NO177749B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2,4,8-tri-substituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naftylen-3,5-(4H)-dioner - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:

hvori Rx er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Cx~ C6-alkyl, 4-klorfenyl, benzyl og (4-nitrofenyl)metyl; R2 og R3 er hydrogen eller Ci-Cs-alkyl; RA er 3-pyridinyl eller hvor R6 og R7 er de samme eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, jod og trifluormetyl; R5 er hydrogen eller Ci-Cs-alkyl; A-B er -C=C-R3- eller

Disse er nyttige som antihypertensive midler og/eller midler for behandling av kognitive og beslektete nervesykdomsproblemer hos pattedyr og som mellomprodukter.

Det er kjent i teknologien å anvende organiske forbindelser som antihypertensiva og/eller som midler for behandling av kognitive og beslektete nervesykdomsproblemer hos pattedyr.

Dusza et al., US-patent nr. 4 236 005 beskriver substituerte pyrazol-(l,5-a)pyrimidiner (I) og imidazo-(l,5-a)pyrimidin (II)-forbindelser med formelen:

hvori Rx er hydrogen eller alkyl som har fra 1-3 karbonatomer; R2 er valgt fra gruppen bestående av fenyl, orto-trifluormetylfenyl, meta-trifluormetylfenyl og meta-metoksyfenyl; R3 er hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, cyanometyl, karbamoyl eller alkyl som har fra 1-3 karbonatomer; og RA er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, formyl, karboksyl, cyano, hydroksymetyl, N-hydroksyformimidoyl, alkyl som har fra 1-3 karbonatomer,

hvori R er alkyl med fra 1-3 karbonatomer; som har sentral-nervesystemaktivitet og er nyttige som anxiolytiske midler.

Dusza et al., US-patent nr. 4 281 000 beskriver pyrazol(l,5-a)pyrimidin-forbindelser med formelen:

hvori Ra er hydrogen eller alkyl som har fra 1-3 karbonatomer; R2 er valgt fra gruppen bestående av hvori R' er hydrogen eller alkyl som har fra 1-3 karbonatomer; R3 er hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, cyanometyl, karbamoyl eller alkyl som har fra 1-3 karbonatomer; R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, formyl, karboksyl, cyano, hydroksymetyl, N-hydroksyformimiddyl, alkyl som har fra 1-3 karbonatomer, hvori R er alkyl som har fra 1-3 karbonatomer; og som har anxiolytisk aktivitet. Dusza et al., US-patent nr. 4 178 449 beskriver substituerte pyrazol (1,5-a) pyrimidiner og imidazo(l, 5-a).pyrimidiner med formlene hvori Rx, R2, R3 og R4 er som definert i forhold til formlene (I) og (II); og som har anxiolytisk aktivitet. Epstein et al., US-patentsøknad serie nr. 07/278 296, inngitt 30. november 1988, nå innvilget, beskriver forbindelser med formelen hvori Rx og R2 begge enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl (Ci-CJ , benzoyl, mono- eller disubstituert benzoyl hvori substituentene er alkyl (C-L-Cg)<*>, alkoksy (C^-Cg) , acyloksy (C2-C7) , halogen, nitro eller trifluormetyl, og grupper med formlene hvori n er et helt tall fra 1-3 og R er hydroksy, 4-morfolinyl, lH-imidazol-l-yl, -CH(alkoksy( C^ C^ )2, a-hydroksy-benzyl, fenyl eller mono- eller disubstituert fenyl hvori substituentene er halogen eller alkyl (Ci-Cg) ; Rx og R2 til sammen med sine assosierte nitrogen er 4-morfolinyl eller en gruppe med formelen -N(CH2)m, hvori m er et helt tall på 2-6; R3 er hydrogen eller alkyl (C]-C6) , RA er hydrogen, halogen, alkoksy (C^-C^) , alkyl (Cx-C^) eller trifluormetyl; og R5 er hydrogen eller alkyl (C^-C,;) ; og som er nyttige ved behandling av kognitiv og beslektete nervesykdomsproblemer hos varmblodige dyr. Francis et al., US-patent nr. 4 713 387 beskriver tria-zoloquinazolin-forbindelser med formelen ;hvori Rx er eventuelt substituert fenyl, pyridyl, furyltienyl, dihydro- eller tetrahydrofuranyl eller tienyl, pyranyl, eller O-ribofuranosyl; R2 er hydrogen eller laverealkyl; X er oksygen, svovel eller NR3, hvor R3 er hydrogen, laverealkyl, aryl-laverealkyl, cykloalkyl, laverealkenyl, hvori den umettete binding er atskilt fra nitrogenatomet ved minst ett mettet karbonatom, laverealkynyl hvori den umettete binding er atskilt fra nitrogenet ved minst ett mettet karbonatom, aryl, amino-laverealkyl, laverealkylamino-laverealkyl, di-laverealkylamino-laverealkyl eller hydroksy-laverealkyl; og Ring A er usubstituert eller substituert med laverealkyl, lavereal-koksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, lavere-alkyltio, laverealkylsulfony1, laverealkylsulfinyl eller aryl-laverealkoksy; og som er nyttige som adenosin-antagonister og benzodiazepin-antagonister. ;Dessuten må nevnes Hamilton et al., US-patent nr. 4 614 732 som beskriver N<6->acenaftyladenosiner og analoger derav som er nyttige ved senkning av blodtrykket hos pattedyr. ;Ingen av patentene ovenfor beskriver de nye 2,4,8-trisubstituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)dioner fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse. Overraskende har dion-forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse antihypertensiv-aktivitet og er nyttige som midler ved behandling av kognitive og beslektete nervesykdomsproblemer hos pattedyr. ;Spesielt foretrukne forbindelser er 7-(3-trifluormetyl)-fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion; 7,8-dihydro-8-(3-trifluormetyl)fenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion; 8-(2,5-diklorfenyl)-2-metyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion; 4-metyl-8-(3-trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion; 8-(3-pyridinyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion; 4-(4-klorfenyl)-8-(3-trifluormetyl)-fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion; 3,5-diokso-8-(3-trifluormetyl)fenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-4(5H)-acetamid; 4-etyl-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5(4H)-dion; 4-((4-nitro-fenyl)metyl)-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion; og 4-(fenylmetyl)-8-(3-rifluor-metyl )fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3, 5(4H)-dion. ;Nye blandinger som inneholder forbindelsene er nyttige som antihypertensive, midler og som nootropiske midler hos pattedyr kan anvendes for behandling av hypertensjon, og kognitive og beslektete nervesykdomsproblemer hos pattedyr. ;De nye organiske forbindelser er nyttige som antihypertensive midler og/eller som midler for behandling av kognitive og beslektete nervesykdomsproblemer hos pattedyr. ;Noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har også anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av sine alkylerte analoger. ;De nye forbindelsene kan vanligvis oppnås som hvite til lyse gule krystallinske faste stoffer som har karakteristiske smeltepunkter og absorpsjonsspektra. De er vanligvis løselige i organiske løsningsmidler såsom lavere alkanoler, acetonitril, kloroform, diklormetan, N,N-dimetylformamid, dioksan, toluen og liknende, men er vanligvis uløselige i vann. ;De nye 2,4,8-trisubstituerte 4,5-dihydro-3H,6H-1, 4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5-dioner kan ifølge den foreliggende oppfinnelse lett fremstilles som vist i følgende generelle reaksjonsskjema: ;(a) omsetning av en forbindelse med formelen ;hvor R2, R3, R4, R5 og A-B er som definert ovenfor og G er etoksy eller NH2 med enten (b) (i) en forbindelse med formelen Rx-NCO når G er etoksy og Rx er som definert, hvilket gir en forbindelse med formelen hvor Rlr R2, R3, R4, R5 og A-B er som ovenfor definert og OEt er etoksy, og (b) (ii) omsetning av produktet fra trinn (b) (i) med en base, hvilket gir en forbindelse med formelen ;hvor Rx, R2, R3, R4, R5 og A-B er som ovenfor definert; eller når G er NH2 i formelen (V) under (a) ovenfor, med ;(c) (i) en forbindelse med formelen ;i et inert løsningsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formelen ;hvor R2, R3, R4, R5 og A-B er som definert ovenfor; og ;(c) (ii) omsetning av produktet fra trinn (c) (i) med et alkyleringsmiddel for fremstilling av en forbindelse med formelen ;;hvor Rx, R2, R3, Ra/ R5 og A-B er som definert ovenfor. ;Noen av mellomproduktene kan fremstilles som følger: hvor Rlr R2, R3, R4, R5 og A-B er som ovenfor definert i formelen (III), X er oksygen eller svovel, G er NH2 eller etylester (OEt), Y er brom eller jod og Z er ;klor eller metoksy. ;Som vist heri ovenfor blir (1) en 2,7-disubstituert 4,5-dihydro, eller 4,5,6,7-tetrahydropyrazol-(l,5-a)pyrimidin-3-karboksylsyre, etylester (Va) (fremstilt som beskrevet i US-patent 4 178 449) omsatt med et substituert isocyanat med formelen R^-NCO (IVa) , hvor Rx er som ovenfor definert, i et inert løsningsmiddel såsom toluen, ved oppvarming ved tilbake-løpstemperatur i 4-96 timer for fremstilling av den tilsvarende 4-substituerte aminokarbonyl-4,5-dihydro- eller 4,5,6,7-tetrahydropyrazol-(1,5-a)pyrimidin-3-karboksylsyre, etylester (Illa). Den 4-substituerte aminokarbonyletylester (Illa) blir deretter omsatt med en base, såsom natriumhydroksyd, under omrøring ved ca. 120°C i 2-5 timer. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøle seg til romtemperatur. Det faste stoff som dannes blir oppsamlet, og vasket med vann etterfulgt med iseddiksyre, og deretter tørket i vakuum, og gir de 2,4,8-trisubstituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-dioner og de 7,8-dihydro-2,4,8-trisubstituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dioner (Ia). ;Alternativt blir (2) et 2,7-disubstituert 4,5-dihydro, eller 4,5,6,7-tetrahydropyrazol-(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (Vb) (fremstilt ved reduksjon av et pyrazol-(1,5-a)pyrimidin på den måten som er beskrevet i Tseng et al., US-patent nr. 4 847 256) omsatt med 1,1'-karbonyldiimidazol, fosgen, eller dimetylkarbonat og liknende (IVb), under nitrogen i et inert løsningsmiddel, såsom p-dioksan eller tetrahydrofuran, ved oppvarming ved tilbakeløpstemperatur i 4-96 timer for fremstilling av det tilsvarende 2,8-disubstituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion eller det 7,8-dihydro-2,8-disubstituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion (Illb). Dionet (Illb) kan deretter alkyleres under nitrogen ved romtemperatur i et løsningsmiddel såson N,N-dimetylformamid og liknende ved anvendelse av natriumhydrid som base med et alkyleringsmiddel (Ila), såsom metyljodid, 2-jodacetamid, jodetan, 4-nitrobenzylbromid eller benzylbromid og liknende i 6-60 timer. Fordampning av løs-ningsmiddelet gir et fast stoff som blir vasket med vann, filtrert og renset på konvensjonell måte ved anvendelse av løsningsmidler som kloroform, diklormetan, eter, heksan, acetonitril, N,N-dimetylformamid og liknende, for å gi de 2,4,8-trisubstituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dioner eller de 7,8-dihydro-2,4,7-trisubstituerte 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dioner (Ib). ;Mellomproduktforbindelsene 4,5-dihydropyrazol-(1,5-a)pyrimidin ble vanligvis fremstilt som følger: Et pyrazol-(l,5-a)pyrimidin med en hydrogen-, fenyl-, substituert fenyl-eller heteroarylgruppe i C-7-stilling og en elektron-tiltrek-kende gruppe i C-3-stilling ble omsatt med natriumcyanoborhydrid ved omrøring i iseddiksyre under inert atmosfære i isbad i ca. 1 time, deretter ved romtemperatur i fra 1-12 timer og det resulterende bunnfall oppsamlet og vasket med vann. Det faste stoff ble løst i et inert løsningsmiddel såsom diklormetan eller acetonitril og liknende, og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat. Separasjon og fordampning av den organiske fase ga det rå dihydroprodukt som ble omkrystallisert fra et løsningsmiddel såsom isopropylalkohol eller acetontril og liknende eller en blanding av løsningsmidler såsom eter-heksan, kloroform-metanol eller N,N-dimetyl-formamid-acetonitril og liknende. ;Når dihydroproduktet ble redusert med trietylsilan i trifluoreddiksyre ved 60°C i 1-24 timer ifølge fremgangsmåten til Lanzilotti et al., J. Org. Chem., 44, 4809 (1979) og reaksjonsblandihgen ved omgivende temperatur ble gjort svakt basisk (pH 9) med vandig kaliumhydroksyd, ble 4,5,6,7-tetra-hydropyrazol-(1,5-a)pyrimidin-produktet utfelt, deretter isolert og renset ved krystallisasjon eller kromatografi. ;Pyrazol-(1,5-a)pyrimidinene er beskrevet i US-patentene nr. 4 178 449, 4 236 005, 4 281 000 og 4 521 422. De blir fremstilt ved kondensasjon av 3-aminopyrazoler og substituerte 3-aminopyrazoler med 1,3-karbonylforbindelser som beskrevet i J. Med. Chem., 18, 645 (1974), J. Med. Chem., 18, 460 (1975), J. Med. Chem., 20, 386 (1977), Synthesis, 673 (1982) og refe-ranser som inneholdes deri. ;Det er blitt funnet at anvendelse av natriumcyanoborhydrid i eddiksyre frembyr en enkel og bekvem regioselektiv metode for reduksjon av pyrazol-(l,5-a)pyrimidiner og deriva-ter derav, som bærer funksjonelle grupper såsom halogener, nitriler, amider, amidiner, estere, karboksylsyrer og aryl-ketoner, uten å redusere disse gruppene, og tilveiebringer sluttproduktene i høyere utbytte enn det som oppnås med andre reduksjonsmidler. I virkeligheten er noen av de ovenfor beskrevne funksjonelle gruppene kjent for å bli påvirket av andre reduksjonsmidler, under dannelse av blandinger av pro-dukter som krever anvendelse av tidskrevende separasjonstek-nikker for å oppnå det ønskete produkt. ;I visse tilfeller vil reduksjonen av pyrazol-(1,5-a)pyrimidin-derivater med natriumcyanoborhydrid i iseddiksyre føre til reduksjon til tetrahydroderivatet sammen med dihydroproduktet. ;En annen effektiv måte for reduksjon av pyrazol-(1,5-a)pyrimidinene gjelder anvendelse av natriumborhydrid i iseddiksyre. Selvom denne metoden er effektiv, gir den ikke utbytter som kan sammenliknes med dem som oppnås ved anvendelse av natriumcyanoborhydrid. Denne forskjell kunne skyldes det faktum at natriumcyanoborhydrid er mere stabilt i iseddiksyre enn natriumborhydrid er, selvom oppfinneren ikke ønsker å være bundet av noen som helst teori. Det er også blitt oppdaget at når natriumborhydrid blir omsatt med et pyrazol-(1,5-a)pyrimidin-derivat såsom 7-(4-klorfenyl)-5-metylpyrazol-(1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril eller 7-(3-klorfenyl)-5-metylpyra-zol- (1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril i tetrahydrofuran:metanol ;(1:1) ved omrøring ved romtemperatur i 24 timer eller ved 55"C i 6 timer, oppnås den tilsvarende tetrahydro-forbindelsen. ;Ytterligere en annen måte for reduksjon av pyrazol-(1,5-a)pyrimidiner eller ytterligere reduksjon av 4,5-dihydropyrazol-(l,5-a)pyrimidiner til 4,5,6,7-tetrahydroformen ligger i den katalytiske hydrogenering av forbindelsen ved omrysting i et egnet apparat, såsom en Parr-ryster, med et løsningsmid-del såsom etylacetat, N,N-dimetylformamid, eller liknende, i nærvær av en katalysator såsom 10% palladium på karbon under et begynnende hydrogentrykk på fra 2,3 til 13,6 kg inntil opptaket av hydrogen er fullstendig, etterfulgt av separasjon og rensing av reduksjonsproduktet ved konvensjonelle midler. ;De nye forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er aktive hypotensive midler ved ikke-toksiske doser når de administreres til pattedyr. Disse forbindelser ble testet for hypotensiv aktivitet ved fremgangsmåten til P.S. Chan og D.W. Poorvin, Clinical and Experimental Hypertension, 1 (6), 817-830 (1979). 16 uker gamle, spontant hypertensive hannrotter av Okamoto-stammen med et gjennom-snittlig midlere arterieblodtrykk på 160 ± 1,5 mm kvikksølv anvendes i testen. 1-3 rotter anvendes pr. testforbindelse. En rotte doseres gjennom sonde med en testforbindelse, oppslemmet i 2% for-kokt stivelse ved en konsentrasjon på 50 mg/ml, ved en dosering på 100 mg/kg legemsvekt eller mindre, med 0,9% natriumklorid-konsentrasjon i en dosering på 25 ml/kg legemsvekt. En andre identisk dose av testforbindelsen, uten natriumklorid, ble gitt 24 timer senere. Ved 28 timer etter initialdosen måles det midlere arterieblodtrykket ved fremgangsmåten til Chan og Poorvin vide supra. Fremgangsmåten gjentas om nødvendig med en andre og en tredje rotte. ;Resultatene av denne test på representative forbindelser vises nedenfor i tabell I. ;De nye forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har evnen til å forbedre nervefunksjonen hos varmblodige dyr som er påvirket av nevrologiske sykdomspro-blemer, omfattende kognitiv forringelse i sammenheng med nedsatt nervefunksjon som forekommer ved cerebral insuffisiens, aldring, demens og liknende tilstander. ;Den hypoksiske overlevingstest er en nyttig in vivo-test for måling av effektiviteten for medikamenter som virker på sentralnervesystemet til å forbedre overlevingen i et hypoksisk miljø, i forhold til det kjente parasympatomimetiske middel fysostigmin. Denne bestemmelse viser overlevelses-forbedringen for dyr i et hypoksisk miljø etter behandling med medikamentet, sammenliknet med kontrolldyr behandlet med saltløsning. ;Utstrakt testing har vist at under betingelser med 10% oksygen vil bare 5-10% av kontrollmusene (behandlet med salt-løsning) overleve etter 5 minutter, mens 60-80% av de fysostigminbehandlete musene vil overleve. Medikamenter injiseres interperitonealt til grupper av mus 3 0 minutter før de plasseres i en hypoksisk blanding, og overlevingen blir målt. Rationalen med denne test er at medikamenter som forbedrer overlevingen under hypoksiske betingelser uten medfølgende depresjon eller sedative sidevirkninger, kan gjøre dette ved å forbedre hjernemetabolismen, dvs. ved å forbedre energiforsyn-ingen i forhold til behovet og således bevare normal hjerne-funksjon under betingelser med redusert energimetabolisme. Gitt hjernens avhengighet av en konstant energiforsyning, kan medikamenter som har denne egenskap ha mange langtrekkende terapeutiske indikasjoner, omfattende restitusjon fra slag og lukkete hodeskader, og reduksjon av de skadelige virkningene av aldersbetingete mangler ved sentralnervesystemet. Hos f.eks. aldrende og senil demente mennesker antas utilstrekke-lig energimetabolisme å bidra signifikant til de nevrokjemiske og nevrofysiologiske funksjonsforstyrrelser under aldringen. ;Grupper på 20 Royal Hart-mus (6 uker gamle) blir injisert intraperitoneait med testforbindelse (1-200 mg/kg) 30 minutter før plassering i en hypoksisk blanding (10% oksygen i 90% karbondioksyd) og måling av overlevingen etter 5 minutter. ;En annen gruppe på 20 mus injiseres interperitonealt med saltløsning (0,01 ml/g legemsvekt) og behandlet som beskrevet ovenfor. ;Ytterligere en annen gruppe på 20 mus blir injisert intraperitoneait med 0,125 mg/kg av fysostigmin og behandlet som beskrevet ovenfor. ;Resultatene av denne test på en representativ forbindelse fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er gjengitt i tabell II. ;En annen in vivo-test i forbindelse med nedsatt nervefunksjon hos pattedyr er testen for passiv unngåelse av anoksisk indusert amnesi. Denne test anvendes for bestemmelse av dempningen av anoksisk indusert amnesi hos mus behandlet med et medikament, sammenliknet med kontrolldyr behandlet med saltløsning uten noe medikament. ;Det anvendes en sjokkmotivert fremgangsmåte med enkelt-forsøk, "step-through" passiv unngåelse. Grupper på 25 middel-aldrende Swiss-Webster-mus (9 måneder gamle) plasseres enkeltvis i frontkammeret i en 2-kammerboks og tillates frivillig å bevege seg over i bak-kammeret. Så snart som musen kommer over i bakkammeret, vil en dør automatisk ramme dyret, og et svakt elektrisk sjokk (0,4 mA i 4 sekunder) blir avgitt til dyrets føtter. Etter fotsjokket blir musene til å begynne med plas-sert i et anoksisk miljø (0% oksygen) i 12 sekunder, hvilket raskt induserer bevisstløshet. De plasseres deretter i et hypoksisk miljø (15% oksygen) i 4 minutter, hvilket forlenger den oksygenberøvete tilstand, og opprettholder bevisstløs-heten. All testing blir gjennomført 24 timer senere, og i alle tilfeller synes musene å være fullstendig restituert fra den tidligere anoksiske/hypoksiske behandling. Alle testforbind-elser blir administrert intraperitoneait med en dose på 10-200 mg/kg, 30 minutter før trening og testing. Kontrolldyrene injiseres intraperitoneait bare med saltløsning ved 0,01 ml/g legemsvekt. ;Motviljen mot å gå over i bak-kammeret blir registrert for både trening og testing. Det antas at jo mer dyret husker at det fikk sjokk, jo større vil motstanden være mot å gå inn i bak-kammeret og jo lengre vil ventetiden være før den går inn igjen. En forbedring på 30% i forhold til saltkontroll-resultåtene blir betraktet som aktiv. Resultatet av denne test på en representativ forbindelse fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er vist i tabell III. ;De nye forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er blitt funnet å være høyst nyttige for senkning av forhøyet blodtrykk hos pattedyr, når de administreres i mengder i områder fra 2,0 mg til 100 mg/kg legemsvekt pr. døgn. Et foretrukket doseringsregime for optimale resultater vil være fra 50 mg til 750 mg pr. dose. Det anvendes slike doseringsenheter at det totalt administreres fra 200 mg til 3,0 g av den aktive forbindelse, for et individ på ca. 70 kg legemsvekt i løpet av en 24 timers periode. ;Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er blitt funnet å være nyttige for behandling av kognitive og beslektete nervesykdomsproblemer hos pattedyr, når de administreres i mengder i området fra 5 mg til 20 mg/kg legemsvekt pr. døgn. Et foretrukket doseringsregime for optimalresultater vil være fra 10 mg til 50 mg/kg legemsvekt pr. døgn, og det anvendes slike doseringsenheter at det totalt blir administrert fra 700 mg til 3,5 g av den aktive forbindelse for et individ på ca. 70 kg legemsvekt i en 24 timers periode. ;Den heri ovenfor beskrevne doseringsplan for senkning av forhøyet blodtrykk og behandling av nervesykdomsproblemer hos pattedyr, kan justeres til å gi den optimale terapeutiske respons. F.eks. kan det daglig administreres flere oppdelte doser, eller dosen kan reduseres proporsjonalt som angitt ved den terapeutiske situasjonens krav. En bestemt praktisk fordel er at disse aktive forbindelser kan administreres på en hvilken som helst passende måte som f.eks. den orale, intravenøse, intramuskulære eller subkutane vei. ;De aktive forbindelser kan f.eks. administreres oralt med et inert fortynningsmiddel eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller de kan innelukkes i gelatinkapsler med hardt eller mykt skall, eller de kan komprimeres til tabletter eller de kan tilsettes direkte med næringsmidlene i dietten. For oral terapeutisk administrering kan disse aktive forbindelser tilsettes med eksipienter og anvendes i form av svelg-bare tabletter, buccale tabletter, pastiller, kapsler, eliksi-rer, suspensjoner, sirup, vafler og liknende. Slike blandinger og preparater bør inneholde minst 0,1 prosent av den aktive forbindelse. Prosentsatsen av blandingene og preparatene kan naturligvis varieres, og kan passende være mellom 2% til 60% av vekten av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk nyttige blandinger er slik at det vil oppnås en egnet dosering. Foretrukne blandinger eller preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 5 og 200 mg aktiv forbindelse. ;Tablettene, pastillene, pillene, kapslene og liknende kan også inneholde følgende: Et bindemiddel såsom tragakant-gummi, akasia, kornstivelse eller gelatin; eksipienter såsom dikalsiumfosfat; et disintegreringsmiddel såsom kornstivelse, potetstivelse, alginsyre og liknende; et smøremiddel såsom magnesiumstearat; og et søtningsmiddel såsom sukrose, laktose eller sakkarin kan tilsettes, eller et smaksmiddel såsom peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebærsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til materialer av typen ovenfor, en flytende bærer. Forskjellige andre stoffer kan være tilstede som belegg eller for på annen måte å modifisere doseringsenhetens fysiske form. F.eks. kan tabletter, piller eller kapsler belegges med shellac, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sukrose som søtningsmiddel, metyl- og propylbarabens som konserveringsmidler, et farge-stoff og smaksstoff såsom kirsebær- eller appelsinsmak. Et hvilket som helst materiale som anvendes ved fremstilling av ;en hvilken som helst doseringsenhetsform bør naturligvis være farmasøytisk rent og i alt vesentlig ikke-toksisk i de anvend-te mengder. I tillegg kan disse aktive forbindelser tilsettes til preparater og formuleringer med forsinket avgivelse. ;Disse aktive forbindelser kan også administreres paren-teralt eller intraperitoneait. Løsninger eller oppslemminger av disse aktive forbindelser som fri base eller farmakologisk akseptabelt salt kan fremstilles i vann passende blandet med et tensid såsom hydroksypropylcellulose. Oppslemminger kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler, og blandinger derav i oljer. Under vanlige betingelser for lagring og anvendelse inneholder disse preparater et konser-veringsmiddel for å forhindre vekst av mikroorganismer. ;De farmasøytiske former som egner seg for injiserbar anvendelse, omfatter sterile vandige løsninger eller oppslemminger og sterile pulvere for improvisert fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller oppslemminger. I alle tilfeller må formen være steril og må være fluid i den ut-strekning at den lett lar seg sprøyte inn. Den må være stabil under betingelsene for fremstilling og lagring og må konserve-res mot forurensende virkning av mikroorganismer såsom bakte-rier og sopp. Bæreren kan være et løsningsmiddel- eller oppslemmingsmedium inneholdende f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglykol og flytende polyetylen-glykol); passende blandinger derav, og vegetabilske oljer. ;Beskrivelse av foretrukne utførelser ;Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse. ;Eksempel 1 ( Mellomprodukt) ;7-( 3-( trifluormetyl) fenyl) pyrazolfl. 5- a)- pyrimidin- 3- karboksamid ;En blanding av 3,0 g 7-(3-trifluormetyl)fenyl)-pyrazol (1, 5-a) pyrimidin-3-karbonitril (fremstilt som beskrevet i US-patent nr. 4 236 005) og 150 ml konsentrert svovelsyre omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Løsningen blir deretter forsiktig heilt over i isvann under omrøring. Det hvite bunnfall som dannes blir oppsamlet, vasket med vann og deretter med mettet natriumhydrogenkarbonat inntil vaskingene er nøy-trale. Det faste stoff oppvarmes med en liter isopropylalkohol og filtreres. Det hvite faste stoff tørkes in vacuo og gir produktet i eksempelet som et fargeløst faststoff, sp. 256-258°C. ;Eksempel 2 ( Mellomprodukt) ;7-( 2. 5- dikiorfenyl)- 2- metvlpyrazol( 1, 5- a) pyrimidin- 3- karboksamid ;En blanding av 31,0 g 2',5'-dikloracetofenon og 25 ml N,N-dimetylformamiddimetylacetal oppvarmes på dampbad i 6 timer, og inndampes deretter til tørrhet in vacuo. Resten røres ut med heksan, filtreres og gir 35,3 g av 2',5'-diklor-3-dimetylaminoakrylfenon som oransje krystaller, sp. 83-85°C. ;En blanding av 12,2 g 3-amino-4-cyano-5-metylpyrazol og 24,4 g 2',5'-diklor-3-dimetylaminoakrylfenon i 250 ml iseddiksyre blir oppvarmet på dampbad i 4 timer. Blandingen avkjøles og filtreres og gir 21,28 g 7-(2,5-diklorfenyl)-2-metyl-pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril som nesten hvite krystaller. ;De 21,28 g av det foregående produkt blir løst i konsentrert svovelsyre og omrørt i 5 timer. Løsningen blir forsiktig - heilt over på is. Bunnfallet som dannes blir oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, og gir produktet i eksempelet som fargeløse krystaller, sp. 234-236°C. ;Eksemplene 3- 7 ( Mellomprodukter) ;Ytterligere pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamider som fremstilles av de tilsvarende pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karbo-nitriler på den måten som er beskrevet i eksempel 1, er opp-ført i tabell IV. ;Eksempel 8 ( Mellomprodukt) ;4,5-dihydro-7- (3- (trifluormetyl) fenyl)pyrazol (1,5-a) pyrimidin-3-karboksamid ;En 10,0 grams mengde av 7-(3-(trifluormetyl)fenyl)-pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (fremstilt på den måten som er beskrevet i eksempel 1) blir omrørt under nitrogen som en oppslemming i 120 ml iseddiksyre (avkjølt i isbad), og deretter tilsettes 5,5 g natriumcyanoborhydrid til reaksjonsblandingen i porsjoner sammen med ytterligere 80 ml iseddiksyre. Etter 1 times omrøring i isbad blir blandingen omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Løsningen blir inndampet til tørrhet, deretter tilsettes vann og det hvite bunnfallet som dannes blir oppsamlet ved filtrering og vasket med en vandig mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, deretter med vann. Det faste stoffet blir behandlet med 100 ml acetonitril, isolert og tørket, og gir 5,25 g av det ønskete produkt, som omkrystalliseres fra acetonitril, sp. 157-160°C. ;Eksempel 9 ( Mellomprodukt) ;7-(2,5-diklorfenyl)-4,5-dihydro-2-metylpyrazol(1,5-a)pyrimidin- 3- karboksamid ;En 3,21 g porsjon av 7-(2,5-diklorfenyl)-2-metylpyrazol-(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (eksempel 2) blir oppslemmet i 150 ml iseddiksyre og omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,5 g natriumcyanoborhydrid i porsjoner og omrøringen fortsettes i 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet in vacuo, og når vann tilsettes til resten, dannes det et hvitt bunnfall. Dette faste stoff blir oppsamlet og løst i diklormetan, og denne løsningen vaskes med en vandig mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Deretter tørkes den organiske fase over vannfritt natriumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes in vacuo og gir 2,95 g av produktet i dette eksempel som et hvitt faststoff, sp. 93-96°C. ;Eksempel 10 ( Mellomprodukt) ;4. 5- dihvdro- 7-( 3- pyridinyl) pyrazol( 1. 5- a) pyrimidin- 3- karboksamid ;En 20,0 g mengde av 7-(3-pyridinyl)pyrazol(l,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (fremstilt som beskrevet i eksempel 5) oppslemmes i 200 ml iseddiksyre med omrøring under nitrogen ved romtemperatur. Deretter tilsettes 14 g natriumcyanoborhydrid i porsjoner, og blandingen omrøres i 3 timer. Blandingen får stå ved romtemperatur i 16 timer, og deretter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet. Vann tilsettes, etterfulgt av mettet natriumhydrogenkarbonat inntil det oppnås en pH på 8,0, og et gummiaktig faststoff faller ut. Det faste stoff oppsamles ved filtrering og løses i acetonitril. Denne acetonitril fordampes og gir 10,0 g av et*gult faststoff (A). Det vandige filtratet ovenfor inndampes til tørrhet og ekstraheres med. acetonitril. Inndampning gir et gult gummiaktig faststoff (B). De faste stoffene (A) og (B) slås sammen og gnis ut med isopropylalkohol. Et gult faststoff blir isolert og tørket in vacuo og gir 6,19 g av det ønskete produkt som omkrystalliseres fra isopropanol-acetonitril, sp. 182-184°C.

Eksempel 11 ( Mellomprodukt)

7-( 3- fluorfenvl)- 4. 5- dihydropyrazol( 1. 5- a) pyrimidin- 3- karboksamid

En 136,3 g mengde av 7-(3-fluorfenyl)pyrazol(1,5-a)pyrim idin-3-karboksamid (fremstilt som beskrevet i eksempel 7) i én liter iseddiksyre blir omrørt ved romtemperatur, deretter tilsettes porsjonsvis 83,6 g natriumcyanoborhydrid under nitrogen. Blandingen omrøres i 16 timer, deretter blir de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering og gnidd ut med mettet natriumhydrogenkarbonat inntil det oppnås en pH på 7-8. Krys-tallene vaskes med vanh og tørkes in vacuo og gir 63,0 g av produktet som kremfargete krystaller, sp. 122-125°C.

Eksempel 12 ( Mellomprodukt)

4,5-dihydro-7- (3-trifluormetyl) fenyl)pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksylsyre, etylester

Til en 20,0 g mengde av 7-(3-trifluormetyl)fenyl)-pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksylsyre, etylester (US-patent nr. 4 178 449, eksempel 16) omrørt i 100 ml iseddiksyre og avkjølt i vannbad, blir tilsatt porsjonsvis 10,0 g natriumcyanoborhydrid under nitrogen. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Inndampning av blandingen in vacuo gir en olje som størkner ved behandling med vann. Dette faste stoff blir oppsamlet ved filtrering, og blir deretter omrørt med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, deretter blir filtrert, vasket med vann og tørket in vacuo, hvilket gir et hvitt faststoff. Omkrystallisering fra isopropylalkohol gir 18,2 g av det ønskete produkt, sp. 108-110"C.

Eksempel 13 ( Mellomprodukt)

4,5,6,7-tetrahydro-7-(3-(trifluormetyl)fenyl)pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid

En løsning av 3,44 g 4,5-dihydro-7-(3-trifluormetyl)-fenyl)pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (eksempel 8) i 40 ml trifluoreddiksyre blir omrørt under nitrogen og oppvarmet til 60"C i oljebad. Deretter tilsettes 5,0 ml trietylsilan, og blandingen omrøres ved 60°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles forsiktig over i et beger inneholdende en 25% vandig løsning av kaliumhydroksyd og isbiter. Produktet som faller ut ekstraheres over i kloroform, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes in vacuo og gir krystaller som deretter omkrystalliseres fra toluen-heksan og gir det ønskete produkt, sp. 152-154°C.

Eksempel 14

8-(3-trifluormetyl)fenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion

Til en omrørt blanding av 10,0 g 4,5-dihydro-7-(3-(trifluormetyl) fenyl)pyrazol(l,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (fremst ilt som beskrevet i eksempel 8) i 200 ml dioksan ved romtemperatur under nitrogen blir tilsatt 20,0 g av 1,i'-karbonyldiimidazol. Blandingen oppvarmes deretter ved tilbakeløp i 5 timer og avkjøles deretter og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet in vacuo, og et overskudd av vann tilsettes til resten. Det hvite faste stoff som dannes blir oppsamlet og omkrystallisert fra acetonitril-etanol, og gir 6,5 g av det ønskete produkt som et hvitt faststoff, sp. 260-262°C.

Eksempel 15

7,8-dihydro-8-(3-(trifluormetyl)fenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion

Til en 3,0 g porsjon av 4,5,6,7-tetrahydro-7-(3-(trifluormetyl) fenyl)pyrazol(l,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (eksempel 13) oppslemmet i 40 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes porsjonsvis under nitrogen 8,0 g av 1,1'-karbonyl-diimidazol og 60 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 96 timer og avkjøles deretter og gir et hvitt bunnfall som oppsamles ved filtrering. Bunnfallet behandles med 10 ml vann, filtreres og tørkes, og gir 1,05 g av det ønskete produkt som et hvitt fast stoff, sp. 297-300"C.

Eksempel 16

8-(2,5-diklorfenyl)-2-metyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion

Til en 3,0 g mengde av 7-(2,5-diklorfenyl)-4,5-dihydro-2-metylpyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (eksempel 9) oppslemmet og omrørt i 100 ml tørr p-dioksan under nitrogen, blir tilsatt 8,0 g 1,1'-karbonyldiimidazol. Blandingen inndamp es til tørrhet in vacuo, og resten behandles med vann for å dekomponere overskuddet av 1,1'-karbonyldiimidazol. Det gjen-værende faste stoff oppsamles ved filtrering, og omrøres deretter med 50 ml tetrahydrofuran. Det faste stoff oppsamles og tørkes og gir et 1,6 g av det ønskete produkt som et hvitt fast stoff. Produktet omkrystalliseres fra etanol-acetonitril, og gir sp. 205-209°C.

Eksempel 17

4-metyl-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion

Til en omrørt blanding av 2,0 g 8-(3-(trifluormetyl)-fenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion (eksempel 14) i 20 ml av N,N-dimetylformamid under nitrogen, blir tilsatt 270 mg av 60% natriumhydrid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer for å danne anionet, og deretter tilsettes 0,5 ml metyljodid til den omrørte blandingen gjennom en hypodermisk sprøyte. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur tilsettes ytterligere 0,5 ml metyljodid, og omrøringen fortsettes i 16 timer. Blandingen helles over i vann, og det hvite bunnfallet som dannes blir oppsamlet, vasket med vann og tørket in vacuo. Omkrystallisering fra isopropylalkohol gir 1,5 g av det ønskete produkt som et hvitt fast stoff, sp. 190-192'C.

På liknende måte tilsettes 1-jododekan til anionet ovenfor, for å gi 4-decyl-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion.

Eksempel 18

8- f3- pyridinyl)- 3H, 6H- 1, 4. 5a. 8a- tetraazaacenaftylen- 3, 5( 4H)-dion

En blanding av 4,0 g 4,5-dihydro-7-(3-(trifluormetyl)-fenyl)pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (eksempel 10), 80 ml tørr p-dioksan og 10,0 g 1,1'-karbonyldiimidazol blir oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Deretter tilsettes ytterli gere 5,0 g 1,1'-karbonyldiimidazol, og oppvarmingen fortsettes i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir det utfelte faste stoff oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket in vacuo, og gir 2,0 g av det ønskete produkt som et hvitt fast stoff, sp. 292-295°C.

Eksempel 19

4-(4-klorfenyl)-8-(3-trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion

En blanding av 5,0 g 4,5-dihydro-7-(3-(trifluormetyl)-fenyl)pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksylsyre, etylester (eksempel 12) og 2,5 g p-klorfenylisocyanat i 40 ml toluen blir oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen blir inndampet til tørrhet in vacuo, og vann tilsettes til resten. Denne blanding ekstraheres med kloroform, og den organiske fase separeres, tørkes over vannfritt natriumsulfat og filtreres. Inndampning av filtratet gir 8,51 g av en gul olje som gnis ut med dietyleter, slik at det felles ut et hvitt fast stoff. Det faste stoff oppsamles og tørkes in vacuo, og gir 2,0 g av 4-(((4-klorfenyl)amino)karbonyl)-4,5-dihydro-7- (3 - (trifluormetyl) fenyl) pyrazol (l, 5-a) pyrimidin-3-karboksylsyre, etylester, sp. 163-165°C.

En 1,0 g porsjon av den foregående forbindelse i 20 ml av 5% vandig natriumhydroksyd blir omrørt og oppvarmet i oljebad ved 120°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og det danner seg et hvitt fast stoff. Det faste stoff blir oppsamlet, vasket med vann og deretter med iseddiksyre. Produktet tørkes in vacuo og gir 700 mg av det ønskete produkt som et lysegult faststoff som omkrystalliseres fra toluen, sp. 177-180°C.

Eksempel 20

3,5-diokso-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-acetamid

Til en omrørt blanding av 5,0 g av 8-(3-(trifluormetyl)-fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion (fremstilt som beskrevet i eksempel 14) i 50 ml tørr N,N-dimetyl-formamid under nitrogen, tilsettes 800 mg av 60% natriumhydrid (oppslemming i mineralolje). Blandingen omrøres ved rom-tempe-råtur i 2 timer. Deretter tilsettes 3,4 g 2-jodacetamid, og omrøringen fortsettes i 48 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og behandles deretter med vann. Det faste bunnfall oppsamles ved filtrering og tørkes, og gir 5,0 g av det ønskete produkt som et hvitt fast stoff. Produktet omkrystalliseres fra acetonitril-N,N-dimetylformamid-vann, sp. 282-284°C.

Eksempel 21

4-etyl-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion

Til en omrørt blanding av 5,0 g 8-(3-(trifluormetyl)-fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion (fremstilt som beskrevet i eksempel 14) i 50 ml tørr N,N-dimetyl-formamid under nitrogen, tilsettes 800 mg 60% natrium-hydrid (oppslemming i mineralolje). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, deretter tilsettes 10 ml jodetan og omrør-ingen fortsettes i 48 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, behandles deretter med vann, og det gummiaktige faste stoff, som isoleres, blir løst i kloroform og ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Inndampning gir en olje som gnis ut med dietyleter-heksan, og gir et gult fast stoff som blir oppsamlet ved filtrering og gir 2,0 g av det ønskete produkt som et hvitt fast stoff. Produktet omkrystalliseres fra isopropylalkohol, sp. 161-163°C.

Eksempel 22

4-((4-nitrofenyl)metyl)-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion

Til en omrørt blanding av 5,0 g 8-(3-trifluormetyl)-fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion (fremstilt som beskrevet i eksempel 14) i 50 ml tørr N,N-dimetyl-formamid, under nitrogen, tilsettes 800 mg 60% natriumhydrid (oppslemming i mineralolje. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, deretter tilsettes 3,3 g 4-nitrobenzylbromid i 10 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen omrøres ved romtempe-råtur i 40 timer. Blandingen inndampes til tørrhet in vacuo og behandles deretter med vann slik at det fremkommer et gylden-brunt fast stoff. Det faste stoff oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørkes. Det faste stoff løses i diklormetan og ledes gjennom en kort kolonne med magnesiumsilikat. Eluatet inndampes in vacuo og gir 5,9 g av det ønskete produkt som et lysegult fast stoff. Produktet omkrystalliseres fra isopropylalkohol-etylacetat, sp. 184-186°C.

Eksempel 23

4-(fenylmetyl)-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion

Til en omrørt blanding av 4,0 g 8-(3-(trifluormetyl)-fenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion (fremst ilt som beskrevet i eksempel 14) i 40 ml tørr N,N-dimetyl-formamid under nitrogen, blir tilsatt 650 mg 60% natriumhydrid (oppslemming i mineralolje. Blandingen omrøres ved rom-temperaur i 2 timer, deretter tilsettes 2,5 g benzylbromid, og blandingen omrøres i 40 timer.

Blandingen inndampes til tørrhet in vacuo og behandles deretter med vann til å gi et hvitt bunnfall som oppsamles, vaskes med vann og lufttørkes. Det faste stoff løses i klorofo rm, og løsningen tørkes over vannfritt natriumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes in vacuo og gir 7,0 g av en olje som gnis ut med dietyleter-heksan slik at det fremkommer et hvitt fast stoff. Det faste stoffet oppsamles, løses i en liten mengde varm toluen og filtreres gjennom magnesium-sili-kat. Heksan tilsettes til filtratet inntil det dannes et hvitt bunnfall. Blandingen avkjøles på is, filtreres deretter for oppsamling av det ønskete produkt. Stoffet tørkes og gir 1,5 g som et hvitt fast stoff, sp. 144-146"C.

Eksemplene 24- 26 ( Mellomprodukter)

2-metyl-3-dimetylaminoakrylfenon blir omsatt med 3-amino-4-cyanopyrazol i iseddiksyre ifølge fremgangsmåten beskrevet i US-patent nr. 4 236 005 overdratt i fellesskap,

til å gi det tilsvarende 6-metyl-7-(substituert fenyl)pyrazol( 1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril, fremsatt nedenfor i tabell V.

Eksempel 27 ( Mellomprodukt)

6-metyl-7-(3-(trifluormetyl)fenyl)pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid

En blanding av 27,6 g 6-metyl-7-((3-trifluormetyl)-fenyl)pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril og 175 ml konsentrert svovelsyre omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Løsnin-gen helles deretter forsiktig over i isvann under omrøring. Det hvite bunnfalles som dannes blir oppsamlet, vasket med vann og deretter med mettet natriumhydrogenkarbonat inntil vaskingene er nøytrale. Det faste stoff oppvarmes med 1 liter isopropylalkohol og filtreres. Det resulterende hvite faste stoff tørkes in vacuo til å gi produktet i eksempelet som et fargeløst fast stoff, sp. 237-239°C.

Eksemplene 28- 29 ( Mellomprodukter)

Fremgangsmåten i eksempel 31 gjentas for å hydrolysere et 6,7-disubstituert pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril til det tilsvarende karboksamid. Resultatene er fremsatt nedenfor i tabell VI.

Eksempel 3 0 ( Mellomprodukt)

4,5-dihydro-6-metyl-7-(3-(trifluormetyl)fenyl)pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid

En 18,7 g mengde av 6-metyl-7-(3-trifluormetyl)fenyl)-pyrazol(1,5-a)pyrimidin-3-karboksamid (fremstilt som beskrevet i eksempel 31) omrøres under nitrogen som en oppslemming i 200 ml iseddiksyre (avkjølt i isbad), og deretter tilsettes 3,67 g natriumcyanoborhydrid til reaksjonsblandingen i porsjoner. Etter 1 times omrøring i isbad blir blandingen omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Løsningen inndampes til tørrhet, deretter tilsettes vann, og det faste stoff som dannes blir oppsamlet ved filtrering og vasket med en vandig mettet løs-ning av natriumhydrogenkarbonat, deretter med vann. Produktet blir deretter omkrystallisert fra etylacetat-heksan til å gi 16,2 g av det ønskete produkt, sp. 200-202°C.

Eksemplene 31- 32 ( Mellomprodukter)

Fremgangsmåten i eksempel 34 blir gjentatt for å reduser e et 6,7-disubstituert pyrazol(1,5-a)pyrimidin til det tilsvar ende 4,5-dihydro-6,7-disubstituerte pyrazol(1,5-a)pyrimidin. Resultatene er fremsatt i tabell VII nedenfor.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen: hvori Rx er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Cx-Cg-alkyl, 4-klorfenyl, benzyl og (4-nitrofenyl)metyl; R2 og R3 er hydrogen eller Cx-Cj-alkyl; R4 er 3-pyridinyl eller hvor R6 og R7 er de samme eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, jod og trifluormetyl; R5 er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; A-B er -C=C-R3- eller karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse med formelen hvor R2, R3, RA, R5 og A-B er som definert ovenfor og G er etoksy eller NH2 med enten (b) (i) en forbindelse med formelen Ri-NCO når G er etoksy og R2 er som definert, hvilket gir en forbindelse med formelen hvor Ri, R2, R3, RA, R5 og A-B er som ovenfor definert og OEt er etoksy, og (b) (ii) omsetning av produktet fra trinn (b) (i) med en base, hvilket gir en forbindelse med formelen hvor R],, R2, R3, R*,, R5 og A-B er som ovenfor definert; eller når G er NH2 i formelen (V) under (a) ovenfor, med (c) (i) en forbindelse med formelen i et inert løsningsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formelen hvor R2, R3, R<,, R5 og A-B er som definert ovenfor; og (c) (ii) omsetning av produktet fra trinn (c) (i) med et alkyleringsmiddel for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor Rx, R2, R3, R4, R5 og A-B er som definert ovenfor.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 7,8-dihydro-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 4-metyl-8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-(3-pyridinyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-etyl-8-(3-(trifluormetyl)fenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.