NO175898B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO175898B NO175898B NO914232A NO914232A NO175898B NO 175898 B NO175898 B NO 175898B NO 914232 A NO914232 A NO 914232A NO 914232 A NO914232 A NO 914232A NO 175898 B NO175898 B NO 175898B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- cyclopropyl
- oxopropionitrile
- hal
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 101100450129 Caenorhabditis elegans hal-3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 108010077055 methylated bovine serum albumin Proteins 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)C)=CN=C21 ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)F WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLILHFADDGTMRB-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo(difluoro)methoxy]-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)(F)Br XLILHFADDGTMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1I ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZNCUMDDGNZPB-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-cyclopropyl-n-methyl-n-(4-nitrophenyl)-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 JRZNCUMDDGNZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMOOUTDSIKDXNK-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-cyclopropyl-n-methyl-n-[3-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C(C)=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 VMOOUTDSIKDXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCXWGKBXQNZLQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-cyanophenyl)-3-cyclopropyl-n-methyl-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 FBCXWGKBXQNZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC#N GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQYJEBJJQPDWBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(F)(F)C(F)(F)F HQYJEBJJQPDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDFMIAQDCNMHU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)(F)F NGDFMIAQDCNMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLPDSTVONQKJM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C(F)(F)C(F)(F)F IRLPDSTVONQKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHCPLRDLVPBFX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC(F)(F)F XUHCPLRDLVPBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEUNGYSXSNKKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[bromo(difluoro)methoxy]-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC(F)(F)Br BGEUNGYSXSNKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K Antimony trifluoride Inorganic materials F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 125000003517 branched hexyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- FLNRAJCSJBDWQN-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-3-methylphenyl)-2-cyano-3-cyclopropyl-n-methyl-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(Br)C(C)=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 FLNRAJCSJBDWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOQWJMQIADYXEO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-cyano-3-cyclopropyl-n-methyl-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 VOQWJMQIADYXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter som er anvendelige ved denne.
De nye 3-sykloalkylpropanamider er forbindelser med den generelle formel (I):
hvor:
Rx er sykloalkyl med 3-6 karbonatomer,
R2 er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, og
R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes ulike, er hydrogen, halogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, et radikal
-(CH2)B-CF3, -0-(CH2)m-CF3 eller -S-(CH2)m-CF3 hvor m er et helt tall fra 0 til 3, et radikal -CF2-Hal, -OCF2-Hal,
0(CF2)n-CF-Hal3-CF3 hvor n er et helt tall fra 1 til 3, Hal, Halj^, Hal2 og Hal3 hver betegner et halogenatom, idet Halx og Hal2 kan være like eller forskjellige,
eller R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes forskjellige, er nitro, azido, nitril, en gruppe -CO-R' hvor R' er hydroksy eller alkyl eller alkoksy med 1-3 karbonatomer, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe -0-CH2-0-,
og tautomere former av disse forbindelser samt deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
I den generelle formel (I) og i det følgende skal det:
- med sykloalkyl med 3-6 karbonatomer forstås syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl, - med alkyl med 1-3 karbonatomer forstås metyl, etyl, propyl eller isopropyl, - med alkyl med 1-6 karbonatomer fortrinnsvis forstås metyl, etyl, propyl, isopropyl, rettkjedet eller forgrenet butyl, rettkjedet eller forgrenet pentyl og rettkjedet eller forgrenet heksyl, - med alkoksy med 1-6 karbonatomer f.eks. forstås metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, rettkjedet eller forgrenet butoksy, rettkjedet eller forgrenet pentyloksy og rettkjedet eller forgrenet heksyloksy, - med alkyltio med 1-6 karbonatomer f.eks. forstås metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, rettkjedet eller forgrenet butyltio, rettkjedet eller forgrenet pentyltio og rettkjedet eller forgrenet heksyltio,
- med halogen fortrinnsvis forstås et fluor-, klor-, brom-
eller jodatom.
Addisjonssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan f.eks. være salter dannet med uorganiske baser, som f.eks. saltene av natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium og am-monium. Blant de organiske baser kan nevnes metylamin, propyl-amin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, N,N-dimetyleta-nolamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan, etanolamin, pyridin, pikolin, disykloheksylamin, morfolin, benzylamin, prokain,
lysin, arginin, histidin, N-metylglukamin.
Blant forbindelsene som fåes ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal de forbindelser spesielt nevnes som svarer til den ovenfor angitte formel (I), inklusive deres salter, hvor hver av R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av de øvrige betegner hydrogen, fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, tert-butyl, metoksy, metyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, tri-fluormetyltio, pentafluoretyl, bromdifluormetoksy, acetyl, hydroksykarbonyl, metoksykarbonyl, nitro, azido eller nitril, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe 0-CH2-0-, R2 er hydrogen eller metyl, og R-^ er som ovenfor angitt.
Blant disse forbindelser skal spesielt nevnes de forbindelser som svarer til den ovenstående formel (I), og hvor Rx betegner syklopropyl, R2 betegner hydrogen eller metyl, og hver av R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av de øvrige er hydrogen, fluor, klor eller jod, metyl, trifluormetyl eller nitro, samt syreaddisjonssaltene av disse forbindelser med uorganiske eller organiske baser.
Blant disse sistnevnte forbindelser skal spesielt nevnes de følgende forbindelser med formel (I): 1- (4-nitrof enylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril, 1- (4-cyanof enylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril,
1-(4-klor-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril, 1- (3-metyl-4-trif luormetylf enylkarbamoyl) -2-syklobutyl-2-oksopropionitril,
1-(4-cyano-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril,
og deres syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske baser. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker
seg ved at en forbindelse med den generelle formel (II)
hvor R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, omsettes med en syre med formelen (III) eller et funksjonelt derivat av denne syre:
for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (IV):
hvor R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, hvoretter denne sistnevnte forbindelse omsettes først med natriumhydrid, om nødvendig i nærvær av en katalysator, som f.eks. imidazol, og deretter med en forbindelse med den generelle formel (V):
hvor Hal er halogen, og Rj^ er som ovenfor angitt, hvorved det fås en forbindelse med den tilsvarende formel (I), som isoleres og om ønskes overføres til et salt.
I foretrukne utførelsesformer kjennetegnes analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved at: omsetningen av forbindelsen med formel (II) med syren med formel (III) eller et funksjonelt derivat av denne syre utføres i nærvær av diisopropylkarbodiimid eller disyklohek-sylkarbodiimid i et vannfritt, organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran eller diklormetan,
det funksjonelle derivat av syren med formel (III) f.eks. kan være cyanoacetylklorid fremstilt in situ ved omset-ning av cyanoeddiksyre med fosforpentaklorid,
omsetningen av forbindelsen med formel (IV) med natriumhydrid utføres i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) oppviser sur karakter. Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan med fordel fremstilles ved at man i praktisk talt støkiometriske mengdeforhold omsetter en uorganisk eller organisk base med forbindelsene med formel (I). Saltene kan fremstilles uten forutgående isolasjon av de tilsvarende syrer.
Forbindelsene som fåes ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har meget interessante farmakologiske egenskaper. Spesielt oppviser de en betydelig antiinflamma-torisk aktivitet. De hemmer på den ene side de inflammatoriske tilstander som frembringes av irritasjonsmidler, og på den annen side reaksjonene bestående i forsinket overfølsomhet, ved at de hindrer aktivering av de immunologiske celler av et spesifikt antigen.
Disse egenskaper er nærmere belyst i den eksperimen-telle del av beskrivelsen.
Disse egenskaper berettiger bruk av de nye 7-sykloalkylpropanamider med den generelle formel (I) og syreaddisjonssaltene av disse med i farmasøytisk henseende aksepterbare syrer som legemiddelforbindelser.
Forbindelsene med formel (I) og deres addisjonssalter med i farmasøytisk henseende aksepterbare uorganiske og organiske syrer kan således anvendes for fremstilling av farma-søytiske preparater som inneholder forbindelsene som aktiv bestanddel.
Blant disse preparater skal spesielt nevnes dem på basis av de nye 3-sykloalkylpropanamider med den generelle formel (I), R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes ulike, fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, tert-butyl, metoksy, metyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluor-metyltio, pentafluoretyl, bromdifluormetoksy, acetyl, hydroksykarbonyl, metoksykarbonyl, nitro, azido eller nitril, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe 0-CH2-0-, R2 er hydrogen eller metyl, og Rx er som ovenfor angitt, og deres syreaddisjonssalter med i farmasøytisk henseende aksepterbare uorganiske og organiske baser.
Blant disse preparater skal spesielt nevnes dem på basis av forbindelser med den ovenstående formel (I) hvor Rx betegner syklopropyl, R2 betegner hydrogen eller metyl, og hver av R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av de øvrige er hydrogen, fluor, klor eller jod, metyl, trifluormetyl eller nitro, samt syreaddisjonssaltene av disse forbindelser med uorganiske eller organiske baser.
Blant de foretrukne preparater skal spesielt nevnes dem på basis av: 1-(4-nitrofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril,
1-(4-cyanofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-
nitril,
l-(4-klor-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril,
1-(3-metyl-4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklobutyl-2-oksopropionitril,
1-(4-cyano-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril,
og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare addisjonssalter med uorganiske og organiske baser.
Disse preparater finner anvendelse f.eks. for behand-ling av revmatoid artritt og kroniske inflammasjonssykdommer enten disse er av immunologisk opprinnelse eller ikke (pod-ninger, organtransplantasjoner, osv.).
Den vanlige dose varierer med forbindelsen som anvendes, pasienten som behandles og tilstanden som skal behandles og kan f.eks. være fra 0,1 mg til 200 mg pr. dag, gitt oralt.
Som legemiddelforbindelser kan forbindelsene med formel (I) og deres addisjonssalter med i farmasøytisk henseende aksepterbare baser innlemmes i preparater beregnet for administrering gjennom fordøyelsesapparatet eller ved parenteral administrering.
Disse farmasøytiske preparater kan f.eks. være faste eller væskeformige og benyttes i de former som det er vanlig å benytte i humanmedisinen, f.eks. i form av enkle eller over-trukkede tabletter, gelatinovertrukkede piller, kapsler, gra-nuler, stikkpiller eller injiserbare preparater. De fremstilles i henhold til de vanlige metoder. Den eller de aktive be-standdeler kan blandes med eksipienter som det er vanlig å benytte i lignende farmasøytiske preparater, som f.eks. tal-kum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige og ikke-vandige bærere, fettstoffer av ani-malsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, glykol-er, diverse fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmid-ler og konserveringsmidler.
Forbindelsene med den generelle formel (IV):
hvor R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, og spesielt de forbindelser hvor R3, R6 og R7 betegner hydrogen, R4 betegner metyl, og R2 og R5 er som ovenfor angitt, med unntak for klor og metyl, og som fåes som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er nye forbindelser.
Oppfinnelsen angår også disse forbindelser med den generelle formel (IV).
Forbindelsene med den generelle formel (IV) kan fremstilles etter en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet av A. Nohara, T. Ishiguro et al. i J. Med. Chem. (1985) 28 (5), 559-566, etter det følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelsene med formel (II) som anvendes som utgan-gsmaterialer ved analogifremgangsmåten, er vanligvis kjente forbindelser, eller de lar seg fremstille ved diazotering og påfølgende reduksjon av de tilsvarende nitroaniliner etter en fremgangsmåte som vil være velkjent for fagmannen.
Nitroanilinene som benyttes, kan fremstilles f.eks. som beskrevet av TP. Sura et al. i Synthetic communications
(1988) 18 (16-17) 2161-5.
Visse aniliner med formel (II) kan fremstilles som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 206951 eller ved reduksjon av de tilsvarende nitrobenzener, som stort sett er kjente forbindelser.
Enkelte nitrobenzener er nye forbindelser og kan fremstilles som beskrevet i de nedenstående eksempler.
Oppfinnelsen illustreres i de nedenstående eksempler.
Eksempel 1
1-(4-trifluonnetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril
Trinn A: 4-trifluormetylcyanoacetanilid.
8,6 g cyanoeddiksyre og 13,5 ml 4-(trifluormetyl)-anilin oppløses i 100 ml tetrahydrofuran, og det tilsettes i løpet av ti minutter, under omrøring uten kjøling, 16,4 ml diisopropylkarbodiimid. Temperaturen varierer mellom 20 og 60°C under tilsetningen. Blandingen omrøres i 16 timer ved omgivelsenes temperatur, hvoretter det foretas filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet. Residuet tas opp i 100 ml etanol, og blandingen omrøres i én time ved romtemperatur. Det foretas filtrering og vaskning med etanol, metylenklorid og heksan. Det foretas så tørking under redusert trykk ved 60"C i tre timer, hvorved det fåes 18,85 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 195-196°C.
Trinn B: 1-(4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Til 3 g av forbindelsen fremstilt i trinn A oppslem-met i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes 0,88 g natriumhydrid, og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Det tilsettes i løpet av ti minutter 1,30 ml syklopropankarbonylklorid, og blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Det tilsettes 1 ml vann, og blandingen omrøres i ti minutter, surgjøres med 2 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes, og oppløsningsmidlene avdampes. Residuet oppvarmes i 15 ml metylenklorid, og det fortynnes med eter. Derved oppnås 2,72 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 212-213°C.
Ved å gå frem i henhold til den ovenfor beskrevne analogifremgangsmåte og å starte med de dertil egnede forbindelser, har man fremstilt forbindelsene ifølge de følgende eksempler: Eksempel 2
1-(3-klorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 3
1-(4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklobutyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 4
1-(4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklopentyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 5
1-(4-fluorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 6
1-(4-klorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 7
1-(4-bromfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 9
1-(4-trifluormetoksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-okso-propionitril.
Eksempel 10
1-(4-nitrofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 11
1-(3,4-diklorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 8
1-(4-jodfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Trinn A: 41 -jodcyanoacetanilid.
I løpet av to minutter tilsettes 14,41 g cyanoeddiksyre til en suspensjon inneholdende 35, g fosforpentaklorid i 250 ml metylenklorid, idet det foretas omrøring ved romtemperatur. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 30 minutter, hvoretter den omrøres under en nitrogenstrøm i ti minutter. Det tilsettes 24,75 g 4-jodanilin, og blandingen kokes i to timer med tilbakeløpskjøling, hvoretter den avkjøles og helles over i 300 ml vann. Blandingen omrøres i én time og filtreres, og residuet taes opp i en vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det foretas filtrering, vaskning av det faste residuum med vann og med etanol og deretter tørkning ved 60°C under redusert trykk. Det fås 29,51 g av ønskede forbindelse. Smeltepunkt 216-218°C.
Trinn B: 1-(4-jodfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Ved at man går frem som angitt i trinn B av eksempel 1 og anvender 41 -jodcyanoacetanilidet fra det foregående trinn A, fåes den ønskede forbindelse.
Eksempel 12
1-(4-brom-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Trinn A: 4-brom-3-metylcyanoacetanilid.
0,457 g cyanoeddiksyre og 1 g 4-brom-3-metylanilin oppløses i 30 ml metylenklorid, og det tilsettes i løpet av to minutter, under omrøring ved 40°C, 1,135 g disykloheksylkar-bodiimid i 5 ml metylenklorid. Temperaturen holder seg over 40°C under tilsetningen. Blandingen omrøres i én time ved romtemperatur. Deretter frafiltreres disykloheksylureaet, avdampes oppløsningsmidlet og kromatograferes residuet ved eluering med metylenklorid inneholdende økende mengder etylacetat. Den ønskede forbindelse oppnås i et utbytte på 87%.
Trinn B: 1-(4-brom-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Til 300 mg av den ovenfor oppnådde forbindelse opp-løst i 12 ml tetrahydrofuran tilsettes en katalyserende mengde imidazol, under omrøring av blandingen under nitrogenatmos-fære. Det tilsettes 626 mg natriumhydrid, og blandingen om-røres ved romtemperatur i 15 minutter. Det tilsettes 124 mg syklopropankarbonylklorid i løpet av tre minutter, og blandingen omrøres i to timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i isvann, og det foretas surgjøring til pH = 2 med IM saltsyre og omrøring i ett minutt. Den dannede utfeining frafiltreres og vaskes med vann og deretter med eter. Den ønskede forbindelse fåes i et utbytte på 88,3%.
Eksempel 13
1-(3,4-metylendioksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-okso-propionitril.
Trinn A: 3,4-metylendioksycyanoacetanilid.
Det tilsettes i løpet av ett minutt 279 mg cyanoeddiksyre til en suspensjon av 685 mg fosforpentaklorid i 10 ml metylenklorid, under omrøring og under opprettholdelse av blandingens temperatur ved romtemperatur. Det foretas kokning med tilbakeløpskjøling i 30 minutter, omrøring under en nitro-genstrøm i to minutter, tilsetning av 300 mg 3,4-metylendiok-syanilin og kokning i ti minutter med tilbakeløpskjøling, hvoretter blandingen avkjøles til romtemperatur og helles over i 10 ml vann. Det foretas omrøring i 30 minutter, filtrering, vaskning med vann og deretter med eter og med etylacetat. Det fåes 330 mg av den ønskede forbindelse.
Trinn B: l-(3,4-metylendioksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Ved at man går frem som angitt i trinn B i eksempel 1 under anvendelse av 3,4-metylendioksycyanoacetanilid fremstilt i trinn A ovenfor, fåes den ønskede forbindelse.
Ved at man gikk frem i henhold til de ovenfor beskrevne prosedyrer, idet man startet med dertil egnede forbindelser, ble forbindelsene ifølge de følgende eksempler fremstilt: Eksempel 14: 2-cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-klorfenyl)-propion-amid.
Eksempel 15: 1-(4-klor-2-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril. Eksempel 16 1-(3,4-difluorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionit-ril. Eksempel 17 1-(4-metoksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 18: 1-(4-cyanofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 19: 1-(3,5-diklorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 20: 1-(4-klor-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 21: 1-(3-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 22: 1_(4-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 23: 1-(4-klor-3-trifluormety1fenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-okso-propionitril.
Eksempel 24:
1-(fenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 25: 1-(3-metyl-4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 26: 1-(4-jod-3-mety1fenylkarbamoy1)-2-syklopropy1-2-oksopropioni-tril.
Eksempel 27: 1- (4-f luor-3-metyl f enylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 28: 1- (4-cyano-3-metyl f enylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 29: 1-(4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 30: 1 - (3 -metyl -4 -nitrof enylkarbamoyl) -2 -syklopropyl -2 -oksopropio-nitril.
Eksempel 31: 1-(4-t-butylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 32: 1-(3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 33: l-(4-trifluormety1tio fenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopro-pionitril.
Eksempel 34: 1-(4-metoksykarbanylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopro-pionitril.
Eksempel 35: 1-(4-acetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 36: 1-(3,4-dimetoksyfenylkarbamoy1)-2-syklopropyl-2-oksopropionit-ril.
Eksempel 37: 1-(3-klor-4-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 38: 1-(4-metyltiofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 39: 1- (3-etyl-4-nitrofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 40: 2- cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(3-metyl-4-trifluorme-tylf enyl)-propionamid.
Eksempel 41: 1- (4-bromdifluormetoksy-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2- oksopropionitril.
Eksempel 42: 2-cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-cyanofenyl)-propion-amid.
Eksempel 43: 2-cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-nitrofenyl)-propion-amid.
Eksempel 44: 1-(3-metyl-4-trifluormetoksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 45: 1- (3-metyl-4-pentafluoretylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 46: 2- cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-brom-3-metylfenyl)-propionamid.
Eksempel 47: l-(4-klor-3-etylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropioni-tril.
Eksempel 48: 1-(4-karboksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 49: 1-(4-cyano-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Nedenfor beskrives fremstillingen av noen utgangsma-terialer med formel (II).
Fremstilling av 1-(bromdifluormetoksy)-2-metyl-4-aminobenzen anvendt som utgangsmateriale i eksempel 41.
0,92 g natrium oppløses i 30 ml etanol, og det tilsettes til denne oppløsning 6 g 2-metyl-3-4-nitrofenol. Opp-løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, hvoretter det tilsettes benzen. Dette natriumsalt innføres i en blanding omfattende 24 ml dimetylformamid, 30 ml dibromdifluormetan og en liten mengde etantiol som katalysator. Blandingen oppvarmes i ti timer ved 70°C, helles over på is og ekstraheres med etylacetat. Det foretas vaskning med en 0,5M vandig oppløsning av natriumhydroksyd og deretter med vann, hvoretter det foretas tørkning og avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Etter kromatografering på silika (elueringsmiddel: etylacetat-heksan i mengdeforholdet 4-96) fåes 0,20 g l-(di-fluormetoksy)-2-metyl-4-nitrobenzen og 3,35 g 1-(bromdifluormetoksy )-2-me ty 1-4- aminobenzen som hydrogeneres i nærvær av palladium på aktivt karbon. Dermed fåes den ønskede forbindelse.
Fremstilling av 2-metyl-4-amino-l-trifluormetoksybenzenet anvendt som utgangsmateriale i eksempel 44.
Det foretas oppvarmning i fire timer ved 175°C i en lukket kolbe av 0,3 g 1-(bromdifluormetoksy)-2-metyl-4-nitro-bénzen, 0,120 g antimontrifluorid og 0,02 g antimonpentaklorid som katalysator. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med vann og tørkes, og oppløsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Det fåes 0,13 g 2-metyl-4-nitro-l-trifluormetoksybenzen som hydrogeneres i nærvær av palladium på aktivt karbon, hvorved den ønskede forbindelse oppnås.
Fremstilling av 2-metyl-4-amino-l-pentafluoretylbenzenet anvendt som utgangsmateriale i eksempel 45.
I en lukket beholder blandes under argonatmosfære 2,36 g 1-jod-2-metyl-4-nitrobenzen og 2,2 g kobberpulver (Org. Synthesis Coll. vol. II (1948) 445, vasket med vann og med aceton og tørket under redusert trykk) i 10 ml dimetylformamid. Blandingen kjøles til -5-60°C, og det tilsettes 11,5 g pentafluoretyljodid. Blandingen omrøres ved 160°C under et trykk på 3,5 bar i 16 timer, hvoretter den avkjøles på is og bringes tilbake til romtemperatur. Blandingen helles så på is og ekstraheres med etylacetat. Det foretas vaskning med vann, tørkning og fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Etter kromatografering på silika (elueringsmiddel: pen-tan inneholdende 2-3% diklormetan) fåes 1,5 g 2-metyl-4-nitro-1-pentafluoretylbenzen som hydrogeneres i nærvær av palladium, hvorved den ønskede forbindelse fåes.
Resultatene av spektrometriske analyser og av mikro-analyse samt utbyttene og smeltepunktene for de nye terapeutisk virksomme forbindelser med formel (I) som er fremstilt i eksemplene 1-48, er gitt i de nedenstående tabeller.
FARMAKOLOGISK AKTIVITET
Biokjemiske testmetoder
Første test
Rottefotødem (PO-R) frembragt ved hjelp av karragenin.
Én time etter oral administrering av testforbindelsene eller av kontrollbæreren til grupper av rotter (n = 6-12; CFHB hanrotter, av vekt 160-180 g) injiseres 1 g karragenin oppløst i 0,2 ml saltoppløsning i den høyre bakpotens fingerformede pute. I poten på den andre side gis kontroll-injeksjoner av saltoppløsning. Føttenes ødemreaksjoner vurderes tre timer senere.
Andre test
Ødem med hyperfølsomhet av forsinket type i museføtter
(DTH-M).
Grupper av mus (n = 8-10; CD-1 hanmus, av vekt 25-
30 g) sensibiliseres med en subkutan injeksjon av 1 mg metylert bovint serum-albumin (MBSA) i 0,2 ml av en saltoppløsning/- komplett hjelpestoffemulsjon (Freund; FCA). Negative kontrollgrupper gis injeksjoner av saltoppløsning/FCA-emulsjon. Fotødemets DHT-reaksjoner bedømmes 24 timer etter utfordringen
i bakfotens fingerformede pute med 0,1 mg MBSA i 0,05 ml saltoppløsning den syvende dag etter sensibiliseringen. Foten på den andre side gis en kontrollinjeksjon av saltoppløs-
ning. Testforbindelsene eller kontroilbærerne administreres oralt én gang pr. dag den fjerde, femte og sjette dag og to ganger pr. dag den syvende dag, én time før og seks timer etter utfordringen med MBSA.
Tredje test
Ødem med hyperfølsomhet av forsinket type i rottefot
(DTH-R).
Grupper av rotter (n = 8-12; CFHB hanrotter, av vekt 160-180 g) sensibiliseres med en subkutan injeksjon ved haleroten med 0,1 ml FCA. Negative kontrollgrupper gis en injeksjon av et ufullstendig Freund-hjelpestoff. Fotødemets DTH-reaksjoner vurderes 24 timer etter utfordringen i den
høyre bakfots fingerformede pute med 0,4 av et antigenekstrakt av Mycobacterium tuberculosis i 0,2 ml saltoppløsning den syvende dag etter sensibiliseringen. I den kontralaterale
fot gis en kontrollinjeksjon av saltoppløsning.
Testforbindelsene administreres oralt én gang pr. dag den fjerde, femte og sjette dag og to ganger pr. dag den syvende dag, én time før og seks timer etter utfordringen med antigen.
Resultatene av disse tester er gitt i tabell II. Dosene er angitt i mg/kg p.o.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider med den generelle formel (I):
hvor: Rx er sykloalkyl med 3-6 karbonatomer, R2 er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, og R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes ulike, er hydrogen, halogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, et radikal -(CH2)m-CF3, -0-(CH2)m-CF3 eller -S-(CH2)n-CF3 hvor m er et helt tall fra 0 til 3, et radikal -CF2-Hal, -OCF2-Hal, 0(CF2)n-CF-Hal3-CF3 hvor n er et helt tall fra 1 til 3, Hal, Halx, Hal2 og Hal3 hver betegner et halogenatom, idet Halx og Hal2 kan være like eller forskjellige, eller R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes forskjellige, er nitro, azido, nitril, en gruppe -CO-R' hvor R' er hydroksy eller alkyl eller alkoksy med 1-3 karbonatomer, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe -0-CH2-0-, og tautomere former av disse forbindelser samt deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II)
hvor R2, R3, R4, R5, R5 og Ry er som ovenfor angitt, omsettes med en syre med formelen (III) eller et funksjonelt derivat av denne syre:
for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (IV):
hvor R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, hvoretter denne sistnevnte forbindelse omsettes først med hatriumhydrid, om nødvendig i nærvær av en katalysator, som f.eks. imidazol, og deretter med en forbindelse med den generelle formel (V):
hvor Hal er halogen, og Rx er som ovenfor angitt, hvorved det fås en forbindelse med den tilsvarende formel (I), som isoleres og om ønskes overføres til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av
1-(4-nitrofenylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril,
1-(4-cyanofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oksopropio-nitril,
1-(4-klor-3-metylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oksopropionitril,
1-(3-metyl-4-tri fluormetylfenylkarbamoy1)-2-cyklo-butyl-2-oksopropionitril,
1-(4-cyano-3-metylfenylkarbamoy1)-2-cyklopropyl-2-oksopropionitril,
og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske baser, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer med formel (II) og (V) benyttes.
3. Nye forbindelser med den generelle formel (IV):
hvor: R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes ulike, er hydrogen, halogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, et radikal -(CH2)m-CF3, -0-(CH2)m-CF3 eller -S-(CH2 )m-CF3 hvor m er et helt tall fra 0 til 3, et radikal -CF2-Hal, -OCF2-Hal, 0(CF2)n-CF-Hal3-CF3 hvor n er et helt tall fra 1 til 3, Hal, Hal-L, Hal2 og Hal3 hver betegner et halogenatom, idet Ha^ og Hal2 kan være like eller forskjellige, eller R3, R4, R5, R5 og R7, som kan være like eller innbyrdes forskjellige, er nitro, azido, nitril, en gruppe -CO-R' hvor R' er hydroksy eller alkyl eller alkoksy med 1-3 karbonatomer, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe -0-CH2-0-.
4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at R3, R6 og R7 er hydrogen, R4 er metyl, og R5 er som angitt i krav 3, bortsett fra at den ikke kan være klor eller metyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909023535A GB9023535D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | Chemical compounds |
GB919105516A GB9105516D0 (en) | 1990-10-30 | 1991-03-15 | Chemical compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO914232D0 NO914232D0 (no) | 1991-10-29 |
NO914232L NO914232L (no) | 1992-05-04 |
NO175898B true NO175898B (no) | 1994-09-19 |
NO175898C NO175898C (no) | 1994-12-28 |
Family
ID=26297867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO914232A NO175898C (no) | 1990-10-30 | 1991-10-29 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5240960B1 (no) |
EP (1) | EP0484223B1 (no) |
JP (1) | JP2594855B2 (no) |
CN (1) | CN1030075C (no) |
AT (1) | ATE119518T1 (no) |
AU (1) | AU641290B2 (no) |
BG (1) | BG61924B2 (no) |
BR (1) | BR9104711A (no) |
CA (1) | CA2054473C (no) |
CZ (1) | CZ282036B6 (no) |
DE (1) | DE69107959T2 (no) |
DK (1) | DK0484223T3 (no) |
ES (1) | ES2069854T3 (no) |
FI (2) | FI110511B (no) |
GE (1) | GEP19981035B (no) |
GR (1) | GR3015335T3 (no) |
HR (1) | HRP920979B1 (no) |
HU (2) | HU215051B (no) |
IE (1) | IE69330B1 (no) |
IL (1) | IL99811A (no) |
NO (1) | NO175898C (no) |
NZ (1) | NZ240403A (no) |
PT (1) | PT99381B (no) |
SI (1) | SI9111731B (no) |
SK (1) | SK281720B6 (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
DE59203828D1 (de) * | 1991-10-23 | 1995-11-02 | Hoechst Ag | N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel mit immunmodulatorischer Eigenschaft. |
GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
TW314467B (no) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
FR2727628B1 (fr) * | 1994-12-02 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Application des derives de 3-cycloalkyl-propanamide a titre de medicaments analgesiques |
GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
DE19547648A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
US6355678B1 (en) | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
AU731777B2 (en) | 1998-11-30 | 2001-04-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Aniline derivative and process for producing the same |
US6566395B1 (en) * | 1999-05-25 | 2003-05-20 | Biomedicines, Inc. | Methods of treating proliferative disorders |
EA201691057A1 (ru) | 2013-11-22 | 2016-10-31 | Джензим Корпорейшн | Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR831461A (fr) * | 1937-01-09 | 1938-09-05 | Ste Ind Chim Bale | Nouveaux produits de condensation |
US3116312A (en) * | 1960-03-31 | 1963-12-31 | American Cyanamid Co | Substituted-2-cyanoacetanilides |
NL6911567A (no) * | 1968-08-08 | 1970-02-10 | ||
DE2307156A1 (de) * | 1973-02-14 | 1974-08-22 | Henkel & Cie Gmbh | N,n-disubstituierte alpha-cyanacrylsaeureamide und deren herstellung |
DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
US4393217A (en) * | 1981-01-12 | 1983-07-12 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-5-aminopyrazoles |
US4946867A (en) * | 1987-09-07 | 1990-08-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cyanoacetamide derivative, and plant disease protectant comprising the same as an active ingredient |
US4888357A (en) * | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
US5034410A (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives |
IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
-
1991
- 1991-10-21 IL IL9981191A patent/IL99811A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 HU HU913394A patent/HU215051B/hu unknown
- 1991-10-29 EP EP91402890A patent/EP0484223B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 JP JP3308260A patent/JP2594855B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 IE IE376891A patent/IE69330B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 ES ES91402890T patent/ES2069854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DE DE69107959T patent/DE69107959T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DK DK91402890.7T patent/DK0484223T3/da active
- 1991-10-29 SK SK3273-91A patent/SK281720B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 FI FI915091A patent/FI110511B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 CA CA002054473A patent/CA2054473C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 AT AT91402890T patent/ATE119518T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 NO NO914232A patent/NO175898C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 CZ CS913273A patent/CZ282036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 US US07785087 patent/US5240960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 BR BR919104711A patent/BR9104711A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-30 CN CN91111132A patent/CN1030075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 AU AU86869/91A patent/AU641290B2/en not_active Expired
- 1991-10-30 NZ NZ240403A patent/NZ240403A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 PT PT99381A patent/PT99381B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 SI SI9111731A patent/SI9111731B/sl unknown
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920979A patent/HRP920979B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-22 US US08/051,178 patent/US5384423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-31 GE GEAP19931341A patent/GEP19981035B/en unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098526A patent/BG61924B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-09 GR GR940402650T patent/GR3015335T3/el unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00667P patent/HU211614A9/hu unknown
-
2002
- 2002-09-20 FI FI20021681A patent/FI119986B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO175898B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten | |
US5604261A (en) | Arylalkyl (thio)amides | |
DE69300261T2 (de) | Cyano-2-Hydroxy-3-Enamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und erhaltene Zwischenprodukte. | |
JP3723589B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
JP3642797B2 (ja) | フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
AU663017B2 (en) | Chemical compounds | |
JPH07188145A (ja) | 芳香族アミド | |
US5389652A (en) | 3-cycloalkyl-prop-2-enamides | |
DE69410021T2 (de) | N-Phenyl-2-Cyano-3-hydroxypropenamide, ihre Tautomeren, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente und Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
RU2073667C1 (ru) | 3-циклоалкил-пропанамиды, проявляющие противовоспалительную и иммуноподавляющую активность, способ их получения, цианамид и фармацевтическая композиция | |
JPH0670036B2 (ja) | 4h−キノリジン−4−オン誘導体 | |
KR100259686B1 (ko) | 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체 | |
JPH0670039B2 (ja) | 4h−キノリジン−4−オン誘導体 | |
JPH0670038B2 (ja) | 4h−キノリジン−4−オン誘導体 | |
CH628891A5 (en) | Process for preparing new oxamic acid derivatives | |
JPH0670037B2 (ja) | 4h−キノリジン−4−オン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |