NO309037B1 - Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori - Google Patents
Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori Download PDFInfo
- Publication number
- NO309037B1 NO309037B1 NO962251A NO962251A NO309037B1 NO 309037 B1 NO309037 B1 NO 309037B1 NO 962251 A NO962251 A NO 962251A NO 962251 A NO962251 A NO 962251A NO 309037 B1 NO309037 B1 NO 309037B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- phenyl
- residue
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 title description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 title description 3
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims abstract description 11
- -1 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy Chemical class 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical group C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical group C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical group N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical group C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004789 chlorodifluoromethoxy group Chemical class ClC(O*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- BQDBAGVSBVBJSI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-chloroethyl)-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C1=NC=CC(N(C)CCCl)=C1Cl BQDBAGVSBVBJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- WQNJFRSDFUSSLK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(3-chloropropyl)-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C1=NC=CC(N(C)CCCCl)=C1Cl WQNJFRSDFUSSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWJTYOQMIRLYMJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-chloroethyl)-2-(chloromethyl)-n-methylpyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)C1=CC=NC(CCl)=C1Cl TWJTYOQMIRLYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFHVRZUGLAROJP-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichloropyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=CC(Cl)=C1Cl XFHVRZUGLAROJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZLYRPVTXHARSPL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=N1 ZLYRPVTXHARSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLIOWSKNOCHEX-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CO1 DGLIOWSKNOCHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPZNGUPHYRQUFM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=C2NC=NC2=C1 SPZNGUPHYRQUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJBTEMWJCYZCM-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium;chloride;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CNC=N1 BXJBTEMWJCYZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CO1 ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIOIMWRIGTQOP-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-chloro-2-(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)C1=CC=NC(CO)=C1Cl DCIOIMWRIGTQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWSMTWPVRARGW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-chloroethyl)-n-methyl-2-(1-methylsulfanylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-4-amine Chemical compound N=1C2=NC=CC=C2N(SC)C=1C1=NC=CC(N(C)CCCl)=C1Cl OGWSMTWPVRARGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFHUBKMFHPDSY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(3-chloropropyl)-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C1=NC=CC(N(C)CCCCl)=C1Cl CXFHUBKMFHPDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJDFSQMUGMZMZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2N(SC)C(C=3N=CC=C(C=3Cl)N(C)CCN3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=NC2=C1 QYJDFSQMUGMZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVUKOYWJJAYFMP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[3-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propyl]-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1CCCN(C)C1=C(Cl)C(C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)SC)=NC=C1 DVUKOYWJJAYFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHRGFQREHWABS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propyl]-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=C2N(SC)C(C=3N=CC=C(C=3Cl)N(C)CCCN3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=NC2=C1 GIHRGFQREHWABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXBVVFYQRRTIQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)-n-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C(C=1Cl)=NC=CC=1N(C)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NBXBVVFYQRRTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLCEGMEYHLXGN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)-n-[2-(4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]pyridin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C(C=1Cl)=NC=CC=1N(C)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 TYLCEGMEYHLXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007382 columbia agar Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006006 difluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- FBZIFKLFYAHWQH-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzyl-n-[3-chloro-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]-n-methylethane-1,2-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C(C=1Cl)=NC=CC=1N(C)CCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 FBZIFKLFYAHWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSRXMMCYHPLGOU-UHFFFAOYSA-N n'-[3-chloro-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]-n-(furan-2-ylmethyl)-n,n'-dimethylethane-1,2-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C(C=1Cl)=NC=CC=1N(C)CCN(C)CC1=CC=CO1 LSRXMMCYHPLGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIJGCHIOXDAQF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-3-chloro-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C(C=1Cl)=NC=CC=1N(C)CCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 FNIJGCHIOXDAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUELSPBYQUPVIR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-3-chloro-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C(C=1Cl)=NC=CC=1N(C)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 RUELSPBYQUPVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCQSUPBGUCEMV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl]-3-chloro-n-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C(C=1Cl)=NC=CC=1N(C)CCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 AXCQSUPBGUCEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGADSXHPFWXKBD-UHFFFAOYSA-N n-[3-chloro-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]-n',n'-diethyl-n-methylethane-1,2-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCN(CC)CCN(C)C1=CC=NC(C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)SC)=C1Cl VGADSXHPFWXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHLTXEYIUVARCL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n'-[3-chloro-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]-n,n'-dimethylethane-1,2-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C(C=1Cl)=NC=CC=1N(C)CCN(C)CC1=CC=CC=C1 YHLTXEYIUVARCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITWHCNJWMXKAM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n'-[3-chloro-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]-n,n'-dimethylpropane-1,3-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C(C=1Cl)=NC=CC=1N(C)CCCN(C)CC1=CC=CC=C1 FITWHCNJWMXKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Forbindelser med formel I hvor R,2,3,,, r, x,. n og A kan anvendes for bekjempelse av Helicobacter-bakterier.
Description
Anvendelsesområde for oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører forbindelser som skal anvendes i den farmasøytiske industri som virkestoff for fremstilling av legemidler.
Kjent teknisk bakgrunn
I den internasjonale patentsøknad W092/12976 beskrives på bestemt måte substituerte 2-(pyridylmetyltio-, hhv. -sulfi-nyl)-benzimidazoler, som skal være virksomme mot Helicobacter-bakterier, og for hvilke det videre angis at de skal være egnet for forebyggelse og behandling av en hel rekke sykdommer i maven.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsens gjenstand er forbindelser med formel I (se vedlagte formelark), hvor
R<1> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, halogen,
trifluormetyl, helt eller overveiende med fluor substituert l-4C-alkoksy, klordifluormetoksy eller 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy,
R<2> betyr hydrogen eller l-4C-alkyl,
R<3> betyr halogen eller l-4C-alkyl,
R<4> betyr l-7C-alkyl,
A betyr l-7C-alkylen,
X betyr N eller CH, og
n betyr tallet 0, 1 eller 2,
og hvori
R<5> betyr l-7C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl eller Ar-l-4C-alkyl,
og
R<6> betyr l-7C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl eller Ar-l-4C-alkyl/
hvorved
Ar betyr fenyl, furyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller
fenyl substituert med R<7>, R<8> og R<9>,
eller hvor
R<5> og R6 sammen med nitrogenatomet, som de er bundet til,
danner en usubstituert eller substituert 5-, 6- eller 7-ring-heterocyklus, som er valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin,
indolin, okta-hydro-lH-indol, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, dekahydrokinolin og dekahydroisokinolin,
hvorved
en substituert piperidinorest er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, fenyl, med R<7>, R<8> og R<9> substituert fenyl og fenyl-1-4C-alkyl,
en substituert piperazinorest er substituert i 4-stilling med en substituent valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, l-4C-alkoksykarbonyl, fenyl, med R<7>, R<8> og R<9> substituert fenyl, fenyl-l-4C-alkyl, med R<7>, R<8> og R<9> i fenylresten substituert fenyl-l-4C-alkyl
og benzhydryl,
en substituert 1,2,3,4-tetrahydrokinolinrest er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl,
og halogen,
en substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinrest er substituert på benzodelen med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, l-4C-alk-oksy og di-l-4C-alkylamino,
og hvor
R<7> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, l-4C-alkyl
karbonyl, halogen, l-4C-alkylamino eller nitro,
R<8> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, halogen eller nitro,
og
R<9> betyr hydrogen eller trifluormetyl,
og saltene av disse forbindelsene.
l-4C-alkyl står for rettkjedede eller forgrende alkylrester med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes butyl-, isobutyl-, sec.butyl-, tert.butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- og metylresten. l-4C-alkoksy står for en rest som i tillegg til oksygen-atomet inneholder en av de ovennevnte l-4C-alkylrester. Eksempelvis kan metoksy- og etoksyresten nevnes.
Halogen i foreliggende oppfinnelse er brom, klor og fluor.
Som helt eller overveiende med fluor substituert 1-4C-alkoksy kan for eksempel nevnes en 1,2,2-trifluoretoksy-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy-, perfluoretoksy- og spesielt 1,1,2,2-tetrafluoretoksy-, trifluormetoksy-, 2,2,2-trifluoretoksy- og en difluoretoksyrest. l-7C-alkyl står for rettkjedede eller forgrenede alkylrester med 1 til 7 karbonatomer. Som eksempel kan nevnes en heptyl-, heksyl-, neopentyl-, isopentyl-, pentyl-, butyl-, isobutyl-, sec.butyl-, tert.butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- og en metylrest. l-7C-alkylen står for rettkjedede eller forgrenede 1-7C-alkylenrester, f.eks. en metylen- (-CH2-) , etylen (CH2-CH2-) , trimetylen- (-CH2-CH2-CH2-) , tetrametylen- (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , 1,2-dimetyletylen-[-CH(CH3)-] , 1,1-dimetyletylen- [-C (CH3) 2-CH2-] , 2, 2-dimetyletylen -CH2-C (CH3) 2-] , isopropyliden- [C(CH3)2-] , 1-metyletylen- [-CH (CH3) CH2-] , pentametylen- [ -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) , heksametylen-(CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) og en heptametylenrest (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) .
3-8C-cykloalkyl står for en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl- og en cyklooktyl-rest.
Ar-l-4C-alkyl står for en av de ovennevnte, med Ar substituerte l-4C-alkylrester. Som eksempel kan nevnes en fen-etyl-, en benzyl-, en 2-furyl metyl- (=furfuryl) og en 1-naftylmetylrest.
1- 4C-alkylkarbonyl står for en rest som i tillegg til karbonylgruppen inneholder en av de ovennevnte l-4C-alkylrester. Som eksempel kan nevnes en acetylrest.
Di-l-4C-alkylamino står for en aminorest som er substituert med to like eller forskjellige av de ovennevnte l-4C-alkylrester. Som eksempel kan nevnes en dimetylamino-, en di-etylamino- og en diisopropylamino-rest.
Som eksempelvise, med R<7>, R<8> og R<9> substituerte fenylrester kan nevnes restene 3,4-dimetoksy-, 2-metoksy-, 2-etoksy-, 3-metoksy-, 4-metoksy-, 4-acetyl-, 4-fluor, 4-klor, 2-klor, 3-klor-, 3,4-diklor-, 3-trifluormetyl-, 2-trifluormetyl-, 2- metyl-, 3-metyl-, 4-metyl-, 2,3-dimetyl-, 2,4-dimetyl-, 3,4-dimetyl-, 2,5-dimetyl-, 4-nitro-, 2,6-dinitro-4-trifluormetyl- og 5-klor-2-metylaminofenyl.
Som substituerte pyrrolidinorester kan nevnes f .eks. en 2-metoksymetylpyrrolidino-, 2-metoksykarbonylpyrrolidino-, 2-metylpyrrolidino-, 2, 5-dimetylpyrrolidino-, 2-karboksy-pyrrolidino-, 4-hydroksy-2-metoksy-karbonylpyrrolidino-, 4-hydroksy-2-etoksykarbonylpyrrolidino-, 2- (2-hydroksyetyl) - pyrrolidino-, 4-hydroksy-2-karboksypyrrolidino-, 2-hydrok-symetylpyrrolidino-, 3-hydroksypyrrolidino-, og 4-acetoksy-2 -karboksypyrrolidinorest.
Som substituerte piperidinorester kan nevnes f .eks. en 2-n-propyl-piperidino-, 5-etyl-2-metylpiperidino-, 4-formyl-4-fenylpiperidino-, 4-n-propylpiperidino-, 4-(3-fenylpropyl)-piperidino-, 4-etoksy-4-fenylpiperidino-, 4,4,-dimetylpiperidino-, 4-fenyl-4-propyloksypiperidino-, 2,6-dimetylpiperidino-, 2-etyl-2-metylpiperidino-, 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidino-, 4-(4-klor-benzoyl)-piperidino-, 2-metylpiperi-dino-, 2 , 6-dimetylpiperidino-, 2-etylpiperidino- og en 4-benzylpiperidinorest.
Som substituerte piperazinorester kan f.eks. nevnes en 4-metylpiperazino-, 4-[2-(2-trifluormetylfenyl)etyl]piper-azino-, 4-fenylpiperazino-, 4-(2-metylfenyl)piperazino-, 4-(2,3-dimetylfenyl)piperazino-, 4-(3-klorfenyl)piperazino-4-(2-metoksyfenyl)piperazino-, 4-(2-etoksyfenyl)piperazino-4-(3-klorfenyl)piperazino-, 4-(4-fluorfenyl)piperazino-, 4-(4-klorfenyl)piperazino-, 4-(4-metoksyfenyl)piperazino-, 4- (2,4-dimetylfenyl)piperazino-, 4-(3,4-diklorfenyl)pipera-zino-, 4-(3,4-dimetylfenyl)piperazino-, 4-benzylpiperazino-, 4-propylpiperazino-, 4-(3-metylfenyl)piperazino-, 4-(3-metoksyfenyl)piperazino-, 4-(4-metylfenyl)piperazino-, 4-(2,5-dimetylfenyl)piperazino-, 4-benzhydrylpiperazino-, 4-n-butyl-piperazino-, 4-iso-butylpiperazino-, 4-tert.butylpiperazino-, 4-(3-trifluormetylfenyl)piperazino-, 4-(1-fenyletyl)piperazino-, 4-(2-fenyletyl)piperazino-, 4-(3,4-dimetoksyfenyl)piperazino, 4-isopropylpiperazino-, 4-(2,6-dinitro-4-trifluormeylfenyl)piperazino-, 4-(4-nitrofenyl-)piperazino-, 4-(4-acetylfenyl)piperazino- og en 4-etok-sykarbonylpiperazinorest.
Som substituert morfolinorest kan f.eks. nevnes en 3,5-dimetylmorfolinorest.
Som substituerte indolin-1-yl-rester kan f.eks. nevnes en 2-karboksy-l-indolinyl-, 6-fluor-l-indolinyl-, 5-brom-indolinyl-, 2,7-dimetyl-l-indolinyl-, 2-metyl-l-indolinyl-, 5- brom-7-nitro-l-indolinyl-, 5-nitro-l-indolinyl-, 2,3-dimetyl-l-indolinyl- og en 6-nitro-l-indolinylrest.
Som substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinolinrester kan f.eks. nevnes en 2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolinyl-, 2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-kinolinyl, 6-fluor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolinyl, 6-fluor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-kinolinyl- , 4-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolinyl- og en 2-fluor-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolinylrest.
Som substituerte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinrester kan f.eks. nevnes 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinol-inyl-, og en 6, 7-dihydroksy-l, 2, 3,4-tetrahydro-2-isokino-linylrest.
Som salter for forbindelsene med formel I, hvor n betyr tallet 0, kommer alle syreaddisjonssalter i betraktning. Spesielt kan nevnes de farmakologisk akseptable salter av de uorganiske og organiske syrer som normalt anvendes i galenikken. Farmakologisk uakseptable salter som kan fore-ligge først som prosessprodukter, f.eks. ved fremstilling av de oppfinnelsesmessige forbindelser i industriell måle-stokk, overføres til farmakologisk akseptable salter ved fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Som sådanne egner seg vannløselige og vannuløselige syreaddisjonssalter med syrer som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, d-glukon-syre, benzosyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzosyre, smørsyre, sulfosalicylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumar-syre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, embonsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3-hydroksy-2-nafto-syre, hvorved syrene ved saltfremstillingen - alt etter hvorvidt det dreier seg om en én- eller flerverdig syre og alt etter hvilket salt er ønskelig - anvendes i ekvimolare mengdeforhold eller i et mengdeforhold som avviker derfra.
For forbindelser med formel I, hvor n betyr tallene 1 eller 2, kommer som salter også salter med baser i betraktning. Som eksmpler på basiske salter kan litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, magnesium-, titan-, ammo-nium- , meglumin- eller guanidinsalter nevnes, hvorved også her basene ved saltfremstillingen anvendes i et ekvimolart mengdeforhold eller i et mengdeforhold som avviker derfra.
Foretrukket er sådanne forbindelser med formel I hvor R<1 >betyr hydrogen, R<2> betyr hydrogen, R<3> betyr halogen og n betyr tallet 0, og deres salter.
Spesielt foretrukne er sådanne forbindelser med formel I hvor R<1> betyr hydrogen, R<2> betyr hydrogen, R<3> betyr klor, R<4 >betyr l-4C-alkyl, A betyr etylen eller propylen, X betyr CH, og n betyr tallet 0, og deres salter.
En utførelsesform innenfor de foretrukne forbindelser er sådanne forbindelser med formel I hvor R<1> betyr hydrogen, R2 betyr hydrogen, R<3> betyr halogen, R<4> betyr l-4C-alkyl, A betyr 2-4C-alkylen, X betyr N eller CH, og n betyr tallet 0, og hvor R<5> betyr l-4C-alkyl eller Ar-l-4C-alkyl, og R<6 >betyr Ar-l-4C-alkyl, hvorved Ar betyr fenyl, furyl eller med R<7>, R8 og R<9> substituert fenyl, eller hvor R<5> og R<6 >sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, danner en usubstituert eller substituert 6-ring-heterocyklus, som er valgt fra gruppen bestående av piperidin, piperazin, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin og 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin,
hvor
en substituert piperidinorest er substituert med én eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, fenyl,
med R<7>, R8 og R<9> substituert fenyl og fenyl-l-4C-alkyl, en substituert piperazinorest er substituert i 4-stilling med en substituent valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, l-4C-alkoksykarbonyl, fenyl, med R<7>, R<8> og R<9> substituert fenyl, fenyl-l-4C-alkyl, med R<7>, R<8> og R<9> i fenylresten substituert fenyl-l-4C-alkyl
og benzhydryl,
en substituert 1,2,3,4-tetrahydrokinolinrest er substituert med én eller to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av 1-4C-alkyl og halogen,
en substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinrest er substituert på benzodelen med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, 1-4C-alkoksy og di-l-4C-alkylamino,
og hvor
R<7> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, halogen
eller nitro,
R<8> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, halogen eller nitro,
og
R<9> betyr hydrogen eller trifluormetyl,
og saltene av disse forbindelser.
En utførelsesform innenfor de spesielt foretrukne forbindelser er sådanne forbindelser med formel I, hvor R<1> betyr hydrogen, R<2> betyr hydrogen, R<3> betyr klor, R* betyr 1-4C-alkyl, A betyr etylen eller propylen, X betyr CH og n betyr tallet 0, og hvor R<5> betyr l-4C-alkyl eller benzyl og R<6 >betyr Ar-l-4C-alkyl, hvorved Ar betyr fenyl eller furyl, eller hvor R<5> og R<6> sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, danner en usubstituert eller substituert 6-ring-heterocyklus, som er valgt fra gruppen bestående av piperidin, piperazin og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, hvor en substituert piperidinorest er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl og
benzyl,
en substituert piperazinorest er substituert i 4-stil-ling med en substituent valgt fra gruppen bestående av
fenyl, med R<7>, R<8>og R<9> substituert fenyl og benzyl, og en substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinrest er substituert ved benzodelen med en eller to l-4C-alkok-sysubstituenter, og hvor
R<7> betyr hydrogen eller l-4C-alkoksy,
R<8> betyr hydrogen og
R<9> betyr hydrogen,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at man
a) omsetter merkaptobenzimidazol med formel II (se vedlagte formelark), hvor R<1>, R<2> og X har de ovenfor angitte betydninger, med picolinderivater III (se vedlagte formelark), hvor R<3>, R<*>, R<5>, R<6> og A har de ovenfor angitte betydninger, og Y utgjør en egnet utgående gruppe, eller at man b) omsetter forbindelsene med formel IV (se vedlagte formelark), hvor R<1>, R<2>, R3, R<4>, X, n og A har de ovenfor
angitte betydninger, og Z utgjør en egnet utgående gruppe, med aminer H-N (R5) R6, og
(hvis forbindelsene med formel I hvor n=l eller 2 er de ønskede sluttprodukter), at man deretter oksyderer de ifølge a) eller b) erholdte forbindelser med n=0, og/eller at man deretter eventuelt overfører erholdte forbindelser til salter og/eller at man deretter eventuelt overfører erholdte salter til de frie forbindelser.
Ved den ovenfor angitte omsetning kan utgangsforbindelsene anvendes som sådanne eller eventuelt i form av sine salter.
Som egnede avgangsgrupper Y, hhv. Z, kan nevnes f.eks. halogenatomer, spesielt klor, eller ved forestring (f.eks. med p-toluensulfonsyre) aktiverte hydroksylgrupper.
Omsetningen av II med III skjer i egnede, fortrinnsvis polare protiske eller aprotiske løsningsmidler (såsom metanol, etanol, isopropanol, dimetylsulfoksyd, aceton, dimetylformamid, eller acetonitril) under tilsetning eller fravær av vann. Den utføres f.eks. i nærvær av en protonakseptor. Som sådanne egner seg alkalimetallhydroksyder, såsom natriumhydroksyd, alkalimetallkarbonater, såsom kaliumkarbonat, eller tertiære aminer, såsom pyridin, tri-etylamin eller etyldiisopropylamin. Alternativt kan omsetningen utføres også uten protonakseptor, hvorved - alt etter utgangsforbindelsenes art - syreaddisjonssaltene eventuelt først i spesielt ren form kan separeres ut. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 0°C og 150°C, hvorved temperaturen i nærvær av protonakseptorer fortrinnsvis ligger mellom 20°C og 80°C og uten protonakseptorer mellom 60°C og 120°C - spesielt de anvendte løsningsmidlers koketemperatur. Reaksjonstidene ligger mellom 0,5 og 30 timer. Omsetningen av forbindelsene IV med aminene H-N (R5) R6 skjer på lignende måte som omsetningen av forbindelsene II med forbindelsene III, hhv. alternativt foretrukket uten ytterligere løsningsmiddel under anvendelse av et overskudd av amin som protonakseptor og samtidig løsningsmiddel. Reak-sjons temperaturen ligger i dette tilfelle mellom 60°C og 180°C, fortrinnsvis mellom 80°C og 160°C.
Oksydasjonen av sulfidene (forbindelsene med formel I med n=0) med sulfoksidene, hhv. sulfonene (forbindelser med formel I med n=l, hhv. 2) skjer under de betingelser som er kjent for fagmannen for oksydasjon av sulfider til sulfok-syder og sulfoner [se f.eks. J. Drabowicz og M. Mikolaj-czyk) eller E. Block i S. Patai, The Chemistry of functi-onal Groups, Supplement E. Part 1, s. 539-608, John Wiley & Sons (Interscience Publication), 1980]. Som oksydasjons-middel kommer alle for oksydasjonen av sulfider til sulf-oksyder og sulfoner vanligvis anvendte reagenser i betraktning, spesielt peroksysyrer, som f.eks. peroksyeddiksyre, trifluorperoksyeddiksyre, 3,5-dinitroperoksybenzosyre, peroksymaleinsyre, magnesium-monoperoksyftalat eller fortrinnsvis m-klorperoksybenzosyre.
Reaksjonstemperaturen ligger (alt etter reaksjonsmidlets reaktivitet og fortynnelsesgrad) mellom -70°C og det anvendte løsningsmiddels koketemperatur, dog fortrinnsvis mellom -30°C og +20°C. Som fordelaktig har også oksydasjonen med halogener, hhv. med hypohalogenitter (f.eks. med vandig natriumhypoklorittløsning) vist seg å være, og den utføres med fordel ved temperaturer mellom 0°C og 50°C. Reaksjonen utføres f.eks. i inerte løsningsmidler, f.eks. aromatiske eller klorerte hydrokarboner, såsom benzen, toluen, diklormetan eller kloroform, fortrinnsvis i estere eller etere, såsom eddiksyreetylester, eddiksyreisopropyl-ester eller dioksan, eller i alkoholer, fortrinnsvis isopropanol.
Sulfoksidene i henhold til oppfinnelsen er optisk aktive forbindelser. Alt etter substituentenes art kan enda ytterligere kiralitetssentre forekomme i molekyler. Oppfinnelsen omfatter derfor både enantiomerene og diasteromerene og deres blandinger og racemater. Enantiomerene kan separeres på i og for seg kjent måte (f.eks. ved fremstilling eller separasjon av tilsvarende diastereomere forbindelser) (se f.eks. WO92/08716).
Forbindelsene II er kjent f.eks. fra DE 34 04 610 eller EP 134 400. Forbindelsene III kan f.eks. fremstilles som beskrevet i de etterfølgende eksempler, f.eks. i analogi med EP 184 322.
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles således som beskrevet i de etterfølgende eksempler, fra kjente eller på analog måte fremstillbare utgangsforbindelser.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen nærmere, uten
å begrense dem. De oppfinnelsesmessige forbindelser og utgangsforbindelsene kan fremstilles som beskrevet i eksemp-lene .
EKSEMPLER
Sluttprodukter
1. 2-{3-klor-4-(N-benzyl-N-etylamino)-etyl]-N-metylamino}-2-pyridyl)-metyltio-lH-benzimidazol-trihydroklorid
2-{3-klor-4-(N-2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl)-metyltio-lH-benzimindazol (500 mg/1,24 mmol) oppvarmes i N-etylbenzylamin (15 ml) i 4,5 t ved 140°C. Deretter avdestilleres det overflødige N-etylbenzylamin i høyvakuum, og residuet kromatograferes på kiselgel (klormetan/metanol 97/3-blanding, som inneholder 1 ml kons. NH3 x aq/1) . De sammenslåtte, rene fraksjoner konsentreres i vakuum, opplø-ses i litt metanol og tilsettes mettet, eterisk saltsyre (1
ml) og diisopropyleter, og det herved utfallende faste stoff avfiltreres og tørkes i vakuum.
Utbytte: 200 mg (28%) av tittelforbindelsen som farveløst faststoff med smp. > 180°C (spaltning).
2. 2-{3-klor-4-(N-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yUetyl] -N-metylamino}-2-pyridyl) -metyltio-lH-
benz- imidazol-trihydroklorid
2-{3-klor-4-[N-2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}metyltio-lH-benzimidazol (500 mg) oppvarmes i 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin (10 ml) i 2,5 t ved 100°C. Det overflødige amin avdestilleres i høyvakuum, og det gjenværende oljeak-tige residuum kromatograferes på kiselgel (petroleumeter/- etylacetat/metanol 65/30/5-blanding, som inneholder 1 ml kons. NH3 x aq/1) De sammenslåtte, rene fraksjoner konsentreres i vakuum, oppløses i litt metanol (5 ml), tilsettes eterisk saltsyre og deretter litt diisopropyleter. Det herved utfallende faste stoff avfiltreres og tørkes i vakuum. Utbytte: 460 mg (65%) av tittelforbindelsen som farveløst faststoff med smp. > 240°C (spaltning).
3. 2-{3-klor-4-(N-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yDetyl] -N-metylamino}-2-pyridyl) -metyltio-lH-benzimidazol
2-{3-klor-4-{N-[2-(4-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yl) - etyl]-N-metylamino)-2-pyridyl)-metyltio-lH-benzimidazol-trihydroklorid (0,1 g) oppløses i vann (7 ml) og tilsettes en mettet løsning av vandig natriumhydrogenkarbonat (1 ml) . Den herved utfallende, farveløse feining avfiltreres, vas-kes med destillert vann og tørkes ved 60°C i høyvakuum.
Utbytte: 70 mg (87%) av tittelforbindelsen med smp. > 88°C (spaltning).
4. 2-{3-metyl-4-(N-[2-[N-(2-furfuryl)-N-metylamino]-etyl}-N-metylamino)-2-pyridyl}-metyltio-lH-benz-
imidazol-trihydroklorid
Analogt med eksempel 1 erholdes 1,35 g (64%) av tittelforbindelsen med smp. 212°C (spaltning) med omsetning av 2-{3-klor-4-[N-metylamino]-etyl}-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol (1,5 g) med N-furfurylmetylamin (2 ml) etter 4 timers oppvarming ved 100°C.
5. 2-{3-klor-4-{N-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yl-) -etyl] -N-metylamino}-2-pyridyl}-metyltio-lH-imida-zo[5,4-b]pyridin
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 2 erholder man, utgående fra 2-{3-klor-4-{N-[2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-imidazo[5,4-b]pyridin og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin etter kromatografering på kiselgel (etylacetat/metanol 4/1), tittelforbindelsen som farveløst pulver med smp. 128-129°C (52%).
6. 2-{3-klor-4-{N-[2-(N-benzyl-N-metylamino)-etyl]-N-metylamino}-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol-trihydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som amorft pulver med smp. 237-240°C (spaltn.) ved omsetning av 2-{3-klor-4-{N-[2-(N-kloretyl)-N-metylamino-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med N-metylbenzylamin etter rensing på kiselgel og påfølgende omdannelse til trihydrokloridet.
7. 2-{3-klor-4-{N-[2-(N,N-dibenzylamino)-etyl]-N-metylamino) -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol-trihydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 2 erholder man tittelforbindelsen som et farveløst, amorft pulver, smp. ? ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino] -2-pyridyl) -metyltio-lH-benzimidazol med dibenzylamin etter kromatografi på kiselgel (petroleumeter/etylacetat 1/1) .
8. 2-{3-klor-4-{N- [2- (N,N-dietylamino) -etyl] -N-metylamino) -2-pyridyl}-metyl tio-lH-benzimidazol-trihydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som amorft pulver med smp. 245,7°C (spaltning) ved omsetning av 2-(3-klor-4-[N-2-kloretyl)-N-metylamino] -pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med dietylamin etter kromatografi på kiselgel (etylacetat/metanol 4/1) og påfølgende omdannelse til trihydrokloridet.
9. 2-{3-klor-4-{N- [2- (N-metyl-N-f ene tylamino) -etyl] -N-me ty 1 amino) - 2 - pyr idyl}-metyltio-lH-benz imi daz o 1 - trihydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som amorft pulver med smp. 239-241°C (spaltning) ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med N-metyl-fenetylamin etter rensing på kiselgel (etylacetat/- metanol 9/1) og påfølgende omdannelse til trihydrokloridet.
10. 2-{3-klor-4-{N- [2- (N-f ur f uryl-N-metylamino) -etyl] -N-me tyl amino) -2-pyridyl}-metyl tio-lH-benzimidazol-trihydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som et brunlig, amorft pulver med smp. 239-241°C (spaltning) ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-klor-etyl) -N-metylamino] -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med N-furfuryl-metylamin etter kromatografi på kiselgel (etyl-acetat/metanol 9/1) og påfølgende omdannelse til trihydrokloridet .
11. 2-{3-klor-4-{N-[2-(4-fenyl-piperidino)-etyl]-N-metylamino) -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 2 erholder man tittelforbindelsen som amorft, gulaktig pulver med smp. 55-65<*>0 ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino] -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med 4-fenyl-piperidin etter rensing på kiselgel (etylacetat/metanol 3/1) .
12. 2-{3-klor-4-{N-[2-(4-benzyl-piperidino)-etyl]-N-metylamino) -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 2 erholder man tittelforbindelsen som en seig, gulaktig olje ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med 4-benzylpiperidin etter rensing på kiselgel (etylacetat/metanol 4/1).
13 . 2-{3-klor-4-{N- [2-(4-piperidinoetyl]-N-metylamino)-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 2 erholder man tittelforbindelsen som en seig, brunaktig olje ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med piperidin etter kromatografi på kiselgel (etylacetat/metanol 4/1).
14. 2-{3-klor-4-{N-[2 -(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yl)-etyl]-N-metylamino)-2-pyridyl}-metyl tio-lH-benzimidazol
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 2 erholder man tittelforbindelsen som en seig, gulaktig olje ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin etter kromatografi på kiselgel (etylacetat/meta-
noi 4/1).
15. 2-{3-klor-4-{N-[2-(4-fenylpiperazino)-etyl]-N-metylamino) -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol-hydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som et amorft pulver med smp. 212-215°C (spaltning) ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med 4-fenylpiperazin etter kromatografi på kiselgel (etylacetat/- metanol 4/1) og etterfølgende omdannelse til hydrokloridet.
16. 2-{3-klor-4-{N-[2-(4-benzylpiperazino)-etyl]-N-metylamino) -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol-trihydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som et amorft pulver med smp. 227-230°C (spaltning) ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med 4-benzylpiperazin etter kromatografi på kiselgel (etylace-tat/metanol 4/1) og etterfølgende omdannelse til trihydrokloridet .
17. 2-{3-klor-4-{N-[2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazino)-etyl] -N-metyl-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol-trihydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som en seig olje ved omsetning av 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin etter kromatografi på kiselgel (etylacetat/metanol 9/1) .
18. 2-{3-klor-4-{N-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yl) -propyl]N-metylamino)-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol-trihydroklorid
Tittelforbindelsen med smp. 239-240°C (spaltning) erholdes analogt med eksempel 2 ved omsetning av 2-(3-klor-4-[N-(3-klorpropyl) -N-metylamino] -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin og omdannelse til trihydrokloridet.
19. 2-{3-klor-4-{N- [3- (N-benzyl-N-metylamino) -propyl] -N-metylamino) - 2 -pyridyl} -metyltio- lH-benzimidazol - tri - hydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som amorft pulver med smp. 228-230°C (spaltning) ved omsetning av 2-(3-klor-4-[N-(3-klorpropyl)-N-metylamino] -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med N-metyl-benzylamin etter rensing på kiselgel og etterfølgende omdannelse til trihydrokloridet.
20. 2-{3-klor-4-{N-[3-(6,7-dimetoksy-l, 2,3,4-tetrahydro-isokinolin- 2-yl) -propyl] -N-metylamino) -2-pyridyl) - metyl tio - lH-benzimidazol - trihydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som seig, gul olje ved omsetning av 2-(3-klor-4- [N- (3-klorpropyl) -N-metylamino] -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin etter kromatografi på kiselgel (petroleumeter/etyl-acetat/metanol 2/5/1).
21. 2-{3-klor-4-{N- [3- (4-benzyl-piperidino) -propyl] -N-me tyl amino} - 2 -pyridyl} -metyl tio- lH-benz imidazol - tri - hydroklorid
Ifølge arbeidsmåten angitt i eksempel 1 erholder man tittelforbindelsen som seig, gul olje ved omsetning av 2-(3-klor-4- [N- (3-klorpropyl) -N-metylamino] -2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol med 4-benzylpiperidin etter rensing på kiselgel (etylacetat/metanol 4/1) og omdannelse til trihydrokloridet .
Innledende trinn
A. 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-mety1tio-1H-benz imidazo-dihydroklorid
1) 3-klor-4- [N- (2-hydroksyetyl) -N-metylamino] -2-hydroksy-metylpyridin
En blanding av 3,4-diklor-2-hydroksymetylpyridin (J.Med. Chem. 1989, 32, 1970) (2,5 g) i 2-metylaminoetanol (30 ml) oppvarmes i en stålautoklav i 2,5 t ved 160°C, det over-flødige amin avdunstes i høyvakuum, og det gjenværende residuum kromatograferes på kiselgel (diklormetan/metanol 95/5). Utbytte: 2,3 g som en gulaktig olje.
2) 3-klor-4-[N-(2-kloretyl) -N-metylamino]-2-klormetyl-pyridinhydroklorid
Til en løsning av 3-klor-4-[N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino] -2 -hydroksymetylpyridin (2,3 g) i diklormetan (30 ml) tilsettes ved 0°C dråpevis en løsning av tionylklorid (4 ml) i diklormetan (20 ml). Deretter lar man temperaturen stige til 20°C (20 min) og holder deretter temperaturen ved 40°C i 30 min. Etter avdunsting av løsningsmidlet i vakuum kromatograferes det gjenværende residuum på kiselgel (petroleumeter/etylacetat 7/3-blanding, som inneholder 1 ml kons. NH3 x aq/1) . Utbytte: 2,6 g.
3) En blanding av 2-merkapto-lH-benzimidazol (1,8 g) og 3-klor-4- [N- (2-kloretyl) -N-metylamino] -2-klormetylpyridin-hydroklorid (1,1 g) i isopropanol (40 ml) holdes på koke-punktet i 1,5 time, løsningsmidlet avdunstes i vakuum til et volum på 20 ml, og til denne løsning tilsettes diisopropyleter (20 ml). Krystallene som faller ut etter en tid, avfiltreres og tørkes i vakuum. Utbytte: 1,2 g av tittelforbindelsen med smp. 202°C (spaltning).
På analog måte erholdes
2-{3-klor-4-[N-(3-klorpropyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-benzimidazol-dihydroklorid
B. 2-{3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-pyridyl}-metyltio-lH-imidazo [5,4-b]pyridin
En blanding av 3-klor-4-[N-(2-kloretyl)-N-metylamino]-2-klormetylpyridin-hydroklorid (0,95 g) og 2-merkapto-lH-imidazo[5,4-b]pyridin (0,5 g) i isopropanol (25 ml) oppvarmes ved 90°C i 4 timer, og reaksjonsblandingen avkjøles deretter til 0°C. De utfallende krystaller avfilteres og vasket med litt kald isopropanol. Filterkaken oppløses i vann (30 ml), løsningen tilsettes mettet vandig natriumhyd-rogenkarbonatløsning (20 ml) og ekstraheres med diklormetan. De sammenslåtte ekstrakter inndunstes i vakuum til tørrhet, og det gjenværende, krystallinske residuum tørkes i høyvakuum. Utbytte: 0,68 g av tittelforbindelsen med smp. 184-185°C.
Industriell anvendelighet
Den utmerkede aktivitet av forbindelsene med fornel I og deres salter mot Helicobacter-bakterier muliggjør deres anvendelse i humanmedisinen som virkestoff for behandling av sykdommer som beror på Helicobacter-bakterier.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan derfor anvendes for behandling av pattedyr, spesielt mennesker, som lider av sykdommer som beror på Helicobacter-bakterier, idet man adiministrerer til det syke individ en terapeutisk virksom og farmakologisk akseptabel mengde av en eller flere for-bin-delser med formel I og/eller deres farmakologisk aksep-
table salter.
Gjenstand for oppfinnelsen er dessuten forbindelsene med formel I og deres farmakologisk akseptable salter for anvendelse ved behandling av sykdommer som beror på Helicobacter-bakterier. Likeledes omfatter oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene med formel I og deres farmakologisk akseptable salter ved fremstilling av legemidler som anvendes for bekjempelse av slike sykdommer som beror på Helicobacter-bakterier .
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er legemidler for bekjempelse av Helicobacter-bakterier, hvilke legemidler inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel I og/eller deres farmakologisk akseptable salter.
Blant Helicobacter-stammene, overfor hvilke forbindelsene med formel I har vist seg å være virksomme, kan spesielt nevnes Helicobacter pylori.
Legemidlene kan fremstilles etter i og for seg kjente, for fagmannen fortrolige fremgangsmåter. Som legemidler anvendes de farmakologisk virksomme forbindelser med formel I og deres salter (=virkestoffer), enten som sådanne, eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede famasøytiske hjelpestoffer, f.eks. i form av tabletter, drageer, kapsler, emulsjoner, suspensjoner, geler eller oppløsninger, hvorved virkestoffinnholdet med fordel ligger mellom 0,1 og 95%.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemid-delformulering, er velkjent for fagmannen på grunn av hans fagkunnskap. I tillegg til løsningsmidler, geldannere, tabletteringshjelpestoffer og andre virkestoffbærere, kan f.eks. antioksydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, antiskummemidler, smaksregulerende midler, konserverings-midler, løsningsformidlere, farvestoffer eller permeasjons-promotorer, kompleksdannere (f.eks. cyklodekstriner) anven-
des.
Virkestoffene kan f.eks anvendes parenteralt (f.eks. intra-venøst) eller spesielt oralt.
Generelt administreres virkestoffene i humanmedisinen i en dagsdose på ca. 0,2 til 50 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 1 til 30 mg/kg kroppsvekt, eventuelt i form av flere, fortrinnsvis 2 til 6 enkeltdoser for å oppnå det ønskede resultat.
I denne sammenheng skal det som oppfinnelsesmessig aspekt spesielt nevnes at forbindelsene med formel I, hvor n betyr tallet 0, viser seg å være virksomme allerede etter slike doser som ligger under dosene som ville måtte anvendes for oppnåelse av en - for terapeutiske formål tilstrekkelig - mavesyresekresj onshemming.
Forbindelsene med formel I, hvor n betyr tallet 1, har - i tillegg til sin virksomhet mot Helicobacter-bakterier - også en utpreget mavesyresekresjonshemmende virkning. I tillegg kan disse forbindelser også anvendes for behandling av slike sykdommer som beror på en forhøyet mavesyresekre-sjon.
Biologiske undersøkelser
Forbindelsene med formel I ble undersøkt vedrørende sin virksomhet overfor Helicobacter pylori under hensyntagen til metodikken beskrevet av Tromoyuki Iwahi et al. (Anti-microbal Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) under anvendelse av Columbia-agar (oxoid) og med en vekstperiode på 4 dager. For de undersøkte forbindelser fremkom herved de MIC-verdier som er oppført i nedenstående tabell (de angitte nummere på forbindelsene stemmer overens med for-bindelsesnummerne i beskrivelsen).
Claims (9)
1. Forbindelser
karakterisert ved formel I
hvor
R<1> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, halogen,
trifluormetyl, helt eller overveiende med fluor substituert l-4C-alkoksy, klordifluormetoksy eller 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy,
R<2> betyr hydrogen eller l-4C-alkyl,
R<3> betyr halogen eller l-4C-alkyl,
R<4> betyr l-7C-alkyl,
A betyr l-7C-alkylen,
X betyr N eller CH, og
n betyr tallet 0, 1 eller 2,
og hvori
R<5> betyr l-7C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl eller Ar-l-4C-alkyl,
og
R<6> betyr l-7C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl eller Ar-l-4C-alkyl,
hvorved
Ar betyr fenyl, furyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller fenyl substituert med R<7>, R<8> og R<9>,
eller hvor
R<5> og R6 sammen med nitrogenatomet, som de er bundet til,
danner en usubstituert eller substituert 5-, 6- eller 7-ring-heterocyklus, som er valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, indolin, okta-hydro-lH-indol, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, dekahydrokinolin og dekahydroisokinolin,
hvorved
en substituert piperidinorest er substituert med en
eller to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, fenyl, med R<7>, R<8> og R<9> substituert fenyl og fenyl-1-4C-alkyl,
en substituert piperazinorest er substituert i 4-
stilling med en substituent valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, l-4C-alkoksykarbonyl, fenyl, med R<7>, R<8> og R<9> substituert fenyl, fenyl-l-4C-alkyl, med R<7>, R<8> og R<9> i fenylresten substituert fenyl-l-4C-alkyl og benzhydryl,
en substituert 1,2,3,4-tetrahydrokinolinrest er sub
stituert med en eller to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, og halogen,
en substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinrest er
substituert på benzodelen med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, l-4C-alk-oksy og di-l-4C-alkylamino,
og hvor
R<7> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, l-4C-alkyl
karbonyl, halogen, l-4C-alkylamino eller nitro,
R<8> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, halogen
eller nitro,
og
R<9> betyr hydrogen eller trifluormetyl,
og saltene av disse forbindelsene.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr hydrogen, R<2 >betyr hydrogen, R<3> betyr halogen og n betyr tallet 0, og deres salter.
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr hydrogen, R<2 >betyr hydrogen, R<3> betyr klor, R<4> betyr l-4C-alkyl, A betyr etylen eller propylen, X betyr CH og n betyr tallet 0, og deres salter.
4. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr hydrogen, R<2 >betyr hydrogen, R<3> betyr halogen, R<4> betyr l-4C-alkyl, A betyr 2-4C-alkylen, X betyr N eller CH og n betyr tallet 0, og hvor R<5> betyr l-4C-alkyl eller Ar-l-4C-alkyl, og R<6 >betyr Ar-l-4C-alkyl, hvorved Ar betyr fenyl, furyl eller med R<7>, R8 og R<9> substituert fenyl, eller hvor R<5> og R<6 >sammen med nitrogenatomet, som begge er bundet til, danner en usubstituert eller substituert 6-ring-heterocyklus, som er valgt fra gruppen bestående av piperidin, piperazin, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinrest, hvorved
en substituert piperidinorest er substituert med en
eller to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, fenyl, med R<7>, R<8> og R<9> substituert fenyl og fenyl-1-4C-alkyl,
en substituert piperazinorest er substituert i 4-
stilling med en substituent valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, l-4C-alkoksykarbonyl, fenyl, med R<7>, R<8> og R<9> substituert fenyl, fenyl-l-4C-alkyl, med R<7>, R<8> og R<9> i fenylresten substituert fenyl-l-4C-alkyl og benzhydryl,
en substituert 1,2,3,4-tetrahydrokinolinrest er sub
stituert med en eller to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av l-4C-alkyl, og halogen,
en substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinrest er
substituert på benzodelen med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, l-4C-alk-oksy og di-l-4C-alkylamino,
og hvor
R<7> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, halogen,
eller nitro,
R<8> betyr hydrogen, l-4C-alkyl, l-4C-alkoksy, halogen
eller nitro,
R<9> betyr hydrogen eller trifluormetyl,
og saltene av disse forbindelsene.
5. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr hydrogen, R<2 >betyr hydrogen, R3 betyr klor, R<4> betyr l-4C-alkyl, A betyr etylen eller propylen, X betyr CH og n betyr tallet 0, og hvor R<5> betyr l-4C-alkyl eller benzyl, og R<6> betyr Ar-1-4C-alkyl, hvor Ar betyr fenyl eller furyl, eller hvor R<5> og R<6 >sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, danner en usubstituert eller substituert 6-ring-heterocyklus, som er valgt fra gruppen bestående av piperidin, piperazin og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, hvor en substituert piperidinorest er substituert med en
substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl og benzyl,
en substituert piperazinorest er substituert i 4-stil-
ling med en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, med R<7>, R<8> og R<9> substituert fenyl og benzyl og en substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinrest er
substituert ved benzodelen med en eller to l-4C-alkok-sysubstituenter, og hvor
R<7> betyr hydrogen eller l-4C-alkoksy,
R<8> betyr hydrogen og
R<9> betyr hydrogen,
og saltene av disse forbindelser.
6. Legemiddel
karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller deres farmakologisk aksept-able salter.
7. Forbindelser for anvendelse ved bekjempelse av Helicobacter-bakterier,
karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1 og/eller deres farmakologisk akseptable salter.
8. Forbindelser for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av sykdommer i maven og/eller tarmen, karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1 og/eller deres farmakologisk akseptable salter.
9. Forbindelser for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av mave- og/eller tarmsykdommer som beror på forhøyet mavesyre-sekresjon,
karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1, hvor n betyr tallet 1, og/eller deres farmakologisk akseptable salter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH358193 | 1993-12-01 | ||
| PCT/EP1994/003911 WO1995015324A1 (de) | 1993-12-01 | 1994-11-26 | Substituierte aminoalkylaminopyridine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO962251D0 NO962251D0 (no) | 1996-05-31 |
| NO962251L NO962251L (no) | 1996-07-26 |
| NO309037B1 true NO309037B1 (no) | 2000-12-04 |
Family
ID=4259085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO962251A NO309037B1 (no) | 1993-12-01 | 1996-05-31 | Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5668131A (no) |
| EP (1) | EP0731801B1 (no) |
| JP (1) | JPH09509143A (no) |
| KR (1) | KR960706490A (no) |
| CN (1) | CN1044707C (no) |
| AT (1) | ATE207480T1 (no) |
| AU (1) | AU683964B2 (no) |
| CA (1) | CA2178000A1 (no) |
| CZ (1) | CZ287729B6 (no) |
| DE (1) | DE59409923D1 (no) |
| DK (1) | DK0731801T3 (no) |
| ES (1) | ES2166811T3 (no) |
| FI (1) | FI962301A (no) |
| HU (1) | HU217298B (no) |
| NO (1) | NO309037B1 (no) |
| NZ (1) | NZ276412A (no) |
| PL (1) | PL314841A1 (no) |
| PT (1) | PT731801E (no) |
| RU (1) | RU2135492C1 (no) |
| SI (1) | SI0731801T1 (no) |
| SK (1) | SK281823B6 (no) |
| WO (1) | WO1995015324A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU697572B2 (en) * | 1994-06-10 | 1998-10-08 | Altana Pharma Ag | Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria |
| JP2002510293A (ja) * | 1997-05-30 | 2002-04-02 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物 |
| RU2449805C1 (ru) | 2011-01-27 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" | Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8300736D0 (sv) | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| IL71664A (en) | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| JO1406B1 (en) * | 1984-11-02 | 1986-11-30 | سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد | Chemical compounds |
| EP0567643A4 (en) * | 1991-01-16 | 1995-07-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND. |
| WO1993024480A1 (en) * | 1992-06-01 | 1993-12-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridine compound and medicinal use thereof |
-
1994
- 1994-11-26 DE DE59409923T patent/DE59409923D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-26 AU AU10672/95A patent/AU683964B2/en not_active Ceased
- 1994-11-26 RU RU96115121/04A patent/RU2135492C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-26 NZ NZ276412A patent/NZ276412A/en unknown
- 1994-11-26 CA CA002178000A patent/CA2178000A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-26 EP EP95901437A patent/EP0731801B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-26 US US08/652,505 patent/US5668131A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-26 KR KR1019960702847A patent/KR960706490A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-11-26 SI SI9430404T patent/SI0731801T1/xx unknown
- 1994-11-26 CZ CZ19961550A patent/CZ287729B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-26 HU HU9601381A patent/HU217298B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-26 AT AT95901437T patent/ATE207480T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-26 CN CN94194943A patent/CN1044707C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-26 JP JP7515381A patent/JPH09509143A/ja not_active Ceased
- 1994-11-26 WO PCT/EP1994/003911 patent/WO1995015324A1/de active IP Right Grant
- 1994-11-26 ES ES95901437T patent/ES2166811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-26 DK DK95901437T patent/DK0731801T3/da active
- 1994-11-26 PL PL94314841A patent/PL314841A1/xx unknown
- 1994-11-26 SK SK687-96A patent/SK281823B6/sk unknown
- 1994-11-26 PT PT95901437T patent/PT731801E/pt unknown
-
1996
- 1996-05-31 FI FI962301A patent/FI962301A/fi unknown
- 1996-05-31 NO NO962251A patent/NO309037B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ287729B6 (en) | 2001-01-17 |
| CZ155096A3 (en) | 1996-09-11 |
| SK68796A3 (en) | 1996-11-06 |
| SK281823B6 (sk) | 2001-08-06 |
| DK0731801T3 (da) | 2002-02-18 |
| HU217298B (hu) | 1999-12-28 |
| EP0731801A1 (de) | 1996-09-18 |
| SI0731801T1 (en) | 2002-06-30 |
| DE59409923D1 (de) | 2001-11-29 |
| KR960706490A (ko) | 1996-12-09 |
| CA2178000A1 (en) | 1995-06-08 |
| CN1148387A (zh) | 1997-04-23 |
| RU2135492C1 (ru) | 1999-08-27 |
| PL314841A1 (en) | 1996-09-30 |
| AU683964B2 (en) | 1997-11-27 |
| WO1995015324A1 (de) | 1995-06-08 |
| AU1067295A (en) | 1995-06-19 |
| NO962251L (no) | 1996-07-26 |
| FI962301A0 (fi) | 1996-05-31 |
| FI962301A (fi) | 1996-05-31 |
| HUT76271A (en) | 1997-07-28 |
| CN1044707C (zh) | 1999-08-18 |
| NO962251D0 (no) | 1996-05-31 |
| US5668131A (en) | 1997-09-16 |
| PT731801E (pt) | 2002-04-29 |
| ATE207480T1 (de) | 2001-11-15 |
| EP0731801B1 (de) | 2001-10-24 |
| JPH09509143A (ja) | 1997-09-16 |
| NZ276412A (en) | 1998-02-26 |
| ES2166811T3 (es) | 2002-05-01 |
| HU9601381D0 (en) | 1996-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| WO2007055418A1 (ja) | アザ置換スピロ誘導体 | |
| TW200815431A (en) | Azabenzimidazolyl compounds | |
| EP0100200A1 (en) | 2-Substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| RU2335496C2 (ru) | Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний | |
| WO1992012976A1 (en) | Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound | |
| DE10226943A1 (de) | Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung | |
| EP0900789A2 (en) | Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| US5958942A (en) | Tricyclic nitrogen ring compounds, their production and use | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| WO2001002386A1 (en) | SELECTIVE M2 MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS HAVING 5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE STRUCTURE | |
| NO833217L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser og deres anvendelse | |
| NO309037B1 (no) | Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori | |
| US20040127733A1 (en) | New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| EP0506903A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| KR20000029564A (ko) | 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물 | |
| EP0826686A2 (en) | Tricyclic compounds, their production and use | |
| US3923992A (en) | Analgetic composition and method of use | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| KR100917041B1 (ko) | 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 | |
| CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |