NO178065B

NO178065B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye vitamin D-analoger, samt mellomprodukt

Info

Publication number: NO178065B
Application number: NO912902A
Authority: NO
Inventors: Martin John Calverley; Kai Hansen; Lise Binderup
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1989-02-23
Filing date: 1991-07-25
Publication date: 1995-10-09
Also published as: LT3983B; HUT59664A; AU5198390A; HK128894A; IE63123B1; NO912902L; DE69008517D1; EP0460032A1; FI913812A0; DE69008517T2; PT93232A; ATE104957T1; KR920701145A; LV10428B; IE900421L; GB8904154D0; JPH04503669A; CA2044280C; LV10428A; FI92929B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye vitamin D-analoger av den art som er angitt i krav 1's ingress.

Oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av en hittil ukjent klasse av forbindelser som viser immu-nomodulerende virkning samt sterk aktivitet i å indusere differensiering og å hemme uønsket formering av visse celler, inklusive cancerceller og hudceller; den vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser, doseringsenheter av slike preparater og deres anvendelse ved behandling og profylakse av autoimmune sykdommer, inklusive diabetes mellitus, nypertensjon, inflammatoriske sykdommer, såsom rheumatoid artritt og astma, samt sykdommer som karakteriseres ved abnorm celledifferensiering og/eller celleformering, og/eller ubalanse i immunsystemet.

Forbindelsene fremstilt i foreliggende oppfinnelse repre-senteres ved den generelle formel I

hvor formel R er en alkylgruppe med 4-12 karbonatomer ifølge formel II

hvor n er et helt tall fra 1-7; R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, står for hydrogen, C-^-Cg-alkyl, C3-C7~ cykloalkyl, eller R<1> og R<2> kan, sammen med karbonatomet (merket med en stjerne i formel II) som bærer en gruppe X, danne en C3-Cg-karbocyklisk ring; og X står for hydrogen eller hydroksy.

I forbindelse med denne oppfinnelse betegner uttrykket "lavere alkyl" en rett eller forgrenet.mettet eller umettet karbonkjede som inneholder fra 1-5 karbonatomer, og uttrykket "lavere cykloalkyl" betegner en mettet eller umettet C3-C7 karbocyklisk ring.

Som det fremgår av formel I og II, avhengig av betydningene av R, X R<1> og R<2>, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatte flere diastereoisomere former, f.eks. R- eller S-konfigurasjon ved det stjernemerkede karbonatom. Oppfinnelsen dekker alle disse diastereoisomerer i ren form og også blandinger av diastereoisomerer. I tillegg er derivater av I hvor én eller flere av hydroksygruppene er maskert som grupper som kan tilbakeføres til hydroksygrupper in vivo, også innenfor oppfinnelsens omfang ("bioreversible derivater eller forløpsmedisiner av I").

Uttrykket "bioreversible derivater eller forløpsmedisiner (prodrugs) av I" omfatter, men er ikke begrenset til, derivater av forbindelsene med formel I hvor én eller flere hydroksygrupper er blitt omdannet til -O-acyl- eller -0-glykosylgrupper, eller en fosfatester, således at slike maskerte grupper er hydrolyserbare in vivo.

Forbindelser med formel I hvor R ikke er substituert med hydroksy, er en annen type forløpermedisin. Disse forbindelser er relativt uvirksomme in vitro. men omdannes til aktive forbindelser med formel I ved enzymatisk hydroksyl-ering etter administrasjon til pasienten.

Det er nylig blitt vist at la,25-dihydroksy-vitamin D3 (1,25(OH)2D3) har innflytelse på virkningene og/eller produksjonen av interleukiner, og dette indikerer potensi-ell anvendelse av denne forbindelse ved behandling av sykdommer som karakteriseres ved dysfunksjon i immunsystemet, f.eks. autoimmune sykdomer og frastøtning av transplantater. I tillegg kan andre lidelser som karakteriseres ved abnorm interleukin-l-produksjon, f.eks. inflammatoriske sykdommer såsom rheumatoid artritt, behandles med l,25(OH)2D3.

Det er også blitt vist at l,25(OH)2D3 er i stand til å stimulere differensieringen av cellene og hemme overdreven celleformering, og det er også blitt foreslått at denne forbindels kunne være nyttig ved behandling av sykdommer som karakteriseres ved abnorm celleformering og/eller celledifferensiering såsom cancer og psoriasis.

Anvendelse av l,25(OH)2D3 ved behandling av hypertensjon og diabetes mellitus er også blitt foreslått.

Imidlertid er de terapeutiske muligheter for slike anvendelser av 1,25(0H)2D3 alvorlig begrenset ved den velkjente kraftige virkning av dette hormon på kalsiummetabolismen; høye blodkonsentrtasjoner vil hurtig fremkalle hyperkalsemi. Således er denne forbindelse og dens virksomme syntetiske analoger ikke helt tilfredsstillende for anvendelse som medisin ved behandling av f.eks. psoriasis, cancer eller immunsykdommer som kanskje krever kontinuerlig administrasjon av medisinen i relativt høye doser.

Et antall oksa-analoger av vitamin D3 er kjent, la,25-dihydroksy-20-oksa-21-norvitamin D3 og la-hydroksy-20-oksa-21-norvitamin D3 er beskrevet i N. Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull., 34/ 2286 (1986), la,25-dihydroksy-22-oksa-vitamin D3 og 25-hydroksy-22-oksavitamin D3 er beskrevet i E. Murayama et al., Chem. Pharm. Bull., 34, 4410 (1986), j. Abe et al., FEBS LETTER, 226. 58 (1987) og europeisk patentsøknad, publiseringsnummer 184 112, og la,25-dihydroksy-23-oksavitamin D3 er beskrevet i europeisk patentsøknad, publiseringsnummer 78704.

In vitro-eksperimenter viser at noen av disse forbindelser kan ha fordeler over l,25(OH)2D3. Således har la,25-dihydroksy-22-oksavitamin D3 bare en fjortendedel så stor affinitet som la,25(OH)2D3 for den intestinale cytosole reseptor hos kylling, en svakere affinitet enn l,25(OH)2D3 for reseptoren i en human myeloid leukemicellelinje (HL-60) og høy akttivitet som induktor for differensiering i HL-60-celler.

I motsetning til forbindelsene i foreligggende oppfinnelse har de ovennevnte 22-oksa-forbindelser S-konfigurasjonen i 20-stilling.

Nytten av en vitamin D-analog i ovennevnte anvendelser er avhengig ikke bare av et gunstig forhold i bindingsaffinitet til relevante reseptorer sammenlignet med den intestinale reseptor, men også av hva som skjer med forbindelsen i organismen.

Det er nå blitt funnet at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse viser gunstig selektivitet med hensyn til reseptorbinding, og at de samtidig viser høy biotil-gjengelighet, samt kjemisk og metabolisk stabilitet.

Selektiviteten hos forbindelsene illustreres ved det faktum at mens de har høy affinitet for reseptoren i tumorceller (like stor eller meget bedre enn l,25(OH)2D3 har), og konsentrasjonen som er nødvendig for å indusere celledifferensiering i en human monocytisk tumorcellelinje er lik eller meget mindre enn hva som er nødvendig for l,25(OH)2D3 for å gi samme effekt, er deres bindingsaffinitet for den intestinale reseptor lavere enn for l,25(OH)2D3. In vivo i rotter er forbindelsene mindre aktive enn l,25(OH)2D3 når det gjelder å indusere hyperkalsiuri og hyperkalsemi.

Dette gjør at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet for både lokal og systemisk behandling og profylakse av lidelser hos mennesker og dyr, hvilke lidelser karakteriseres ved abnorm celleformering og/eller celledifferensiering, såsom visse dermatologiske forstyrrelser inklusive psoriasis og vises cancerformer, f.eks. leukemi og myelo-fibrose, og sykdommer som karakteriseres ved ubalanse i immunsystemet, f.eks. autoimmune lidelser eller AIDS; og gjør dem også egnet for å oppnå ønsket immunsuppresjon som i transplantasjonsprosesser, samt behandling av acne, diabetes mellitus og hypertensjon og inflammatoriske lidelser, såsom rheumatoid artritt og astma. Da forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan fremme differensieringen av follikkelcellene i hår, kan disse forbindelser anvendes ved behandling av alopecia.

Oppfinnelsen er særpreget ved det som er angitt i krav l's karakteriserende del. Oppfinnelsen vedrører også et mellomprodukt som angitt i krav 4.

Forbindelsene med formel I kan på konvensjonell måte fremstilles av vitamin D-derivat 1 (eller dets 20R-isomer)

(Tetrahedron, 43., 4609 (1987) på den måte som er skissert i skjema 1. Oksydasjon av 1 ved å anvende f.eks. van Rheenens fremgangsmåte (Tetrahedron Letters, 1969, 985) gir ketonet 2, som reduseres til 20R-alkohol 3. Når et egnet kiral-reduserende middel anvendes, kan 3 fremstilles med meget høy stereoselektivitet, men 3 fremstilles konvensjonelt ved NaBH4-reduksjon av 2 og ved å separere den mindre mengde av

den tilsvarende 20S-alkohol kromatografisk. O-alkylering av 3. for å gi III oppnås ved behandling under basiske betingelser med en sidekjedeoppbyggende blokkeringsgruppe med den generelle formel Z-R<3>, hvor Z er en avgående gruppe, såsom halogen (Cl, Br eller I) eller p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy, og R<3> er R (i formel I) eller eventuelt en radikal som kan omdannes til R ved ethvert bekvemt senere trinn (eller over flere trinn). Således har R<3> i forbindelse III, IV, V og VI ikke nødvendigvis den samme betydning hele veien i en spesiell syntetisk sekvens. Omdannelsen av R<3> til R kan godt oppta flere trinn og muligens innebære en temporær beskyttelse av det sensitive triensystem i molekylet. Bortsett fra enhver nødvendig modifisering innen sidekjeden (R<3>) innebærer omdannelsen av III til I et fotoisomerisasjonstrinn og et desilylerings-trinn, analogt med trinnene som anvendes i de siste trinn av syntesen av andre vitamin D-analoger (se europeisk patent nr. 0 227 826).

De sidekjedeoppbyggende blokkeringsgrupper, R<3>Z, er enten kjente forbindelser (flere er beskrevet i den internasjona-le patentsøknad PCT/DK89/00079), eller de kan fremstilles analogt med forbindelser beskrevet i PCT/DK89/00079. R<3> er normalt identisk med formel II hvor X er en beskyttet 0H-gruppe, f.eks. tetrahydropyranyloksy eller trialkylsilyl-oksy. (Enhver slik THP-eter R<3>Z som ikke er beskrevet i PCT/DK89/00079, kan lett fremstilles av den tilsvarende alkohol.)

Følgende standard forkortelser er anvendt i denne beskrivelse: Me = metyl; Et = etyl; Pr<11> = n-propyl; Pr<1> = isopropyl; Bu"11 = tert-butyl; THP = tetra-hydro-4H-pyran-2-yl; THF = tetrahydrofuran; Ts = p-toluensulfonyl; TBA = tetra-(n-butyl)-ammonium.

Anmerkninger til skjema 1

a) Oksydasjon, f.eks. med 02 med Cu(AcO)2, 2,2<1->bipyridyl og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan som katalysator.

b) Reduksjon (f.eks. med NaBH4).

c) Alkylering med sidekjedefragmentet R<3->Z i nærvær av en base (f.eks. KOH, KOBu1- eller KH), med eller uten

katalysator (f.eks. 18-Crown-6) i et oppløsningsmiddel,

fTeks. THF.

d) Eventuell funksjonell gruppemodifisering i sidekjeden. e) Isomerisering med hv-triplettsensiteringsmiddel, f.eks. anthracen.

f) Avspaltning med TBA<+>F~ eller HF.

Det bør iakttas at selv om de viste mellomprodukter kan ha

hydroksylgrupper beskyttet som tert-butyl-dimetylsilyl-etere, utelukker ikke omfanget av denne oppfinnelse anvendelse av alternative hydroksylbeskyttende grupper som er velkjente i faget (såsom beskrevet i T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", Wiley, New York, 1981), sammen med alternative reaksjoner for avblokkering.

Foreliggende oppfinnelse er beregnet for bruk i farmasøy-tiske preparater som er nyttige ved behandling av lidelser hos mennesker og dyr som beskrevet ovenfor. Mengden som kreves av en forbindelse med formel I (heretter omtalt som den aktive bestanddel) for terapeutisk effekt vil naturlig-vis variere både med den spesielle forbindelse, administra-sjonsmåten og pattedyret som skal behandles. Forbindelsene ifølge opfinnelsen kan administreres på parenteral, intra-artikulær, enteral eller topisk måte. De absorberes lett når de gis enteralt, og dette er den foretrukne administra-sjonsmåte ved behandling av systemiske lidelser. Ved behandling av dermatologiske lidelser, såsom psoriasis, foretrekkes topiske eller enterale administrasjonsformer. Ved behandling av respiratoriske lidelser, såsom astma, er en aerosol foretrukket.

Mens det er mulig å administrere en aktiv bestanddel alene som råkjemikalie, er det foretrukket å gi den i form av en farmasøytisk formulering. Det er passende at den aktive bestanddel omfatter fra 1 ppm til 0,1 vekti av formuleringen.

Med uttrykket "doseringsenhet11 menes en enhetsdose, dvs. en enkelt dose, som kan administreres til en pasient, og som kan lett håndteres og pakkes og forblir en fysikalsk og kjemisk stabil enhetsdose og omfatter enten det aktive materiale som sådan eller en blanding av det med faste eller flytende farmasøytiske fortynningsmidler eller bærer-stoffer.

Formuleringene for anvendelse både i veterinær- og human-medisin ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en aktiv bestanddel sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff og eventuelt andre terapeutiske ingredienser. Bærerstoffet(ene) må være "akseptabelt" i den forstand at det er kompatibelt med de andre bestanddeler i formuleringene og ikke skadelig for mottakeren.

Formuleringene omfatter f.eks. formuleringer i en form som er egnet for oral, rektal, parenteral (inklusive subcutan, intramuskulær og intravenøs), intra-artikulær og topisk administrasj on.

Formuleringene kan på egnet måte foreligge i form av enhetsdoser og kan fremstilles ved enhver metode som er kjent i farmasifaget. Alle metoder omfatter trinnet å bringe den aktive bestanddel sammen med bærerstoffet som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Normalt fremstilles formuleringene ved enhetlig og grundig å bringe den aktive bestanddel sammen med et flytende bærerstoff eller et finfordelt fast bærerstoff eller begge, og deretter, hvis nødvendig, forme produktet til den ønskede formulering.

Formuleringer i henhold til foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrasjon, kan være i form av adskilte enheter såsom kapsler, puter, tabletter eller store piller, som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; i form av et pulver eller granuler; i form av en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller ikke-vandig væske; eller i form av en olje-i-vann-emulsjon eller en vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også administreres i form av en bolus, et avføringsmiddel eller en pasta.

En tablett kan lages ved å presse eller støpe den aktive bestanddel eventuelt med én eller flere ekstra bestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved å presse i en egnet maskin den aktive bestanddel i en frittflytende form, såsom et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, over-flateaktivt eller dispergerende middel. Støpte tabletter kan fremstilles ved å støpe i en egnet maskin en blanding av den pulveriserte aktive bestanddel og et egnet bærerstoff som er fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel.

Formuleringer for rektal administrasjon kan lages i form av et suppositorium som består av den aktive bestanddel og et bærerstoff, såsom kakaosmør, eller i form av et enema.

Formuleringer som er egnet for parenteral administrasjon, omfatter på passende måte en steril oljeaktig eller vandig blanding av den aktive ingrediens som fortrinnsvis er isoton med mottakerens blod.

Formuleringer som er egnet for intra-artikulær administrasjon, kan være i form av et sterilt vandig preparat av den aktive bestanddel som kan være i mikrokrystallinsk form, f.eks. i form av en vandig mikrokrystallinsk suspensjon. Liposomale formuleringer eller biodegraderbare polymere systemer kan også anvendes for å tilføre den aktive bestanddel ved både intra-artikulær og oftalmisk administrasjon.

Formuleringer som er egnet for topisk administrasjon omfatter væskeformede eller halv-væskeformede preparater, såsom linimenter, losjoner, salver, olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjoner såsom kremer, salver eller pastaer; eller oppløsninger eller suspensjoner såsom dråper.

For behandling av astma kan inhalering av pulver, selv-drevne eller sprayende formuleringer utstyrt med en spray-beholder, en forstøver eller en atomisator, anvendes.

Formuleringene har når de er dispergert, fortrinnsvis en partikkelstørrelse i området 10-100 \ i.

Slike formuleringer er fortrinnsvis i form av finfordelt pulver for pulmonær administrasjon fra en pulverin-haleringsanordning eller manuelt fremdrevne pulveravgivende formuleringer. Når det gjelder manuelt fremdrevne oppløs-nings- og sprayformuleringer kan effekten oppnås enten ved å velge ventil med de ønskede spraykarakteristika (dvs. har evne til å frembringe en spray med den ønskede partikkel-størrelse) eller ved å innarbeide den aktive bestanddel som et suspendert pulver i kontrollert partikkelstørrelse. Disse manuelt fremdrevne formuleringer kan være enten pulveravgivende formuleringer eller formuleringer som avgir den aktive bestanddel som små dråper av en oppløsning eller suspensjon.

Manuelt fremdrevne pulveravgivende formuleringer omfatter fortrinnsvis dispergerte partikler av faste aktive bestanddeler og et flytende drivstoff med et kokepunkt under 18°C ved atmosfærisk trykk. Det flytende drivstoff kan være ethvert drivstoff som er kjent for å være egnet for medi-sinsk administrasjon, og kan omfatte ett eller flere C-^-Cg-alkyl-hydrokarboner eller halogenerte C^-Cg-alkyl-hydrokar-boner eller blandinger derav; klorinerte eller fluorinerte C^-Cg-alkyl-hydrokarboner er spesielt foretrukket. Generelt ugjør drivstoffene 45-99,9% w/w av formuleringen, mens den aktive ingrediens utgjør 1 ppm til 0,1% w/w av formuleringen.

I tilleggg til de ovennevnte bestanddeler kan formuleringene ifølge denne oppfinnelse omfatte én eller flere tilleggsbestanddeler, såsom fortynningsmidler, buffere, aroma-stoffer, bindestoffer, overflateaktive midler, fortyknings-midler, smøremidler, konserveringsmidler, f.eks. metyl-hydroksybenzoat (inklusive antioksydanter), emulgerings-midler o.l.

Blandingene kan videre inneholde andre terapeutisk aktive forbindelser som vanligvis anvendes ved behandling av de ovennevnte patologiske tilfeller.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte

ved behandling av pasienter som lider av en av de ovennevnte patologiske tilfeller, og nevnte fremgangsmåte består i å administrere til en pasient som er i behov av behandling, en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel I, alene eller i kombinasjkon med ett eller flere

andre terapeutisk aktive forbindelser som normalt anvendes ved behandling av nevnte patologiske tilfeller. Behandlin-gen med foreliggende forbindelser og/eller med ytterligere terapeutisk aktive forbindelser kan være simultan eller med intervaller.

Ved behandling av systemiske lidelser administreres daglige doser på fra 0,1-100 ug, fortrinnsvis fra 0,2-25 ug, av en forbindelse med formel I. Ved topisk behandling av dermatologiske lidelser administreres salver, kremer eller losjo-ner som inneholder fra 0,1-500 ug/g, fortrinnsvis fra 1-100 ug/g, av en forbindelse med formel I. De orale blandinger formuleres fortrinnsvis som tabletter, kapsler eller dråper og inneholder fra 0,05-50 ug, fortrinnsvis fra 0,1-25 pg av en forbindelse med formel I pr. doseringsenhet.

Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet i de følgende ikke-begrensende fremstillinger og eksempler:

FREMSTILLINGER OG EKSEMPLER

Generelt

De eksemplifiserte forbindelser I er oppført i tabell 1. Mellomproduktene i skjema I som omtales i fremstillingene, kan identifiseres ved hjelp av tallene med de tilsvarende formler i tabell 2.

For kjernemagnetiske resonansspektra (300 MHz) angis kje-miske skiftverdier (6) for deuteriumkloroformløsninger i relasjon til indre tetrametylsilan (6=0) eller kloroform (6=7,25). Verdien for en multiplett, enten definert (du-blett (d), triplett (t), kvartett (q)) eller ikke (m) ved det omtrentlige midtpunkt angis hvis det ikke angis et område (s= singlett, b= bredt). Koblingskonstanter (J) er angitt i Hertz og er noen ganger avrundet til nærmeste enhet.

Eter er dietyleter og var tørket over natrium. THF ble tørket over natriumbenzofenon. Petroleumeter refererer til pentanfraksjonen. Reaksjonene ble utført ved romtemperatur hvis intet annet er sagt. Opparbeidningsprosedyren som omtales, innebærer fortynning med det spesifikke oppløs-ningsmiddel (hvis det ikke er det organiske reaksjonsopp-løsningsmiddel), ekstraksjon med vann og deretter saltvann, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrasjon i vakuum for å gi et residuum.

Fremstilling 1; Forbindelse 2

Til en oppløsning av 1(S), 3(R)-bis-(tert-butyldimetyl-silyloksy)-29(S)-formyl-9,10-secopregna-5(E),(7E),10(19)-trien (3,44 g, 6 mmol) ( 1) i N,N-dimetylformamid (150 ml), l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (600 mg, 5,3 mmol) ble det tilsatt kobber-(II) acetat, monohydrat (90 mg, 0,45 mmol) og 2,2<1->bipyridyl (72 mg, 0,45 mmol). Luft ble boblet gjennom den grundig omrørte oppløsning i 6 døgn ved 40°C.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (500 ml), ekstrahert med vann (2 x 100 ml) og mettet vandig natriumklorid. (3 x 50 ml) og tørket over MgS04. Etylacetat ble dampet bort og det faste residuum ble renset ved kromatografi (kiselgel, 10% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) for å gi tittelforbindelsen.

NMR: 6 = 0,037 (s, 3H), 0,043 (s, 3H), 0,056 (s, 6H), 0,49 (S, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,5-2,30 (m, 13H), 2,13 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,70 (t, 1H), 2,89 (bd, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,94 (m, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,83 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) ppm.

Fremstilling 2: Forbindelse 3 og dens 20S- isomer

Forbindelse 2 (fremst. 1) (3,10 g, 5,5. mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (140 ml) og natriumborhydrid (0,35 g, 3,3 mmol) ble tilsatt. Metanol ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblåndingen ble omrørt i 20 minutter, deretter fortynnet med etylacetat (560 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med vann (5 x 150 ml) og mettet vandig natriumklorid (150 ml), tørket over MgS04 og inn-dampet for å gi en fargeløs olje. Det oljeaktige residuum ble renset ved kromatografi (kiselgel, 15% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) og krystallisasjon fra metanol for å gi 3.

NMR: 6 = 0,05 (m, 12H), 0,62 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s 9H), 1,10-2,10 (m, 14H), 1,15 (d, 3H), 2,30 (bd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,92 (m, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,81 (d, 1H), 6,45 (d, 1H) ppm.

Fraksjonene inneholdende den mere polare 20S-isomer ble fordampet til å gi et fargeløst residuum som ble krystal-lisert fra metanol: NMR: 6 = 0,052 (bd, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (S, 9H), 1,22 (d, 3H), 1,20-2,10 (m, 14H), 2,30 (bd, 1H)2,55 (dd, 1H) , 2,87 (m, 1H) , 3,72 (itl, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,94 (bs, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,82 (d, 1H) , 6,44 (d, 1H) ppm.

Fremstilling 3:

Forbindelse 14 f R3 = 5-( tetrahydro- 4- H- pyran- 2- yloksy) - 5- metvl- l- heksy1

Til en oppløsning av forbindelse 3 (561 mg, 1 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt kaliumhydroksyd (0,70 g, 10 mmol), 18-Crown-6 (40 mg) og 2-(6-brom-2-metyl-2-heksyloksy)-tetrahydro-4H-pyran (fremstilling 5a) (2,7 g, 10 mmol). Blandingen ble omrørt kraftig i 3 døgn, reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum.

Residuet ble renset ved kromatografi (kiselgel, 10% eter i petroleumeter som eleueringsmiddel) til å gi 14 som en fargeløs olje.

NMR: 6 = 0,054 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,07 (d, J=6, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,15-1,95 (m, 23H), 2,02 (t, 1H), 2,20 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,40 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 4,69 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,79 (d, J=ll, 1H), 6,45 (d, J=H, 1H) ppm.

Fremstilling 4: 1 f SK 3 f R) - dihydroksv- 20 CR ) — T5' — ( tetrahvdro- 4H- pvran- 2"-yloksy)- 51- metvl- 11- heksyloksv]- 9. 10- seco- pregna- 5( Z).

7( El 10( 19 )- trien ( forbindelse 33)

En oppløsning av forbindelse 14 (400 mg, 0,5 mmol) anthracen (200 mg, 1,1 mmol) og trietylamin ( 1 dråpe) i diklormetan (15 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultrafiolett lampe, type TQ 150z2 (Hanau) ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløs-ningen ble filtrert og konsentrert i vakuum til å gi det rå mellomprodukt (forbindelse IV, skjema 1, R<3> = 5-(tetrahydro-4-H-pyran-2-yloksy)-5-metyl-l-heksyl). Dette ble oppløst i tetrahydrofuran (THF) (15 ml) og tetra-n-butyl-ammoniumfluoridtrihydrat (1,05 g, 3,3 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble varmet opp til 60"C under nitrogenatmos-fære i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml). Det organiske sjikt ble vasket med vann (10 ml), tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (100 g, kiselgel, 50% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse.

NMR, 6 = 0,56 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,1-2,05 (m, 24H), 2,17 (bd, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,22 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 5,33 (bs, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,39 (d, 1H) ppm.

Fremstilling 5a:

2-( 6- brom- 2- metyl- 2- heksvloksy)- tetrahydro- 4H- pvran

Til en omrørt, iskald oppløsning av etyl-5-brompentanoat (18,7 ml) i tørket eter (100 ml) ble det tilsatt dråpevis i løpet av 1 time en filtrert oppløsning av et Grignard-reagens, fremstilt fra magnesium (10 g) og metyljodid (25 ml) i tørket eter (200 ml). Etter ytterligere 30 minutter på isbadet fikk reaksjonsblandingen varme seg opp til

romtemperatur i løpet av 30 minutter før den ble helt over på en omrørt, iskald oppløsning av ammoniumklorid (30 g) i vann (200 ml). Etter at den kraftige reaksjon hadde stilnet ble etersjiktet adskilt og det vandige sjikt ble ekstrahert med ytterligere eter. De kombinerte etersjikt ble vasket etter hverandre med vann og mettet vandig natriumklorid,

tørket og konsentrert i vakuum til å gi det rå mellomprodukt (6-brom-2-metyl-2-heksanol) som en svakt gul olje. Denne ble oppløst i diklormetan (100 ml), deretter ble 3,4-dihydro-2H-pyran (8,9 ml) og pyridini-p_-toluensulfonat (0,8

g) tilsatt ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjons-løsningen fortynnet med eter (250 ml) og ekstrahert etter

hverandre med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (150 ml), vann (100 ml) og mettet vandig natriumklorid (100 ml). Etter tørking og fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble produktet renset ved kromatografi (150 g kiselgel, 10% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: 6 = 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,40-1,95 (m, 12H), 3,42 (t, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,72 (m, 1H) ppm.

Fremstilling 5b:

2-( 6- brom- 3- etyl- 2- heksyloksy)- tetrahydro- 4H- pvran

Ved å anvende en fremgangsmåte som var analog med fremstilling 5a ble tittelforbindelsen fremstilt fra etyl-4-brom-butanoat og Grignard-reagenset fremstilt fra etyljodid. NMR var i samsvar med strukturen.

Fremstillin<g> 6: 5- hydroksy- 2. 2. 6- trimetyl- 3( E)- hepten

Til en oppløsning av dietyl isobutyrylmetylfosfonat (22 g), tetrabutylammoniumbromid (4 g) og pivaldehyd (13 ml) i diklormetan (340 ml) ble det tilsatt 4 N vandig natrium-hydroksydoppløsning (140 ml). Blandingen ble omrørt over natten og etter fortynning med vann ble den organiske fase opparbeidet. Mellomproduktet 5-oxo-2,2,6-trimetyl-3(E)-heptan ble så isolert ved destillasjon (kokepunkt 45-48"C/0,1 mBar). En omrørt, iskald oppløsning av dette (5 g) i en 0,4 M oppløsning av cerium(III)klorid i metanol (90 ml) ble porsjonsvis behandlet med natriumborhydrid (1,4 g). Etter 10 minutter ble blandingen opparbeidet (etylacetat)

til å gi tittelforbindelsen som en olje.

NMR: 6 = 0,87 (d, 3H, J=6,8), 1,02 (s, 9H), 1,50 (bs, 1H), 1,70 (m, 1H), 3,77 (bt, 1H), 5,36 (dd, 1H, J=7,4 og 15,7), 5,65 (dd, 1H, J=15,7 og 0,8)

Anmerkning: Denne racemiske forbindelse ble oppløst med Sharpless kinetiske resolusjonsprosedyre (J. Amer. Chem. Soc. 1981, 103, 6237) til å gi enten S-form (med (-)-di-isopropyltartrat) eller R-form (med (+)-di-isopropyltar-trat). Disse oppløste former kan anvendes som her er beskrevet for omdannelsen av racematet til den sidekjedeoppbyggende blokkering og deretter målforbindelsen i eksempel 2.

Fremstilling 7:

3-metyl-2-( tert- butyldimetylsilyloksy)- butanal

En oppløsning av 5-hydroksy-2,2,6-trimetyl-3(E)-hepten (fremstilling 6) (4,5 g), imidazol (5 g) og tert-butyl-dimetylsilylklorid (5 g) i dimetylformamid (50 ml) ble omrørt i 1 time. Opparbeiding (eter) og destillasjon ga mellomproduktet 5-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2,2,6-trimetyl-3(E)-hepten som en olje (k.p. 65-69°C/0,03 mBar). En oppløsning av dette (7 g) i metanol (100 ml) og diklormetan (320 ml) ved -70°C ble behandlet med ozonisert oksygen inntil reaksjonen ble ansett å være fullstendig (tlc-analy-se) (40 minutter), hvoretter trifenylfosfin (9 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Opparbeiding (diklormetan) og destillasjon ga tittelforbindelsen som en olje, k.p. 45-48°C/l mBar.

NMR: & = 0,04 (s, 6H), 0,90 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,95 (d, 3H), 2,01 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H, J=4,8 og 2,1), 9,58 (d, 1H, J=2,l).

Fremstilling 8: 3- metvl- 2- ftert- butyldimetylsilyloksy)- 1-( trifluormetan-sulfonvloksy) butan

En omrørt, iskald oppløsning av 3-mety1-2-(tert-butyldi-metylsilyloksy) butanal (fremstilling 7) (0,5 g) i THF (4 ml) og etanol (8 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (0,1 g). Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet (etylacetat) til å gi mellomproduktet 3-metyl-2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-l-butanol som en olje. Denne ble oppløst i diklormetan (5 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med pyridin (0,5 ml) og trifluormetansulfonsyre anhydrid (0,5 ml). Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen opparbeidet (eter) til å gi tittelforbindelsen som en olje.

NMR: 6 = 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,84 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H, J=9,9 og 6,8), 4,43 (d, 1H, J=9,9 og 3,8).

Fremstilling 9: l( S) . 3 fR)- bis( tert- butvldimetylsilvloksv)- 20 fR)-( 3'- metyl-21 - tert- butyldimetylsilyoksv- 11 - butoksy) - 9 r 10- secopregna-5fE). 7( E). 10fl9)- trien ( forbindelse 6)

En omrørt oppløsning av forbindelse 3 (0,24 g), 18-Crown-6 (40 mg) og tert-kaliumbutoksyd (0,15 g) i tørt THF (4 ml) ble behandlet med 3-metyl-2-tert-(butyldimetylsilyloksy)-1-(trifluormetansulfonyloksy)butan (fremstilling 8) (0,3 g). Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet (eter) og residuet ble renset ved kromatografi (kiselgel, 2% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi tittelforbindelsen som en tilnærmelsesvis lik blanding diastereoisomerer (epimerer som posisjon 2').

NMR: 6 = 0,0-0,12 (m, 18H), 0,53 og 0,54 (2s, 3H), 0,60-2,65 (m, 52H) , 2,87 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 3,23 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 4,21 (itl, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 4,93 (Itl, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,80 (d, 1H, J=ll,4), 6,46 (d, 1H, J=ll,4).

Fremstilling 10: 1 f S ). 3( R)- dihvdroksv- 20 ( RI-( 2 '- hvdroksv- 3'- metvl- 1'- but-oksy)- 9. 10- seco- pregna- 5 fE). 7 fE). 10( 19)- trien

( forbindelse 34)

En omrørt oppløsning av 1(S),3(R)-bis(tert-butyldimetyl-silyloksy) -20(R)-(3'-metyl-2'-tert-butyldimetylsilyloksy-1'-butoksy)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (forbindelse 6) (0,2 g) og tetrabutylammoniumfluorid (0,7 g) i THF (5ml) ble oppvarmet til 60°C under nitrogen i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen opparbeidet (etylacetat). Rensing ved kromatografi (kiselgel, etylacetat som elueringsmiddel) ga tittelforbindelsen.

NMR: & = 0,58 og 0,60 (2s, 3H), 0,92 (d, 3H, J=6,9), 0,98 (d, 3H, J=6,9), 1,05-2,70 (m, 20H), 2,86 (m, 2H), 3,13-3,63 (m, 5H), 4,22 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,87 (d, 1H, J=ll,4), 6,57 (d, 1H, J=ll,4).

Fremstilling 11: 1( S ). 3( R)- bis- rtert- butvl( dimetvlsilvH oksvl- 20( R )-( 3-metylbut- 2- en- l- yloksy)- 9. 10- secopregna- 5( E). 7( E) f10( 19)- trien ( forbindelse 4)

Til en oppløsning av forbindelse 3 (0,61 g) i tørt THF (10 ml) ble det tilsatt pulverisert kaliumhydroksyd (1,2 g), 18-Crown-6 (80 mg) og 3,3-dimetylallylbromid (2,2 g). Etter omrøring ved romtemperatur i 24 timer ble blandingen fordelt mellom eter og vann. Etersjiktet ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum til å gi en olje. Rensing ved kromatografi (kiselgel; 2% til 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) etterfulgt av krystallisasjon fra metanol ga 4 som nåler.

NMR: & = 0,05 (bs, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,10 (d, 3H), 1,65 (m, 3H), 1,72 (m, 3H), 1,05-1,82 (m, 10H), 1,90 (m, 1H), 2,03 (bt, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,5), 6,46 (d, 1H, J=ll,5).

Fremstilling 12: 1( S). 3( R )- bis- rtert- butvl( dimetvlsilvl) oksvl- 20 ( R )-( 3 - hydroksy- 3- metvl- l- butoksv- 9. 10- secopregna-5fE), 7( E). 10( 19)- trien ( forbindelse 7)

NB: Denne fremstilling illustrerer beskyttelsen av trien-systemet i III som et S02-addukt for å oppnå effektiv funksjonell gruppemodifikasjon i sidekjeden.

En opppløsning av forbindelse 4 (100 mg) i noen få dråper av eter ble behandlet ved -10°C med flytende svoveldioksyd (3 ml). Den omrørte blanding fikk varme seg opp spontant under sakte strøm av nitrogen og etter 30 minutter ble det resterende flyktige materiale fjernet i en rotasjonsinn-damper. Residuet ble oppløst i THF (1 ml) til en oppløsning av kvikksølv-II acetat (100 mg) i vann (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 18 timer og derpå behandlet med 3N NaOH (3 ml) etterfulgt av en oppløsning av NaBH4 (0,05 g) i 3N NaOH (2 ml). Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble filtrert ved celitt. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum hvilket ga en gummi. Denne ble oppløst/suspendert i 96% etanol (4 ml) sammen med natriumbikarbonat (0,2 g), og den omrørte blanding ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 80 minutter. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt og blandingen ble ekstrahert med vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum til å gi et residuum. Rensing ved kromatografi (kiselgel, 5% til 30% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) ga 7.

NMR: 6 = 0,05 ( m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,13 (d, 3H), 1,22 (S, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,00-2.20 (m, 15H), 2,30 (bd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,27 (ni, 1H) , 3,45 (in, 1H) , 3,55 (s, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,79 (d, 1H, J=ll,4), 6,45 (d, 1H, J=ll,4).

Fremstilling 13: 1 fS). 3( R)- bis- rtert- butvl( dimetvlsilvl) oksvl- 29 fR)-f3-hYdroksy- 3- metYl- l- butoksy- 9, 10- secopregna-5( Z), 7( E). 10( 19)- trien ( forbindelse 21)

En oppløsning under nitrogen av forbindelse 7 (40 mg) i diklormetan (4 ml) som inneholdt anthracen (20 mg) og trietylamin (50 ul) i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultrafiolett lampe (type TQ150z2 (Hanau)) ved 15°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum til å gi et residuum. Rensing ved kromatografi (kiselgel, 30% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) ga 21.

NMR i samsvar med strukturen.

Fremstilling 14: Forbindelse 11

( R3 = 4-( tetrahydro- 4H- pvran- 2- vloksy)- 4- etvl- l- heksyl)

Til en oppløsning av forbindelse 3 (561 mg, 1,0 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt tert-kaliumbutoksyd (0,4 g, 3,6 mmol), 18-Crown-6 (80 mg) og 2-(6-brom-3-etyl-3-heksyloksy)-tetrahydro-4H-pyran (fremstilling 5b) (1,08 g, 3,68 mmol). Blandingen ble omrørt over natten og fortynnet med etylacetat (60 ml), deretter ble den vasket med vann (3 x 10 ml) og mettet vandig natriumklorid (10 ml), tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Forbindelsen ble så renset ved kromatografi (150 g kiselgel, 10% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: 6 = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,82 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (S, 9H), 1,07 (d, 3H, J=6), 1,0-2,1 (m, 25H), 2,03 (bt, 1H), 2,18 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,55 (m, 1H) , 3,95 (itl, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H, J=ll), 6,46 (d, 1H, J=ll) ppm.

Fremstilling 15:

Forbindelse 10 ( R3 = 4-( tetrahydro- 4H- pyran- 2- vloksy)- 4- etvl- l- pentvl)

Ved å følge fremgangsmåten i fremstilling 14 og erstatte 2-(5-brom-2-metyl-2-pentyloksy)-tetrahydro-4H-pyran med 2-(6-brom-3-etyl-3-heksyloksy)-tetrahydro-4H-pyran, fikk man den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: & = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H, J=6), 1,19 (s, 3H), 1,20 (S, 3H), 0,9-2,0 (m, 21H), 2,03 (m, 1H), 2,16 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H) , 2,55 (dd, 1H) , 2,87 (bd, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,43 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H), 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,80 (d, 1H,J=11), 6,46 (d, 1H, J=ll) ppm.

Fremstilling 16:

Forbindelse 24 ( R3 = 4-( tetrahvdro- 4H- pyran- 2- vloksv)- 4- metvl- l- pentyl)

En oppløsning av forbindelse 10 fremstilt i fremstilling 15 (200 mg, 0,27 mmol), anthracen (200 mg, 1,1 mmol) og trietylamin (1 dråpe) i diklormetan (15 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultrafiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved ca. 10°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (30 g kiselgel, 50% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede

forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: 6 = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H), 0,87 (m, 18H), 1,06 (d, 3H, J=6), 1,18 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,0-1,9 (m, 21 H), 1,98 (bt, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,43 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,85 (bs, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll), 6,24 (d, lii, J=ll) ppm.

Fremstilling 17:

Forbindelse 25 ( R3 = 4- ftetrahvdro- 4H- pyran- 2- vloksv)- 4- etyl- l- heksvl)

Ved å følge fremgangsmåten i fremstilling 16 og erstatte forbindelse 11 fremstilt i fremstilling 14 med forbindelse 10 fremstilt i fremstilling 15, fikk man den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: 6 = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H), 0,82 (m, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H, J=6), 1,0-1,9 (m, 25H), 1,98 (bt, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,85 (bs, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll), 6,24 (d, 1H, J=ll) ppm.

Fremstilling 18:

Forbindelse 15 ( R3 = 5- trimetylsilvloksv- 5- metyl- l- heksyl)

Til en oppløsning av 3 (561 mg, 1,0 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt tert-kaliumbutoksyd (0,65 g, 5,8 mmol), 18-Crown-6 (120 mg) og 6-brom-2-metyl-2-trimetylsilyloksy-heksan (1,4 ml, 5,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og opparbeidet (eter). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (40 g kiselgel, 2% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje, som krystalliserte fra metanol, s.p: 75,5-77,5°C.

NMR: 6 = 0.05-0,09 (m, 21H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,15-2,0 (m, 17H) , 2,02 (t, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,85 (bd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,99 (bs, 1H) , 5,79 (d, 1H), 6,46 (d, 1H) ppm.

Fremstilling 19:

Forbindelse 16 ( R3 = 5- trimetylsilyloksv- 5- etvl- l- heptvl)

Til en oppløsning av forbindelse 3 (561 mg, 1,0 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt tert-kaliumbutoksyd (0,45 g, 4,0 mmol), 18-Crown-6 (80 mg) og 7-brom-3-etyl-3-trimetylsilyloksy-heptan (0,44 ml, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og opparbeidet (etylacetat). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (100 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje som krystalliserte fra metanol, s.p: 70,5-72,5°C.

NMR: = 0,04-0,10 (m, 21H), 0,55 (s, 3H), 0,80 (dt, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,43 (dq, 4H), 1,00-1,96 (m, 17H), 2,04 (bt, 1H), 2,17 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,26 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,3), 6,46 (d, 1H, J=ll,3) ppm.

Fremstilling 20:

1-( tert- butyl- dimetylsilyloksy)- 6- klor- heksan

Til en oppløsning av 6-klor-heksan-l-ol (6,8 ml, 75,4 mmol) i tørt diklormetan (100 ml) ble det tilsatt tert-butyl-dimetylsilylklorid (12,5 g, 83 mmol) og imidazol (10,21 g, 150 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Opparbeiding (diklormetan) og destillasjon ga tittelforbindelsen som en olje, k.p. 130-134"C/12 mBar.

NMR: = 0,03 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,27-1,60 (m, 6H), 1,77 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,59 (t, 2H) ppm.

Fremstilling 21:

1-( tert- butyldimetylsilyloksv)- 6- iodhexan

En oppløsning av natriumjodid (13,5 g, 90 mmol) og 1-(tert-butyldimetylsilyloksy) -6-klorheksan (fremstilling 20) (8,35 g, 22 mmol) i aceton (70 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble opparbeidet (heksan) til å gi den ønskede forbindelse som en gul olje.

NMR: 6 = 0,03 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,22-1,60 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,59 (t, 2H) ppm.

Fremstilling 22:

Forbindelse 17 ( R3= 6- ftert- butyldimetylsilyloksy)- 1- heks-yJJ.

Til en oppløsning av forbindelse 3 (516 mg, 0,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (8 ml) ble det tilsatt tert-kaliumbutoksyd (0,65 g, 5,8 mmol), 18-Crown-6 (100 mg) og l-(tert-butyldimetylsilyoksy)-6-jodheksan (fremstilling 21) (1,70 ml, 5 mmol). Blandingen ble omrørt over natten og opparbeidet (eter). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (100 g kiselgel, 30% toluen i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje som krystalliserte fra metanol,

s.p. 84-87°C.

NMR: 6 = 0,03 (s, 6H), 0,06 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,86 (S, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,10-1,82 (m, 18H), 1,92 (m, 1H), 2,03 (bt, 1H), 2,14 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,22 (m, 2H) , 3,55 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,4), 6,46 (d, 1H, J= 11,4) ppm.

Fremstilling 23:

Forbindelse 30 ( R3= 6-( tert- butyldimetvlsilyloksy)- 1- hek-s<y>l)

En oppløsning av forbindelse 17 fremstilt i fremstilling 22 (238 mg, 0,3 mmol), anthracen (150 mg, 0,8 mmol) og tri-etyl-amin (2 dråper) i diklormetan (12 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150Z2 (Hanau) ved 15°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (40 g kiselgel, 10% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: 6 = 0,03 (s, 6H), 0,04 (m, 6H), 0,05 (s, 6H9, 0,53 (s, 3H) , 0,86 (S, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 1,06 (d,

3H), 1,00-2,30 (m, 22H), 2,44 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.

Fremstilling 24:

Forbindelse 29 ( R3 = 5- trimetvlsilvloksv- 5- etyl- l- heptyl)

En oppløsning av forbindelse 16 fremstilt i fremstilling 19 (300 mg, 0,4 mmol), anthracen (300 mg, 1,7 mmol) og trietylamin (1 dråpe) i diklormetan (15 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved 15°C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (15 g kiselgel, 30% toluen i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: & = 0,05 (s, 6H) , 0,06 (s, 6H) , 0,08 (s, 9H) , 0,54 (s, 3H), 0,80 (ds, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,07 (d, 3H), 1,43 (bq,

4H), 1,00-2,25 (m, 20H), 2,45 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,15 (m, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.

Fremstilling 25:

Forbindelse 28 ( R3 — 5- trimetYlsilYloksy- 5- metyl- l- heksyl)

En oppløsning av forbindelse 15 fremstilt i fremstilling 18 (3,50 g,m 4,7 mol), anthracen (2,2 g, 12 mmol) og trietylamin (0,5 ml) i diklormetan (175 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved 15°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (75 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: 6 = 0,05-1,10 (m, 21H), 0,54 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H), 1,18 (S, 6H), 1,15-1,90 (m, 17H), 1,99 (t, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (bd, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,23 (d, 1H) ppm.

Fremstilling 26:

Forbindelse 12 ( R3 = 4- trimetylsilYloksy- 4- etyl- l- heksYl)

En oppløsning av tert-kaliumbutoksyd (1,95 g, 17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av en sprøyte i løpet av 40 minutter til en oppløsning av forbindelse 3 (1,68 g, 3 mmol), 18-Crown-6 (600 mg) og 6-brom-3-etyl-3-trimetylsilyloksy-heksan (2,53 ml, 9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) omrørt under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 45 minutter og opparbeidet (heksan). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (140 g kiselgel, 30% toluen i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje som krystalliserte fra metanol, s.p.: 52-57°C.

NMR: 6 = 0,05-0,1 (m, 21H), 0,55 (s, 3H), 0,80 (dt, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,10-2,05 (m, 20H), 2,18 (d, 1H), 2,30 (d, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H) , 3,12 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,93 (bs, 1H) , 4,98 (bs, 1H) , 5,79 (d, 1H), 6,46 (d, 1H) ppm.

Fremstilling 27:

Forbindelse 26 ( R3 = 4- trimetylsilyloksy- 4- etyl- l- heksyl)

En oppløsning av forbindelse 12 fremstilt i fremstilling 2 6 (1,0 g, 1,3 mmol), anthracen (1,0 g, 5,6 mmol) og trietylamin (3 dråper) i diklormetan (70 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved 15°C i 55 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (35 g kiselgel, 2% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: 6 = 0,05-0,10 (M, 21H), 0,54 (s, 3H), 0,80 (dt, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H), 1,0-2,05 (m, 20H), 2,16 (d, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,12 (m, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H), 4,85 (bd, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,23 (d, 1H) ppm.

Fremstilling 28:

Forbindelse 18 ( R3 = 6- metvl- 6- trimetvlsilyloksv- l- heptyl)

En oppløsning av 18-Crown-6 (264 mg, 1 mmol) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av en sprøyte i løpet av 3 minutter til en blanding av forbindelse 3 (561 mg, 1 mmol), 7-brom-2-metyl-2-trimetylsilyloksy-heptan (1,5 ml, 4 mmol) og kaliumhydrid (0,6 ml, 20% suspensjon i olje) omrørt under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 3 timer og opparbeidet (eter). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (75 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs olje som krystalliserte fra metanol.

NMR: 6 = 0,06 (m, 12H), 0,08 (S, 9H), 0,54 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,18 (S, 6H), 1,00-1,83 (m, 18H), 1,90 (m, 1H), 2,03 (bt,.lH), 2,15 (bd, 1H), 2,31 (bd, 1H) , 2,55 (dd, 1H) , 2,87 (bd, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H) , 4.98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,4), 4,46 (d, 1H, J=ll,4) ppm.

Fremstilling 29:

Forbindelse 31 ( R3 = 6- metvl- 6- trimetylsilyloksv- l- heptvl)

En oppløsning av forbindelse 18 fremstilt i fremstilling 28 (400 mg, 0152 mmol), anthracen (300 mg, 1,7 mmol) og trietylamin (3 dråper) i diklormetan (20 ml) under nitrogen i en Pyrex-kolbe ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultra-fiolett lampe, type TQ150z2 (Hanau) ved 15°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og

renset ved kromatografi (35 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs gummi.

NMR: & = 0,05 (m, 12H), 0,08 (s, 9H), 0,53 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,00-2,30 (m, 22H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,21-(m, 2h) 3,54 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.

Fremstilling 30:

1-( tert- butyldimetylsilvloksy)- 4- klor- butan

Til en oppløsning av 4-klor-butan-l-ol (10 ml, 100 mmol) i tørt diklormetan (100 ml) ble det tilsatt tert-butyldi-metylsilyloksyklorid (20,8 g, 120 mmol) og imidazol (13,61 g, 200 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Opparbeidingsdestillasjon (etylacetat) ga tittelforbindelsen som en olje, k.p.: 89-92°C/12 mBar.

NMR: 6 = 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,65 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,63 (t, 2H) ppm.

Fremstilling 31;

Forbindelse 9 ( R3 = 4- ftert- butyldimetvlsilyloksy)- 1- butyl) En oppløsning av 18-Crown-6- (264 mg, 1 mmol) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av en sprøyte i løpet av 2 minutter til en blanding av forbindelse 3 (561 mg, 1 mmol) 4-klor-l-tert-butyldimetylsilyloksy-butan (fremstilling 30) (1,5 ml, 5 mmol) og kaliumhydrid (0,6 ml, 20% suspensjon i olje) omrørt under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 3 1/2 time og opparbeidet (eter). Det rå produkt ble renset ved kromatografi (75 g kiselgel, 5% eter i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi en fargeløs gummi som krystalliserte fra metanol, s.p.: 91-96°C.

NMR: 6 = 0,03 (m, 6H) , 0,06 (s, 12H) , 0,54 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,00-1,83 (m, 14H) , 1,92 (m, 1H) , 2,03 (bt, 1H) , 2,14 (bd, 1H) , 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,57 (dd, 1H), 3,61 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,79 (d, 1H, J=ll,4), 6,46 (d, 1H, J=ll,4) ppm.

Fremstilling 32:

Forbindelse 13 ( R3 = 4- trimetylsiryloksy- 4-( l- propyl) - 1- heptyl)

Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 31, bortsett fra at 4-klor-l-tert-butyldi-metoksy-butan var erstattet med 7-brom-4-(1-propyl)-4-trimetylsilyloksy-heptan.

NMR: & 0,05 (m, 12H), 0,07 (s, 9H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H) , 0,87 (m, 6H) , 0,89 (s, 9H) , 1,07 (d, 3H) , 1,00-1,85 (m, 22H), 1,91 (m, 1H), 2,03 (bt, 1H), 2,19 (bd, 1H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,55 (t, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,3), 6,46 (d, 1H, J=ll,3) ppm.

Fremstilling 33: Forbindelse 5 ( R3 = 5- metyl- l- heksvl)

Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 31, bortsett fra at 4-klor-l-tert-butyldimetylsilyloksy-butan ble erstattet med l-brom-5-metyl-heksan, s.p.: 79-81°C.

NMR: 6 = 0,06 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,85 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,00-1,85 (m, 17H), 191 (m, 1H), 2,03 (bt, 1H), 2,16 (bd, 1H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=ll,4), 6,46 (d, 1H, J=ll,4) ppm.

Fremstilling 34:

Forbindelse 27 ( R3 = 4- trimetylsilyloksy- 4-( 1- propvl)- 1- heptvl)

Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 23, bortsett fra at forbindelse 17 fremstilt i fremstilling 22 ble erstattet med forbindelse 13 fremstilt i fremstilling 32.

NMR: & = 0,04 (m, 6H), 0,05 (s, 6H), 0,07 (s, 9H), 0,54 (s, 3H), 0,80-0,93 (m, 24H), l,m06 (d, 3H), 1,00-2,07 (m, 24H), 2,19 (m, 2H), 2,45 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (m, H), 5,17 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,2), 6,24 (d, 1H, J=ll,2) ppm.

Fremstilling 35: Forbindelse 20 ( R3 = 5- metyl- l- helcsyl)

Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 23, bortsett fra at forbindelse 17 fremstilt i fremstilling 22 ble erstattet med forbindelse 5 fremstilt i fremstilling 33.

NMR: 6 = 0,05 (s, 6H), 0,06 (s, 6H), 0,53 (S, 3H) , 0,85 (d, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d, 3H), 1,00-1,92 (m, 18H), 1,98 (bt, 1H) , 2,18 (m, 2H) , 2,44 (dd, 1H) , 2,82 (bd, 1H) , 3,18 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.

Fremstilling 36:

Forbindelse 23 ( R3 - 4- tert- butyldimetylsilyloksv- l- butyl)

Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 23, bortsett fra at forbindelse 17 fremstilt i fremstilling 22 ble erstattet med forbindelse 9 fremstilt i fremstilling 31.

NMR: 5 = 0,05 (m, 18H), 0,53 (s, 3H), 0,87 (m, 27H), 1,06 (d, 3H), 1,00-2,30 (m, 18H), 2,44 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,22 (m, 2H) , 3,57 (m, 1H) , 3,61 (t, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,99 (d, 1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) ppm.

Fremstilling 37;

Forbindelse 8 fR<3> = 2-( l- hydroksycykloheksyl) etyl)

Under anvendelse av fremgangsmåten i fremstilling 11, bortsett fra at man erstattet 2-cykloheksyliden-l-brometan (2,5 g) med 3,3-dimetylallylbromid, ble mellomprodukt-forbindelsen III (R<3> = CH2-CH=C-(CH2)4~CH2) oppnådd. Denne forbindelse (100 mg) erstattet forbindelse 4 i fremgangsmåten i fremstilling 12 til å gi 8.

NMR i overensstemmelse med strukturen.

Fremstilling 38:

Forbindelse 22 ( R3 = 2-( l- hvdroksycykloheksyl) etyl)

Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i fremstilling 13, men man erstattet forbindelse 7 med forbindelse 8.

NMR i overensstemmelse med strukturen.

Fremstilling 39;

Forbindelse 19 ( R3 = 7- metvl- 7- trimetvlsilyloksy- l- oktyl)

Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i fremstilling 28, men man erstattet 7-brom-2-metyl-2-trimetylsilyloksy-heptan med 8-brom-2-metyl-2-trimetylsilyloksy-oktan.

NMR i overensstemmelse med strukturen.

8-brom-2-metyl-2-trimetylsllyloksy-oktanet anvendt i frem-stillingen ble fremstilt analogt med metoden beskrevet for lavere homologer i PCT/DK89/00079. K.p.: 92-95°C/0,l mmHg.

NMR: 6 = 0,09 (s, 9H), 1,18 (s, 6H), 1,2-1,5 (m, 8H9, 1,85 (m, 2H), 3,40 (t, 2H).

Fremstilling 40:

Forbindelse 32 fR<3> = 7- metvl- 7- trimetylsilYloksy- l- oktYl)

Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i fremstilling 29, men man erstattet forbindelse 18 med forbindelse 19.

NMR i overensstemmelse med strukturen.

EKSEMPEL 1

1 fS). 3f R)- Dihvdroksv- 20( R)- f5'- hvdroksv- 5'- metvl- 1'- heks-yloksy)- 9. 10- secopregna- 5( Z ). 7 CE ). 10( 19)- trien

( forbindelse 109)

Forbindelse 33 fremstilt i fremstilling 4 (60 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i etylacetat (0,5 ml) og acetornitril (5 ml) ble tilsatt. En 5% oppløsning av hydrofluorsyre i acetonitril/vann 8:1 (0,5 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt under nitrogen i 1 time. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og vann (10 ml) , tørket og fordampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi (kiselgel, etylacetat som elueringsmiddel) til å gi 109.

NMR: = 0,56 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,10-2,05 (m, 24H), 2,15 (bd, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 5,32 (bs, 1H), 5,99 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) ppm.

Den samme forbindelse ble oppnådd når forbindelse 28 (fremstilling 25) ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor forbindelse 33.

EKSEMPEL 2

KS) . 3 ( R) - Dihvdroksv- 20 ( R) - ( 2 »- hvdroksv- 3 '- metvl- 1' - butoksy)- 9. 10- seco- precma- 5( Z). 7( E). 10( 19)- trien

( forbindelse 101)

En oppløsning av 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(2•-hydroksy-3l<->metyl-l'-butoksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien (forbindelse 34) (80 mg), trietylamin (0,2 ml) og anthracen (50 mg) i diklormetan (8 ml) ble bestrålt med lys fra en høytrykks-ultrafiolett lampe (type TQ150z; Hanau) i 1 time. Oppløsningen ble så filtrert og konsentrert og produktet renset ved kromatografi (kiselgel, etylacetat som elueringsmiddel) til å gi tittelforbindelsen. Den ca. 1:1 blanding av 2•-epimerene oppnådd fra sekvensen som involve-rer den racemiske sidekjedeoppbyggende blokk ga følgende

NMR:

6 = 0,54 og 0,56 (2S, 3H), 0,89 (s, 3H, J=6,8), 0,96 (d, 3H, J=6,8), 1,02-2,10 (m, 19H), 2,30 (m, 1H), 2,58 m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,10-3,61 (m, 5H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,98 (d, 1H, J=ll,2), 6,36 (d, 1H, J=ll,2).

EKSEMPEL 3

KS) . 3 ( R) - Dihvdroksv- 20 ( R) - ( 3 ' - hvdroksv- 3 ' - metyl- 1' - butoksy)- 9. lO- seco- preona- 5( Z). 7( E). 10( 19)- trien

( forbindelse 102)

En oppløsning av forbindelse 21 (35 mg) i acetonitril (4 ml) og 40% vandig hydrofluorsyre 80,2 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 time. Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og deretter saltvann. Etyl-acetatoppløsningen ble tørket og konsentrert i vakuum til å gi et residuum som ble renset ved kromatografi (kiselgel, etylacetat som elueringsmiddel) til å gi tittelforbindelsen.

NMR: = 0,54 (s, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,35-2,20 (m, 17H), 2,30 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,55 (s, 1H) , 3,82 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,31 (m,

1H), 5,98 (d, 1H, J=ll,3), 6,37 (d, 1H, J=ll,3).

EKSEMPEL 4

1( S) . 3 ( R) - Dihvdroksv- 20 ( R) - ( 4 ' - hvdroksv- 4' - metvl- 1 ' r>en-tyloksv)- 9. lO- seco- preona- 5( Z). 7( E) . 10( 19)- trien

( forbindelse 105)

Forbindelse 24 fremstilt i fremstilling 16 (128 mg, 0,2

mmol) ble oppløst i etylacetat (0,2 ml) og acetonitril (4,4 ml) ble tilsatt under kraftig omrøring. En oppløsning av 5% hydrofluorsyre i acetonitril/vann 8:1 (1,94 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet (etylacetat) og renset ved kromatografi (35 g kiselgel, 80% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

NMR: & = 0,54 (s, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,05-2,50 (m, 21H), 2,59 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 4, 21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,98 (d, 1H, J=ll,3), 6,37 (d, 1H, J=ll,3) ppm.

EKSEMPEL 5

1( S). 3 fR)- Dihvdroksv- 20( R)-( 4 *- hvdroksy- 4'- etvl- 1'-hek-svloksy)- 9. lO- seco- precma- 5( Z). 7( E). 10( 19)- trien ;( forbindelse 106) ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 4 og erstatte forbindelse 24 med forbindelse 25 eller 26 (fremstilling 17 eller 27), oppnås den ønskede forbindelse som en fargeløs gummi. ;NMR: 6 = 0,56 (s, 3H), 0,85 (dt, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,47 (bq, 1H), 1,00-2,22 (m, 20H), 2,31 (dd, 1H), 2,61 (bd, 1H), 2,83 (bd, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,23 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 6 ;1 fSl. 3( R)- Dihvdroksv- 20( R)-( 5'- hvdroksv- 5'- etvl- 1'-hen-tyloksy)- 9. 10- seco- pregna- 5( Z). 7( E) f10 f19)- trien ;( forbindelse 110) ;Forbindelse 29 fremstilt i fremstilling 24 (40 mg, 0,085 mmol) ble oppløst i etylacetat (0,1 ml) og acetonitril (2,3 ml) ble tilsatt. En oppløsning av 5% hydrofluorsyre i acetonitril/vann 8:1 (1,05 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet (etylacetat) og renset ved kromatografi (30 g kiselgel, 50% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse. ;NMR: 6 = 0,56 (s, 3H), 0,85 (t, 6H), 1,08 (d, 3H), 1,45 (q, 4H), 1,02-2,09 (m, 21H), 2,17 (bd, 1H), 2,32 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,83 (bd, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 7 ;KS). 3( R)- dihvdroksv- 20 fR)- ( 6'- hvdroksv- 1'- heksvloksvl-9. 10- seco- pregna- 5( Z), 7( E). 10( 19)- trien ( forbindelse 111) ;Forbindelse 30 fremstilt i fremstilling 23 (233 mg, 0,3 mmol) ble oppløst i etylacetat (0,6 ml) og acetonitril (8 ml) ble tilsatt under kraftig omrøring. En oppløsning av 5% hydrofluorsyre i acetonitril/vann 8:1 (4,0 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet (etylacetat) og renset ved kromatografi (40 g kiselgel, 80% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs gummi. ;NMR: 6 = 0,55 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,00-2,22 (m, 24H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,83 (bd, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 8 ;KS). 3 fR)- Dihydroksv- 20( R)-( 6'- hydroksv- 6'- metvl- 1'- he<p>t-yloksv)- 9. 10- seco- pregna- 5( Z), 7( E). 10 f19)- trien ;( forbindelse 112) ;En oppløsning av forbindelse 31 fremstilt i fremstilling 29 (300 mg) og tetrabutylammoniumfluroidtrihydrat (1,16 g) ble omrørt under nitrogen ved 60°C i 60 minutter. Etter avkjø-ling ble reaksjonsblandingen opparbeidet (etylacetat) og renset ved kromatografi (35 g kiselgel, 80% etylacetat i petroleumeter som elueringsmiddel) til å gi den ønskede forbindelse som en fargeløs gummi. ;NMR: & = 0,55 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,00-2,22 (m, 24H), 2,30 (dd, 1H), 2,60 (DD, lh), 2,84 (BD, lh), 3,22 (M, lh) , 3,55 (M, lh) , 4,22 (M, lh) , 4,43 (M, lh) , 5,00 (M, lh), 5,32 (M, lh), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 9 ;1( S). 3 fR)- Dihvdroksv- 2 0 ( R ) — f41- hvdroksv- 4'- fl"- propvl) - 1' - ;heptYloksY)- 9. 10- seco- preqna- 5( Z) »7( E). 10( 19)- trien ;( forbindelse 107) ;Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at forbindelse 24 fremstilt i fremstilling 16 ble erstattet med forbindelse 27 fremstilt i fremstilling 34. ;NMR: & = 0,55 (S, 3H), 0,91 (t, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,1-2,05 (m, 25H), 2,15 (bd, 1H), 2,32 (dd, 1H), 2,60 (bd, 1H), 2,82 (m, 1H) , 3,22 (m, 2H) , 3,56 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 5,00 (bs, 1H) , 5,32 (bs, 1H) , 5,99 (d, 1H) , 6,48 (d, ;1H) ppm. ;EKSEMPEL 10 ;1( S). 3 fR)- DihvdroksY- 20( R )-( 5' metvl- 1'- heksvloksv)- 9. 10-seco- pregna- 5( Z), 7( E). 10( 19)- trien ( forbindelse 108) ;Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at forbindelse 24 fremstilt i fremstilling 16 ble erstattet med forbindelse 20 fremstilt i fremstilling 35. ;NMR: 6 = 0,56 (s, 3H), 0,86 (d, 6H), 1,07 (d, 3H), 1,00-2,07 (m, 21H), 2,16 (bd, 1H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (bd, 1H), 2,82 (bd, 1H) , 3,20 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,23 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H) 5,00 (bs, 1H) , 5,32 (m, 1H) , 6,00 (d, 1H, J=ll,3) 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 11 ;1( S) . 3( R)- Dihvdroksv- 20( R)-( 4 1- hydroksv- 11- butvloksv)- 9.10-seco- pregna- 5( Z) . 7 ( E) . 10 ( 19) -- brien ( forbindelse 104) ;Forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at forbindelse 24 fremstilt i fremstilling 16 ble erstattet med forbindelse 23 fremstilt i fremstilling 36. ;NMR: 6 = 0,56 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,00-2,20 (m, 19H), 2,32 (dd, 1H) , 2,62 (m, 1H) , 2,84 (bd, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 3,61 (m, 3H) , 4,22 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H) , 5,32 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) ppm. ;EKSEMPEL 12 ;KS) . 3 ( R) - Dihydroksy- 20 ( R) -( 2'- ( lw- hydroksvcykloheksyl) etoksv) - 9. 10- seco- pregna- 5( Z) . 7 ( E) . 10( 19)- trien ;( forbindelse 103) ;Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 3, men der man erstattet forbindelse 21 med forbindelse 22. ;NMR i overensstemmelse med strukturen. ;EKSEMPEL 13 ;KS). 3( R)- Dihydroksv- 20( R)-( 7'- hvdroksv- 7 *- metvl- 1»-oktvloksy)- 9. 10- seco- precma- 5( Z), 7( E). 10( 19)- trien

( forbindelse 113)

Forbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 8, borsett fra at man erstattet forbindelse 31 med forbindelse 32.

NMR i overensstemmelse med strukturen.

EKSEMPEL 14

Kapsler inneholdende forbindelse 106

106 ble oppløst i arachisolje til en endelig konsentrasjon på 1 ug 106/ml olje. 10 vektdeler gelatin, 5 vektdeler glycerin, 0,08 vektdeler kaliumsorbat og 14 vektdeler destillert vann ble blandet sammen under oppvarming og formet til myke gelatinkapsler. Disse ble så hver fylt med 100 ul av forbindelse 106 i oljeoppløsning slik at hver kapsel inneholdt 0,1 jig 106.

EKSEMPEL 15

Dermatoloaisk krem inneholdende forbindelse 106

I 1 g mandelolje ble det oppløst 0,05 mg 106. Til denne

oppløsning ble det tilsatt 40 g mineralolje og 20 g selv-emulgerende bivoks. Blandingen ble oppvarmet til flytende form. Etter tilsetning av 40 ml varmt vann ble blandingen godt blandet. Den resulterende krem inneholder ca. 0,5 \ xg 106 pr. gram krem.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I hvor formel R er en alkylgruppe med 4-12 karbonatomer ifølge formel II hvor n er et helt tall fra 1-7; R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, står for hydrogen, C^-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, eller R<1> og R<2> kan, sammen med karbonatomet (merket med en stjerne i formel II) som bærer en gruppe X, danne en C3-Cg-karbocyklisk ring; og X står for hydrogen eller hydroksy, karakterisert ved at man utfører følgende trinn, hvor a) 1(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyloksy)-20(S)formyl-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien, eller en annen tilsvarende forbindelse med andre i og for seg kjente hydroksylbeskyttelsesgrupper, oksyderes med oksygen i nærvær av en basisk katalysator slik at det dannes 1(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyloksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20-on, eller tilsvarende beskyttede forbindelse; b) 1(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyloksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20-on, eller en annen tilsvarende forbindelse med andre i og for seg kjente hydroksylbeskyttelsesgrupper, reduseres f.eks. ved natriumborhydrid slik at det dannes 1(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyl-oksy) -9 , 10-seco-pregna-5 (E) ,7(E),10(19)-trien-20(R)-ol, eller tilsvarende beskyttede forbindelse; c) l(S),3(R)-bis-(tert-butyldimetylsilyloksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20(R)-ol, eller en annen tilsvarende forbindelse med andre i og for seg kjente hydroksylbeskyttelsesgrupper, alkyleres under basiske betingelser med en sidekjedebyggende blokkering med formel Z-R<3>, hvor Z er en avgående gruppe såsom halogen, p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy, for å danne en forbindelse med formel III hvor R<3> er R som definert ovenfor eller en analog derav eller eventuelt en radikal som kan omdannes til R, eller tilsvarende beskyttede forbindelse; d) en forbindelse med ovennevnte formel III underkastes en triplett-sensitivisert fotoisomerisering, og hvis nødven-dig, omdannelse av R<3> til R og avspaltning av beskyttelses-gruppene, for å danne den ønskede forbindelse med formel I

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel I, karakterisert ved at diastereomeren av forbindelsen med formel I fremstilles i ren form eller at man fremstiller en blanding av diastereoisomerer av en forbindelse med formel I.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse valgt fra gruppen som består av a) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4,-hydroksy-4<»->etyl-l'-heksyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien b) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(6'-hydroksy-ll<->heksyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien c) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5'-hydroksy-5l<->etyl-l'-heptyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien d) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5<»->hydroksy-5,-metyl-l'-heksyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien e) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5'-metyl-l,-heksyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien f) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4l<->hydroksy-4'-(l"-propyl) l'-heptyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien g) 1(S),3(R)-dihydroksy-2 0(R)-(4•-hydroksy-4•-metyl-11- pentyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, eller h) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3'-hydroksy-3•-metyl-1•- butyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Mellomprodukt for syntese av forbindelser med formel I og analoger derav, karakterisert ved at det er 1(S),3(R)-bis(tert-butyldimetylsilyloksy)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20(R)-ol.