NO178065B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye vitamin D-analoger, samt mellomprodukt - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye vitamin D-analoger, samt mellomprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- NO178065B NO178065B NO912902A NO912902A NO178065B NO 178065 B NO178065 B NO 178065B NO 912902 A NO912902 A NO 912902A NO 912902 A NO912902 A NO 912902A NO 178065 B NO178065 B NO 178065B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- seco
- pregna
- formula
- triene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title description 4
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title description 4
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title description 4
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 69
- -1 p-toluenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 6
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 6
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 5
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-chlorobutoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCl MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- SHBVBFIYAYAQNJ-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-2-methylheptan-2-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)(C)CCCCCBr SHBVBFIYAYAQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBLJEKTXDGGMDH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromo-3-ethylhexan-3-yl)oxyoxane Chemical compound BrCCCC(CC)(CC)OC1CCCCO1 WBLJEKTXDGGMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOEGQGYRKUXGOR-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methylbutanal Chemical compound CC(C)C(C=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C WOEGQGYRKUXGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N diisopropyl tartrate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VITKGSRLLBWWDN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(6-chlorohexoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCCCl VITKGSRLLBWWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPYCEVUYBCJLIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(6-iodohexoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCCI UPYCEVUYBCJLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NMNQVDTUGWOUNT-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-4-propylheptan-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCCC(CCC)(O[Si](C)(C)C)CCCBr NMNQVDTUGWOUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOKEDZUBNFWLW-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-2-methylhexan-2-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)(C)CCCCBr MHOKEDZUBNFWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOJOSOOECWXOM-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-3-ethylhexan-3-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(CC)(CC)CCCBr GBOJOSOOECWXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFVXJKQWWSSHR-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-3-ethylheptan-3-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(CC)(CC)CCCCBr PDFVXJKQWWSSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHZJIVWTCCQSE-UHFFFAOYSA-N (8-bromo-2-methyloctan-2-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)(C)CCCCCCBr NNHZJIVWTCCQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- XAOFMTDKQYEOES-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-methylhexane Chemical compound CC(C)CCCCBr XAOFMTDKQYEOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNODAIHCUNXDZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4,4-dimethoxy-5,5-dimethylhexane Chemical group COC(C(C)(C)C)(OC)CCCCl GYNODAIHCUNXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQQHQWSRTXRJHH-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-3-methylbutan-2-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)C(C)C NQQHQWSRTXRJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JRRDJCGCEKUFRF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methylpentan-2-yl)oxyoxane Chemical compound BrCCCC(C)(C)OC1CCCCO1 JRRDJCGCEKUFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZGDSLUWUZUIOL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromo-2-methylhexan-2-yl)oxyoxane Chemical compound BrCCCCC(C)(C)OC1CCCCO1 PZGDSLUWUZUIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGYZPQJJABSGP-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)C(CO)O[Si](C)(C)C(C)(C)C RWGYZPQJJABSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTZQLLTXUSAOF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylidenecyclohexane Chemical compound BrCC=C1CCCCC1 LUTZQLLTXUSAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanol Chemical compound OCCCCCl HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDZBUQJQTJIIBL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methylhexan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCCCBr YDZBUQJQTJIIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCl JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- BFFJBAVNIXLGLQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]silane Chemical class C[SiH](C)OC(C)(C)C BFFJBAVNIXLGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004186 follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye vitamin D-analoger av den art som er angitt i krav 1's ingress.
Oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av en hittil ukjent klasse av forbindelser som viser immu-nomodulerende virkning samt sterk aktivitet i å indusere differensiering og å hemme uønsket formering av visse celler, inklusive cancerceller og hudceller; den vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser, doseringsenheter av slike preparater og deres anvendelse ved behandling og profylakse av autoimmune sykdommer, inklusive diabetes mellitus, nypertensjon, inflammatoriske sykdommer, såsom rheumatoid artritt og astma, samt sykdommer som karakteriseres ved abnorm celledifferensiering og/eller celleformering, og/eller ubalanse i immunsystemet.
Forbindelsene fremstilt i foreliggende oppfinnelse repre-senteres ved den generelle formel I
hvor formel R er en alkylgruppe med 4-12 karbonatomer ifølge formel II
hvor n er et helt tall fra 1-7; R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, står for hydrogen, C-^-Cg-alkyl, C3-C7~ cykloalkyl, eller R<1> og R<2> kan, sammen med karbonatomet (merket med en stjerne i formel II) som bærer en gruppe X, danne en C3-Cg-karbocyklisk ring; og X står for hydrogen eller hydroksy.
I forbindelse med denne oppfinnelse betegner uttrykket "lavere alkyl" en rett eller forgrenet.mettet eller umettet karbonkjede som inneholder fra 1-5 karbonatomer, og uttrykket "lavere cykloalkyl" betegner en mettet eller umettet C3-C7 karbocyklisk ring.
Som det fremgår av formel I og II, avhengig av betydningene av R, X R<1> og R<2>, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatte flere diastereoisomere former, f.eks. R- eller S-konfigurasjon ved det stjernemerkede karbonatom. Oppfinnelsen dekker alle disse diastereoisomerer i ren form og også blandinger av diastereoisomerer. I tillegg er derivater av I hvor én eller flere av hydroksygruppene er maskert som grupper som kan tilbakeføres til hydroksygrupper in vivo, også innenfor oppfinnelsens omfang ("bioreversible derivater eller forløpsmedisiner av I").
Uttrykket "bioreversible derivater eller forløpsmedisiner (prodrugs) av I" omfatter, men er ikke begrenset til, derivater av forbindelsene med formel I hvor én eller flere hydroksygrupper er blitt omdannet til -O-acyl- eller -0-glykosylgrupper, eller en fosfatester, således at slike maskerte grupper er hydrolyserbare in vivo.
Forbindelser med formel I hvor R ikke er substituert med hydroksy, er en annen type forløpermedisin. Disse forbindelser er relativt uvirksomme in vitro. men omdannes til aktive forbindelser med formel I ved enzymatisk hydroksyl-ering etter administrasjon til pasienten.
Det er nylig blitt vist at la,25-dihydroksy-vitamin D3 (1,25(OH)2D3) har innflytelse på virkningene og/eller produksjonen av interleukiner, og dette indikerer potensi-ell anvendelse av denne forbindelse ved behandling av sykdommer som karakteriseres ved dysfunksjon i immunsystemet, f.eks. autoimmune sykdomer og frastøtning av transplantater. I tillegg kan andre lidelser som karakteriseres ved abnorm interleukin-l-produksjon, f.eks. inflammatoriske sykdommer såsom rheumatoid artritt, behandles med l,25(OH)2D3.
Det er også blitt vist at l,25(OH)2D3 er i stand til å stimulere differensieringen av cellene og hemme overdreven celleformering, og det er også blitt foreslått at denne forbindels kunne være nyttig ved behandling av sykdommer som karakteriseres ved abnorm celleformering og/eller celledifferensiering såsom cancer og psoriasis.
Anvendelse av l,25(OH)2D3 ved behandling av hypertensjon og diabetes mellitus er også blitt foreslått.
Imidlertid er de terapeutiske muligheter for slike anvendelser av 1,25(0H)2D3 alvorlig begrenset ved den velkjente kraftige virkning av dette hormon på kalsiummetabolismen; høye blodkonsentrtasjoner vil hurtig fremkalle hyperkalsemi. Således er denne forbindelse og dens virksomme syntetiske analoger ikke helt tilfredsstillende for anvendelse som medisin ved behandling av f.eks. psoriasis, cancer eller immunsykdommer som kanskje krever kontinuerlig administrasjon av medisinen i relativt høye doser.
Et antall oksa-analoger av vitamin D3 er kjent, la,25-dihydroksy-20-oksa-21-norvitamin D3 og la-hydroksy-20-oksa-21-norvitamin D3 er beskrevet i N. Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull., 34/ 2286 (1986), la,25-dihydroksy-22-oksa-vitamin D3 og 25-hydroksy-22-oksavitamin D3 er beskrevet i E. Murayama et al., Chem. Pharm. Bull., 34, 4410 (1986), j. Abe et al., FEBS LETTER, 226. 58 (1987) og europeisk patentsøknad, publiseringsnummer 184 112, og la,25-dihydroksy-23-oksavitamin D3 er beskrevet i europeisk patentsøknad, publiseringsnummer 78704.
In vitro-eksperimenter viser at noen av disse forbindelser kan ha fordeler over l,25(OH)2D3. Således har la,25-dihydroksy-22-oksavitamin D3 bare en fjortendedel så stor affinitet som la,25(OH)2D3 for den intestinale cytosole reseptor hos kylling, en svakere affinitet enn l,25(OH)2D3 for reseptoren i en human myeloid leukemicellelinje (HL-60) og høy akttivitet som induktor for differensiering i HL-60-celler.
I motsetning til forbindelsene i foreligggende oppfinnelse har de ovennevnte 22-oksa-forbindelser S-konfigurasjonen i 20-stilling.
Nytten av en vitamin D-analog i ovennevnte anvendelser er avhengig ikke bare av et gunstig forhold i bindingsaffinitet til relevante reseptorer sammenlignet med den intestinale reseptor, men også av hva som skjer med forbindelsen i organismen.
Det er nå blitt funnet at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse viser gunstig selektivitet med hensyn til reseptorbinding, og at de samtidig viser høy biotil-gjengelighet, samt kjemisk og metabolisk stabilitet.
Selektiviteten hos forbindelsene illustreres ved det faktum at mens de har høy affinitet for reseptoren i tumorceller (like stor eller meget bedre enn l,25(OH)2D3 har), og konsentrasjonen som er nødvendig for å indusere celledifferensiering i en human monocytisk tumorcellelinje er lik eller meget mindre enn hva som er nødvendig for l,25(OH)2D3 for å gi samme effekt, er deres bindingsaffinitet for den intestinale reseptor lavere enn for l,25(OH)2D3. In vivo i rotter er forbindelsene mindre aktive enn l,25(OH)2D3 når det gjelder å indusere hyperkalsiuri og hyperkalsemi.
Dette gjør at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet for både lokal og systemisk behandling og profylakse av lidelser hos mennesker og dyr, hvilke lidelser karakteriseres ved abnorm celleformering og/eller celledifferensiering, såsom visse dermatologiske forstyrrelser inklusive psoriasis og vises cancerformer, f.eks. leukemi og myelo-fibrose, og sykdommer som karakteriseres ved ubalanse i immunsystemet, f.eks. autoimmune lidelser eller AIDS; og gjør dem også egnet for å oppnå ønsket immunsuppresjon som i transplantasjonsprosesser, samt behandling av acne, diabetes mellitus og hypertensjon og inflammatoriske lidelser, såsom rheumatoid artritt og astma. Da forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan fremme differensieringen av follikkelcellene i hår, kan disse forbindelser anvendes ved behandling av alopecia.
Oppfinnelsen er særpreget ved det som er angitt i krav l's karakteriserende del. Oppfinnelsen vedrører også et mellomprodukt som angitt i krav 4.
Forbindelsene med formel I kan på konvensjonell måte fremstilles av vitamin D-derivat 1 (eller dets 20R-isomer)
(Tetrahedron, 43., 4609 (1987) på den måte som er skissert i skjema 1. Oksydasjon av 1 ved å anvende f.eks. van Rheenens fremgangsmåte (Tetrahedron Letters, 1969, 985) gir ketonet 2, som reduseres til 20R-alkohol 3. Når et egnet kiral-reduserende middel anvendes, kan 3 fremstilles med meget høy stereoselektivitet, men 3 fremstilles konvensjonelt ved NaBH4-reduksjon av 2 og ved å separere den mindre mengde av
den tilsvarende 20S-alkohol kromatografisk. O-alkylering av 3. for å gi III oppnås ved behandling under basiske betingelser med en sidekjedeoppbyggende blokkeringsgruppe med den generelle formel Z-R<3>, hvor Z er en avgående gruppe, såsom halogen (Cl, Br eller I) eller p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy, og R<3> er R (i formel I) eller eventuelt en radikal som kan omdannes til R ved ethvert bekvemt senere trinn (eller over flere trinn). Således har R<3> i forbindelse III, IV, V og VI ikke nødvendigvis den samme betydning hele veien i en spesiell syntetisk sekvens. Omdannelsen av R<3> til R kan godt oppta flere trinn og muligens innebære en temporær beskyttelse av det sensitive triensystem i molekylet. Bortsett fra enhver nødvendig modifisering innen sidekjeden (R<3>) innebærer omdannelsen av III til I et fotoisomerisasjonstrinn og et desilylerings-trinn, analogt med trinnene som anvendes i de siste trinn av syntesen av andre vitamin D-analoger (se europeisk patent nr. 0 227 826).
De sidekjedeoppbyggende blokkeringsgrupper, R<3>Z, er enten kjente forbindelser (flere er beskrevet i den internasjona-le patentsøknad PCT/DK89/00079), eller de kan fremstilles analogt med forbindelser beskrevet i PCT/DK89/00079. R<3> er normalt identisk med formel II hvor X er en beskyttet 0H-gruppe, f.eks. tetrahydropyranyloksy eller trialkylsilyl-oksy. (Enhver slik THP-eter R<3>Z som ikke er beskrevet i PCT/DK89/00079, kan lett fremstilles av den tilsvarende alkohol.)
Følgende standard forkortelser er anvendt i denne beskrivelse: Me = metyl; Et = etyl; Pr<11> = n-propyl; Pr<1> = isopropyl; Bu"11 = tert-butyl; THP = tetra-hydro-4H-pyran-2-yl; THF = tetrahydrofuran; Ts = p-toluensulfonyl; TBA = tetra-(n-butyl)-ammonium.
Anmerkninger til skjema 1
a) Oksydasjon, f.eks. med 02 med Cu(AcO)2, 2,2<1->bipyridyl og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan som katalysator.
b) Reduksjon (f.eks. med NaBH4).
c) Alkylering med sidekjedefragmentet R<3->Z i nærvær av en base (f.eks. KOH, KOBu1- eller KH), med eller uten
katalysator (f.eks. 18-Crown-6) i et oppløsningsmiddel,
fTeks. THF.
d) Eventuell funksjonell gruppemodifisering i sidekjeden. e) Isomerisering med hv-triplettsensiteringsmiddel, f.eks.
anthracen.
f) Avspaltning med TBA<+>F~ eller HF.
Det bør iakttas at selv om de viste mellomprodukter kan ha
hydroksylgrupper beskyttet som tert-butyl-dimetylsilyl-etere, utelukker ikke omfanget av denne oppfinnelse anvendelse av alternative hydroksylbeskyttende grupper som er velkjente i faget (såsom beskrevet i T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", Wiley, New York, 1981), sammen med alternative reaksjoner for avblokkering.
Foreliggende oppfinnelse er beregnet for bruk i farmasøy-tiske preparater som er nyttige ved behandling av lidelser hos mennesker og dyr som beskrevet ovenfor. Mengden som kreves av en forbindelse med formel I (heretter omtalt som den aktive bestanddel) for terapeutisk effekt vil naturlig-vis variere både med den spesielle forbindelse, administra-sjonsmåten og pattedyret som skal behandles. Forbindelsene ifølge opfinnelsen kan administreres på parenteral, intra-artikulær, enteral eller topisk måte. De absorberes lett når de gis enteralt, og dette er den foretrukne administra-sjonsmåte ved behandling av systemiske lidelser. Ved behandling av dermatologiske lidelser, såsom psoriasis, foretrekkes topiske eller enterale administrasjonsformer. Ved behandling av respiratoriske lidelser, såsom astma, er en aerosol foretrukket.
Mens det er mulig å administrere en aktiv bestanddel alene som råkjemikalie, er det foretrukket å gi den i form av en farmasøytisk formulering. Det er passende at den aktive bestanddel omfatter fra 1 ppm til 0,1 vekti av formuleringen.
Med uttrykket "doseringsenhet11 menes en enhetsdose, dvs. en enkelt dose, som kan administreres til en pasient, og som kan lett håndteres og pakkes og forblir en fysikalsk og kjemisk stabil enhetsdose og omfatter enten det aktive materiale som sådan eller en blanding av det med faste eller flytende farmasøytiske fortynningsmidler eller bærer-stoffer.
Formuleringene for anvendelse både i veterinær- og human-medisin ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en aktiv bestanddel sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff og eventuelt andre terapeutiske ingredienser. Bærerstoffet(ene) må være "akseptabelt" i den forstand at det er kompatibelt med de andre bestanddeler i formuleringene og ikke skadelig for mottakeren.
Formuleringene omfatter f.eks. formuleringer i en form som er egnet for oral, rektal, parenteral (inklusive subcutan, intramuskulær og intravenøs), intra-artikulær og topisk administrasj on.
Formuleringene kan på egnet måte foreligge i form av enhetsdoser og kan fremstilles ved enhver metode som er kjent i farmasifaget. Alle metoder omfatter trinnet å bringe den aktive bestanddel sammen med bærerstoffet som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Normalt fremstilles formuleringene ved enhetlig og grundig å bringe den aktive bestanddel sammen med et flytende bærerstoff eller et finfordelt fast bærerstoff eller begge, og deretter, hvis nødvendig, forme produktet til den ønskede formulering.
Formuleringer i henhold til foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrasjon, kan være i form av adskilte enheter såsom kapsler, puter, tabletter eller store piller, som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; i form av et pulver eller granuler; i form av en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller ikke-vandig væske; eller i form av en olje-i-vann-emulsjon eller en vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også administreres i form av en bolus, et avføringsmiddel eller en pasta.
En tablett kan lages ved å presse eller støpe den aktive bestanddel eventuelt med én eller flere ekstra bestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved å presse i en egnet maskin den aktive bestanddel i en frittflytende form, såsom et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, over-flateaktivt eller dispergerende middel. Støpte tabletter kan fremstilles ved å støpe i en egnet maskin en blanding av den pulveriserte aktive bestanddel og et egnet bærerstoff som er fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel.
Formuleringer for rektal administrasjon kan lages i form av et suppositorium som består av den aktive bestanddel og et bærerstoff, såsom kakaosmør, eller i form av et enema.
Formuleringer som er egnet for parenteral administrasjon, omfatter på passende måte en steril oljeaktig eller vandig blanding av den aktive ingrediens som fortrinnsvis er isoton med mottakerens blod.
Formuleringer som er egnet for intra-artikulær administrasjon, kan være i form av et sterilt vandig preparat av den aktive bestanddel som kan være i mikrokrystallinsk form, f.eks. i form av en vandig mikrokrystallinsk suspensjon. Liposomale formuleringer eller biodegraderbare polymere systemer kan også anvendes for å tilføre den aktive bestanddel ved både intra-artikulær og oftalmisk administrasjon.
Formuleringer som er egnet for topisk administrasjon omfatter væskeformede eller halv-væskeformede preparater, såsom linimenter, losjoner, salver, olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjoner såsom kremer, salver eller pastaer; eller oppløsninger eller suspensjoner såsom dråper.
For behandling av astma kan inhalering av pulver, selv-drevne eller sprayende formuleringer utstyrt med en spray-beholder, en forstøver eller en atomisator, anvendes.
Formuleringene har når de er dispergert, fortrinnsvis en partikkelstørrelse i området 10-100 \ i.
Slike formuleringer er fortrinnsvis i form av finfordelt pulver for pulmonær administrasjon fra en pulverin-haleringsanordning eller manuelt fremdrevne pulveravgivende formuleringer. Når det gjelder manuelt fremdrevne oppløs-nings- og sprayformuleringer kan effekten oppnås enten ved å velge ventil med de ønskede spraykarakteristika (dvs. har evne til å frembringe en spray med den ønskede partikkel-størrelse) eller ved å innarbeide den aktive bestanddel som et suspendert pulver i kontrollert partikkelstørrelse. Disse manuelt fremdrevne formuleringer kan være enten pulveravgivende formuleringer eller formuleringer som avgir den aktive bestanddel som små dråper av en oppløsning eller suspensjon.
Manuelt fremdrevne pulveravgivende formuleringer omfatter fortrinnsvis dispergerte partikler av faste aktive bestanddeler og et flytende drivstoff med et kokepunkt under 18°C ved atmosfærisk trykk. Det flytende drivstoff kan være ethvert drivstoff som er kjent for å være egnet for medi-sinsk administrasjon, og kan omfatte ett eller flere C-^-Cg-alkyl-hydrokarboner eller halogenerte C^-Cg-alkyl-hydrokar-boner eller blandinger derav; klorinerte eller fluorinerte C^-Cg-alkyl-hydrokarboner er spesielt foretrukket. Generelt ugjør drivstoffene 45-99,9% w/w av formuleringen, mens den aktive ingrediens utgjør 1 ppm til 0,1% w/w av formuleringen.
I tilleggg til de ovennevnte bestanddeler kan formuleringene ifølge denne oppfinnelse omfatte én eller flere tilleggsbestanddeler, såsom fortynningsmidler, buffere, aroma-stoffer, bindestoffer, overflateaktive midler, fortyknings-midler, smøremidler, konserveringsmidler, f.eks. metyl-hydroksybenzoat (inklusive antioksydanter), emulgerings-midler o.l.
Blandingene kan videre inneholde andre terapeutisk aktive forbindelser som vanligvis anvendes ved behandling av de ovennevnte patologiske tilfeller.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte
ved behandling av pasienter som lider av en av de ovennevnte patologiske tilfeller, og nevnte fremgangsmåte består i å administrere til en pasient som er i behov av behandling, en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel I, alene eller i kombinasjkon med ett eller flere
andre terapeutisk aktive forbindelser som normalt anvendes ved behandling av nevnte patologiske tilfeller. Behandlin-gen med foreliggende forbindelser og/eller med ytterligere terapeutisk aktive forbindelser kan være simultan eller med intervaller.
Ved behandling av systemiske lidelser administreres daglige doser på fra 0,1-100 ug, fortrinnsvis fra 0,2-25 ug, av en forbindelse med formel I. Ved topisk behandling av dermatologiske lidelser administreres salver, kremer eller losjo-ner som inneholder fra 0,1-500 ug/g, fortrinnsvis fra 1-100 ug/g, av en forbindelse med formel I. De orale blandinger formuleres fortrinnsvis som tabletter, kapsler eller dråper og inneholder fra 0,05-50 ug, fortrinnsvis fra 0,1-25 pg av en forbindelse med formel I pr. doseringsenhet.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet i de følgende ikke-begrensende fremstillinger og eksempler:
FREMSTILLINGER OG EKSEMPLER
Generelt
De eksemplifiserte forbindelser I er oppført i tabell 1. Mellomproduktene i skjema I som omtales i fremstillingene, kan identifiseres ved hjelp av tallene med de tilsvarende formler i tabell 2.
For kjernemagnetiske resonansspektra (300 MHz) angis kje-miske skiftverdier (6) for deuteriumkloroformløsninger i relasjon til indre tetrametylsilan (6=0) eller kloroform (6=7,25). Verdien for en multiplett, enten definert (du-blett (d), triplett (t), kvartett (q)) eller ikke (m) ved det omtrentlige midtpunkt angis hvis det ikke angis et område (s= singlett, b= bredt). Koblingskonstanter (J) er angitt i Hertz og er noen ganger avrundet til nærmeste enhet.
Eter er dietyleter og var tørket over natrium. THF ble tørket over natriumbenzofenon. Petroleumeter refererer til pentanfraksjonen. Reaksjonene ble utført ved romtemperatur hvis intet annet er sagt. Opparbeidningsprosedyren som omtales, innebærer fortynning med det spesifikke oppløs-ningsmiddel (hvis det ikke er det organiske reaksjonsopp-løsningsmiddel), ekstraksjon med vann og deretter saltvann, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrasjon i vakuum for å gi et residuum.
Fremstilling 1; Forbindelse 2
Til en oppløsning av 1(S), 3(R)-bis-(tert-butyldimetyl-silyloksy)-29(S)-formyl-9,10-secopregna-5(E),(7E),10(19)-trien (3,44 g, 6 mmol) ( 1) i N,N-dimetylformamid (150 ml), l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (600 mg, 5,3 mmol) ble det tilsatt kobber-(II) acetat, monohydrat (90 mg, 0,45 mmol) og 2,2<1->bipyridyl (72 mg, 0,45 mmol). Luft ble boblet gjennom den grundig omrørte oppløsning i 6 døgn ved 40°C.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (500 ml), ekstrahert med vann (2 x 100 ml) og mettet vandig natriumklorid. (3 x 50 ml) og tørket over MgS04. Etylacetat ble dampet bort og det faste residuum ble renset ved kromatografi (kiselgel, 10% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) for å gi tittelforbindelsen.
NMR: 6 = 0,037 (s, 3H), 0,043 (s, 3H), 0,056 (s, 6H), 0,49 (S, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,5-2,30 (m, 13H), 2,13 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,70 (t, 1H), 2,89 (bd, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,94 (m, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,83 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) ppm.
Fremstilling 2: Forbindelse 3 og dens 20S- isomer
Forbindelse 2 (fremst. 1) (3,10 g, 5,5. mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (140 ml) og natriumborhydrid (0,35 g, 3,3 mmol) ble tilsatt. Metanol ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblåndingen ble omrørt i 20 minutter, deretter fortynnet med etylacetat (560 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med vann (5 x 150 ml) og mettet vandig natriumklorid (150 ml), tørket over MgS04 og inn-dampet for å gi en fargeløs olje. Det oljeaktige residuum ble renset ved kromatografi (kiselgel, 15% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) og krystallisasjon fra metanol for å gi 3.
NMR: 6 = 0,05 (m, 12H), 0,62 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s 9H), 1,10-2,10 (m, 14H), 1,15 (d, 3H), 2,30 (bd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,92 (m, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,81 (d, 1H), 6,45 (d, 1H) ppm.
Fraksjonene inneholdende den mere polare 20S-isomer ble fordampet til å gi et fargeløst residuum som ble krystal-lisert fra metanol: NMR: 6 = 0,052 (bd, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (S, 9H), 1,22 (d, 3H), 1,20-2,10 (m, 14H), 2,30 (bd, 1H)2,55 (dd, 1H) , 2,87 (m, 1H) , 3,72 (itl, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,94 (bs, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,82 (d, 1H) , 6,44 (d, 1H) ppm.
Fremstilling 3:
Forbindelse 14 f R3 = 5-( tetrahydro- 4- H- pyran- 2- yloksy) - 5-
metvl- l- heksy1
Til en oppløsning av forbindelse 3 (561 mg, 1 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt kaliumhydroksyd (0,70 g, 10 mmol), 18-Crown-6 (40 mg) og 2-(6-brom-2-metyl-2-heksyloksy)-tetrahydro-4H-pyran (fremstilling 5a) (2,7 g, 10 mmol). Blandingen ble omrørt kraftig i 3 døgn, reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum.
Residuet ble renset ved kromatografi (kiselgel, 10% eter i petroleumeter som eleueringsmiddel) til å gi 14 som en fargeløs olje.
NMR: 6 = 0,054 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,07 (d, J=6, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,15-1,95 (m, 23H), 2,02 (t, 1H), 2,20 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,40 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 4,69 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,79 (d, J=ll, 1H), 6,45 (d, J=H, 1H) ppm.
Fremstilling 4: 1 f SK 3 f R) - dihydroksv- 20 CR ) — T5' — ( tetrahvdro- 4H- pvran- 2"-yloksy)- 51- metvl- 11- heksyloksv]- 9. 10- seco- pregna- 5( Z).
7( El 10( 19 )- trien ( forbindelse 33)
En oppløsning av forbindelse 14 (400 mg, 0,5 mmol) anthracen (200 mg, 1,1 mmol) og trietylamin ( 1 dråpe) i diklormetan (15 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultrafiolett lampe, type TQ 150z2 (Hanau) ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløs-ningen ble filtrert og konsentrert i vakuum til å gi det rå mellomprodukt (forbindelse IV, skjema 1, R<3> = 5-(tetrahydro-4-H-pyran-2-yloksy)-5-metyl-l-heksyl). Dette ble oppløst i tetrahydrofuran (THF) (15 ml) og tetra-n-butyl-ammoniumfluoridtrihydrat (1,05 g, 3,3 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble varmet opp til 60"C under nitrogenatmos-fære i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml). Det organiske sjikt ble vasket med vann (10 ml), tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (100 g, kiselgel, 50% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse.
NMR, 6 = 0,56 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,1-2,05 (m, 24H), 2,17 (bd, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,22 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 5,33 (bs, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,39 (d, 1H) ppm.
Fremstilling 5a:
2-( 6- brom- 2- metyl- 2- heksvloksy)- tetrahydro- 4H- pvran
Til en omrørt, iskald oppløsning av etyl-5-brompentanoat (18,7 ml) i tørket eter (100 ml) ble det tilsatt dråpevis i løpet av 1 time en filtrert oppløsning av et Grignard-reagens, fremstilt fra magnesium (10 g) og metyljodid (25 ml) i tørket eter (200 ml). Etter ytterligere 30 minutter på isbadet fikk reaksjonsblandingen varme seg opp til
romtemperatur i løpet av 30 minutter før den ble helt over på en omrørt, iskald oppløsning av ammoniumklorid (30 g) i vann (200 ml). Etter at den kraftige reaksjon hadde stilnet ble etersjiktet adskilt og det vandige sjikt ble ekstrahert med ytterligere eter. De kombinerte etersjikt ble vasket etter hverandre med vann og mettet vandig natriumklorid,
tørket og konsentrert i vakuum til å gi det rå mellomprodukt (6-brom-2-metyl-2-heksanol) som en svakt gul olje. Denne ble oppløst i diklormetan (100 ml), deretter ble 3,4-dihydro-2H-pyran (8,9 ml) og pyridini-p_-toluensulfonat (0,8
g) tilsatt ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjons-løsningen fortynnet med eter (250 ml) og ekstrahert etter
hverandre med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (150 ml), vann (100 ml) og mettet vandig natriumklorid (100 ml). Etter tørking og fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble produktet renset ved kromatografi (150 g kiselgel, 10% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: 6 = 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,40-1,95 (m, 12H), 3,42 (t, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,72 (m, 1H) ppm.
Fremstilling 5b:
2-( 6- brom- 3- etyl- 2- heksyloksy)- tetrahydro- 4H- pvran
Ved å anvende en fremgangsmåte som var analog med fremstilling 5a ble tittelforbindelsen fremstilt fra etyl-4-brom-butanoat og Grignard-reagenset fremstilt fra etyljodid. NMR var i samsvar med strukturen.
Fremstillin<g> 6: 5- hydroksy- 2. 2. 6- trimetyl- 3( E)- hepten
Til en oppløsning av dietyl isobutyrylmetylfosfonat (22 g), tetrabutylammoniumbromid (4 g) og pivaldehyd (13 ml) i diklormetan (340 ml) ble det tilsatt 4 N vandig natrium-hydroksydoppløsning (140 ml). Blandingen ble omrørt over natten og etter fortynning med vann ble den organiske fase opparbeidet. Mellomproduktet 5-oxo-2,2,6-trimetyl-3(E)-heptan ble så isolert ved destillasjon (kokepunkt 45-48"C/0,1 mBar). En omrørt, iskald oppløsning av dette (5 g) i en 0,4 M oppløsning av cerium(III)klorid i metanol (90 ml) ble porsjonsvis behandlet med natriumborhydrid (1,4 g). Etter 10 minutter ble blandingen opparbeidet (etylacetat)
til å gi tittelforbindelsen som en olje.
NMR: 6 = 0,87 (d, 3H, J=6,8), 1,02 (s, 9H), 1,50 (bs, 1H), 1,70 (m, 1H), 3,77 (bt, 1H), 5,36 (dd, 1H, J=7,4 og 15,7), 5,65 (dd, 1H, J=15,7 og 0,8)
Anmerkning: Denne racemiske forbindelse ble oppløst med Sharpless kinetiske resolusjonsprosedyre (J. Amer. Chem. Soc. 1981, 103, 6237) til å gi enten S-form (med (-)-di-isopropyltartrat) eller R-form (med (+)-di-isopropyltar-trat). Disse oppløste former kan anvendes som her er beskrevet for omdannelsen av racematet til den sidekjedeoppbyggende blokkering og deretter målforbindelsen i eksempel 2.
Fremstilling 7:
3-metyl-2-( tert- butyldimetylsilyloksy)- butanal
En oppløsning av 5-hydroksy-2,2,6-trimetyl-3(E)-hepten (fremstilling 6) (4,5 g), imidazol (5 g) og tert-butyl-dimetylsilylklorid (5 g) i dimetylformamid (50 ml) ble omrørt i 1 time. Opparbeiding (eter) og destillasjon ga mellomproduktet 5-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2,2,6-trimetyl-3(E)-hepten som en olje (k.p. 65-69°C/0,03 mBar). En oppløsning av dette (7 g) i metanol (100 ml) og diklormetan (320 ml) ved -70°C ble behandlet med ozonisert oksygen inntil reaksjonen ble ansett å være fullstendig (tlc-analy-se) (40 minutter), hvoretter trifenylfosfin (9 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Opparbeiding (diklormetan) og destillasjon ga tittelforbindelsen som en olje, k.p. 45-48°C/l mBar.
NMR: & = 0,04 (s, 6H), 0,90 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,95 (d, 3H), 2,01 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H, J=4,8 og 2,1), 9,58 (d, 1H, J=2,l).
Fremstilling 8: 3- metvl- 2- ftert- butyldimetylsilyloksy)- 1-( trifluormetan-sulfonvloksy) butan
En omrørt, iskald oppløsning av 3-mety1-2-(tert-butyldi-metylsilyloksy) butanal (fremstilling 7) (0,5 g) i THF (4 ml) og etanol (8 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (0,1 g). Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet (etylacetat) til å gi mellomproduktet 3-metyl-2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-l-butanol som en olje. Denne ble oppløst i diklormetan (5 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med pyridin (0,5 ml) og trifluormetansulfonsyre anhydrid (0,5 ml). Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen opparbeidet (eter) til å gi tittelforbindelsen som en olje.
NMR: 6 = 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,84 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H, J=9,9 og 6,8), 4,43 (d, 1H, J=9,9 og 3,8).
Fremstilling 9: l( S) . 3 fR)- bis( tert- butvldimetylsilvloksv)- 20 fR)-( 3'- metyl-21 - tert- butyldimetylsilyoksv- 11 - butoksy) - 9 r 10- secopregna-5fE). 7( E). 10fl9)- trien ( forbindelse 6)
En omrørt oppløsning av forbindelse 3 (0,24 g), 18-Crown-6 (40 mg) og tert-kaliumbutoksyd (0,15 g) i tørt THF (4 ml) ble behandlet med 3-metyl-2-tert-(butyldimetylsilyloksy)-1-(trifluormetansulfonyloksy)butan (fremstilling 8) (0,3 g). Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet (eter) og residuet ble renset ved kromatografi (kiselgel, 2% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi tittelforbindelsen som en tilnærmelsesvis lik blanding diastereoisomerer (epimerer som posisjon 2').
NMR: 6 = 0,0-0,12 (m, 18H), 0,53 og 0,54 (2s, 3H), 0,60-2,65 (m, 52H) , 2,87 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 3,23 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 4,21 (itl, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 4,93 (Itl, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,80 (d, 1H, J=ll,4), 6,46 (d, 1H, J=ll,4).
Fremstilling 10: 1 f S ). 3( R)- dihvdroksv- 20 ( RI-( 2 '- hvdroksv- 3'- metvl- 1'- but-oksy)- 9. 10- seco- pregna- 5 fE). 7 fE). 10( 19)- trien
( forbindelse 34)
En omrørt oppløsning av 1(S),3(R)-bis(tert-butyldimetyl-silyloksy) -20(R)-(3'-metyl-2'-tert-butyldimetylsilyloksy-1'-butoksy)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (forbindelse 6) (0,2 g) og tetrabutylammoniumfluorid (0,7 g) i THF (5ml) ble oppvarmet til 60°C under nitrogen i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen opparbeidet (etylacetat). Rensing ved kromatografi (kiselgel, etylacetat som elueringsmiddel) ga tittelforbindelsen.
NMR: & = 0,58 og 0,60 (2s, 3H), 0,92 (d, 3H, J=6,9), 0,98 (d, 3H, J=6,9), 1,05-2,70 (m, 20H), 2,86 (m, 2H), 3,13-3,63 (m, 5H), 4,22 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,87 (d, 1H, J=ll,4), 6,57 (d, 1H, J=ll,4).
Fremstilling 11: 1( S ). 3( R)- bis- rtert- butvl( dimetvlsilvH oksvl- 20( R )-( 3-metylbut- 2- en- l- yloksy)- 9. 10- secopregna- 5( E). 7( E) f10( 19)-
trien ( forbindelse 4)
Til en oppløsning av forbindelse 3 (0,61 g) i tørt THF (10 ml) ble det tilsatt pulverisert kaliumhydroksyd (1,2 g), 18-Crown-6 (80 mg) og 3,3-dimetylallylbromid (2,2 g). Etter omrøring ved romtemperatur i 24 timer ble blandingen fordelt mellom eter og vann. Etersjiktet ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum til å gi en olje. Rensing ved kromatografi (kiselgel; 2% til 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) etterfulgt av krystallisasjon fra metanol ga 4 som nåler.
NMR: & = 0,05 (bs, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,10 (d, 3H), 1,65 (m, 3H), 1,72 (m, 3H), 1,05-1,82 (m, 10H), 1,90 (m, 1H), 2,03 (bt, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,5), 6,46 (d, 1H, J=ll,5).
Fremstilling 12: 1( S). 3( R )- bis- rtert- butvl( dimetvlsilvl) oksvl- 20 ( R )-( 3 - hydroksy- 3- metvl- l- butoksv- 9. 10- secopregna-5fE), 7( E). 10( 19)- trien ( forbindelse 7)
NB: Denne fremstilling illustrerer beskyttelsen av trien-systemet i III som et S02-addukt for å oppnå effektiv funksjonell gruppemodifikasjon i sidekjeden.
En opppløsning av forbindelse 4 (100 mg) i noen få dråper av eter ble behandlet ved -10°C med flytende svoveldioksyd (3 ml). Den omrørte blanding fikk varme seg opp spontant under sakte strøm av nitrogen og etter 30 minutter ble det resterende flyktige materiale fjernet i en rotasjonsinn-damper. Residuet ble oppløst i THF (1 ml) til en oppløsning av kvikksølv-II acetat (100 mg) i vann (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 18 timer og derpå behandlet med 3N NaOH (3 ml) etterfulgt av en oppløsning av NaBH4 (0,05 g) i 3N NaOH (2 ml). Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble filtrert ved celitt. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum hvilket ga en gummi. Denne ble oppløst/suspendert i 96% etanol (4 ml) sammen med natriumbikarbonat (0,2 g), og den omrørte blanding ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 80 minutter. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt og blandingen ble ekstrahert med vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum til å gi et residuum. Rensing ved kromatografi (kiselgel, 5% til 30% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) ga 7.
NMR: 6 = 0,05 ( m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,13 (d, 3H), 1,22 (S, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,00-2.20 (m, 15H), 2,30 (bd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,27 (ni, 1H) , 3,45 (in, 1H) , 3,55 (s, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,79 (d, 1H, J=ll,4), 6,45 (d, 1H, J=ll,4).
Fremstilling 13: 1 fS). 3( R)- bis- rtert- butvl( dimetvlsilvl) oksvl- 29 fR)-f3-hYdroksy- 3- metYl- l- butoksy- 9, 10- secopregna-5( Z), 7( E). 10( 19)- trien ( forbindelse 21)
En oppløsning under nitrogen av forbindelse 7 (40 mg) i diklormetan (4 ml) som inneholdt anthracen (20 mg) og trietylamin (50 ul) i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultrafiolett lampe (type TQ150z2 (Hanau)) ved 15°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum til å gi et residuum. Rensing ved kromatografi (kiselgel, 30% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) ga 21.
NMR i samsvar med strukturen.
Fremstilling 14: Forbindelse 11
( R3 = 4-( tetrahydro- 4H- pvran- 2- vloksy)- 4- etvl- l- heksyl)
Til en oppløsning av forbindelse 3 (561 mg, 1,0 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt tert-kaliumbutoksyd (0,4 g, 3,6 mmol), 18-Crown-6 (80 mg) og 2-(6-brom-3-etyl-3-heksyloksy)-tetrahydro-4H-pyran (fremstilling 5b) (1,08 g, 3,68 mmol). Blandingen ble omrørt over natten og fortynnet med etylacetat (60 ml), deretter ble den vasket med vann (3 x 10 ml) og mettet vandig natriumklorid (10 ml), tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Forbindelsen ble så renset ved kromatografi (150 g kiselgel, 10% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: 6 = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,82 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (S, 9H), 1,07 (d, 3H, J=6), 1,0-2,1 (m, 25H), 2,03 (bt, 1H), 2,18 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,55 (m, 1H) , 3,95 (itl, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H, J=ll), 6,46 (d, 1H, J=ll) ppm.
Fremstilling 15:
Forbindelse 10 ( R3 = 4-( tetrahydro- 4H- pyran- 2- vloksy)- 4-
etvl- l- pentvl)
Ved å følge fremgangsmåten i fremstilling 14 og erstatte 2-(5-brom-2-metyl-2-pentyloksy)-tetrahydro-4H-pyran med 2-(6-brom-3-etyl-3-heksyloksy)-tetrahydro-4H-pyran, fikk man den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: & = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H, J=6), 1,19 (s, 3H), 1,20 (S, 3H), 0,9-2,0 (m, 21H), 2,03 (m, 1H), 2,16 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H) , 2,55 (dd, 1H) , 2,87 (bd, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,43 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H), 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,80 (d, 1H,J=11), 6,46 (d, 1H, J=ll) ppm.
Fremstilling 16:
Forbindelse 24 ( R3 = 4-( tetrahvdro- 4H- pyran- 2- vloksv)- 4-
metvl- l- pentyl)
En oppløsning av forbindelse 10 fremstilt i fremstilling 15 (200 mg, 0,27 mmol), anthracen (200 mg, 1,1 mmol) og trietylamin (1 dråpe) i diklormetan (15 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultrafiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved ca. 10°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (30 g kiselgel, 50% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede
forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: 6 = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H), 0,87 (m, 18H), 1,06 (d, 3H, J=6), 1,18 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,0-1,9 (m, 21 H), 1,98 (bt, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,43 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,85 (bs, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll), 6,24 (d, lii, J=ll) ppm.
Fremstilling 17:
Forbindelse 25 ( R3 = 4- ftetrahvdro- 4H- pyran- 2- vloksv)- 4-
etyl- l- heksvl)
Ved å følge fremgangsmåten i fremstilling 16 og erstatte forbindelse 11 fremstilt i fremstilling 14 med forbindelse 10 fremstilt i fremstilling 15, fikk man den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: 6 = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H), 0,82 (m, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H, J=6), 1,0-1,9 (m, 25H), 1,98 (bt, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,85 (bs, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll), 6,24 (d, 1H, J=ll) ppm.
Fremstilling 18:
Forbindelse 15 ( R3 = 5- trimetylsilvloksv- 5- metyl- l- heksyl)
Til en oppløsning av 3 (561 mg, 1,0 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt tert-kaliumbutoksyd (0,65 g, 5,8 mmol), 18-Crown-6 (120 mg) og 6-brom-2-metyl-2-trimetylsilyloksy-heksan (1,4 ml, 5,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og opparbeidet (eter). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (40 g kiselgel, 2% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje, som krystalliserte fra metanol, s.p: 75,5-77,5°C.
NMR: 6 = 0.05-0,09 (m, 21H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,15-2,0 (m, 17H) , 2,02 (t, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,85 (bd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,99 (bs, 1H) , 5,79 (d, 1H), 6,46 (d, 1H) ppm.
Fremstilling 19:
Forbindelse 16 ( R3 = 5- trimetylsilyloksv- 5- etvl- l- heptvl)
Til en oppløsning av forbindelse 3 (561 mg, 1,0 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt tert-kaliumbutoksyd (0,45 g, 4,0 mmol), 18-Crown-6 (80 mg) og 7-brom-3-etyl-3-trimetylsilyloksy-heptan (0,44 ml, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og opparbeidet (etylacetat). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (100 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje som krystalliserte fra metanol, s.p: 70,5-72,5°C.
NMR: = 0,04-0,10 (m, 21H), 0,55 (s, 3H), 0,80 (dt, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,43 (dq, 4H), 1,00-1,96 (m, 17H), 2,04 (bt, 1H), 2,17 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,26 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,3), 6,46 (d, 1H, J=ll,3) ppm.
Fremstilling 20:
1-( tert- butyl- dimetylsilyloksy)- 6- klor- heksan
Til en oppløsning av 6-klor-heksan-l-ol (6,8 ml, 75,4 mmol) i tørt diklormetan (100 ml) ble det tilsatt tert-butyl-dimetylsilylklorid (12,5 g, 83 mmol) og imidazol (10,21 g, 150 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Opparbeiding (diklormetan) og destillasjon ga tittelforbindelsen som en olje, k.p. 130-134"C/12 mBar.
NMR: = 0,03 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,27-1,60 (m, 6H), 1,77 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,59 (t, 2H) ppm.
Fremstilling 21:
1-( tert- butyldimetylsilyloksv)- 6- iodhexan
En oppløsning av natriumjodid (13,5 g, 90 mmol) og 1-(tert-butyldimetylsilyloksy) -6-klorheksan (fremstilling 20) (8,35 g, 22 mmol) i aceton (70 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble opparbeidet (heksan) til å gi den ønskede forbindelse som en gul olje.
NMR: 6 = 0,03 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,22-1,60 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,59 (t, 2H) ppm.
Fremstilling 22:
Forbindelse 17 ( R3= 6- ftert- butyldimetylsilyloksy)- 1- heks-yJJ.
Til en oppløsning av forbindelse 3 (516 mg, 0,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (8 ml) ble det tilsatt tert-kaliumbutoksyd (0,65 g, 5,8 mmol), 18-Crown-6 (100 mg) og l-(tert-butyldimetylsilyoksy)-6-jodheksan (fremstilling 21) (1,70 ml, 5 mmol). Blandingen ble omrørt over natten og opparbeidet (eter). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (100 g kiselgel, 30% toluen i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje som krystalliserte fra metanol,
s.p. 84-87°C.
NMR: 6 = 0,03 (s, 6H), 0,06 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,86 (S, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,10-1,82 (m, 18H), 1,92 (m, 1H), 2,03 (bt, 1H), 2,14 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,22 (m, 2H) , 3,55 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,4), 6,46 (d, 1H, J= 11,4) ppm.
Fremstilling 23:
Forbindelse 30 ( R3= 6-( tert- butyldimetvlsilyloksy)- 1- hek-s<y>l)
En oppløsning av forbindelse 17 fremstilt i fremstilling 22 (238 mg, 0,3 mmol), anthracen (150 mg, 0,8 mmol) og tri-etyl-amin (2 dråper) i diklormetan (12 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150Z2 (Hanau) ved 15°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (40 g kiselgel, 10% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: 6 = 0,03 (s, 6H), 0,04 (m, 6H), 0,05 (s, 6H9, 0,53 (s, 3H) , 0,86 (S, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 1,06 (d,
3H), 1,00-2,30 (m, 22H), 2,44 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.
Fremstilling 24:
Forbindelse 29 ( R3 = 5- trimetvlsilvloksv- 5- etyl- l- heptyl)
En oppløsning av forbindelse 16 fremstilt i fremstilling 19 (300 mg, 0,4 mmol), anthracen (300 mg, 1,7 mmol) og trietylamin (1 dråpe) i diklormetan (15 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved 15°C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (15 g kiselgel, 30% toluen i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: & = 0,05 (s, 6H) , 0,06 (s, 6H) , 0,08 (s, 9H) , 0,54 (s, 3H), 0,80 (ds, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,07 (d, 3H), 1,43 (bq,
4H), 1,00-2,25 (m, 20H), 2,45 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,15 (m, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.
Fremstilling 25:
Forbindelse 28 ( R3 — 5- trimetYlsilYloksy- 5- metyl- l- heksyl)
En oppløsning av forbindelse 15 fremstilt i fremstilling 18 (3,50 g,m 4,7 mol), anthracen (2,2 g, 12 mmol) og trietylamin (0,5 ml) i diklormetan (175 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved 15°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (75 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: 6 = 0,05-1,10 (m, 21H), 0,54 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H), 1,18 (S, 6H), 1,15-1,90 (m, 17H), 1,99 (t, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (bd, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,23 (d, 1H) ppm.
Fremstilling 26:
Forbindelse 12 ( R3 = 4- trimetylsilYloksy- 4- etyl- l- heksYl)
En oppløsning av tert-kaliumbutoksyd (1,95 g, 17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av en sprøyte i løpet av 40 minutter til en oppløsning av forbindelse 3 (1,68 g, 3 mmol), 18-Crown-6 (600 mg) og 6-brom-3-etyl-3-trimetylsilyloksy-heksan (2,53 ml, 9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) omrørt under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 45 minutter og opparbeidet (heksan). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (140 g kiselgel, 30% toluen i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje som krystalliserte fra metanol, s.p.: 52-57°C.
NMR: 6 = 0,05-0,1 (m, 21H), 0,55 (s, 3H), 0,80 (dt, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,10-2,05 (m, 20H), 2,18 (d, 1H), 2,30 (d, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H) , 3,12 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,93 (bs, 1H) , 4,98 (bs, 1H) , 5,79 (d, 1H), 6,46 (d, 1H) ppm.
Fremstilling 27:
Forbindelse 26 ( R3 = 4- trimetylsilyloksy- 4- etyl- l- heksyl)
En oppløsning av forbindelse 12 fremstilt i fremstilling 2 6 (1,0 g, 1,3 mmol), anthracen (1,0 g, 5,6 mmol) og trietylamin (3 dråper) i diklormetan (70 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved 15°C i 55 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (35 g kiselgel, 2% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: 6 = 0,05-0,10 (M, 21H), 0,54 (s, 3H), 0,80 (dt, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H), 1,0-2,05 (m, 20H), 2,16 (d, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,12 (m, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H), 4,85 (bd, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,23 (d, 1H) ppm.
Fremstilling 28:
Forbindelse 18 ( R3 = 6- metvl- 6- trimetvlsilyloksv- l- heptyl)
En oppløsning av 18-Crown-6 (264 mg, 1 mmol) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av en sprøyte i løpet av 3 minutter til en blanding av forbindelse 3 (561 mg, 1 mmol), 7-brom-2-metyl-2-trimetylsilyloksy-heptan (1,5 ml, 4 mmol) og kaliumhydrid (0,6 ml, 20% suspensjon i olje) omrørt under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 3 timer og opparbeidet (eter). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (75 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje som krystalliserte fra metanol.
NMR: 6 = 0,06 (m, 12H), 0,08 (S, 9H), 0,54 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,18 (S, 6H), 1,00-1,83 (m, 18H), 1,90 (m, 1H), 2,03 (bt,.lH), 2,15 (bd, 1H), 2,31 (bd, 1H) , 2,55 (dd, 1H) , 2,87 (bd, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H) , 4.98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,4), 4,46 (d, 1H, J=ll,4) ppm.
Fremstilling 29:
Forbindelse 31 ( R3 = 6- metvl- 6- trimetylsilyloksv- l- heptvl)
En oppløsning av forbindelse 18 fremstilt i fremstilling 28 (400 mg, 0152 mmol), anthracen (300 mg, 1,7 mmol) og trietylamin (3 dråper) i diklormetan (20 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved 15°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og
renset ved kromatografi (35 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs gummi.
NMR: & = 0,05 (m, 12H), 0,08 (s, 9H), 0,53 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,00-2,30 (m, 22H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,21-(m, 2h) 3,54 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.
Fremstilling 30:
1-( tert- butyldimetylsilvloksy)- 4- klor- butan
Til en oppløsning av 4-klor-butan-l-ol (10 ml, 100 mmol) i tørt diklormetan (100 ml) ble det tilsatt tert-butyldi-metylsilyloksyklorid (20,8 g, 120 mmol) og imidazol (13,61 g, 200 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Opparbeidingsdestillasjon (etylacetat) ga tittelforbindelsen som en olje, k.p.: 89-92°C/12 mBar.
NMR: 6 = 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,65 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,63 (t, 2H) ppm.
Fremstilling 31;
Forbindelse 9 ( R3 = 4- ftert- butyldimetvlsilyloksy)- 1- butyl) En oppløsning av 18-Crown-6- (264 mg, 1 mmol) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av en sprøyte i løpet av 2 minutter til en blanding av forbindelse 3 (561 mg, 1 mmol) 4-klor-l-tert-butyldimetylsilyloksy-butan (fremstilling 30) (1,5 ml, 5 mmol) og kaliumhydrid (0,6 ml, 20% suspensjon i olje) omrørt under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 3 1/2 time og opparbeidet (eter). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (75 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs gummi som krystalliserte fra metanol, s.p.: 91-96°C.
NMR: 6 = 0,03 (m, 6H) , 0,06 (s, 12H) , 0,54 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,00-1,83 (m, 14H) , 1,92 (m, 1H) , 2,03 (bt, 1H) , 2,14 (bd, 1H) , 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,57 (dd, 1H), 3,61 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,79 (d, 1H, J=ll,4), 6,46 (d, 1H, J=ll,4) ppm.
Fremstilling 32:
Forbindelse 13 ( R3 = 4- trimetylsiryloksy- 4-( l- propyl) - 1-
heptyl)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 31, bortsett fra at 4-klor-l-tert-butyldi-metoksy-butan var erstattet med 7-brom-4-(1-propyl)-4-trimetylsilyloksy-heptan.
NMR: & 0,05 (m, 12H), 0,07 (s, 9H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H) , 0,87 (m, 6H) , 0,89 (s, 9H) , 1,07 (d, 3H) , 1,00-1,85 (m, 22H), 1,91 (m, 1H), 2,03 (bt, 1H), 2,19 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,55 (t, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,3), 6,46 (d, 1H, J=ll,3) ppm.
Fremstilling 33: Forbindelse 5 ( R3 = 5- metyl- l- heksvl)
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 31, bortsett fra at 4-klor-l-tert-butyldimetylsilyloksy-butan ble erstattet med l-brom-5-metyl-heksan, s.p.: 79-81°C.
NMR: 6 = 0,06 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,85 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,00-1,85 (m, 17H), 191 (m, 1H), 2,03 (bt, 1H), 2,16 (bd, 1H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,4), 6,46 (d, 1H, J=ll,4) ppm.
Fremstilling 34:
Forbindelse 27 ( R3 = 4- trimetylsilyloksy- 4-( 1- propvl)- 1-
heptvl)
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 23, bortsett fra at forbindelse 17 fremstilt i fremstilling 22 ble erstattet med forbindelse 13 fremstilt i fremstilling 32.
NMR: & = 0,04 (m, 6H), 0,05 (s, 6H), 0,07 (s, 9H), 0,54 (s, 3H), 0,80-0,93 (m, 24H), l,m06 (d, 3H), 1,00-2,07 (m, 24H), 2,19 (m, 2H), 2,45 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (m, H), 5,17 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,2), 6,24 (d, 1H, J=ll,2) ppm.
Fremstilling 35: Forbindelse 20 ( R3 = 5- metyl- l- helcsyl)
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 23, bortsett fra at forbindelse 17 fremstilt i fremstilling 22 ble erstattet med forbindelse 5 fremstilt i fremstilling 33.
NMR: 6 = 0,05 (s, 6H), 0,06 (s, 6H), 0,53 (S, 3H) , 0,85 (d, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H), 1,00-1,92 (m, 18H), 1,98 (bt, 1H) , 2,18 (m, 2H) , 2,44 (dd, 1H) , 2,82 (bd, 1H) , 3,18 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.
Fremstilling 36:
Forbindelse 23 ( R3 - 4- tert- butyldimetylsilyloksv- l- butyl)
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 23, bortsett fra at forbindelse 17 fremstilt i fremstilling 22 ble erstattet med forbindelse 9 fremstilt i fremstilling 31.
NMR: 5 = 0,05 (m, 18H), 0,53 (s, 3H), 0,87 (m, 27H), 1,06 (d, 3H), 1,00-2,30 (m, 18H), 2,44 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,22 (m, 2H) , 3,57 (m, 1H) , 3,61 (t, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.
Fremstilling 37;
Forbindelse 8 fR<3> = 2-( l- hydroksycykloheksyl) etyl)
Under anvendelse av fremgangsmåten i fremstilling 11, bortsett fra at man erstattet 2-cykloheksyliden-l-brometan (2,5 g) med 3,3-dimetylallylbromid, ble mellomprodukt-forbindelsen III (R<3> = CH2-CH=C-(CH2)4~CH2) oppnådd. Denne forbindelse (100 mg) erstattet forbindelse 4 i fremgangsmåten i fremstilling 12 til å gi 8.
NMR i overensstemmelse med strukturen.
Fremstilling 38:
Forbindelse 22 ( R3 = 2-( l- hvdroksycykloheksyl) etyl)
Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i fremstilling 13, men man erstattet forbindelse 7 med forbindelse 8.
NMR i overensstemmelse med strukturen.
Fremstilling 39;
Forbindelse 19 ( R3 = 7- metvl- 7- trimetvlsilyloksy- l- oktyl)
Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i fremstilling 28, men man erstattet 7-brom-2-metyl-2-trimetylsilyloksy-heptan med 8-brom-2-metyl-2-trimetylsilyloksy-oktan.
NMR i overensstemmelse med strukturen.
8-brom-2-metyl-2-trimetylsllyloksy-oktanet anvendt i frem-stillingen ble fremstilt analogt med metoden beskrevet for lavere homologer i PCT/DK89/00079. K.p.: 92-95°C/0,l mmHg.
NMR: 6 = 0,09 (s, 9H), 1,18 (s, 6H), 1,2-1,5 (m, 8H9, 1,85 (m, 2H), 3,40 (t, 2H).
Fremstilling 40:
Forbindelse 32 fR<3> = 7- metvl- 7- trimetylsilYloksy- l- oktYl)
Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i fremstilling 29, men man erstattet forbindelse 18 med forbindelse 19.
NMR i overensstemmelse med strukturen.
EKSEMPEL 1
1 fS). 3f R)- Dihvdroksv- 20( R)- f5'- hvdroksv- 5'- metvl- 1'- heks-yloksy)- 9. 10- secopregna- 5( Z ). 7 CE ). 10( 19)- trien
( forbindelse 109)
Forbindelse 33 fremstilt i fremstilling 4 (60 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i etylacetat (0,5 ml) og acetornitril (5 ml) ble tilsatt. En 5% oppløsning av hydrofluorsyre i acetonitril/vann 8:1 (0,5 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt under nitrogen i 1 time. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og vann (10 ml) , tørket og fordampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi (kiselgel, etylacetat som elueringsmiddel) til å gi 109.
NMR: = 0,56 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,10-2,05 (m, 24H), 2,15 (bd, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 5,32 (bs, 1H), 5,99 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) ppm.
Den samme forbindelse ble oppnådd når forbindelse 28 (fremstilling 25) ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor forbindelse 33.
EKSEMPEL 2
KS) . 3 ( R) - Dihvdroksv- 20 ( R) - ( 2 »- hvdroksv- 3 '- metvl- 1' - butoksy)- 9. 10- seco- precma- 5( Z). 7( E). 10( 19)- trien
( forbindelse 101)
En oppløsning av 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(2•-hydroksy-3l<->metyl-l'-butoksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien (forbindelse 34) (80 mg), trietylamin (0,2 ml) og anthracen (50 mg) i diklormetan (8 ml) ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultrafiolett lampe (type TQ150z; Hanau) i 1 time. Oppløsningen ble så filtrert og konsentrert og produktet renset ved kromatografi (kiselgel, etylacetat som elueringsmiddel) til å gi tittelforbindelsen. Den ca. 1:1 blanding av 2•-epimerene oppnådd fra sekvensen som involve-rer den racemiske sidekjedeoppbyggende blokk ga følgende
NMR:
6 = 0,54 og 0,56 (2S, 3H), 0,89 (s, 3H, J=6,8), 0,96 (d, 3H, J=6,8), 1,02-2,10 (m, 19H), 2,30 (m, 1H), 2,58 m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,10-3,61 (m, 5H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,98 (d, 1H, J=ll,2), 6,36 (d, 1H, J=ll,2).
EKSEMPEL 3
KS) . 3 ( R) - Dihvdroksv- 20 ( R) - ( 3 ' - hvdroksv- 3 ' - metyl- 1' - butoksy)- 9. lO- seco- preona- 5( Z). 7( E). 10( 19)- trien
( forbindelse 102)
En oppløsning av forbindelse 21 (35 mg) i acetonitril (4 ml) og 40% vandig hydrofluorsyre 80,2 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 time. Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og deretter saltvann. Etyl-acetatoppløsningen ble tørket og konsentrert i vakuum til å gi et residuum som ble renset ved kromatografi (kiselgel, etylacetat som elueringsmiddel) til å gi tittelforbindelsen.
NMR: = 0,54 (s, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,35-2,20 (m, 17H), 2,30 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,55 (s, 1H) , 3,82 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,31 (m,
1H), 5,98 (d, 1H, J=ll,3), 6,37 (d, 1H, J=ll,3).
EKSEMPEL 4
1( S) . 3 ( R) - Dihvdroksv- 20 ( R) - ( 4 ' - hvdroksv- 4' - metvl- 1 ' r>en-tyloksv)- 9. lO- seco- preona- 5( Z). 7( E) . 10( 19)- trien
( forbindelse 105)
Forbindelse 24 fremstilt i fremstilling 16 (128 mg, 0,2
mmol) ble oppløst i etylacetat (0,2 ml) og acetonitril (4,4 ml) ble tilsatt under kraftig omrøring. En oppløsning av 5% hydrofluorsyre i acetonitril/vann 8:1 (1,94 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet (etylacetat) og renset ved kromatografi (35 g kiselgel, 80% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR: & = 0,54 (s, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,05-2,50 (m, 21H), 2,59 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 4, 21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,98 (d, 1H, J=ll,3), 6,37 (d, 1H, J=ll,3) ppm.
EKSEMPEL 5
1( S). 3 fR)- Dihvdroksv- 20( R)-( 4 *- hvdroksy- 4'- etvl- 1'-hek-svloksy)- 9. lO- seco- precma- 5( Z). 7( E). 10( 19)- trien ;( forbindelse 106) ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 4 og erstatte forbindelse 24 med forbindelse 25 eller 26 (fremstilling 17 eller 27), oppnås den ønskede forbindelse som en fargeløs gummi. ;NMR: 6 = 0,56 (s, 3H), 0,85 (dt, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,47 (bq, 1H), 1,00-2,22 (m, 20H), 2,31 (dd, 1H), 2,61 (bd, 1H), 2,83 (bd, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,23 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 6 ;1 fSl. 3( R)- Dihvdroksv- 20( R)-( 5'- hvdroksv- 5'- etvl- 1'-hen-tyloksy)- 9. 10- seco- pregna- 5( Z). 7( E) f10 f19)- trien ;( forbindelse 110) ;Forbindelse 29 fremstilt i fremstilling 24 (40 mg, 0,085 mmol) ble oppløst i etylacetat (0,1 ml) og acetonitril (2,3 ml) ble tilsatt. En oppløsning av 5% hydrofluorsyre i acetonitril/vann 8:1 (1,05 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet (etylacetat) og renset ved kromatografi (30 g kiselgel, 50% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse. ;NMR: 6 = 0,56 (s, 3H), 0,85 (t, 6H), 1,08 (d, 3H), 1,45 (q, 4H), 1,02-2,09 (m, 21H), 2,17 (bd, 1H), 2,32 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,83 (bd, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 7 ;KS). 3( R)- dihvdroksv- 20 fR)- ( 6'- hvdroksv- 1'- heksvloksvl-9. 10- seco- pregna- 5( Z), 7( E). 10( 19)- trien ( forbindelse 111) ;Forbindelse 30 fremstilt i fremstilling 23 (233 mg, 0,3 mmol) ble oppløst i etylacetat (0,6 ml) og acetonitril (8 ml) ble tilsatt under kraftig omrøring. En oppløsning av 5% hydrofluorsyre i acetonitril/vann 8:1 (4,0 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet (etylacetat) og renset ved kromatografi (40 g kiselgel, 80% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs gummi. ;NMR: 6 = 0,55 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,00-2,22 (m, 24H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,83 (bd, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 8 ;KS). 3 fR)- Dihydroksv- 20( R)-( 6'- hydroksv- 6'- metvl- 1'- he<p>t-yloksv)- 9. 10- seco- pregna- 5( Z), 7( E). 10 f19)- trien ;( forbindelse 112) ;En oppløsning av forbindelse 31 fremstilt i fremstilling 29 (300 mg) og tetrabutylammoniumfluroidtrihydrat (1,16 g) ble omrørt under nitrogen ved 60°C i 60 minutter. Etter avkjø-ling ble reaksjonsblandingen opparbeidet (etylacetat) og renset ved kromatografi (35 g kiselgel, 80% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs gummi. ;NMR: & = 0,55 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,00-2,22 (m, 24H), 2,30 (dd, 1H), 2,60 (DD, lh), 2,84 (BD, lh), 3,22 (M, lh) , 3,55 (M, lh) , 4,22 (M, lh) , 4,43 (M, lh) , 5,00 (M, lh), 5,32 (M, lh), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 9 ;1( S). 3 fR)- Dihvdroksv- 2 0 ( R ) — f41- hvdroksv- 4'- fl"- propvl) - 1' - ;heptYloksY)- 9. 10- seco- preqna- 5( Z) »7( E). 10( 19)- trien ;( forbindelse 107) ;Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at forbindelse 24 fremstilt i fremstilling 16 ble erstattet med forbindelse 27 fremstilt i fremstilling 34. ;NMR: & = 0,55 (S, 3H), 0,91 (t, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,1-2,05 (m, 25H), 2,15 (bd, 1H), 2,32 (dd, 1H), 2,60 (bd, 1H), 2,82 (m, 1H) , 3,22 (m, 2H) , 3,56 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 5,00 (bs, 1H) , 5,32 (bs, 1H) , 5,99 (d, 1H) , 6,48 (d, ;1H) ppm. ;EKSEMPEL 10 ;1( S). 3 fR)- DihvdroksY- 20( R )-( 5' metvl- 1'- heksvloksv)- 9. 10-seco- pregna- 5( Z), 7( E). 10( 19)- trien ( forbindelse 108) ;Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at forbindelse 24 fremstilt i fremstilling 16 ble erstattet med forbindelse 20 fremstilt i fremstilling 35. ;NMR: 6 = 0,56 (s, 3H), 0,86 (d, 6H), 1,07 (d, 3H), 1,00-2,07 (m, 21H), 2,16 (bd, 1H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (bd, 1H), 2,82 (bd, 1H) , 3,20 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,23 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H) 5,00 (bs, 1H) , 5,32 (m, 1H) , 6,00 (d, 1H, J=ll,3) 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 11 ;1( S) . 3( R)- Dihvdroksv- 20( R)-( 4 1- hydroksv- 11- butvloksv)- 9.10-seco- pregna- 5( Z) . 7 ( E) . 10 ( 19) -- brien ( forbindelse 104) ;Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at forbindelse 24 fremstilt i fremstilling 16 ble erstattet med forbindelse 23 fremstilt i fremstilling 36. ;NMR: 6 = 0,56 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,00-2,20 (m, 19H), 2,32 (dd, 1H) , 2,62 (m, 1H) , 2,84 (bd, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 3,61 (m, 3H) , 4,22 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H) , 5,32 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 12 ;KS) . 3 ( R) - Dihydroksy- 20 ( R) -( 2'- ( lw- hydroksvcykloheksyl) etoksv) - 9. 10- seco- pregna- 5( Z) . 7 ( E) . 10( 19)- trien ;( forbindelse 103) ;Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 3, men der man erstattet forbindelse 21 med forbindelse 22. ;NMR i overensstemmelse med strukturen. ;EKSEMPEL 13 ;KS). 3( R)- Dihydroksv- 20( R)-( 7'- hvdroksv- 7 *- metvl- 1»-oktvloksy)- 9. 10- seco- precma- 5( Z), 7( E). 10( 19)- trien
( forbindelse 113)
Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 8, borsett fra at man erstattet forbindelse 31 med forbindelse 32.
NMR i overensstemmelse med strukturen.
EKSEMPEL 14
Kapsler inneholdende forbindelse 106
106 ble oppløst i arachisolje til en endelig konsentrasjon på 1 ug 106/ml olje. 10 vektdeler gelatin, 5 vektdeler glycerin, 0,08 vektdeler kaliumsorbat og 14 vektdeler destillert vann ble blandet sammen under oppvarming og formet til myke gelatinkapsler. Disse ble så hver fylt med 100 ul av forbindelse 106 i oljeoppløsning slik at hver kapsel inneholdt 0,1 jig 106.
EKSEMPEL 15
Dermatoloaisk krem inneholdende forbindelse 106
I 1 g mandelolje ble det oppløst 0,05 mg 106. Til denne
oppløsning ble det tilsatt 40 g mineralolje og 20 g selv-emulgerende bivoks. Blandingen ble oppvarmet til flytende form. Etter tilsetning av 40 ml varmt vann ble blandingen godt blandet. Den resulterende krem inneholder ca. 0,5 \ xg 106 pr. gram krem.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvor formel R er en alkylgruppe med 4-12 karbonatomer ifølge formel II
hvor n er et helt tall fra 1-7; R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, står for hydrogen, C^-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, eller R<1> og R<2> kan, sammen med karbonatomet (merket med en stjerne i formel II) som bærer en gruppe X, danne en C3-Cg-karbocyklisk ring; og X står for hydrogen eller hydroksy, karakterisert ved at man utfører følgende trinn, hvor a) 1(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyloksy)-20(S)formyl-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien, eller en annen tilsvarende forbindelse med andre i og for seg kjente hydroksylbeskyttelsesgrupper, oksyderes med oksygen i nærvær av en basisk katalysator slik at det dannes 1(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyloksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20-on, eller tilsvarende beskyttede forbindelse; b) 1(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyloksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20-on, eller en annen tilsvarende forbindelse med andre i og for seg kjente hydroksylbeskyttelsesgrupper, reduseres f.eks. ved natriumborhydrid slik at det dannes 1(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyl-oksy) -9 , 10-seco-pregna-5 (E) ,7(E),10(19)-trien-20(R)-ol, eller tilsvarende beskyttede forbindelse; c) l(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyloksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20(R)-ol, eller en annen tilsvarende forbindelse med andre i og for seg kjente hydroksylbeskyttelsesgrupper, alkyleres under basiske betingelser med en sidekjedebyggende blokkering med formel Z-R<3>, hvor Z er en avgående gruppe såsom halogen, p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy, for å danne
en forbindelse med formel III
hvor R<3> er R som definert ovenfor eller en analog derav eller eventuelt en radikal som kan omdannes til R, eller tilsvarende beskyttede forbindelse; d) en forbindelse med ovennevnte formel III underkastes en triplett-sensitivisert fotoisomerisering, og hvis nødven-dig, omdannelse av R<3> til R og avspaltning av beskyttelses-gruppene, for å danne den ønskede forbindelse med formel I
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel I, karakterisert ved at diastereomeren av forbindelsen med formel I fremstilles i ren form eller at man fremstiller en blanding av diastereoisomerer av en forbindelse med formel I.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse valgt fra gruppen som består av a) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4,-hydroksy-4<»->etyl-l'-heksyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien b) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(6'-hydroksy-ll<->heksyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien c) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5'-hydroksy-5l<->etyl-l'-heptyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien d) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5<»->hydroksy-5,-metyl-l'-heksyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien e) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5'-metyl-l,-heksyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien f) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4l<->hydroksy-4'-(l"-propyl) l'-heptyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien g) 1(S),3(R)-dihydroksy-2 0(R)-(4•-hydroksy-4•-metyl-11-
pentyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, eller h) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3'-hydroksy-3•-metyl-1•-
butyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,
karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Mellomprodukt for syntese av forbindelser med formel I og analoger derav, karakterisert ved at det er 1(S),3(R)-bis(tert-butyldimetylsilyloksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20(R)-ol.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898904154A GB8904154D0 (en) | 1989-02-23 | 1989-02-23 | Chemical compounds |
PCT/DK1990/000036 WO1990009991A1 (en) | 1989-02-23 | 1990-02-13 | Novel vitamin d analogues |
SG131794A SG131794G (en) | 1989-02-23 | 1994-09-12 | Novel vitamin D analogues |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO912902L NO912902L (no) | 1991-07-25 |
NO912902D0 NO912902D0 (no) | 1991-07-25 |
NO178065B true NO178065B (no) | 1995-10-09 |
NO178065C NO178065C (no) | 1996-01-17 |
Family
ID=26295003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO912902A NO178065C (no) | 1989-02-23 | 1991-07-25 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye vitamin D-analoger, samt mellomprodukt |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0460032B1 (no) |
JP (1) | JP2807083B2 (no) |
KR (1) | KR0163194B1 (no) |
AT (1) | ATE104957T1 (no) |
AU (1) | AU627001B2 (no) |
CA (1) | CA2044280C (no) |
DE (1) | DE69008517T2 (no) |
DK (1) | DK0460032T3 (no) |
ES (1) | ES2055905T3 (no) |
FI (1) | FI92929C (no) |
GB (1) | GB8904154D0 (no) |
HK (1) | HK128894A (no) |
HU (1) | HU211025B (no) |
IE (1) | IE63123B1 (no) |
LT (1) | LT3983B (no) |
LV (1) | LV10428B (no) |
NO (1) | NO178065C (no) |
PT (1) | PT93232B (no) |
RO (1) | RO109939B1 (no) |
RU (1) | RU2037484C1 (no) |
SG (1) | SG131794G (no) |
WO (1) | WO1990009991A1 (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8904153D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
DE4011682A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe |
GB9015774D0 (en) * | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
US5486509A (en) * | 1991-06-28 | 1996-01-23 | University Of Miami | Method of preventing and treating chemotherapy-induced alopecia |
AU666563B2 (en) * | 1992-08-07 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 19-nor-vitamin D compounds |
GB9220272D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
GB9220439D0 (en) * | 1992-09-28 | 1992-11-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US5449668A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
US5945410A (en) | 1997-03-17 | 1999-08-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
US6392071B1 (en) | 1997-03-17 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni: Research Foundation | 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
US6306844B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-10-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2α-methyl-19-nor-20(S)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength |
US6316642B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,27-Homologated-20-EPI-2alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
US6359152B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds |
US5939406A (en) | 1997-07-21 | 1999-08-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds |
US5962707A (en) * | 1998-08-18 | 1999-10-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-nor-vitamin D3 compounds with calcemic activity |
WO2001079166A1 (fr) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives de la vitamine d |
US20030018017A1 (en) * | 2001-01-25 | 2003-01-23 | Deluca Hector F. | Method of treatment of type I diabetes |
AU2004230948A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-propylidene-19-nor-vitamin D compounds |
US6894037B2 (en) | 2003-07-03 | 2005-05-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-20(S)-25-methyl-1α-hydroxycalciferol and its uses |
US7713951B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-05-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamin D compounds |
US20080293647A1 (en) | 2004-11-12 | 2008-11-27 | Luciano Adorini | Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer |
WO2007117563A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1.alpha.-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin d compounds and methods of making and use thereof |
US8377913B2 (en) * | 2007-11-20 | 2013-02-19 | Abbvie Inc. | Vitamin D receptor activators and methods of making |
JP5563324B2 (ja) * | 2010-02-03 | 2014-07-30 | フォーモサ・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド | マキサカルシトール中間体およびその製造方法 |
WO2012122451A2 (en) | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of maxacalcitol and process for the preparation of maxacalcitol |
CN102796134B (zh) * | 2012-08-31 | 2015-07-01 | 甘肃皓天化学科技有限公司 | 一种马沙骨化醇中间体的制备方法 |
CN103910666A (zh) * | 2014-04-15 | 2014-07-09 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种制备马沙骨化醇的方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0078704B1 (en) | 1981-11-02 | 1987-04-29 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | Intermediates in the synthesis of vitamin d derivatives |
EP0184112B1 (en) * | 1984-11-27 | 1990-05-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel vitamin d derivatives and process for producing the same |
EP0227826B1 (en) | 1985-08-02 | 1989-10-25 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Novel vitamin d analogues |
WO1989010351A1 (en) | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis | Novel vitamin d analogues |
GB8904153D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
-
1989
- 1989-02-23 GB GB898904154A patent/GB8904154D0/en active Pending
-
1990
- 1990-02-13 JP JP2504126A patent/JP2807083B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-13 CA CA002044280A patent/CA2044280C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-13 KR KR1019910700655A patent/KR0163194B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 EP EP90903793A patent/EP0460032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-13 ES ES90903793T patent/ES2055905T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-13 DK DK90903793.9T patent/DK0460032T3/da active
- 1990-02-13 DE DE69008517T patent/DE69008517T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-13 RO RO148060A patent/RO109939B1/ro unknown
- 1990-02-13 AU AU51983/90A patent/AU627001B2/en not_active Ceased
- 1990-02-13 HU HU902300A patent/HU211025B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 AT AT9090903793T patent/ATE104957T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 WO PCT/DK1990/000036 patent/WO1990009991A1/en active IP Right Grant
- 1990-02-22 PT PT93232A patent/PT93232B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-19 IE IE42190A patent/IE63123B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-25 NO NO912902A patent/NO178065C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 FI FI913812A patent/FI92929C/fi active
- 1991-08-22 RU SU915001741A patent/RU2037484C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-28 LV LVP-93-1106A patent/LV10428B/en unknown
- 1993-12-06 LT LTIP1536A patent/LT3983B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-12 SG SG131794A patent/SG131794G/en unknown
- 1994-11-17 HK HK128894A patent/HK128894A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178065B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye vitamin D-analoger, samt mellomprodukt | |
KR100295977B1 (ko) | 신규한비타민d동족체및이의제조방법 | |
JP3773253B2 (ja) | 新規ビタミンd類似体 | |
CZ286485B6 (en) | Analog of vitamin D, process and intermediate for its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof | |
FI109687B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
US5401732A (en) | Vitamin D analogues | |
AU631965B2 (en) | Novel vitamin d analogues | |
AU627002B2 (en) | Novel vitamin d analogues | |
US5612325A (en) | Vitamin D analogues having a halogen-or azido- substituted side chain | |
EP0865428B1 (en) | Vitamin d analogues | |
US5378695A (en) | Vitamin D analogues | |
CZ198399A3 (cs) | Deriváty vitamínu D3 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN AUGUST 2003 |