NO311838B1 - 3-Azetidinylalkylpiperidiner eller -pyrrolidiner som takykininantagonister - Google Patents
3-Azetidinylalkylpiperidiner eller -pyrrolidiner som takykininantagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO311838B1 NO311838B1 NO19982651A NO982651A NO311838B1 NO 311838 B1 NO311838 B1 NO 311838B1 NO 19982651 A NO19982651 A NO 19982651A NO 982651 A NO982651 A NO 982651A NO 311838 B1 NO311838 B1 NO 311838B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dichlorophenyl
- solution
- direct bond
- Prior art date
Links
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 title claims abstract description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 220
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- -1 4-aminosulfonylpiperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 96
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 22
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 18
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 claims description 3
- 241000871311 Toxicodendron vernix Species 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNC1 Chemical group [N].C1CNC1 UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 155
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 87
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 8
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 8
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- KTTHNJILQSHJHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yl)morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NCC1N1CCOCC1 KTTHNJILQSHJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- OJONYYKAHHNFOW-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yl)piperazine-1-sulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(S(=O)(=O)N)CCN1C1CNC1 OJONYYKAHHNFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl) methanesulfonate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKSKKRXPQXKKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-(oxan-2-yloxy)butanenitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C#N)CCOC1OCCCC1 QKSKKRXPQXKKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WESDDKGEBHTDKM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)morpholine Chemical compound C1C(N2CCOCC2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WESDDKGEBHTDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019299 Neurokinin NK3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006653 Neurokinin NK3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- FDPKMJDUXJFKOI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-amine Chemical class NC1CNC1 FDPKMJDUXJFKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XXBDTKYKFFIAEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylsulfonyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OS(C)(=O)=O)C1 XXBDTKYKFFIAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N (1r)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WDEFWOPTRFWZLM-LEQGEALCSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2r)-2,5,7,8-tetramethyl-6-(oxan-2-yloxy)-3,4-dihydrochromene-2-carboxylate Chemical compound C([C@@](C)(OC=1C(C)=C2C)C(=O)ON3C(CCC3=O)=O)CC=1C(C)=C2OC1CCCCO1 WDEFWOPTRFWZLM-LEQGEALCSA-N 0.000 description 1
- HMHYXLVEFVGOPM-QKUYTOGTSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(3-carboxypropanoylamino)-4-oxobutan Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 HMHYXLVEFVGOPM-QKUYTOGTSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JASVPCRVKVLKCT-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-4-methylsulfonylpiperazine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1C1CNC1 JASVPCRVKVLKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBMBUNTWYPWEF-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCOC2OCCCC2)CN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 CLBMBUNTWYPWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYHNGJJSWRSNH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)hex-5-enenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(CCC=C)C#N)C=C1Cl DWYHNGJJSWRSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBNNXFLAFERSO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)pent-4-enenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(CC=C)C#N)C=C1Cl MGBNNXFLAFERSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDLPWXXQHAHIX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(benzenesulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethanol Chemical compound C1C(CCO)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PQDLPWXXQHAHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKROETZGHXZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(benzenesulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1C(CCOS(=O)(=O)C)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XLKROETZGHXZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZHYXXBXJNWZIS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1C(CCOS(=O)(=O)C)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 AZHYXXBXJNWZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETCXAKVTOBQTL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,4-dichlorophenyl)-1-(2-methoxybenzoyl)piperidin-3-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CCOS(C)(=O)=O)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 PETCXAKVTOBQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEQUCGNNCYRCD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(CCO)CCCNC1 NFEQUCGNNCYRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEXBGWSMFSVPB-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCOC2OCCCC2)CNCCC1 MOEXBGWSMFSVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFOGNPFQBFEGN-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCOC2OCCCC2)CNCC1 PFFOGNPFQBFEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBKYGUVSELLWPP-UHFFFAOYSA-N 3-azidoazetidine Chemical class [N-]=[N+]=NC1CNC1 IBKYGUVSELLWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAJEYUVMZGHIY-UHFFFAOYSA-N 3-but-3-enyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCC=C)CNCCC1 YBAJEYUVMZGHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- BKWIAFHRKYQGHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-[1-(benzenesulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethyl]azetidin-3-yl]morpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCN2CC(C2)N2CCOCC2)CN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 BKWIAFHRKYQGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLDEHWCFNSWPM-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3,4-dichlorophenyl)hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(CC=C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PGLDEHWCFNSWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYUJDNFGDABKK-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3,4-dichlorophenyl)oct-7-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(CCC=C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VCYUJDNFGDABKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDBVIGEWJJWGQ-UHFFFAOYSA-N O=C([CH-][NH2+]C1)C1(CCOC1OCCCC1)C(C=C1)=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound O=C([CH-][NH2+]C1)C1(CCOC1OCCCC1)C(C=C1)=CC(Cl)=C1Cl KCDBVIGEWJJWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPCSLOWJLLFYNX-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CCO)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 HPCSLOWJLLFYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGRFGGHFAYVHR-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CCO)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 JGGRFGGHFAYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQNCSVQVJYKBR-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CCN2CC(C2)N2CCOCC2)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 BJQNCSVQVJYKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZKLUPFFHOBIW-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCN2CC(C2)N2CCOCC2)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 LJZKLUPFFHOBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXWSXMTMDAKTL-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrrolidin-1-yl]-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CCOC2OCCCC2)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 PLXWSXMTMDAKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJQFXUXRXQBSCI-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[3-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)propyl]piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCCN2CC(C2)N2CCOCC2)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 PJQFXUXRXQBSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBHBIXSNFZHQB-UHFFFAOYSA-N [3-but-3-enyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-1-yl]-cyclohexylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCC=C)CN(C(=O)C2CCCCC2)CCC1 WCBHBIXSNFZHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCBIQFFPZOEREW-UHFFFAOYSA-N [3-but-3-enyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCC=C)CN(C(=O)C2CC2)CCC1 VCBIQFFPZOEREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYHTQPNLGSSTP-UHFFFAOYSA-N [3-but-3-enyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCC=C)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 OAYHTQPNLGSSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006543 azetidinylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108010016070 senktide Proteins 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PCVKFNSNKBXJFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-bromopropanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCBr PCVKFNSNKBXJFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KQHMCDLKYDJVSB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 KQHMCDLKYDJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCSIFASLFMJDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-sulfamoylpiperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1CCN(S(N)(=O)=O)CC1 GHCSIFASLFMJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQBTRKQDYXHTO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-piperazin-1-ylazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1CCNCC1 KEQBTRKQDYXHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel (I). og farmasøytisk akseptable salter derav. Sliker forbindelser og salter er takykininantagonister.
Description
Denne oppfinnelse vedrører terapeutiske midler, spesielt azetidinylalkylderivater av N-substituerte nitrogenhetero-sykluser, og fremgangsmåter ved fremstilling av mellom-produkter anvendt for fremstillingen av slike heterosykluser, sammensetninger inneholdende dem og anvendelse derav.
Den internasjonale patentpublikasjon nr. WO 96/05193 beskriver forskjellige (azetidin-l-ylalkyl)laktamer som takykininantagonister.
Foreliggende heterosykluser er antagonister av takykininer, inklusive neurokinin A (NKA), neurokinin B (NKB) og substans P, som virker på den humane neurokinin-1(NKi)-, neurokinin-2 (NK2)- eller neurokinin-3 (NK3)-reseptor eller en kombinasjon av to eller flere derav. Heterosyklusene er derfor nyttige for å forebygge eller behandle en inflammatorisk sykdom, så som artritt, psoriasis, astma eller inflammatorisk tarmsykdom, en sentral nervesystemforstyr-relse (CNS), så som angst, depresjon, demens eller psykose, en gastrointestinal (GI) forstyrrelse, så som funksjonell tarmsykdom, irritabelt tarmsyndrom, gastroøsofageal refluks, fekal inkontinens, kolitt eller Crohns sykdom, en sykdom forårsaket av Helicobacter pylori eller en annen ureasepositiv, gramnegativ bakterie, forstyrrelser i den urogenitale trakt, så som inkontinens, hyperrefleksi, impotens eller cystitt, en pulmonal forstyrrelse, så som kronisk obstruktiv luftveissykdom, en allergi, så som eksem, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urticaria, eksematoid dermatitt eller rhinitt, en hypersensitivitetsforstyrrelse, så som giftsumak, en vasospastisk sykdom, så som angina eller Raynauds sykdom, en proliferativ forstyrrelse, så som kreft, eller en forstyrrelse innbefattende fibroblastproliferasjon, en fibrose eller kollagensykdom, så som sklerodermi eller eosinofil fascioliasis, reflukser-ende sympatisk dystrofi, så som skulder-/håndsyndrom, en addiksjonsforstyrrelse, så som alkoholisme, en stressrela-tert somatisk forstyrrelse, en perifer nevropati, så som diabetisk nevropati, neuralgi, kausalgi, smertefull nevropati, en svie, herpetisk neuralgi eller postherpetisk neuralgi, en nevropatologisk forstyrrelse, så som Alz-heimers sykdom eller multippel sklerose, en forstyrrelse relatert til immunforsterkning eller suppresjon, så som systemisk lupus erythematosis, en reumatisk sykdom, så som fibrositt, emesis, hoste, akutt eller kronisk smerte, migrene, en oftalmisk sykdom, så som proliferativ retino-pati, influensa eller en forkjølelse.
Foreliggende derivater er spesielt potente og selektive antagonister av takykininer, inklusive NKA, NKB og substans P, idet de innvirker på de humane NKX-, NK2- og NK3-resep-torer eller kombinasjoner av to eller flere av dem. De er spesielt nyttige for å behandle eller forebygge en inflammatorisk sykdom, så som artritt, psoriasis, astma eller inflammatorisk tarmsykdom, en forstyrrelse i det sentrale nervesystem (CNS), så som angst, depresjon, demens eller psykose, en gastrointestinal (GI) forstyrrelse, så som funksjonell tarmsykdom, irritabelt tarmsyndrom, gastroøso-fageal refluks, fekal inkontinens, kolitt eller Crohns sykdom, en forstyrrelse i den urogenitale trakt, så som inkontinens eller cystitt, en pulmonal forstyrrelse, så som kronisk obstruktiv luftveissykdom, en allergi, så som eksem, kontaktdermatitt eller rhinitt, en hypersensitivitetsforstyrrelse, så som giftsumak, en perifer nevropati, så som diabetisk nevropati, neuralgi, kausalgi, smertefull nevropati, en svie, herpetisk neuralgi eller postherpetisk neuralgi, hoste eller akutt eller kronisk smerte.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel:
og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R er C3-C7-sykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med Ci-C4-alkoksy eller Ci~C6-alkyl eventuelt substituert med C3-C7-sykloalkyl;
A er CO eller S02;
R<1> er fenyl, eventuelt substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen;
R<2> er en gruppe med formel:
R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H og Ci-C4-alkyl, idet nevnte d-C4-alkyl er eventuelt substituert med fluor;
R<7> er H;
X er Ci-C4-alkylen;
XI er en direkte binding;
X<2> er en direkte binding;
W er 0, NS02 (Ci-C4-alkyl) , eller NS02NR<5>R<6>
m er 0, 1 eller 2;
n er 1 eller 2;
I ovennevnte definisjoner betyr uttrykket "halogen" fluor, klor, brom eller jod, og alkyl-, alkylen- og alkoksygrupper inneholdende 3 eller flere karbonatomer og alkanoylgrupper inneholdende 4 eller flere karbonatomer kan være rette eller forgrenede kjeder.
Fortrinnsvis er R aryl, C3-C7 sykloalkyl eller Ci-C6-alkyl substituert med C3-C7-sykloalkyl.
Mer foretrukket er R fenyl eventuelt substituert med C1-C4-alkoksy, eller Ci-C6-alkyl substituert med C3-C7 sykloalkyl.
Mest foretrukket er R fenyl, 2-metoksyfenyl, syklopropyl, sykloheksyl eller syklopropyl-metyl.
Det er foretrukket at A er CO.
Fortrinnsvis er R<1> fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 halogensubstituentef.
Mer foretrukket er R<1> fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter, hver uavhengig valgt fra fluor og klor.
Enda mer foretrukket er R<1> fenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 3,4-diklorfenyl.
Mest foretrukket er R<1> 3,4-diklorfenyl.
Det er foretrukket at R<2> er en gruppe med formel:
hvor R<5> og R6 er hver uavhengig valgt fra H, Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med fluor,
R<7> er H,
W er 0, NS02 (Ci-C4-alkyl) NS02NR<5>R6.
Mer foretrukket er R<2> en gruppe med formel:
hvor R5 og R<6> er hver uavhengig valgt fra H, metyl, trifluormetyl og syklo-propylmetyl, R<7> er H, W er 0, NSO2CH3, NS02N(CH3)2,
n er 1 eller 2.
Enda mer foretrukket er det at R2 er N- (2-metoksyetyl) -N-metylkarbamoyl, N-sykloheksylkarbamoyl, N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino, N-(2-hydroksy-2-metylpropyl)-N-metylamino, N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino, imidazol-l-yl, 3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, 2,6-dimetylpiperidin-l-yl, 3- hydroksypiperidin-l-yl, 4-hydroksypiperidin-l-yl, 4-metoksypiperidin-l-yl, 4-etoksypiperidin-l-yl, 4-(n-propoksy)piperidin-l-yl, 4-(t-butoksy)piperidin-l-yl, 4-karboksypiperidin-l-yl, 4-metoksykarbonylpiperidin-l-yl, 4-etoksykarbonylpiperidin-l-yl, 4-(benzoksazol-2-yl)piperidin-l-yl, 4-aminopiperidin-l-yl, 4-syklopropylmetylamino-piperidin-l-yl, 4-acetamidopiperidin-l-yl, 4-metansulfon-amidopiperidin-l-yl, 4-(t-butoksykarbonylamino)piperidin-l-yl, morfolino, 2-fenylmorfolino, homomorfolino, tiomorfo-lino, 1-oksotiomorfolino, 1,1-dioksotiomorfolino, piperazinyl-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 4-syklopropylmetyl-piperazin-l-yl, 4-metansulfonylpiperazin-l-yl, 4-aminosulfonylpiperazin-l-yl, 4-metylaminosulfonylpiperazin-l-yl, 4- dimetylaminosulfonylpiperazin-l-yl, 4-morfolinosulfonylpiperazin-l-yl, 4-karbamoylpiperazin-l-yl, 4-N-metyl-karbamoylpiperazin-lj-yl, 4-acetylpiperazin-l-yl, 4-tri-fluoracetylpiperazin-l-yl, 4-benzoyl piperazin-l-yl, 4-(t-butoksykarbonyl)piperazin-l-yl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarboriyl, 3-oksomorfolino, 3-hydroksy-8-aza-bisyklo[3,2,1]okt-8-yl, 3-acetyloksy-8- azabisyklo-[3,2,1]-okt-8-yl, 4-fluorpi^eridin-l-yl eller 4-oksopiperi-din-l-yi.
Mest foretrukket er Idet at R<2> er 4-aminopiperidin-l-yl, 4-karboksypiperidin-l-yl, 4-hydroksypiperidin-l-yl, morfolino, 1-oksotiomorfolino, 4-aminosulfonylpiperazin-l-yl, 4-metansulfonylpiperazin-l-yl, 4-metylaminosulfonylpiperazin-l-yl, 4-morfolinosulfonylpiperazin-l-yl, 4-fluorpiperidin-1-yl eller 4-oksopi^eridin-l-yl.
Fortrinnsvis er X etylen eller propylen.
i
Fortrinnsvis er X<1> en direkte binding.
Fortrinnsvis er X<2> en direkte binding.
Fortrinnsvis er m 0 jeller 1.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I innbefatter syreaddisjonssaltene og basesaltene derav.
!
Egnede syreaddisjonssalter dannes fra syrer som danner ikke-toksiske salter, og eksempler er hydroklorid-, hydro-bromid-, hydrojodid-, sulfat-, hydrogensulfat-, nitrat-, fosfat-, hydrogenfosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, laktat-, tartrat-, sitrat-, glukonat-, succinat-, benzoat-, metansulfonat-, benzensulfonat- og p-toluensulfonatsaltene.
Egnede basesalter dannes fra baser som danner ikke-toksiske salter, og eksempler er aluminium-, kalsium-, litium-,
i
magnesium-, kalium-, natrium-, sink- og dietanolamin-saltene.
For en oversikt over egnede salter se Berge et al., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).
En forbindelse med formel (I) kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i to eller flere stereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse innbefatter de enkelte stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav.
Separasjon av diastereomerene kan oppnås ved konvensjonelle teknikker, for eksempel ved fraksjonell krystallisasjon, kromatografi eller HPLC av en stereoisomer blanding av en forbindelse med formel (I) eller et egnet salt eller derivat derav. En individuell enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan også fremstilles fra et tilsvarende, optisk rent mellomprodukt eller ved resolusjon, så som ved HPLC av det tilsvarende racemat under anvendelse av en egnet kiral bærersubstans, eller ved fraksjonell krystallisasjon av de diastereomere salter dannet ved omsetning av det tilsvarende racemat med en passende optisk aktiv syre eller base.
Den foretrukne forbindelse med formel (I) og salter derav har stereokjemien vist nedenfor i formel (IA) ved posisjonen for bindingen av X- og R<1->gruppene til den N-acylerte eller N-sulfonylerte ring:
Foretrukne eksempler på forbindelsen med formel (I) er de hvor: (i) R er fenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er propylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (ii) R er fenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er 4-aminosulfonylpiperazin-l-yl, X er propylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (iii) R er sykloheksyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2 >er morfolino, X er propylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (iv) R er sykloheksyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2 >er 4-aminosulfonylpiperazin-l-yl, X er propylen, X<1 >er en direkte binding og m er 1; (v) R er syklopropyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2 >er morfolino, X er propylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (vi) R er syklopropyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2 >er 4-aminosulfonylpiperazin-l-yl, X er propylen, X<1 >er en direkte binding og m er 1; (vii) R er fenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 0; (viii) R er 2-metoksyfenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 0;
(ix) R er fenyl, A er CO, R<1> er 3, 4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 1;
(x) R er 2-metoksyfenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R2 er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 1;
(xi) R er fenyl, A er S02, R1 er 3,4-diklorf enyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 1;
(xii) R er syklopropylmetyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R2 er morfolino, X er etylen, X1 er en direkte binding og m er 1;
(xiii) R er syklopropylmetyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R2 er 4-metansulfonylpiperazin-l-yl, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 1;
eller enhver sådan forbindelse med stereokjemien vist ovenfor i formel (IA) ved posisjonen for bindingen av X- og R<1->gruppen til den N-acylerte eller N-sulfonerte ring, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en av dem.
Forbindelsene med formel (I) tilveiebrakt ved oppfinnelsen kan fremstilles som angitt i krav 12, og spesielt ved føl-gende metoder: 1) Forbindelsene med formel (I), hvor X er (Co~C3-alkylen)CH2-, hvor metylengruppen er bundet til azetidinnitrogenatomet, og R, R<1>, A, R<2>, X<1> og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved reduktiv aminering idet man anvender som utgangsmaterialer en forbindelse med formel:
hvor R, A, R<1> og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og en forbindelse med formel:
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R<2> og X<1> er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en passende syre, for eksempel eddiksyre.
Reaksjonen foregår via initiell dannelse av et intermediært iminiumsalt med formel:
som kan være stabilt og isolerbart. Reaksjonen utføres fortrinnsvis uten isolasjon av mellomproduktet med formel (HIA), og i dette tilfellet reduseres det in situ for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I).
I en typisk fremgangsmåte omsettes et aldehyd med formel (II) først med et azetidin med formel (III) i et egnet løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, og blandingen behandles deretter med et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyano-borhydrid, i nærvær av en egnet syre, for eksempel eddik-syre, for å gi det ønskede produkt. Hvis et syreaddisjonssalt av et azetidin med formel (III) anvendes som utgangs-materiale, kan en egnet syreakseptor, for eksempel trietylamin, tilsettes før tilsetningen av reduksjonsmidlet.
Reaksjonen utføres normalt ved værelsestemperatur.
Utgangsaldehydene med formel (II) kan fremstilles ved metoden vist i skjema 1:
hvor R, A, R<1> og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og Z og Z<1> er hver en egnet avgående gruppe, for eksempel klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetylsulfonyl-
oksy, og R-A-Z2 er RC02H eller et derivat derav som egner seg for acylering av aminer, eller RS02Z<2> egnet for sulfonylering av aminer.
Eksempler på Z<2> innbefatter klor, brom og jod.
I en typisk fremgangsmåte deprotoneres acetonitrilderivatet med formel (IV) først under anvendelse av en egnet base, for eksempel natriumhydrid, og alkyleres deretter in situ med et alkyleringsmiddel med formel (V), hvor Z fortrinnsvis er brom. Reaksjonen utføres normalt i et egnet løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, ved ca. 0 °C for deprotoneringen, og ved ca. værelsestemperatur for alkyleringen. Reaksjonen kan også utføres under fase-overføringsbetingelser under anvendelse av en egnet base, for eksempel natriumhydroksid, en egnet faseoverførings-katalysator, for eksempel tetra-n-butylammoniumklorid, og et egnet løsningsmiddel, for eksempel sykloheksan, n-pentan eller toluen.
Acetonitrilderivatet med formel (VI) som fremstilles, deprotoneres deretter først under anvendelse av en passende base, for eksempel litiumdiisopropylamid, og alkyleres deretter in situ med en forbindelse med formel (VII), hvor Z<1> fortrinnsvis er brom. Reaksjonen utføres normalt i et egnet løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, ved ca. -70 °C og oppvarming til ca. værelsestemperatur for å sluttføre reaksjonen. Tetra-n-butylammoniumjodid kan eventuelt tilsettes etter tilsetning av forbindelsen med formel (VII) for å øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsen med formel (VIII) som fremstilles, reduseres deretter og sykliseres til et laktam med formel (IX) under egnede betingelser, for eksempel ved å anvende Raney-nikkel under en atmosfære av hydrogen ved atmosfærisk trykk og værelsestemperatur under anvendelse av ammoniakalsk etanol som løsningsmiddel.
Laktamet med formel (IX) reduseres deretter under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel et metall-hydrid, så som litiumaluminiumhydrid, under egnede betingelser, så som under en atmosfære av nitrogen, og i et egnet løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran.
Det sykliske amin (X) som«således produseres, omsettes deretter med RSO2Z2 eller en syre eller et syrederivat, RCOZ<2>. I en typisk fremgangsmåte for A=CO tilsettes et syreklorid, RC0C1, til en blanding av en passende base, så som trietylamin, amin (X) og et passende løsningsmiddel, så som diklormetan. I en typisk fremgangsmåte for A=SC>2 tilsettes et sulfonylklorid, RS02C1, til en blanding av en passende base, så som trietylamin, amin (X) og et passende løsningsmiddel, så som diklormetan.
Sulfonamidet med formel (XI) som fremstilles, behandles deretter med en mettet løsning av hydrogenklorid i en passende Ci-C4-alkohol, for eksempel metanol, ved ca. værelsestemperatur for å fjerne den tetrahydropyran-beskyttende gruppe. Avblokkeringen kan også utføres ved å anvende en passende ionebytterharpiks, for eksempel Amberlyst 15 (varemerke), og i et egnet løsningsmiddel, for eksempel metanol.
Alkoholen med formel (XII) som fremstilles, oksideres til et aldehyd med formel (II) under egnede betingelser, for eksempel under Swern-oksidasjonsbetingelser (oksalylklorid, dimetylsulfoksid, trietylamin, og under anvendelse av diklormetan som løsningsmiddel).
En alternativ metode for å fremstille et aldehyd med formel (II) er illustrert i skjema 2:
1
hvor R, A, R<1> og m er som definert ovenfor for en forbindelse med formel (I), og R-A-Z<2> er som tidligere definert i forbindelse med skjema 1 ovenfor.
Utgangscyanosyrer med formel (XIII) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.
I en typisk fremgangsmåte reduseres nitrilgruppen av cyano-syren med formel (XIII) og sykliseres under anvendelse av et egnet system, for eksempel katalytisk hydrogenering. Reaksjonen utføres normalt i et egnet løsningsmiddel, for eksempel iseddik, ved værelsestemperatur og ved forhøyet trykk, og over en egnet katalysator, så som platinaoksid.
Det således fremstilte laktam (XIV) reduseres deretter til det sykliske amin (XV). I en typisk fremgangsmåte tilsettes en løsning av laktam (XIV) til et egnet reduksjonssystem, så som litiumaluminiumhydrid, i et egnet løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran.
Det således fremstilte sykliske amin (XV) behandles deretter med R-A-Z<2>, hvor R-A-Z<2> er som definert ovenfor i forbindelse med skjema 1. I en typisk fremgangsmåte for A=CO, amin (XV) kondenseres amin (XV) og syre RC02H for å danne amid (XVI; A=CO) under anvendelse av et koblings-system, så som N-metylmorfolin/l-hydroksybenzotriazolhydrat/1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydro-klorid, i et egnet løsningsmiddel, så som diklormetan.
(Sulfon)amidet (XVI) som fremstilles på denne måte, behandles deretter med en egnet syre, så som saltsyre, i et egnet løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, ved ca. værelsestemperatur for å fjerne den acetalbeskyttende gruppe. Avblokkeringen kan også utføres ved å anvende "Amberlyst 15" i et egnet løsningsmiddel, så som aceton/vann. Andre egnede avblokkeringer for acetaler foreligger i "Protective Groups in Organic Synthesis", av T.W. Greene og P.G.M. Wuts (2. utg., Wiley Interscience).
Enda en annen alternativ metode for fremstilling av alde-hyder med formel (II), hvor m = 1, illustreres i skjema 3:
hvor R1, R<3>, Z, R, A og Z2 er som tidligere definert.
I en typisk fremgangsmåte behandles et nitril med formel (IV) med en egnet base, så som natriumhydrid, alkyleres deretter in situ med en forbindelse med formel (XVII), hvor Z er som definert ovenfor. Forbindelser med formel (XVII) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder. Z er fortrinnsvis klor, brom, jod eller metansulfonyloksy. Reaksjonen utføres normalt i et egnet løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid.
Det således fremstilte nitril (XVIII) kan deretter av-blokkeres med en egnet base, så som kalium-t-butoksid, deretter omsettes med en egnet akrylatester, så som etylakrylat. Det således dannede estermellomprodukt kan deretter hydrolyseres til cyanosyre (XIX) under anvendelse av egnede hydrolysesystemer, så som 2 N vandig natrium-hydroksidløsning, under egnede betingelser, så som omrøring ved værelsestemperatur.
Det således dannede nitril (XIX) kan deretter omdannes ved reduksjon under anvendelse av et passende reduksjonsmiddel, så som litiumaluminiumhydrid, i et egnet løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, eller ved hydrogenering etterfulgt av reduksjon av det således dannede amid med boran.
Det således dannede piperidin (XX) omsettes deretter på lignende måte som beskrevet for omdannelsene (X)-» (XI)
(skjema 1) og (XV)-» (XVI) (skjema 2) ovenfor.
Aminderivatet (XXI) som fremstilles på denne måte, oksideres deretter, således for eksempel ved ozonolyse, i et egnet løsningsmiddel, så som metanol, etterfulgt av opp-arbeidelse med et passende reduksjonsmiddel, så som dimetylsulfid, for å gi aldehydene med formel II, hvor m er 1.
Utgangsazetidinene med formel (III) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder. 2) Alle forbindelser med formel (I), hvor X, A, X<1>, R<1>, R<2 >og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XXII):
med en forbindelse med formel:
hvor R, A og Z<2> er som tidligere definert, og reaksjonene utføres på lignende måte som beskrevet tidligere for omdannelsen (X)->(XI) eller, hvor A er CO, for (XV)-MXVI).
Utgangsmaterialene med formel (XXII) og R-A-Z<2> kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, så som ved å tillempe fremstillingene beskrevet i "Advanced Organic Chemistry", av J. March (3. utg., Wiley Interscience) og referansene deri. 3) Alle forbindelser med formel (I), hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R2 og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel:
hvor X, R, A, R<1> og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og Z<3> er en egnet avgående gruppe, for eksempel klor, brom, jod, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, med en forbindelse med formel:
hvor R<2> og X<1> er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I).
I en typisk fremgangsmåte omsettes en forbindelse med formel (XXIII), hvor Z<3> er fortrinnsvis metansulfonyloksy, med en forbindelse med formel (III) i nærvær av en passende syreakseptor, for eksempel trietylamin eller kaliumkarbonat, eller en kombinasjon derav, i et egnet løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, og ved ca. tilbakeløpstempera-turen derav.
Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles in situ fra et syreaddisjonssalt derav ved å anvende et molart overskudd av syreakseptoren.
Utgangsmaterialene med formel (XXIII) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, så som ved hydroksyfunksjonell gruppetransformasjon av alkoholer med formel (XII), for eksempel hvor Z<3> er metansulf onyloksy, ved omsetning av en alkohol med formel (XII) med metansulfonylklorid i nærvær av en egnet syreakseptor, så som trietylamin. 4) Forbindelsene med formel (I), hvor R<1> er fenyl og X, X<1>, R, A, R<2> og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved hydrogenolyse av en forbindelse med formel (I), hvor R<1> er fenyl substituert med klor, brom eller jod, og X, X<1>, R, R<2> og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I).
I en typisk fremgangsmåte utføres hydrogenolysen i ammoniakalsk etanol under anvendelse av en passende katalysator, for eksempel Raney-nikkel, eller fortrinnsvis palladium på karbon, ved ca. 50 °C og under en atmosfære av hydrogen ved ca. 345 kPa (50 psi).
5) Forbindelsene med formel (I), hvor R<2> er en gruppe med formel:
W, X, X<1>, X<2>, R, R<1>, R5, R6, R<7>, m og n er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved avblokkering av en forbindelse med formel: hvor R<10> er en gruppe med formel:
WA er CHNZ<4>R<5>, X, X<1>, X<2>, R, A, R1, R4, R<5>, R<6>, R<7>, m og n er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og Z<4> er en passende beskyttende gruppe, for eksempel t-butoksykarbonyl.
Egnede beskyttende grupper som kan anvendes i denne metode, sammen med metoder for avblokkering, er velkjent for en fagkyndig person, se for eksempel Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg., 1991, Wiley Interscience.
I en typisk fremgangsmåte hvor Z<4> er t-butoksykarbonyl, kan avblokkeringen utføres ved å anvende trifluoreddiksyre i et egnet løsningsmiddel, for eksempel diklormetan, ved værelsestemperatur.
Utgangsmaterialene med formel (XXIV) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, så som passende tillemping av metodene beskrevet her for fremstilling av forbindelsene med formel (I). 6) Forbindelsene med formel (I) , hvor X<1> er en direkte binding og R2 er en gruppe med formel:
og X, W, R, A, R1, R<5>, R<6>, R<7>, m og n er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel:
hvor X, R, A, R<1> og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og Z7 er en passende avgående gruppe, for eksempel metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, med en forbindelse med formel: (C3-C7-sykloalkyl-Ci-C4-alkyl) R<5>NH-, (C3-C7-syklo-alkyl-Ci-C4-alkyl)2NH,
respektive, hvor W, R<5>, R6, R7 og n er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I).
I en typisk fremgangsmåte utføres reaksjonen ved å anvende et overskudd av aminet og i et egnet løsningsmiddel, for eksempel acetonitril eller diklormetan, og ved løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur. Alternativt kan en ytterligere egnet syreakseptor, for eksempel kaliumkarbonat, tilsettes til reaksjonsblandingen.
Utgangsaminene kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.
Utgangsmaterialene med formel (XXVI) kan også fremstilles ved konvensjonelle metoder, så som ved reduktiv aminering, idet man anvender som utgangsmaterialer en forbindelse med formel (II) og ammoniakk for å fremstille det tilsvarende primære amin, reduksjon av aminet med epiklorhydrin eller 1,3-diklorpropan-2-ol for å fremstille det tilsvarende azetidin-3-olderivat, etterfulgt av funksjonell hydroksy-gruppeinterkonvertering for å tilveiebringe en forbindelse med formel (XXVI).
7) Forbindelsene med formel (I), hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R2 og m er som tidligere definert for metode 6), kan fremstilles
ved reduktiv aminering, idet man anvender som utgangsmaterialer en forbindelse med formel:
hvor X, R, A, R<1> og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og en forbindelse med formel: (C3-C7-sykloalkyl-Ci-C4-alkyl) R<5>NH, (C3-C7-sykloalkyl-C1-C4-alkyl)2NH,
etter behov, eller et syreaddisjonssalt derav, hvor W, R<5>, R<6>, R<7>, og n er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I). Reaksjonen utføres for-trinnsvis i nærvær av en egnet syre, for eksempel eddik-syre.
En typisk fremgangsmåte som kan følges, er beskrevet i metode 1).
Hvis et primært amin anvendes, foregår reaksjonen via et aminmellomprodukt. Hvis et sekundært amin anvendes, foregår reaksjonen via et intermediært iminiumsalt (jf. en forbindelse med formel (HIA) ) . Både imin- og iminiumsaltene er stabile og isolerbare. Reaksjonen utføres fortrinnsvis uten å isolere imin- og iminiumsaltmellomproduktet, og i dette tilfellet reduseres det in situ for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I) .
Utgangsmaterialene med formel (XXVII) kan fremstilles ved oksidasjon av de tilsvarende azetidin-3-olderivater (fremstillingen beskrevet i fremstillingen av utgangsmaterialene for metode 8)) under konvensjonelle betingelser, for eksempel ved å anvende pyridiniumklorkromat eller tetra-propylammoniumperruthenat som oksidasjonsmiddel.
Visse utgangsaminderivater, det vil si 3-aminoazetidinderi-vatene, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XXVI), hvor Z<7> er en egnet avgående gruppe, for eksempel metansulfonyloksy, med et egnet azid, for eksempel natriumazid eller trimetylsilylazid, for å tilveiebringe det tilsvarende 3-azidoazetidinderivat, etterfulgt av reduksjon derav, for eksempel ved å anvende natriumbor-hydrid, for å tilveiebringe det ønskede 3-aminoazetidin-derivat (se også metode 6)).
8) Forbindelsene med formel (I), hvor R2 er
hvor W, X, X<1>, X<2>, A, R, R<1>, R<2>, R5, R6, R<7>, m og n er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel: hvor R<12> er hvor WB er CHZ<8>, Z<8> er en passende avgående gruppe, for eksempel halogen (fortrinnsvis klor eller brom), metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, og X, X<1>, X<2>, R, A, R<1>, R<5>, R<6>, R7, m og n er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), med en forbindelse med formel:
hvor R<5> og R6 er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), eventuelt i nærvær av en passende ytterligere syreakseptor, for eksempel trietylamin eller kaliumkarbonat.
Reaksjonen utføres normalt i et passende løsningsmiddel, så som acetonitril.
9) Alle forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved intramolekylær syklisering av en forbindelse med formel:
hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R2 og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og Z<9> er en avgående gruppe, for eksempel halogen (fortrinnsvis klor eller brom), metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, eventuelt i nærvær av en egnet syreakseptor, for eksempel trietylamin.
Reaksjonen utføres normalt i et egnet løsningsmiddel, for eksempel diklormetan.
10) Forbindelser med formel (I), hvor A er CO, kan fremstilles ved intramolekylær syklisering av en forbindelse med formel (XXX):
hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R2 og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og Z9 er som definert ovenfor for metode 9), og reaksjonen utføres ved behandling med en egnet base, så som n-butyllitium.
Alle ovennevnte reaksjoner og fremstillingene av nye utgangsmaterialer som anvendes i de foregående metoder, er konvensjonelle, og egnede reagenser og reaksjonsbetingelser ved utførelsen eller fremstillingen samt fremgangsmåtene for å isolere de ønskede produkter, vil være velkjente for en fagkyndig person med henvisning til litteraturen ovenfor og eksemplene og fremstillingene i det følgende.
Et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt av en forbindelse med formel (I) kan lett fremstilles ved å blande sammen løsninger av en forbindelse med formel (I) og den ønskede syre eller base etter behov. Saltet kan ut-felles fra løsningen og oppsamles ved filtrering, eller det kan utvinnes ved inndamping av løsningsmidlet.
Affiniteten hos forbindelsene med formel (I) og deres salter for den humane NKi-reseptor kan testes in vitro ved å teste deres evne til å hemme [<3>H]-substans P-bindingen til membraner fremstilt fra den humane IM9-cellelinje uttrykkende den humane NKi-reseptor, idet man anvender en modifikasjon av metoden beskrevet av McLean, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 257, 472-9 (1993), hvor hele celler ble anvendt.
Affiniteten hos forbindelsene med formel (I) og deres salter for den humane NK2-reseptor kan testes in vitro ved å teste deres evne til å konkurrere med [<3>H]- eller [<1>25I]-NKA (neurokinin A) i å bindes til membraner fremstilt fra ovarieceller fra kinesiske hamstere uttrykkende den klonede humane NK2-reseptor. I denne metode fremstilles vaskede ovariecellemembraner fra kinesiske hamstere, som beskrevet for den tidligere metode, hvor IM9-celler anvendes isteden. Membranene inkuberes (90 min, 25 °C) med [12<5>I]NKA og med et område av konsentrasjoner av testforbindelsen. Ikke-spesi-fikk binding ble bestemt i nærvær av 10 uM NKA.
NK2-reseptorantagonistaktiviteten av forbindelsene med formel (I) kan testes in vitro ved å teste deres evne til å antagonisere de kontraktile virkninger av den selektive NK2-reseptoragonist [pAla8] NKA(4_i0) i den pulmonale arterie fra kanin, under anvendelse av metoden beskrevet av Patacchini og Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).
Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan testes med hensyn til NK2-reseptorantagonistaktivitet in vivo ved å teste deres evne til å hemme bronkokonstriksjon indusert ved [PAla8] NPCA(4-io) i anestetisert marsvin, idet man anvender metoden beskrevet av Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992) eller Metcalfe et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).
Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan testes med hensyn til NK3~reseptorantagonistaktivitet in vitro ved å teste deres evne til å antagonisere de kontraktile virkninger av den selektive NK3~reseptoragonistsenktid i ileum fra marsvin under anvendelse av metoden beskrevet av Maggi et al., Br. J. Pharmacol., 110, 996-1000 (1990).
For human anvendelse kan forbindelsene med formel (I) og deres salter administreres alene, men de vil generelt bli administrert sammen med et farmasøytisk akseptabelt for-tynningsmiddel eller bærerstoff valgt med hensyn til den tiltenkte administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt, inklusive sublingualt, i form av tabletter inneholdende slike eksipienser som stivelse og laktose, eller i kapsler eller ovuler, enten alene eller i blanding med eksipienser, eller i form av eliksirer, oppløsninger eller suspensjoner inneholdende aroma- og fargestoffer. De kan injiseres parente-ralt, for eksempel intravenøst, intramuskulært eller sub-kutant. For parenteral administrasjon anvendes de best i form av en steril, vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel nok salter eller glukose til å gjøre oppløsningen isoton med blod.
For oral og parenteral administrasjon til menneskelige pasienter vil det daglige doseringsnivå av forbindelsene med formel (I) og deres salter være fra 0,001 til 20, for-trinnsvis fra 0,01 til 20, mer foretrukket fra 0,1 til 10, og mest foretrukket fra 0,5 til 5, mg pr. kg (i en enkelt-dose eller oppdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler med forbindelsene inneholde fra 0,1 til 500, for-trinnsvis fra 50 til 200, mg aktiv forbindelse for administrasjon enkeltvis eller to eller flere ad gangen etter behov. Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den aktuelle dosering som vil være mest egnet for hver enkelt pasient, og den vil variere med den spesielle pasients alder, vekt og respons. Ovennevnte doseringer er eksempler på det gjennomsnittlige tilfelle; det kan naturligvis være indi-viduelle tilfeller hvor høyere eller lavere doserings-områder er påkrevd, og disse er innenfor omfanget av denne oppfinnelse.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I) administreres ved inhalering eller i form av et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form av en lotion, oppløsning, krem, salve eller pudder. Et alternativt middel for transdermal administrasjon er å anvende en hudpute. For eksempel kan de inkorporeres i en krem bestående av en vandig emulsjon av polyetylenglykoler eller flytende para-fin; eller de kan inkorporeres i en konsentrasjon mellom 1 og 10 %, i en salve bestående av en hvit voks eller hvit bløtparafinbase sammen med slike stabiliseringsmidler eller konserveringsmidler som kan være nødvendige.
Det vil være underforstått at henvisning til behandling innbefatter profylakse samt lindring av etablerte symptomer av sykdommen.
Således tilveiebringer oppfinnelsen videre:
i) en farmasøytisk sammensetning bestående av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsstoff eller bærerstoff;
ii) en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en sammensetning derav, for anvendelse som medikament;
iii) anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en sammensetning derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom ved å fremkalle en antagonisteffekt
på et takykinin som virker på den humane NKi-, NK2-eller NK3-reseptor, eller en kombinasjon av to eller flere derav;
iv) anvendelse som i iii), hvor sykdommen er en inflammatorisk sykdom, så som artritt, psoriasis, astma eller inflammatorisk tarmsykdom, en forstyrrelse i det sentrale nervesystem (CNS), så som angst, depresjon, demens eller psykose, en gastrointestinal (GI) forstyrrelse, så som funksjonell tarmsykdom, irritabelt tarmsyndrom, gastroøsofageal refluks, fekal inkontinens, kolitt eller Crohns sykdom, en forstyrrelse i den urogenitale trakt, så som inkontinens, hyperrefleksi eller cystitt, en pulmonal forstyrrelse, så som kronisk obstruktiv luftveissykdom, en allergi, så som eksem, kontaktdermatitt eller rhinitt, en hypersensitivitetsforstyrrelse, så som giftsumak, en perifer nevropati, så som diabetisk nevropati, neuralgi, kausalgi, smertefull nevropati, en svie, herpetisk neuralgi eller postherpetisk neuralgi, hoste eller akutt eller kronisk smerte;
v) en forbindelse med formel (II), (HIA), (XXII),
(XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII),
(XXIX) eller (XXX).
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene med formel (I):
Eksempel 1 l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 3-[ 3- morfolinoazetidin- 1-yl] propyl) piperidin
Til en løsning av aldehydet (se fremstilling 7) (0,48 g, 1,23 mmol) og 3-morfolinoazetidindihydroklorid (se fremstilling 13) (0,291 g, 1,1 molekv.) i tetrahydrofuran (20 ml) under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (0,38 ml, 2,2 molekv.). Etter 30 minutter ble natriumtriacetoksyborhydrid (0,391 g, 1,5 molekv.) tilsatt, etterfulgt umiddel-bart av iseddik (0,07 ml), og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 10 % vandig kaliumkarbonat-løsning (20 ml) og etylacetat (20 ml). Den vandige fase ble deretter ekstrahert igjen med etylacetat (2 x 20 ml), og de kombinerte organiske stoffer ble tørket over natriumsulfat. Løsningen ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med diklormetan:metanol (9:1, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (166 mg).
TLC, Rf = 0,25 (kisel, diklormetan:metanol (9:1, volumdeler).
LMRS, m/z = 516 (m-l)".
Funnet: C 61,07, H 6,18, N 8,04. C28H35N3O2Cl2-0, 5 CH2C12 krever C 61,23, H 4,49, N 7,52 %.
<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,95-1,1 (m) , 1,2-1,5 (m) , 1,55-1,9 (m), 2,0-2,1 (m), 2,25-2,3 (m), 2,4-2,6 (m), 2,9-3,0 (m), 3,25-3,4 (m), 3,6-3,7 (m), 7,2-7,4 (m).
Eksempler 2- 8
Forbindelsene i følgende tabulerte fremstillinger med den generelle formel
ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 1, idet man anvendte det passende aldehyd (se fremstillingene 7, 8, 9, 36 og 37) og enten 3-morfolinoazetidindihydroklorid (fremstilling 13) eller 3-(4-aminosulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-bistrifluoracetat (fremstilling 16). Eksempel 9 l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2-[ 3- morfolinoazetidin- 1-yl] etyl) piperidin
Til en løsning av mesylatet (se fremstilling 24) (137 mg, 0,3 mmol) ble det tilsatt 3-morfolinoazetidindihydroklorid (fremstilling 13) (160 mg, 3 molekv.), trietylamin (0,125 ml, 3 molekv.) og kaliumkarbonat (83 mg, 2 molekv.) i acetonitril (5 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til værelsestemperatur, vann (2 ml) ble tilsatt, og acetonitrilet ble fjernet under redusert trykk. Mettet, vandig natriumbikarbonat (20 ml) og etylacetat (20 ml) ble deretter tilsatt, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske stoffer ble deretter tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av diklormetan:metanol (9:1 til 4:1, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (43 mg). Rf = 0,16 (kisel, diklormetan:metanol, 19:1, volumdeler). LRMS, m/z = 502 (m+l)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,35-1, 95 (m, 6 H) , 2,05-2,15 (m, 2 H) , 2,25-2,4 (m, 4 H), 2,7-2,95 (m, 3 H), 3,3-3,6 (m, 5 H), 3,65-3,75 (m, 4 H), 4,35-4,5 (m, 1 H), 7,2-7,5 (m, 8 H).
Eksempel 10
3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1-( 2- metoksybenzoyl)- 3-( 2-[3-morfolinoazetidin- l- yl] etyl) piperidin
Denne forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som i eksempel 9, idet man anvendte mesylatet som fremstilt i fremstilling 25 og 3-morfolinoazetidindihydroklorid (se fremstilling 13).
LRMS (m/z) 532 (m+l)<+.>
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,3-2,15 (m, 8 H) , 2,2-2,4 (m, 5 H) , 2.7- 3,1 (m, 3 H), 3,15-4,0 (m, 11 H), 4,65-4,7 (m, 1 H), 6.8- 7,1 (m, 3 H) , 7,1-7,5 (m, 4 H) .
Eksempel 11
3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2-[ 3- morfolinoazetidin- l- yl] etyl)- 1-fenylsulfonylpiperidin
Dette ble fremstilt på en lignende måte som i eksempel 9, idet man anvendte mesylatet som fremstilt i fremstilling 45.
LRMS (m/z) 538 (m+l)<+.>
Funnet: C 57,26, H 6,01, N 7,97. C26H33Cl2N3O3S-0,1-CH2C12 krever C 57,31, H 6,11, N 7,68.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,5-1,9 (m, 6 H) , 1,95-2,1 (m, 1 H) , 2,15-2,3 (m, 5 H), 2,7-3,0 (m, 5 H), 3,1-3,2 (m, 1 H), 3,3-3,5 (m, 2 H), 3,55-3,75 (m, 5 H), 7,2-7,3 (m, 1 H), 7,35-7,45 (m, 2 H), 7,5-7,65 (m, 3 H), 7,7-7,8 (m, 2 H).
Eksempel 12
3( S)- l- syklopropylacetyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2-[ 3-morfolinoazetidin- l- yl] etyl) piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 42
(0,319 g, 0,88 mmol), 3-morfolinoazetidindihydroklorid (0,187 g, 1 molekv.) (fremstilling 13) og trietylamin (0,122 ml, 1 molekv.) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (251 mg, 1,35 molekv.) og iseddik (0,053 ml, 1 molekv.). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 64 timer. Blandingen ble deretter konsentrert til ca. 5 ml og fordelt mellom etylacetat (30 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (20 ml).
Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av diklormetan:metanol (92:8 til 9:1, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (220 mg). TLC, Rf = 0,2 (kisel, metanol:diklormetan, 8:92 volumdeler) .
LRMS, m/z = 480 (m+l)<+>.
Funnet: C 60, 78, H 7,13, N 7,31. C2sH35N3Cl2O2-0, 25 CH2C12 krever C 60,45, H 7,3, N 8,38 %.
<1>H-NMR (CDC13) : = 0,1-0,2 (m, 2 H) , 0,5-0,55 (m, 2 H) , 0,85-0,95 (m, 1 H), 1,35-2,3 (m, 14 H), 2,65-2,8 (m, 2 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,2-4,4 (m, 10 H), 7,2-7,4 (m, 3 H).
Eksempel 13
3( S)- l- syklopropylacetyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2-[ 3-{ 4-metansulfonylpiperazin- l- yl} azetidin- l- yl] etyl) piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 42 (0,31 g, 0,88 mmol), 3-(4-metansulfonylpiperazinl-yl)azetidin-bistrifluoracetat (0,39 g, 1 molekv.) (fremstilling 46) og trietylamin (0,122 ml, 1 molekv.) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (186 mg, 1 molekv.) og iseddik (0,053 ml, 1 molekv.). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til ca. 3 ml og fordelt mellom etylacetat (30 ml) og mettet, vandig natriumbikarbo-natløsning (30 ml). Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum som ble renset ved flashkolonnekromatografi under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med diklormetan:metanol (10:1, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (375 mg).
TLC, Rf = 0,35 (kisel, diklormetan: metanol, 10:1 volumdeler) .
LRMS, m/z = 557 (m+l)<+>.
Funnet: C 54, 98, H 6,80, N 9,40. C^Hss^C^^CbS-O, 25 CH2C12 krever C 54,63, H 6,72, N 9,70 %.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 0,05-0,15 (m, 2 H) , 0, 45-0, 55 (m, 2 H) , 0,9-1,0 (m, 1 H), 1,4-2,4 (m, 14 H), 2,7-3,0 (m, 6 H) , 3,2-4,4 (m, 10 H), 7,2-7,4 (m, 3 H).
Eksempel 14
3( R)- 3-( 3-[ 3-( 4- aminosulfonylpiperazin- l- yl) azetidin- 1-yl] propyl)- l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl) piperidin
En blanding av forbindelsen fra fremstilling 54 (190 mg, 0,404 mmol), 1-aminosulfonyl-4-(azetidin-3-yl)piperazin-bistrifluoracetat (fremstilling 16) (542 mg, 3 molekv.), kaliumkarbonat (334 mg, 6 molekv.) og trietylamin (0,335 ml, 6 molekv.) i acetonitril (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, diklormetan (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med vann (100 ml). Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum som ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av etylacetatcmetanol (9:1 til 3:2, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (19 mg).
LRMS (m/z) 515 (m-S02NH2)<+.>
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,6-1,9 (m, 5 H) , 2,1-2,2 (m, 1 H) , 2,25-2,45 (m, 8 H), 2,7-2,8 (m, 2 H), 2,9-3,0 (m, 1 H),
3,2-3,3 (m, 7 H), 3,35-3,5 (m, 6 H), 4,3-4,4 (m, 1 H), 7,25-7,5 (m, 5 H).
Følgende fremstillinger illustrerer fremstillingen av visse utgangsmaterialer som ble anvendt i de foregående eksempler.
Fremstilling 1
2-( 3, 4- diklorfenyl) heks- 5- ennitril
Til en løsning av natriumhydrid (14,8 g, 370,4 mmol, 60 % dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (150 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt en løsning av 3,4-diklorfenylacetonitril (68,9 g, 1 molekv.) i dimetylformamid (300 ml), og blandingen ble omrørt i 3 timer. En løsning av 4-brombut-l-en (50 g, 1 molekv.) i dimetylformamid (100 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time, deretter oppvarmet til 60 °C i 5 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, og vann (1 1) ble tilsatt. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De kombinerte organiske stoffer ble deretter vasket med vann (2x11) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved flashkolonnekromatografi under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av etylacetat:heksan (1:19 til 1:6, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (51,5 g).
TLC, Rf = 0,47 (kisel, heksan:etylacetat, 6:1, volumdeler).
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,85-2,1 (m, 2 H) , 2,2-2,3 (m, 2 H) , 3,75-3,8 (m, 1 H), 5,05-5,1 (m, 2 H), 5,7-5,8 (m, 1 H), 7,15-7,2 (m, 1 H), 7,4-7,45 (m, 2 H).
Fremstilling 2
4- cyano- 4-( 3, 4- diklorfenyl) okt- 7- ensyre
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 1 (50,5 g, 210,4 mmol) i dioksan (150 ml) ved 0 <0> under nitrogen ble det tilsatt kalium-tert.-butoksid (1,5 g, 0,06 molekv.) og etylakrylat (25,4 ml, 1,11 molekv.), og blandingen ble omrørt i 1 time. Vandig natriumhydroksidløsning (2 N,
150 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 70 minutter.
Metyl-tert.-butyleter (300 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble surgjort til pH 1 under anvendelse av vandig 2 N saltsyreløsning. Løsningen ble deretter ekstrahert med metyl-tert.-butyleter (2 x 300 ml), og de kombinerte organiske stoffer ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk gav tittelforbindelsen (68,12 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,8-2,6 (m, 9 H) , 4,9-5,0 (m, 2 H) , 5,65-5,75 (m, 1 H), 7,2-7,25 (m, 1 H), 7,45-7,5 (m, 2 H).
Fremstilling 3
3-( but- l- en- 4- yl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl) piperidin
Til en løsning av litiumaluminiumhydrid (16,6 g, 2 molekv.) i tetrahydrofuran (300 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det langsomt tilsatt en løsning av forbindelsen fra fremstilling 2 (68,12 g) i tetrahydrofuran (300 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer.
Vann (60 ml) ble deretter tilsatt forsiktig, etterfulgt av vandig natriumhydroksidløsning (2 N, 300 ml). Blandingen
ble deretter filtrert, og det faste residuum ble vasket med metyl-tert.-butyleter (300 ml). De organiske vaskeløsninger ble deretter kombinert med filtratet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet
under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av metanol:etylacetat (1:19 til 2:5, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen som en blanding med
den usykliserte aminoalkohol (19,6 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Fremstilling 4
3-( but- l- en- 4- yl)- l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl) piperidin
Til en løsning av produktet fra fremstilling 3 (6,02 g) i diklormetan (70 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt benzoylklorid (9,37 ml, 4 molekv.) og trietylamin (13,8 ml, 5 molekv.), og blandingen ble omrørt i 45 minutter.
Diklormetan (50 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble vasket med 2 N vandig saltsyreløsning (2 x 100 ml). Den organiske fase ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. En 4 % løsning av natriumhydroksid i metanol (100 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 50 minutter. Diklormetan (200 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble vasket med vann (2 x 200 ml). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum. Kromatografi under anvendelse av kiselgel, eluering med en løsningsmiddelgradient av etylacetat:heksan (1:4 til 3:5, volumdeler) gav tittelforbindelsen (3,37 g).
TLC, Rf = 0,87 (kisel, heksan:etylacetat, 3:5, volumdeler). <X>H-NMR (CDC13) : 8 = 1,3-2,2 (m, 8 H) , 3,1-3,6 (m, 3 H) , 1,5-1,7 (m, 1 H), 4,85-4,95 (m, 2 H), 5,55-5,7 (m, 1 H), 7,2-7,55 (m, 8 H).
Fremstilling 5
3-( but- l- en- 4- yl)- l- sykloheksanoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)-piperidin
Denne forbindelse ble fremstilt ved samme metode som beskrevet i fremstilling 4, idet man anvendte syklo-heksanoylklorid istedenfor benzoylklorid.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,1-1,9 (m, 19 H) , 2,05-2,15 (m, 1 H) , 2,35-2,5 (m, 1 H), 3,1-3,3 (m, 2 H), 3,5-3,65 (m, 1 H), 4,45-4,5 (m, 1 H), 4,8-4,9 (m, 2 H), 5,55-5,7 (m, 1 H), 7,1-7,15 (m, 1 H), 7,3-7,4 (m, 2 H).
Fremstilling 6
3-( but- l- en- 4- yl)- l- syklopropanoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)-piperidin
Denne forbindelse ble fremstilt ved samme metode som beskrevet i. fremstilling 4, idet man anvendte syklo-propanoylklorid istedenfor benzoylklorid.
LRMS, m/z 352 (m+l)<+.>
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 0,65-1,1 (m, 4 H) , 1,4-2,15 (m, 8 H) , 3,15-3,45 (m, 2 H), 3,7-3,9 (m, 2 H), 4,35-4,45 (m, 1 H), 4,8-4,95 (m, 2 H) , 5,55-5,7 (m, 1 H) ,- 7,1-7,4 (m, 3 H) .
Fremstilling 7
l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- formyletyl) piperidin
Inn i en løsning av forbindelsen fra fremstilling 4
(3,37 g, 8,7 mmol) i metanol (110 ml) under nitrogen ved -78 °C ble det boblet ozon ved en hastighet på 50 ml/min (idet man anvendte en elektrisitetsmengde på 1,5 A for å generere ozonet fra oksygen) i 10 minutter. Etter denne tid ble strømstyrken redusert til 0, og oksygen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen ved en hastighet på 5 ml pr. minutt i 10 minutter. Oksygentilførselen ble deretter fjernet, og nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 20 minutter. Etter denne tid ble en løsning av dimetylsulfid (6,4 ml, 14 molekv.) i metanol (15 ml) tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 18 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vann (15 ml). Det organiske sjikt ble separert, og den vandige del ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De organiske sjikt ble deretter slått sammen, tørket under anvendelse av magnesiumsulfat og filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (3,18 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<X>H-NMR (CDC13) : = 1,3-2,1 (m, 6 H) , 3,15-3,25 (m, 4 H) , 3,35-3,55 (m, 2 H), 7,2-7,45 (m, 8 H), 9,6 (s. br., 1 H).
Fremstillinger 8 og 9
Forbindelsene med den generelle formel:
ble fremstilt på lignende måte som i fremstilling 7, idet man anvendte forbindelsene i fremstilling 5 og 6 respektive . Fremstilling 10 1- difenylmetylazetidin- 3- ol
En løsning av benzhydrylamin (200 ml, 1,16 mol) og epiklorhydrin (186 ml, 1 molekv.) i metanol (600 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 dager og deretter oppvarmet ved 40 °C i 2 dager. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, residuet ble oppløst i isopropylalkohol (500 ml), og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur, og fellingen ble avfiltrert. Dette faste stoff ble fordelt mellom diklormetan (400 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (500 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2 x 400 ml), og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (86 g) som et krystallinsk, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 = 1,8-2,3 (s, br, 1 H) , 2,85-2,9 (m, 2 H), 3,5-3,55 (m, 2 H), 4,35 (s, 1 H), 4,4-4,5 (m, 1 H), 7, 15-7, 4 (m, 10 H) .
Fremstilling 11
1- difenylmetyl- 3- metansulfonyloksyazetidin
Til en løsning av 1-difenylmetylazetidin-3-ol (se fremstilling 10) (65,9 g, 275,7 mmol) i tørt diklormetan (700 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (57 ml, 1,2 molekv.). Etter 5 minutter ble metansulfonylklorid (25,6 ml, 1,5 molekv.) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann (300 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 300 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med metanol:diklormetan (1:49, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (73,4 g) som et fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 = 2,95 (s, 3 H) , 3,15-3,25 (m, 2 H) , 3,6-3,65 (m, 2 H), 4,4 (s, 1 H), 5,05-5,15 (m, 1 H), 7,15-7,4 (m, 10 H).
Fremstilling 12
1- difenylmetyl- 3- morfolinoazetidin
En løsning av 1-difenylmetyl-3-metansulfonyloksyazetidin (se fremstilling 11) (24,46 g, 7,72 mmol), kaliumkarbonat (32 g, 3 molekv.) og morfolin (7,34 ml, 1,09 molekv.) i acetonitril (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til værelsestemperatur, vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (400 ml) og vann (400 ml), og den organiske fase ble separert og vasket med vann (2 x 400 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med heksan:dietyleter (1:1, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (16,5 g). <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,95 (s, 3 H) , 3,15-3,25 (m, 2 H) , 3,6-3,65 (m, 2 H), 4,4 (s, 1 H), 5,05-5,15 (m, 1 H), 7,15-7,4 (m, 10 H) .
Fremstilling 13
3- morfolinoazetidindihydroklorid
En blanding av 1-difenylmetyl-3-morfolinoazetidin (se fremstilling 12) (18,6 g, 60,4 mmol), palladiumhydroksid
(2 g), etanol (200 ml) og 1 N vandig saltsyreløsning (52 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen ved
345 kPa (50 psi) i 3 dager. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Tilsetning av diklormetan (100 ml) til residuet og triturering gav et fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen (10,2 g) som et krystallinsk, fast stoff.
LRMS, m/z 179 (m+l)<+.>
(N.B. Monohydrokloridet som anvendes istedenfor dihydro-kloridet i noen reaksjoner, kan fremstilles på lignende måte, idet man anvender én molarekvivalent hydrogenklorid).
Fremstilling 14
1-( t- butoksykarbonyl)- 3-( piperazin- l- yl) azetidin
Piperazin (149,2 g, 8 molekv.) ble oppvarmet til en smelte, og 1-(t-butoksykarbonyl)-3-metansulfonyloksyazetidin (se den internasjonale patentsøknad nr. WO93/19059) (54,5 g, 217 mmol) ble deretter tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 115 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og overskuddet av piperazin ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol:diklormetan (5:95, volumdeler) som eluent for å gi tittelforbindelsen (51 g).
LRMS, m/z = 242 (m+l)<+>.
<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,4 (m, 9 H) , 2,5-2,6 (m, 4 H) , 3,1-3,25 (m, 5 H), 3,7-3,8 (m, 2 H), 3,9-3,95 (m, 2 H) , 4,6 (br. s, 1 H) .
Fremstilling 15
3-( 4- aminosulfonylpiperazin- l- yl)- 1-( t- butoksykarbonyl)-azetidin
En løsning av forbindelsen fra fremstilling 14 (50 g, 132,6 mmol) og sulfamid (88 g, 6,9 molekv.) i 1,4-dioksan (1300 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 54 timer. Løsningen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol: "diklormetan (5:95, volumdeler) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (50 g).
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,45 (s, 9 H) , 2,4-2,5 (m, 4 H) , 3,1-3,2 (m, 1 H), 3,25-3,3 (m, 4 H), 3,75-3,8 (m, 2 H) , 3,85-3,9 (m, 2 H), 4,3 (br. s, 2 H).
Fremstilling 16
3-( 4- aminosulfonylpiperazin- l- yl) azetidin- bistrifluoracetat
En løsning av forbindelsen fra fremstilling 15 (364 mg, 1,14 mmol) i diklormetan (6 ml) under en atmosfære av nitrogen ved 0 °C ble det langsomt tilsatt trifluoreddiksyre (3 ml, 35 molekv.), og reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur i løpet av 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble destillert azeotropt med diklormetan (3 x 10 ml). Den resulterende olje ble triturert med dietyleter for å gi tittelforbindelsen (379 mg), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
■"■H-NMR (CDC13) : 8 = 2,4-2,6 (m, 4 H) , 2,95-3,15 (m, 4 H) , 3,35-3,5 (m, 1 H) , 3,8-4,1 (m, 4 H) , 6,6-6,8 (m, 2 H) , 8,6-8,85 (m, 3 H).
Fremstilling 17
2-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( tetrahydropyran- 2- yloksy) butannitril
Til en blanding av 60 % w/w natriumhydriddispersjon i olje (19,24 g, 1,05 molekv.) i tørt tetrahydrofuran (450 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt en løsning av 3,4-diklorf enylacetonitril (89,5 g, 1 molekv.) i tørt tetrahydrofuran (450 ml) dråpevis i løpet av 40 minutter. Etter ytterligere 30 minutter ble en løsning av 2-brometoksy-tetrahydropyran (100 g, 1 molekv.) i tetrahydrofuran
(100 ml) tilsatt, og blandingen fikk anta værelsestemperatur og ble omrørt i 14 timer. 30 % vandig ammoniumklorid-løsning (500 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 400 ml). De organiske sjikt ble slått sammen og vasket med vann (2 x 400 ml) og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert under
anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med en løsnings-middelgradient av dietyleter:heksan (1:9 til 1:1, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (51 g).
TLC, Rf = 0,55 (kisel, metyl-tert. -butyleter .-heksan, 1:1, volumdeler).
LRMS, m/z = 333 (m+NH4)<+>.
<X>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,5-1,9 (m, 6 H) , 2,05-2,3 (m, 2 H) , 2.4- 2,65 (m, 2 H), 2,8-2,95 (m, 2 H), 4,0-4,1 (m, 1 H), 4.5- 4,6 (m, 1 H), 7,2-7,25 (m, 1 H), 7,25-7,5 (m, 2 H).
Fremstilling 18
Etyl- 4- cyano- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 6-( tetrahydropyran- 2-yloksy) heksanoat
Til en løsning av diisopropylamin (15 ml, 0,77 molekv.) i tetrahydrofuran (80 ml) ved -78 °C under nitrogen ble det tilsatt n-butyllitium (77,3 ml av en 2,5 M løsning i heksan, 1,4 molekv.), og løsningen fikk deretter anta værelsestemperatur i løpet av 2 timer. Løsningen ble av-kjølt til -78 °C, og en løsning av forbindelsen i fremstilling 17 (43,9 g, 138 mmol) i tetrahydrofuran (180 ml) ble tilsatt langsomt. Den resulterende løsning fikk anta værelsestemperatur langsomt i løpet av 2 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til -78 °C, og en løsning av etyl-3-brompropanoat (22,36 ml, 1,3 molekv.) i tetrahydrofuran (70 ml) ble tilsatt dråpevis. Tetra-n-butylammoniumjodid (50 g, 1 molekv.) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur og ble omrørt i 14 timer. Vann (10 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Vann (400 ml) og saltvann (400 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 300 ml) og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografi under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med dietyleter:heksan (1:1, volumdeler) gav tittelforbindelsen (35 g).
TLC, Rf = 0,30 (kisel, dietyleter:heksan, 1:1, volumdeler). <1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,25 (t, 3 H) , 1,35-1,8 (m, 6 H) , 2,0-2,55 (m, 6 H), 3,3-3,45 (m, 2 H), 3,65-3,8 (m, 2 H), 4,0-4,1 (m, 2 H), 4,4-4,5 (m, 1 H), 7,2-7,55 (m, 3 H).
Fremstilling 19
5-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( 2-[ tetrahydropyran- 2- yloksy] etyl)- 2-( 1H) piperidon
Forbindelsen fra fremstilling 18 (18,7 g, 45,2 mmol) ble oppløst i mettet ammoniakalsk etanolløsning (500 ml) som
inneholdt Raney-nikkel (3,5 g). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 7 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, etanolen ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte først med dietyleter og deretter med metanol:diklormetan (1:9, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (10,4 g).
TLC, Rf = 0,45 (kisel, metanol:diklormetan, 1:9, volumdeler).
<X>H-NMR (CDCI3) : = 1,4-1,8 (m, 6 H) , 1,9-2,1 (m, 5 H) , 2,3-2,45 (m, 1 H), 3,0-3,2 (m, 1 H), 3,35-3,85 (m, 4 H) , 4,35-4,4 (m, 1 H), 6,05 (s, br., 1 H), 7,15-7,45 (m, 3 H).
Fremstillinger 20 og 21
3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl) piperidin ( fremstilling 20) og 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2-[ tetrahydropyran-2- yloksy] etyl) piperidin ( fremstilling 21)
Til en løsning av 5-(3,4-diklorfenyl)-5-(2-[tetrahydropyran-2-yloksy]etyl)-2-(1H)piperidon (fremstilling 19)
(1,75 g, 4,7 mmol) i tetrahydrofuran ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt en løsning av boran-dimetylsulfid-kompleks (2,36 ml, 5 molekv., 10 M løsning) dråpevis. Løsningen ble deretter langsomt oppvarmet til værelsestemperatur og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur, og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter fordelt mellom diklormetan (30 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (30 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med en ytterligere porsjon av diklormetan (30 ml), og de sammenslåtte organiske stoffer
ble tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av kisel, idet man eluerte med metanol:diklormetan (1:19, volumdeler) for å gi først alkoholen (20) som boran-dimetylsulfidkomplekset og deretter den beskyttede alkohol (21) (132 mg). Fraksjonene inneholdende borankomplekset (20) ble inndampet under redusert trykk, residuet ble oppløst i metanol (10 ml) og 2 N vandig saltsyre (10 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble deretter avkjølt til værelsestemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelalkoholen (20) (424 mg). Spektraldata for (20): LRMS, m/z 274 (m+l)<+>; <1>H-NMR (CDC13) : 8 = 1,45-2,0 (m, 6 H), 2,3 (s., br., 2 H), 2,7-2,8 (m, 1 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,1 (s, br., 2 H), 3,35-3,55 (m, 2 H), 7,1-7,2 (m, 1 H), 7,35-7,4 (m, 2 H).
Spektraldata for (21): LRMS, m/z 358 (m+l)<+>; <X>H-NMR (CDC13) : 8 = 1,4-2,1 (m, 12 H), 2,8-3,6 (m, 8 H), 3,65-3,85 (m, 1 H), 4,35 (s, br., 1 H), 7,15-7,2 (m, 1 H), 7,35-7,5 (m,
2 H) .
Fremstilling 22
l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl) piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 20 (150 mg, 0,55 mmol) i diklormetan (5 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (0,114 ml, 1,5 molekv.) og benzoylklorid (0,076 ml, 1,2 molekv.), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Vann (30 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 40 ml). De kombinerte organiske stoffer ble deretter tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (187 mg), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
TLC, Rf = 0,34 (kisel, diklormetan:metanol, 19:1, volumdeler) .
LRMS 378, m/z (m+l)<+>.
<X>H-NMR (CDC13) : 8 = 1,4-2,3 (m, 7 H) , 3,25-4,3 (m, 6 H) , 7,15-7,6 (m, 8 H).
Fremstilling 23
1-( 2- metoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl) piperidin
Denne forbindelse ble fremstilt på lignende måte som i fremstilling 22, idet man anvendte forbindelsen fremstilt i fremstilling 20 og 2-metoksybenzoylklorid istedenfor benzoylklorid. Forbindelsen ble renset ved kolonnekromatografi (kisel, gradienteluering, diklormetan:metanol (49:1 til 24:1, volumdeler).
LRMS 410, m/z (m+l)<+.>
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,35-2,2 (m, 8 H) , 6,8-7,1 (m, 2 H) , 7,2-7,55 (m, 5 H).
Fremstilling 24
l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- metansulfonyloksy-etyl) piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 22 (170 mg, 0,45 mmol) i diklormetan (4 ml) under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (0,094 ml, 1,5 molekv.)/ og løsningen ble avkjølt til 0 °C. Metansulfonylklorid (0,042 ml,
1,2 molekv.) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann (20 ml) ble tilsatt, og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (20 ml). De sammenslåtte organiske stoffer ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert under anvendelse av kisel, idet man eluerte med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (145 mg).
TLC, Rf = 0,39 (kisel, diklormetan:metanol, 19:1, volumdeler) .
LRMS 456, m/z (m+l)<+>.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,65 (s, br., 1 H) , 1,9-2,0 (m, 2 H) , 2,1 (s, br., 2 H), 2,9 (s, br., 2 H), 3,35 (s, br., 2 H) , 3,6-3,75 (m, 1 H) , 3,9-4,0 (m, 2 H) , 4,1 (s, br., 1 H) , 4,3 (s, br., 1 H), 7,3-7,5 (m, 8 H).
Fremstilling 25
1-( 2- metoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- metansulfo-nyloksyetyl) piperidin
Denne ble fremstilt på lignende måte som i fremstilling 24, idet man anvendte forbindelsen beskrevet i fremstilling 23. LRMS 486, m/z (m+l)<+.>
<1>H-NMR (CDC13) : 8 = 1,4-2,4 (m, 6 H) , 2,9-4,6 (m, 12 H) , 6,75-7,6 (7 H).
Fremstilling 27
1- ( fenylsulfonyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-([ tetrahydropyran-2- yloksy] etyl) piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 21 (123 mg, 0,34 mmol) i diklormetan (3 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (0,06 ml, 1,5 molekv.) og benzen-sulfonylklorid (0,07 ml, 1,2 molekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Vann (10 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonat (10 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 10 ml). De sammenslåtte organiske stoffer ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en gummi som ble kromatografert under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (131 mg).
LRMS, m/z 515 (m+NH4)<+.>
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1, 45-2,05 (m, 12 H) , 2,55-2, 65 (m, 2 H), 2,95-3,1 (m, 1 H), 3,3-3,55 (m, 3 H) , 3,7-3,8 (m, 1 H), 3,9-4,05 (m, 1 H), 4,3-4,4 (m, 1 H), 7,3-7,8 (m,
8 H) .
Fremstilling 28
1-( fenylsulfonyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)-piperidin
Til en mettet løsning av hydrogenklorid i metanol (5 ml) ved værelsestemperatur ble det tilsatt forbindelsen i fremstilling 27 (125 mg), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Mettet, vandig natrium-bikarbonatløsning (30 ml) ble deretter tilsatt, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De sammenslåtte organiske stoffer ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (155 mg), som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC, Rf = 0,25 (kisel, diklormetan:metanol, 9:1, volumdeler) .
LRMS, m/z 414 (m+l)<+.>
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,45-2,5 (m, 12 H) , 2,55-2, 65 (m, 2 H) , 2,95-3,1 (m, 1 H), 3,3-3,55 (m, 3 H), 3,7-3,8 (m, 1 H), 3,9-4,05 (m, 1 H), 4,3-4,4 (m, 1 H), 7,3-7,8 (m, 8 H).
Fremstilling 29
Etyl- 3- cyano- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( tetrahydrofuran- 2-yloksy) pentanoat
Til en løsning av diisopropylamin (25,9 ml, 1 molekv.) i tetrahydrofuran (200 ml) ved -78 °C under nitrogen ble det tilsatt n-butyllitium (73,9 ml av en 2,5 M løsning, 1 molekv.). Løsningen fikk anta værelsestemperatur i løpet av 2 timer. En løsning av 2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)butannitril (fremstilling 17) (58 g, 158 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen ble omrørt i 1 time. En løsning av etyl-2-bromacetat (20,5 ml, 1 molekv.) i tetrahydrofuran (50 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Vann (10 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Vann (300 ml) og saltvann (300 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 300 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 300 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografi under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med dietyleter:heksan under anvendelse av gradienteluering (4:1 til 1:1, volumdeler) gav tittelforbindelsen.
LRMS, m/z 417 (m+NH4)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 0,85-0,9 (m, 1 H) , 1,1-1,75 (m, 10 H) , 2,1-2,3 (m, 1 H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 2,95-3,3 (m, 2 H), 3,4-3,55 (m, 1 H), 3,7-3,8 (m, 1 H), 4,05-4,15 (m, 2 H), 4,45 (s, br., 1 H), 7,3-7,55 (m, 3 H).
Fremstilling 30
4-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 2-[ tetrahydropyran- 2- yloksy] etyl)- 2-( 1H) pyrrolidon
Forbindelsen fra fremstilling 29 (9,0 g, 22,5 mmol) ble oppløst i mettet ammoniakalsk etanolløsning (100 ml) som inneholdt Raney-nikkel (1,0 g). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved 345 kPa (50 psi) og 50 °C i 2 timer, og den fikk deretter stå under en atmosfære av hydrogen i 14 timer. En ytterligere porsjon av Raney-nikkel (0,2 g) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogen ved 345 kPa (50 psi) og 50 °C i ytterligere 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, etanolen ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromato-graf ert under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av metanol:diklormetan (1:19 til 1:9, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (6,0 g).
LRMS, m/z 358 (m+l)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,4-1,8 (m, 6 H) , 2,05-2,2 (m, 2 H) , 2,7-2,75 (m, 2 H), 3,1-3,2 (m, 1 H), 3,4-3,5 (m, 1 H), 3,55-3,7 (m, 4 H), 4,4 (s, br., 1 H), 5,9 (s, br., 1 H), 7,0-7,5 (m, 1 H), 7,25-7,4 (m, 2 H).
Fremstilling 31
3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2-[ tetrahydropyran- 2- yloksy] etyl) pyrrolidin
Til en løsning av litiumaluminiumhydrid (100 mg, 2 molekv.) i tørr dietyleter (20 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt en løsning av forbindelsen fra fremstilling 30
(0,5 g, 1,4 mmol) i dietyleter (20 ml), og blandingen ble omrørt i 24 timer. En ytterligere porsjon av litiumaluminiumhydrid (50 mg, 1 molekv.) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Vann (0,1 ml) ble tilsatt, etterfulgt av 15 % vandig natrium-hydroksidløsning (0,1 ml) og vann (0,3 ml). Det faste stoff ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk for å gi en olje. Kromatografi under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med diklormetan :metanol:ammoniakk (94:5:1, volumdeler) gav tittelforbindelsen (200 mg).
TLC, Rf = 0,42 (kisel, diklormetan:metanol:ammoniakk, 90:9:1, volumdeler).
<X>H-NMR (CDC13) : 8 = 1, 45-1, 85 (m, 6 H) , 1,9-2,25 (m, 6 H) , 2,95-3,2 (m, 4 H), 3,2-3,65 (m, 2 H), 3,7-3,8 (m, 1 H), 4, 35-4, 45 (m, 1 H), 7,1-7,4 (m, 3 H) .
Fremstilling 32
l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2-[ tetrahydropyran- 2-yloksy] etyl) pyrrolidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 31 (1,4 g, 4,06 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,57 ml, 1 molekv.). Løsningen ble deretter avkjølt til 0 °C. Benzoylklorid (0,47 ml, 1 molekv.) ble tilsatt dråpevis, og løsningen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og deretter ved værelsestemperatur i 1 time. Den ubehandlede reaksjonsblanding ble vasket med vann (50 ml) og deretter mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (50 ml). Det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en olje. Kromatografi med kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av metanol:diklormetan (1:19 til 1:9, volumdeler) gav tittelforbindelsen (1,5 g) .
LRMS, m/z 488 (m+l)<+>.
<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,25-2,4 (m, 10 H) , 3,0-4,4 (m, 9 H) , 6,9-7,6 (m, 8 H).
Fremstilling 33
1-( 2- metoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2-[ tetrahydropyran- 2- yloksy] etyl) pyrrolidin
Denne forbindelse ble fremstilt ved en lignende metode som anvendt i fremstilling 32, idet man anvendte forbindelsen fremstilt i fremstillinger 31 og 2-metoksybenzoylklorid istedenfor benzoylklorid.
<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,2-2,25 (m, 10 H) , 3, 05-4, 45 (m,
11 H), 6,9-7,45 (m, 7 H). Fremstilling 34 l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin
En løsning av forbindelsen fra fremstilling 32 (1,5 g, 3,34 mmol) i metanol mettet med hydrogenklorid (50 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC, Rf = 0,61 (kisel, diklormetan:metanol, 9:1, volumdeler) .
LRMS, m/z 364 (m+l)<+>.
<X>H-NMR (CDC13) : 8 = 1,9-2,4 (m, br., 4 H), 3,3-4,1 (m, br., 6 H), 5,5-5,9 (m, br., 2 H), 7,0-7,6 (m, br., 7 H).
Fremstilling 35
1-( 2- metoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin
Denne forbindelse ble fremstilt ved en lignende metode som anvendt i fremstilling 34, idet man anvendte forbindelsen fremstilt i fremstilling 33.
LRMS, m/z 394 (m+l)<+.>
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,85-2,3 (m, 4 H) , 3,15-3,65 (m, 4 H) , 3,8-4,0 (m, 6 H), 6,9-7,45 (m, 7 H).
Fremstilling 36
l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( formylmetyl) pyrrolidin
Til en løsning av oksalylklorid (0,13 ml, 1,1 molekv.) i diklormetan (10 ml) ved -78 °C under nitrogen ble det tilsatt dimetylsulfoksid (0,23 ml, 2,4 molekv.), og løsningen ble omrørt ved -78 °C i 45 minutter. En løsning av forbindelsen fra fremstilling 34 (0,5 g, 1,37 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1,75 timer. Trietylamin (0,95 ml, 5 molekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur og ble omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter vasket med mettet, vandig natriumkarbonatløsning (50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi under anvendelse av kisel, idet man eluerte med etylacetat:metanol (19:1, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (300 mg).
LRMS 362, m/z (m+l)<+>.
<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 2,25-2,45 (m) , 2,65-2,9 (m) , 3,4-4,1 (m) , 9,45-9,6 (m) .
Fremstilling 37
1-( 2- metoksybenzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( formylmetyl)-pyrrolidin
Denne forbindelse ble fremstilt ved en lignende metode som anvendt i fremstilling 36, idet man anvendte forbindelsen fremstilt i fremstilling 35.
LRMS, m/z 392 (m+l)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 2,15-2,35 (m, 2 H) , 2,7-2,95 (m, 2 H) , 3,15-3,7 (m, 3 H), 3,75-3,9 (m, 3 H), 3,95-4,1 (m, 1 H), 6,9-7,5 (m, 7 H), 9,45-9,55 (m, 1 H).
Fremstilling 38
4( S)- 4- cyano- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( 1, 3- dioksolan- 2-yl) pentan- l- syre
Til en 1,0 M løsning av litiumheksametyldisilylazid i tetrahydrofuran (4,69 1) ved 5 °C under nitrogen ble det tilsatt en løsning av 3,4-diklorfenylacetonitril (750 g, 4,28 mol) i tetrahydrofuran (750 ml) dråpevis i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til 5 °C, og en løsning av 2-brommetyl-l,3-dioksolan (782 g) i tetrahydrofuran (780 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 50 minutter. Tetra-n-butylammoniumjodid (75 g) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen fikk anta værelsestemperatur og ble omrørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 5 °C, og en løsning av litiumheksametyldisilylazid i tetrahydrofuran (1,0 M, 4,69 1) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. Løsningen ble avkjølt til 5 °C, og en løsning av etyl-3-brompropanoat (840,5 g) i tetrahydrofuran (840 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5 °C, og 1,5 M vandig natriumhydroksidløsning (4,25 1, inneholdende 255 g natriumhydroksid) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x31). De kombinerte organiske stoffer ble vasket med vann (2x51). De vandige faser ble slått sammen og surgjort til pH 1 under anvendelse av 5 N vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (2x31).
De sammenslåtte organiske ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk til en konsentrasjon på ca. 3 ml/g basert på det teoretiske utbytte av produktet.
Diklormetan (50 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen ble vasket med vann (100 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (390 mg), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
TLC, Rf = 0,28 (kisel, heksan:etylacetat, 2:3, volumdeler) .
<1>H-NMR (CDCI3) : = 1,25-4,4 (m, 17 H) , 7,25-7,55 (m, 8 H) .
Ovennevnte eksperimentelle fremgangsmåte ble deretter gjentatt i identisk skala.
Til de sammenslåtte organiske løsninger fra begge reaksjoner ble det tilsatt (S)-(-)-alfa-metylbenzylamin (1,13 kg), og blandingen ble omrørt i 14 timer. Den tykke oppslemming ble deretter omrørt under avkjøling i et isbad i 2 timer og filtrert, det faste stoff ble vasket med etylacetat (2x11) og deretter tørket under redusert trykk ved 35 °C for å gi 1,85 kg av materialet. En porsjon av dette materialet (1,34 kg) ble oppløst i en blanding av butanon (2 1) og vann (503 ml), som ble oppvarmet under tilbakeløp. En ytterligere porsjon av butanon (4,7 1) ble tilsatt, og løsningen fikk avkjøles langsomt til værelsestemperatur over natten. Det resulterende faste stoff ble avfiltrert, vasket med butanon (2x11) og tørket under redusert trykk ved 35 °C i 10 timer for å gi 563 g av materialet (93,8 % e.e.). En ytterligere omkrystallisering fra butanon/vann gav tittelforbindelsen som et (S)-(-)-alfa-metylbenzylaminsalt i 99,8 % e.e. Til en omrørt opp-løsning av dette salt i etylacetat og vann ble det tilsatt 5 N vandig saltsyreløsning inntil pH 1 var oppnådd. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, sjiktene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen.
^-NMR (CDCI3) : 8 = 2,05-2,35 (m, 4 H) , 2,4-2,65 (m, 2 H) , 3,7-4,0 (m, 4 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 7,25-7,55 (m, 3 H), 9,9 (s, br., 1 H, syre).
Fremstilling 39
5( S)- 5-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( 1, 3- dioksolan- 2- ylmetyl)- 2( 1H)-piperidon
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 38 (13,5 g, 39,22 mmol) i iseddik (130 ml) ble det tilsatt platinaoksid (1,21 g), og blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen ved 414 kPa (60 psi) og ved værelsestemperatur i 17 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og en ytterligere porsjon av platinaoksid (1,21 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt under en atmosfære av hydrogen ved 414 kPa (60 psi) og ved værelsestemperatur i 48 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (80 ml) og vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (2 x 75 ml). Den organiske fase ble deretter separert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble omrørt i en løsning av heksan (20 ml) og etylacetat (20 ml) i 2 timer ved 0 °C og deretter avfiltrert for å gi tittelforbindelsen (8,15 g).
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1, 85-1, 95 (m, 1 H) , 2,0-2,25 (m, 4 H) , 2,35-2,4 (m, 1 H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 2 H), 3,8-3,9 (m, 3 H), 4,35-4,4 (m, 1 H) , 6,15 (s, br., 1 H), 7,2-7,45 (m, 3 H) ppm.
Fremstilling 40
3( S)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 1, 3- dioksolan- 2- ylmetyl)-piperidin
Til en omrørt løsning av litiumaluminiumhydrid (12,7 ml,
1 M løsning i tetrahydrofuran, 2,1 molekv.) i tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogen ble det tilsatt 5 (S)-5-(3,4-diklorfenyl)-5-(1,3-dioksolan-2-ylmetyl)-2(1H)-piperidon
(2 g, 6,06 mmol) (fremstilling 39) i tre porsjoner, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer.
Vann (0,48 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter etterfulgt av vandig natriumhydroksidløsning (0,48 ml, 15 % løsning, w/w). Etter 5 minutter ble vann (2 x 0,48 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter.
Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk og fordelt mellom etylacetat (100 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (100 ml). Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat for å gi en olje, som deretter ble utsatt for flashkolonnekromatografi med kiselgel, idet man eluerte med diklormetan:metanol (9:1) for å gi tittelforbindelsen (1,3 g) .
<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,4-1,5 (m, 1 H) , 1,55-1,7 (m, 1 H) , 1,8-1,9 (m, 1 H), 1,95-2,0 (m, 2 H), 2,05-2,1 (m, 1 H), 2,3 (s, br., 1 H), 2,8-2,9 (m, 2 H), 3,0-3,1 (m, 1 H), 3,3-3,35 (m, 1 H), 3,6-3,7 (m, 2 H), 3,8-3,9 (m, 2 H), 4,3-4,4 (m,
1 H), 7,2-7,3 (m, 1 H), 7,4-7,5 (m, 2 H). Fremstilling 41 3( S)- l- syklopropylacetyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-(( 1, 3-dioksolan- 2- yl) metyl) piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 40 (0,65 g, 2,06 mmol) i diklormetan (20 ml) ved værelsestemperatur under nitrogen ble det tilsatt syklopropyleddiksyre (206 mg, 1 molekv.), N-metylmorfolin (0,23 ml, 1 molekv.), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,316 g, 1 molekv.) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,546 g, 1,4 molekv.). Blandingen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble deretter helt i etylacetat (50 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, og den organiske fase ble separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert under anvendelse av kiselgel, idet man eluerte med etylacetat:heksan (1:1, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (0,7 g).
TLC, Rf 0,25 (kisel, etylacetat:heksan, 1:1, volumdeler). LRMS, m/z = 398 (m+l)<+.>
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 0,05-0,2 (m, 2 H) , 0,4-0,5 (m, 2 H) , 0,85-0,95 (m, 1 H), 1,35-2,4 (m, 2 H), 3,1-4,2 (m, 9 H), 4,7-4,75 (m, 1 H), 7,2-7,5 (m, 3 H).
Fremstilling 42
3( S)- l- syklopropylacetyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3- formylmetyl-piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 41 (0,7 g, 1,76 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt saltsyre (10 ml, 5 N løsning), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 timer. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat (30 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (30 ml), og den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,62 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<X>H-NMR (CDC13) : 8 = 0,1-0,2 (m, 2 H) , 0,5-0,6 (m, 2 H) , 0,9-1,0 (m, 1 H), 1,6-2,3 (m, 6 H), 2,65-2,7 (m, 2 H), 3,4-3,5 (m, 2 H), 3,8 (d, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 7,3-7,5 (m,
3 H), 9,5 (s, 1 H). Fremstilling 43 1-( t- butoksykarbonyl)- 3-( 1- piperazinyl) azetidin
Piperazin (23,69 g, 8 molekv.) ble smeltet, og l-(t-butoksykarbonyl)-3-metansulfonyloksyazetidin (se inter-nasjonal patentsøknad nr. WO93/19059) (8,64 g, 34,4 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 15 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, og overskuddet av piperazin ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert på kiselgel under anvendelse av gradient-eluering
(metanol:diklormetan, 1:19, varierende til 1:4, volumdeler)
for å gi tittelforbindelsen (6,32 g).
LRMS, m/z = 242 (m+l)<+>.
<1>H-NMR (de-DMSO) : 8 = 1,35 (s, 9 H) , 2,4-2,5 (m, 4 H) , 3,0-3,1 (m, 5 H), 3,2-4,2 (m, br., 5 H).
Fremstilling 44
1-( t- butoksykarbonyl)- 3-( 4- metylsulfonylpiperazin- l- yl)-azetidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 43 (8,06 g, 21,3 mmol) i diklormetan (160 ml) ble det tilsatt trietylamin (13,4 ml). Løsningen ble holdt under en nitrogenatmos-fære og avkjølt til 0 °C. Metansulfonylklorid (5,25 ml, 7,77 g, 3 molekv.) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur i løpet av 2,5 timer og deretter omrørt i ytterligere
18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (3 x
50 ml) og deretter saltvann (2 x 30 ml). Det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av vannfritt magnesium-sulf at. Blandingen ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med konsentrert vandig ammoniakk:metanol:diklormetan (1:10:89, volumdeler). Produktet fra dette kromatografitrinn ble deretter kolonnekromatografert igjen på kiselgel, idet man eluerte med metanol:etylacetat (1:10, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (0,9 g).
TLC, Rf = 0,6 (kisel, konsentrert vandig ammoniakk-løsning:metanol:diklormetan, 1:10:89, volumdeler).
LRMS, m/z = 320 (m+l)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,4 (s, 9 H) , 2,45 (t, 4 H) , 3,8 (s, 3 H), 3,1-3,2 (m, 1 H), 3,2-3,3 (m, 4 H), 3,75-3,8 (m,
2 H), 3,9-4,0 (m, 2 H). Fremstilling 45 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 1- fenyl-sulfonylpiperidin Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 28 (109 mg, 0,29 mmol) i diklormetan (4 ml) under nitrogen ved 0 °C ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,026 ml, 1,2 molekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Vann (30 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 40 ml). De kombinerte organiske stoffer ble deretter tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dette gav tittelforbindelsen (106 mg) som en gummi, som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC, Rf = 0,89 (kisel, metanol:diklormetan, 1:19, volumdeler) . Fremstilling 46 3-( 4- metylsulfonylpiperazin- l- yl) azetidin- bistrifluoracetat
Til en løsning av forbindelsen i fremstilling 44 (1,4 g, 5,8 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0 °C ble det tilsatt trifluoreddiksyre (5 ml dråpevis). Blandingen fikk deretter anta værelsestemperatur og ble omrørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, den resulterende gummi ble vasket med dietyleter, deretter triturert med dietyleter og filtrert for å gi tittelforbindelsen.
LRMS, m/z 220 (m+l)<+.>
<1>H-NMR (de-DMSO) : 8 = 2,4-2,5 (m, 2 H) , 2,9 (s, 3 H) , 3,1-3,2 (m, 4 H), 3,3-3,5 (m, 1 H), 3,8-4,0 (m, 4 H), 8,7-8,9 (m, 3 H) .
Fremstilling 47
2-( 3, 4- diklorfenyl) pent- 4- ennitril
Til en omrørt løsning av 3,4-diklorfenylacetonitril (800 g, 4,3 mol) i sykloheksan (16 1) ved værelsestemperatur ble det forsiktig tilsatt vandig natriumhydroksidløsning (1600 g natriumhydroksid i 8 1 vann). Denne tilsetning fikk reaksjonstemperaturen til å stige til 50 °C. Allylbromid (572 g, 1,1 molekv.) og tetra-n-butylammoniumkloridhydrat (40 g, 0,03 molekv.) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 50 °C. Den vandige fase ble fjernet, og det organiske sjikt ble vasket med vann (10 1). Den organiske fase ble filtrert gjennom kiselgel (1 kg) under redusert trykk for å gi en gul filtratløsning. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje (960 g) med 70 % renhet, og denne ble anvendt uten noen ytterligere rensing.
TLC, Rf = 0,71 (kisel, dietyleter:heksan, 1:1, volumdeler). LRMS, m/z = 226 (m+l)<+>.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 = 2,6-2,75 (m, 2 H) , 3,85 (t, 1 H) , 5,1-
5,25 (m, 2 H), 5,7-5,9 (m, 1 H) , 7,2-7,25 (m, 1 H), 7,5-7,55 (m, 2 H).
Fremstilling 48
4- cyano- 4-( 3, 4- diklorfenyl) hept- 6- ensyre
Til en omrørt suspensjon av 60 % w/w natriumhydridolje-dispersjon (231 g) i tetrahydrofuran (17 1) under nitrogen ved -10 °C ble det tilsatt en løsning av 3-brompropansyre (806,5 g) i tetrahydrofuran (6 1) dråpevis i løpet av
3 timer. Reaksjonsløsningen fikk anta værelsestemperatur i løpet av 22 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -10 °C. Samtidig ble en løsning av forbindelsen fra fremstilling 47 (1633,5 g) i tetrahydrofuran (2,5 1) tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer til en omrørt tetrahydro-furansuspensjon (2,5 1) av 60 % w/w natriumhydridolje-dispersjon (221 g) i tetrahydrofuran (2,5 1) under nitrogen ved -10 °C. Da tilsetningen var sluttført, fikk den andre reaksjonsløsningen anta værelsestemperatur i løpet av 18 timer. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt til
-10 °C, og den ble tilsatt med en kanyle til ovennevnte 3-brompropansyrenatriumsaltløsning i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, helt i vann (8 1) og gjort basisk til pH 9,3 med vandig natriumbikarbonat-løsning. Denne blandingen ble vasket med diklormetan (5 x 2,5 1), og den vandige porsjon ble surgjort til pH 1,0 med konsentrert saltsyre. Den vandige løsning ble ekstrahert
med diklormetan (4 x 2,5 1), og de organiske sjikt ble slått sammen, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Denne olje ble deretter triturert med heksan (1,5 1) for å gi tittelforbindelsen som et krem-farget, fast stoff (1153,3 g), som ble anvendt uten noen ytterligere rensing.
TLC, Rf = 0,42 (kisel, metanol:diklormetan, 1:9, volumdeler) .
LRMS, m/z = 316 m+NH4)<+.>
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 = 2,15-2,8 (m, 6 H) , 5,1-5,25 (m, 2 H) , 5,55-5,7 (m, 1 H), 7,2-7,25 (m, 1 H), 7,5-7,55 (m, 2 H) ppm.
Fremstilling 4 9
4( S)- 4- cyano- 4-( 3, 4- diklorfenyl) hept- 6- ensyre-( R)-(+)- 1-( 1-naftyl) etylaminsalt
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 48 (16 g) i etylacetat (50 ml) ble det tilsatt (R)-(+)-1-(1-naftyl)-etylamin (4,8 g). Løsningen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi en gummi. Denne gummien ble delvis oppløst i heksan:dietyleter (4:1, volumdeler,
150 ml), og sidene på kolben ble skrapet for å indusere krystallisering. Det hvite, faste stoff som ble dannet, ble avfiltrert og krystallisert tre ganger fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen (4,9 g).
Smp. 153-154 °C.
[ a]% 9 -7,1° (c = 0,0012) .
<X>H-NMR (CDCI3) : = 1,6 (d, 3 H) , 2,0-2,2 (m, 2 H) , 2,25-2,5 (m, 2 H), 2,5-2,7 (m, 2 H), 3,8-4,1 (s, br, 3 H), 5,0-5,2 (m, 3 H), 5,5-5,7 (m, 1 H), 7,15-7,25 (m, 1 H), 7,4-7,6 (m, 6 H), 7,75 (d, 1 H), 8,1 (d, 1 H).
Fremstilling 50
4( S)- 4- cyano- 4-( 3, 4- diklorfenyl) hept- 6- ensyre Til en omrørt løsning av forbindelsen fra fremstilling 49 (5,5 g) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt 1 N vandig
saltsyreløsning (100 ml). Det vandige sjikt ble deretter fjernet, og den organiske del ble vasket med 1 N vandig saltsyreløsning (70 ml). Det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av vandig magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen.
LRMS, m/z = 316 (m+NH4)<+.>
<*>H-NMR (CDC13) : 8 = 2,15-2,8 (m, 6 H) , 5,1-5,25 (m, 2 H) , 5,55-5,7 (m, 1 H), 7,2-7,25 (m, 1 H), 7,5-7,55 (m, 2 H).
Fremstilling 51
( 3( S)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3- allylpiperidin
Til en blanding av litiumaluminiumhydrid (867 mg,
2 molekv.) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt dråpevis en løsning av 4(S)-4-cyano-4-(3,4-diklorfenyl)hept-6-ensyre (3,4 g, 11,41 mol)
(fremstilling 50) i tetrahydrofuran (30 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt forsiktig etterfulgt av vandig natriumhydroksidløsning (2 x 20 ml). Det faste stoff ble avfiltrert, og filterkaken ble vasket med t-butylmetyleter (100 ml). Den organiske fase ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi under anvendelse av kiselgel, idet man anvendte gradienteluering (98:2, 19:1,
9:1 etylacetat, volumdeler) for å gi (a) tittelforbindelsen som var forurenset med (b) 4(S)-4-(aminometyl)-4-(3,4-diklorf enyl)hept-6-en-l-ol (2,55 g), og som ble anvendt uten ytterligere rensing.
LRMS, m/z 270 (m+l)<+.>
Fremstilling 52
3( S)- l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3- allylpiperidin
Til en løsning av produktet fra fremstilling 51 (2,55 g) i diklormetan (70 ml) ved 0 °C ble det tilsatt trietylamin (3,9 ml) og benzoylklorid (1,43 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter.
Diklormetan (50 ml) ble tilsatt, løsningen ble vasket med saltsyre (2 N, 2 x 200 ml), og den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum som ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av heksan:etylacetat (9:1 til 1:4, volumdeler).
Dette produkt (2,02 g) ble deretter omrørt sammen med 2 % natriumhydroksid i metanol (60 ml) i 1 time. Diklormetan (60 ml) ble tilsatt, blandingen ble vasket med vann (100 ml), og den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum. Dette ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av heksan:etylacetat (4:1 til 2:3, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (1,24 g). LRMS, m/z 374 (m+l)<+.>
TLC, Rf = 0,59 (kisel, heksan:etylacetat, 1:1 volumdeler). <1>H-NMR (CDC13) : 8 = 1,35-1,7 (m, 2 H) , 1,8-1,9 (m, 2 H) , 2,1-2,2 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 2 H), 3,2-3,8 (m, 2 H), 4,5-4,6 (m, 1 H), 4,9-5,1 (m, 2 H), 5,4-5,5 (m, 1 H) , 7,2-7,6 (m, 8 H) .
Fremstilling 53
3( S)- l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 3- hydroksypropyl)-piperidin
Til 9-borasyklo[3.3.1]nonan (22,06 ml, 0,5 M løsning i tetrahydrofuran) ble det tilsatt en løsning av forbindelsen fra fremstilling 52 (825 mg, 2,21 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 90 minutter. Vandig natriumhydroksid (3,7 ml, 3 M løsning) og etanol (7 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble avkjølt i et is-/vannbad. Hydrogenperoksid (3,7 ml, 30 % w/w vandig løsning) ble deretter tilsatt dråpevis, og løsningen ble omrørt i 1 time.
Etylacetat (50 ml) ble tilsatt, løsningen ble vasket med vann (2 x 50 ml), og den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (20 ml), og løsningen ble avkjølt i et isbad. Trietylamin (1,5 ml, 5 molekv.) og benzoylklorid (0,65 ml, 2,5 molekv.) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 0 minutter.
Diklormetan (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med vandig saltsyre (2 x 50 ml, 2 M løsning). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk.
Residuet ble omrørt sammen med 4 % natriumhydroksid i metanolløsning (50 ml) i 1 time. Diklormetan (60 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med vann (100 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum som ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med en løsningsmiddelgradient av heksan:etylacetat (4:1 til 1:3, volumdeler) for å gi tittelforbindelsen (320 mg).
LRMS, m/z = 392 (m+l)<+.>
TLC, Rf = 0,22 (kisel, heksan:etylacetat, 2:3, volumdeler). ^•H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,1-1,3 (m, 1 H) , 1,4-1,55 (m, 2 H) , 1,6-1,95 (m, 6 H), 2,1-2,2 (m, 1 H), 3,3-3,85 (m, 4 H), 4,25-4,35 (m, 1 H), 7,25-7,5 (m, 8 H).
Fremstilling 54
3( R)- l- benzoyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 3- metansulfonyloksy-propyl) piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 53 (320 mg, 0,82 mol) i diklormetan (10 ml) under nitrogen avkjølt i et isbad ble det tilsatt trietylamin (0,34 ml, 3 molekv.) og metansulfonylklorid (0,096 ml, 1,5 molekv.). Blandingen ble omrørt i 15 minutter.
Diklormetan (50 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen ble vasket med vann (100 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (390 mg), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
TLC, Rf = 0,28 (kisel, heksan:etylacetat, 2:3, volumdeler). <1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,25-4,4 (m, 17 H) , 7,25-7,55 (m, 8 H) .
Farmakologiske data
Forbindelsen i eksempel 2 ble testet med hensyn til In-aktivitet ved metoden beskrevet på side 4 0 og gav en pIC50-verdi på 8,4.
Claims (12)
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
eller et farmasøytisk akseptable salt derav, hvor R er C3-C7-sykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med Ci-C4-alkoksy eller Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med C3-C7 cykloalkyl,
A er CO eller S02;
R<1> er fenyl eventuelt substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen;
R2 er en gruppe med formel:
R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H og Ci-C4-alkyl, idet nevnte Ci-C4-alkyl er eventuelt substituert med fluor;
R<7> er H,
X er Ci-C4-alkylen; XI er en direkte binding;
X<2> er en direkte binding;
W er 0, NS02 (Ci-C4-alkyl) eller NS02NR<5>R6,
m er 0, 1 eller 2;
n er 1 eller 2.
2. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at R er C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C6-alkyl substituert med C3-C7-cykloalkyl.
3. Forbindelse eller salt ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at A er CO.
4. Forbindelse eller salt ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at X er etylen eller propylen.
5. Forbindelse eller salt ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved atmerO eller 1.
6. Forbindelse eller salt ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved stereokjemien i formel (IA) :
7. Forbindelse eller salt ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved: (i) R er fenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er propylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (ii) R er fenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorf enyl, R<2> er 4-aminosulfonylpiperazin-l-yl, X er propylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (iii) R er sykloheksyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorf enyl, R<2 >er morfolino, X er propylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (iv) R er sykloheksyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorf enyl, R<2 >er 4-aminosulfonylpiperazin-l-yl, X er propylen, X<1 >er en direkte binding og m er 1; (v) R er syklopropyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorf enyl, R<2 >er morfolino, X er propylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (vi) R er syklopropyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorf enyl, R<2 >er 4-aminosulfonylpiperazin-l-yl, X er propylen, X<1 >er en direkte binding og m er 1; (vii) R er fenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 0; (viii) R er 2-metoksyfenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 0; (ix) R er fenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (x) R er 2-metoksyfenyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (xi) R er fenyl, A er S02, R1 er 3,4-diklorf enyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; (xii) R er syklopropylmetyl, A er CO, R<1> er 3,4-diklorfenyl, R<2> er morfolino, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 1; eller (xiii) R er syklopropylmetyl, A er CO, R1 er 3,4-diklorfenyl, R<2> er 4-metansulfonylpiperazin-l-yl, X er etylen, X<1> er en direkte binding og m er 1.
8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse eller et salt ifølge et av de foregående krav og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsstoff eller bærerstoff.
9. Anvendelse av en forbindelse eller et salt ifølge et av kravene 1-11, eller sammensetning derav ifølge krav 12, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom ved å frembringe en antagonistisk effekt på et takykinin som innvirker på den humane neurokinin-1(NKi)-, humane neurokinin-2(NK2) - eller humane neurokinin-3(NK3)-reseptor eller en kombinasjon av to eller flere derav.
10. Anvendelse som i krav 14, hvor sykdommen er en inflammatorisk sykdom, så som artritt, psoriasis, astma eller inflammatorisk tarmsykdom, en forstyrrelse i det sentrale nervesystem (CNS), så som angst, depresjon, demens eller psykose, en gastrointestinal (GI) forstyrrelse, så som funksjonell tarmsykdom, irritabelt tarmsyndrom, gastro-øsofageal refluks, fekal inkontinens, kolitt eller Crohns sykdom, en forstyrrelse i den urogenitale trakt, så som inkontinens, hyperrefleksi eller cystitt, en pulmonal forstyrrelse, så som kronisk obstruktiv luftveissykdom, en allergi, så som eksem, kontaktdermatitt eller rhinitt, en hypersensitivitetsforstyrrelse, så som giftsumak, en perifer nevropati, så som diabetisk nevropati, neuralgi,
kausalgi, smertefull nevropati, en svie, herpetisk neuralgi eller postherpetisk neuralgi, hoste eller akutt eller kronisk smerte.
11. Forbindelse, karakterisert ved formel:
hvor R, A, R<1> og m er som definert i krav 1;
hvor R, A, R<1>, m, X<1> og R2 er som definert i krav 1;
hvor R<1>, m, X, X<1> og R2 er som definert i krav 1;
hvor X, R, A, R<1> og m er som definert i krav 1 og Z<3> er en avgående gruppe, for eksempel klor, brom, jod, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy;
hvor R1<0> er en gruppe med formel:
WA er CHNZ4R5, X, X1, X<2>, R, A, R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, m og n er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og Z<4> er en beskyttende gruppe, for eksempel t-butoksykarbonyl;
hvor X, R, A, R1 og m er som definert i krav 1, og Z<7> er en avgående gruppe, for eksempel metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy;
hvor X, R, A, R<1> og m er som definert i krav 1;
hvor R<12> er
hvor WB, CHZ<8>, Z<8> er en passende avgående gruppe (for eksempel halogen, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy) , og X, X<1>, X<2>, R, A, R<1>,
R5, R6, R<7>, m og n er som definert i krav 1;
hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R2 og m er som definert i krav 1, og Z<9> er en avgående gruppe (for eksempel halogen, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy); eller
hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R<2> og m er som definert i krav 1, og Z<9> er som definert ovenfor under (j).
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse eller et salt ifølge et av kravene 1-11, karakterisert ved at den omfatter: (a) hvor X er (C0-C3-alkylen) CH2-, hvis metylengruppe er knyttet til azetidinnitrogenatomet, og R, R<1>, A, R<2>, X<1> og m er som definert i krav 1, reduktiv aminering idet man anvender som utgangsmaterialer en forbindelse med formel:
hvor R, A, R<1> og m er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I), og en forbindelse med formel:
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R<2> og X<1> er som definert i krav 1; (b) hvor X, A, X1, R<1>, R2 og m er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse med formel (XXII):
med en forbindelse med formel R-A-Z<2>, hvor R er som definert i krav 1, og R-A-Z2 er RC02H eller.et derivat derav som egner seg for acylering av aminer, eller er RS02Z<2> som egner seg for sulfonylering av aminer, hvor Z<2> er en egnet avgående gruppe, så som klor, brom eller jod; (c) hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R2 og m er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse med formel:
hvor X, R, A, R<1> og m er som definert i krav 1, og Z<3> er en egnet avgående gruppe, for eksempel klor, brom, jod, metansulf onyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, med en forbindelse med formel:
hvor R2 og X<1> er som definert i krav 1; (d) hvor R<1> er fenyl, og X, X<1>, R, A, R2 og m er som definert i krav 1, hydrogenolyse av en forbindelse med formel (I), hvor R<1> er fenyl substituert med klor, brom eller jod, og X, X<1>, R, R2 og m er som definert i krav 1; (e) hvor X<1> er en direkte binding, og R<2> er en gruppe med formel:
og X, W, R, A, R1, R<5>, R6, R<7>, m og n er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse med formel:
hvor X, R, A, R<1> og m er som definert i krav 1, og Z<7> er en passende avgående gruppe (for eksempel metansulfonyloksy
eller p-toluensulfonyloksy), med en forbindelse med formel:
respektive, hvor W, R<5>, R<6>, R<7>, og n er som definert i krav 1; (f) hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R2 og m er som definert i (e) ovenfor, reduktiv aminering idet man anvender som utgangsmaterialer en forbindelse med formel:
hvor X, R, A, R<1> og m er som definert i krav 1, og en forbindelse med formel:
etter behov, eller et syreaddisjonssalt derav, hvor W, R<5>, R<6>, R7 og n er som definert i krav 1; (g) derivatisering av visse aminforbindelser med formel (I), hvor R2 er
hvor W er NH eller CHNHR<5>, W<1> er CHNHR<5> og X, X<1>, X<2>, R, A, R<1>, R5, R6, R<7>, m og n er som definert i krav 1, for å tilveiebringe (i) en forbindelse med formel (I), hvor W er NS02(Ci-C4-alkyl), NS02NR5R<6>, hvor R5 og R6 er som definert i krav 1, ved omset-ning med et Ci~C4-alkansulfonylklorid eller -bromid, et Ci-C4-alkansulfonsyreanhydrid eller en forbindel-se med formel: R<5>R<6>NS02(C1 eller Br), eventuelt i nærvær av en egnet syreakseptor, for eksempel trietylamin;
eller (ii) en forbindelse med formel (I), hvor W er NS02NR<5>R<6 >eller hvor R<5> og R<6> er som definert i krav 1, ved omsetning med en forbindelse med formel: (h) intramolekylær syklisering av en forbindelse med formel:
hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R2 og m er som definert i krav 1, og Z<9> er en egnet avgående gruppe (for eksempel halogen, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy), eventuelt i nærvær av en egnet syreakseptor, for eksempel trietylamin; og eller (i) hvor A er CO, intramolekylær syklisering av en forbindelse med formel (XXX):
hvor X, X<1>, R, A, R<1>, R<2> og m er som definert ovenfor i metode (o), og reaksjonen utføres ved behandling med en passende base, så som n-butyllitium, idet prosessen etterfølges eventuelt av omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9600235.7A GB9600235D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-01-05 | Therapeutic agents |
PCT/EP1996/005613 WO1997025322A1 (en) | 1996-01-05 | 1996-12-09 | 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO982651L NO982651L (no) | 1998-06-09 |
NO982651D0 NO982651D0 (no) | 1998-06-09 |
NO311838B1 true NO311838B1 (no) | 2002-02-04 |
Family
ID=10786682
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19982651A NO311838B1 (no) | 1996-01-05 | 1998-06-09 | 3-Azetidinylalkylpiperidiner eller -pyrrolidiner som takykininantagonister |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6242438B1 (no) |
EP (1) | EP0871623B1 (no) |
JP (2) | JP3123611B2 (no) |
KR (1) | KR100275402B1 (no) |
AP (1) | AP709A (no) |
AR (2) | AR005338A1 (no) |
AT (1) | ATE232526T1 (no) |
AU (1) | AU708282B2 (no) |
BG (1) | BG102589A (no) |
BR (1) | BR9612412A (no) |
CA (1) | CA2237189C (no) |
CO (1) | CO4750815A1 (no) |
CZ (1) | CZ209398A3 (no) |
DE (1) | DE69626220T2 (no) |
DK (1) | DK0871623T3 (no) |
DZ (1) | DZ2155A1 (no) |
ES (1) | ES2190486T3 (no) |
GB (1) | GB9600235D0 (no) |
HR (1) | HRP970006A2 (no) |
HU (1) | HUP9903590A3 (no) |
IL (2) | IL145324A0 (no) |
IS (1) | IS1876B (no) |
MA (1) | MA26417A1 (no) |
NO (1) | NO311838B1 (no) |
NZ (1) | NZ324712A (no) |
OA (1) | OA10863A (no) |
PE (1) | PE29798A1 (no) |
PL (1) | PL185723B1 (no) |
RU (1) | RU2158264C2 (no) |
SI (1) | SI0871623T1 (no) |
SK (1) | SK89598A3 (no) |
TN (1) | TNSN96174A1 (no) |
TR (1) | TR199801268T2 (no) |
TW (1) | TW472054B (no) |
UY (1) | UY24429A1 (no) |
WO (1) | WO1997025322A1 (no) |
YU (1) | YU71496A (no) |
ZA (1) | ZA9747B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9714129D0 (en) * | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Azetidines |
AU1089599A (en) * | 1997-10-15 | 1999-05-03 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
HUP0004321A3 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-29 | Sankyo Co | Alicyclic acylated heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9821898D0 (en) * | 1998-10-08 | 1998-12-02 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
ATE367811T1 (de) * | 2000-06-12 | 2007-08-15 | Univ Rochester | Methode zur behandlung von hitzewallungen, durch verwendung eines tachikinin-rezeptor antagonisten |
US6642226B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-11-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted phenyl-piperidine methanone compounds |
GB0130261D0 (en) | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Lactams as tachykinin antagonists |
US7674783B2 (en) * | 2002-11-22 | 2010-03-09 | Dimera Inc. | Estrogen beta receptor agonists to prevent or reduce the severity of cardiovascular disease |
ES2282731T3 (es) * | 2002-12-23 | 2007-10-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de 1-piperidin-4-il-4-azetidin-3-il-piperazina sustituida y su uso como antagonistas de neuroquininas. |
TW200508221A (en) | 2003-06-13 | 2005-03-01 | Astrazeneca Ab | New azetidine compounds |
MXPA06014574A (es) | 2004-06-24 | 2007-03-12 | Incyte Corp | Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos. |
EP1773773A4 (en) * | 2004-06-24 | 2009-07-29 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
EP1858896B1 (en) | 2005-03-08 | 2010-08-18 | Janssen Pharmaceutica NV | Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists |
AR057828A1 (es) | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
US8106208B2 (en) | 2006-05-18 | 2012-01-31 | Albireo Ab | Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists |
BRPI0807972A2 (pt) | 2007-01-24 | 2014-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1 |
AR074755A1 (es) * | 2008-12-16 | 2011-02-09 | Astrazeneca Ab | Derivados cuaternarios de piperidina y sus usos |
RU2011147200A (ru) * | 2009-04-22 | 2013-05-27 | Янссен Фармацевтика Нв | Азетидинилдиамиды в качестве ингибиторов моноациглицерин-липазы |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676055B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
EP0696280B1 (en) * | 1993-05-06 | 1997-09-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists |
FR2719311B1 (fr) * | 1994-03-18 | 1998-06-26 | Sanofi Sa | Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic. |
TW432061B (en) * | 1994-08-09 | 2001-05-01 | Pfizer Res & Dev | Lactams |
GB9601202D0 (en) * | 1996-01-22 | 1996-03-20 | Pfizer Ltd | Piperidones |
GB9812037D0 (en) * | 1998-06-04 | 1998-07-29 | Pfizer Ltd | Piperidones |
GB9821898D0 (en) * | 1998-10-08 | 1998-12-02 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
-
1996
- 1996-01-05 GB GBGB9600235.7A patent/GB9600235D0/en active Pending
- 1996-12-06 TW TW085115107A patent/TW472054B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 US US09/297,736 patent/US6242438B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 PL PL96327665A patent/PL185723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 RU RU98114667/04A patent/RU2158264C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 NZ NZ324712A patent/NZ324712A/xx unknown
- 1996-12-09 DK DK96943119T patent/DK0871623T3/da active
- 1996-12-09 CZ CZ982093A patent/CZ209398A3/cs unknown
- 1996-12-09 CA CA002237189A patent/CA2237189C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 AT AT96943119T patent/ATE232526T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 IL IL14532496A patent/IL145324A0/xx unknown
- 1996-12-09 HU HU9903590A patent/HUP9903590A3/hu unknown
- 1996-12-09 SK SK895-98A patent/SK89598A3/sk unknown
- 1996-12-09 DE DE69626220T patent/DE69626220T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 WO PCT/EP1996/005613 patent/WO1997025322A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-09 TR TR1998/01268T patent/TR199801268T2/xx unknown
- 1996-12-09 JP JP09520769A patent/JP3123611B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 SI SI9630590T patent/SI0871623T1/xx unknown
- 1996-12-09 BR BR9612412A patent/BR9612412A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-09 AU AU11950/97A patent/AU708282B2/en not_active Ceased
- 1996-12-09 EP EP96943119A patent/EP0871623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 KR KR1019980705159A patent/KR100275402B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 ES ES96943119T patent/ES2190486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 IL IL12430996A patent/IL124309A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 AP APAP/P/1996/000901A patent/AP709A/en active
- 1996-12-27 PE PE1996000960A patent/PE29798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-31 DZ DZ960200A patent/DZ2155A1/fr active
- 1996-12-31 TN TNTNSN96174A patent/TNSN96174A1/fr unknown
- 1996-12-31 MA MA24446A patent/MA26417A1/fr unknown
- 1996-12-31 YU YU71496A patent/YU71496A/sr unknown
-
1997
- 1997-01-02 AR ARP970100003A patent/AR005338A1/es unknown
- 1997-01-02 AR ARP970100004A patent/AR005339A1/es unknown
- 1997-01-03 HR HR9600235.7A patent/HRP970006A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-01-03 ZA ZA9747A patent/ZA9747B/xx unknown
- 1997-01-03 UY UY24429A patent/UY24429A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-01-07 CO CO97000263A patent/CO4750815A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-28 IS IS4760A patent/IS1876B/is unknown
- 1998-05-29 OA OA9800066A patent/OA10863A/en unknown
- 1998-06-09 NO NO19982651A patent/NO311838B1/no unknown
- 1998-06-30 BG BG102589A patent/BG102589A/xx unknown
-
2000
- 2000-05-10 JP JP2000136658A patent/JP3254205B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2150468C1 (ru) | Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании | |
NO311838B1 (no) | 3-Azetidinylalkylpiperidiner eller -pyrrolidiner som takykininantagonister | |
US20070249589A1 (en) | Novel diazepan derivatives | |
EP0862567A1 (en) | 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists | |
US20040132710A1 (en) | Lactams as tachkinin antagonists | |
US5846965A (en) | 3-aza and 3-oxa piperidone tachykinin antagonists | |
WO2010060703A1 (en) | 3-(benzylamino)-pyrrolidine derivatives and their use as nk-3 receptor antagonists | |
US5741790A (en) | Azetidines | |
JP2000119251A (ja) | 複素環式化合物 | |
KR100218626B1 (ko) | 타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐 |