NO300956B1

NO300956B1 - Fremgangsmåte ved dampsterilisering

Info

Publication number: NO300956B1
Application number: NO930319A
Authority: NO
Inventors: Richard T Liebert; Neil H Brown; John R Pistolese
Original assignee: Nycomed Imaging As
Priority date: 1992-01-29
Filing date: 1993-01-29
Publication date: 1997-08-25
Also published as: US5207983A; AU650186B2; EP0553926B1; RU2070056C1; DE69306006D1; DE69306006T2; HK67797A; CA2088331A1; HU9300208D0; DK0553926T3; KR930016106A; HUT65109A; ATE145339T1; ES2094456T3; NO930319D0; BR9300277A; FI930405A; JP2698524B2; MX9300441A; SG46621A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for endelig sterilisering av på forhånd fylte plast- eller glassprøyter og beholder innholdende flytende biologiske eller veterinaerprodukter. Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for endelig sterilisering av flytende kontrastmedia for parental administrering som inneholdes i plast- og glassprøyter og beholdere.

Kjent teknikk beskriver beholdere, apparater og prosesser for dampsterilisering av produkter og medisinske anordninger som anvendes innen helsevesen og det medisinske området, hvor sterilitet er et absolutt krav. Generelt sagt, kan slik sterilisering utføres ved dampsterilisering av beholderne/ forpakningene og innholdene separat, etterfulgt av å plassere innholdet i beholderne/forpakningene og hermetisk forsegle disse for senere bruk. Slike prosesser medfører imidlertid risiko for kontaminering og innføring av pyrogener under overføringen av produktene til beholderne/forpakningene. Trenden innenfor farmasøytisk industri går mot endelig dampsterilisering hvor innholdet steriliseres i beholderne/forpakningene .

Ved fremgangsmåten ved slik dampsterilisering blir de på forhånd fylte beholderne/forpakningene plassert i en autoklav og utsettes for driftsykler som innbefatter: fjerne luft fra autoklavkammeret ved å presse mettet damp gjennom dette ved et trykk på ca. 6.9 til 138 kPa (1 til 20 psig) ved en temperatur på ca. 100° C til 150°C for ca. 30 minutter, ytterligere innføre damp i autoklavkammeret slik at det oppnås en temperatur på ca. 100°C til 125"C, holde temperaturen i en tilstrekkelig tid til å sterilisere innholdet i autoklaven, avkjøle autoklaven og fjerne beholderne/forpakningene fra denne. Typiske beholdere inneholdende stamformuleringer som for eksempel glassampuller, lukkede ampuller og flasker er istand til å motta trykkforskjeller mellom beholderne og autoklavkammeret som dannes ved driftssyklusen til steriliseringsprosessen. Imidlertid vil ikke forfylte sprøyter og beholdere fremstilt av plast eller glass tolerere betydelige trykkforskjeller når det indre trykket er større enn det ytre og slike trykkforskjeller vil resultere i at et uakseptabelt antall beholdere/forpakninger ødelegges, enten under oppvarmingsfasen eller avkjølingsfasen i autoklavsyklusen.

I tilfelle med glassprøyter og beholdere vil slike feil typisk være i form av utblåsning av stemplet under opp-varmingsf asen, forårsaket av produktets totale damptrykk, termisk ekspansjon av produktet og trykkøkning av gassen som er tilstede i toppen av beholderen. Dersom forseglingen skulle opprettholdes under oppvarmingsfasen, kan det skje feil under avkjølingsfasen i steriliseringssyklusen når væskeinnholdet i beholderne ligger ved eller over kokepunktet og danner trykk i beholderne som er større enn en atmosfære, mens trykket i autoklaven faller til en atmosfære.

I tilfelle med plastsprøyter og beholdere, i tillegg til beholder/forpakningsfei1 ved stempelutblåsning under sterilisering, vil varme og trykk i autoklavkammeret mykne plasten og ha en tendens til å deformere veggene til beholderne.

Behovet for å kompensere for økt indre trykk til en plast-sprøyte under sterilisering ble beskrevet i US-PS nr. 4.718.463 som foreslår å opprettholde et trykk i autoklavkammeret som minst er lik trykket inne i sprøyten.

Vi har overraskende funnet at på forhånd fylte plastsprøyter og beholdere kan dampsteriliseres ved hjelp av autoklavering uten å støte på de ovennevnte problemene og uten nødvendig-heten av å holde autoklavtrykket ved eller over det indre trykket i sprøytene og beholderne og fortrinnsvis uten noe tomrom i sprøyten og beholderne, og tilveiebringe minst 10% tomrom mellom stemplet og den fremre enden av løpet for å tillate glidebevegelse av stemplet mot den fremre enden av løpene i samsvar med den termiske ekspansjonen og indre damptrykket som dannes under autoklaveringssyklusen.

Forfylte glassprøyter og beholdere som har de samme kjenne-tegn som plastsprøyter og beholdere kan også dampsteriliseres ved å bruke et autoklavtrykk som er mindre enn det indre trykket i glassprøytene og beholderne. Vi har imidlertid funnet at disse også kan steriliseres ved å bruke overtrykk uten fare for stempelutblåsing dersom tomrommet minimaliseres og stemplet kan beveges tilstrekkelig inne i løpet.

Det er imidlertid viktig å tilfredsstille to krav:

(1) opprettholde et tomrom som ikke overskrider ca. 10K> av fyllevolumet i sprøyten eller beholderen og fortrinnsvis uten noe tomrom i det hele tatt og (2) tilveiebringe tilstrekkelig spillerom for stemplet, slik at dette kan beveges mot den fremre enden av løpet i samsvar med den termiske ekspansjonen av innholdet i løpet.

Når disse kravene er oppfylt, kan sterilisering av forfylte plastsprøyter og beholdere med mettet damp, utføres under et autoklavtrykk som er mindre enn trykket i sprøytene og beholderne. For å forhindre sammenbrudd av dampatmosfaeren, bør avkjølingshastigheten opprettholdes innen en enhet av kammerkontrollerbarhet, d.v.s. trykket i kammeret bør være en psig lavere enn trykket inne i plastsprøyten eller plastbe-holderne. Når de forfylte sprøytene eller beholderne er fremstilt av glass og de to ovennevnte kravene er oppfylt, kan de steriliseres ved et autoklavtrykk som er mindre, lik eller større enn trykket inne i glassprøytene og beholderne.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer der en fremgangsmåte for endelig sterilisering av en på forhånd fylt plast-eller glassprøyte eller beholder inneholdende en væske, hvilken sprøyte eller beholder innbefatter: (a) et sprøyteløp som ender i en dyse ved dens bakre ende eller (b) et beholderløp som ender i en halsdel ved sin bakre ende og er anpasset til å motta et gjennomsiktbart diafragma,

en åpen eller fremre ende og

et glidbart stempel anordnet i løpet med et organ for å inngripe i en stempelstang,

kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter følgende trinn: føre stemplet inn i løpet og plassere det mot den bakre enden derav for å etterlate et volum på minst 2$ tomrom mellom stemplet og den fremre enden av løpet,

fylle sprøyten eller løpet gjennom dysen eller halsdelen, henholdsvis, med væske og danne et tomrom som ikke overskrider 10 volum-56,

hermetisk forsegle dysen med et lokk eller halsdelen med et diafragmalokk og et gjennomsiktbart diafragma, henholdsvis ,

autoklavere den på forhånd fylte glass- eller plast-sprøyten eller beholderen for å sterilisere den og dets innhold ved et autoklavtrykk som er mindre enn trykket i innholdet i sprøyten eller beholderen

og avkjøle autoklavkammeret med en vannsprut eller dysesprut eller lufttrekk ved en hastighet som ikke vil tillate et plutselig sammenbrudd av dampatmosfæren i autoklavkammeret.

Sprøyten eller beholderen er fortrinnsvis fylt med væske som i hovedsak ikke tillater noe tomrom.

Volumet til tomrommet mellom stempelet og den fremre enden av løpet er fortrinnsvis ca. 5$.

Volumet av tomrommet mellom stempelet og den fremre enden av løpet er fortrinnsvis ca. 10$.

Stempelet er fortrinnsvis anpasset til å beveges mot den fremre enden av løpet i samsvar med den termiske ekspansjonen og det indre damptrykket til den flytende væsken.

Væsken er fortrinnsvis et flytende medikament.

Væsken innbefatter fortrinnsvis et kontrastmiddel som brukes for diagnostisk undersøkelse.

Når sprøyten eller beholderen er fremstilt av plast, blir det indre trykket kontinuerlig målt under autoklaveringssyklusene og trykket i autoklavkammeret holdes minst en trykkenhet kontrollerbart lavere enn det indre trykket til innholdet i sprøyten eller beholderen.

For å opprettholde et autoklavtrykk som er mindre enn det indre trykket til sprøytene eller beholderne, må damptrykket til innholdet i sprøytene og beholderne ved steriliserings-temperatur bestemmes. En trykkforskyvning blir derved lagt inn i de programmerbare regulatorene med hardware og software. Slik kontrollselektivitet tilfører luft under autoklaveringssyklusen for å opprettholde et trykk i autoklaven som er lavere enn trykket til sprøyte- eller beholderinnholdet. For eksempel, dersom en formulering danner et damptrykk på 104,8 kPa (15.2 psig) ved 121.5°C, vil trykket i autoklavkammeret være redusert til mindre enn 104,8 kPa (15.2 psig). Eksempler på damptrykk til enkelte prøver er som følger:

For å tilveiebringe det nødvendige kontrollsystemet, er programmerbare autoklaver kommersielt tilgjengelig (American Sterilizer Co., PA) for å utføre slik regulering anvendes en temperaturmåleanordning som for eksempel en termograf, RTD eller en trykktransduser i direkte kontakt med innholdet i sprøyten for kontinuerlig å mate data inn i datamaskinen og utføre den nødvendige respons på denne.

Ved utøvelse av oppfinnelsen, når det steriliseres et stort antall prøver i en porsjonsvis operasjon, er det nødvendig med minst en temperatur (trykkmåleanordning) i direkte kontakt med innholdet til en prøve, nødvendig for å måle temperaturen og automatisk utføre foranstaltninger for å regulere trykket i autoklaven. Av denne hensikt kan en spesiell sprøyte tilpasset hvor alle trekkene er de samme som enhver annen sprøyte eller beholder, bortsett fra et innebygd termokoppel, motstandstemperaturanordning (ETD) eller trykktransduser tilkoblet hardware/software til autoklaven.

Imidlertid bør et statistisk representativt antall prøver plasseres ved forutbestemte posisjoner i autoklavkammeret, utstyres med slik temperatur/trykkmåleanordning anvendes.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet mer detaljert med henvisning til de medfølgende figurer som imidlertid ikke er begrensende.

Figur 1 viser en hypodermisk nål.

Figur 2 viser en beholder.

Figur 3 viser et lokk eller hylse for å dekke den hypodermiske nålen vist i figur 1. Figur 4 viser et stempel anpasset for bruk i beholderen vist i figur 2.

figur 5 viser en helt sammensatt sprøyte, hypodermisk nål og stempel.

Figur 6 viser en sprøyte med en sprøyteholder med lokk vist i figur 3 på denne.

Med henvisning til tegningene hvor like referansenummer brukes for å identifisere like deler er det vist to utfø-relsesformer av foreliggende oppfinnelse. Figur 2 viser en beholder og figur 5 viser en sprøyte med en påfestet hypodermisk nål.

Figur 2 innbefatter beholderen 10: et beholderløp 20 fremstilt av glass eller plast med en bakre ende 26 og en fremre ende 40. Den bakre enden 26 har en halsdel 28 som ender i en åpning (ikke vist) lukket av et diafragmalokk 30 og et diafragma 36. Diaf r agmal okket 30 innbefatter en ringformet rille 32 for å motta en påsneppbar hypodermisk nål 60 vist i figur 1. Den hypodermiske nålen 60 innbefatter en påsneppbar del 62 skal inngripe diafragmalokket 30 i et samsvarende forhold og en konisk del 64 som skal motta og inngripe den fremre enden 74 av lokket 70. Når den hypodermiske nålen 60 er festet på beholderen, vil den fremre enden av nålen stikke hull på diafragmaet 36 og derved tilveiebringe kommunikasjon mellom nålen og det flytende medikamentet 24 i beholderløpet 20. Den fremre enden 40 av beholderen 10 er åpen for mottak av et stempel 50, vist i figur 4, som har en fremre væske-grenseflate 52 og en bakovervendt gjenget del 56 for sammenføyning med en stempelstang (ikke vist) når beholderen klargjøres for bruk.

Beholderløpet 20 er fylt med et flytende medikament 24 på en slik måte at: (1) tomrom på ikke mer enn ca. 10% av væskevolumet tilveiebringes ved den bakre enden 26 av beholderløpet 20 og (2) ved den fremre enden 40 til be-holderløpet 20 er det tilveiebragt tilstrekkelig spillerom for at stemplet kan gli mot den fremre enden i samsvar med den termiske ekspansjonen til vaeskeformuleringen i beholderen 10. Dette spillerommet bør fortrinnsvis være ca. 10% eller mer av-volumet til den flytende formuleringen. For å sikre mot tilfeldig stikking og beskytte den hypodermiske nålen 60 fra forurensing og skade, er det tilveiebragt et lokk eller hylse 70 som vist i figur 3. Dette lokket 70 innbefatter en lukket bakre ende 72 og en åpen fremre ende 74 som er anpasset til inngrep med den koniske delen 64 til den hypodermiske målen 60. Den hypodermiske nålen og lokket til denne kan plasseres på beholderen etter at den endelige steriliseringsprosessen er fullendt.

Figur 5 viser en sprøyte 10' forsynt med en hypodermisk nål 60' og et stempel 50' som er fylt med et flytende medikament 24'. Sprøyten 10' innbefatter: et sprøyteløp 20' fremstilt av glass eller plast med en bakre ende 26 og en fremre ende 40'. Den hypodermiske nålen 60' innbefatter en konisk del 64' som skal motta og inngripe den fremre enden 74' til lokket 70', vist i figur 3. Stemplet 50' har en væsketil-grensende overflate 52' og en bakover utstrekkende gjenget del 56' for sammenkobling med en stempelstang som er vist innført i sprøyteløpet 20' ved dets fremre ende 40'. Sprøyten virker på samme måte som den tidligere beskrevne beholderen.

Det er viktig både her og med hensyn til beholderen at sprøyteløpet 20' er fylt med et flytende medikament 24' på en slik måte at: (1) et tomrom på ikke mer enn ca. 10% er tilveiebragt ved den bakre enden 26' av sprøyteløpet 20' og (2) ved den fremre enden 40' til sprøyteløpet 20' er det tilveiebragt tilstrekkelig spillerom for at stemplet kan gli mot den fremre enden i samsvar med væskens termiske ekspansjon i sprøyten 10'. Dette spillerommet bør fortrinnsvis være ca. 10% eller mer av volumet til den flytende formuleringen .

Beholderen og sprøyten inneholdende det flytende medikamentet som tidligere beskrevet steriliseres i henhold til fremgangsmåten ved foreliggende oppfinnelse og brukes på konven-sjonell måte for å administrere innholdet til en pasient. En passende måte å oppnå slik administrering på, er ved anvendelse av en sprøyte/beholderholder som vist i figur 6. En lignende holder er beskrevet i US-PS nr. 4.585.445. Sprøyte/beholderholderen 80 innbefatter en halvsylindrisk legemsdel 82, en stempelstang 84, tilhørende stempelinngre-porgan 86 og fingergrepsorgan 88. Den halvsylindriske legemsdelen 72 er anpasset for sidefylling av beholderen 10 eller sprøyten 10' gjennom den åpne sideveggen. Beholderen/ sprøyten blir deretter låst i holderen for å forhindre aksiell forskyvning av denne og stempelstangen 84 går i inngrep med stemplet 56 til beholderen (eller 56' til sprøyten) via stempelinngrepsorgan 86. Etter fjerning av lokket 70, er anordningen klar for bruk.

Foreliggende fremgangsmåte for endelig sterilisering kan brukes for forskjellige kjemikalier, farmasøytiske midler og flytende veterinærformuleringer, innbefattende flytende kontrastmiddel og utgjør derved et viktig fremskritt i tilveiebringelsen av pyrogen/bakteria/virusfrie sterile produkter.

Selv om det er beskrevet og vist foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, bør det dog bemerkes at disse er kun illustrative for de underliggende prinsipper og trekk ved oppfinnelsen og er ikke begrensende for beskyttelsesomfanget til de medfølgende krav.

Claims

Fremgangsmåte for endelig sterilisering av en på forhånd fylt plast-eller glassprøyte (10') eller beholder (10) inneholdende en væske (24), hvilken sprøyte (10') eller beholder (10) innbefatter (a) et sprøyteløp (20') som ender i en dyse ved dens bakre ende (26) eller (b) et beholderløp (20) som ender i en halsdel (28) ved sin bakre ende (26) og er anpasset til å motta et gjennomsiktbart diafragma (36),

en åpen eller fremre ende (40, 40') og

et glidbart stempel (50, 50') anordnet i løpet (20, 20') med et organ for å inngripe i en stempelstang, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter følgende trinn: føre stemplet (50, 50') inn i løpet (20, 20') og plassere det mot den bakre enden (26) derav for å etterlate et volum på minst 2$ tomrom mellom stemplet (50, 50') og den fremre enden (40, 40') av løpet (20, 20'), fylle sprøyten (10') eller løpet (10) gjennom dysen eller halsdelen (28), henholdsvis, med væske (24, 24') og danne et tomrom som ikke overskrider 10 volum-#, hermetisk forsegle dysen med et lokk eller halsdelen (28) med et diafragmalokk og et gjennomsiktbart diafragma (26), henholdsvis, autoklavere den på forhånd fylte glass- eller plast-sprøyten (10') eller beholderen (10) for å sterilisere den og dets innhold ved et autoklavtrykk som er mindre enn trykket i innholdet i sprøyten (10') eller beholderen (10) og avkjøle autoklavkammeret med en vannsprut eller dysesprut eller lufttrekk ved en hastighet som ikke vil tillate et plutselig sammenbrudd av dampatmosfæren i autoklavkammeret.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at sprøyten (10<*>) eller beholderen (10) er fylt med væske (24, 24') som i hovedsak ikke tillater noe tomrom.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at volumet til tomrommet mellom stemplet (50, 50') og den fremre enden (40, 40') av løpet (20, 20') er ca. 5%.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at volumet av tomrommet mellom stemplet (50, 50') og den fremre enden (40, 40<*>) av løpet (20, 20') er ca. 10%.
5. Fremgangsmåte i henhold til ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at stemplet (50, 50') er anpasset til å beveges mot den fremre enden (40, 40') av løpet (20, 20<*>) i samsvar med den termiske ekspansjonen og det indre damptrykket til den flytende væsken (24, 24').
6. Fremgangsmåte i henhold til ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at væsken (24, 24') er et flytende medikament.
7. Fremgangsmåte i henhold til ett eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at væsken (24, 24') innbefatter et kontrastmiddel som brukes for diagnostisk undersøkelse.
8. Fremgangsmåte i henhold til ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at når sprøyten (10') eller beholderen (10) er fremstilt av plast, blir det indre trykket kontinuerlig målt under autoklaveringssyklusene og trykket i autoklavkammeret holdes minst en trykkenhet kontrollerbart lavere enn det indre trykket til innholdet i sprøyten (10') eller beholderen (10).