NO300502B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av heterosykliske NMDA-antagonister - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av heterosykliske NMDA-antagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO300502B1 NO300502B1 NO911916A NO911916A NO300502B1 NO 300502 B1 NO300502 B1 NO 300502B1 NO 911916 A NO911916 A NO 911916A NO 911916 A NO911916 A NO 911916A NO 300502 B1 NO300502 B1 NO 300502B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperidine
- carboxylic acid
- ester
- alkyl
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title abstract description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- -1 phosphonate ester Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCCC1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 abstract description 4
- MNQZHTRAKIMKJF-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C1CCCNC1 MNQZHTRAKIMKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 42
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 17
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 12
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PTLWNCBCBZZBJI-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCN[C@@H]1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- PNQDMSNPBPLCRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dibenzylamino)butanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 PNQDMSNPBPLCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N lead nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Pb]O[N+]([O-])=O RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYQXNCDBSALQLB-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-9-phenylfluorene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(Br)C1=CC=CC=C1 HYQXNCDBSALQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- UAEWCWCMYQAIDR-UHFFFAOYSA-N diethyl methyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OC)OCC UAEWCWCMYQAIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- RLZFVPPGVAHZPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCI RLZFVPPGVAHZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-PTQBSOBMSA-N piperidine-2-carboxylic acid Chemical class O[13C](=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- YEEABICQMLEYCN-IYSWYEEDSA-N (2r,3s)-3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1NCCC[C@@H]1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 2
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVVHKGOKEBFZMT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenyl-9h-fluorene Chemical compound BrC1=C2CC3=CC=CC=C3C2=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVVHKGOKEBFZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOLSKIEWULCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C(=O)O)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RWSOLSKIEWULCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOFWZUZPHDKTDO-UHFFFAOYSA-N benzyl 5,7-dioxo-3,4,4a,7a-tetrahydro-2h-furo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CCC(C(OC2=O)=O)C2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QOFWZUZPHDKTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLGIBCYHQZTFQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C(=O)OC YLGIBCYHQZTFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYVRBQVUELFLPM-JETRDCLMSA-N (2r,3s)-3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-1-(9-phenyl-9h-fluoren-1-yl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1[C@@H](C(=O)CP(=O)(OCC)OCC)CCCN1C1=CC=CC2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C12 TYVRBQVUELFLPM-JETRDCLMSA-N 0.000 description 1
- KLCFYXOYQOHHIH-LZOCAPIZSA-N (3R)-3-[3-iodopropyl-(9-phenyl-9H-fluoren-1-yl)amino]-2-methyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound ICCCN([C@H](C(C)C(O)=O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C1=2)=CC=CC=2C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 KLCFYXOYQOHHIH-LZOCAPIZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXOVXQPHXOUNJP-UHFFFAOYSA-N 1-(9-phenyl-9h-fluoren-1-yl)piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1C(C(=O)O)CCCN1C1=CC=CC2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C12 KXOVXQPHXOUNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- XFDMUBAPCIJDBR-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)P(O)(O)=O XFDMUBAPCIJDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAJTWLGBCJROLL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C(=O)CP(=O)(OCC)OCC)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YAJTWLGBCJROLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HALXOXQZONRCAB-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCI HALXOXQZONRCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010049612 Autonomic seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- 238000011767 DBA/2J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene-2,3-dicarboxylic acid Chemical group C1C2C(C(=O)O)=C(C(O)=O)C1C=C2 NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- VIUHEOZGKWDFRT-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)piperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)C1CCCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VIUHEOZGKWDFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- SWFYWWCVNZRJMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-iodobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)I SWFYWWCVNZRJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQTTWVBUDFUNO-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCN1 CXQTTWVBUDFUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical class [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UWPGVKLXIRBXEI-PVAVSMNWSA-N tert-butyl (2r,3s)-3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-1-(9-phenyl-9h-fluoren-1-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H]1[C@@H](C(=O)CP(=O)(OCC)OCC)CCCN1C1=CC=CC2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C12 UWPGVKLXIRBXEI-PVAVSMNWSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av en klasse av 3-[funksjonaliserte alkylfosfono]-piperidin-og pyrrolidinforbindelser som er anvendbare som NMDA-antago-nister.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R-l betegner hydrogen, C^-alkyl eller CF3; A betegner én av følgende substituenter:
R2 betegner hydrogen eller C1.4-alkyl;
R3 betegner hydrogen eller C1.4-alkyl;
R5 betegner hydrogen eller lineær C1.4-alkyl;
R6 betegner hydrogen eller C^-alkyl; isomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse:
a) angir uttrykkene "lavere alkylgruppe og Cx_ 4 alkyl" en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, etc; b) uttrykket "farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt" angir enten et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt eller et farmasøytisk akseptabelt, basisk addisj onssalt.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syréaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel I, eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natrium-monohydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, ascorbinsyre, male-insyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyl-eddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, p-toluensulfonsyre, og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydrofile, organiske løsningsmidler, og som i sammenligning med deres frie baseformer utviser generelt høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addi-sjonssalter" er beregnet på å angå et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk, basisk addisjonssalt av forbindelsene representert ved formel I, eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jordalkali-metallhydroxyder slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- eller bariumhydroxyder; ammoniakk og alifatiske, alicykliske eller aromatiske, organiske aminer slik som methylamin, dimethylamin, trimethylamin og picolin.
Alle forbindelsene av formel I inneholder minst to
(2) asymmetriske sentre og vil således eksistere som dia-stereoisomerer. Enhver henvisning til disse forbindelser såvel som deres mellomprodukter, skal betraktes som å omfatte en racemisk blanding, en spesifikk, optisk isomer eller et par av enantiomerer. De spesifikke, optiske isomerer kan syntet-iseres som vist her, eller kan gjenvinnes ved teknikker velkjente innen faget, slik som kromatografi på chirale, stasjon-ære faser, eller oppløsning via chiral saltdannelse og etter-følgende separasjon ved selektiv krystallisering. HPLC-ionebytterkromatografi kan anvendes for å separere bare dia-stereoisomerer.
Undersøkelse av formel I viser at enkelte av forbindelsene inneholder en carbonylfunksjon i alkylkjeden som er bundet til 3-stillingen av piperidinylringen eller pyrroli-dinylringen. Disse forbindelser vil eksistere i en tilstand av tautomer likevekt hvori carbonylfunksjonen vil delta i en keto-enol-likevektsreaksjon. Denne tautorisme kan avbildes som følger:
Som det lett fremgår for fagmannen, vil enolformen av dette molekyl også eksistere som geometriske isomerer og kan således eksistere i enten cis- eller transorientering.
Som angitt ved R3-substituenten, kan piperidinringen være ytterligere substituert ved stilling 4, 5 eller 6. R3 kan eventuelt betegne opp til 2 ikke-hydrogensubstituénter. Bare én ikke-hydrogensubstituent skal være lokalisert ved en hvilken som helst stilling på piperidinringen. Hvis to ikke-hydrogensubstituenter er til stede, kan de være like eller forskjellige. Når R3 er en ikke-hydrogensubstituent, kan denne substituent enten være syn eller anti i forhold til fosfono-substituenten.
Den foretrukne stereokjemi er 2R, 3S.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at det utføres en koplingsreaksjon mellom en fosfonatester som beskrevet ved struktur 5 nedenfor, hvori Rx' er C^-alkyl eller CF3
og en egnet heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av
hvori Z betegner -C(0)0-alk, hvori alk er lineær alkyl,
P er en egnet, beskyttende gruppe eller H, og R2, R3, R5 og R6 er som ovenfor definert, og;
det resulterende produkt underkastes en eventuell avbeskyttelse, beskyttelse og etterfølgende avbeskyttelse, kondensasjon, forestring eller separasjonsreaksjon, eller en ekvivalent derav.
De mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 betegner hydrogen, kan fremstilles som illustrert nedenfor i reaksjonsskjerna A. I reaksjonsskjerna A er alle substituenter som tidligere definert med mindre annet er angitt.
Pg = beskyttende gruppe
Rx' = Ci-C4 alkyl eller CF3
R2<1> = Ci-C4 alkyl, cycloalkyl, trialkylamino, alkylfenyl, fenyl, substituert fenyl eller trifluor-methyl
R2" = CH2CeH5 eller Ci-C* alkyl
Reaksjonsskjerna A tilveiebringer en generell syntetisk prosedyre for fremstilling av de mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 betegner hydrogen.
I trinn a reduseres det egnede pyridin-2,3-dicar-boxylsyrederivat av struktur (1) under dannelse av det tilsvarende piperidin-2,3-dicarboxyisyrederivat av struktur (2) under anvendelse av teknikker og prosedyrer velkjente innen faget.
Eksempelvis bringes det egnede pyridin-2,3-dicar-boxylsyrederivat av struktur (1) i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel slik som nikkel/aluminium, palladium eller platina i nærvær av hydrogen, hvori nikkel/aluminium fore-trekkes. Reaktantene bringes typisk i kontakt i vandig base slik som natriumhydroxyd. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 6 timer til 5 dager og ved et temperaturområde på 20-38°C. Piperidin-2,3-dicarboxylsyrederivatet av struktur (2) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fjerning av katalysatoren ved filtrering. Det kan anvendes i oppløsning uten isolering eller gjenvinnes ved ekstraksjon og rensing ved kromatografi.
I trinn b beskyttes det egnede piperidin-2,3-dicar-boxyl syr eder ivat av struktur (2) under dannelse av det til - r svarende N-beskyttede-piperidin-2,3-dicarboxylsyrederivat av struktur (3). Et utall av beskyttende grupper kan anvendes, slik som f.eks. benzyloxycarbonyl (CBZ). Andre egnede, beskyttende grupper innbefatter substituerte carbamater slik som t-butyloxycarbonyl og fenylfluorenyl (PhF).
Disse beskyttende grupper kan anbringes på nitrogen-atomet ved teknikker kjent innen faget. Hvis den beskyttende gruppe eksempelvis er CBZ, bringes det egnede piperidin-2,3-dicarboxylsyrederivat av struktur (2) i kontakt med et molart overskudd av benzylklorformiat eller [2-(tert.-butoxycarbonyl-oxyimino)-2-fenylacetonitril] eller 9-fenylfluorenylbromid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løs-ningsmiddel slik som vandig dioxan. Reaktantene omrøres typisk ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 2-24 timer. N-beskyttet-piperidin-2,3-dicarboxylsyrederivatet av struktur (3) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder, hvilket er velkjent innen faget. Det kan renses ved omkrystallisering.
Hvis, alternativt, den beskyttende gruppe er N-(9-fenylfluorenyl), bringes det egnede piperidin-2,3-dicarboxyl-syrederivat av struktur (2) i kontakt med et molart overskudd av 9-fenylfluorenylbromid, et molart overskudd av en egnet base slik som diisopropylethylamin og et molart underskudd av blynitrat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet organisk løsningsmiddel slik som acetonitril. Reaktantene omrøres typisk ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer. N-(9-fenylfluorenyl)piperidin-2,3-dicarboxyl-syrederivatet av struktur (3) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente i faget. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn c dehydratiseres 2,3-dicarboxylsyrefunk-sjonaliteten av det egnede N-beskyttet-piperidin-2,3-dicar-boxylsyrederivat av struktur (3) under dannelse av det tilsvarende N-beskyttet-piperidino-anhydridderivat av struktur (4) .
Eksempelvis bringes N-beskyttet-piperidin-2,3-dicarboxylsyrederivatet av struktur (3) i kontakt med et molart overskudd av eddiksyreanhydrid. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 2 til 3 dager ved et temperaturområde fra 20 til 100°C under en inert atmosfære slik som nitrogen. N-beskyttet-piperidino-anhydridderivatet av struktur (4) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet.
I trinn d koples det egnede N-beskyttet-piperidino-anhydridderivat av struktur (4) med den egnede fosfonatester av struktur (5) under dannelse av den tilsvarende N-béskyttet-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre av struktur (6). Den egnede fosfonatester av struktur (5) er en hvori Ri er representert ved Ci-C.» alkyl eller en trifluor-methylgruppe. Disse alkylfunksjonaliteter tjener til å virke som beskyttende grupper under koplingsreaksjonene. Én av disse Rx-funksjoner vil bli spaltet under avbeskyttelsesreak-sjonen i det valgfrie trinn h2 som er beskrevet nedenfor,
og den andre kan også hydrolyseres, om ønsket, som beskrevet i valgfritt trinn i som er beskrevet nedenfor. Alternativt kan begge beskyttende grupper hydrolyseres i ett trinn som beskrevet i det valgfrie trinn gx som er beskrevet nedenfor. Som det klart fremgår for fagmannen, skal den bestemte, beskyttende gruppe som anvendes, svare til den som ønskes i sluttproduktet hvis Rx ikke skal representere hydrogen i sluttproduktet.
Eksempelvis bringes den egnede fosfonatester av struktur (5) først i kontakt med en molarekvivalent av et egnet sterkt basisk reagens slik som n-butyllithium. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løs-ningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller en inert atmosfære slik som nitrogen. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 10 til 20 minutter og ved en temperatur på -78°C. Ved dette punkt oppvarmes reaksjonsmediet til ca. -10°C, og en molarekvivalent av det egnede N-beskyttet-piperidino-anhydridderivat av struktur (4) tilsettes deretter. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom på fra 1-3 timer ved et temperaturområde på fra -78 til -20°C. N-beskyttet-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyren av struktur (6) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder, hvilket er velkjent innen faget. Den kan renses ved kromatografi.
I trinn e beskyttes 2-carboxylsyrefunksjonaliteten av den egnede N-beskyttet-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2 -carboxyl syre av struktur (6) som dens benzyl- eller Cx-CÆ alkylester under dannelse av den tilsvarende N-beskyttet-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Cx-C* alkylester av struktur (7). Disse beskyttende grupper kan anbringes på molekylet under anvendelse av teknikker velkjente innen faget.
Eksempelvis bringes den egnede N-beskyttet-3-[(di-alkoxyfosfinyl )acetyl ]piperidin-2-carboxylsyre av struktur (6) i kontakt med et molart overskudd av et alkylbromid av formel R2"Br hvori R2" betegner benzyl eller Cx-CÆ alkyl, og et molart overskudd av en egnet, ikke-nukleofil base slik som dicyclohexylamin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid i en inert atmosfære slik som nitrogen. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom på fra 1-4 timer og ved et temperaturområde på fra 20 til 65°C. N-beskyttet-3-[-(dialkoxyfosfinyl)acetyl ]-piperidin-2-carboxylsyren, benzyl eller Cx-C* alkylesteren av struktur (7) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder, hvilket er velkjent innen faget. Den kan renses ved kromatografi.
I trinn f fjernes den N-beskyttende gruppe av den egnede N-beskyttet-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Cx-C* alkylester av struktur (7) under dannelse av den tilsvarende 3-[(dialkoxyfosfinyl)-acetylJpiperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller d-CU alkylester av struktur (8).
Eksempelvis bringes den egnede N-beskyttet-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Cx-CU alkylester av struktur (7) i kontakt med et molart overskudd av en egnet syre slik som vandig saltsyre, trifluoreddiksyre eller en blanding av saltsyre i dioxan. Reaktantene omrøres typisk ved romtemperatur i et tidsrom på 1-5 timer. 3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Cx-C4 alkylesteren av struktur (8) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved nøytralisering med propylenoxyd etterfulgt av filtrering eller ved kromatografi.
I valgfritt trinn gx fjernes 2-carboxylsyreesteren og begge fosfonatesterfunksjonalitetene av den egnede 3-[(di-alkoxyfosfinyl ) acetyl ]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Cx-C* alkylester av struktur (8) under dannelse av 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyre av struktur (9).
Eksempelvis bringes den egnede 3-[(dialkoxyfosfinyl)-acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Cx-C4 alkylester av struktur (8) typisk i kontakt med en 3 til 6 molar løsning saltsyre. Reaktantene omrøres typisk ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom varierende fra 1 til 30 timer. 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyren av struktur (9) fjernes fra reaksjonsmediet ved teknikker velkjente innen faget slik som utfelling som dens frie base med propylenoxyd. Den kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem, slik som f.eks. ethanol/isopropanol.
I valgfritt trinn g2 fj-ernes 2-carboxylsyreesterfunksjonaliteten av den egnede 3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]-piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Ci-C* alkylester av struktur (8) under dannelse av 3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]-piperidin-2-carboxylsyre av struktur (10).
Eksempelvis bringes den egnede 3-[(dialkoxyfosfinyl)-acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller C1-C4, alkyl^ ester av struktur (8) typisk i kontakt med en 1 til 3 molar løsning av saltsyre. Reaktantene omrøres typisk ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom varierende fra 1 til 18 timer. 3-[(dialkoxyfos-finyl) -acetyl ]piperidin-2-carboxylsyren av struktur (10) gjenvinnes fra reaksjonsmediet etter teknikker velkjente innen faget slik som utfelling som dens frie base med propylenoxyd. Den kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løsnings-middelsystem slik som f.eks. ethanol/isopropanol.
I valgfritt trinn hi omestres 2-carboxylsyrefunksjonaliteten av den egnede 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyre av struktur (9) under dannelse av 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyreester av struktur (11).
Eksempelvis bringes den egnede 3-(fosfonoacetyl)-piperidin-2-carboxylsyre av struktur (9) i kontakt med en sur løsning av den ønskede alkohol. Reaktantene kokes typisk under tilbakeløpskjøling i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer. 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyreesteren av struktur (11) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder, hvilket er velkjent innen faget. Den kan renses ved kromatografi.
Alternativt kan den egnede 3-(fosfonoacetyl)pipéri-din-2-carboxylsyre av struktur (9) bringes i kontakt med en forbindelse av formel R2Br hvori R2 betegner den ønskede R2-substituent. Reaktantene bringes typisk i kontakt i dimethylformamid i nærvær av en base slik som dicyclohexylamin. 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyreesteren av struktur (11) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget. Den kan renses ved kromatografi. Andre egnede forestringsmetoder kan også anvendes.
En av de beskyttende grupper av fosfonatesteren representert ved Ri<1>, fjernes, og avhengig av måten avbeskytt-elsesreaksjonen utføres på, kan den andre beskyttende gruppe representert ved Ri', også fjernes.
I valgfritt trinn h2 hydrolyseres én av fosfonat-funksjonalitetene av den egnede 3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]-piperidin-2-carboxylsyre av struktur (10) under dannelse av den tilsvarende 3-[(monoalkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre av struktur (12).
Eksempelvis bringes den egnede 3-[(dialkoxyfosfinyl)-acetyl]piperidin-2-carboxylsyre av struktur (10) typisk i kontakt med en 2 til 5 molar løsning av saltsyre. Reaktantene omrøres typisk ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom varierende fra 1 til 18 timer. 3-[(monoalkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyren av struktur (12) gjenvinnes fra reaksjonsmediet ved teknikker velkjente innen faget slik som utfelling som dens frie base med propylenoxyd. Den kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som f.eks. ethanol/isopropanol .
I valgfritt trinn i hydrolyseres den gjenværende fosfonatesterfunksjonalitet av den egnede 3—[ (monoalkoxy-fosf inyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre av struktur (12) under dannelse av 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyre av struktur (9).
Eksempelvis bringes den egnede 3-[(monoalkoxyfosfin-yl) acetyl]piperidin-2-carboxylsyre av struktur (12) typisk i kontakt med en 3 til 6 molar løsning av saltsyre. Reaktantene omrøres typisk ved et temperaturområde på fra 60°C til til-bakeløpstemperaturen i et tidsrom varierende fra 1 til 30 timer. 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyren av struktur (9) gjenvinnes fra reaksjonsmediet ved teknikker velkjente innen faget slik som utfelling som dens frie base med propylenoxyd. Den kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddel system slik som f ■. eks. ethanol/isopropanol.
Alternativt kan alle 4 beskyttende grupper (dvs. Pg, R2" og begge Rx<1->funksjonaliteter) fjernes ved å kombinere trinn f og trinn gx og underkaste N-beskyttet-3-[(dialkoxy-fosfinyl )acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Cx-CV alkylesteren av struktur (7) en kraftig, sur hydrolyse. Dette kan utføres ved å bringe den egnede N-beskyttet-3-[(di-alkoxyfosfinyl )acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Cx-Ca alkylester av struktur (7) i kontakt med en 6 molar løsning av en mineralsyre slik som HCl, i et tidsrom varierende fra 18 til 24 timer ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur. 3-(fosfonoacetyl)-piperidin-2-carboxylsyre av struktur (9-) kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved teknikker velkjente innen faget slik som utfelling som dens frie base med propylenoxyd. Den kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddel, slik som f.eks. ethanol/isopropanol.
Også hvor 2-carboxylsyreesterfunksjonaliteten av den egnede 3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller Cx-Ca alkylester av struktur (8) er benzyl eller t-butyl, kan begge fosfonatesterfunksjonaliteter fjernes under dannelse av 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller t-butylester av struktur (11).
Eksempelvis bringes den egnede 3-[(dialkoxyfosfinyl)-acetyl]piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller t-butylester av struktur (8) i kontakt med et molart overskudd av trimethyl^ silylbromid eller trimethylsilyljodid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som ethylenklorid eller acetonitril. Reaktantene omrøres typisk ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 4 til 24 timer. 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyre, benzyl eller t-butylesteren av struktur (11) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved teknikker velkjente innen faget, slik som utfelling som dens frie base med propylenoxyd. Den kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som f.eks. ethanol/isopropanol.
Det egnede utgangsmateriale for reduksjon i trinn a er et pyridin-2,3-dicarboxylsyrederivat av struktur (1) hvori R3 betegnes av samme substituent som ønskes i sluttproduktet. Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema A, er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er visse pyridin-2,3-dicarboxylsyrederivater beskrevet i J. Med. Chem. 10, 1065 (1974), og visse fosfonatestere av struktur (5) er beskrevet i Tetrahedron Letters 22, 2829-31 (1976).
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema A. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger; "g" angir gram, "mmol" angir millimol, "ml" angir milliliter, "kp" angir koke-punkt, "smp." angir smeltepunkt, ""C" angir grader Celsius, "mm Hg", angir millimeter kvikksølv, "ul" angir mikroliter, "ug" angir mikrogram, og "uM" angir mikromolar.
Eksempel 1
3-( fosfonoacetyl) piperidin- 2- carboxylsyre
Trinn a; Piperidih- 2, 3- dicarboxylsyre
Oppløs 20 g (120 mmol) pyridin-2,3-dicarboxylsyre i 900 ml 0,5N vandig natriumhydroxyd. Tilsett 45 g nikkel/alu-miniumpulver i porsjoner i løpet av 3 timer. Omrør i 4 dager, filtrer fra katalysatoren under dannelse av tittelforbind-eisen i en klar løsning. Det resulterende, frie amin isoleres ikke.
Trinn b; N- carbobenzoxypiperidin- 2, 3- dicarboxylsyre
Tilsett 20 ml (167 mmol) benzylklorformiat til den ovenfor angitte løsning av 120 mmol piperidin-2,3-dicarboxylsyre sammen med 200 ml dioxan. Omrør over natten og surgjør til en pH på 1 med 6N saltsyre. Ekstraher med 400 ml methylenklorid etterfulgt av 200 ml ethylacetat. Kombiner de organiske faser og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 35,9 g (98%) av en klar olje. Omkrystalliser (kloroform) under dannelse av tittelforbindelsen som 10,9 g av et fast materiale som hovedsakelig trans-D,L-forbindelser. Fordamp residuet under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, halvfast materiale som en tilnærmet 2:1 cis/trans-blanding av diastereomerer.
<1>H NMR (300MHz, d6DMS0) ppm 12,9 (bs), 7,35 (m), 5,2 (m), 4,5 (s), 3,9 (d), 2,6 (s), 3,4 (m), 3,15 (s), 3,1 (m), 2,8 (m), 2,6 (m), 2,1 (m), 1,9 (m), 1,6 (m), 1,45 (m).
Trinn c: N- carbobenzoxypiperidin- 2, 3- dicarboxylsyre-anhydrid
Oppløs 2:1 cis/trans-blandingen av N-carbobenzoxypiperidin-2, 3-dicarboxylsyre-diastereomerer (20 g) i 500 ml eddiksyre og omrør over natten under tørr nitrogenatmosfære. Vakuumdestiller eddiksyreanhydridet under dannelse av tittelforbindelsen som et rødt, glassaktig materiale (11,1 g, 59%). <1>H NMR (90MHz, CDC13) ppm 7,3 (s), 5,4 (m), 5,2 (s), 4,0 (m), 3,1 (m), 2,9 (m), 2,2 (m), 1,7 (m).
Trinn d: N- carbobenzoxy- 3[( diethoxyfosfinyl) acetyl] piperidin- 2 - carboxylsyre
Oppløs 5,5 g (36,4 mmol) methyldiethylfosfonat i 150 ml vannfritt tetrahydrofuran og anbring dette under tørr nitrogenatmosfære. Avkjøl til -78°C og tilsett n-butyllithium
(14,0 ml av en 2,6M løsning, 36,4 mmol). Omrør i 10 minutter og tilsett hurtig en til -60°C på forhånd avkjølt løsning av 11 g (3,8 mmol) N-carbobenzoxypiperidin-2,3-dicarboxylsyre-anhydrid i 150 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør i 2 timer ved -78°C og la blandingen oppvarmes til -20°C i løpet av 1 1/2 time. Hell reaksjonsblandingen over i 1 1/2 liter 1,0N saltsyre og ekstraher med 2 x 500 ml methylenklorid. Kombiner de organiske faser, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn e: N- carbobenzoxy- 3[( diethoxyfosfinyl) acetyl]-piperidin- 2- carboxylsyrebenzylester
Oppløs 36,4 mmol N-carbobenzoxy-3[(diethoxyfosfinyl)-acetyl ]piperidin-2;-carboxylsyre i 200 ml dimethylformamid og anbring dette under en nitrogenatmosfære. Tilsett 10,5 ml (81 mmol) benzylbromid og 16,2 ml (89 mmol) dicyclohexylamin og oppvarm til 65°C. Tillat blandingen langsomt å avkjøles til romtemperatur og filtrer. Hell filtratet over i 1 1/2 liter vann og ekstraher med 2 x 500 ml ethylacetat. Kombiner de organiske faser og tørk (MgSO*). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en brun olje. Rens ved flashkromato-grafi (ethylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen som 3,6 g (19%) av en gul olje.
Trinn f: 3-( fosfonoacetyl) piperidin- 2- carboxylsyre
Bland 3,6 g N-carbobenzoxy-3[(diethoxyfosfinyl)-acetyl]piperidin-27-carboxylsyre-benzylester og 400 ml 6N saltsyre og kok under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Kondenser med en strøm av nitrogen og oppløs residuet i en blanding av 75 ml absolutt ethanol og 75 ml isopropanol. Filtrer og tilsett propylenoxyd inntil et hvitt bunnfall fremkalles. Filtrer bunnfallet, vask med isopropanol og tørk under dannelse av tittelforbindelsen som 1,55 g (91%) av et hvitt pulver.
MS (FAB/glycerol) 252(M+H);
1H NMR (3000mHz, D20) ppm 4,6 (m), 4,4 (m), 4,3 (m), 4,15
(d), 4,05 (d), 3,85 (m), 3,75 (d), 3,7 (d), 3,65 (q), 3,45 (m), 3,4 (m), 3,1 (m), 3,05 (d), 3,0 (d), 2,85 (d), 2,45 (m)
2,4 (m), 2,2 (m), 2,1 (m), 2,05 (m), 1,95 (m), 1,85 (m), 1,8 (m), 1,75 (m), 1,6 (m), 1,55 (m), 1,45 (m), 1,2 (d), 1,115 (t).
13C NMR ppm 212,0, 211,9, 211,7, 174,1, 173,8, 60,3, 60,2, 59,3, 59,2, 50,7, 50,0, 46,7, 45,8, 27,2, 26,4, 25,8, 22,6, 21,0, 19,5.
3<1>P NMR (avkoplet) ppm 12,56 og 12,42.
Anal. beregn, for CsHiÆN06P.l,5H20:
C 34,54 H 6,07 N 5,11
Funnet: C 34,76 H 5,58 N 4,69
De mettede piperidinforbindelser av formel I hvori
R5 betegner hydrogen, kan separeres i deres diastereomere par som vist i reaksjonsskjema B. I reaksjonsskjema B er alle substituenter som tidligere angitt, med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjema B tilveiebringer en generell syntetisk prosedyre for fremstilling av de separate diastereo- , mere par av de mettede piperidinforbindelser av formel I hvori M betegner 0 og Rs betegner hydrogen.
Eksempelvis separeres det egnede 3-[(funksjonal-iserte fosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyrederivat av struktur (13) under dannelse av det tilsvarende d,l-trans-3-[(funksjonalisert fosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre-derivat av struktur (14a) og det tilsvarende d,l-cis-3-[(funksjonalisert fosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre-derivat av struktur (14b) ved væskekromatografi med høy ytelse (HPLC).
Det egnede utgangsmateriale for separeringen er en forbindelse av formel I som vist ved struktur (13), hvori R3, Ri og R2 er representert ved de samme substituenter som beskrevet i sluttproduktet.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema B.
Eksempel 2
d, l- trans- 3-( fosfonoacetyl) piperidin- 2- carboxylsyre og d, l-cis-3-( fosfonoacetyl) piperidin- 2- carboxylsyre
De kromatografiske betingelser for separering av d,l-trans-3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyre og d,l-cis-3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyre er angitt i det etterfølgende: 5
Kolonne: 10-|im "Whatman Partisil SAX"
(250 x 4,6 nm).
Mobil fase: 10/90 (volum/volum) acetonitril/vann, gjort 0,025M i saltsyre.
Strømningshastighet: 1 ml/min.
Påvisning: = 210 nm
Injeksjon: 2 ml av en 1 mg/ml vandig løs-ning.
Oppsamle fraksjonene svarende til diastereomerene under anvendelse av vendende ventiler nedstrøms fra detek-toren. Disse ventiler reguleres av HPLC-systemet. Frysetørk de oppsamlede fraksjoner under dannelse av de separerte tittelforbindelser.
d, l- trans- 3-( fosfonoacetyl) piperidin- 2- carboxylsyre 1H-NMR (300MHz, NaOD) ppm 3,16 (d, J=9,9), 3,10 (m), 3,04 (m), • ,98 (m), 2,78 (m), 2,55 (t, J=12,l), 2,14 (dm,
J=12,4), 1,68 (dm, J=12,3), 1,56 (qm, J=12,4), 1,46 (m) .
d, l- cis- 3-( fosfonoacetyl) piperidin- 2- carboxylsyre 1H-NMR (300MHz, D20) ppm 3,78 (d, 1), 3,69 (m, 1), 3,38 (m, 1), 3,22-2,93 (m, 3), 2,32 (m, 1), 1,95 (m, 1), 1,79 (m, 1), 1,52 (m, 1).
En syntese av enantiomert rene 2(R)-, 3(S)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 er hydrogen, er beskrevet i reaksjonsskjema c. I reaksjonsskjema c er alle substituenter som tidligere angitt med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjema c tilveiebringer et alternativt syntetisk reaksjonsskjema for fremstilling av enantiomert rene 2(R)-, 3(S)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 betegner hydrogen.
I trinn a beskyttes det egnede pyridin-2,3-dicar-boxylsyrederivat av struktur (1) under dannelse av det tilsvarende pyridin-2,3-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (18).
Eksempelvis bringes det egnede pyridin-2,3-dicar-boxylsyrederivat av struktur (1) i kontakt med et molart overskudd av den egnede, alkoholiske saltsyre. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom på fra 2 til 24 timer og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. Pyridin-2,3-dicarboxylsyrederivatet av struktur (18) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet.
I trinn b reduseres det egnede pyridin-2,3-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (18) under dannelse av det tilsvarende d,l-cis-piperidin-2,3-dicarboxylsyre-diester-derivat av struktur (19).
Eksempelvis bringes det egnede pyridin-2,3-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (18) i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel slik som palladiumhydroxyd i nærvær av hydrogen. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methanol. Reaktantene rystes typisk sammen ved et trykk på 3,2-3,5 kg/cm<2> i et tidsrom varierende fra 6 timer til 5 dager, og ved et temperaturområde på fra 20-38°C. d,l-cis-piperidin-2,3-dicarboxylsyre-diester-derivatet av struktur (19) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet.
I trinn c separeres det egnede d,l-cis-piperidin-2,3-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (19) via en enzymatisk hydrolyse til det tilsvarende enantiomert rene piperidin-2 (R),3(S)-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (20a) og piperidin-2(S)-carboxylsyre-3(R)-carboxylsyre-monoester-derivat av struktur (20b).
Eksempelvis bringes det egnede d,l-cis-piperidin-2,3-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (19) i kontakt med et molart overskudd av en egnet esterase slik som svineleveresterase. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, bufret løsningsmiddelsystem slik som pH 7,4 fosfatbuffer. Reaktantene omrøres typisk ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 10-48 timer. Det enantiomert rene piperidin-2(R),3(S)-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (20a) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget, og det enantiomert rene piperidin-2(s)-carboxylsyre-3(R)-carboxylsyre-monoesterderivat av struktur (20b) kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ionebytterkromatografi.
I trinn d beskyttes det egnede piperidin-2(R), 3(S)-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (20a) under dannelse av det tilsvarende N-beskyttet-piperidin-2(R),3(S)-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (21) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn b.
I trinn e koples det egnede N-beskyttet-piperidin-2(R),3(S)-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (21) med en egnet fosfonatester av struktur (5) under dannelse av den tilsvarende N-beskyttet-3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]-piperidin-2(R)-carboxylsyreester av struktur (22) som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema A, trinn d.
I trinn f fjernes den N-beskyttende gruppe av den egnede N-beskyttet-3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyreester av struktur (22) under dannelse av den tilsvarende 3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyreester av struktur (23a) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn f.
Den egnede 3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyreester av struktur (23a) kan ytterligere funksjonaliseres som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn gi-i.
De egnede 3(S)-[(funksjonaliserte fosfinyl)acetyl]-piperidin-2(R)-carboxylsyrederivater av formel I fremstilt som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema c, kan også ytterligere funksjonaliseres i de tilsvarende 3(S)-[l-imino-2-fosfono-ethyl]piperidin-2(R)-carboxylsyrederivater av formel I som beskrevet tidligere.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema c er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser- som beskrevet i reaksjonsskjema C.
Eksempel 3
3( S)-[( diethoxyfosfinyl) acetyl] piperidin- 2( R)- carboxylsyre-methylester
Trinn a: Pyridin- 2, 3- dicarboxylsyre- dimethylester
Oppløs 100 g pyridin-2,3-dicarboxylsyre i 1,25 1 methanol. Boble HCl-gass deri inntil en løsning erholdes. Kok under tilbakeløpskjøling over natten, fordamp løsningsmidlet i vakuum og nøytraliser med mettet, vandig natriumhydrogencarbonat i ethylacetat. Separer den organiske fase, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 96,1 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
Trinn b: d, l- cis- piperidin- 2, 3- dicarboxylsyre- dimethylester
Oppløs 19 g pyridin-2,3-dicarboxylsyre-dimethylester i 500 ml methanol og behandle med 1,5 g 20% palladiumhydroxyd/carbbn. Anbring på en Paar-hydrogeneringsapparatur og hydrogener ved 3,5 kg/cm<2> i 6 timer. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 14 g av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (300MHz, CDC13) ppm 3,76 (s, 3), 3,70 (s, 3), 3,66 (d, 1), 3,06 (m, 1), 2,99 (m, 1), 2,7 (m, 1), 2,24-2,1 (m, 2), 1,79 (m, 1), 1,5 (m, 2).
Trinn c: Piperidin- 2( R), 3( S)- dicarboxylsyre- dimethyl-
ester og piperidin- 2( S)- carboxylsyre- 3( R)- carboxylsyre-monomethylester
Oppløs 75 mg d,l-cis-piperidin-2,3-dicarboxylsyre-dimethylester i 1,5 ml fosfatbuffer, pH 7,4, og rist i 24 timer i nærvær av svineleveresterase. Fordamp til et residuum, omrør med ethylacetat og filtrer-. Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av dimethylestertittelforbindelsen.
Ekstraher alternativt residuet med vann og rens ved ionebytterkromatografi under dannelse av monoestertittelfor-bindelsen.
Trinn d: N-( 9- fenylfluroenyl) piperidin- 2( R), 3( S)- dicarboxylsyre- dimethylester
Oppløs 5,0 g (24,8 mmol) piperidin-2(R),3(S)-dicarboxylsyre-dimethylester og 3,5 g (41,8 mmol) diisopropylethylamin i 90 ml acetonitril og tilsett 4A molekylsiler. Tilsett 8,8 g (27,3 mmol) fenylfluorenylbromid og 8,2 g (24,8 mmol) blynitrat. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Tilsett 150 ml methylenklorid og filtrer gjennom celitt. Vask filtratet med mettet, vandig natriumhydrogencarbonat to ganger og mettet natriumhydroklorid. Tørk (MgS04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (methylenklorid/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn e: N-( 9- fenylfluorenyl)- 3( S)-[( diethoxyfosfinyl)-acetyl] piperidin- 2( R)- carboxylsyre- methylester
Oppløs 2,28 g (15 mmol) diethylmethylfosfat i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til -78°C og anbring under en argonatmosfære. Tilsett ved dråpevis tilsetning n-butyllithium (8 ml av en 1,6M løsning, 15 mmol). Omrør i 20 minutter ved -78°C og tilsett en løsning av 2,21 g (5 mmol) N-(9-fenylfluorenyl)piperidin-2(R),3(S)-dicarboxylsyre-dimethylester i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør i 1/2 time ved -78°C, tilsett 2 ml eddiksyre og oppvarm til romtemperatur. Tilsett 50 ml vann og ekstraher i 100 ml ethylacetat. Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et residuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn f: 3( S)-[( diethoxyfosfinyl) acetyl] piperidin- 2( R)-carboxylsyre- methylester
Oppløs 1 g N-(9-fenylfluorenyl)-3(S)-[(diethoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre-ethylester i 7 ml acetonitril og 1 ml vann. Avkjøl til 0°C og tilsett ved dråpevis tilsetning 7 ml trifluoreddiksyre. Omrør ved 0°C i 1 time og oppvarm deretter til romtemperatur i løpet av 1 time. Ekstraher i 10 x 100 ml ethylacetat og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
En alternativ synteseprosedyre for fremstilling av d,l-cis eller enantiomert rene 2(R),3(S)- og 2(S),3(R)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 betegner hydrogen, er beskrevet i reaksjonsskjema D. I reaksjonsskjema D er alle substituenter som tidligere definert med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjema d tilveiebringer en alternativ generell synteseprosedyre for fremstilling av d,l-cis eller enantiomert rene 2(R),3(S)- og 2(S),3(R)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 betegner hydrogen.
I trinn a beskyttes det egnede d,l-cis-piperidin-2,3-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (19) under dannelse av det tilsvarende d,l-cis-N-beskyttet-piperidin-2,3-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (24) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn b.
I trinn b koples det egnede d,l-cis-N-beskyttet-piperidin-2,3-dicarboxylsyre-diesterderivat av struktur (24) med den egnede fosfonatester av struktur (5) under dannelse av den tilsvarende d,l-cis-N-beskyttet-3-[(dialkoxyfosfinyl)-acetyl]piperidin-2-carboxylsyreester av struktur (25) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn d.
I trinn c avbeskyttes den egnede d,l-cis-N-beskyttet-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyreester av struktur (25) under dannelse av den tilsvarende d,l-cis-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyreester av struktur (26) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn f.
I det valgfrie trinn d separeres den egnede d,l-cis-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyreester av struktur (26) under dannelse av den tilsvarende 3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre av struktur (27) og 3(R)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(S)-carboxylsyreesteren av struktur (23b) som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema c, trinn c.
Den egnede 3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre av struktur (27) kan ytterligere funksjonaliseres som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn gi og Hi-i.
Den egnede 3(R)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(S)-carboxylsyreester av struktur (23) kan ytterligere funksjonaliseres som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema A, trinn gi-i.
De egnede d,l-cis-3-[(funksjonalisert fosfinyl)-acetyl]piperidin-2-carboxylsyrederivater, 3(S)-[(funksjon-alisert fosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyrederivater og 3(R)-[(funksjonalisert fosfinyl)acetyl]piperidin-2(S)-carboxylsyrederivater av formel I fremstilt som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema E, kan ytterligere funksjonaliseres til de tilsvarende d,l-cis-3-[l-imino-2-fosfonoethyl]-piperidin-2-carboxylsyrederivater, 3(S)-[l-imino-2-fosfono-ethyl]piperidin-2(R)-carboxylsyrederivater og 3(R)-[l-imino-2-fosfonoethyl]piperidin-2(S)-carboxylsyrederivater av formel I som tidligere beskrevet .
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema D er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema D.
Eksempel 4
d, l- cis- 3-[( diethoxyfosfinyl) acetyl] piperidin- 2- carboxylsyre-methylester
Trinn a: d, l- cis- N-( 9- fenylfluorenyl) piperidin- 2, 3-dicarboxylsyre- diethylester
Oppløs 5,0 g (24,8 mmol) d,l-cis-piperidin-2,3-dicarboxylsyre-diethylester og 3,5 g (41,8 mmol) diisopropylethylamin i 90 ml acetonitril. Tilsett 8,8 g (27,3 mmol) fenylfluorenylbromid og 8,2 g (24,8 mmol) blynitrat. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Tilsett 150 ml methylenklorid og filtrer gjennom celitt. Vask filtratet to ganger med mettet, vandig natriumhydrogencarbonat og mettet natriumklorid. Tørk (MgSOÆ) og fordamp løsningsmidlet 1 vakuum under dannelse av 12,5 g rødt skum. Rens ved silicagelkromatografi (9:1 hexan/ethylether til 7:3 hexan/ethylether) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (8,7 g); smp. 177-177,5°C (hexan/ethylether).
Trinn b: d, 1- cis- N-( 9- fenylflurenyl)- 3-[( diethoxyfosfinyl) acetyl]-piperidin- 2- carboxylsyre- ethylester
Oppløs 2,28 g (15 mmol) diethylmethylfosfat i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til -78°C og anbring under en argonatmosfære. Tilsett dråpevis n-butyllithium (8 ml av en 1,6M løsning, 15 mmol). Omrør i 20 minutter ved -78°C og tilsett en løsning av 2,21 g (5 mmol) d,1-cis-N-(9-fenylfluorenyl)piperidin-2,3-dicarboxylsyre-diethylester i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør i 1/2 time ved -78°C, tilsett 2 ml eddiksyre og oppvarm til romtemperatur. Tilsett 50 ml vann og ekstraher i 100 ml ethylacetat. Fordamp løsnings-midlet i vakuum under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet (ethylacetat) under dannelse av 0,8 g av et hvitt, fast materiale. Rens ved silicagelkromatografi (ethylacetat) under dannelse av 0,5 g av tittelforbindelsen.
<!>H NMR (300MHz, CDC13) ppm 7,69 (dd, 2), 7,15-7,45 (m, 9), 4,1 (m, 4), 3,78 (d, ?), 3,49 (dt, 1), 2,95-3,3 (m, 4), 2,85 (s, 3), 1,7-2,15 (m, 4), 1,3 (m, 6).
Trinn c: d, l- cis- 3-[( diethoxyfosfinyl) acetyl] piperidin- 2-carboxylsyre- ethylester
Oppløs 1 g d,1-cis-N-(9-fenylfluorenyl)-3-[(diethoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2-carboxylsyre-ethylester i 7 ml acetonitril og 1 ml vann. Avkjøl til 0°C og tilsett dråpevis 7 ml trifluoreddiksyre. Omrør ved 0°C i 1 time og oppvarm deretter til romtemperatur i løpet av 1 time. Ekstraher i 10 x 100 ml ethylacetat og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (300MHz, CDCI3) ppm 4,15 (m, 4), 3,71 (m, 1), 3,69 (s, 3), 2,9-3,4 (m, 4), 2,70 (m, 1), 1,9-2,2 (m, 4), 1,5 (m, 2), 1,32 (m, 6).
En alternativ synteseprosedyre for fremstilling av de enantiomerisk rene 2(R),3(S)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori Rs betegner hydrogen, er angitt i reaksjonsskjema E. I reaksjonsskjema E er alle substituenter som tidligere angitt med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjema E tilveiebringer en alternativ generell synteseprosedyre for fremstilling av de enantiomert rene 2(R),3(S)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 betegner hydrogen.
I trinn a beskyttes D-asparaginsyre (28) under dannelse av det tilsvarende B-methyl-D-aspartat (29) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema c, trinn a.
I trinn b beskyttes B-methyl-D-aspartat (29) under dannelse av den tilsvarende cc-Cx-C* alkyl- eller benzyl-B-methyl-D-aspartat-eddiksyre av struktur (30) hvor tert.-butyl-esteren er foretrukket.
Eksempelvis bringes B-methyl-D-aspartat (29) i kontakt med et molart overskudd av tert.-butylacetat og et svakt molart overskudd av en egnet syre slik som perklorsyre. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1-24 timer. ot-tert.-butyl-B-methyl-D-aspartat-eddiksyren av struktur (30) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er kjent innen faget.
I trinn c alkyleres den egnede a-Cx-C* alkyl- eller benzyl-B-methyl-D-aspartat-eddiksyre av struktur (30) med det egnede l-brom-3-klorpropan av struktur (31) under dannelse av det tilsvarende a-Cx-C4- alkyl eller benzyl-B-methyl-N-(3-klorpropyl)-D-asparatat av struktur (32).
Eksempelvis bringes den egnede a-Cx-C* alkyl- eller benzyl-B-methyl-D-aspartat-eddiksyre av struktur (30) i kontakt med en molarekvivalent av et egnet l-brom-3-klorpropan av struktur (31) og et molart overskudd av en egnet base slik som triethylamin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som acetonitril. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2-24 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til 80°C. a-Ci-d alkyl- eller benzyl-B-methyl-N-(3-klorpropyl)-D-aspartat av struktur (32) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente innen faget. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
Det egnede l-brom-3-klorpropan av struktur (31) er ett hvori R3 er det samme som ønskes i sluttproduktet.
I trinn d beskyttes det egnede a-Cx-C* alkyl- eller benzyl-B-methyl-N-(3-klorpropyl)-D-aspartat av struktur (32) under dannelse av det tilsvarende cx-Cx-C.» alkyl- eller benzyl-B-methyl-N-(3-klorpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-D-aspartat av struktur (33) som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema A,
trinn b.
I trinn e utbyttes klorldfunksjonen av det egnede a-Ci-CU alkyl- eller benzyl-J3-methyl-N-( 3-klorpropyl )-N-( 9-fenylflurenyl)-D-aspartat av struktur (33) under dannelse av det tilsvarende a-Cx-C*, alkyl- eller benzyl-J3-methyl-N-( 3-jodpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-D-aspartat av struktur (34).
Eksempelvis bringes det egnede a-Ci-CU alkyl- eller benzyl-B-methyl-N-(3-klorpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-D-aspartat av struktur (33) i kontakt med et molart overskudd av en jodkilde slik som natriumjodid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet organisk løsningsmiddel slik som acetonitril. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 2-24 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til 65°C. a-Ci-CU alkyl- eller benzyl-B-methyl-N-(3-jodpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-D-aspartat av struktur (34) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget. Det kan renses ved omkrystallisering.
I trinn f cykliseres det egnede a-Cx-C4 alkyl- eller benzyl-B-methyl-N- (3-j odpropyl) -N- (9-f enylf luorenyl) -D-
' aspartat av struktur (34) under dannelse av den tilsvarende N-beskyttet-piperidin-2(R)-Cx-C* alkyl- eller benzylester-3(S)-methylester av struktur (35).
Eksempelvis bringes det egnede a-Cx-C4 alkyl- eller benzyl-B-methyl-N- (3-j odpropyl) -N- (9-f enylf luorenyl) -D-<3> aspartat av struktur (34) i kontakt med en egnet base slik som lithiumdiisopropylamin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2-20 timer og ved et temperaturområde fra -78°C til <5> -20°C. N-beskyttet-piperidin-2(R)-Cx-CA alkyl- eller benzyl-ester-3(S)-methylester av struktur (35) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved overhelling ved lav temperatur inn i en egnet protonkilde, slik som diisopropylfenol, etterfulgt av sur-gjøring og ekstraksjon som er kjent innen faget. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn g koples den egnede N-(9-fenylfluorenyl)-piperidin-2(R)-Cx-C4 alkyl- eller benzylester-3(S)-methylester av struktur (35) med en egnet fosfonatester av struktur (5) under dannelse av den tilsvarende N-(9-fenylfluorenyl)-3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller Cx-C-o, alkylester av struktur (36) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn d.
I trinn h avbeskyttes den egnede N-(9-fenylfluorenyl )-3(S)-[ (dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller Cx-CU alkylester av struktur (36) under dannelse av den tilsvarende 3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]-piperidin-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller Cx-CÆ alkylester av struktur (37) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn f.
Den egnede 3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller Cx-C4 alkylester av struktur (37) kan ytterligere funksjonaliseres som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn gx-i.
De egnede 3(S)-[(funksjonalisert fosfinyl)acetyl]-piperidin-2(R)-carboxylsyrederivater av formel I fremstilt som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema F, kan også ytterligere funksjonaliseres til de tilsvarende 3(S)-[l-imino-2-fosfono-ethyl]piperidin-2(R)-carboxylsyrederivater av formel I som beskrevet tidligere .
Alternativt kan de enantiomert rene 2(S),3(R)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 betegner hydrogen, fremstilles som angitt i reaksjonsskjema E ved å anvende L-asparaginsyre istedenfor D-asparaginsyre (28).
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema E er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema E.
Eksempel 5
3( S)-( fosfonoacetyl) piperidin- 2( R)- carboxylsyre
Trinn a: B- methyl- D- aspartat- hydroklorid
Avkjøl 525 ml methanol til -20°C og anbring under en atmosfære av nitrogen. Tilsett dråpevis 80 ml thionylklorid. Tilsett 100 g (0,75 mol) D-asparaginsyre i én porsjon og tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av ca. 1 time. Omrør i 50 minutter ved romtemperatur og hell over i 1,5 1 vannfri ethylether. Filtrer det resulterende, faste materiale, oppløs delvis i varm ethanol (500 ml) og filtrer igjen. Tilsett filtratet til 1,5 1 ethylether og
filtrer det resulterende, faste materiale. Tørk tittelforbindelsen (85,3 g, 62%).
<1>H NMR (300MHz, CDC13) ppm 4,22 (t, 1), 3,67 (s, 3), 2,96 (dd, 2).
' Trinn b: ot- tert .- butyl- fi- methyl- D- aspartat- eddiksyre Suspender 40 g (0,22 mol) fi-methyl-D-aspartat-hydroklorid i 1,5 1 tert.-butylacetat og tilsett perklorsyre (20,7 ml av en 20% løsning, 0,24 mol). Omrør ved romtemperatur
under en atmosfære av argon i 3 timer. Hell over i mettet
<3> natriumhydrogencarbonat og tilsett fast natriumhydrogencarbonat inntil blandingen er basisk. Tilsett ethylether og separer den organiske fase. Ekstraher de vandige faser med ethylether, kombiner de organiske faser og tørk. Fordamp løs-ningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som <5> en klar olje (34 g).
1H NMR (300MHz, CDCI3) ppm 5,64 (bs, 3), 3,78 (dd, 1), 3,76 (s, 3), 2,8 (m, 2), 2,04 (s, 3), 1,46 (s, 9).
Trinn c: a- tert.- butyl- 3- methyl- N-( 3- klorpropyl)- D- aspartat
Bland 36 g (0,196 mol) a-tert.-butyl-fl-methyl-D-aspartat-eddiksyre, 90 g l-brom-3-klorpropan, 40 g triethylamin og 150 ml acetonitril. Oppvarm til 80°C og omrør i 16 timer. Fordamp løsningsmidlet tii et residuum. Ta residuet opp 1 250 ml ethylacetat og vask med 100 ml saltvann, 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat og 100 ml saltvann. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (1:1 ethylacetat/hexan) under dannelse av 32 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (90MHz, CDC13) ppm 3,74 (s, 3), 3,6 (m, 2), 2,8 (m, 1), 2,65 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,5 (s, 9).
Trinn d: g- tert.- butyl- fi- methyl- N-( 3- klorpropyl)- N-( 9-fenylfluorenyl)- D- aspartat
Tilsett 24,8 g (88,6 mmol) a-tert.-butyl-J3-methyl-N-(3-klorpropyl)-D-aspartat til 150 ml vannfri acetonitril og anbring under en nitrogenatmosfære. Omrør kraftig og tilsett 24,8 g (74,8 mmol) blynitrat. Tilsett dråpevis samtidig i løpet av 5 timer en løsning av 32 g (99,6 mmol) 9-fenylfluorenylbromid i 100 ml kloroform og en løsning av 20,4 ml (117 mmol) diisopropylethylamin i acetonitril. Omrør over natten ved romtemperatur. Tilsett 250 ml methylenklorid, filtrer og tilsett 300 ml methylenklorid til filtratet. Vask med 2 x 250 ml mettet natriumhydrogencarbonat, 1 x 250 ml saltvann og 1 x 250 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S0Æ) og fordamp til et residuum. Rens ved silicagelkromatografi (10% hexan i methylenklorid) under dannelse av 26 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (300MHz, CDCI3) ppm 7,2-7,7 (m, 13), 3,79 (dd, 1), 3,6-3,4 (m, 2), 3,48 (s, 3), 3,2 (m, 1), 2185 (m, 1), 2,62 (dd, 1), 1,85-2,1 (m, 2), 1,8 (m, dd), 1,43 (s, 9).
Trinn e: oc- tert. - butyl- fi- methyl- N- ( 3- jodpropyl )- N-( 9-fenylfluorenyl)- D- aspartat
Bland 26 g (0,05 mol) a-tert.-butyl-J3-methyl-N-(3-klorpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-D-aspartat, 50 g natriumjodid og 250 ml vannfri acetonitril. Anbring under en nitrogenatmosfære og omrør ved 65°C i 16 timer. Avkjøl og tilsett 250 ml methylenklorid. Filtrer og fordamp løsningsmidlet til et residuum. Ta residuet opp i 300 ml methylenklorid, vask med 100 ml vann, 100 ml 5% natriumthiosulfat, 100 ml vann og 100 ml saltvann. Tørk (Na2S0A) og fordamp til et residuum. Omkrystalliser (ethylether) under dannelse av 21,5 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (300MHz, CDC13) ppm 7,2-7,8 (m, 13), 3,79 (dd, 1), 3,48 (s, 3), 2,95-3,2 (m, 3), 2,88 (m, 1), 1,8-2,3 (m, 2), 1,79 (dd, 1), 1,43 (s, 9).
Trinn f: N-( 9- fenylfluorenyl)- piperidin- 2( R)- tert.- butyl-3( S)- methylester
Oppløs 12 ml (85,6 mmol) diisopropylamin i vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til -78°C og anbring under en inert atmosfære. Tilsett n-butyllithium (52 ml av en 1,6M løsning i hexan, 83,2 mmol) og omrør ved -78°C i 20 minutter. Tilsett dråpevis en løsning av 20 g (32,7 mmol) a-tert.-butyl-B-methyl-N-(3-jodpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl-D-aspartat i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør ved -78°C i 1 time, oppvarm til -38°C og omrør i 3 timer. Avkjøl til -78°C og overfør via en sprøyte til en -78°C løsning av 30,8 g (0,17 mol) diisopropylfenol i 200 ml tetrahydrofuran. Omrør i 1 time og tilsett 5,2 ml eddiksyre. Oppvarm til romtemperatur og tilsett 100 ml vann. Fordel mellom 500 ml methylenklorid og 300 ml vann. Separer den organiske fase, tørk (Na2S0Æ) og fordamp til et residuum. Rens ved silicagelkromatografi (10% hexan i methylenklorid) under dannelse av 13,8 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDCI3) ppm 7,2-7,8 (m, 13), 3,82 (d, 1), 3,69 (td, 1), 3,55 (s, 3), 3,11 (m, 1), 2,91 (m, 1), 2,08 (m, 1), 1,6-1,9 (m, 2), 1,31 (m, 1), 1,03 (m, 9).
Trinn g: N-( 9- fenylfluorenyl)- 3( S)-[( diethoxyfosfinyl) acetyl] piperidin-2( R)- carboxylsyre- tert♦- butylester
Oppløs 0,57 g diethylmethylfosfat i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til -78°C og anbring under en argonatmosfære. Tilsett dråpevis n-butyllithium (2,34 ml av en 1,6M løsning). Omrør i 20 minutter ved -78°C og tilsett en løsning av 0,6 g (1,24 mmol) N-(9-fenylfluorenyl)-piperidin-2(R)-tert.-butyl-3(S)-methylester i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør i 2 timer ved -78°C, tilsett 1 ml eddiksyre og oppvarm til romtemperatur. Hell over i 100 ml ethylacetat og vask med 100 ml saltvann og 100 ml vandig natriumhydrogencarbonat. Fordamp residuet og rens ved silicagelkromatografi (ethylacetat) under dannelse av 0,45 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (300MHz, CDC13) ppm 7,2-7,8 (m, 13), 4,13 (m, 4), 3,79 (d, 1), 3,73 (m, 1), 3,23 (m, 1), 3,09 (m, 1), 3,03 (dd, 1).
Trinn h: 3( S)-( fosfonoacetyl) piperidin- 2( R)- carboxylsyre
Bland 30 ml trifluoreddiksyre med 10 ml acetonitril og tilsett dråpevis til en iskald løsning av 3,5 g (5,8 mmol) N-(9-fenylfluorenyl)-3(S)-[(diethoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre-tert.-butylester i 40 ml acetonitril og 4 ml vann. Omrør i 15 minutter, oppvarm til romtemperatur og omrør i ytterligere 1 time. Hell over i 500 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonat og ekstraher i 3 x 200 ml ethylacetat. Fordamp residuet og ta residuet opp i 20 ml acetonitril og
20 ml methylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og
tilsett 5 ml (35 mmol) trimethylsilylklorid. Omrør over natten og tilsett deretter vann. Omrør i 15 minutter og blås deretter til et residuum med en strøm av tørt nitrogen. Ta residuet opp i 100 ml vann og vask med 5 x 100 ml toluen. Frysetørk under
dannelse av et residuum. Ta opp residuet i 10 ml vann og 5 ml isopropanol. Tilsett 5 ml propylenoxyd og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (300MHz, D20) ppm 3,88 (d, 1), 3,73 (m, 1), 3,41 (m, 1), 3,14 (dd, 2), 3,01 (m, 1), 2,87 (m, 1), 1,98 (m, 1),
1,82 (m, 1), 1,55 (m, 1).
En alternativ synteseprosedyre for fremstilling av de enantiomert rene 2(R),3(R)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori Rs betegner hydrogen, er angitt i reaksjonsskjema F. I reaksjonsskjema F er alle substituenter som tidligere angitt, med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjema F tilveiebringer en alternativ synteseprosedyre for fremstilling av de enantiomert rene 2(R),3(R)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori Rs betegner hydrogen.
I trinn a cykliseres det egnede a-Ci-CU alkyl- eller benzyl-3-methyI-N-(3-jodpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-D-aspartat av struktur (34) under dannelse av den tilsvarende N-(9-fenylfluorenyl)-piperidin-2(R)-d-C4 alkyl- eller benzylester-3(R)-methylester av struktur (38) som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema E, trinn f.
I reaksjonstrinn b koples den egnede N-(9-fenylfluorenyl)-piperidin-2(R)-d-d alkyl- eller benzylester-3(R)-methylester av struktur (38) med den egnede fosfonatester av struktur (5) under dannelse av den tilsvarende N-(9-fenylfluorenyl)-3(R)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller d-d alkylester av struktur (39) som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema A, trinn d.
I trinn c avbeskyttes den egnede N-(9-fenylfluorenyl )-3(R)-[(dialkoxyfos finyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller Ci-d alkylester av struktur (39) under dannelse av den tilsvarende 3(R)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]-piperidin-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller d-d alkylester av struktur (40) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn f.
Den egnede 3(R)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller d-d alkylester av struktur (40) kan ytterligere funksjonaliseres som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn gi-i.
De egnede 3-[(funksjonalisert fosfinyl)acetyl]-piperidin-2-carboxylsyrederivater av formel I fremstilt som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema G, kan også ytterligere funksjonaliseres til de tilsvarende 3(R)-[l-imino-2-fosfono-ethyl]piperidin-2(R)-carboxylsyrederivater av formel I som tidligere beskrevet.
Alternativt kan de enantiomert rene 2(S),3(S)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 betegner hydrogen, fremstilles som angitt i reaksjonsskjema F ved anvendelse av a-Ci-d alkyl- eller benzyl-J3-methyl-N-(3-jodpropyl )-N-(9-fenylfluorenyl)-L-aspartat istedenfor a-
Ci-C* alkyl- eller benzyl-J3-methyl-N- (3-jodpropyl )-N-( 9-fenylfluorenyl)-D-aspartat med struktur (34). Det egnede a-Ci-C4 alkyl- eller benzyl-3-methyl-N-(3-jodpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-L-aspartat kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjema E ved anvendelse av L-asparaginsyre istedenfor D-asparaginsyre (28).
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema F er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema F.
Eksempel 6
3( R)-( fosfonoacetyl) piperidin- 2( R)- carboxylsyre- methylester
Trinn a; N-( 9- fenylfluorenyl)- piperidin- 2( R)- tert.- butyl-3( R)- methylester Oppløs 0,6 ml (4,3 mmol) diisopropylamin i 10 ml tetrahydrofuran og avkjøl til 0°C. Tilsett dråpevis n-butyllithium (2,7 ml av en 1,6M løsning, 4,3 mmol). Omrør i 1/2 time, avkjøl til -78°C og tilsett dråpevis en løsning av 1 g (1,6 mmol) ct-tert.-butyl-B-methyl-N-(3-jodpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-D-aspartat i 10 ml tetrahydrofuran. Omrør i 1 time ved -78°C og deretter i 3 timer ved -30°C. Overfør hurtig via en vannoppvarmet kanyle til en -78°C løsning av eddiksyre i tetrahydrofuran (10 ml). La blandingen oppvarmes til romtemperatur over natten. Tilsett ethylacetat og vask med saltvann. Fordamp til et residuum og rens ved silicagelkromatografi (50:50 til 75:25 methylenklorid/hexan) under dannelse av 0,35 g av tittelforbindelsen.
Trinn b: N-( 9- fenylfluorenyl)- 3( R)-[( diethoxyfosfinyl) acetyl] piperidin-2( R)- carboxylsyre- tert.- butylester
Oppløs 0,3 g diethylmethylfosfat i vannfritt tetra-hydrof uran, avkjøl til -78°C og anbring under en argonatmosfære. Tilsett dråpevis n-butyllithium (1,16 ml av en 1,6M løsning). Omrør i 1/2 time ved -78°C og tilsett en løsning av 0,3 g (0,62 mmol) N-(9-fenylfluorenyl)-piperidin-2(R)-tert.-butyl-3(R)-methylester i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. La blandingen oppvarmes til -30°C og omrør i 3 timer, avkjøl deretter til -78°C og tilsett eddiksyre. Oppvarm til romtemperatur, hell over i 250 ml ethylether og vask med 100 ml saltvann. Tørk (Na2S04) og fordamp til et residuum. Rens ved silicagelkromatografi (ethylacetat) under dannelse av 0,3 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (300MHz, CDC13) ppm 7,15-7,75 (ra, 13), 4,15 (m, 4), 3,79 (m, 1), 3,73 (m, 1), 3,05-3,2 (m, 3), 2,72 (m, 1), 1,75-2,05 (ra, 3), 1,55 (m, 1), 1,35 (m, 7), 1,04 (s, 9).
Trinn c: 3( R)-( fosfonoacetyl) piperidin- 2( R)- carboxylsyre-methylester
Bland 30 ml trifluoreddiksyre med 10 ml acetonitril og tilsett dråpevis til en iskald løsning av 3,5 g (5,8 mmol) N-(9-fenylfluorenyl)-3(R)-[(diethoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-2(R)-carboxylsyre-tert.-butylester i 40 ml acetonitril og 4 ml vann. Omrør i 15 minutter, oppvarm til romtemperatur og omrør i ytterligere 1 time. Hell over i 500 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonat og ekstraher i 3 x 200 ml ethylacetat. Fordamp til et residuum og ta residuet opp i 20 ml acetonitril og 20 ml methylenklorid. Anbring under en nitro-genatmosf ære og tilsett 5 ml (35 mmol) trimethylsilylklorid. Omrør over natten og tilsett deretter vann. Omrør i 15 minutter og blås deretter til et residuum med en strøm av tørt nitrogen. Ta opp residuet i 100 ml vann og vask med 5 x 100 ml toluen. Frysetørk under dannelse av et residuum. Ta residuet opp i lo ml methanol og 5 ml isopropanol. Tilsett 5 ml propylenoxyd og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen.
De 2(R),3(S)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori R5 betegner lineært Ci-Ci alkyl, kan
fremstilles ved teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. Et generelt synteseskjerna for fremstilling av disse forbindelser er angitt ved reaksjonsskjema G. I reaksjonsskjema G er alle substituenter som tidligere angitt med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjema G tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av 2(R),3(S)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori Rs betegner lineært Cx-Ca alkyl.
I trinn a cykliseres alkylativt det egnede a-Ci-Ca alkyl- eller benzyl-B-methyl-N- (3-jodpropyl )-N-( 9-fenylfluorenyl)-D-aspartat av struktur (34) med det egnede alkyleringsmiddel av formel Rs-Hal, hvori Hal er Br eller I, under dannelse av den tilsvarende N-(9-fenylfluorenyl)-piperidin-2(R)-Ci-Ci alkyl- eller benzylester-3(R)-alkyl-3(S)-methylester av struktur (41). Det egnede alkyleringsmiddel av formel Rs-Hal hvori Hal er Br eller I, er ett hvori R5 er det samme som ønskes i sluttproduktet.
Eksempelvis bringes det egnede a-Ci-Ca alkyl- eller benzyl-B-methyl-N-(3-jodpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-D-aspartat av struktur (34) i kontakt med en egnet base slik som lithiumdiisopropylamin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom variende fra 2-20 timer og ved et temperaturområde fra -78°C til -20°C. N-(9-fenylfluorenyl)-piperidin-2(S)-Ci-C* alkyl- eller benzyl-ester-3(R)-alkyl-3(S)-methylester av struktur (41) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved en lavtemperatur-overhelling i et egnet alkyleringsmiddel av formel Rs-Hal, etterfulgt av sur-gjøring og ekstraksjon som kjent innen faget. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn b koples den egnede N-(9-fenylfluorenyl)-piperidin-2(R)-Cx-Ca alkyl- eller benzylester-3(R)-alkyl-3(S)-methylester av struktur (41) med den egnede fosfonatester av struktur (5) under dannelse av den tilsvarende N-(9-fenylfluorenyl)-3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-3(R)-alkyl-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller Cx-Ca alkylester av struktur (42) som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema A, trinn d.
I trinn c avbeskyttes det egnede N-(9-fenylfluorenyl )-3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-3(R)-alkyl-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller Ci-C» alkylester av struktur (42) under dannelse av den tilsvarende 3(S)-[(dialkoxyfos-finyl ) acetyl ]piperidin-3 (R)-alkyl-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller Ci-C4 alkylester av struktur (43).
Den egnede 3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-3(R)-alkyl-2(R)-carboxylsyre, benzyl eller Cx-Ca alkylester av struktur (43) kan ytterligere funksjonaliseres som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn gx-i.
De egnede 3(S)-[(funksjonalisert fosfinyl)-acetyl]piperidin-3(R)-alkyl-2 (R)-carboxylsyrederivater av formel I fremstilt som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema H, kan også ytterligere funksjonaliseres til de tilsvarende 3(S)-[l-imino-2-fosfonoethyl]piperidin-3(R)-alkyl-2(R)-car-boxylsyrederivater av formel I som beskrevet tidligere.
Alternativt kan de enantiomert rene 2(S),3(R)-mettede piperidinforbindelser av formel I hvori Rs betegner lineær Cx-Ca alkyl, fremstilles som angitt i reaksjonsskjema H ved å anvende den egnede N-(9-fenylfluorenyl) piperidin-2(S)-Cx-Ca alkyl- eller benzylester-3(R)-methylester istedenfor den egnede N-(9-fenylfluorenyl)-piperidin-2(R)-Cx-Ca alkyl- eller benzylester-3(S)-methylester av struktur (35). Den egnede N-(9-fenylfluorenyl)piperidin-2(S)-Cx-Ca alkyl- eller benzylester-3(R)-methylester kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjema E ved å anvende L-asparaginsyre istedenfor D-asparaginsyre (28).
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema G er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema G.
Eksempel 7
3( S)-( fosfonoacetyl) piperidin- 3( R)- methyl- 2( R)- carboxylsyre
Trinn a: N-( 9- fenylfluorenyl) piperidin- 3( R)- methyl- 2( R)-tert.- butylester- 3( S)- methylester Oppløs 0,73 ml diisopropylamin i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til 0°C og anbring under en inert atmosfære. Tilsett dråpevis n-butyllithium (3,11 ml av en 1,6M løsning i hexan) og omrør i 15 minutter ved 0°c og deretter ved -78°C i 15 minutter. Tilsett dråpevis en løsning av 1,22 g a-tert.-butyl-B-methyl-N-(3-jodpropyl)-N-(9-fenylfluorenyl)-D-aspartat (1,22 g) i lo ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør i 1 time ved -78°C og deretter ved -38°C i 3 timer. Avkjøl til -78°C og tilsett via en kanyle til en løsning av 3 ml jodmethan i 10 ml tetrahydrofuran. Omrør ved -78°C i 3 timer, tilsett eddiksyre og oppvarm til romtemperatur. Fordamp til et residuum og rens ved silicagelkromatografi (methylenklorid) under dannelse av den urene tittelforbindelse.
Oppløs 0,35 ml (2,5 mmol) diisopropylamin i vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til 0°C og anbring under en inert atmosfære. Tilsett dråpevis n-butyllithium (1,4 ml av en 1,6M løsning i hexan, 2,5 mmol) og omrør i 1/2 time ved 0°C. Avkjøl til -78°C og tilsett 0,43 ml (2,5 mmol) hexamethylfosforamid etterfulgt av en løsning av 0,8 g (1,7 mmol) N-(9-fenylfluorenyl) piperidin-2(S)-tert.-butylester-3(S)-methylester i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør i 1/2 time og tilsett 0,42 ml (6,8 mmol) jodmethan. Omrør ved -78°C over natten, tilsett eddiksyre og oppvarm til romtemperatur. Fordamp til et residuum og rens ved silicagelkromatografi (80:20/methylenklorid/
hexan) under dannelse av 0,56 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (300MHz, CDCI3) ppm 7,18-7,75 (m, 13), 3,93 (s, 1), 3,88 (s, 3), 3,82 (m, 1), 3,08 (m, 1), 2,59 (m, 1), 2,14 (m, 1), 1,98 (m, 1), 1,78 (m, 1), 1,62 (m, 1), 1,08 (s, 9).
Trinn b: N-( 9- f enylf luorenyl )- 3-( S)-[ ( diethoxyf osf inyl)-acetyl] piperidin- 3( R)- methyl- 2( R)- carboxylsyre- tert.-butylester
Oppløs 1,14 g (7,5 mmol) diethylmethylfosfonat i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til -78°C og anbring under en inert atmosfære. Tilsett n-butyllithium (4,68 ml av en 1,6M løsning i hexan, 7,5 mmol) og omrør i 20 minutter. Tilsett dråpevis en løsning av 0,55 g (1,1 mmol) N-(9-fenylfluorenyl)piperidin-3(R)-methyl-2(R)-methyl-2(R)-tert.-butylester-3(S)-methylester i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør i 4 timer ved -48°C og tilsett 2 ml eddiksyre. Oppvarm til romtemperatur, fordamp til et residuum og rens ved silica-gelkromatograf i (ethylacetat) under dannelse av 0,33 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (300MHz, CDCI3) ppm 7,18-8,75 (m, 13), 4,10 (m, 4), 3,54 (m, 1), 3,51 (s, 1), 3,15 (m, 1), 2,99 (m, 2), 2,48 (m, 1), 1,98 (m, 1), 1,29 (m, 6), 0,92 (s, 9).
Trinn c: 3( S)-( fosfonoacetyl) piperidin- 3( R)- methyl- 2( R)-carboxylsyre
Oppløs 0,35 g N-(9-fenylfluorenyl)-3(S)-[(diethoxyfosfinyl)acetyl]piperidin-3(R)-methyl-2(R)-carboxylsyre-tert.-butylester i acetonitril og avkjøl til 0°C. Omrør kraftig og tilsett dråpevis en løsning av 20 ml trifluoreddiksyre i 2 ml vann. Omrør i 15 minutter, oppvarm til romtemperatur og omrør i 3 timer. Fordamp det faste residuum, ta opp i 100 ml vann og vask med 100 ml toluen. Frysetørk den vandige fase under dannelse av et hvitt, fast materiale. Ta opp det hvite, faste materiale i 10 ml acetonitril og 10 ml methylenklorid. Før en forsiktig strøm av nitrogen gjennom løsningen og tilsett 2 ml trimethylsilyljodid. Omrør i 6 timer, tilsett vann og vask med 5 x 100 ml toluen. Frysetørk den vandige fase og oppløs det resulterende gule, faste materiale i 5 ml methanol og 2,5 ml isopropanol. Tilsett 2,0 ml propylenoxyd og omrør i 2 timer. Filtrer under dannelse av tittelforbindelsen.
<i>H NMR (300MHz, D20) ppm, 3,69 (s, 1), 3,32 (m, 1), 2,9 (m, 1), 2,28 (m, 1), 1,4-1,8 (m, 3), 1,53 (s, 3).
Pyrrolidinforbindelsene av formel I hvori R5 er hydrogen, kan fremstilles ved teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser er angitt i reaksjonsskjema H.
I reaksjonsskjema H er alle substituenter som tidligere angitt med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjema H tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av pyrrolidinforbindelser av formel I hvori Rs er hydrogen.
I trinn a utveksles 4-klorfunksjonaliteten av det egnede ethyl-4-klorbutyrat av struktur (51) under dannelse av det tilsvarende ethyl-3-jodbutyrat av struktur (52) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema E, trinn e.
I trinn b fortrenges 4-jodfunksjonaliteten av det egnede 4-jodbutyrat av struktur (52) med dibenzylamin under dannelse av den tilsvarende 4-dibenzylaminosmørsyre, ethylester av struktur (53).
Eksempelvis bringes det egnede ethyl-4-jodbutyrat av struktur (52) i kontakt med en molarekvivalent benzylamin og en molarekvivalent av en egnet base slik som kaliumcarbonat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som ethanol. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer. 4-dibenzylaminosmørsyre-ethylesteren av struktur (53) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsnings-midlet. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn c alkyleres den egnede 4-dibenzylaminosmør-syre-ethylester av struktur (53) med et egnet dialkyloxylat av struktur (54) under dannelse av den tilsvarende 4-dibenzylamino-2-alkyloxylyl-smørsyre-ethylester av struktur (55).
Eksempelvis bringes den egnede 4-dibenzylaminosmør-syre-ethylester av struktur (53) i kontakt med en molarekvivalent av det egnede dialkyloxylat av struktur (54) og en molarekvivalent av en base slik som kaliumcarbonat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i en egnet, organisk løs-ningsmiddelblanding slik som ethanol/benzen. Reaktantene om-røres typisk sammen ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom på 2-24 timer. 4-dibenzylamino-2-alkyloxylyl-smørsyre-ethylesteren av struktur (55) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved surgjøring og fordampning av løsningsmidlet. Den kan renses ved silicagel-kromatograf i .
I trinn d cykliseres den egnede 4-dibenzylamino-2-alkyloxylyl-smørsyre-ethylester av struktur (55) under dannelse av det tilsvarende d,l-cis-pyrrolidin-2-alkylcarboxylat-3-ethylcarboxylat av struktur (56).
Eksempelvis bringes den egnede 4-dibenzylamino-2-alkyloxylyl-smørsyre-ethylester av struktur (55) i kontakt med en katalytisk mengde av en hydrogeneringskatalysator slik som palladiumhydroxyd. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som ethanol. Reaktantene ristes typisk ved romtemperatur i nærvær av hydrogen ved et trykk på 2,2 til 3,5 kg/cm<2> i et tidsrom varierende fra 2 til 16 timer. d,l-cis-pyrrolidin-2-alkylcarboxylat-3-ethylcar-boxylatet av struktur (56) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved filtrering og fordampning av løsningsmidlet. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn e beskyttes det egnede d,l-cis-pyrrolidin-2-alkylcarboxylat-3-ethylcarboxylat av struktur (56) under dannelse av det tilsvarende d,1-cis-N-(9-fenylfluorenyl)-pyrrolidin-2-alkylcarboxylat-3-ethylcarboxylat av struktur (57) som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema A, trinn b.
I trinn f koples det egnede d,1-cis-N-(9-fenylfluorenyl )pyrrolidin-2-alkylcarboxylat-3-ethylcarboxylat av struktur (57) med den egnede fosfonatester av struktur (5) under dannelse av den tilsvarende d,1-cis-N-(9-fenylfluorenyl )-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyre-ester av struktur (58) som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema A, trinn d.
I trinn g avbeskyttes den egnede d,1-cis-N-(9-fenylfluorenyl)-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrroiidin-2-carboxyl-syreester av struktur (58) under dannelse av den tilsvarende d,l-cis-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyre-ester av struktur (59a) og d,l-trans-3-[(dialkoxyfosfinyl)-acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyreester av struktur (59b) som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema A, trinn f.
Den egnede d,l-cis-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyre-ester av struktur (59a) og d,l-trans-3-(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyreester av struktur (59b) kan separeres i deres diastereomere par som
vist tidligere i reaksjonsskjema B.
Alternativt kan den enantiomert rene 3(S)-[(dialkoxy-fosfinyl ) acetyl ]pyrrolidin-2 (R) -carboxylsyreester og enantiomert rene 3(R)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2(S)-carboxylsyreester fremstilles som angitt i reaksjonsskjema K ved å underkaste den egnede d,l-cis-3-[(dialkoxyfosfinyl)-acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyreester av struktur (59a) og d,l-trans-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2-carboxyl-syreester av struktur (59b) en enzymatisk hydrolyse som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema C, trinn c, og reaksjonsskjema D, valgfritt trinn d.
Den enantiomert rene 3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]-pyrrolidin-2(S)-carboxylsyreester og enatiomert rene 3(R)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2(S)-carboxylsyreester fremstilles som angitt i reaksjonsskjema K ved å underkaste den egnede d,l-cis-3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyreester av struktur (59a) en enzymatisk hydrolyse som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema c, trinn c og reaksjonsskjema D, valgfritt trinn d.
På lignende måte kan den enantiomert rene 3(S)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2(S)-carboxylsyreester og enantiomert rene 3(R)-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2(R)-carboxylsyreester fremstilles som angitt i reaksjonsskjema K ved å underkaste den egnede d,l-trans-3-[(dialkoxy-fosfinyl )acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyreester av struktur (59b) en enzymatisk hydrolyse som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema c, trinn c og reaksjonsskjema d, valgfritt trinn d.
Den egnede 3-[(dialkoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyreester av formel I beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema K, kan ytterligere funksjonaliseres som tidligere beskrevet i reaksjonsskjema A, trinn gi-i.
De egnede 3-[(funksjonaliserte fosfinyl)acetylJpyrro-lidin-2-carboxylsyrederivater av formel I fremstilt som ovenfor beskrevet i reaksjonsskjema K, kan også ytterligere funksjonaliseres til de tilsvarende 3-[l-imino-2-fosfono-ethyl]pyrrolidin-2-carboxylsyrederivater av formel I som be-
skrevet tidligere»
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema h
er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema h.
Eksempel 8
d, l- cis- 3-( fosfonoacetyl) pyrrolidin- 2- carboxylsyre og d, l- trans- 3-( fosfonoacetyl) pyrrolidin- 2- carboxylsyre
Trinn a: Ethyl- 4- jodbutyrat
Bland 80 g ethyl-4-klorbutyrat, 400 ml aceton og 100 g natriumjodid. Kok under tilbakeløpskjøling i 8 timer, avkjøl og tilsett 400 ml methylenklorid. Filtrer og fordamp filtratet til et residuum. Fordel residuet mellom 200 ml methylenklorid og 200 ml vann. Separer den organiske fase, tørk (MgS04) og fordamp til en olje. Rens ved destillasjon under dannelse av 89 g av tittelforbindelsen; kp. 64°C 0,5 mm Hg.
Trinn b: 4- dibenzylaminosmørsyre- ethylester
Bland 43,5 g (0,18 mol) ethyl-4-jodbutyrat, 35,5 g
(0,18 mol) dibenzylamin, 24,9 g (0,18 mol) kaliumcarbonat og ethanol (114 ml tørket over 4A molekylsiler). Kok under til-bakeløpskjøling i 24 timer og omrør deretter ved romtemperatur i 48 timer. Tilsett 100 ml methylenklorid og filtrer. Fordamp filtratet til et residuum og rens ved silicagelkroma-tograf i (methylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (47 g).
<1>H NMR (90MHz, CDCI3) ppm 3,95 (q, 2), 4,35 (s, 4), 2,40 (t, 2), 2,25 (t, 2), 1,75 (q, 2), 1,1 (t, 3).
Trinn c; 4- dibenzylamino- 2- tert.- butyloxylyl- smørsyre-ethylester
Bland 19,5 g (63 mmol) 4-dibenzylaminosmørsyre-ethylester, 10 g (63 mmol) tert.-butylmethyloxylat, 9,3 g kaliumcarbonat, 5 ml ethanol og 150 ml benzen. Omrør over natten ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Tilsett 10 ml ethanol og omrør i ytterligere 1 time. Tilsett eddiksyre inntil den mørke farge klarner til lys gul, filtrer gjennom celitt og fordamp filtratet til en olje. Rens ved silicagelkromatografi (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn d: d, l- cis- pyrrolidin- 2- tert.- butylcarboxylat- 3-ethylcarboxylat
Bland 10 g 4-dibenzylamino-2-tert.-butyloxylyl-smørsyre-ethylester, 1 g 20% palladiumhydroxyd på carbon og ethanol. Anbring på en Paar-hydrogeneringsapparatur og hydrogener ved 2,1 kg/cm<2> i 3 timer. Filtrer og fordamp til en olje. Rens ved silicagelkromatografi (90:10 ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (5,2 g).
Trinn e: d, l- cis- N-( 9- fenylfluorenyl) pyrrolidin- 2- tert.-butylcarboxylat- 3- ethylcarboxylat
Bland 5 g d,l-cis-pyrrolidin-2-tert.-butylcarboxylat-3-ethylcarboxylat, 8,39 g (26 mmol) 9-fenylfluorenylbromid, 3,9 g (24 mmol) blynitrat, 5 ml (28 mmol) diisopropylethylamin og 100 ml acetonitril. Omrør ved romtemperatur i 4 timer og tilsett 200 ml methylenklorid. Filtrer gjennom silicagel og fordamp filtratet til en olje. Rens ved silicagelkromato-graf i (70% ethylacetat/hexan) under dannelse av 9,5 g av tittelforbindelsen.
Trinn f; d, 1- cis- N-( 9- fenylfluorenyl)- 3-[( diethoxyfosfinyl)-acetyl] pyrrolidin- 2- carboxylsyre- tert.- butylester
Oppløs 9,25 g (60 mmol) diethylmethylfosfonat i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til -78°C og anbring under en nitrogenatmosfære. Tilsett n-butyllithium (37,5 ml av en 1,6M løsning i hexan, 60 mmol) og omrør i 1/2 time. Tilsett en løsning av 9,5 g (20 mmol) d,1-cis-N-(9-fenylfluorenyl)pyrrolidin-2-tert.-butylcarboxylat-3-ethylcarboxylat i 50 ml tetra-hydrof uran og omrør ved -78°C i 1 time. Tilsett eddiksyre og hell over i 100 ml mettet natriumklorid. Ekstraher med 2 x 100 ml ethylacetat og tørk. Rens ved silicagelkromatografi (70:30 ethylacetat/hexan) under dannelse av 3,2 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (300MHz, CDC13) ppm 7,2-7,75 (m, 13), 4,05 (m, 4), 3,64 (d, 1), 3,32 (t, 1), 3,15 (m, 2), 2,92 (dd, 1), 2,79
(m, 1), 2,35 ( m, 1), 1,8 (m, 1), 1,29 (s, 9), 1,22 (m, 6).
Trinn g: d, l- cis- 3-( fosfonoacetyl) pyrrolidin- 2- carboxylsyre og d, l- trans- 3-( fosfonoacetyl) pyrrolidin- 2- carboxylsyre
Omrør 3 g d,1-cis-N-(9-fenylfluorenyl)-3-[(diethoxyfosfinyl)acetyl]pyrrolidin-2-carboxylsyre-tert.-butylester med 30 ml trifluoreddiksyre og 1 ml vann. Blås til et residuum med en strøm av nitrogen, ta opp residuet i 120 ml vann og vask med 75 ml ethylacetat. Frysetørk den vandige fase under dannelse av en gul olje. Oppløs den gule olje i 20 ml acetonitril og 20 ml methylenklorid. Tilsett 3,5 ml (24 mmol) trimethylsilyljodid og omrør i 5 timer. Hell over i 250 ml vann og vask med 3 x 250 ml toluen. Frysetørk den vandige fase under dannelse av et fast residuum. Ta opp det faste residuum i 10 ml methanol og 5 ml isopropanol. Tilsett 2 ml propylenoxyd og omrør i 1 time. Filtrer og tørk under dannelse av 1,0 g av tittelforbindelsene. Separer ved væskekromatografi med høy ytelse på en P/10 SAX M/20-24 (Whatman)-kolonne med 0,025M saltsyre/acetonitril under dannelse av de separerte tittelforbindelser med transeluering først.
trans 1H NMR (300MHz, D20) ppm 4,8 (d, 1), 3,95 (m, 1), 3,55 (m, 1), 3,2-3,5 (m, 3), 2,51 (m, 1), 2,28 (m, 1).
cis 1H NMR (300MHz, D20) ppm 4,59 (d, 1), 4,19 (m, 1), 3,51
(m, 1), 3,2-3,5 (m, 3), 2,49 (m, 1), 2,41 (m, 1).
Forbindelsene av formel I er eksitatoriske amino-syreantagonister. De antagoniserer effekten som eksitatoriske aminosyrer har på NMDA-reseptorkomplekset. De bindes pre-ferensielt til glutamatbindingssetet lokalisert på NMDA-reseptorkomplekset. De er anvendbare ved behandling av et utall sykdomstilstander.
Forbindelsene utviser anti-konvulsive egenskaper og er anvendbare ved behandling av epilepsi. De er anvendbare ved behandling av grand mal-anfall, petit mal-anfall, psykomotor-iske anfall og autonome anfall. En metode for demonstrering av deres anti-epileptiske egenskaper er ved forbindelsenes evne til å inhibere audiogene konvulsjoner i DBA/2-mus. Denne test kan utføres på følgende måte.
Typisk administreres en gruppe på fra 6-8 DBA/2J audiogent ømfintlige hannmus fra 0,01 \ ig til 100 ug av testforbindelsen. Testforbindelsen administreres intracerebralt inn i den laterale ventrikkel av hjernen. En andre gruppe av mus administreres et likt volum av en saltvannskontroll på samme måte. 5 minutter senere plasseres musene individuelt i glassbur og utsettes for lydstimulus på 110 decibel i 30 sek-under. Hver mus observeres under lydeksponeringen med hensyn til tegn på anfallsaktivitet. Kontrollgruppen vil ha en statistisk høyere forekomst av anfall enn gruppen som mottar testforbindelsen.
En annen metode for demonstrering av de antiepilep-tiske egenskaper av disse forbindelser er ved deres evne til å inhibere anfall som forårsakes av administrering av kinolininsyre. Denne test kan utføres på følgende måte.
Én gruppe inneholdende 10 mus, administreres 0,01 - 100 |ig testforbindelse intracerebroventrikulært i et volum på 5 m.1 saltvann. En andre kontrollgruppe inneholdende et likt antall mus, administreres et likt volum saltvann som kontroll. Ca. 5 minutter senere administreres begge grupper 7,7 |ig kinolininsyre intracerebroventrikulært i et volum på 5 |il saltvann. Dyrene observeres i 15 minutter deretter med hensyn til tegn på kloniske anfall. Kontrollgruppen vil ha en statistisk høyere grad av kloniske anfall enn testgruppen.
Sammenliqningsforsøk
I det etterfølgende er det angitt data erholdt ved å sammenligne MDL 100.925, dvs. forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1, og forbindelsen CGS 19.755 (Ciba Geigy).
Forbindelsen CGS har det kjemiske navn: 3-(2-fosfonoet-l-yl)piperidin-2-karboksylsyre og strukturformel
a) Kjemi
CGS 19.755 har to asymmetriske sentre. Den oppløses
ved bare ett av sentrene og anvendes som en blanding av optiske isomerer. Det er forventet at bare D-iso-meren vil utvise aktivitet ved NMDA-reseptoren. L-isomeren kan bidra til uønskede effekter. MDL 100.925 har også to asymmetriske sentre, men anvendes som en ren, enkel, kjemisk enhet, cis-D-isomer. MDL 100.925 avviker også fra CGS 19.755 ved både den distale substituent og dens stilling på piperidinringen. MDL
100.925 utviser en ketofosfonatgruppe, mens CGS 19.755 inneholder et metylfosfonat. Den elektron-medtrekkende effekt av ketonoksygenet vil tjene til å øke surheten av fosfonatgruppen som vil kunne forven-
tes å influere på hjernepenetreringen (se MDL 100.453 versus fosfonovaleriansyre (AP-5)), ekskresjon og interaksjon med reseptoren. Nærvær av ketonet vil også påvirke geometrien av sidekjeden. Analogen av MDL 100.925 uten ketonfunksjonen er blitt beskrevet i litteraturen (forbindelse 26 i Ornstein et al., J. Med. Chem. 32, 827-8337 1989). Sammenlignet med MDL 100.925 er des-ketoanalogen tilnærmet 16 ganger mindre kraftig i binding til reseptoren (IC50 = 1,0 uM) og utviser dårlig in vivo-aktivitet (16 ganger mindre kraftig enn CGS 19.755). Dette resultatet fremhever de forskjellige krav for aktivitet av forbindelser substituert ved 3-stillingen (MDL 100.925 og forbindelse 26) i forhold til de som er substituert ved 4-stillingen (CGS 19.755) og illus-trerer de unike trekk ved MDL 100.925.
b) Biokjemi
In vitro-aktiviteter for CGS 19.755 og MDL 100.925 er
oppført i den etterfølgende tabell. Det kan ses at mens begge forbindelser utviser lik bindingsaktivitet (vs [<3>H] CPP), observeres forskjeller mellom de to forbindelser i funksjonelle bestemmelser. CGS 19.755 utviser eri lik styrke i alle de funksjonelle bestemmelser. Disse tester anvender neuroner erholdt fra tre distinkte hjerneregioner (cortex, cerebellum og hippocampus). Ut fra den kj ente heterogenitet av NMDA-reseptoren i forskjellige deler av hjernen kan man konkludere med at CGS 19.755 påvirker hver av disse deler med lik styrke. Derimot utviser MDL 100.925 forskjellig styrke over de tre celletyper. I hippocampus er CGS 19.755 tilnærmet 9 ganger kraf-tigere enn MDL 100.925. Da hippocampus er involvert i hukommelsesprosesser, kan denne forskjell i styrke resultere i forskjeller i tilbøyeligheten av de to forbindelser til å interferere med hukommelsesdannel-sen.
c) Dyrestudier relatert til styrke og bivirkninger In vivo-aktivitetene av CGS 19.755 og MDL 100.925 er angitt nedenfor. De to forbindelser var like sterke i en antikonvulsiv test i mus og utviste en lignende 7 til 8 ganger mindre styrke for fremkallelse av atak-siske effekter målt med "rotorod"-testen.
Forbindelsene av formel I er anvendbare for å forhindre eller minimere den skade som nervevev inneholdt innen CNS lider av ved eksponering overfor enten ischemiske, hypoksiske eller hypoglycemiske tilstander. Representative eksempler på slike ischemiske, hypoksiske eller hypoglycemiske tilstander innbefatter slag eller cerebrovaskulære ulykker, carbonmonoxydforgiftning, hyperinsulinemi, hjertestans, druk-ninger, fysisk trauma, kvelning og neonatal anoksisk trauma. Forbindelsene skal administreres til en pasient innen 24 timer etter starten av den hypoksiske, ischemiske eller hypoglycemiske tilstand for at forbindelsene effektivt kan minimere CNS-skaden hos pasienten.
Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av neurodegenerative sykdommer slik som Huntingtons sykdom, Alzheimers sykdom, senil demens, glutar-acidemi type I, multi-infarkt-demens, Parkinsons sykdom og neuronal skade assosiert med ukontrollerte anfall. Administreringen av disse forbindelser til en pasient som opplever en slik tilstand, vil tjene til enten å forhindre pasienten i å oppleve ytterligere neurodegenerering eller vil nedsette graden ved hvilken neuro-degenereringen finner sted.
Som det vil fremgå for fagmannen, vil forbindelsene ikke korrigere en hvilken som helst CNS-skade som allerede har funnet sted som et resultat av enten sykdom eller mangel på oxygen eller sukker. Som anvendt i foreliggende søknad, angir uttrykket "behandle" forbindelsenes evne til å forhindre ytterligere skade eller å forsinke graden ved hvilken ytterligere skade finner sted.
Forbindelsene utviser en anxiolytisk effekt og er således anvendbare ved behandling av angst. Disse anxiolytiske egenskaper kan demonstreres ved -deres evne til å blokkere sorg-vokaliseringer i rotteunger. Denne test er basert på
det fenomen at når en rotteunge fjernes fra sitt for, vil den utstøte en ultrasonisk vokalisering. Det ble funnet at anxiolytiske midler blokkerer disse vokaliseringer. Test-metoden er blitt beskrevet av Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Methods, 14: 181-187 (1985)
og Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24: 1263-1267 (1986). Forbindelsene utviser også en analgesisk effekt og er anvendbare ved regulering av smerte. Forbindelsene kan også anvendes for profylaktisk å forhindre migrene eller for å avslutte en migreneepisode.
For å kunne utvise hvilke som helst av disse terapeutiske egenskaper må forbindelsene administreres i en mengde tilstrekkelig til å inhibere effekten som de eksitatoriske syrer har på NMDA-reseptorkomplekset. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne antagonistiske effekt, kan variere vidt avhengig av den bestemte sykdom som behandles, strengheten av pasientens sykdom, pasienten, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsmåte og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander hos pasienten. Typisk utviser forbindelsene sin terapeutiske effekt ved et dose-område på fra 0,01 mg/kg/dag til 500 mg/kg/dag for hvilke som helst av de sykdommer eller tilstander som er angitt ovenfor. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere i henhold til de ovenfor beskrevne tilstander.
Forbindelsene kan administreres
på et utall måter. De er effektive hvis de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs.
subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller intratekalt).
Farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk vil en antagonistisk mengde av forbindelsen bli blandet med en farma-søytisk akseptabel bærer.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. overflaté-aktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse, eller de kan være preparater med forlenget frigivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av formel I tabletteres med konvensjonelle tablett-baser slik som lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig, farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som også kan inneholde suspender-ingsmidler, søtningsmidler, smaksgivende midler og konserveringsmidler , hvilket er velkjent innen faget.
For parenteral administrering kan forbindelsene opp-løses i en fysiologisk akseptabel, farmasøytisk bærer og administreres enten som en løsning eller suspensjon. Eksempler på egnede farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dextrose-løsninger, fructoseløsninger, ethanol eller oljer av animalsk, vegetativ eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere, etc, hvilket er velkjent innen faget. Når forbindelsene administreres intratekalt, kan de også oppløses i cerebrospinal-væsken, hvilket er kjent innen faget.
Som angitt i foreliggende søknad:
a) angir uttrykket pasient varmblodige dyr slik som f.eks.
marsvin, mus, rotter, katter, kaniner, hunder, aper, sjimpanser og mennesker; b) uttrykket behandle angir forbindelsenes evne til å enten lindre, forhindre eller nedsette progresjonen av pasientens sykdom; c) uttrykket neurodegenerering angir en progressiv død og forsvinning av en populasjon av nerveceller som oppstår
på en måte som er karakteristisk for en bestemt sykdoms-tilstand, og fører til hjerneskade.
Forbindelsene kan også blandes med en hvilken som helst inert bærer og anvendes i laboratoriebestemmelser for å bestemme konsentrasjonen av forbindelser innen serum, urin, etc, av pasienten, hvilket er kjent innen faget.
Neurodegenerative sykdommer er typisk assosiert med tap av NMDA-reseptorer. Forbindelsene av formel I kan således anvendes i diagnostiske prosedyrer for å hjelpe legen med diagnosen av neurodegenerative sykdommer. Forbindelsene kan merkes med isotope midler ved teknikker velkjente innen faget, og anvendes som avbildende midler. De kan deretter administreres til en pasient for å bestemme hvorvidt pasienten utviser et nedsatt antall NMDA-reseptorer og hastigheten ved hvilken dette tap oppstår.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R-l betegner hydrogen, C^-alkyl eller CF3;
A betegner én av følgende substituenter:
R2 betegner hydrogen eller C^-alkyl;
R3 betegner hydrogen eller C^-alkyl;
R5 betegner hydrogen eller lineær C^-alkyl;
R6 betegner hydrogen eller C-^-alkyl; isomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at
det utføres en koplingsreaksjon mellom en fosfonatester som beskrevet ved struktur 5 nedenfor, hvori Rx' er C^4-alkyl eller CF3
og en egnet heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av
hvori Z betegner -C(0)0-alk, hvori alk er C^ lineær alkyl,
P er en egnet, beskyttende gruppe eller H, og R2, R3, R5 og R6 er som ovenfor definert, og;
det resulterende produkt underkastes en eventuell avbeskyttelse, beskyttelse og etterfølgende avbeskyttelse, kondensasjon, forestring eller separasjonsreaksjon, eller en ekvivalent derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(fosfonoacetyl)piperidin-2-carboxylsyre av formel
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52529090A | 1990-05-17 | 1990-05-17 | |
| US07/675,156 US5194430A (en) | 1990-05-17 | 1991-03-28 | Heterocyclic-nmda antagonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911916D0 NO911916D0 (no) | 1991-05-16 |
| NO911916L NO911916L (no) | 1991-11-18 |
| NO300502B1 true NO300502B1 (no) | 1997-06-09 |
Family
ID=27061745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911916A NO300502B1 (no) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av heterosykliske NMDA-antagonister |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5194430A (no) |
| EP (1) | EP0457324B1 (no) |
| JP (1) | JP2977950B2 (no) |
| KR (1) | KR100196239B1 (no) |
| CN (1) | CN1027695C (no) |
| AT (1) | ATE131172T1 (no) |
| AU (1) | AU641657B2 (no) |
| CA (1) | CA2042473C (no) |
| DE (1) | DE69115116T2 (no) |
| DK (1) | DK0457324T3 (no) |
| ES (1) | ES2083478T3 (no) |
| FI (1) | FI97388C (no) |
| GR (1) | GR3019047T3 (no) |
| HU (1) | HU208831B (no) |
| IE (1) | IE70437B1 (no) |
| IL (1) | IL98148A (no) |
| NO (1) | NO300502B1 (no) |
| NZ (1) | NZ238124A (no) |
| PT (1) | PT97692B (no) |
| TW (1) | TW308596B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| AU2002250256B2 (en) * | 2001-03-08 | 2008-04-03 | Emory University | pH-dependent NMDA receptor antagonists |
| MX2009014216A (es) * | 2007-06-29 | 2010-07-05 | Univ Emory | Antagonistas del receptor nmda para neuroproteccion. |
| CN102952065A (zh) * | 2011-08-24 | 2013-03-06 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种拆分顺式2,3-吡啶二甲酸酯的方法 |
| CN102952130B (zh) * | 2011-08-24 | 2016-03-23 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 手性合成(s,s)-2,8-二氮杂双环壬烷的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2706194A (en) * | 1951-05-14 | 1955-04-12 | Shell Dev | Esters of phosphonic acids |
| NL299935A (no) * | 1963-10-30 | 1965-08-25 | ||
| JPS5251028A (en) * | 1975-10-22 | 1977-04-23 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | Herbicide |
| US4094974A (en) * | 1977-02-24 | 1978-06-13 | Stauffer Chemical Company | Isoxazole phosphates and phosphonates |
| US4139708A (en) * | 1977-05-24 | 1979-02-13 | Sk&F Lab Co. | Intermediates and processes useful for preparing medicinal agents imidazolemethylphosphonium salts |
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| PH23848A (en) * | 1985-05-24 | 1989-11-23 | Ciba Geigy Ag | Certain phosphonic acids and derivatives |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| US4657899A (en) * | 1986-04-09 | 1987-04-14 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors |
| EP0275820B1 (de) * | 1986-11-21 | 1991-02-06 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Phosphonsäure und Derivate |
| SE9003652D0 (sv) * | 1990-11-15 | 1990-11-15 | Astra Ab | New heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-03-28 US US07/675,156 patent/US5194430A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 NZ NZ238124A patent/NZ238124A/xx unknown
- 1991-05-13 CA CA002042473A patent/CA2042473C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-14 AU AU76498/91A patent/AU641657B2/en not_active Ceased
- 1991-05-14 TW TW080103761A patent/TW308596B/zh active
- 1991-05-15 IL IL9814891A patent/IL98148A/en active IP Right Grant
- 1991-05-16 DK DK91107955.6T patent/DK0457324T3/da active
- 1991-05-16 NO NO911916A patent/NO300502B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 CN CN91103185A patent/CN1027695C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 AT AT91107955T patent/ATE131172T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 EP EP91107955A patent/EP0457324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 ES ES91107955T patent/ES2083478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 IE IE167691A patent/IE70437B1/en unknown
- 1991-05-16 PT PT97692A patent/PT97692B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 DE DE69115116T patent/DE69115116T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 HU HU911649A patent/HU208831B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 FI FI912382A patent/FI97388C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 JP JP3140636A patent/JP2977950B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-17 KR KR1019910008036A patent/KR100196239B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-30 US US08/159,913 patent/US5470844A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-21 GR GR960400451T patent/GR3019047T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7858776B2 (en) | Lactams and uses thereof | |
| FI87211B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin. | |
| HU223752B1 (hu) | A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény | |
| US5106847A (en) | Excitatory amino acid antagonists, compositions and use | |
| WO2003080633A1 (en) | Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative | |
| RU2073004C1 (ru) | Альфа-амино-1-(фосфонометил)-1н-бензимидазол-2-пропановая кислота и способ ее получения | |
| CZ62499A3 (cs) | Víceúčelové inhibitory metaloproteásy | |
| EP0526478B1 (en) | 3-indolyl thioacetate derivatives | |
| NO300502B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av heterosykliske NMDA-antagonister | |
| US5095009A (en) | NMDA antagonists | |
| WO2004080983A1 (en) | Novel lactams and uses thereof | |
| US5071858A (en) | Antipsychotic benzothiopyranylamines | |
| EP0418863B1 (en) | NMDA antagonists | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5500419A (en) | NMDA antagonists | |
| CZ80993A3 (en) | Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use | |
| CS489986A2 (en) | Method of pyridazo-/1,2-a//1,2/diazepine's new derivatives production | |
| JPH02196723A (ja) | リン含有酵素阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2000 |