NO309459B1 - Echo contrast agent, as well as method of preparation thereof - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en vandig tilberedning for opptagelse og stabilisering av mikrogassbobler til bruk som ekkokontrastmiddel, samt en fremgangsmåte ved frem-stillling av et slikt middel. The invention relates to an aqueous preparation for absorbing and stabilizing microgas bubbles for use as an echo contrast agent, as well as a method for producing such an agent.

Teknikkens stand State of the art

Fordi ultralyd av gassbobler som er suspendert i væske reflekteres sterkt, ble det allerede på et tidlig tids-punkt foreslått som kontrastmiddel for ultralyddiagnostikk vandige tilberedninger som inneholder stabiliserende mirkogassbobler. Mikrogassbobler kan stabiliseres i vandige tilberedninger ved å senke overflatespenningen, dvs. ved tilsetning av egnede tensider. Because ultrasound of gas bubbles suspended in liquid is strongly reflected, aqueous preparations containing stabilizing microscopic gas bubbles were already proposed as a contrast agent for ultrasound diagnostics at an early point. Microgas bubbles can be stabilized in aqueous preparations by lowering the surface tension, i.e. by adding suitable surfactants.

I EP-B-0077752 er det angitt at vandige oppløsninger som inneholder et tensid eller en tensidblanding og i tillegg en viskositetsøkende substans har fordelaktige kontrast-frembringende egenskaper. Blant tensidene som kommer på tale er det angitt bl.a. ikke-ionogene lecitiner og leci-tinfraksjoner samt polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymerer. I de seks fremstillingseksempler i EP-B-0077752 er det angitt tilberedninger som inneholder som tensid en polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymer og som viskositetsøkende substans glukose eller dekstran eller selve polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymeren. En etterprøvning av frem-stillingseksemplene har vist at den kontrastgivende virk-ning ikke er tilfredsstillende. Således er tilberedningene ifølge EP B-0077752 ikke egnet for avbildninger av venstrehjerter. In EP-B-0077752 it is stated that aqueous solutions containing a surfactant or a surfactant mixture and in addition a viscosity-increasing substance have advantageous contrast-producing properties. Among the surfactants mentioned are, among other things, non-ionic lecithins and lecithin fractions as well as polyoxyethylene polyoxypropylene polymers. In the six production examples in EP-B-0077752, preparations are indicated which contain as surfactant a polyoxyethylene polyoxypropylene polymer and as viscosity-increasing substance glucose or dextran or the polyoxyethylene polyoxypropylene polymer itself. A check of the manufacturing examples has shown that the contrast-giving effect is not satisfactory. Thus, the preparations according to EP B-0077752 are not suitable for imaging left hearts.

Det ble nå overraskende funnet at vandige tilberedninger som ved siden av polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymerer inneholder negativt ladede fosfolipider, på overraskende måte egner seg for opptagelse og stabilisering av mikrogassbobler . It was now surprisingly found that aqueous preparations which, in addition to polyoxyethylene polyoxypropylene polymers, contain negatively charged phospholipids are surprisingly suitable for absorbing and stabilizing microgas bubbles.

Beskrivelse av oppfinnelsen Description of the invention

Gjenstand for oppfinnelsen er således vandige tilberedninger for opptagelse og stabilisering av mikrogassbobler til bruk som ekkokontrastmidler, polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymerer som inneholder negativt ladede fosfolipider med unntak av vandige løsninger av antistoffer eller av fysostigmin inneholdende polyoksyetylen - polyoksypropylen - polymere og fosfolipider samt med unntak av vandige løs-ninger inneholdende 0,23% (vekt/volum) polyoksyetylen - polyokrypropylen - polymere. Ytterligere gjenstander fremgår av patentkravene. The subject matter of the invention is thus aqueous preparations for absorbing and stabilizing microgas bubbles for use as echo contrast agents, polyoxyethylene polyoxypropylene polymers containing negatively charged phospholipids with the exception of aqueous solutions of antibodies or of physostigmine containing polyoxyethylene - polyoxypropylene - polymers and phospholipids as well as with the exception of aqueous solutions -nings containing 0.23% (weight/volume) polyoxyethylene - polyoxypropylene - polymers. Further items appear in the patent claims.

Som polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymerer er de med en middels molekylvekt på 8350 til 14000 foretrukket. Polyok-syetyienpolyoksypropylen-polymerer betegnes som poloksame-rer og kan fås i handelen f.eks. under varmerket "Pluro-nics" (Wyandotte Chemicals Corp.). Tilberedningene ifølge oppfinnelsen inneholder 0,1 til 10 %, fortrinnsvis 1 til 5 % polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymerer. De negativt ladede fosfolipider foreligger i en mengde på 0,01 til 5 %, fortrinnsvis 0,5 til 2 %. Prosentangivelsene refererer seg til vekt/volum. As polyoxyethylene polyoxypropylene polymers, those with an average molecular weight of 8,350 to 14,000 are preferred. Polyoxyethylene polyoxypropylene polymers are referred to as poloxamers and are commercially available, e.g. under the trademark "Pluro-nics" (Wyandotte Chemicals Corp.). The preparations according to the invention contain 0.1 to 10%, preferably 1 to 5% polyoxyethylene polyoxypropylene polymers. The negatively charged phospholipids are present in an amount of 0.01 to 5%, preferably 0.5 to 2%. The percentages refer to weight/volume.

Som negativt ladede fosfolipider kommer fosfatidylglycero-ler, fosfatidylinositoler, fosfatidyletanolaminer og fos-fatidylseriner og deres lysoformer på tale. Med lysoformer av negativt ladede fosfolipider menes de negativt ladede fosfolipider som inneholder bare en acylrest. Foretrukket er lysoformer av negativt ladede fosfolipider hvor acyl-gruppene er bundet til oksygenet av glycerolmolekylets karbohatom 1. Spesielt foretrukkede negativt ladede fosfolipider er dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG) og distearoylfosfatidylglycerol (DSPG), hvorved distearoylfosfatidylglycerol (DSPG) er helt spesielt foretrukket. Negatively charged phospholipids include phosphatidylglycerols, phosphatidylinositols, phosphatidylethanolamines and phosphatidylserines and their lysoforms. By lysoforms of negatively charged phospholipids is meant the negatively charged phospholipids that contain only one acyl residue. Preferred are lysoforms of negatively charged phospholipids where the acyl groups are bound to the oxygen of carbon atom 1 of the glycerol molecule. Particularly preferred negatively charged phospholipids are dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) and distearoylphosphatidylglycerol (DSPG), whereby distearoylphosphatidylglycerol (DSPG) is particularly preferred.

Tilberedningene ifølge oppfinnelsen utmerker seg overfor teknikkens stand ved at man med små mekaniske utlegg kan frembringe ekkokontrastmidler som inneholder mikrogassbobler, som på grunn av sin store stabilitet frembringer en i lang tid vedvarende kontrast og som utmerker egner seg til avbildning av venstrehjerte. Spesielt skal det fremheves at tilberedningene ifølge oppfinnelsen egner seg utmerket til avbildning av indre oveflatestrukturer, idet mikrogassboblene øyensynlig sitter godt fast på overflaten og således, også etter spylingen av mikrogassboblene som befinner seg i lumen av kar, frembringer en opplysningsrik kontrast. Således er det f.eks. mulig å fremstille tyde-ligere hjertets dynamikk også etter utvaskningen av kon-trastmiddelet. The preparations according to the invention stand out compared to the state of the art in that, with small mechanical devices, echocontrast agents containing microgas bubbles can be produced, which, due to their great stability, produce a long-lasting contrast and which are excellently suitable for imaging the left heart. In particular, it should be emphasized that the preparations according to the invention are excellently suited for imaging internal surface structures, as the microgas bubbles apparently stick firmly to the surface and thus, even after flushing the microgas bubbles which are located in the lumen of vessels, produce an informative contrast. Thus, it is e.g. possible to produce a clearer picture of the heart's dynamics even after the washout of the contrast medium.

Fremstillingen av tilberedelsene ifølge oppfinnelsen er uproblematisk og kan skje ved at de enkelte komponenter sammen eller etter hverandre tilsettes til vann og om nødvendig oppløses under oppvarmning og omrøring. Om ønsket, kan de også steriliseres, f.eks. ved varmesterili-sering. The preparation of the preparations according to the invention is unproblematic and can be done by adding the individual components together or one after the other to water and, if necessary, dissolving them while heating and stirring. If desired, they can also be sterilized, e.g. by heat irradiation.

Som spesielt godt egnet for justeringen av isotonien av tilberedelsene ifølge oppfinnelsen, har glycerin, manitt og ammoniumsalter av aminosyrer, fortrinnsvis glycin, vist seg å være. Glycerin, mannitol and ammonium salts of amino acids, preferably glycine, have been found to be particularly suitable for adjusting the isotonicity of the preparations according to the invention.

Frembringelsen av mikrogassbobler skjer hensiktsmessig kort før administrering til pasientene som skal undersø-kes, og foretas på i og for seg kjent måte. Hvis f.eks. tilberedelsen ifølge oppfinnelsen stilles til rådighet i en gjennomstikningsflaske, så kan oppløsningen sammen med den ønskede mengde luft trekkes opp i en vanlig sprøyte og injiseres igjen med høyest mulig trykk via en trang kanyle inn i gjennomstikningsflasken. Om nødvendig gjentas opp-trekningen og utsprøytingen flere ganger. Alternativt kan tilberedelsene ifølge oppfinnelsen også trykkes frem og tilbake mellom to sprøyter via et forbindelsesstykke med trangt tverrsnitt eller et blandingskammer som er koblet mellom de to sprøytene. Sistnevnte fremgangsmåte fører til spesielt informative ultralydbilder, hvorved resultatet samtidig forbedres ytterligere. The production of microgas bubbles conveniently takes place shortly before administration to the patients to be examined, and is carried out in a manner known per se. If e.g. the preparation according to the invention is made available in a puncture bottle, then the solution together with the desired amount of air can be drawn up into an ordinary syringe and injected again with the highest possible pressure via a narrow cannula into the puncture bottle. If necessary, the pulling up and spraying is repeated several times. Alternatively, the preparations according to the invention can also be pressed back and forth between two syringes via a connecting piece with a narrow cross-section or a mixing chamber which is connected between the two syringes. The latter method leads to particularly informative ultrasound images, whereby the result is further improved at the same time.

Som gass ved fremstilling av mirkogassboblene kommer alle fysiologisk forenlige gasser på tale. Tilberedelsene i-følge oppfinnelsen oppskummes med 0,01 til 0,1, fortrinn-vis 0,04 til 0,06 ml gass pr. 1 ml. De administreres fortrinnsvis intravenøst etter fremstilling av mikrogassboblene. Alt etter anvendelsesformål, administreres 1 til 20 ml, fortrinnsvis 2 til 8 ml, og spesielt foretrukket 5 ml av tilberedelsene ifølge oppfinnelsen. All physiologically compatible gases can be used as gas in the production of microgas bubbles. The preparations according to the invention are foamed with 0.01 to 0.1, preferably 0.04 to 0.06 ml of gas per 1 ml. They are preferably administered intravenously after the production of the microgas bubbles. Depending on the intended use, 1 to 20 ml, preferably 2 to 8 ml, and particularly preferably 5 ml of the preparations according to the invention are administered.

Det skal fremheves spesielt at tilberedelsene ifølge oppfinnelsen kan doseres lavere på grunn av sin i forhold til teknikkens stand økede effektivitet. It should be emphasized in particular that the preparations according to the invention can be dosed lower due to their increased effectiveness in relation to the state of the art.

Eksempler Examples

1. 3,0 g polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymer med en middels molekylvekt på 8400 ("Pluronic F68") , 1,0 g dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG) og 3,6 g glycerin tilsettes til 80 ml vann. Man oppvarmer til ca. 80°C og rører til en fullstendig oppløsning har funnet sted. Etter av-kjøling fylles destillert vann opp til 100 ml. 2. Man går frem slik som i eksempel 1, med den forskjell, at det i stedet for DPPG anvendes 1,0 g soyafos-fatidylglycerol (fa. Lucas Meyer, Hamburg). 3. I 80 ml vann tilsettes 1,1 g glycin. Med fortynnet ammoniakk innstilles en pH på 6 til 7. Til oppløsningen tilsettes 3,0 g polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymer med en middels molekylvekt på 8400 ("Pluronic F68") og 1,0 g DPPG. Man oppvarmer til ca. 80°C og rører til en fullstendig oppløsning har funnet sted. Etter avkjøling fylles destillert vann opp til 100 ml. 4. Man går frem slik som i eksempel 3, med den forskjell at det i stedet for DPPG anvendes 1,0 g soyafosfatidylgly-cerol (fa. Lucas Meyer). 5. Til 80 ml vann tilsettes 4,0 g polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymer (Poloksamer 188, "Pluronic F68"), 1,0 g distearoylfosfatidylglycerol og 5,4 g manitt. Man oppvarmer til ca. 80°C og rører til fullstendig oppløsning er oppnådd. Etter avkjøling fylles destillert vann opp til 100 ml. 1. 3.0 g of polyoxyethylene polyoxypropylene polymer with an average molecular weight of 8400 ("Pluronic F68"), 1.0 g of dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) and 3.6 g of glycerin are added to 80 ml of water. It is heated to approx. 80°C and stirring until complete dissolution has taken place. After cooling, add distilled water up to 100 ml. 2. Proceed as in example 1, with the difference that instead of DPPG, 1.0 g of soyaphos-fatidylglycerol (from Lucas Meyer, Hamburg) is used. 3. Add 1.1 g of glycine to 80 ml of water. With dilute ammonia, a pH of 6 to 7 is set. To the solution are added 3.0 g of polyoxyethylene polyoxypropylene polymer with an average molecular weight of 8400 ("Pluronic F68") and 1.0 g of DPPG. It is heated to approx. 80°C and stirring until complete dissolution has taken place. After cooling, add distilled water up to 100 ml. 4. Proceed as in example 3, with the difference that instead of DPPG, 1.0 g of soya phosphatidylglycerol (from Lucas Meyer) is used. 5. To 80 ml of water are added 4.0 g of polyoxyethylene polyoxypropylene polymer (Poloxamer 188, "Pluronic F68"), 1.0 g of distearoylphosphatidylglycerol and 5.4 g of mannitol. It is heated to approx. 80°C and stirring until complete dissolution is achieved. After cooling, add distilled water up to 100 ml.

Sammenligningsforsøk Comparison experiment

Forsøkene ble gjennomført på våkne hann-beagel-hunder (18,2-30,5 kg kroppsvekt). Hundene ble applisert 5 ml i.v. av de i det følgende beskrevne kontrastmiddeltilberednin-ger: A: En pr. 1000 ml med 35 g blandet infusjonsoppløsning som inneholder polypeptider, for plasmasubstitusjon The experiments were carried out on awake male beagle dogs (18.2-30.5 kg body weight). The dogs were administered 5 ml i.v. of the contrast agent preparations described below: A: One per 1000 ml with 35 g mixed infusion solution containing polypeptides, for plasma substitution

("Haemaccel" fra fa. Behringwerke) ("Haemaccel" from Behringwerke)

B: "Echovist" (Ekkokontrastmiddel fra fa. Schering) B: "Echovist" (Echo contrast agent from Schering)

C: En vandig oppløsning inneholdende 4 vekt% poloksamer 188 ("Pluronic" F68) og 4 vekt% glukose (eksempel 1C: An aqueous solution containing 4% by weight poloxamer 188 ("Pluronic" F68) and 4% by weight glucose (Example 1

i EP 0 077 752) in EP 0 077 752)

D: En vandig oppløsning inneholdende 2 vekt% poloksamer D: An aqueous solution containing 2% by weight of poloxamer

og 4 vekt% glukose (eksempel 2 i EP 0 077 752) and 4 wt% glucose (Example 2 in EP 0 077 752)

E: En vandig oppløsning inneholdende 1 vekt% poloksamer E: An aqueous solution containing 1% by weight poloxamer

og 4 vekt% glukose (eksempel 3 i EP 0 077 752) and 4 wt% glucose (Example 3 in EP 0 077 752)

F: Tilberedning ifølge oppfinnelsen etter eksempel 5. F: Preparation according to the invention according to example 5.

Oppløsningene A, C, D, E og F trekkes opp luftfritt i en første sprøyte. Denne sprøyte tilkobles deretter med den frie ende av et blandingskammer som inneholder 0,18 ml luft og som er fast forbundet med en andre sprøyte. Umid-delbart før applikasjonen pumpes oppløsningene fem ganger fra den første sprøyte via blandingskammeret inn i den andre sprøyte og tilbake igjen. Solutions A, C, D, E and F are drawn up air-free in a first syringe. This syringe is then connected with the free end of a mixing chamber containing 0.18 ml of air and which is fixedly connected to a second syringe. Immediately before application, the solutions are pumped five times from the first syringe via the mixing chamber into the second syringe and back again.

Det i handelen vanlige kontrastmiddel B tilberedes etter anvisningene på pakningsbilaget. The commercially available contrast medium B is prepared according to the instructions on the package leaflet.

De ekkokardiografiske ultralydopptak ble gjennomført med et ultralydapparat Sonoscope 4 med mekanisk hode ved 3,5 MHz. Videoprintene av det erholdte ultralydbilde ble med hensyn til kontrastintensiteten bedømt densitometrisk. Det anvendte densitometer (Gretag D182) bestemmer forand-ringene i lyshet (brightness) i 100 trinn i et område på 0,00 til 2,50 tetthetsenheter (density units). Kalibrerin-gen skjer ved hjelp av det kalibreringskort etter DIN 16536 (calibration reference) som ble stilt til rådighet av produsenten, idet det for det lyseste hvitt gjelder verdien av 1,64 og for det mørkeste sort gjelder verdien 0,00. Middelet fra fire enkelte bestemmelser på en flate på 1 cm x 1 cm gir verdien for hvert dyr for den appliser-te tilberedning. The echocardiographic ultrasound recordings were carried out with an ultrasound device Sonoscope 4 with a mechanical head at 3.5 MHz. The video prints of the obtained ultrasound image were assessed densitometrically with regard to the contrast intensity. The used densitometer (Gretag D182) determines the changes in brightness in 100 steps in a range of 0.00 to 2.50 density units. The calibration takes place with the help of the calibration card according to DIN 16536 (calibration reference) which was made available by the manufacturer, as the value of 1.64 applies to the lightest white and the value 0.00 applies to the darkest black. The mean from four individual determinations on an area of 1 cm x 1 cm gives the value for each animal for the applied preparation.

De oppnådde resultater fremgår av den etterfølgende ta-bell. The results obtained are shown in the following table.

Fra resultatene fremgår at ekkokontrastmiddelet ifølge oppfinnelsen, i motsetning til ekkokontrastmidlene ifølge teknikkens stand, er 1ungetilgjengelig og egner seg således utmerket til venstrehjertediagnostikk. Anvendbarheten av ultralyd i hjertediagnostikken økes betraktelig ved hjelp av ekkokontrastmidlene ifølge oppfinnelsen. From the results it appears that the echo contrast agent according to the invention, in contrast to the echo contrast agents according to the state of the art, is unavailable and is thus excellently suited for left heart diagnostics. The applicability of ultrasound in heart diagnostics is considerably increased by means of the echo contrast agents according to the invention.

Dessuten ble det funnet at mikroboblene av ekkokontrastmiddelet ifølge oppfinnelsen øyensynlig har en betraktelig affinitet til de indre overflater av kar og hulrom i kroppen. Dette resulterer i at omriss av kar og hulrom vises mye bedre og er dermed mere informative, enn det var mulig med kontrastmidlene ifølge teknikkens stand. Spesielt fordelaktig er det her at denne sterkt forbedrede fremstilling av overflaten av kar og hulrom også blir stående, når lumenet i kar og hulrom allerde er fritt for ekkokontrastmiddel. Denne overraskende kontrastering av overflater kan utnyttes f.eks. ved observasjon av endocar-diet. Moreover, it was found that the microbubbles of the echo contrast agent according to the invention apparently have a considerable affinity to the inner surfaces of vessels and cavities in the body. This results in the outline of vessels and cavities being shown much better and are thus more informative than was possible with the contrast agents according to the state of the art. It is particularly advantageous here that this greatly improved presentation of the surface of vessels and cavities also remains, when the lumen in vessels and cavities is already free of echo contrast agent. This surprising contrast of surfaces can be used e.g. by observing the endocar diet.

På fig. 1 og 2 er det vist resultatet av et forsøk ved legning av denne nye kontrastering av overflatestrukturer. Fig. 1 viser det ekkokardiografiske bilde av endocardet av en våken beagle-hund i det såkalte firekammerblikk umid-delbart før fremkomsten av den første kontrast etter ad-ministrasjon av 1 ml ekkokontrastmiddel ifølge eksempel 1. Fig. 2 viser endocardet av dyret etter at ekkokontrastmiddelet igjen er vasket ut av hjertet. In fig. 1 and 2 show the result of an experiment when laying this new contrasting surface structure. Fig. 1 shows the echocardiographic image of the endocardium of an awake beagle dog in the so-called four-chamber view immediately before the appearance of the first contrast after administration of 1 ml of echo contrast medium according to example 1. Fig. 2 shows the endocardium of the animal after the echo contrast medium again is washed out of the heart.

Ved sammenligning av de to figurer fremgår at det med ekkokontrastmiddelet ifølge oppfinnelsen muliggjøres en uventet tegning av endocardet, som betyr en høy infor-masjonsgevist til diagnostiske formål. When comparing the two figures, it appears that with the echo contrast agent according to the invention, an unexpected drawing of the endocardium is made possible, which means a high level of information for diagnostic purposes.

Claims (9)

1. Vandig sammensetning for opptak og stabilisering av mikrogassbobler til anvendelse som ekkokontrastmiddel, karakterisert ved at det omfatter polyoksyetylen-polyoksypropylen-polymere og negativt ladede fosfolipider med unntak av vandige løsninger av antistoffer eller av fysostigmin inneholdende polyoksyetylen-polyoksypropylen-polymere og fosfolipider samt med unntak av vandige løsninger inneholdende 0,23% (vekt/volum) polyoksyetylen-polyoksypropylen-polymere.1. Aqueous composition for absorption and stabilization of microgas bubbles for use as an echo contrast agent, characterized in that it comprises polyoxyethylene-polyoxypropylene polymers and negatively charged phospholipids with the exception of aqueous solutions of antibodies or of physostigmine containing polyoxyethylene-polyoxypropylene polymers and phospholipids and with the exception of aqueous solutions containing 0.23% (w/v) polyoxyethylene-polyoxypropylene polymers. 2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at polyoksyetylen-polyoksypropylen-polymeren har en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom 8350 og 14000.2. Composition according to claim 1, characterized in that the polyoxyethylene-polyoxypropylene polymer has an average molecular weight of between 8,350 and 14,000. 3. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at polyoksyetylen-polyoksypropylen-polymeren foreligger i en mengde på 1 til 5 % (vekt/volum).3. Composition according to claim 1, characterized in that the polyoxyethylene-polyoxypropylene polymer is present in an amount of 1 to 5% (weight/volume). 4. Sammensetning iføgle krav 1, karakterisert ved at fosfatidyl-glyce-rol, fosfatidylinositol, fosfatidyletanolamin og/eller fosfatidylserin foreligger som negativt ladede fosfolipider.4. Composition according to claim 1, characterized in that phosphatidyl-glycerol, phosphatidylinositol, phosphatidylethanolamine and/or phosphatidylserine are present as negatively charged phospholipids. 5. Sammensetning ifølge krav 4, karakterisert ved at distearoyl-fosfa-tidylglycerol foreligger som negativt ladet fosfolipid.5. Composition according to claim 4, characterized in that distearoyl-phosphatidylglycerol is present as negatively charged phospholipid. 6. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at negativt ladet fosfolipid er tilstede i en mengde på 0,01 til 5 % (vekt/volum).6. Composition according to claim 1, characterized in that negatively charged phospholipid is present in an amount of 0.01 to 5% (weight/volume). 7. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter 3 % (vekt/volum) polyoksyetylen-polyoksypropylen-polymer med en gjennomsnittlig molekylvekt fra 8400 og 1 % (vekt/volum) distearolyfosfsatidylglycerol.7. Composition according to claim 1, characterized in that it comprises 3% (weight/volume) polyoxyethylene-polyoxypropylene polymer with an average molecular weight from 8400 and 1% (weight/volume) distearolyphosphatidylglycerol. 8. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det eller de negativt ladede fosfolipider er tilstede som lysoform.8. Composition according to claim 1, characterized in that the negatively charged phospholipid(s) are present as lysoform. 9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en vandig sammensetning for opptak og stabilisering av mikrobobler til anvendelse som ekkokontrastmiddel, karakterisert ved at polyoksyetylen-polyoksypropylen-polymer oppløses i vann i en mengde som er forskjellig fra 0,23 % (vekt/volum) sammen med et neegativt ladet fosfolipid samt øvrig hjelpestoffer for oppnåelse av isotoni.9. Process for the production of an aqueous composition for the absorption and stabilization of microbubbles for use as an echo contrast agent, characterized in that the polyoxyethylene-polyoxypropylene polymer is dissolved in water in an amount different from 0.23% (weight/volume) together with a negatively charged phospholipid as well as other auxiliary substances for achieving isotonicity.