (0,053 ml, 0,12 mM) ble satt til en oppløsning av 9-[(3-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol (33,2 mg, 0,12 mM) i 2 ml DMF ved romtemperatur. Efter 3 minutter ble t-butylbromacetat (53,8 mg, 0,27 mM) tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket fire ganger med H2O, en gang med mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med en gradient metylenklorid: etylacetat og man oppnådde 42,1 g (95%) {9-[(3-klorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.t-butylester som et hvitt faststoff. •H-NMR (DMSO-d6) 5 7,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,5-68 (m, 10H), 6,55 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,7 (s, 2H),4,8 (s, 2H) og 1,45 (s, 9H).
IR (CHC13, cm-<1>) 3450, 3400, 1744, 1676,1591, 1457, 1369 og 1150.
MS (FD) m/e 464, 466.
Elementanalyse for C26H25N2O4CI:
E. { 9-[( 3- klorfenyl) metyl] - 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyre.
En oppløsning av {9-[(3-klorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.tert-butylester (35,6 mg, 0,077 mM) i 2 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble triturert med etylacetat, og så tørket under vakuum og man oppnådde 34,1 mg (100%) {9-[(3-klorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre som et hvitt pulver.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 13,0 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J= 8 Hz) 7,4-7,25 (m,
7H), 7,2 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,0 (br t, 1H), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,7 (s, 2H)
og 4,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm-1) 3456, 3416, 3335, 1735, 1638, 1617, 1580, 1499, 1452, 1431, 1431,
1329, 1255, 1157, 772, 764 og 717.
MS (ES) m/e 407,409,411.
Elementanalyse for C22HnN204Cl:
Eksempel 6
Fremstilling av {9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt
A. 9-[( 3- trifluormetylfenyl) metyl]'- 5- karbometoksy- l, 2- dihydrokarbazol- 4( 3H)- on. 40% metanolisk Triton B (2,18 ml, 4,8 mM) ble langsomt og dråpevis satt til en oppløs-ning av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on (973 mg, 4,0 mM) i 10 ml DMF ved -10°C. Efter 30 minutter ble 3-(trifluormetyl)benzylklorid (1,53 g, 6,0 mM) og natriumjodid (900 mg, 6,0 mM) tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 25 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket fem ganger med H20, IN HC1, H20, mettet NaHC03 og mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og tørket under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med en gradient metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 1,02 g (63%) 9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on som et gyldent faststoff.
'H-NMR (CDC13) 5 7,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,45-7,2 (m, 5H), 7,0 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,4 (s,
2H), 4,05 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J= 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J= 6 Hz), og 2,2 (m,
2H).
IR (KBr, cm1) 1727 og 1652.
MS (ES) m/e 400, 402.
Elementanalyse for C22Hi<g>N03F3:
B. 9-[( 3- trifluormetylfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbometoksykarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (1,21 g, 3,00 mM) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (764 mg, 3,3 mM) i 25 ml toluen ble omrørt ved en temperatur mellom 80 og 90°C i 7 timer. Blandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med metylenklorid og man oppnådde 340,0 mg (28%) 9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol som et gult faststoff.
'H-NMR (CDC13) 5 10,35 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,6-7,3 (m, 6H), 7,05 (d, 1H,
J= 8 Hz), 6,85 (m, 2H), 5,6 (s, 2H) og 4,1 (s, 3H).
IR (CHCI3, ein1) 3378 og 1712.
MS (ES) m/e 398,400.
Elementanalyse for C22H16NO3F3:
C. 9-[( 3- trifluormetylfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbamoylkarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol (250 mg, 0,625 mM) i 5 ml THF og 20 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksyd ble sonikert i 30 timer ved 40-50°C. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og surgjort til pH 1 med 5N HC1. Det vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med en gradient metylenklorid:etylacetat og man oppnådde 120 mg (50%) 9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol som et hvitt faststoff. 1 H-NMR (DMSO-de) 5 10,5 (s, 1H), 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,8 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,6-7,5 (m, 5H), 7,3 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,1 (d,
1H, J= 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), og 5,8 (s, 2H.
IR (KBr, cm'<1>) 3429, 3206 og 1630.
MS (ES) m/e 383, 385.
Elementanalyse for C21H15N2O2F3:
D. { 9-[( 3- trifluormetylfenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyre. mety^
ester.
40% metanolisk Triton B (0,18 ml, 0,4 mM) ble satt til en oppløsning av 9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol (115 mg, 0,3 mM) i 5 ml DMF ved romtemperatur. Efter 15 minutter ble metylbromacetat (95 mg, 0,6 mM) tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket fire ganger med H2O, IN HC1, H2O, mettet NaHCCh og mettet saltoppløsning tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med etylacetat og man oppnådde 120 mg (88%) {9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester som et hvitt faststoff.
'H-NMR (CDCI3) 5 7,5-7,2 (m, 7H), 7,1 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,0 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,6 (d,
1H, J= 8 Hz), 6,4 (br s, 1H), 6,0 (br s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,9 (s, 2H) og
3,9(s,3H).
IR (KBr, cm-1) 1763 og 1673.
MS (ES) m/e 457.
Elementanalyse for C24H19N2O4F3:
E. { 9- f( 3- trilfuormetylfenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyre. natriumsalt.
En oppløsning av {9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester (91 mg, 0,153 mM) og 0,22 ml (0,22 mM) IN NaOH i 8 ml etanol ble omrørt i 17 timer ved 25°C. Etanolen ble fjernet under vakuum. Det resulterende hvite precipitat ble samlet ved filtrering, vasket med små mengder EtOH og dietyleter og deretter tørket under vakuum og man oppnådde 75 mg (81%) {9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt som et hvitt pulver.
1 H-NMR (DMSO-de) 5 7,65 (s, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,45 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,3 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,2 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,05
(d, 1H, J= 8 Hz), 6,5 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,75 (s, 2H) og 4,3 (s, 2H).
IR (KBr, cm"') 1665 og 1618.
MS (ES) m/e 441,443.
Elementanalyse for C23Hi6N204F3Na:
Eksempel 7
Fremstilling av {9-[(2-metyIfenyl)metyl]-5-karbamoyIkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.
natriumsalt
A. 9-[( 2- metylfenyl) metyl]' - 5- karbometoksy- l, 2- dihydrokarbazol- 4( 3H)- on.
En suspensjon av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on (870 mg, 3,58 mM), a-brom-o-xylen (662 mg, 3,58 mM) og kaliumkarbonat (500 mg, 3,61 mM) i 20 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med H2O og mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde 1,21 g (98%) 9-[(2-metylfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on som en mørk olje. 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 7,5-7,2 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J= Hz), 7,0 (t, 1H, J= Hz), 6,15 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,55 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 2,4 (s,
3H) og 2,1 (m, 2H).
IR(CHC13, cm'<1>) 3010, 2952, 1724,1671, 1653, 1604,1460, 1444, 1290, 1174 og
1122.
MS (ES) m/e 348,5.
Elementanalyse for C22H21NO3:
B. 9-[( 2- metylfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbometoksykarbazol.
En oppløsning av 9-[(2-metylfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (1,2 g, 3,5 mM) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (800 mg, 3,6 mM) i 70 ml toluen ble omrørt ved 80-90°C i 5 timer. Blandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med metylenklorid og man oppnådde 260 mg (22%) 9-[(2-metylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol som et gult faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,25 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J= Hz), 7,3-7,1
(m, 4H), 6,9 (m, 2H), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,1 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,65 (s,
2H), 3,8 (s, 3H) og 2,5 (s, 3H).
IR (KBr, cm"<1>) 3200, 1672, 1440,1426, 1332, 1302,1265, 1216, 1141, 761, 749 og
718.
MS (ES) m/e 344, 346.
Elementanalyse for C22H19NO3:
C. 9-[( 2- metylfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbamoylkarbazol.
En oppløsning av 9-[(2-metylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol (260 mg, 0,75 mM) i 10 ml THF og 30 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksyd ble sonikert i 5 timer ved 40-50°C. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og surgjort til pH 1 med 5N HC1. Det vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med H2O og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en gradient heksanenetylacetat og man oppnådde 90 mg (36%) 9-[(2-metylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol som et gyldent faststoff. 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 10,5 (s, 1H), 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (t, 1H, J= 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,85 (t, 1H, J= 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J= Hz), 5,95 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,7 (s, 2H) og 2,5 (s,
3H).
IR (KBr, cm-<1>) 3451, 3191, 1627, 1600, 1584, 1562, 1435, 1329, 1322, 1263 og 774. MS (ES) m/e 329,331.
Elementanalyse for C21H18N2O2:
D. { 9-[( 2- metylfenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyed 40% metanolisk Triton B (0,45 ml, 0,99 mM) ble satt til en oppløsning av 9-[(2-metylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol (80 mg, 0,24 mM) i 8 ml DMF ved romtemperatur. Efter 3 minutter ble metylbromacetat (115 mg, 0,72 mM) tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med H2O, IN HC1, H2O og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, eluert med etylacetat og man oppnådde 80 mg (82%) {9-[(2-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester som et hvitt faststoff. •H-NMR (DMSO-de) 5 7,56 (br s, 1H), 7,5-7,1 (m, 9H), 6,9 (t, 1H, J= Hz), 6,6 (d, 1H,
J= 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,8 (s, 3H) og 2,5 (s, 3H).
IR (KBr, cm"<1>) 3367, 3153,1760,1740, 1672, 1644, 1619, 1591, 1578, 1498, 1456,
1425, 1327, 1200, 1153, 1109, 1100 og 777.
MS (FD) m/e 402.
Elementanalyse for C24H22N2O4:
E. { 9- f( 2- metylfenyl) metyl] - 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyre. natriumsalt
En suspensjon av {9-[(2-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester (15,5 mg, 0,0,39 mM) og 0,04 ml (0,04 mM) i IN NaOH i 5 ml etanol ble omrørt i 24 timer ved 25°C. Det resulterende hvite precipitat ble samlet ved filtrering, vasket med en liten mengde EtOH og så tørket under vakuum og man oppnådde 10 mg (63%) {9-[(2-metylfenyl)metyl]-5 -karbamoylkarbazol-4-yl} oksyeddiksyre.natriumsalt som et hvitt pulver.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,55 (br s, 1H), 7,5-7,0 (m, 7H), 6,9 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,85 (t,
1H, J= 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,2 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35
(s, 2H), og 2,5 (s, 3H).
IR (KBr, cm"<1>) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408, 1325, 1332 og 719.
MS (ES) m/e 387, 389.
Elementanalyse for C23H-19N2O4:
Eksempel 8
Fremstilling av {9-[(3-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazoi-4-yl}oksyeddiksyre.
natriumsalt
A. 9-[( 3- metylfenyl) metyl]- 5- karbometoksy- l, 2- dihydrokarbazol- 4( 3H)- on.
En suspensjon av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on (870 mg, 3,58
mM), a-brom-m-xylen (662 mg, 3,58 mM) og kaliumkarbonat (500 mg, 3,61 mM) i 20 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med H2O og mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde 1,18 g (95%) 9-[(3-metylfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on som en mørk olje.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,65 (dd, 1H, J= 1 og 8 Hz), 7,3-7,1 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J= 8
Hz), 7,0 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,5 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) og 2,1 (m, 2H).
IR (CHCI3, cm"<1>) 3010, 2953,1724,1652, 1605,1465,1442, 1288,1174 og 1119. MS (ES) m/e 348,5.
Elementanalyse for C22H21NO3:
B. 9-[( 3- metylfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- knrbometoksykarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-metylfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (1,18 g, 3,4 mM) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (800 mg, 3,6 mM) i 70 ml toluen ble omrørt ved 80-90°C i 6 timer. Blandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med metylenklorid og man oppnådde 300 mg (26%) 9-[(3-metylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol som et gult faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 10,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J= Hz), 7,25 (t,
1H, J= Hz), 7,2-7,0 (m, 4H), 6,9 (m, 2H), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,6 (s,
2H), 3,85 (s, 3H) og 2,2 (s, 3H).
IR (KBr, cm'<1>) 3200, 1673, 1596,1440, 1426, 1394, 1265, 1216,1152, 750, 711 og
694.
MS (ES) m/e 344, 346.
Elementanalyse for C22H19NO3:
C. 9-[( 3- metylfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbamoylkarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-metylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol (300
mg, 0,87 mM) i 10 ml THF og 30 ml konsentrert, vandig arnmoniumhydroksyd ble sonikert i 5 timer ved 40-50°C. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og surgjort til pH 1 med 5N HC1. Det vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med H20 og mettet saltoppløsning, tørket over
magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en gradient heksaner:etylacetat og man oppnådde 114 mg (40%) 9-[(3-metylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol som et hvitaktig faststoff. 1 H-NMR (DMSO-ds) 8 10,5 (s, 1H), 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,8 (dd, 1H, J= 1 og 8 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,3 (t, 1H, J= Hz), 7,15-7,0 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J= 8
Hz), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,65 (s, 2H og 2,25 (s,
3H).
IR (KBr, cm'<1>) 3434, 3203, 1629, 1599, 1579, 1552, 1443, 1330, 1262, 1214 og 776.
MS (ES) m/e 329,331.
Elementanalyse for C21H18N2O2: D. { 9-[( 3- metylfenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddihyre. metylester. 40% metanolisk Triton B (0,45 ml, 0,99 mM) ble satt til en oppløsning av 9-[(3-metylfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol (100 mg, 0,30 mM) i 8 ml DMF ved romtemperatur. Efter 3 minutter ble metylbromacetat (115 mg, 0,72 mM) tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med H20 og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med etylacetat og man oppnådde 80 mg (66%) {9-[(3-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 7,56 (br s, 1H), 7,5-7,1 (m, 9H), 6,9 (t, 1H, J= Hz), 6,6 (d, 1H,
J= 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,8 (s, 3H) og 2,5 (s, 3H). IR (KBr, cm-1) 3367, 3157, 1760, 1642, 1589, 1499, 1455, 1424, 1328,1216, 1151,
1102, 772 og 714.
MS (FD) m/e 402.
Elementanalyse for C24H22N2O4:
E. { 9-[( 3- metylfenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyreMatriumsalt En suspensjon av {9-[(3-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester (15,8 mg, 0,039 mM) og 0,04 ml (0,04 mM) i IN NaOH i 5 ml etanol ble omrørt i 24 timer ved 25°C. Det resulterende hvite precipitat ble samlet ved filtrering, vasket med en liten mengde EtOH og så tørket under vakuum og man oppnådde 10 mg (62%) {9-[(3-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl} oksyeddiksyre.natriumsalt som et hvitt pulver.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,55 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,5-7,0 (m, 9H), 6,85 (d, 1H, J= 8 Hz),
6,55 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35 (s, 2H) og 2,2 (s, 3H).
IR (KBr, cm-<1>) 3390,1656, 1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408,1325, 1332 og 719.
MS (ES) m/e 387, 389.
Elementanalyse for C23Hi9N204Na:
Eksempel 9
Fremstilling av {9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyI]-5-karbamoylkarbazol-4-yl} oksyeddiksyre.natriumsalt
A. 9-[( 3- trilfuormetoksyfenyl) metylJ- 5- karbometohy- l, 2- dihydrokarbazol- 4( 3H^ En suspensjon av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on (935 mg, 3,85 mM), 3-trifluormetoksybenzylbromid (1,0 g, 3,93 mM) og kaliumkarbonat (531 mg, 3,85 mM) i 20 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med H2O og mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde 1,6 g (100%) 9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on som et skum.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 7,7 (dd, 1H, J= 1 og 8 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,3-7,1 (m,
4H), 7,05 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m,
2H) og 2,1 (m, 2H).
IR (CHCI3, cm"1) 1729, 1647, 1439,1259, 1176 og 1116.
MS (ES) m/e 418.
Elementanalyse for C22H18NO4F3:
B. 9-[( 3- trifluormetoksyfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbometoksykarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (0,75 g, 1,8 mM) og2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (490 mg, 2,16 mM) i 70 ml toluen ble omrørt under tilbakeløpskoking i 6 timer. Blandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med metylenklorid og man oppnådde 300 mg (40%) 9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol som et gult faststoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,25 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,5-7,0 (m, 8H), 6,6 (d, 1H,
J= 8 Hz), 5,7 (s, 2H) og 3,85 (s, 3H).
IR (KBr, cm'1) 3200,1673,1441,1268,1217,1173 og 753.
MS (ES) m/e 414,416.
Elementanalyse for C22H16NO3F3:
C. 9- f( 3- trifluormetoksyfenyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbamoylkarbazol.
En oppløsning av 9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol (260 mg, 0,62 mM) i 10 ml THF og 30 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksyd ble omrørt heftig i 132 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og surgjort til pH 1 med 5N HC1. De vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med H2O og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en gradient heksaner:etylacetat og man oppnådde 150 mg (60%) 9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol som et hvitaktig faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,5 (s, 1H), 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J= 1
og 8 Hz), 7,5-7,15 (m, 5H), 7,1 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,0 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,6
(d, 1H, J= 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J= 8 Hz), og 5,65 (s, 2H).
IR (KBr, cm ') 3431, 3203, 1629, 1601, 1580, 1548, 1446, 1330, 1261, 1215 og 777. MS (ES) m/e 399,401.
Elementanalyse for C21H15N2O2F3:
D. { 9-[( 3- trifluormetohyfenyl) metylJ- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} ohyeddiksyre. m
ester.
40% metanolisk Triton B (0,15 ml, 0,34 mM) ble satt til en oppløsning av 9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol (115 mg, 0,28 mM) i 8 ml DMF ved romtemperatur. Efter 3 minutter ble metylbromacetat (65 mg, 0,41 mM) tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med H2O og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med etylacetat og man oppnådde 112 mg (83%) {9-(3-trifiuormetbksyfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester som et hvitt faststoff. 1 H-NMR (DMSO-de) 5 7,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,55 (br s, 1H), 7,5-7,0 (m, 9H), 6,6 (d,
1H, J= 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H) og 3,75 (s, 3H).
IR (KBr, cm-1) 3488,3141, 1763, 1674, 1501,1444, 1269, 1215, 1178, 1102, 772 og
714.
MS (FD) m/e 472.
Elementanalyse for C24H19N2O5F3:
E. { 9-[( 3- trifluormetoksyfenyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl} oksyeddiksyre. natriumsalt.
En suspensjon av {9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.metylester (22,4 mg, 0,047 mM) og 0,065 ml (0,065 mM) IN NaOH i 5 ml etanol ble omrørt i 24 timer ved 25°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten suspendert i EtOH. Det resulterende hvite precipitat ble samlet ved filtrering, vasket med en liten mengde EtOH og deretter tørket under vakuum og man oppnådde 9 mg (41%) {9-[(3-tirfluormetoksyfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt som et hvitt pulver.
MS (ES) m/e 457, 459.
Eksempel 10
Fremstilling av [9-benzyl-5-karbamoyl-l-metylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre
A. Fremstilling av 5- karbamoyl- 4- metoksy- l- metylkarbazol.
En oppløsning av 0,805 g 9-benzyl-5-metoksy-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksamid i 24 ml karbitol ble behandlet med 1,1 g 5 %-ig pallladium-på-karbon og ble kokt under tilbakeløp i 6 timer, åpent for luft. Efter avkjøling ble oppløsningen filtrert gjennom en pute av celitt og puten ble vasket med etylacetat. Filtratene ble fortynnet med eter og vasket fire ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av 0 — > 4% metanol i diklormetan og man oppnådde 0,166 g (28%) av det debenzylerte karbazol.
ESIMS m/e 255 (M<+>+l), 253 (M<+->l).
NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,13 (br, 1H), 7,51 (d, J= 8,1,1H), 7,40 (t, J= 7,6,1H),
7,32 (d, J= 7,2, 1H), 7,18 (d, J= 7,8, 1H), 6,60 (d, J= 8,0, 1H), 5,68 (br, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
B. Fremstilling av 9- benzyl- 5- karbamoyl- 4- metoksy- l- metylkarbazol.
En oppløsning av 0,148 g 5-karbamoyl-4-metoksy-l-metylkarbazol i 1,1 ml dimetylformamid ble satt til 0,026 g 60 %-ig natriumhydrid i mineralolje i 0,4 ml dimetylformamid og så omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. 0,076 ml benzylbromid ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i 20 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og så ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble skyllet med heksan og oppløst i diklormetan, filtrert og konsentrert og man oppnådde 0,21 g av avsnittstittelforbindelsen.
MS (FD) m/e 344 (M<+>).
Elementanalyse:
C. Fremstilling av [ 9- benzyl- 5- karbamoyl- l- metylkarbazol- 4- yl] oksyeddiksyre. metyl^
ester.
En oppløsning av 0,23 g 9-benzyl-5-karbamoyl-4-metoksy-l-metylkarbazol i 4 ml
dimetylformamid ble satt til en 1 ml oppløsning av natriumetantiolat (fremstilt fra 0,116 g 60 %-ig natriumhydriddispersjon og 0,22 ml etantiol under nitrogen) og oppvarmet til 110°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i 20 ml IN HC1 og ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket to ganger med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av 0 -> 1% metanol i diklormetan og man oppnådde 0,146 g (66%) av det demetylerte mellomprodukt.
En oppløsning av 0,146 g av dette mellomprodukt i 1,5 ml dimetylformamid ble satt til 0,021 g 60 %-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje i 0,5 ml dimetylformamid. Efter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur ble 0,054 ml metylbromacetat tilsatt. Efter omrøring i 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av 0 -> 2% metanol i diklormetan og man oppnådde 0,10 g (56%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 228-230°C.
ESIMS m/e 403 (M<+>+l).
Elementanalyse:
D. Fremstilling av [ 9- benzyl- 5- karbamoyl- l- metylkarbazol- 4- yl] oksyeddiksyre.
En oppslemming av 32 mg (0,0795 mmol) [9-benzyl-5-karbamoyl-l-metylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre.metylester i 1 ml tetrahydrofuran og 3,5 ml metanol ble behandlet med 0,3 ml av en vandig 2N natriumhydroksydoppløsning og omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten fordelt mellom 1:1 etylacetat tetrahydrofuran og 0,2N HCl-oppløsning. Efter ytterligere ekstrahering med 1:1 etylacetattetrahydrofuran ble ekstraktene vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 27 mg av tittelforbindelsen med smeltepunkt 253-254°C.
ESIMS m/e 389 (M<+>+l), 387 (M<+->l).
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,83 (br, 1H), 7,75 (br, 1H), 7,53 (d, J= 8,2,1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,90 (d, J= 7,2, 2H), 6,49 (d, J= 8,1, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
Eksempel 11
Fremstilling av [9-benzyl-4-karbamoyl-8-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yI]-oksyeddiksyre
A. Fremstilling av ( 2- klor- 4- fluorfenyl)- etylkarbonat.
En oppløsning av 19,16 g 2-klor-4-fluorfenol i 65,4 ml 2N vandig natriumhydroksyd-oppløsning ble avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med 16,3 ml etylklorformat. Efter omrøring ved romtemperatur over natten ble to-fase-reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med 300 ml 1:1 pentameter. Ekstrakten ble vasket tre ganger med 0,02N natriumhydroksydoppløsning, vann og så saltoppløsning. Efter tørking og fordamping oppnådde man 27,63 g (97%) av avsnittstittelforbindelsen.
NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,23-7,18 (m, 2H), 7,00 (dt, J= 8,4, 2,7, 1H), 4,35 (q, J= 7,1,
2H), 1,40 (t, J= 7,1,3H).
B. Fremstilling av ( 2- klor- 4- fluor- 5- nitrofenyl)- etylkarbonat.
En oppløsning av 27,63 g (2-klor-4-fluorfenyl)etylkarbonat i 60 ml diklormetan ble av-kjølt i et isbad og behandlet dråpevis med 31,86 g av 1:2-blanding av 90 %-ig rykende salpetersyre og konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og så avkjølt med is og behandlet med ytterligere 4,5 g av den samme nitrerende blanding. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, helt i 200 ml is og vann og ekstrahert to ganger med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 33,01 g (99%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 50-51°C.
Elementanalyse:
C. Fremstilling av 2- klor- 4- fluor- 5- nitroanisol.
En oppløsning av 15,0 g (2-klor-4-lfuor-5-nitrofenyl)etylkarbonat i 100 ml dimetylformamid ble behandlet med 18,6 g cesiumkarbonat, 7,1 ml jodmetan og 7 ml metanol og omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert to ganger med eter. Ekstraktene ble vasket to ganger med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 11,4 g av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 69-70°C.
Elementanalyse:
D. Fremstilling av 2- fluor- 5- metoksyanilin.
En oppløsning av 5,63 g 2-klor-4-fluor-5-nitroanisol i 90 ml etanol og 5 ml trietylamin ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 60 psi med 1,0 g 5 %-ig palladium-på-karbon i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert av og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble slemmet opp i kloroform og filtrert gjennom en plugg av silikagel og så fordampet. Denne rest ble kromatografert på silikagel ved bruk av heksamkloroform-blandinger og man oppnådde 2,77 g (72%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 253-254°C.
NMR (300 MHz, CDC13) 8 6,88 (dd, J= 10,6, 8,9,1H), 6,32 (dd, J= 7,4, 3,0, 1H); 6,20
(dt, J= 8,9, 3,2, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (br, 2H).
E. Fremstilling av N- benzyl- 2- fluor- 5- metoksyanilin.
Denne prosedyre tok mønster av det som er beskrevet av Tietze og Grote, "Chem. Ber.", 126(12), 2733 (1993). En oppløsning av 2,73 g 2-fluor-5-metoksyanilin og 2,67 g benzaldehyd i 48 ml metanol ble behandlet med 3,43 g sinkklorid og så avkjølt i et isbad. 1,58 g natriumcyanoborhydrid ble tilsatt i små porsjoner ved romtemperatur i løpet av 30 minutter og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Efter fordamping av oppløsningsmidlet ble resten slemmet opp i 40 ml IN natrium-hydroksydoppløsning og så ekstrahert to ganger med eter. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra heksan og man oppnådde 2,61 g, og moderlutene ble kromatografert på silikagel og eluert med 20:1 heksameter og man oppnådde ytterligere 1,4 g (90%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 56-58°C.
Elementanalyse:
F. Fremstilling av etyl- 9- benzyl- 5- metoksy- 8- fluor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokarbazol- 4-karboksylat.
En oppløsning av 0,62 g N-benzyl-2-fluor-5-metoksyanilin i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt i et isbad og behandlet med 11,3 ml 0,5M kalium-bis(trimetylsilyl)arnid i toluen. Efter omrøring i 30 minutter ble 0,74 g 2-karboetoksy-6-bromcykloheksanon (Sheehan og Mumaw, "JACS", 72,2127 (1950)) i 4 ml tetrahydrofuran tilsatt og reaksjonsblandingen tillatt langsom oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble quenchet med mettet ammoniumkloirdoppløsning og ekstrahert to ganger med eter. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Denne rest ble kromatografert over silikagel ved bruk av heksameter-blandinger og man oppnådde 0,796 g (74%) av de N-alkylerte intermediat-diastereomerer. Denne blanding ble kokt under tilbakeløp i 20 ml benzen med 0,99 g sinkklorid over natten. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten fordelt mellom 25 ml IN HC1 og 25 ml etylacetat og så ekstrahert en gang til med etylacetat. De organiske sjikt ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 0,734 g (96%) av avsnittstittelforbindelsen.
ESIMS m/e 382 (M<+>+l).
Elementanalyse:
G. Fremstilling av 9- benzyl- 5- metoksy- 8- fluor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokarbazol- 4- karboks
amid.
0,722 g etyl-9-benzyl-5-metoksy-8-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 15, del C og kromatografert på silikagel ved bruk av 1% metanol i diklormetan og man oppnådde 0,482 g (72%) av avsnittstittelforbindelsen.
ESIMS m/e 353 (M<+>+l).
Elementanalyse:
H. Fremstilling av [ 9- benzyl- 4- karbamoyl- 8- fluor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokarbazol- 5- yl] -
oksyeddiksyre. mety lester.
0,170 g 9-benzyl-5-metoksy-8-fluor-l,23 ble omdannet på samme måte som beskrevet i eksempel 15, del D, og kromatografert på silikagel ved bruk av 0 -> 1% metanolrdiklormetan og man oppnådde 85 mg (50%) av avsnittstittelforbindelsen med smeltepunkt 183-185°C.
Elementanalyse:
I. Fremstilling av [ 9- benzyl- 4- karbamoyl- 8- fluor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokarbazol- 5- yl]-oksyeddiksyre. 71 mg [9-benzyl-4-karbamoyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl]oksyeddiksyre.metylester ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 10, del D, og man oppnådde 65 mg av tittelforbindelsen.
ESMS m/e 397 (M<+>+l), 395 (M<+->l).
NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 13,03 (br, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 6,97 (d, J= 7,4, 2H),
6,95 (br, 1H), 6,70 (d, J= 3,8, 1H), 6,67 (dd, J= 12,4, 3,9, 1H), 6,28 (dd, J= 8,5, 2,6, 1H), 5,39 (ABq, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,92 (br, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Eksempel 12
Fremstilling av [9-benzyl-5-karbamoyl-l-klorkarbazol-4-yI]oksyeddiksyre
A. Fremstilling av 9- benzyl- 5- karbamoyl- 4- metoksy- l- klorkarbazol.
En oppløsning av 1,0 g 9-benzyl-5-metoksy-8-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksamid ble oksydert på samme måte som i eksempel 11, del A, og kromatografert på silikagel ved bruk av diklormetan:0->l% metanol og man oppnådde 0,66 g (67%) av avsnittstittelforbindelsen.
MS (FD) m/e 364 (M<+>).
Elementanalyse:
B. Fremstilling av 5- karbamoyl- 4- hydroksy- l- klorkarbazol.
En oppløsning av 0,66 g 9-benzyl-5-karbamoyl-4-metoksy-l-klorkarbazol i 40 ml
diklormetan ble avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med 14 ml 1,0M bortribromid-oppløsning i diklormetan. Reaksjonsblandingen ble tillatt langsom oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 timer og så quenchet ved helling i is og så tilsetning av 50 ml IN HC1. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 200 ml diklormetan og ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. De vandige sjikt dannet et precipitat og ble så ekstrahert to ganger med etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 0,287 g av avsnittstittelforbindelsen. Den første rest ble kromatografert på silikagel ved bruk av 0,5% metanol i diklormetan og man oppnådde ytterligere 93 mg av avsnittstittelforbindelse, noe som ga et totalt utbytte på 80%.
ESIMS m/e 259(M+-1).
NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 11,79 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,41 (br s,
1H), 7,77 (t, J=4,6,1H), 7,48 (d, J=4,2, 2H), 7,34 (d, J=8,5, 1H), 6,54 (d, J= 8,5, 1H).
C. Fremstilling av [ 5- karbamoyl- l- klorkarbazol- 4- yl] oksyeddiksyre. metylester.
En oppløsning av 0,28 g 5-karbamoyl-4-hydroksy-l-klorkarbazol i 6 ml tetrahydrofuran ble satt til 0,043 g 60 %-ig natriumhydirddispersjon i mineralolje i 1 ml tetrahydrofuran og omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. 0,11 ml metylbromacetat ble så tilsatt og reaksjonen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i 20 ml mettet ammonium-kloridoppløsning og så ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel og eluert med kloroform og så med 2:1 kloroform:etylacetat og man oppnådde 0,16 g (45%) avsnittstittelforbindelse.
ESIMS m/e 333 (M<+>+3), 331 (M<+->l).
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,73 (s, 1H), 7,56 (d, J= 8,1, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,18 (br s, 1H), 7,06 (d, J= 7,8, 1H), 6,56 (d, J= 8,6, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). D. Fremstilling av [ 9- benzyl- 5- karbamoyl- l- klorkarbazol- 4- yl] oksyeddiksyre. metylester.
En oppløsning av 78 mg [5-karbamoyl-l-klorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre.metylester i 0,8 ml tørr dimetylformamid ble satt til 10 mg 60 %-ig natriurrihydriddispersjon i mineralolje i 0,2 ml dimetylformamid og omrørt i 15 minutter. 0,031 ml benzylbromid ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og surgjort med 1 ml IN HCl-oppløsning og ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket tre ganger med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel og eluert med 0-»2% metanol i diklormetan og man oppnådde 40 mg avsnittstittelforbindelse.
ESIMS m/e 423 (M<+>+l), 425 (M<+>+3).
NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,43-7,22 (m, 7H), 7,06 (d, J= 7,3, 2H), 6,51 (d, J= 8,6,1H),
6,05 (s, 2H), 5,80 (br, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
E. Fremstilling av [ 9- benzyl- 5- karbamoyl- 1- klorkarbazol- 4- yl] oksyeddiksyre.
15 mg [9-benzyl-5-karbamoyl-l-klorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre.metylester ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 10, del D, og man oppnådde 14 mg tittelforbindelse med smeltepunkt 240-242°C.
ESIMS m/e 409 (M<+>+l), 411 (M<+>+3), 407 (M<+->l).
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,94 (br, 1H), 7,70 (br, 1H), 7,61 (d, J= 8,3, 1H), 7,43
(t, J= 7,8, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 3H), 7,13 (d, J= 7,2, 1H), 6,99 (d, J= 7,4, 2H), 6,64 (d, J= 8,6, 1H, 6,08 (s, 2H), 4,83 (s, 2H).
Eksempel 13
Fremstilling av [9-[(cykIoheksyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre
A. 9-[( cykloheksyl) metyl]- 5- karbometoksy- l, 2- dihydrokarbazol- 4( 3H)- on.
En 0°C-suspensjon av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on (1,0 g, 4,11 mmol), en katalytisk mengde på ca. 10 mg Nal og K2CO3 (1,1 g, 8,22 mmol) i 10 ml DMF ble behandlet med cykloheksylmetylbromid (0,631 ml, 4,52 mmol). Efter om-røring over natten ved romtemperatur ble det tilsatt ytterligere 0,63 ml cykloheksylmetylbromid og den resulterende blanding ble oppvarmet til 60°C i 3 timer. Blandingen ble helt i 30 ml H2O og ekstrahert med 2 x 25 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 4 x 50 ml H2O, tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved radialkromatografi på silikagel og eluert med en gradient 20-»40% EtOAc:heksaner og man oppnådde 1,36 g (4,01 mmol; 97%) 9-[(cykloheksyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on som et hvitt skum.
nt(CHCl3, cm"<1>) 3011, 2932, 2857, 1725, 1649, 1469, 1446, 1288 og 1120.
MS (ES) m/e 340 (M+l), 453 (M+AcO").
FAB HRMS m/e, for C2iH26N03:
Elementanalyse for C21H25NO3
B. 9-[( cykloheksyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbometoksykarbazol.
En oppløsning av 9-[(cykloheksyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (1,16 g, 3,42 mmol) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (853 mg, 3,76 mmol) i 20 ml toluen ble oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med CH2CI2 og man oppnådde 259 mg (0,768 mmol; 22%) 9-[(cykloheksyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol som en gul olje som langsomt størknet.
MS (ES) m/e 338 (M+l), 336 (M-l).
Elementanalyse for C21H23NO3
C. 9-[( cykloheksyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbamoylkarbazol.
En oppløsning av 9-[(cykloheksyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol (205 mg, 0,608 mmol) i 5 ml THF og 20 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksyd ble behandlet med en strøm av NH3-gass for å sikre metning. Reaksjonsbeholderen ble dekket og blandingen oppvarmet til 35°C under omrøring inntil TLC antydet fullstendig forbruk av utgangsmaterialet (ca. 20 timer). THF ble fordampet og det vandige sjikt filtrert. Det grønne, faststoffprecipitat ble oppløst i THF og renset ved radialkromatografi på silikagel og eluert med CH2CI2. Det resulterende skum ble triturert med eter og man oppnådde 138 mg (70%) av tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff.
IR (KBr, cm"<1>) 3418, 3200, 3131,1629, 1600, 1443,1261, 778.
FAB HRMS m/e, for C20H23N2O2:
D. [ 9-[( cykloheksyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- ylJ oksyeddiksyre. metylester.
En blanding av 9-[(cykloheksyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol ( 60 mg, 0,186 mmol) og Cs2C03 (150 mg, 0,460 mmol) i 2 ml DMF ble behandlet med metylbromacetat (0,023 ml, 0,242 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og derefter ble den fortynnet med 10 ml hver av EtOAc og H20. Det vandige sjikt ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med 2 x 10 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 2 x 25 ml H2O, tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing av den urene rest ved flashkromatografi på silikagel og eluert med en gradient 0 -» 90% EtOAc:heksaner, fulgt av triturering med Et20:EtOAc, ga 45 mg (0,114 mmol; 61%) tittelforbindelse som et hvitaktig faststoff.
MS (ES) m/e 395 (M+l), 378 (M+H-NH3), 453 (M+AcO).
Elementanalyse for C23H26N2O4 • 0,3H2O:
E. f9- f( cykloheksyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- ylJ oksyeddiksyre.
En oppslemming av 9-[(cykloheksyl)metyl]-5-karbomoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre.metylester (20 mg, 0,051 mmol) i 0,3 ml THF og 0,1 ml MeOH ble behandlet med 0,1 ml IN vandig LiOH (0,1 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 0,2N HC1, og de organiske sjikt ble fjernet under vakuum. Det hvite precipitat ble filtrert fra det vandige sjikt og skyllet med Et20 og man oppnådde 16 mg (0,042 mmol; 83%) av tittelsyren som et hvitt pulver.
MS (ES) m/e 381 (M+l), 364 (M+H-NH3), 379 (M-l).
Elementanalyse for C22H24N2O4:
Eksempel 14
Fremstilling av [9-[(cyklopentyi)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre
A. 9-[( cyklopentyl) metyl]- 5- karbometoksy- l, 2- dihydrokarbazol- 4( 3H)- on.
En suspensjon av 5-karbometoksy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on (820 g, 3,37 mmol), en katalytisk mengde på ca. 10 mg Nal samt K2C03 (930 mg, 6,74 mmol) i 6 ml DMF ble behandlet med cyklopentylmetylklorid ("JOC", 1964, 29, 421-423; 400 mg, 3,37 mmol). Efter omrøring over natten ved omgivelsestemperatur ble ytterligere 800 mg cyklopentylmetylklorid og 1 g Nal tilsatt og den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C over natten. Ytterligere 800 mg cyklopentylmetylklorid og 2,2 g CS2CO3 ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 24 timer. Ytterligere 1,6 g cyklopentylmetylklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 3 dager. Blandingen ble helt i 30 ml H20 og ekstrahert med 3 x 10 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved radialkromatografi på silikagel og eluert med en gradient 10 ->• 40% EtOAc:heksaner og man oppnådde 775 mg (2,38 mmol; 71%) 9-[(cyklopentyl)-metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on som et brunt skum.
MS (ES) m/e 326 (M+l), 384 (M+AcO").
Elementanalyse for C20H23NO3:
B. 9-[( cyklopentyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbometoksykarbazol.
En oppløsning av 9-[(cyklopentyl)metyl]-5-karbometoksy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on (730 mg, 2,24 mmol) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (560 mg, 2,47 mmol) i 20 ml toluen ble oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med CH2C12, og man oppnådde 140 mg (0,433 mmol; 19%) 9-[(cyklopentyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol som en gul olje som langsomt størknet.
MS (ES) m/e 324 (M+l), 322 (M-l).
Elementanalyse for C20H2iNO3 • 0,3H2O:
C. 9- f( cyklopentyl) metyl]- 4- hydroksy- 5- karbamoylkarbazol.
En oppløsning av 9-[(cyklopentyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbometoksykarbazol (110 mg, 0,34 mmol) i 3 ml THF og 20 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksyd ble behandlet med en strøm av NH3-gass for å sikre metning. Reaksjonsbeholderen ble dekket og blandingen oppvarmet til 35°C under omrøring inntil TLC antydet fullstendig forbruk av materialet (rundt 20 timer). THF ble fordampet og det vandige sjikt filtrert. Det resulterende faststoff ble triturert med eter og man oppnådde 50 mg (0,162; 48%) tittelforbindelse som et grønnaktig-hvitt faststoff.
IR (KBr, cm"<1>) 3416, 3199, 3126,1630, 1599, 1442, 1262, 778.
FAB HRMS m/e, for C22H21N2O2:
D. [ 9-[( cyklopentyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl] oksyeddiksyre. metylester.
En blanding av 9-[(cyklopentyl)metyl]-4-hydroksy-5-karbamoylkarbazol (45 mg, 0,146 mmol) og CS2CO3 (120 mg, 0,365 mmol) i 2 ml DMF ble behandlet med metylbromacetat (0,018 ml, 0,19 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og deretter ble den fortynnet med 10 ml hver av EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med 2 x 10 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 2 x 25 ml H2O, tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing av den urene rest ved flashkromatograii på silikagel og eluering med 0 -» 100% EtOAc:heksaner, fulgt av triturering med Et20:EtOAc, ga 26 mg (0,0683 mmol, 47%) tittelforbindelse som et gyldent faststoff.
MS (ES) m/e 381 (M+l), 364 (M+H-NH3), 439 (M+AcO").
Elementanalyse for C23H26N2O4 • 0,lH2O:
E. [ 9-[( cyklopentyl) metyl]- 5- karbamoylkarbazol- 4- yl] oksyeddiksyre.
En oppslemming av [9-[(cyklopentyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre. metylester (20 mg, 0,065 mmol) i 0,3 ml THF og 0,1 ml MeOH ble behandlet med 0,1 ml IN vandig LiOH (0,1 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 0,2N HC1 og organiske stoffer ble fjernet under vakuum. Det hvite precipitat ble filtrert fra det vandige sjikt og skyllet med Et20 og man oppnådde 15 mg (0,0409 mmol, 63%) tittelsyre som et hvitt pulver.
MS (ES) m/e 367 (M+l), 350 (M+H-NH3), 365 (M-l).
Elementanalyse for C21H22N2O4 • 0,3H2O:
Nytt eksempel 15
Fremstilling av [9-benzyl-4-carbamoyl-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oksyeddiksyre.
A. Fremstilling av etyl 5-metoksy-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksylat.
En oppløsning av 1,87 g (13,65 mmol) 2-metyl-5-metoksyanilin og 3,40 g (13,65 mmol) 2-karboetoksy-6-bromcykloheksanon (Sheehan og Mumaw, "JACS", 72, 2127 (1950)) i 10 ml vannfri dimetylformamid ble oppvarmet til 55°C i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i saltoppløsning og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. Ekstraktene ble vasket 2 ganger med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel med bruk av 10:1 heksan:etylacetat og man oppnådde 2,88 g (69 %) av en blanding av diastereomerer av N-alkylert materiale. Denne blanding ble kokt under tilbakeløp i 90 ml benzen med 4,69 g (34,4 mmol) sinkklorid i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten fordelt mellom 80 ml IN HC1 og 80 ml etylacetat og så ekstrahert en gang til med etylacetat. De organiske sjikt ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 2,60 g (95 %) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 119 til 122°C.
Element-analyse:
B. Fremstilling av etyl 9-benzyl-5-metoksy-8-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksylat.
En oppløsning av 1,58 g etyl-5-metoksy-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksylat i 5 ml dimetylformamid ble satt til 0,24 g natriumhydrid (60 %-ig i mineralolje) i 5 ml dimetylformamid og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. 90 mg kaliumjodid og 0,75 ml benzylbromid ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i 75 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning og deretter ekstrahert 2 ganger med eter. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av heksan:etylacetat og man oppnådde 1,09 g (53 %) av tittelforbindelsen.
ESIMS m/e 378 (M<+>+l)
NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7.28-7.19 (m, 3H); 6.84 (d, J=7.4, 2H); 6,67 (d, J=7.8,1H); 6.33 (d, J=7.9, 1H); 5.55 og 5.39 (ABq, J=7.8, 2H); 4,17 (q+m, J=6.9, 3H); 3,80 (s, 3H); 2,64 (dt, J=16.1, 5.3, 1H); 2.48 (dt, J=16.6, 6,9,1H); 2.41 (s, 3H); 2.05 (m, 2H); 1.95 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 1.25 (t, J=7.3, 3H). C. Fremstilling av 9-benzyl-5-metoksy-8-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksamid.
En oppslemming av 0,38 g ammoniumklorid i 1500 ml tørr toluen ble avkjølt i et isbad og behandlet med 3,5 ml av en 2,0 m oppløsning av trimetylaluminium i toluen. Denne blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur hvoretter 0,762 (2,02 mmol) etyl-9-benzyl-5-metoksy-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksylat i 10 ml toluen og 1 ml diklormetan ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 50°C over natten, avkjølt og quenchet med 20 ml vandig 5 %-ig HCl-oppløsning. 3 x 100 ml etylacetat-ekstrakter ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde 0,693 g (98 %) av tittelforbindelsen.
ESIMS m/e 349 (M<+> + 1)
NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7.25 (m, 3H); 6,83 (d, J=7.2, 2H); 6,74 (d, J=7,8, 1H): 6.40 (d, J=7,8, 1H); 5,93 (br, 1H); 5,54 og 5,45 (ABq, J=17.7, 2H); 5,42 (br, 1H); 4,14 (br, 1H); 3,87 (s, 3H); 2,65 (dt, J=16.4, 4.1, 1H); 2.55-2.36 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 1,97-1,86 (m, 3H). D. Fremstilling av [9-benzyl-4-karbamoyl-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl]-oksyeddiksyre-metylester.
En oppløsning av 0,661 g 9-benzyl-5-metoksy-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboksamid i 50 ml tørr diklormetan ble avkjølt til -40°C og behandlet dråpevis med 1,8 ml ren bortribromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og quenchet ved å helle den i is og etterfølgende tilsetning av IN HCl-oppløsning. Denne blanding ble ekstrahert 2 ganger med diklormetan og de organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsntrert og man oppnådde 0,625 g av den demetylerte forbindelse.
En oppløsning av 0,55 g av dette mellomprodukt i 10 ml dimetylformamid ble avkjølt i et isbad og behandlet med 1,61 g ceciumkarbonat og 0,16 ml metylbromacetat. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av 0->2 % metanol i diklormetan og man oppnådde 0,46 g (69 %) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 209°C.
Element-analyse:
E. Fremstilling av [9-benzyl-4-karbamoyl-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl]-oksyeddiksyre.
En oppslemming av 64 mg (0,157 mmol) [9-benzyl-4-karbamoyl-8-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl]oksyeddiksyre metylester i 2 ml tetrahydrofuran og 7 ml metanol ble behandlet med 0,5 ml av en vandig 2 N natriumhydroksyd-oppløsning og omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og 1 N HCl-oppløsning.
Efter en ytterligere ekstrahering med etylacetat ble ekstraktene vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde et kvantitativt utbytte på 62 mg av tittelforbindelsen.
ESIMS m/e 393 (M<+> + 1), 391 (M<+> -1).
NMR (300 MHz, d<6->DMSO): 5 12.98 (br, 1H); 7,30-7,18 (m, 3H); 6,82 (d+br, J=7,0, 3H); 6,73 (br, 1H); 6,59 (d, J=7.9, 1H); 6,26 (d, J=7,9, 1H); 5,53 og 5,45 (ABq, J=18,l, 2H); 4.62 (s, 2H); 3,96 (br, 1H); 2,63 (m, 1H), 2,43 (m, 1H); 2,34 (s, 3H); 2,04 (m, 2H); 1,78 (m, 2H).
Element-analyse:
Forbindelsene som er beskrevet her antas å utøve sin fordelaktige, terapeutiske virkning prinsipalt ved direkte inhibering av human SPLA2 og ikke ved å virke som antagonister for arachidonsyre, og heller ikke andre aktive midler under arachidonsyren i arachidonsyrekaskaden, altså forbindelser som 5-lipoksygenaser, cyklooksygenaser, og så videre.
Inhibering av sPLA2-mediert frigivning av fettsyrer omfatter å bringe sPLA.2 i kontakt med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) valgt fra gruppen bestående av
[9-benzyl-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre,
{9-[(fenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre,
{9-[(3-fluorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl} oksyeddiksyre, {9-[(3-klorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre, {9-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt, {9-[(2-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt, {9-[(3-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt, {9-[(3-trilfuormetoksyfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natrium
salt,
[9-benzyl-5-karbamoyl-l-klorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre,
[9-[(cykloheksyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre, [9-[(cyklopentyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i medikamenter for å behandle et pattedyr, for eksempel et menneske, for å lindre de patologiske effekter av septisk sjokk, adult respiratorisk distress-syndrom, pankreatitt, trauma, bronkial astma, allergisk rhinitt og rheumatoid artritt, ved administrering til dyret av en forbindelse med formel (I) i en terapeutisk effektiv mengde. En "terapeutisk effektiv" mengde er en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere sPLA2-mediert frigivning av fettsyre og derved å inhibere eller forhindre arachidonsyrekaskaden og dens skadelige produkter.
Den terapeutiske mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er nødvendig for å inhibere SPLA2 kan lett bestemmes ved å ta en prøve på kroppsvæsken og å analysere den på sPLA2-innholdet ved konvensjonelle metoder.
I det herværende dokument vil personen eller dyret som skal behandles beskrives som et "pattedyr" og det skal være klart at det mest foretrukne individ er et menneske. Imidlertid skal det være klart at studiet av ugunstige betingelser i sentralnervesystemet i ikke-humane dyr kun er i begynnelsen og at enkelte tilfeller av slike behandlinger allerede foregår. I henhold til dette tas det sikte anvendelse av de herværende forbindelser i ikke-humane dyr. Det vil være klart at doseringsområdene for de andre dyr nødvendigvis vil være heller forskjellige fra det som administreres til mennesker og i henhold til dette at de beskrevne doseringsområder må omkalkuleres. For eksempel vil en liten hund kun være 1/10-del av størrelsen til et typisk menneske og det vil derfor kreves kun atskillig svakere doser. Bestemmelsen av en effektiv mengde for et visst ikke-humant dyr gjennomføres på samme måte som beskrevet nedenfor når det gjelder mennesker og veterinærer er velkjente med slike bestemmelsesmetoder.
Som angitt tidligere er forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukbare for inhibering av sPLA2-mediert frigivning av fettsyrer som arachidonsyre. Med uttrykket "inhibering" menes prevensjon eller terapeutisk signifikant reduksjon av frigivningen av sPLA2-ini-tierte fettsyrer ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Med "farmasøytisk akseptabel" menes at bæreren, fortynnings- eller drøyemidlet må være kompatible med de andre bestanddeler i formuleringen og ikke skadelig for mottageren.
Generelt blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen helst administrert i en dose som generelt gir effektive resultater uten å forårsake uønskede bivirkninger og kan administreres enten som en enkelt enhetsdose-enhet eller, hvis nødvendig, oppdelt i hensiktsmessige subenheter, administrert på egnede tidsrom i løpet av dagen.
Den spesifikke dose for en forbindelse ifølge oppfinnelsen administrert for å oppnå terapeutiske eller profylaktiske effekter, vil selvfølgelig bestemmes av de spesielle omstendigheter rundt tilfellet, inkludert administreringsvei, alder, vekt og respons hos den individuelle pasient, tilstanden som behandles samt alvoret ved pasientens symp- - tomer. Typiske daglige doser vil inneholde et ikke-toksisk doseringsnivå fra rundt 0,01 mg/kg til rundt 50 mg/kg kroppsvekt av en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis foreligger den farmasøytiske formulering i enhetsdoseform. Enhetsdose-formen kan være en kapsel eller en tablett eller et hvilket som helst egnet antall av en av disse. Mengden aktiv bestanddel i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller justeres fra rundt 0,1 til rundt 1000 mg eller mer i henhold til den spesielle behandling det dreier seg om. Det skal være klart at det kan være nødvendig å foreta rutinevariasjoner når det gjelder dosering avhengig av pasientens alder og tilstand. Doseringen vil også avhenge av administreirngsveien.
En "kronisk" tilstand betyr en forringende tilstand som skrider langsomt frem og har et langt tidsaspekt. Som sådan behandles denne når den diagnostiseres og behandlingen fortsettes under hele sykdomsforløpet. En "akutt" tilstand er et utbrudd av kort varighet, fulgt av en remisjonsperiode. I et akutt tilfelle blir forbindelsen administrert når symptomene begynner og administreringen avsluttes når symptomene forsvinner.
Pankreatitt, trauma-indusert sjokk, bronkial astma, allergisk rhinitt og rheumatoid artritt kan inntre som et akutt tilfell eller et kronisk tilfelle. Således tar behandlingen av disse tilstander sikte på både akutte og kroniske former. Septisk sjokk og adult respiratorisk distress er på den annen side akutte tilstander som behandles når de diagnostiseres.
Forbindelsene kan administreres på et antall måter inkludert oralt som aerosol, rektalt, transdermalt, subkutant, intravenøst, intramuskulært eller intranasalt.
Farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen fremstilles ved kombinering (for eksempel blanding) av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel for denne. De herværende farmasøytiske formuleringer fremstilles ved kjente prosedyrer, ved bruk av velkjente og lett tilgjengelige bestanddeler.
Ved fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen vil den aktive bestanddel vanligvis blandes med en bærer eller fortynnes med en bærer eller innelukkes i en bærer som kan foreligge i form av en kapsel, en pose, et papir eller en hvilken som helst annen beholder. Når bæreren tjener som fortynningsmiddel, kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en bærer, eller som kan foreligge i form av tabletter, piller, pulvere, lozengers, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som faste eller i flytende medium) eller salver inneholdende for eksempel opptil 10 vekt-% av den aktive bestanddel. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen formu-leres fortrinnsvis før administrering.
For farmasøytiske formuleringer kan en hvilken som helst egnet bærer som er kjent i teknikken, benyttes. I en slik formulering kan bæreren være et faststoff, en væske eller en blanding av et faststoff og en væske. Formuleringer i fast form omfatter pulvere, tabletter og kapsler. En fast bærer kan være et eller flere stoffer som også virker som smaksmidler, smøremidler, oppløseliggjører, suspensjons- eller bindemidler, tablett-disintegrerende midler og innkapslingsmaterialer. Tabletter for oral administrering kan inneholde egnede drøyemidler som kalsium- eller natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat, sammen med disintegreirngsmidler som mais, stivelse eller alginsyre, og/eller bindemidler, for eksempel gelatin eller acacia, eller smøremidler som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum.
I pulvere er bæreren et finfordelt faststoff som foreligger i blanding med den finfordelte, aktive bestanddel. I tabletter er den aktive bestanddel blandet med en bærer som har de nødvendige bindeegenskaper i egnede andeler og kompaktert til ønsket form og størrelse. Pulvrene og tablettene inneholder fortrinnsvis fra rundt 1 til rundt 99 vekt-% av den aktive bestanddel som er den nye forbindelse ifølge oppfinnelsen. Egnede, faste bærere er magnesiumkarbonat eller -stearat, talkum, sukkerlaktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragacant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, lavt-smeltende vokser og kakaosmør.
Formuleringer i form av steril væske omfatter suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer.
Den aktive bestanddel kan oppløses eller suspenderes i en farmasøytisk akseptabel bærer som sterilt vann, sterilt, organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av begge deler. Den aktive bestanddel kan ofte være oppløst i et egnet organisk oppløsnings-middel, som vandig propylenglycol. Andre preparater kan fremstilles ved å dispergere den finoppdelte, aktive bestanddel i vandig stivelse eller natriumkarboksymetyl-celluloseoppløsning eller i en egnet olje.
De følgende farmasøytiske formuleringer 1 til 8 er kun illustrerende og ikke ment å begrense oppfinnelsens ramme. "Aktiv bestanddel" henviser til en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller et prodrug derav.
Formulering 1
Hårdgelatinkapsler fremstilles ved bruk av følgende bestanddeler:
Formulering 2
Det fremstilles en tablett ved bruk av bestanddelene nedenfor:
Komponentene blandes og presses til tabletter som hver veier 665 mg.
Formulering 3
Det fremstilles en arerosoloppløsning inneholdende følgende bestanddeler:
Den aktive forbindelse blandes med etanol og blandingen settes til en andel av driv-middel 22, avkjøles til -30°C og overføres til en fylleinnretning. Den nødvendige mengde mates så til en beholder av rustfritt stål og fortynnes med resten av drivmidlet. Ventilenhetene settes så på beholderen.
Formulering 4
Tabletter som hver inneholder 60 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel, stivelse og cellulose bringes gjennom en US-sikt, maskevidde nr. 45 og blandes grundig. Den vandige oppløsning inneholdende polyvinylpyrrolidon blandes med det resulterende pulver og blandingen føres gjennom en US-sikt, maskevidde nr. 14. De således fremstilte granuler tørkes ved 50°C og føres gjennom en US-sikt, maskevidde nr. 18. Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesiumstearatet og talkum, på forhånd ført gjennom en US-sikt, maskevidde nr. 60, settes så til granulene som efter blanding presses på en tablettmaskin og man oppnår tabletter som hver veier 150 mg.
Formulering 5
Kapsler, hver inneholdende 80 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel, cellulose, stivelse og magnesiumstearat blandes, føres gjennom en US-sikt, maskevidde nr. 45, og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 200 mg.
Formulering 6
Det fremstilles suppositorier, hver inneholdende 225 mg aktiv bestanddel, som følger:
Den aktive bestanddel føres gjennom en US-sikt, maskevidde nr. 60 og suspenderes i de mettede fettsyreglycerider som på forhånd er smeltet ved bruk av den minst mulige varmemengde. Blandingen helles så i en suppositorieform med nominelt 2 g kapasitet og tillates avkjøling.
Formulering 7
Suspensjoner, hver inneholdende 50 mg aktiv bestanddel pr. 5 ml dose, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel føres gjennom en US-sikt, maskevidde nr. 45 og blandes med natriumkarboksymetylcellulose og sirup for å danne en jevn pasta. Benzosyreoppløs-ningen, smak og farve, fortynnes med en del av vannet og settes til under omrøring. Tilstrekkelig vann tilsettes så for å gi det nødvendige volum.
Formulering 8
En intravenøs formulering kan fremstilles som følger:
Oppløsningen av de ovenfor angitte bestanddeler administreres generelt intravenøst til en person i en mengde av 1 ml pr. minutt.
ANALYSEFORSØK
Analyseeksempel 1
Den følgende kromogene analyseprosedyre ble benyttet for å identifisere og å evaluere inhibitorer av rekombinant human-sekretert fosfolipase A2. Analysen som her beskrives er tilpasset høyvolumscreening ved bruk av 96 brønners mikrotiterplater. En generell beskrivelse av denne analysemetode finnes i artikkelen "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", av Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes og Edward A. Dennis i "Analytical Biochemistry", 204, sidene 190-197,1992.
Reagenser:
REAKSJONSBUFFER -
(Sigma A-7030, produkt fra Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA)
ENZYMBUFFER -
0,05 NaOAc-3H20, pH 4,5
0,2 NaCl
juster pH-verdi til 4,5 med eddiksyre
DTNB -
5,5' -ditiobis-2-nitrobenzosyre
RACEMISK DIHEPTANOYLTIO - PC
racemisk 1,2-bis(heptanoyltio)-1,2-dideoksy-sn-glycero-3 -fosforylcholin TRITON X-100™ fremstilles til 6,249 mg/ml i reaksjonsbuffer for å ekvalisere
10 uM
TRITON X-100™ er en ikke-ionisk polyoksyetylendetergens fra Pierce Chemical Company, 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois, 61101.
REAKSJONSBLANDING -
Et tilmålt volum racemisk diheptanoyltio-PC, tilført i kloroform ved en konsentrasjon av 100 mg/ml, bringes til tørr tilstand og gjenoppløses i 10 millimolar av TRITON X-100™, ikke-ionisk, vandig detergensoppløsning. Reaksjonsbufferen settes til oppløs-ningen og så DTNB og man har oppnådd reaksjonsblandingen.
Den således oppnådde reaksjonsblanding inneholder 1 mM diheptanoyltio-PC-substrat, 0. 29 mM Triton X-100™-detergens og 0,12 mM DTNB i en bufret, vandig oppløsning ved pH 7,5.
Anal vseprosedyre:
1. 0,2 ml reaksjonsblanding tilsettes til alle brønner; 2. 10 fil testforbindelse (eller solvent blank) settes til egnede brønner og det hele blandes i 20 sekunder; 3. 50 nanogram sPLA.2 (10 mikroliter) settes til de valgte brønner;
4. platene inkuberes ved 40°C i 30 minutter; og
5. absorbansen for brønnene avleses ved 405 nanometer med en automatisk plateleser.
Alle forbindelser ble testet i triplikat. Karakteristisk ble forbindelsene prøvet ved en sluttkonsentrasjon på 5 ug/ml. Forbindelsene ble ansett aktive når de viste 40% inhibering eller mer, sammenlignet med ikke-inhiberte kontrollreaksjoner, målt ved 405 nanometer. Mangel på farveutvikling ved 405 nanometer påviste inhibering. Forbindelser som til å begynne med ble funnet å være aktive, ble analysert på ny for å bekrefte aktiviteten og, hvis de var tilstrekkelig aktive, ble ICso-verdiene bestemt. Karakteristisk ble disse ICso-verdier (se tabell I nedenfor) bestemt ved å to gangers seriefortynning av testforbindelsen slik at sluttkonsentrasjonen i reaksjonen lå fra 45 ug/ml til 0,35 fig/ml. Mere potente inhibitorer krevet signifikant større fortynning. I alle tilfelle bestemte man prosentual inhibering, målt ved 405 nanometer, generert av enzymreaksjoner inneholdende inhibitorer, relativt de ikke-inhiberte kontrollreaksjoner. Hver prøve ble titrert i triplikat og man gjennomsnittet ble beregnet av resultatverdiene for plotting og beregning av ICso-verdiene. IC50 ble bestemt ved å plotte log-konsentrasjon mot inhiberings-verdiene i området 10-90% inhibering.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i analyseeksempel 1 og funnet å være effektive ved konsentrasjoner på mindre enn 100 uM.
Analyseeksempel 2
Metode:
Hartley-hannmarsvin med kroppsvekt 500-700 g ble avlivet ved cervikal dislokasjon og hjerte og lunger fjernet intakte og anbragt i beluftet (95% 02:5% C02) Krebs-buffer. Dorsal pleuralstrimler (4 mm x 1 mm x 25 mm) ble dissektert fra intakte parenchymale segmenter (8 mm x 4 mm x 25 mm), kuttet parallelt med den ytre kant av de nedre lungefliker. To nabo-pleuralstrimler, oppnådd fra en enkel flik og representant for en enkelt vevprøve, ble bundet sammen i hver ende og uavhengig festet til en metallbære-stav. En stav var festet til en Grass-kraftfortrengningstransducer modell FT03C, fra Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA. Endringer i isometrisk strekk ble vist på en monitor og en termalskriver fra Modular Instruments, Malvern, PA. Alle vev ble holdt i 10 ml kappeutstyrte vevbad, holdt ved 37°C. Vevbadene var beluftet kontinu-erlig og inneholdt en modifisert Krebs-oppløsning med følgende sammensetning i millimol: NaCl - 118,2; KC1 - 4,6; CaCl2-2H20 - 2,5; MgS04-7H20 -1,2; NaHC03 - 24,8; KH2PO4 -1,0; og dekstrose -10,0. Pleuralstrimler fra de motsatte fliker av lungen ble benyttet for parrede forsøk. Preliminære data fra strekk/responskurvene viste at hvilespenningen på 800 mg var optimal. Vevene ble tillatt ekvilibrering i 45 minutter da badfluidet ble byttet periodisk.
Kumulativ konsentrasi on- responskurver
Til å begynne ble vevene utfordret tre ganger med 40 mM KC1 for å prøve vevleve-dyktigheten og for å oppnå en konsistent respons. Efter notering av den maksimale respons på KC1, ble vevene vasket og tillatt å vende tilbake til basislinjen før neste utfordring. Kumulative konsentrasj on-responskurver ble oppnådd fra pleuralstrimler ved å øke agonistkonsentrasjonen (sPLA2) i vevbadet i halv-logio-inkrementer, mens den forutgående konsentrasjon forble i kontakt med vevet (Ref. 1, supra). Agonistkonsentrasjonen ble øket efter å ha nådd platået for konsentrasjonen som belyst av den forutgående konsentrasjon. En konsentrasjon-responskurve ble oppnådd fra hvert vev. For å minimalisere variabiliteten mellom vev oppnådd fra forskjellige dyr, ble kontraktil-responsene uttrykt som en prosentandel av den maksimale respons oppnådd med den endelige KCl-utfordring. Et studium av effektene av forskjellige medikamenter på kontraktileffekten av SPLA2, ble forbindelsene og deres respektive bærere satt til vevene 30 minutter før start av sPLA2-konsentrasjon-responskurvene.
Statistisk analyse
Data fra forskjellige forsøk ble slått sammen og vist som en prosentandel av den maksimale KCl-respons (gjennomsnitt ± S.E.). For å bedømme de medikament-induserte høyreskift i konsentrasjon-responskurvene, ble kurvene analysert samtidig ved bruk av statistiske ikke-lineære modelleringsmetoder tilsvarende de som er beskrevet av Waud
(1976), ligning 26, side 163 (Ref. 2). Modellen inkluderer fire parametere: den maksimale vevrespons som ble antatt å være den samme for hver kurve, ED50 for kontroll-kurven, kurvenes steilhet og pA2, den konsentrasjon av antagonisten som krever en to gangers økning av agonist for å oppnå en ekvivalent respons. Schild-hellingen ble bestemt til 1 ved bruk av statistiske, ikke-lineære modelleringsmetoder tilsvarende de som er beskrevet av Waud (1976), ligning 27, side 164 (Ref. 2). Schild-helling lik 1 indikerer at modellen er konsistent med antagelsen av en kompetitiv antagonist, derfor kan pA2 interpreteres som den tilsynelatende Kb, inhibitorens dissosiasjonskonstant.
For å estimere den medikament-induserte supresjon av de maksimale responser, ble sPLA2-responsene (10 ug/ml) bestemt i nærvær og fravær av medikament, og prosent supresjon ble beregnet for hvert par av vev. Representative eksempler på inhibitoriske aktiviteter er vist i tabell 2, nedenfor.
Ref. 1 - J.M. Van: "Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters.", "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.", 143: 299-330, 1963.
Ref. 2 - D. Waud: "Analysis of dose-reponse relationships." in "Advances in General and Cellular Pharmacology", utgivere Narahashi, Bianchi, 1:145-178, 1976.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i analyseeksempel 2 og funnet å være effektive ved konsentrasjoner under 20 uM.
Analyseeksempel 3 - sPLA2-transgenisk museanalyse
Materialer og metoder
Musene som ble benyttet i disse studier var modne, 6-8 måneder gamle, ZnSCvstimu-lerte, hemizygøse, linje 2608a transgene mus (Fox et al., 1996). Transgene mus fra denne linje uttrykker human sPLA2 i leveren og andre vev og oppnår karakteristiske nivåer av human sPLA2 i sirkulasjonen på rundt 173 ± 10 ng/ml ved maksimal stimu-lering med ZnS04 (Fox et al., 1996). Musene ble holdt under konstant fuktighet og temperatur og fikk næring og vann ad libitum. Dyreoppholdsroms belysningen ble holdt på en 12-timers lys/mørke-cyklus og alle forsøk ble gjennomført på samme tidspunkt på dagen under den lyse periode tidlig om morgenen.
For intravenøs testing ble forbindelsene eller bæreren administrert som en IV-bolus via halevenen i et volum på 0,15 ml. Bæreren bestod av 1-5% dimetylsulfoksyd, 1-5% etanol og 10-30% polyetylenglycol 300 i H2O, idet konsentrasjonene av disse bestanddeler ble justert i henhold til forbindelsenes oppløselighet. Musene ble tappet retro-orbitalt før medikament- eller bæreradministrering og 30 minutter, 2 henholdsvis 4 timer deretter. 3 til 6 mus ble benyttet for hver dose. Katalytisk PLA2-aktivitet i serum-met ble analysert med en modifisert fosfatidylcholin/deoksycholin-blandet micellanalyse (Fox et al., 1996, Schadlich et al., 1987) ved bruk av 3 mM natriumdeoksycholat og 1 mM 1 -palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
For oral testing ble forbindelsene oppløst i 1-5% etano 1/10-30% polyetylenglycol 300 i H2O eller ble suspendert i 5% dekstrose i H2O og administrert ved oral inngivning. Serum ble preparert fra retro-orbitalt blod og analysert på katalytisk PLA2-aktivitet som ovenfor.
Referanser:
N. Fox, M. Song, J. Schrementi, J.D. Sharp, D.L. White, D.W. Snyder, L.W. Hartley, D.G. Carlson, N.J. Bach, R.D. Dillard, S.E. Draheim, J.L. Bobbitt, L. Fisher og E.D. Mihelich. 1996, "Eur. J. Pharmacol.", 308: 195.
H.R. Schadlich, M. Buchler og H.G. Beger, 1987, "J. Clin. Chem. Clin. Biochem.", 25, 505.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet i analyseeksempel 3 og funnet å være effektive.
Claims (8)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen
[9-benzyl-5-karbamoyl-1 -fluorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre, {9-[(fenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre, {9-[(3-fluorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre, {9-[(3-klorfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre, {9-[(3-tirfluormetylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natri {9-[(2-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt, {9-[(3-metylfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.natriumsalt, {9-[(3-trifluormetoksyfenyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oksyeddiksyre.naM
salt,
[9-benzyl-5-karbamoyl-1 -klorkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre, [9-[(cykloheksyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre, og [9-[(cyklopentyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt racemat, solvat, en tautomer, optisk isomer, et prodrugderivat i form av en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, morfolinoetyl- eller dietylglycolamidester, eller et salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [9-[(cykloheksyl)metyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oksyeddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt racemat, solvat, en tautomer, optisk isomer, et prodrugderivat eller et salt derav.
3.
Forbindelse ifølge kravene log2, karakterisert ved at saltet er natrium.
4.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge kravene 1 og 2 sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
5.
Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for selektivt inhibering av SPLA2 hos pattedyr.
6.
Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for å lette de patologiske effekter av sPLA.2-relaterte sykdommer ved å inhibere SPLA2-mediert frigivning av fettsyre og derved inhibere eller forhindre arakidonsyre-kaskaden og dennes skadelige produkter.
7.
Anvendelsen av en forbindelse ifølge kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for å lindre de patologiske effekter av sPLA2-relaterte sykdommer.
8.
Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 3 for fremstilling av medikamenter for behandling av apoptose, astma, systisk fibrose, inflammatorisk tarmsykdom, sepsis, septisk sjokk, adult respiratorisk distress-syndrom, pancreatit, traumaindusert sjokk, bronkial astma, allergisk rhinit, rheumatoid artrit, systisk fibrose, slag, akutt bronkitt, kronisk bronkitt, akutt bronkiolitt, kronisk bronkiolitt, osteoartritt, gikt, spondyl artropatri, ankyloserende spondylit, Reiters syndrom, psoriatisk artropati, enterapatrisk spondylitt, juvenil artropati eller juvenil ankyloserende spondylitt, reaktiv artropati, infektiøs eller postinfektiøs artritt, gonokokal artritt, tuberkuløs artritt, viral artritt, fungal artritt, syfilitisk artritt, Limes sykdom, artritt forbundet med "vaskulitiske syndromer", polyarteritt nodosa, hypersensitiv vaskulitt, Lygenex granulomatose, polymyalgin rheumatika, leddcelle-artritt, kalsiumkrystallavsetningsartropatri, pseudogikt, ikke-artikulære rheumatismer, bursitt, tenosynomitt, epikondylitt (tennisalbue), karpaltunnelsyndrom, repititiv bruksskade (maskinskriving), diverse former av artritt, neuropatisk leddsykdom (sharko og ledd), Hemartrose (hemartrosisk), Henoksjonline-purpurea, Hypertrofisk osteoartropati, multisentrisk retikulohistiocytose, artritt forbundet med visse sykdommer, surkoylose, hemokromatose, sigdecelle-sykdom og andre hemoglobinopatrier, hyper-lipo-proteinemi, hypogammaglobulinemi, hyperparatyriodisme, akromegali, familiær mediterransk feber, Behats sykdom, systemisk lupus erytrematose eller relapserende polykondrit; og beslektede sykdommer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6232898A | 1998-04-17 | 1998-04-17 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO991822D0 NO991822D0 (no) | 1999-04-16 |
NO991822L NO991822L (no) | 1999-10-18 |
NO312240B1 true NO312240B1 (no) | 2002-04-15 |
Family
ID=22041763
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991821A NO314400B1 (no) | 1998-04-17 | 1999-04-16 | Substituerte tricykliske forbindelser |
NO19991822A NO312240B1 (no) | 1998-04-17 | 1999-04-16 | Substituerte tricykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt forbindelsenes anvendelse |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991821A NO314400B1 (no) | 1998-04-17 | 1999-04-16 | Substituerte tricykliske forbindelser |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0952149B1 (no) |
JP (2) | JPH11322713A (no) |
KR (2) | KR19990083232A (no) |
CN (1) | CN1149193C (no) |
AR (2) | AR018593A1 (no) |
AT (2) | ATE268756T1 (no) |
AU (2) | AU753547B2 (no) |
BR (2) | BR9902365A (no) |
CA (2) | CA2269246C (no) |
CO (2) | CO5011054A1 (no) |
CZ (2) | CZ136999A3 (no) |
DE (2) | DE69917833T2 (no) |
DK (1) | DK0950657T3 (no) |
DZ (1) | DZ2769A1 (no) |
EA (2) | EA002347B1 (no) |
ES (2) | ES2222663T3 (no) |
HU (2) | HUP9901221A3 (no) |
ID (2) | ID23287A (no) |
IL (2) | IL129483A0 (no) |
NO (2) | NO314400B1 (no) |
NZ (3) | NZ335253A (no) |
PE (2) | PE20000432A1 (no) |
PL (2) | PL332565A1 (no) |
PT (1) | PT950657E (no) |
SG (2) | SG81977A1 (no) |
SI (1) | SI0950657T1 (no) |
TR (2) | TR199900843A2 (no) |
TW (1) | TWI238160B (no) |
YU (2) | YU19199A (no) |
ZA (2) | ZA992771B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999009978A1 (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-04 | Eli Lilly And Company | Method for treatment of non-rheumatoid athritis |
DZ2769A1 (fr) * | 1998-04-17 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Composés tricycliques substitués. |
JP2002542148A (ja) * | 1998-12-21 | 2002-12-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 敗血症の処置のための組み合わせ療法 |
EP1202963B1 (en) * | 1999-07-19 | 2007-01-03 | Eli Lilly And Company | Spla2 inhibitors |
US6706752B1 (en) | 1999-07-19 | 2004-03-16 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
ATE375171T1 (de) * | 2000-06-29 | 2007-10-15 | Anthera Pharmaceuticals Inc | Heilmittel für krebs |
US20040102442A1 (en) * | 2000-06-29 | 2004-05-27 | Kohji Hanasaki | Remedies for alzheimer's disease |
US6967200B2 (en) | 2000-06-29 | 2005-11-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedies for cirrhosis |
EP1303262A2 (en) * | 2000-07-14 | 2003-04-23 | Eli Lilly And Company | Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis |
JP2004518659A (ja) | 2000-12-18 | 2004-06-24 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 新規sPLA2インヒビター |
EP1395554B1 (en) * | 2001-03-28 | 2007-02-14 | Eli Lilly And Company | Substituted carbazoles as inhibitors of spla2 |
AUPS282602A0 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-27 | Garvan Institute Of Medical Research | Method of inhibiting cell proliferation |
DE10249055A1 (de) | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Bayer Cropscience Ag | 2-Phenyl-2-substituierte-1,3-diketone |
JO3598B1 (ar) | 2006-10-10 | 2020-07-05 | Infinity Discovery Inc | الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني |
EP1988098A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-05 | AEterna Zentaris GmbH | Novel Tetrahydrocarbazole Derivatives as Ligands of G-protein Coupled Receptors |
JP4531127B2 (ja) | 2008-03-26 | 2010-08-25 | 第一三共株式会社 | 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体 |
JP5637982B2 (ja) | 2008-04-09 | 2014-12-10 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤 |
WO2010084402A2 (en) * | 2009-01-22 | 2010-07-29 | Orchid Research Laboratories Ltd. | Heterocyclic compounds as phosphodiesterase inhibitors |
CA2757679A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
WO2010118159A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
BR112012019120A2 (pt) | 2010-02-03 | 2016-06-28 | Infinity Pharmaceuticais Inc | forma sólida, composição farmacêutica, método de preparação do composto 1, método de tratamento de uma condição mediada por faah |
AR088377A1 (es) | 2011-10-20 | 2014-05-28 | Siena Biotech Spa | Proceso para la preparacion de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1h-carbazol-1-carboxamida y compuestos intermedios de esta |
CN102816107B (zh) * | 2012-08-20 | 2015-06-03 | 东南大学 | 咔唑衍生物及其制备方法与用途 |
BR112015012401A2 (pt) | 2012-11-30 | 2019-10-01 | Ge Healthcare Ltd | método para a produção de um composto da fórmula z |
WO2014083113A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Ge Healthcare Limited | Crystallization process of tricyclic indole derivatives |
EP3248230B1 (de) * | 2015-01-20 | 2020-05-06 | cynora GmbH | Verwendung organischer moleküle in optoelektronischen bauelementen |
CN108707104A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-10-26 | 北京恒信卓元科技有限公司 | 2-氯-1h-咔唑-1,4(9h)-二酮的合成方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3579534A (en) * | 1969-05-09 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Tetrahydrocarbazolecarboxylates |
US3979391A (en) * | 1972-11-22 | 1976-09-07 | Sterling Drug Inc. | 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles |
US3939177A (en) * | 1972-11-22 | 1976-02-17 | Sterling Drug Inc. | 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
PT95692A (pt) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
US5420289A (en) * | 1989-10-27 | 1995-05-30 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase |
US5472978A (en) * | 1991-07-05 | 1995-12-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
IL109309A (en) * | 1993-04-16 | 2000-06-29 | Lilly Co Eli | 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
IL109311A0 (en) * | 1993-04-16 | 1994-07-31 | Lilly Co Eli | 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors |
EP0749962B1 (en) * | 1995-06-23 | 2000-11-02 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta(7,6-B)indoles |
HUP9901984A3 (en) * | 1995-12-13 | 2001-01-29 | Lilly Co Eli | Naphthyl acetamides as spla2 inhibitors, use thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
YU19299A (sh) * | 1996-10-30 | 2000-03-21 | ELI LILLY AND COMPANY, Proizvodno i trgovinsko preduzeće organizovano po propisima države Indiana, US | Supstituisani tricikli |
WO1999016453A1 (en) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Eli Lilly And Company | Method for the treatment of cystic fibrosis |
WO1999025340A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Eli Lilly And Company | Treatment for alzheimer's disease |
DZ2769A1 (fr) * | 1998-04-17 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Composés tricycliques substitués. |
-
1999
- 1999-04-14 DZ DZ990069A patent/DZ2769A1/xx active
- 1999-04-15 ID IDP990340D patent/ID23287A/id unknown
- 1999-04-15 IL IL12948399A patent/IL129483A0/xx unknown
- 1999-04-15 ID IDP990341D patent/ID23761A/id unknown
- 1999-04-15 IL IL12948599A patent/IL129485A0/xx unknown
- 1999-04-16 PE PE1999000314A patent/PE20000432A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 CO CO99022897A patent/CO5011054A1/es unknown
- 1999-04-16 EP EP99302941A patent/EP0952149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 DK DK99302967T patent/DK0950657T3/da active
- 1999-04-16 CA CA002269246A patent/CA2269246C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 DE DE69917833T patent/DE69917833T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 CZ CZ991369A patent/CZ136999A3/cs unknown
- 1999-04-16 EA EA199900301A patent/EA002347B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 KR KR1019990013436A patent/KR19990083232A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 NZ NZ335253A patent/NZ335253A/xx unknown
- 1999-04-16 BR BR9902365-2A patent/BR9902365A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 BR BR9901279-0A patent/BR9901279A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 AR ARP990101771A patent/AR018593A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 TW TW088106130A patent/TWI238160B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 PT PT99302967T patent/PT950657E/pt unknown
- 1999-04-16 AU AU23819/99A patent/AU753547B2/en not_active Ceased
- 1999-04-16 PL PL99332565A patent/PL332565A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 EA EA199900303A patent/EA002816B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 NZ NZ507564A patent/NZ507564A/xx unknown
- 1999-04-16 DE DE69918590T patent/DE69918590T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 ES ES99302941T patent/ES2222663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 KR KR1019990013438A patent/KR100586761B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 TR TR1999/00843A patent/TR199900843A2/xx unknown
- 1999-04-16 TR TR1999/00853A patent/TR199900853A2/xx unknown
- 1999-04-16 SG SG9901869A patent/SG81977A1/en unknown
- 1999-04-16 CO CO99022884A patent/CO5031247A1/es unknown
- 1999-04-16 AU AU23817/99A patent/AU753436B2/en not_active Ceased
- 1999-04-16 EP EP99302967A patent/EP0950657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 NO NO19991821A patent/NO314400B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 CN CNB991079574A patent/CN1149193C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 YU YU19199A patent/YU19199A/sh unknown
- 1999-04-16 SG SG9901681A patent/SG81976A1/en unknown
- 1999-04-16 AT AT99302941T patent/ATE268756T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 YU YU18999A patent/YU18999A/sh unknown
- 1999-04-16 PL PL99332566A patent/PL332566A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 ES ES99302967T patent/ES2226286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 ZA ZA9902771A patent/ZA992771B/xx unknown
- 1999-04-16 PE PE1999000320A patent/PE20000476A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 NO NO19991822A patent/NO312240B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 SI SI9930650T patent/SI0950657T1/xx unknown
- 1999-04-16 JP JP11109629A patent/JPH11322713A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-16 HU HU9901221A patent/HUP9901221A3/hu unknown
- 1999-04-16 HU HU9901220A patent/HUP9901220A3/hu unknown
- 1999-04-16 CZ CZ991370A patent/CZ137099A3/cs unknown
- 1999-04-16 AT AT99302967T patent/ATE271037T1/de active
- 1999-04-16 NZ NZ335251A patent/NZ335251A/xx unknown
- 1999-04-16 AR ARP990101770A patent/AR018186A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 ZA ZA9902772A patent/ZA992772B/xx unknown
- 1999-04-16 CA CA002269262A patent/CA2269262A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-16 JP JP15240099A patent/JP4435330B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312240B1 (no) | Substituerte tricykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt forbindelsenes anvendelse | |
US6177440B1 (en) | Substituted tricyclics | |
JP2001503055A5 (no) | ||
NO314899B1 (no) | Substituerte tricykliske forbindelser samt preparater inneholdende forbindelsene | |
EP1156050B1 (en) | Substituted tricyclics useful in sPLA2 induced diseases | |
US6713645B1 (en) | Substituted tricyclics | |
JP2004518659A5 (no) | ||
US6933313B2 (en) | Substituted carbazoles as inhibitors of sPLA2 | |
EP1140943B1 (en) | Substituted pyrroloindoles | |
JP2004518659A (ja) | 新規sPLA2インヒビター | |
US20040204473A1 (en) | Substituted tricyclics | |
MXPA99003587A (es) | Compuestos triciclicos substituidos | |
EP1248769A2 (en) | Carbazole derivatives as inhibitors of spla2 | |
JP2004520363A (ja) | 新規なsPLA2インヒビター | |
JP2004523504A (ja) | 新規なsPLA2インヒビター |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |