NO172849B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazol- og oksazol-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazol- og oksazol-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO172849B NO172849B NO871028A NO871028A NO172849B NO 172849 B NO172849 B NO 172849B NO 871028 A NO871028 A NO 871028A NO 871028 A NO871028 A NO 871028A NO 172849 B NO172849 B NO 172849B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hydroxy
- thiazol
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 219
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 167
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 19
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 16
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- RGZIDQJWEHNGQD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 RGZIDQJWEHNGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MKZPRIYXGLESPE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1COC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)CN1C(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 MKZPRIYXGLESPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 4
- SMFNJGIOSXAIKY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propan-2-ylamino]-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(OCCO)C=C1 SMFNJGIOSXAIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- CTZKMULSUMCAAM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[4-(4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)phenyl]propan-2-yl]-5-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)=CC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1C(C(=O)OC)OC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)C1 CTZKMULSUMCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- XROGUHKXBWYMHT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-hydroxyethyl-[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N(CCO)CC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 XROGUHKXBWYMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 372
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 257
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 138
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 127
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 115
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 115
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 103
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 92
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 72
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 239000002585 base Substances 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 62
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 53
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 53
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 33
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 33
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 29
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- UAXQBCQWFKWRTA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(=O)CBr)=CS1 UAXQBCQWFKWRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LBPWZYHCFUTFIX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 LBPWZYHCFUTFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- KJJNJVDJDVXQTI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-oxopropyl)phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 KJJNJVDJDVXQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- QGIHSFUPMKOYRY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)OCC1 QGIHSFUPMKOYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- KGPRDNIYQACYJQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound CC1=NC(C(O)CN)=CS1 KGPRDNIYQACYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- TZHCMFAQYCKKRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-aminopropyl)phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(CC(C)N)C=C1 TZHCMFAQYCKKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FETNZQWSXGEEDF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-(2-hydroxyethylamino)propyl]phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(CC(C)NCCO)C=C1 FETNZQWSXGEEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- RHBGWZSBVYGMNY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-aminopropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CC(C)N)C=C1 RHBGWZSBVYGMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YVEIKOQWCPZXCH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 YVEIKOQWCPZXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJLRAJSUYPGRGY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)morpholine Chemical compound S1C(C)=NC(C2OCCNC2)=C1 IJLRAJSUYPGRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- NAJQBEDASRDBHV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[5-oxo-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1C(=O)COC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)C1 NAJQBEDASRDBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propanone Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVKRXSCCNRCQDC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholine Chemical compound S1C(C(F)(F)F)=NC(C2OCCNC2)=C1 TVKRXSCCNRCQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANQOOINNIFVRRR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)ethanone Chemical compound ClC1=NC(C(=O)CBr)=CS1 ANQOOINNIFVRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRTBAJZHEAGZQX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(=O)CBr JRTBAJZHEAGZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQXLLLBFLXKVBC-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C(F)(F)F)=NC(C2OC2)=C1 SQXLLLBFLXKVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWMVAQHMFFZQGD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VWMVAQHMFFZQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZHXMTTUVGCACOX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(2-oxopropyl)phenyl]but-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(C)C1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 ZHXMTTUVGCACOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUYUEWDTYINTJK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(OCCO)C=C1 FUYUEWDTYINTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTBXYHTBZZGPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenoxy]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 NQTBXYHTBZZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEJSLIKLECYLCV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound CC1=NC(C(O)CN)=CO1 WEJSLIKLECYLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHBIIQDERNDYCB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=NC=C(C(O)CN)S1 BHBIIQDERNDYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRTZXXDWKLAVPY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-piperidin-1-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CSC(N2CCCCC2)=N1 XRTZXXDWKLAVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZCNVJWGVGMKRU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC=1OC(C(F)(F)F)=NC=1C(=O)CBr JZCNVJWGVGMKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CS1 AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBLUWLZGAZETKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminoethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CCN)C=C1 RBLUWLZGAZETKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKOTWOYXKVPDBE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical group C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C)=N1 WKOTWOYXKVPDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPYNGJGGKXLRPA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C(C)C)=N1 XPYNGJGGKXLRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQCQBUPYRNBCFK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]propan-2-yl]-5-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1C(C(=O)OC)OC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)C1 VQCQBUPYRNBCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- TWHZODAALSCTOE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C=1N=C(C(F)(F)F)OC=1C TWHZODAALSCTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYQDBEMEMJHJPB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C=1N=C(C(F)(F)F)SC=1C JYQDBEMEMJHJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPLXCYPUVHRYLP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-ethoxyethoxy)phenyl]propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound CCOCCOC1=CC=C(CC(C)NCCO)C=C1 DPLXCYPUVHRYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKWVERVFQGOAQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-[2-(2-phenylethoxy)ethoxy]phenyl]propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(CC(C)NCCO)=CC=C1OCCOCCC1=CC=CC=C1 XKWVERVFQGOAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYFVHACBLREDAG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[2-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1SC(Cl)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 MYFVHACBLREDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXHSCAAKSGKRQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetamide Chemical compound C=1SC(C)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(OCC(N)=O)C=C1 ZXHSCAAKSGKRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUIMFINRIZUSBU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetamide Chemical compound C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(OCC(N)=O)C=C1 CUIMFINRIZUSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVIXXPCJZAUQHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 YVIXXPCJZAUQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FETUKTSGBFOXNJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CSC=N1 FETUKTSGBFOXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAGSISQNLPDBEG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MAGSISQNLPDBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGDRDCDVWMMCKU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound CC(C)C1=NC(C(O)CN)=CS1 KGDRDCDVWMMCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAFOAVIVYACVEM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound CCCC1=NC(C(O)CN)=CS1 DAFOAVIVYACVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUIFJAYRBVUDM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(=O)CBr)S1 PLUIFJAYRBVUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTGWJHMRJZSAND-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,5-dimethyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanone Chemical compound CC1=NC(C(=O)CBr)=C(C)O1 QTGWJHMRJZSAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLMBJDLIUWZZQV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-(dimethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=NC(C(=O)CBr)=CS1 RLMBJDLIUWZZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSBSIIIFOMFHGK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound BrCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 SSBSIIIFOMFHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJMMACQZIGXGNW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanamine Chemical compound COC(CN)C1=CSC(C)=N1 XJMMACQZIGXGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFVYTOHCWIAVLL-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(=O)C=O)=CS1 MFVYTOHCWIAVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIKZQLXPXJAVTL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenol Chemical compound C1COC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)CN1C(C)CC1=CC=C(O)C=C1 XIKZQLXPXJAVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVEOLZRGQPXZQB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]ethyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(C)=NC(C(O)CNCCC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XVEOLZRGQPXZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFJMBVXNLSLEJQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenol Chemical compound C=1SC(C)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 BFJMBVXNLSLEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHOAPXZISNICQU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical group C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BHOAPXZISNICQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXCQYDFOZGDMIJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-3-one Chemical compound S1C(C)=NC(C2OCC(=O)NC2)=C1 SXCQYDFOZGDMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQKWDXFXRILSMH-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-3-one Chemical compound S1C(C(F)(F)F)=NC(C2OCC(=O)NC2)=C1 ZQKWDXFXRILSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- TXEGANFDPFRPMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)OCC1 TXEGANFDPFRPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQCRZYBCGBOPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[[2-(2-acetamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CCNCC(O)C1=C(C)N=C(NC(C)=O)S1 CQCRZYBCGBOPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFYYEENXRXUMLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(NC(C)=O)SC=2)OCC1 YFYYEENXRXUMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXMXYRWEUWLUMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(Cl)SC=2)OCC1 PXMXYRWEUWLUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDRWBDJNMYJWCI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(SC=2)C(C)C)OCC1 GDRWBDJNMYJWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBKJCTPGFYZJBT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethylamino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCCC1=CSC(C(F)(F)F)=N1 GBKJCTPGFYZJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIDGOWRLSVWKNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-oxo-6-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1CC(=O)OC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)C1 CIDGOWRLSVWKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRZPKRVGGMLQNM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(Cl)=N1 HRZPKRVGGMLQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRVBTWHJPGPTAK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC=N1 DRVBTWHJPGPTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYTBQGUNCNQROW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CCNCC(O)C1=CSC(C)=N1 NYTBQGUNCNQROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWSGWPYWOLATCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]-methylamino]propyl]phenoxy]acetate Chemical group C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N(C)CC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 KWSGWPYWOLATCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C=O KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRAGUFBRDZYHHK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-(4-methoxycarbonylphenyl)propan-2-yl]-5-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)CN1C(C)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 VRAGUFBRDZYHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRSLXVRUNXLHOB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenyl]but-2-enoate Chemical compound C1=CC(C(C)=CC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C)=N1 FRSLXVRUNXLHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTNGGDKAECSISC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenyl]but-2-enoate Chemical compound C1=CC(C(C)=CC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 HTNGGDKAECSISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- CGUSVEIFBSMEPA-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound S1C(C)=NC(C(O)CNC(=O)CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 CGUSVEIFBSMEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGKBOBBYVYPZRJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-bromoacetyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(C(=O)CBr)=CS1 DGKBOBBYVYPZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFMVSLGBUFARTQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-bromoacetyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound BrCC(=O)C1=CSC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 WFMVSLGBUFARTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGDIWMGJQVXXBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetamide Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)OCC1 PGDIWMGJQVXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFKSVINLIQRKF-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC=N1 WRFKSVINLIQRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDURPGHINUAKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carbaldehyde;hydrobromide Chemical compound Br.O=CC1=CSC=N1 JVDURPGHINUAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLBBTGITHATTI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C=1N=C(C)OC=1C XWLBBTGITHATTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLELIZKJWKLDMD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-bromoethanone Chemical compound NC1=NC(C(=O)CBr)=CS1 VLELIZKJWKLDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFMEUCSGCDKLF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-bromoethanone Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C(=O)CBr PGFMEUCSGCDKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIDBFAHPLHRLTI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-[1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propan-2-yl-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound C=1SC(Cl)=NC=1C(O)CN(CCO)C(C)CC1=CC=C(OCCO)C=C1 XIDBFAHPLHRLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFOWJNDUPLZGK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-ethoxyethoxy)phenyl]propan-2-one Chemical compound CCOCCOC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 KDFOWJNDUPLZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTIBMLVOICBNU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxypropoxy)phenyl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(OCCCO)C=C1 PZTIBMLVOICBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIUJXNVXVCIGL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound OC(CC=1N=C(SC1)C(F)(F)F)N QXIUJXNVXVCIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEZGSKBHYTSAD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanamine Chemical compound CC1=NC(CCN)=CS1 GLEZGSKBHYTSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGILSCBQQJJUPD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-2-ol Chemical compound S1C(C)=NC(C2(O)OCCNC2)=C1 NGILSCBQQJJUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSKMEDWZUWEBN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylamino]-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 OGSKMEDWZUWEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPZADAIHMAOLE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-ethoxyethoxy)phenyl]propan-2-yl-(2-hydroxyethyl)amino]-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCOCC)=CC=C1CC(C)N(CCO)CC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 UCPZADAIHMAOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUACOBFJAAOGEN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-ethoxyethoxy)phenyl]propan-2-ylamino]-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCOCC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 UUACOBFJAAOGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKXHFXXETFFXIH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propan-2-yl-(2-hydroxyethyl)amino]-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(O)CN(CCO)C(C)CC1=CC=C(OCCO)C=C1 ZKXHFXXETFFXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSBANVIOSZWHDI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-[2-(2-phenylethoxy)ethoxy]phenyl]propan-2-ylamino]-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(O)CNC(C)CC(C=C1)=CC=C1OCCOCCC1=CC=CC=C1 GSBANVIOSZWHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMXKLJOPAZMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]propan-2-ylamino]-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 LIMXKLJOPAZMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJTUVJSRRMLGNP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CCNCCO)C=C1 FJTUVJSRRMLGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTVVFYJGVJRDDS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxyethyl-[1-[4-[2-(2-phenylethoxy)ethoxy]phenyl]propan-2-yl]amino]-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(O)CN(CCO)C(C)CC(C=C1)=CC=C1OCCOCCC1=CC=CC=C1 ZTVVFYJGVJRDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDQHWNYFJGGSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminopropyl)phenoxy]-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=C(CC(C)N)C=C1 KRDQHWNYFJGGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOKFOOHVCVPFX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-hydroxyethylamino)propyl]phenoxy]-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=C(CC(C)NCCO)C=C1 REOKFOOHVCVPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVXIELAWALAGX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COC(C=2N=C(N)SC=2)CN1C(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 NVVXIELAWALAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBSBTKUQFLSNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1COC(C=2N=C(Cl)SC=2)CN1C(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 HMBSBTKUQFLSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTAWYGFNWFGFNW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]ethanol Chemical compound C1COC(C=2N=C(Cl)SC=2)CN1C(C)CC1=CC=C(OCCO)C=C1 JTAWYGFNWFGFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGZHHAYJWOYEU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1COC(C=2N=C(C)SC=2)CN1C(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 YPGZHHAYJWOYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAWXYHTBWLYKA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]ethanol Chemical compound C1COC(C=2N=C(C)SC=2)CN1C(C)CC1=CC=C(OCCO)C=C1 MHAWXYHTBWLYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSTVVIFESTWHW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]ethanol Chemical compound C1COC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)CN1C(C)CC1=CC=C(OCCO)C=C1 HMSTVVIFESTWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICXAOQXFMRXLG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-hydroxyethyl-[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(O)CN(CCO)C(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 WICXAOQXFMRXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTWQSKBSWUVGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SC(C(C)C)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 LNTWQSKBSWUVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXNAJZRHGBOBA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound S1C(CCC)=NC(C(O)CNC(C)CC=2C=CC(OCC(O)=O)=CC=2)=C1 CBXNAJZRHGBOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZUWGKAQWNDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]-[1-[4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]propan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 XDZUWGKAQWNDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLPQOZEKINVIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CSC(Cl)=N1 MYLPQOZEKINVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTOHMVXPXMLLJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(1,3-thiazol-4-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CSC=N1 YYTOHMVXPXMLLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUOJJOHBVBLAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC=1N=COC=1C(=O)CBr IDUOJJOHBVBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ARAUEWKXKTYCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CO1 ARAUEWKXKTYCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)S1 YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQQHZQQTHMRTNG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(oxiran-2-yl)-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=NC(C2OC2)=C1 RQQHZQQTHMRTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLWYZCIBBGWLHZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde;hydrobromide Chemical compound Br.O=CC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HLWYZCIBBGWLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MOHVUNKPSQGYFW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanethioamide Chemical compound NC(=S)CC(F)(F)F MOHVUNKPSQGYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPKESADADXMCM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenoxy]propan-1-ol Chemical compound C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(OCCCO)C=C1 DNPKESADADXMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBCBDIHXZRFNY-UHFFFAOYSA-N 3-aminopentane-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)C(N)C(C)=O NEBCBDIHXZRFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKNRSTXXBHSCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)morpholine Chemical compound S1C(C)=NC(N2CCOCC2)=C1 GKKNRSTXXBHSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOGKLCPEVOTTG-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound COC(OC)C1=CSC(C)=N1 NZOGKLCPEVOTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZHMNCUSSHHHTG-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)OCC1 IZHMNCUSSHHHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHSXHQECKNEFN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propan-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)CNCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 ZVHSXHQECKNEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMVVYLHTZOAJW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-hydroxyethylamino)propyl]phenol Chemical compound OCCNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NSMVVYLHTZOAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRAGKXTIXITRN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)OCC1 LWRAGKXTIXITRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJEFEPUMXIRLLD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenol Chemical compound C1COC(C=2N=C(C)SC=2)CN1C(C)CC1=CC=C(O)C=C1 OJEFEPUMXIRLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNZWZJEJBBJQO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C=1SC(NC(C)=O)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AQNZWZJEJBBJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBUEJOTCWIIBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]-benzylamino]propyl]benzoic acid Chemical compound C=1SC(N)=NC=1C(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)C(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YPBUEJOTCWIIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXOVBWOOZXKDLK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1SC(N)=NC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VXOVBWOOZXKDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZDSSLAAQAJSCW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(2-benzamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(O)CNCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DZDSSLAAQAJSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQOKWQUTLNKON-UHFFFAOYSA-N 5-Acetyl-2,4-dimethylthiazole Chemical compound CC(=O)C=1SC(C)=NC=1C BLQOKWQUTLNKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQORWOVNOHQST-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(2-hydroxyethylamino)propyl]phenoxy]hexan-1-ol Chemical compound OCCNC(C)CC1=CC=C(OCCCCCCO)C=C1 KRQORWOVNOHQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTNWNBEBRPGPH-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethylamino]propyl]phenoxy]hexan-1-ol Chemical compound C=1SC(C(F)(F)F)=NC=1CCNC(C)CC1=CC=C(OCCCCCCO)C=C1 XTTNWNBEBRPGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMUSVLQBYQUGNF-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]hexan-1-ol Chemical compound C1COC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)CN1C(C)CC1=CC=C(OCCCCCCO)C=C1 QMUSVLQBYQUGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N bromohydrin Chemical compound BrC[C]1CO1 JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001729 effect on metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJOHUXWICNKUFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)OCC1 SJOHUXWICNKUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZDXRDQFUPJIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]-[1-[4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]propan-2-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC(=O)OC)C=CC=1CC(C)N(CC(=O)OCC)CC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 GRZDXRDQFUPJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZNFDFDGPMDIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[[2-(2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]benzoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CCNCC(O)C1=C(C)N=C(N)S1 HTZNFDFDGPMDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIRGSJWBXYJGCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[[2-(2-benzamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CCNCC(O)C1=CSC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 QIRGSJWBXYJGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUEICHJBQKJGMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[[2-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CCNCC(O)C1=C(C)N=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)S1 TUEICHJBQKJGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- YAHRBOYKJMHYBY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(C)SC=2)OCC1 YAHRBOYKJMHYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNVPGCCNZBBCS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(CCN)C=C1 RYNVPGCCNZBBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNABUPLTWCXLJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-(methylamino)propyl]phenoxy]acetate Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(OCC(=O)OC)C=C1 SNABUPLTWCXLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIHAMIROSOAYPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CCN1CC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)OCC1 BIHAMIROSOAYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDOEPQVZRGAGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-[5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1CC(C2=C(SC(=N2)C(F)(F)F)C)OCC1 DPDOEPQVZRGAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCFXHLPZJQWSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[2-oxo-6-(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1CC(=O)OC(C=2N=C(SC=2)C(C)C)C1 CDCFXHLPZJQWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMJKWSMVNPUQT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[5-oxo-2-(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1C(=O)COC(C=2N=C(SC=2)C(C)C)C1 FDMJKWSMVNPUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCVIPOBRKDOLHF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=C(C)N=C(C)S1 NCVIPOBRKDOLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCCXBHMGBMTRQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(2,5-dimethyl-1,3-oxazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=C(C)OC(C)=N1 DCCXBHMGBMTRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLIJAFJKOKSQZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]-(2-hydroxyethyl)amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N(CCO)CC(O)C1=CSC(Cl)=N1 KXLIJAFJKOKSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSCRHQEHJAKRT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(Cl)=N1 XZSCRHQEHJAKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKCUMIGYUZMAN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CN=C(C)S1 YUKCUMIGYUZMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMDWZJBBBXTVTB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DMDWZJBBBXTVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSKUGJULWWOOBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-piperidin-1-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(N2CCCCC2)=N1 OSKUGJULWWOOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBOAAGHYSZONV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(C(C)C)=N1 CCBOAAGHYSZONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGMCNBAHWMPPX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C(CCC)=NC(C(O)CNC(C)CC=2C=CC(OCC(=O)OC)=CC=2)=C1 SBGMCNBAHWMPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSGYUHOJYVRHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CCNCC(O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 SJSGYUHOJYVRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRIMLXDYHPZARK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=C(C)OC(C(F)(F)F)=N1 SRIMLXDYHPZARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPMGHXFMRNYUID-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-hydroxy-2-[5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=C(C)SC(C(F)(F)F)=N1 FPMGHXFMRNYUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEINPELXPMHYRW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-methoxy-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C=1SC(C)=NC=1C(OC)CNC(C)CC1=CC=C(OCC(=O)OC)C=C1 JEINPELXPMHYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHWJPZYQTSYLDI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC(C=2N=C(C)SC=2)CN1C(C)CC1=CC=C(O)C=C1 QHWJPZYQTSYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGHCOYJYJFNPB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC(CN1C(CC1=CC=C(C=C1)OC)C)C=1N=C(SC=1)C(F)(F)F VQGHCOYJYJFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFRHOTVTCJBGFK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[4-(4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)phenyl]propan-2-yl]-5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)=CC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1C(C(=O)OC)OC(C=2N=C(C)SC=2)C1 UFRHOTVTCJBGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIWWCLKAIUSER-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)morpholin-4-yl]propyl]phenyl]but-2-enoate Chemical compound C1=CC(C(C)=CC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(C)SC=2)OCC1 DOIWWCLKAIUSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQVFZMFDWTNTB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenyl]but-2-enoate Chemical compound C1=CC(C(C)=CC(=O)OC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)OCC1 UMQVFZMFDWTNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVAVBCXZWBOQM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-aminopropyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C(CC(C)N)C=C1 CIVAVBCXZWBOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNUKTEDBSFNNMS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(benzylamino)propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC1=CC=CC=C1 FNUKTEDBSFNNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNIDUIUUDJKAFT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[[2-(2,5-dimethyl-1,3-oxazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]benzoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=C(C)OC(C)=N1 VNIDUIUUDJKAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVLGYXUFAQSMKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[[2-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(NC(C)=O)=N1 VVLGYXUFAQSMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJGQEYXRJHJBT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]-benzylamino]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C)N(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CSC(N)=N1 LSJGQEYXRJHJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHESDPIMIBXECC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[[2-(2-benzamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]-benzylamino]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C)N(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CSC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 YHESDPIMIBXECC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFMBVGOZLIZFDV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[[2-[2-(dimethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-hydroxyethyl]amino]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CSC(N(C)C)=N1 PFMBVGOZLIZFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRGRSJTYGMJLW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethyl]amino]propyl]benzoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=C(C)N=CO1 DBRGRSJTYGMJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- FJHKCXZXCJHDED-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-bromoacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(C)=C(C(=O)CBr)S1 FJHKCXZXCJHDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDBPOKXTQSOVHS-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-bromoacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound S1C(C(=O)CBr)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 SDBPOKXTQSOVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLORMGCUMOVOK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[4-(2-oxopropyl)phenoxy]acetamide Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 RKLORMGCUMOVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVBBKCYGSQVJQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[4-[2-[2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]morpholin-4-yl]propyl]phenoxy]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1CC(C)N1CC(C=2N=C(SC=2)C(F)(F)F)OCC1 QRVBBKCYGSQVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGXIQMNTYTZQLU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylthiourea Chemical compound NC(=S)NN1CCCCC1 AGXIQMNTYTZQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Under den generelle formel i EP-A-0.005.848 faller bl.a. forbindelser med den generelle formel
hvor
X er et oksygen- eller svovelatom,
Alk er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 karbonatomer og
n er tallet 0 eller 1. Ingen av disse forbindelser er imidlertid eksplisitt beskrevet i den ovenfor nevnte EP-A-0.005.848. Forbindelsene skal ha verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en stimulerende virkning på de kairdiale /3-reseptorer, f.eks. en positiv inotrop eller positiv chronotrop virkning.
Overraskende har man nå funnet at de nye substituerte tiazoler og oksazoler med den generelle formel (I)
deres optiske isomerer og diastereomerer, idet de nye forbindelsene inneholder ett eller flere optisk aktive karbonatomer, samt deres syreaddisjonssalter, har verdifulle egenskaper.
Forbindelsene med formel I, deres optiske isomerer og deres diastereomerer, samt syreaddisjonssalter, spesielt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, oppviser helt andre farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på stoffskiftet, fortrinnsvis en blodsukkersenkende og kroppsfett-reduserende virkning, samt en nedsettende virkning på de atherogene yS-lipoproteinene VLDL og LDL. Dessuten oppviser noen av de ovenfor nevnte forbindelser også en anabol virkning.
I den ovenfor angitte formel I betyr
A en eventuelt med metyl- eller etylgrupper mono- eller disubstituert n-alkylengruppe med 2 eller 3 karbonatomer,
X et oksygen- eller svovelatom,
Rx et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl-, alkyl-, fenyl- eller piperidinogruppe eller en eventuelt med én eller to alkylgrupper eller en alkanoyl- eller benzoylgruppe substituert aminogruppe,
R2 et hydrogenatom eller en alkylgruppe,
R3 et hydrogenatom eller en alkylgruppe som kan være substituert i 2- eller 3-stilling med en hydroksygruppe, eller R3 sammen med R4 danner en alkoksykarbonylmetylengruppe eller en etylengruppe, hvor metylengruppen i nabostilling til 0-atomet kan være erstattet med en karbonylgruppe,
RA et hydrogenatom, en eventuelt med en fenyl-, karboksy-, alkoksykarbonyl- eller cyanogruppe, eller i 2- eller 3-stilling med en hydroksygruppe substituert alkylgruppe eller en alkenylgruppe og R5 en hydroksy-, alkoksy-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som terminalt er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, en alkoksygruppe med 2-7 karbonatomer som terminalt er substituert med en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino eller heksametyleniminogruppe, eller en eventuelt med en alkylgruppe substituert etenylengruppe som terminalt er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-,
aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller
dialkylaminokarbonylgruppe, idet alle ovennevnte alkyl-, alkoksy- eller alkanoylgrupper, om intet annet er angitt, hver kan inneholde 1-3 karbonatomer, og de ovennevnte alkenylgrupper kan inneholde 3-5 karbonatomer.
Som eksempler på de innledningsvis nevnte definisjoner av restene, kan nevnes: for A en etylen-, 1-metyletylen-, 2-metyletylen-, 1-etyletylen-, 2-etyletylen-, 1,2-dimetyletylen-, 1,1-dimetyletylen-, 1,1-dietyletylen-, 1-etyl-l-metyletylen-, 2,2-dimetyletylen-, 2,2-dietyletylen-, 2-etyl-2-metyletylen-, n-propylen-, 1-metyl-n-propylen-, 2-metyl-n-propylen-, 3-metyl-n-propylen-, 1-etyl-n-propylen-, 2-etyl-n-propylen-, 3-etyl-n-propylen-, 1,1-dimetyl-n-propylen-, 1,1-dietyl-n-propylen-, 2,3-dimetyl-n-propylen-, 3,3-dimetyl-n-propylen- eller 3-etyl-3-metyl-n-propylengruppe,
for Rx et hydrogen-, fluor-, klor eller bromatom, en trifluormetyl-, metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, fenyl-, amino-, metylamino-, etylamino-, isopropylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, N-etyl-metylamino-, N-etyl-n-propylamino-, piperidino-, formylamino-, acetamino-, propionylamino- eller benzoylaminogruppe,
For R2 et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe,
For R3 et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, 2-hydroksyetyl-, 2-hydroksypropyl- eller 3-hydroksypropylgruppe eller
for R3 sammen med RA, en etylengruppe hvori metylengruppen i nabostilling til O-atomet kan være erstattet med en karbonylgruppe, eller en metoksykarbonylmetylen-, etoksy-karbonylmetylen-, n-propoksykarbonylmetylen- eller iso-propoksykarbonylmetylengruppe,
for RA et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, benzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenyl-n-propyl-, karboksymetyl-l-karboksyetyl-, 2-karboksyetyl-, 3-karboksy-n-propyl-, metoksykarbonylmetyl-,
etoksykarbonylmetyl-, n-propoksykarbonylmetyl-, 1-
etoksykarbonyletyl-, 2-metoksykarbonyletyl-, 2-etoksy-karbonyletyl-, 3-isopropoksykarbonyl-n-propyl-, cyanometyl-, 1- cyanoetyl-, 2-cyanoetyl-, 3-cyano-n-propyl-, 2- hydroksyetyl-, 3-hydroksy-n-propyl-, allyl-, buten-2-yl-, buten-3-yl- eller penten-2-yl-gruppe og
for R5 en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isoprop-oksy-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-,
dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, di-n-propylaminokarbonyl-, N-etyl-metylaminokarbonyl-, N-etyl-isopropylaminokarbonyl-, 2-hydroksyetoksy-, 3-hydroksy-n-propoksy-, 4-hydroksy-n-butoksy-, 5-hydroksy-n-pentoksy-, 6-hydroksy-n-heksoksy-, 7-hydroksy-n-heptoksy-,
2- metoksyetoksy-, 2-etoksyetoksy-, 2-n-propoksyetoksy-, 3-etoksy-n-propoksy-, 4-metoksy-n-butoksy-, 6-etoksy-n-heksoksy-, 2-fenetoksyetoksy-, 2-aminoetoksy-, 2-metylamino-etoksy-, 2-dimetylaminoetoksy-, 2-isopropylaminoetoksy-, 2-di-n-propylaminoetoksy-, 2-(1-pyrrolidino)etoksy-, 2-(l-piperidino)etoksy-, 2-(1-heksametylenimino)etoksy-, 3-amino-n-propoksy-, 6-amion-n-heksoksy-, 7-metylamino-n-heptoksy-, 3-dietylamino-n-propoksy-, 3-(1-piperidino)-n-propoksy-, 4-dimetylamino-n-butoksy-, karboksymetoksy-, 2-karboksyetoksy-, 3- karboksy-n-propoksy-, 4-karboksy-n-butoksy-, metoksykarbonylmetoksy-, 2-metoksykarbonyletoksy-, 6-metoksykarbonylheksoksy-, etoksykarbonylmetoksy-, 2-etoksy-karbonyletoksy-, 3-etoksykarbonyl-n-propoksy-, n-propoksy-karbonylmetoksy-, 2-isopropoksykarbonyletoksy-, 4-n-propoksy-karbonyl-n-butoksy-, aminokarbonylmetoksy-, 2-aminokarbonyl-etoksy-, 4-aminokarbonyl-n-butoksy-, metylaminokarbonylmetoksy-, 2-metylaminokarbonyletoksy-, dimetylamino-karbonylmetoksy-, 2-dimetylaminokarbonyletoksy-, 4-dimetylaminokarbonyl-n-butoksy-, dietylaminokarbonylmetoksy-, 2-dietylaminokarbonyletoksy-, 2-di-n-propylaminokarbonyletoksy-, 2-karboksyetenyl-, 2-karboksy-l-metyletenyl-, 2-karboksy-2-metyletenyl-, 2-karboksy-l-etyletenyl-, 2-karboksy-l-n-propyletenyl-, 2-metoksy-
karbonyletenyl-, 2-metoksykarbonyl-1-metyletenyl-, 2-etoksy-karbonyletenyl-, 2-etoksykarbonyl-l-metyletenyl- eller 2-iso-propoksykarbonyletenylgruppe.
Foretrukket er imidlertid forbindelsene med den generelle formel I, hvor
A er en etylen- eller n-propylengruppe som eventuelt er substituert med en metylgruppe,
X er et oksygen- eller svovelatom,
Rx er et hydrogen- eller kloratom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en trifluormetyl-, fenyl-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, piperidino-, acetylamino- eller benzoylaminogruppe,
R2 er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R3 er et hydrogenatom, en metylgruppe eller danner sammen med RA en metoksykarbonylmetylengruppe eller en etylengruppe, hvor metylengruppen i nabostilling til O-atomet kan være erstattet med en karbonylgruppe,
RA er et hydrogenatom, en metyl-, 2-hydroksyetyl-, karboksymetyl-, karbetoksymetyl- eller benzylgruppe og R5 er en hydroksy-, metoksy-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, karboksymetoksy-, metoksykarbonylmetoksy-, etoksykarbonylmetoksy-, aminokarbonylmetoksy-, metylaminokarbonylmetoksy-, 2-hydroksyetoksy-, 2-etoksy-etoksy-, 2-fenetoksy-etoksy-, 2-aminoetoksy-, 2-metylamino-etoksy-, 2-(1-piperidino)-etoksy-, 6-hydroksy-n-heksoksy- eller 2-karbometoksy-l-metyl-etenylgruppe.
Spesielt foretrukket er imidlertid forbindelser med den generelle formel (Ia):
hvor
Rx er et kloratom, en metyl- eller trifluormetylgruppe,
R3 er et hydrogenatom eller danner sammen med R4 en etylen-eller metoksykarbonylmetylengruppe,
R4 er et hydrogenatom, en metyl-, 2-hydroksy-etyl- eller karbetoksymetylgruppe, og
R5 er en karboksymetoksy-, karbometoksymetoksy-, etoksykarbonylmetoksy-, aminokarbonylmetoksy-, metylaminokarbonylmetoksy-, 2-metylamino-etoksy-, 2-hydroksyetoksy- eller 2-karbometoksy-l-metyl-etenylgruppe.
I henhold til oppfinnelsen oppnås de nye forbindelsene etter følgende fremgangsmåter: a) Omsetning en forbindelse med den generelle formel (II):
med en forbindelse med den generelle formel (III),
hvor
R-l til R3, A og X er som tidligere definert,
Z1 utgjør en nukleofil utgående gruppe og Z2 en RA-NH-gruppe eller
Z2 er en nukleofil utgående gruppe og
Zx en RA-NH—gruppe, idet R,, er som tidligere definert, og
R5' har den for R5 angitte betydning, hvor imidlertid R5' ikke kan være en av de tidligere nevnte alkoksykarbonylmetoksy-grupper og hvor en karboksy-, amino- eller alkylaminogruppe som forekommer i resten R5, kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe.
Som aktuelle nukleofile utgående grupper kan nevnes halogenatomer eller sulfonyloksygrupper, f.eks. et klor-, brom- eller
jodatom, metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppen.
Som beskyttelsesrest for en karboksygruppe kommer eksempelvis benzyl-, tert.-butyl-, tetrahydropyranyl-, trimetylsilyl-, benzyloksymetyl-, 2-kloretyl- eller metoksymetylgruppen eller en fenacylgruppe, så som benzoylmetylgruppen og
som beskyttelsesgrupper for en amino- eller alkylaminogruppe, acetyl-, benzoyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen i betraktning.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller i en oppløsningsmiddelblanding så som aceton, dietyleter, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioksan eller i et overskudd av utgangsforbindelsene med den generelle formel II og/eller III og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat så som kalium-tert-butylat, et alkalihydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalikarbonat som kaliumkarbonat, et alkaliamid som natriumamid, et alkalihydrid som natriumhydrid, en tertiær organisk base som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller pyridin, hvorunder de sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, eller i nærvær av en katalysator så som kaliumjodid, og avhengig av reaksjonsevnen til den nukleofile utskiftbare rest, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 50 og 120°C, f.eks. ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. Omsetning i nærvær av en tertiær organisk base eller i et overskudd av utgangsaminet med den generelle formel II eller III, er imidlertid spesielt fordelaktig.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesgruppe skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzyl-eller benzyloksykarbonylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og under et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar.
b) Reduksjon av en Schiffs base, eventuelt dannet i reaksjonsblandingen, med den generelle formel (IV)
hvor
Rx, R2 og X er som tidligere definert og
Y er en gruppe med formel
hvor
R3 og A er som tidligere angitt,
R5" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, men hvor en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og R6 sammen med et hydrogenatom fra nabokarbonet i resten A utgjør en ytterligere binding, og eventuell påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe .
Som beskyttelsesgrupper for en amino- eller alkylaminogruppe kommer eksempelvis acetyl-, benzoyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen i betraktning.
Reduksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, eddiksyreetylester eller etanol/eddiksyreetylester med et metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid, diboran, natriumcyanborhydrid eller boran/dimetylsulfid, fortrinnsvis med natriumborhydrid, eller med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator så som platina, palladium/kull eller Raney-nikkel ved et hydrogentrykk på 1-5 bar, eller med hydrazin i nærvær av en hydreringskatalysator så som platina, palladium/kull eller Raney-nikkel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Ved reduksjonen med et komplekst metallhydrid som litiumaluminiumhydrid, diboran eller boran/dimetylsulfid, kan en eventuell karbonylfunksjon i resten R5" samtidig medreduseres til en metylengruppe.
Den eventuelle påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzyl- eller
benzyloksykarbonylrest skjer imidlertid fortrinnsvis
hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre, f.eks. saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA er som tidligere definert: Reduktiv aminering av en karbonylforbindelse med den generelle formel (V)
hvor
A er som tidligere definert,
R5" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, hvor imidlertid en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og
Z3 sammen med et hydrogenatom på nabokarbonet i resten A, utgjør et oksygenatom, med et amin med den generelle formel
(VI)
hvor
Rx, R2 og X er som tidligere definert,
R3' og R4' har de betydninger som tidligere er angitt for R3 og RA, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel og eventuelt etterfulgt av avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe.
Som beskyttelsesgrupper for en amino- eller alkylaminogruppe kommer eksempelvis acetyl-, benzoyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen i betraktning.
Den reduktive aminering utføres i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan eller acetonitril i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, så som et egnet komplekst metallhydrid, men fortrinnsvis i nærvær av natriumcyanborhydrid ved pH 5-7, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzyl-eller benzyloksykarbonylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre så som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og under et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 utgjør et hydrogenatom: Reduksjon av en i reaksjonsblandingen oppnådd forbindelse med den generelle formel (VII)
hvor
A, X, Rlt R2 og R4 er som tidligere definert og
R5" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, hvor imidlertid en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe.
Som beskyttelsesgrupper for en amino- eller alkylaminogruppe kommer eksempelvis acetyl-, benzoyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen i betraktning.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-middel så som metanol, etanol, dietyleter eller tetrahydrofuran i nærvær av et metallhydrid så som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, diboran, boran/dimetylsulfid eller natriumcyanborhydrid, fortrinnsvis med natriumborhydrid i metanol eller etanol, mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ved reduksjon med et komplekst metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid, diboran eller boran/dimetylsulfid, kan en eventuell karbonylfunksjon i resten R5" samtidig medreduseres til en metylengruppe.
Den eventuelle påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzyl-eller benzyloksykarbonylrest skjer fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre så som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen utgjør en alkoksykarbonylmetylengruppe: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (VIII):
hvor
A, X, Ri og R2 er som tidligere definert og
R5" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, hvor imidlertid en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med den generelle formel:
hvor
R7 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og eventuelt på-følgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe.
Som beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylaminogruppe kommer eksempelvis trityl-,
fluorenylmetyloksykarbonyl-, bénzyloksykarbonyl- eller benzylgruppen i betraktning.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, dioksan, benzen eller toluen og eventuelt i nærvær av et vanntiltrekkende middel så som p-toluensulfonsyre eller en molekylærsikt, ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i benzen eller toluen ved azeotrop destillasjon av reaksjonsblandingen.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk under milde, sure eller basiske betingelser i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller under ikke-vandige betingelser med tert. organiske baser som trietylamin eller diazabicykloundeken (DBU), men fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik og under et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R5 er en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en
alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som terminalt er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, eller en alkoksygruppe med 2-7 karbonatomer som terminalt er substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino- eller heksametyleniminogruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (X)
hvor
A, X og R1-R3 er som tidligere definert og
RAM har de betydninger som tidligere er angitt for RA eller utgjør en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, med en forbindelse med den generelle formel (XI):
hvor
R8 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som terminalt er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, eller en alkoksygruppe med 2-7 karbonatomer som terminalt er substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino- eller heksametyleniminogruppe, og
Z4 utgjør en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppen, eller
Z4 sammen med et /3-hydrogenatom i resten R8 utgjør et oksygenatom, og eventuelt med påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest.
Som lett avspaltbare beskyttelsesrester for det sentrale nitrogenatom (RA") kommer eksempelvis acetyl-, benzoyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen i betraktning.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol eller dimetylformamid, og fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel som natriumhydroksyd eller kalium-tert-butylat, fortrinnsvis i nærvær av kaliumkarbonat eller natriumhydrid, eller pyridin, hvorunder en organisk base som pyridin også kan tjene som oppløsningsmiddel, eller for fremstilling av 2-hydroksyetoksy-forbindelser med den generelle formel I, med etylenoksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 80°C.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzyl- eller benzyloksykarbonylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar.
g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 utgjør et hydrogenatom: Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (XII)
hvor
A, X, Rlf R2 og R4 er som tidligere definert og
R3" betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe.
Reduksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel som dietyleter eller tetrahydrofuran, med et reduksjonsmiddel så som et metallhydrid, f.eks. med litiumaluminiumhydrid, diboran eller diboran/dimetylsulfid, men fortrinnsvis med natriumborhydrid i nærvær av iseddik eller trifluoreddiksyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 25°C. Ved reduksjonen kan en eventuelt forekommende karbonylfunksjon i restene R<, og R5 samtidig medreduseres til en metylengruppe. Dessuten kan en cyanogruppe i resten RA samtidig medreduseres til en aminometylengruppe.
h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R5 utgjør eller inneholder en alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller
dialkylaminokarbonylgruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XIII):
hvor
Rx til RA, A og X er som tidligere definert og
R5'" utgjør en karboksygruppe eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, som terminalt er substituert med en karboksygruppe, eller reaksjonsdyktige derivater derav, f.eks. estere, med en forbindelse med den generelle formel (XIV)
hvor
R9 er en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller
dialkylaminogruppe, hvor alkyl- eller alkoksydelen kan inneholde 1-3 karbonatomer.
Forestringen eller amideringen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, spesielt i et overskudd av en utgangsforbindelse med den generelle formel XIV, f.eks. i metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, ammoniakk, metylamin, etylamin, dimetylamin eller dietylamin, eventuelt i nærvær av et middel som virker aktiverende på syren eller et vanntiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid/-N-hydroksy-succinimid, N,N' - karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/tetraklormetan, eller et middel som aktiverer aminogruppen, f.eks. fosfortriklorid, eventuelt også i nærvær av en uorganisk base som natriumkarbonat eller en tertiær organisk base som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25°C og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.
i) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor RA utgjør en alkylgruppe eller alkenylgruppe som eventuelt er substituert med en fenyl-, karboksy-, alkoksykarbonyl- eller cyanogruppe eller i 2- eller 3-stilling med en hydroksygruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XV):
hvor
A, X og Ri til R3 er som tidligere definert og
R5"" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, hvor imidlertid en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 om nødvendig kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med den generelle formel (XVI):
hvor
RA" ' kan ha de betydninger som er angitt for R4 med unntak av hydrogen-betydningen, og
Z5 betyr en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppen, eller
R5 sammen med et a- eller /3-hydrogenatom i alkylresten R,,"' betyr et oksygenatom, og eventuelt påfølgende avspaltning av en beskyttelsesrest.
Alkyleringen utføres i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, dietyleter, aceton, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en base så som natriumkarbonat, kalium-tert-butylat, trietylamin eller pyridin, hvor de to sistnevnte samtidig også kan benyttes som oppløsningsmiddel, med et egnet alkyleringsmiddel som metyljodid, dimetylsulfat, etylbromid, dietylsulfat, benzylklorid, n-propylbromid, isopropylbromid, allylbromid, etylenoksyd, 2-hydroksy-etylbromid, 2-cyano-etylbromid eller formaldehyd/maursyre, eller dersom en tilsvarende karbonyl-utgangsforbindelse benyttes, i nærvær av natriumcyanborhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzyl- eller benzyloksykarbonylrest foregår imidlertid helst hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/kull, i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og under et
hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar.
k) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen utgjør en etylengruppe:
Reduksjon av en forbindelse, eventuelt dannet i reaksjonsblandingen, med den generelle formel (XVII)
hvor
A, X, Rl7 R2 og R5 er som tidligere definert, eller cykliske halv-acetaler av disse.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform eller trifluoreddiksyre med et egnet hydrid, så som et komplekst metallhydrid, f.eks. med natriumborhydrid, med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av platina, eller et trialkylsilan, f.eks. med trietylsilan, eventuelt i nærvær av en syre som bortrifluorid, f.eks. i nærvær av bortrifluorid-eterat, ved temperaturer mellom 0 og 60°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur i trifluoreddiksyre som oppløsningsmiddel. 1) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen betyr en etylengruppe hvor metylengruppen i nabostilling til O-atomet er erstattet med en karbonylgruppe: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XVIII):
hvor
A, X, Rlf R2 og R5 er som tidligere definert, med et halogenacetylhalogenid eller en halogeneddikester.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, benzen eller toluen eller i et overskudd av det anvendte acyleringsmiddel, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som kaliumkarbonat, et alkalimetallhydrid som natriumhydrid, eller i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin eller pyridin, hvor de to sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsningsmidler, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom romtemperattur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Benyttes ved omsetningen en halogeneddikester i nærvær av kaliumkarbonat, oppnår man fortrinnsvis et tilsvarende lakton.
m) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen betyr en etylengruppe:
Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (XIX):
hvor
A, X, Rlf R2 og R5 er som tidligere definert.
Reduksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran, med et reduksjonsmiddel så som et metallhydrid, f.eks. med litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid i nærvær av iseddik eller trifluoreddiksyre, fortrinnsvis med fosforoksyklorid/natriumborhydrid, diboran eller diboran/dimetylsulfid ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 2 5°C. Ved reduksjonen kan en eventuelt forekommende karbonylfunksjon i resten R5 samtidig medreduseres til en metylengruppe.
n) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen utgjør en etylengruppe, hvor metylengruppen i nabostilling til O-atomet kan være erstattet med en karbonylgruppe:
Cyklisering av en forbindelse, eventuelt dannet i reaksjonsblandingen, med den generelle formel (XX):
hvor
A, X, Rx, R2 og R5 er som tidligere definert, eller utgjør reaksjonsdyktige derivater som estere eller halogenider.
Cykliseringen utføres i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran, aceton, metyletylketon eller dioksan, eventuelt i nærvær av et vanntiltrekkende middel som tionylklorid, fosfortriklorid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt,
o) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor Rx er et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl-eller alkylgruppe og R3 utgjør et hydrogenatom:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XXI)
hvor
X og R2 er som tidligere definert og
Rj' utgjør et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl-eller alkylgruppe, med et amin med den generelle formel
(XXII):
hvor
A, RA og R5 er som tidligere definert.
Omsetningen utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks.
i et polart oppløsningsmiddel som etanol eller isopropanol eller i et aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 50 og 100°C.
Dersom man i henhold til oppfinnelsen oppnår en forbindelse med den generelle formel I, hvor R5 utgjør eller inneholder en alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, og/eller Rx utgjør en aminogruppe som er substituert med en alkanoyl-eller benzoylgruppe, så kan denne ved hydrolyse overføres i en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I, hvor R5 utgjør eller inneholder en karboksygruppe og/eller Rx utgjør en aminogruppe, eller dersom man oppnår en forbindelse med den generelle formel I, hvor R5 utgjør en alkoksygruppe som er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, så kan denne ved reduksjon med et egnet metallhydrid overføres i en forbindelse med den generelle formel I, hvori den ovennevnte substituerte alkoksyrest i stedet for karbonylgruppen inneholder en metylengruppe, eller
dersom man oppnår en forbindelse med den generelle formel I, hvor R3 utgjør en alkylgruppe og/eller R5 utgjør en av de tidligere nevnte alkoksygrupper, så kan denne ved eterspaltning overføres i de tilsvarende forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 utgjør et hydrogenatom og/eller R5 utgjør en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe substituert med en hydroksygruppe.
Den etterfølgende hydrolyse utføres enten i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel som vann, metanol, etanol, etanol/vann, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10°C og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Den etterfølgende reduksjon utføres i et egnet oppløsningsmdidel som dietyleter eller tetrahydrofuran med et egnet metallhydrid, f.eks. med litiumaluminiumhydrid, diboran eller diboran/dimetylsulfid, men fortrinnsvis med natriumborhydrid i nærvær av iseddik eller trifluoreddiksyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 25°C.
Den etterfølgende eterspaltning utføres i nærvær av en syre som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre eller bortribromid i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, vann/isopropanol, metylenklorid, kloroform eller tetraklormetan ved temperaturer mellom -30°C og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Ved den etterfølgende hydrolyse, reduksjon eller eterspaltning kan forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA tilsammen utgjør en etylengruppe, hvor metylengruppen i nabostilling til O-atomet er erstattet med en karbonylgruppe, kan denne spaltes samtidig.
Som allerede nevnt innledningsvis, kan de nye forbindelsene foreligge i form av deres enantiomerer, enantiomerblandinger eller racemater, eller dersom de inneholder minst 2 asymmetriske karbonatomer, også i form av deres diastereomerer, resp. diastereomerblandinger.
Således lar de oppnådde forbindelsene med den generelle formel I som bare inneholder et optisk aktivt sentrum, seg spalte i de optiske antipoder etter i og for seg kjente metoder (se Allinger N. L. og Elich W. L. i "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), f.eks. ved omkrystallisering fra et optiskt aktivt oppløsningsmiddel eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter med den racemiske forbindelse, spesielt syrer, og spaltning av den således oppnådde saltblanding, f.eks. på grunn av forskjellige løseligheter, i de diastereomere salter, hvorfra de frie antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre, di-o-toluovinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre.
De oppnådde forbindelser I med minst 2 asymmetriske karbonatomer lar seg dessuten spalte etter i og for seg kjente fremgangsmåter på basis av deres fysikalsk-kjemiske forskjeller, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Et således oppnådd enantiomerpar lar seg deretter spalte i sine optiske antipoder slik som ovenfor beskrevet. Inneholder eksempelvis en forbindelse med den generelle formel I 2 optisk aktive karbonatomer, oppnår man de tilsvarende (R R', S S')- og (R S', S R'-)-former.
Forbindelsene som benyttes som utgangsstoffer, som selvsagt også kan benyttes i deres optisk rene former, oppnår man etter publiserte fremgangsmåter (se "Thiazole and its Derivatives" i Heterocyclic Compounds, Vol. 34, og Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 17, fra s. 100 (1974)) om de ikke allerede er kjent fra litteraturen. Stoffene foreligger tildels bare i reaksjonsblandingen og lar seg derfor tildels ikke isolere.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II, hvor Zx er en nukleofil utgående gruppe, oppnår man ved reduksjon av en tilsvarende acetylforbindelse, f.eks. med et komplekst metallhydrid, eventuelt etterfulgt av alkylering.
En forbindelse med den generelle formel IV som ikke må isoleres, oppnår man ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XXIII): med en karbonylforbindelse med den generelle formel (V):
eller ved omsetning av et amin med den generelle formel
(XXIV):
med et glyoksal med den generelle formel (XXV):
hvor
Rx til R3, R5, A og X er som tidligere definert,
R5" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, hvor imidlertid en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og
Z3 sammen med et hydrogenatom i nabokarbonatomet til resten A utgjør et oksygenatom, i nærvær av natriumcyanborhydrid i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, dioksan, benzen eller toluen, og eventuelt i nærvær av et vanntiltrekkende middel så som p-toluensulfonsyre eller en molekylærsikt, ved temperaturer mellom 0°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis i benzen eller toluen ved azeotropisk destillasjon av reaksjonsblandingen.
En for fremstilling av utgangsforbindelsene nødvendig forbindelse med den generelle formel (XXVI):
hvor
Rlf R2 og X er som tidligere definert, oppnår man ved bromering av de tilsvarende acetylforbindelser i iseddik eller hydrogenbromid/iseddik ved temperaturer mellom 20 og 100°C eller, når R2 i 5-stilling utgjør et hydrogenatom og X et svovelatom, ved ringslutning av de tilsvarende tioamider med dibromdiacetyl i et oppløsningsmiddel som dietyleter eller acetonitril. De ovennevnte acetylforbindelser oppnås eksempelvis, når R2 i 4-stilling utgjør en metylgruppe og X et svovelatom, ved omsetning i et tilsvarende tioamid med 3-klor-acetylaceton i vann, etanol, vann/etanol eller i smelte (se Z. Chem. 9, 187
(1969)) eller, R2 i 5-stilling er en metylgruppe og X utgjør et oksygen- eller svovelatom, ved omsetning av et tilsvarende acylaminoacetylaceton med vann-avspaltende midler (se Chem. Ber. 84/ 96 (1951) og Chem. Ber. 93, 1998 (1960)), resp. med fosforpentasulfid eller med 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid.
Et aminoketon med den generelle formel VII oppnår man i reaksjonsblandingen ved omsetning av et tilsvarende bromacetyl-derivat med et tilsvarende amin, resp. med urotropin og påfølgende hydrolyse.
Utgangsforbindelsene med formel VIII, X, XIII, XV og XX oppnår man ved hensiktsmessig alkylering av et tilsvarende amin.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel XII oppnår man ved acylering av et tilsvarende amin.
En forbindelse med den generelle formel XXI som benyttes som utgangsmateriale, oppnår man eksempelvis ved omsetning av et tilsvarende bromhydrin med vandig kalilut eller ved omsetning av et tilsvarende aldehyd med
dimetylsulfoniummetylid ved 0°C i
dimetylsulfoksyd/tetrahydrofuran.
Et tilsvarende glyoksal oppnår man eksempelvis ved omsetning av en tilsvarende bromacetylforbindelse med den generelle formel XXVI med dimetylsulfoksyd ved romtemperatur.
Forøvrig kan de oppnådde forbindelser med den generelle formel I overføres i deres syreaddisjonssalter, spesielt for farmasøytisk anvendelse i deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Egnede syrer er for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
De øvrige nye forbindelser med den generelle formel I (unntatt laktamene), deres enantiomerer, enantiomer-blandinger eller racemater eller, i den utstrekning de inneholder minst 2 asymmetriske karbonatomer, også deres diastereomerer resp. diastereomer-blandinger og syreaddisjonssalter, spesielt for den farmasøytiske anvendelse, deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper som, ved siden av en hemmende virkning på blodplateaggregasjonen, spesielt har virkning på stoffskiftet, fortrinnsvis en blodsukkersenkende og kroppsfett-reduserende virkning, samt en senkende virkning på de aterogene lipoproteinene VLDL og LDL. Dessuten oppviser noen av de ovenfor omtalte forbindelser også en anabol virkning. - Spesielt foretrukket i så henseende er den diastereomer som når Ri utgjør en trifluormetylgruppe, hvor protonet i tiazolringens 5-stilling i morfolinrekken i CDC13/CD30D-NMR-spekteret samt i etanolaminrekken i CDCl3-NMR-spekteret, ligger ved lavere felt.
Som eksempel er de etterfølgende forbindelser undersøkt med henblikk på deres biologiske egenskaper på følgende måte: A = N-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-
(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin,
B = N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin.
C = N-[2-(4-aminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin,
D = N-[2-(4-metylaminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin,
E = N-[2-(4-karboksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin,
F = N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin,
G = 3-[2-(4-karbometoksyfenyl)-l-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)-2-oksazolidinkarbonsyre-metylester (diastereomerpar A og B),
H = 3-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl- tiazol-4-yl)-2-oksazolidinkarbonsyre-metylester (diastereomerpar C og D),
I = 3-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)-2-oksazolidinkarbonsyre-metylester (diastereomerpar A og B),
J = 3-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)-2-oksazolidinkarbonsyre-metylester (diastereomerpar C og D),
K = N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-metyl-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin,
L = N-[2-(4-aminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin,
M = N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin,
N = N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(tiazol-4-yl)etanamin,
0 = N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin,
P = N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-klor-tiazol-4-yl)etanamin,
Q = N-[2-(4-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin og
R = 3-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)-2-oksazolidinkarbonsyre-metylester.
1. Antidiabetisk virkning :
Den antidiabetiske virkning av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan måles som en blodsukkersenkende virkning på forsøksdyr. Herunder ble testsubstansen suspendert 1 1,5% metylcellulose og administrert til hunnmus av egen oppdrett ved hjelp av mavesonde. 3 0 minutter senere ble 1 g glukose pr. kg.legemsvekt applisert subkutant i vannoppløsning. Ytterligere 3 0 minutter senere ble det tatt blodprøve fra den retro-orbitale venepleksus. Serumglukosen ble bestemt ved heksokinasemetoden ved hjelp av et analysefotometer.
I den følgende tabell er de herunder registrerte blodsukkersenkninger angitt i prosent av en parallelt undersøkt kontrollgruppe. Den statistiske vurdering er foretatt etter Student's t-test med p=0,05 som signif ikansgrense.
2. Antiadipid virkning: Den antiadipide virkning av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen ble påvist ved to forsøksanordninger: a) I den første forsøksanordning ble lipolyseøkningen med økende serumglycerol målt. Forsøksopplegget er identisk med den forsøksanordning som ovenfor er beskrevet for testing av blodsukkersenkende virkning. Glycerol ble bestemt i en kombinert enzymatisk-kolorimetrisk test ved hjelp av et analysefotometer. Resultatene er angitt i den etterfølgende tabell i prosent av en parallelt undersøkt kontrollgruppe. b) I den andre forsøksanordning for å fastslå antiadipid virkning ble reduksjonen i fettvevet målt med ovariefett-vevet som eksempel. For dette formål ble musene én gang pr. dag tilført forbindelsene i 1,5% metylcellulose-suspensjon ved hjelp av mavesonde. Den 5. dag ble ovariefett-vevet frapreparert og veid. I den etterfølgende tabell er resultatene angitt i prosent av en parallelt gjennomført kontrollgruppe.
3. Kardielle bivirkninger:
Forekomst av uønskede bivirkninger på hjertet av de nye forbindelsene kunne utelukkes for de terapeutisk tilstrebede stoffskifte-aktive doseområder. Dette ble påvist ved måling av hjertefrekvensen hos mus under testing av den blodsukkersenkende virknig (se ovenfor). 1 time etter oral tilførsel av forbindelsene ble hjertefrekvensen bestemt med en EKG-utløst tachograf. Den etterfølgende tabell viser forandringen av hjertefrekvensen i prosent av kontrollgruppen.
Ved de tilførte doser av de nye substanser kunne det dessuten ikke registreres toksiske bivirkninger i de ovenfor beskrevne undersøkelser. De er således godt tolererbare.
På grunn av deres farmakologiske egenskaper er de nye forbindelsene med den generelle formel I, hvor R ikke står for hydrogen, samt deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, egnet til behandling av så vel diabetes mellitus og av adipositas, og spesielt til behandling av adipøse diabetikere. Dessuten kan de nye forbindelsene benyttes i profylaksen og behandlingen av aterosklerotiske karforandringer som hyppig opptrer særlig hos diabetikere og korpulente individer. Den nødvendige dose kan herunder avstemmes helt etter den enkelte pasients stoffskifte-fysiologiske behov, i og med at den ikke har noen hjerte/kretsløpsvirkning over et stort doseområde. Hos voksne ligger således døgndosen mellom 1 og 3 000 mg, fortrinnsvis fra 1 til 1000 mg, fordelt på 1-4 doser pr. dag. Til dette formål kan de nevnte forbindelser, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer,
innarbeides i vanlige galeniske preparatformer som pulvere,
tabletter, drasjeér, kapsler, suppositorier eller suspensjoner.
Dessuten kan forbindelsene benyttes til behandling av fedmeplagede dyr som hunder, og som følge av deres kroppsfett-reduserende (lipolytiske) virkning, til reduksjon av uønsket fettinnleiring ved kjøttproduksjon for å forbedre kjøtt-kvaliteten hos slaktedyr som svin, storfe, sau og fjærkre. Hos dyr kan administrasjon av forbindelsene skje oralt eller på annen måte, f.eks. som fortilsetning eller ved injeksjon eller via implanterte minipumper. Døgndosen ligger herunder mellom 0,01 og 100 mg/kg, fortrinnsvis mellom 0,1 og 10 mg/kg legemsvekt.
Eksempel A
2- trifluormetvl- 4- bromacetyl- tiazol
9,2 g (0,071 mol) trifluormetyltioacetamid oppløst i
200 ml acetonitril, ble i løpet av 2,5 timer dråpevis tilsatt til en kokende oppløsning av 17,4 g (0,071 mol) dibromdiacetyl i 200 ml acetonitril. Oppløsningsmidlet ble avdestillert og det gjenværende produkt ekstrahert med cykloheksan. Ekstraktet ble inndampet og det gjenværende oljeaktige residuum ble renset over en kiselgelsøyle med toluen/cykloheksan som eluent.
Utbytte: 8,2 g (42,7% av det teoretiske),
smeltepunkt: 3 6-37°C
Eksempel B
2. 4- dimetyl- 5- acetyl- tiazol
En blanding av 34 g (0,25 mol) 3-kloracetylaceton og 19 g (0,25 mol) tioacetamid ble langsomt oppvarmet under omrøring. Ved ca. 60°C inntrådte en eksoterm reaksjon. Varmebadet ble fjernet og produktet ble avkjølt under omrøring i 1 time. Det utfelte hydrobromid ble utgnidd med petroleter/etanol = 5:1 og ble avsugd. For overføring i den frie base ble saltet oppløst i vann og gjort alkalisk med natriumbikarbonat. Deretter ble det ekstrahert flere ganger med metylenklorid, hvorpå den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet, og residuet ble renset over en kiselgelsøyle med toluen som eluent.
Utbytte: 19,7 g (51% av det teoretiske),
^-NMR-spektrum (CDC13) : S = 2,50 ppm (s, CH3)
Eksempel C
2, 4- dimetyl- 5- bromacetvl- tiazol
En oppløsning av 2 0,8 g (0,13 mol) brom i 50 ml iseddik ble langsomt dryppet inn i en oppløsning av 2 0,2 g (0,13 mol) 2,4-dimetyl-5-acetyl-tiazol i iseddik som ble kokt under tilbakeløpskjøling. Etter 1 time ble det inndampet til tørrhet, hvoretter blandingen ble oppløst i vann og nøytralisert med en natriumkarbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med metylenklorid og den organiske fase ble tørket og inndampet. Den oppnådde olje ble benyttet for videre omsetninger uten ytterligere rensing.
Utbytte: 24 g (79% av det teoretiske)
Eksempel D
2- fenyl- 4- formvl- tiazol- cyanhydrin
16,4 g (0,0607 mol) 2-fenyl-4-formyl-tiazol-hydrobromid ble oppvarmet på dampbad til 3 0°C i 230 ml vann og 150 ml
dioksan, hvorved ca. 80-90% gikk i oppløsning. Blandingen ble avkjølt til 20°C i isbad og under kraftig omrøring porsjonsvis tilsatt 22 g (0,162 mol) kaliumdihydrogenfosfat. Deretter ble 6,1 g (0,124 mol) natriumcyanid tilsatt i porsjoner og blandingen omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble ekstrahert med eter og den organiske fase tørket over natriumsulfat og inndampet, hvorpå residuet ble tørket i vakuum.
Utbytte: 13 g (100% av det teoretiske),
smeltepunkt: 14 0-141°C
Elementanalyse:
Beregnet: C, 62,20; H, 3,72; N, 12,95; S, 14,82
Funnet: 62,35; 3,91; 12,89; 14,93
Eksempel E
2- f 2- trifluormetvl- tiazol- 4- yl)- qlyoksal
3 g (0,011 mol) 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol ble oppløst i 30 ml dimetylsulfoksyd og holdt ved romtemperatur i 70 timer. Oppløsningen ble deretter helt over 100 g is, ekstrahert flere ganger med eter, hvorpå den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet og residuet renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 7:3 som eluent. Utbytte: 1,3 g (56% av det teoretiske).
Eksempel F
2- trifluormetvl- 5- metyl- 4- bromacetyl- oksazol
a) 3- trifluoracetamino- acetylaceton
10 g (0,0662 mol) 3-amino-acetylaceton-hydroklorid ble
forsiktig tilsatt 56 g (0,266 mol) trifluoreddiksyre-anhydrid. Reaksjonsblandingen skummet sterkt og det dannet seg en klar oppløsning. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet tatt opp i 500 ml eter og ristet tre ganger med 100 ml porsjoner mettet natriumbikarbonatoppløsning. Eterfasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet.
Utbytte: 12 g (86% av det teoretiske),
smeltepunkt: 44-46°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 39,81; H, 3,81;. N, 6,63
Funnet: 39,80; 3,67; 6,87
b) 2- trifluormetyl- 5- metyl- 4- acetvl- oksazol
5 g (0,02 37 mol) 3-trifluoracetamino-acetylaceton ble
oppvarmet på dampbad med 5 ml trifluoreddiksyre-anhydrid i 4 timer. Oppløsningen antok derved farve og trifluoreddiksyre-anhydridet fordampet nesten fullstendig. Residuet ble oppløst i 100 ml kloroform og ristet tre ganger med 50 ml porsjoner mettet natriumbikarbonatoppløsning. KLoroformfasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet.
Utbytte: 3,2 g (70% av det teoretiske),
<X>H-NMR-spektrum (CDC13) : 6 = 2,52 ppm (s, CH3)
2 , 65 ppm (s , CH3) .
c) 2- trifluormetvl- 5- metyl- 4- bromacetyl- oksazol
3,8 g (0,02 mol) 2-trifluormetyl-5-metyl-4-acetyl-oksazol
ble oppløst i 30 ml iseddik og tilsatt 3 ml 33% hydrogenbromidoppløsning i iseddik. Blandingen ble oppvarmet til 80°C og i løpet av 1 time tilsatt en oppløsning av 3,2 g (0,02 mol) brom i 10 ml iseddik. Etter ytterligere 30 minutter ble iseddiken fordampet. Den gjenværende mørke olje ble benyttet som råprodukt for videre omsetning.
Utbytte: 4,4 g (81% av det teoretiske),
^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : «5 = 2,72 ppm (s, CH3)
4,52 ppm (s, CH2)
Eksempel G
2. 5- dimetvl- 4- bromacetvl- oksazol
2,8 g (0,02 mol) 2,5-dimetyl-4-acetyl-oksazol ble oppløst i 30 ml iseddik og tilsatt 3 ml 35% hydrogenbromidoppløsning i iseddik. Blandingen ble oppvarmet til 100°C og i løpet av 1 time tilsatt en oppløsning av 3,2 g (0,02 mol) brom i 10 ml iseddik. Etter ytterligere 2 timer ble oppløsningsmidlet fordampet og residuet utgnidd med eter og frafiltrert. Utbytte: 4,4 g (74% av det teoretiske),
smeltepunkt: 175-176°C
Elementanalyse:
Beregnet: C, 28,12; H,. 3,03; N, 4,68; Br, 53,45
Funnet: 28,29; 2,93; 4,78; 53,37
Eksempel H
2- metyl- 4- formyl- tiazol- cyanhydrin
Fremstillet analogt med Eksempel D ved omsetning av 2-metyl-4-formyl-tiazol med natriumcyanid og
kaliumdihydrogenfosfat i dimetylformamid/vann = 1:1. Etter ekstrahering med etylacetat og tørking av ekstraktet med natriumsulfat, ble det foretatt opprensning på en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 8:2 som eluent. Utbytte: 41% av det teoretiske,
smeltepunkt: 116-117°C
^-NMR-spektrum (DMSO/CD3OD) : S = 7,580 ppm (s, 1H) .
Eksempel I
4- formvl- tiazol- cvanhvdrin
Fremstillet analogt med Eksempel D ved omsetning av 4-formyl-tiazol-hydrobromid med natriumcyanid og kaliumdihydrogenfosfat i vann. Det utfelte bunnfall ble suget av og vasket med vann. Etter tørking i vakuum-eksikkator ble det oppnådd et nesten farveløst krystallisat som ble omsatt uten videre rensing.
Utbytte: 53% av det teoretiske,
smeltepunkt: 113-115°C.
Eksempel K
2- trifluormetyl- 5- metyl- 4- bromacetyl- tiazol
a) 2- trifluormetyl- 5- metyl- 4- acetvl- tiazol
5,8 g (0,0275 mol) 3-trifluoracetamino-acetylaceton og
6,4 g (0,015 mol) 2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2 , 4-difosfetan-2,4-disulfid i 35 ml absolutt toluen ble under nitrogen og under omrøring oppvarmet til 100°C i 10 timer. Den resulterende klare oppløsning ble inndampet og residuet renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid som eluent.
Utbytte: 3,1 g (54% av det teoretiske),
Elementanalyse:
Beregnet: C, 40,19; H, 2,88; N, 6,69; S, 15,32
Funnet: 40,45 2,69 6,87; 15,33
b) 2- trifluormetyl- 5- metyl- 4- bromacetyl- tiazol
3 g (0,0144 mol) 2-trifluormetyl-5-metyl-4-acetyl-tiazol
ble oppløst i 30 ml iseddik og tilsatt 2,1 ml 33% hydrogenbromidoppløsning i iseddik. Blandingen ble oppvarmet til 80°C og i løpet av 3 0 minutter tilsatt en oppløsning av 2,3 g (0,0144 mol) brom i 15 ml iseddik. Etter ytterligere 20 minutter ble iseddiken fordampet. Den gjenværende mørke olje ble benyttet videre som råprodukt.
Utbytte: 3,8 g (92% av det teoretiske),
^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : 5 = 2,90 (s, CH3)
4,70 (s, CH2) .
Eksempel L
2- hydroksy- 2-( 2- propyl- tiazol- 4- vl)- etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel P ved reduksjon av 4-(a-cyano-a-hydroksy-metyl)-2-propyl-tiazol (smeltepunkt: 68-70°C) med natriumborhydrid i en tetrahydrofuran/trifluoreddiksyre-blanding. For opparbeidning ble blandingen tilsatt vann under avkjøling og omrørt til det dannede bunnfall gikk i oppløsning og surgjort med kons. saltsyre, hvorpå den ble oppvarmet i 3 0 minutter til 20°C og i 60 minutter til 100°C. Etter avkjøling og vanntilsetning ble den organiske fase fraskilt og.kassert. Den sure vandige fase ble igjen ekstrahert med etylacetat som så ble kassert. Den ble deretter under iskjøling gjort sterkt alkalisk med 6N natronlut. Etter gjentatte ekstraksjoner med kloroform, tørking, filtrering og inndampning i vakuum av kloroformoppløsningen, ble residuet utkrystallisert fra eter. Utbytte: 75% av det teoretiske,
smeltepunkt: 73-75°C.
Eksempel M
2- hydroksy- 2-( 2- isopropyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel L ved reduksjon av 4-(a-cyano-a-hydroksymetyl)-2-isopropyl-tiazol (smeltepunkt: 56-58°C) med natriumborhydrid i en
tetrahydrofuran/trifluoreddiksyre-blanding.
Utbytte: 72% av det teoretiske,
smeltepunkt: 82-85°C.
Eksempel N
2- hvdroksv- 2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etylamin
4,6 g (0,03 3 mol) urotropin ble under omrøring og avkjøling tilsatt til en oppløsning av 9 g (0,033 mol) 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol i 30 ml metylenklorid ved 10°C. Etter noen få sekunder utfeltes en tykk krystallmasse. Den ble avkjølt til 0-3°C og etter 20 minutter ble bunnfallet frafiltrert og vasket med eter. Etter tørking ved 40°C ble det oppnådd farveløse krystaller.
Utbytte: 11,1 g (81,3% av det teoretiske),
smeltepunkt: 134-137°C.
Dette urotropinsalt ble oppløst i 330 ml etanol og kokt i 2 timer sammen med en oppløsning av 70 ml konsentrert saltsyre 1 600 ml vann. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet. Det oppnådde faste residuum ble oppløst i 300 ml metanol, avkjølt til 0°C og tilsatt 2,4 g natriumhydrogenkarbonat og deretter i små porsjoner tilsatt 4,2 g natriumborhydrid. Etter 2 timer ble det tilsatt 30 ml 30% natronlut og blandingen omrørt i 20 minutter. Etter fortynning med 200 ml vann og flere gangers utristing med metylenklorid, ble den organiske fase tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med metanol som eluent. Utbytte: 2,9 g (51% av det teoretiske),
tø-NMR-spektrum (CDC13/CD30D): S = 7,675 ppm (s, 1H).
Eksempel O
2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin
En oppløsning av 0,9 g (0,036 mol) 2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin-5-on i 40 ml tetrahydrofuran ble ved 3°C tilsatt 1,35 g (0,036 mol) natriumborhydrid. Ved 5-8°C ble det deretter meget langsomt og under kraftig omrøring dråpevis tilsatt 2,4 3 g (0,036 mol) iseddik oppløst i 20 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer ble kjøleinnretningen fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter inndampning til tørrhet ble det oppnådde residuum tilsatt 15 ml 2 0% saltsyre og oppvarmet til 90°C i 3 0 minutter. Deretter ble det foretatt inndampning til tørrhet, hvorpå det oppnådde produkt ble tatt opp i vann og gjort alkalisk med natriumkarbonatoppløsning. Deretter ble blandingen ekstrahert med metylenklorid flere ganger, hvorpå den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet, og residuet ble renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 8:2 som eluent. Utbytte: 0,56 g (65% av det teoretiske),
^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : S = 4,750 ppm (dd, =CH-0)
Eksempel P
2- hvdroksy- 2-( 2- fenvl- tiazol- 4- vl)- etanamin
Til en suspensjon av 11,4 g (0,3 mol) natriumborhydrid i 2 00 ml absolutt tetrahydrofuran ble det under iskjøling dråpevis tilsatt 34,2 g (0,3 mol) trifluoreddiksyre i 60 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter ble 13 g (0,06 mol) 2-fenyl-4-formyl-tiazol-cyanhydrin tilsatt porsjonsvis og deretter omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet forsiktig tilsatt 100 g is, surgjort med fortynnet saltsyre og oppvarmet i 1 time på dampbad. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, gjort alkalisk med ammoniakkoppløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med metanol som eluent. Utbytte: 10,2 g (77,3% av det teoretiske),
smeltepunkt: 92-94°C
Elementanalyse:
Beregnet: C, 59,97; H, 5,49; N, 12,71
Funnet: 60,15; 5,61; 12,83
Eksempel 0
2- hydroksy- 2-( tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel P ved omsetning av 4-formyl-tiazol med natriumborhydrid og trifluoreddiksyre i tetrahydrofuran. Produktet oppnådd ved ekstraksjon med metylenklorid, ble renset over en kiselgelsøyle med metanol som eluent.
Utbytte: 19% av det teoretiske,
^-NMR-spektrum (CDCl3/CD3OD) : S = 4,880 ppm (dd, =CHOH)
Eksempel R
2- hydroksv- 2-( 2- metyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel P ved omsetning av 2-metyl-4-formyl-tiazol med natriumborhydrid og trifluoreddiksyre i tetrahydrofuran.
Utbytte: 63% av det teoretiske,
^i-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : 8 = 7,150 ppm (s, 1H) .
Eksempel S
2- f 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin- 5- on
0,3 g (0,0064 mol) av en natriumhydrid-dispersjon (50-55% i olje) ble tilsatt i små porsjoner under omrøring ved 3 0°C til en oppløsning av 1 g (0,047 mol) 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etylamin i 15 ml toluen. Etter 1 time ble en oppløsning av 0,55 g (0,0045 mol) kloreddiksyre-etylester i 2 ml toluen dryppet inn. Etter 2 timer ble 1 ml etanol og deretter 4 ml vann dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter surgjort med saltsyre, ekstrahert flere ganger med metylenklorid og ekstraktet tørket over natriumsulfat. Det oppnådde produkt ble renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 1:1 og etter inndampning til tørrhet utgnidd med litt eter.
Utbytte: 0,36 g (32% av det teoretiske),
smeltepunkt: 139-141°C.
Eksempel T
2- f2- metvl- tiazol- 4- yl) morfolin- 5- on
Fremstillet analogt med Eksempel S ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etylamin med kloreddiksyre-etylester og rensing over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 19:1 som eluent.
Utbytte: 29% av det teoretiske,
smeltepunkt: 125-126°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 48,47; H, 5,08; N, 14,13; S, 16,17
Funnet: 48,63; 5,07; 14,10; 16,47.
Eksempel U
2-( 2- metvl- tiazol- 4- vl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 0 ved reduksjon av 2-(2-metyl-tiazol-4-yl)morfolin-5-on med litiumaluminiumhydrid og rensing av basen over en kiselgelsøyle med
kloroform/metanol/ammoniakk = 93:7:0,7 som eluent.
Utbytte: 4 6% av det teoretiske,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,15; H, 6,56; N, 15,20; S, 17,40
Funnet: 52,37; 6,52; 15,27; 17,32.
Eksempel V
2- hydroksv- 2-( 2- metyl- tiazol- 5- yl) etanamin
a) 2- metvl- 5- formvl- tiazol- cyanhvdrin
0,5 g (0,004 mol) 2-metyl-5-formyl-tiazol ble oppløst i
3 ml vann og avkjølt til ca. 15°C. Etter hverandre ble deretter 1 g kaliumdihydrogenfosfat og 0,4 g natriumcyanid tilsatt. Omtrent omgående utfeltes et farveløst produkt som ble omrørt i ytterligere 25 minutter ved 10°C og deretter frafiltrert. Det oppnådde råprodukt ble omsatt uten videre rensing.
Utbytte: 0,5 g (81% av det teoretiske).
b) 2- hydroksy- 2-( 2- metyl- tiazol- 5- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel P ved omsetning av 2-metyl-5-formyl-tiazol-cyanhydrin i tetrahydrofuran med natriumborhydrid og trifluoreddiksyre. Basen ble renset over en kiselgelsøyle med metanol som eluent og benyttet som råprodukt for videre omsetninger.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Eksempel W
2-( N, N- dimetylamino)- 4- bromacetvl- tiazol
133,5 g dibromdiacetyl i 2,5 liter eter ble kokt under tilbakeløpskjøling i et Soxhlet-apparat med 57 g N,N-dimetyltiourea i 2,5 dager. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen og inndampning ble det oppnådde residuum tatt opp i vann, nøytralisert med mettet
natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med metylenklorid flere ganger. De samlede ekstraktene ble tørket, filtrert, inndampet og deretter renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 8:2 som eluent.
Utbytte: 50 g (27,7% av det teoretiske),
smeltepunkt: 113-115°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 33,75; H, 3,64; N, 11,26; S, 12,87; Br, 32,08 Funnet: 33,90; 3,63; 11,25; 12,69;
32,25.
Eksempel X
2- hvdroksv- 2-( 2- metyl- oksazol- 4- yl) etanamin
a) 2- metyl- 4- formvl- oksazol- cyanhydrin
Fremstillet analogt med Eksempel V ved omsetning av 6 g
(0,0543 mol) 2-metyl-4-formyl-oksazol med 5,45 g (0,112 mol) natriumcyanid og 14,4 g (0,1 g mol) kaliumdihydrogenfosfat i 180 ml vann og 60 ml dioksan.
Utbytte: 6,2 g (83% av det teoretiske),
substansen var oljeaktig.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,17; H,4,37; N, 20,28
Funnet: 52,08; 4,50; 19,98
b) 2- hvdroksy- 2-( 2- metyl- oksazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel P ved omsetning av 6 g
(0,0435 mol) 2-metyl-4-formyl-oksazol-cyanhydrin med 8,25 g (0,217 mol) natriumborhydrid i tetrahydrofuran og 24,6 g (0,214 mol) trifluoreddiksyre.
Utbytte: 2,7 g (44% av det teoretiske),
substansen var oljeaktig.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 50,69; H, 7,09; N, 19,70
Funnet: 50,32; 7,22; 19,68
tø-NMR-spektrum (80 MHz) (CDC13) : S = 7,55 ppm (s, 1H) .
Eksempel Y
2- klor- 4- bromacetyl- tiazol
7,6 g (6,0344 mol) 2-amino-4-bromacetyl-tiazol ble oppløst i 20 ml vann og 50 ml konsentrert saltsyre. Ved 0°C ble det nå under omrøring dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,44 g (0,0499 mol) natriumnitritt i 15 ml vann. Deretter ble den oppståtte diazoniumsalt-oppløsning tilsatt under kraftig omrøring til en kald oppløsning av 4,93 g (0,0449 mol) kobber(I)klorid i 15 ml konsentrert saltsyre, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med eter.
Eterekstraktet ble tørket over_natriumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid som eluent.
Utbytte: 4 g (48% av det teoretiske),
smeltepunkt: 72°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 24,96; H, 1,25; N, 5,82
Funnet: 25,12; 1,30; 6,00
Eksempel Z
2- piperidino- 4- bromacetyl- tiazol
7,2 g (0,05 mol) piperidino-tiourea ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer i et Soxhlet-apparat med en oppløsning av 12,2 g (0,05 mol) dibromdiacetyl i 1 liter eter. Den utfelte gule forbindelse ble frafiltrert, oppløst i 500 ml kloroform og kloroformoppløsningen ekstrahert med 400 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Kloroformoppløsningen ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle med toluen som eluent. Utbytte: 7,5 g (52% av det teoretiske),
smeltepunkt: 78-80°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C,41,53; H, 4,52; N, 9,68; Br, 27,63
Funnet: 41,80; 4,47; 9,40; 27,57.
Eksempel ZA
2- metoksy- 2-( 2- metyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel L ved reduksjon av 4-(a-cyano-a-metoksy-metyl)-2-metyl-tiazol [oppnådd fra 4-(dimetoksymetyl)-2-metyl-tiazol ved omsetning med trimetylsilylcyanid i eter i nærvær av bortrifluorideterat] ved hjelp av natriumborhydrid i en
tetrahydrofuran/trifluoreddiksyre-blanding.
Utbytte: 80% av det teoretiske (olje),
massespektrum: beregnet (M + H<+>) = 173
funnet: (M + H<+>) = 173
Eksempel ZB
2-( 2- trifluormetvl- tiazol- 4- yl) etylenoksyd
a) 1-( 2- trifluormetvl- tiazol- 4- yl)- l- hvdroksy- 2- brometan
6 g (0,022 mol) 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol ble
oppløst i 150 ml metanol, avkjølt til 10°C og tilsatt 0,63 g natriumborhydrid. Etter 15 minutter ble blandingen tilsatt is, surgjort med saltsyre, alkalisert med ammoniakk og utristet med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble oppnådd en olje som ble omsatt videre som råprodukt.
Utbytte: 5,4 g (89% av det teoretiske),
^-NMR-spektrum (80 MHz) (CDC13) : 6 = 7,7 ppm (s, 1H) .
b) 2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etylenoksyd
5 g (0,018 mol) 1-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)-1-hydroksy-2-brometan ble suspendert i 4 ml 50% natronlut og omrørt i 5 minutter. Blandingen ble fortynnet med isvann og utristet med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum ved 2 0°C, og den oppnådde olje ble renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid som eluent.
Utbytte: 2,15 g (67% av det teoretiske),
^-NMR-spektrum (80 MHz) (CDC13) : S = 7,5 ppm (s, 1H) .
Eksempel ZC
( 2- metyl- tiazol- 4- yl) etylenoksyd
10,2 g (0,048 mol) trimetylsulfoniumjodid ble oppløst i 42 ml dimetylsulfoksyd og under omrøring dryppet inn i en oppløsning av 1,14 g natriumhydrid i 50 ml dimetylsulfoksyd/- tetrahydrofuran (1:1) avkjølt til 0°C. Etter 60 minutter ble en oppløsning av 6,1 g 2-metyl-4-formyl-tiazol i 25 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0°C, dråpevis tilsatt 9,6 ml vann og ekstrahert med eter. Eterfasen ble utristet to ganger med vann, tørket og inndampet. Den oppnådde olje ble renset over en kislgelsøyle med toluen/etylacetat (65:35) som eluent.
Utbytte: 1,6 g (24% av det teoretiske),
^-NMR-spektrum (80 MHz) (CDC13) : S = 7,1 ppm (s, 1H).
Eksempel 1
N- [2- (4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-benzyl-2-hydroksy-2-( 2- benzovlamino- tiazol- 4- yl) etanamin
3,5 g (0,011 mol) 2-benzoylamino-4-bromacetyl-tiazol ble oppløst i 20 ml dimetyl f ormamid og under omrøring ved romtemperatur dryppet inn i en oppløsning av 2,6 g (0,092 mol) N-benzyl-2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyl-etylamin og 1,1 g (0,011 mol) trietylamin i 40 ml dimetylformamid. Etter 1,5 timer ble blandingen tilsatt is/vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det oppnådde aminoketon ble tatt opp i 100 ml metanol og tilsatt 0,6 g natriumborhydrid ved romtemperatur. Etter 1 time ble blandingen inndampet til tørrhet, tilsatt vann og surgjort med saltsyre. Etter 10 minutter ble den gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 8:2 som eluent. Utbytte: 1,4 g (29% av det teoretiske),
Elementanalyse:
Beregnet: C, 68,03; H, 5,90; N, 7,93
Funnet: 68,13; 6,11; 7,88
^-NMR-spektrum (CDCl3/CD3/OD) : S = 6,875 ppm (s, 1H)
Eksempel 2
N- [2-(4-karboksyfenyl)-1-metyletyl]-N-benzyl-2-hydroksy-2-(2-amino- tiazol- 4- yl) etanamin
13,6 ml (0,0136 mol) IN natronlut ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt til en oppløsning av 1,5 g (0,0034 mol) N-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-benzyl-2-hydroksy-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-etanamin i dioksan/metanol =1:1 under omrøring i 10 minutter. Etter 1 time ble 2 0 ml vann dråpevis tilsatt så langsomt at det hele tiden forelå en oppløsning. Etter 16 timer ble denne tilsatt 13,6 ml (0,013 6 mol) IN saltsyre og ekstrahert med metylenklorid, tørket over
natriumsulfat, inndampet til tørrhet og den oppnådde base renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1. Utbytte: 0,36 g (26% av det teoretiske),
Elementanalyse:
Beregnet: C, 64,21; H, 6,12; N, 10,21
Funnet: 64,12; 6,12; 9,99.
^-NMR-spektrum (DMSO): S = 6,250 ppm (s, 1H).
Eksempel 3
N-[2-(4-karboetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-benzoylamino-tiazol- 4- yl) etanamin
9,6 g (0,03 mol) 2-benzoylamino-4-bromacetyl-tiazol ble oppløst i 100 ml metylenklorid og under omrøring ved romtemperatur romtemperatur dråpevis tilsatt til en oppløsning av 11,5 g (0,06 mol) 2-(4-karboetoksyfenyl)etylamin i 150 ml metylenklorid. Etter 1,5 timer ble blandingen avkjølt til 5°C, fortynnet med 200 ml metanol og for å redusere det oppnådde aminoketon, tilsatt 3 g natriumborhydrid i små porsjoner ved 0-5°C. Etter 3 timer ble oppløsningen inndampet til tørrhet, tilsatt is/vann og surgjort med saltsyre. Etter 10 minutter ble den gjort alkalisk med natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med kloroform/metanol = 9:1, tilsatt 2% ammoniakkmettet etanol, som eluent. Det oppnådde produkt ble brakt til krystallisasjon med petroleter.
Utbytte: 3,4 g (26% av det teoretiske),
smeltepunkt: 8 3-85°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 62,85; H, 5,73; N, 9,56
Funnet: 62,75; 5,78; 9,41
Eksempel 4
N-[2-(4-karboksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-benzoylamino-tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ved omsetning av N-[2-
(4-karboetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-benzoylamino-tiazol-4-yl)etanamin med IN natronlut og påfølgende rensing av råproduktet over en kiselgelsøyle med kloroform/metanol = 1:1 og utgnidning med vann/etanol = 9:1.
Utbytte: 36% av det teoretiske,
smeltepunkt: 143-145°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 61,29; H, 5,14; N, 10,14
Funnet: 61,19; 5,18; 10,06
Eksempel 5
N-[2-(4-karboetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-benzoylamino-4- metyl- tiazol- 5- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-(4-karboetoksyfenyl)etylamin og støkiometriske mengder trietylamin med 2-benzoylamino-4-metyl-5-bromacetyl-tiazol, påfølgende reduksjon og rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/metanol 9:1 som eluent, og utgnidning med petroleter.
Utbytte: 33% av det teoretiske,
smeltepunkt: 96-98°C,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 63,55; H, 6,00; N, 9,2 6
Funnet: 63,45; 5,85; 9,19.
Eksempel 6
N-[2-(4-karboetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-acetylamino-4-metyl- tiazol- 5- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-(4-karboetoksyfenyl)etylamin og støkiometriske mengder trietylamin med 2-acetylamino-4-metyl-5-bromacetyl-tiazol og påfølgende reduksjon og rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 19:1 som eluent og utgnidning med eter.
Utbytte: 33% av det teoretiske,
smeltepunkt: 97-99°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 58,29; H, 6,44; N, 10,73
Funnet: 58,40; 6,58; 10,61.
Eksempel 7
N-[2-(4-karboksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2- ^-acetylamino^-metyl-
tiazol- 5- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ved omsetning av N-[2-(4-karboetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)etanamin med IN natronlut. Etter nøytralisasjon med IN saltsyre ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra 10 ml vann.
Utbytte: 80% av det teoretiske,
smeltepunkt: 156-158°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 56,18; H, 5,83; N, 11,56
Funnet: 56,20; 5,95; 11,61.
Eksempel 8
N-[2-(4-karboetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-amino-4-metyl-tiazol- 5- yl) etanamin- dihydroklorid 3 g (0,013 mol) 2-amino-4-metyl-5-bromacetyl-tiazol ble under omrøring ved romtemperatur tilsatt i små porsjoner til en oppløsning av 5,2 g (0,026 mol) trietylamin i 3 00 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer ble blandingen inndampet til tørrhet. Det oppnådde residuum ble oppløst i etanol og under omrøring ved 15°C tilsatt 1,5 g natriumborhydrid i små porsjoner for å redusere det dannede aminoketon. Etter 16 timer ble oppløsningen inndampet til tørrhet, tilsatt vann og surgjort med saltsyre. Deretter ble den gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med kloroform/metanol = 8:2 som eluent. Den oppnådde base ble oppløst i etanol, overført i dihydrokloridet med saltsyreholdig isopropanol og aceton og vasket med eter.
Utbytte: 3,5 g (64% av det teoretiske,
smeltepunkt: 160°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 48,34; H, 5,97; N, 9,95
Funnet: 48,23; 6,20; 9,97.
Eksempel 9
N-[2-(4-karboksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-amino-4-tiazol-4-vl) etanamin- dihydroklorid
1,5 g (0,0043 mol) N-[2-(4-karboksyfenyl)etyl-2-hydroksy-2-(2-acetylamino-tiazol-4-yl)etanamin ble oppløst i 30 ml IN saltsyre, oppvarmet i 2,5 timer til 90°C bg deretter inndampet til tørrhet. Det gjenværende residuum ble omkrystallisert fra en blanding av 50 ml etanol og 3 ml vann og det oppnådde krystallisat vasket med eter.
Utbytte: 1,4 g (85% av det teoretiske),
smeltepunkt: 218-219°C Elementanalyse:
Beregnet: C, 44,21; H, 5,04; N, 11,05
Funnet: 44,40; 5,17; 10,94.
Eksempel 10
N-[2-(4-karbometoksyfeny1)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-acetyl amino- tiazol- 4- yl)- etanamin- hvdroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletylamin og trietylamin i tetrahydrofuran med 2-acetylamino-4-bromacetyl-tiazol og påfølgende reduksjon og rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent og utfelling av hydrokloridet fra eter med saltsyreholdig isopropanol. Utbytte: 3 3% av det teoretiske,
smeltepunkt: 118-120°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,23; H, 5,84; N, 10,15
Funnet: 51,98; 6,01; 9,97.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 35:65-diastereomerblanding.
Eksempel 11
N-[2-(4-karboksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-amino-tiazol- 4- yl) etanamin- dihvdroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 9 ved omsetning av N-[2-(4-karboksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-acetylamino-tiazol-4-yl)etanamin og IN saltsyre.
Utbytte: 79% av det teoretiske,
smeltepunkt: 167°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 45,69; H, 5,37; N, 10,66
Funnet: 45,49; 5,51; 10,54.
Ifølge 4I-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 40:60 diastereomerblanding.
Eksempel 12
N-[2 - (4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluor- metyl- tiazol- 4- yl) etanamin
1,3 g (0,0062 mol) 2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)glyoksal og 1,2 g (0,0057 mol) 2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletylamin ble blandet ved 50°C og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. For reduksjon av den resulterende Schiffs base ble blandingen porsjonsvis tilsatt 0,75 g natriumborhydrid ved 20°C og omrørt i 16 timer. Den ble deretter helt over på is, surgjort med saltsyre, gjort alkalisk med
natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 40:1 som eluent.
Utbytte: 1,5 g (68% av det teoretiske),
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,57; H, 4,93; N, 7,21
Funnet: 52,71; 5,08; 7,30.
^-NMR-spektrum (CDC13) : S = 4,735 ppm (dd, =CH-0H) ;
S = 4,895 ppm (dd, =CH-OH).
Ifølge <X>H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 60:40-diastereomerblanding.
Eksempel 13
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2- fenyl- tiazol- 4- yl) etanamin
1,32 g (0,006 mol) 2-hydroksy-2-(2-fenyl-tiazol-4-yl)etanamin og 1,33 g (0,006 mol) l-(4-karbometoksymetoksyfenyl)propan-2-on ble oppløst i 40 ml absolutt metanol, tilsatt 0,34 ml (0,006 mol) iseddik og 0,37 g (0,006 mol) natriumcyanborhydrid og omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble helt på is, surgjort med saltsyre og deretter gjort alkalisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent.
Utbytte: 2,2 g (86% av det teoretiske),
Elementanalyse:
Beregnet: C, 64,76; H, 6,14; N, 6,56; S, 7,51
Funnet: 64,50; 6,42; 6,39; 7,30.
4I-NMR-spektrum (CDC13) : «5 = 4,88 ppm (dd, =CH-0H)
S = 4,93 ppm (dd, =CH-0H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 14
N-[2-(4-aminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2- metyl- tiazol- 4- vl) etanamin
1 g (0,0027 mol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin ble oppløst i 5 ml metanol og omrørt med 5 ml konsentrert ammoniakk i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent. Utbytte: 0,76 g (81% av det teoretiske),
smeltepunkt: 148°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 58,43; H, 6,63; N, 12,02
Funnet: 58,62; 6,69; 12,00.
Ifølge <X>H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 25:75-diastereomerblanding.
Eksempel 15
N-[2-(4-metylaminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy- 2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol og 2-(4-metylaminokarbonyl-metoksyf enyl) -1-metyletylamin og påfølgende reduksjon og rensing av basen over en kiselgelsøyle med
metylenklorid/metanol = 9:1 som eluent.
Utbytte: 10% av det teoretiske,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,79; H, 5,31; N, 10,17
Funnet: 51,79; 5,55; 10,91.
tø-NMR-spektrum (CDCl3/CD3OD) : <5 = 7,575 ppm (s, 1H) ,
S = 7,595 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 16
N-[2-(4-karboksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med IN natronlut. Etter nøytralisasjon med saltsyre ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet behandlet med en blanding av etylacetat/etanol = 6:1. Ekstraktet ble inndampet til tørrhet og utgnidd med 5 ml vann. Etter avdekantering av vannet ble residuet tatt opp i metanol, inndampet til tørrhet og utgnidd med eter og frafiltrert.
Utbytte: 52% av det teoretiske,
smeltepunkt: 107-109°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,33; H, 4,58; N, 7,48
Funnet: 51,41; 4,74; 7,42
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 60:40-diastereomerblanding.
Eksempel 17
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetvl- tiazol- 4- vl) morf olin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin med l-(4-karbometoksymetoksyfenyl)propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 8:2 som eluent.
Utbytte: 54% av det teoretiske,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,04; H, 5,22; N, 6,30
Funnet: 54,28; 5,24; 6,46.
tø-NMR-spektrum (CDC13) : S = 7,610 ppm (s, 1H) ;
S = 7,575 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 18
3-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl)- 2- oksazolidinkarbonsyre- metylester
0,52 g (0,0012 mol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin og 0,211 g (0,0024 mol) metylglyoksylat ble oppvarmet til 100°C i 25 ml toluen i 10 minutter og deretter kokt i 1 time med påsatt vannfelle. Oppløsnigen ble etter avkjøling tilsatt 50 ml etylacetat og ristet med 30 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet
ble renset over en engangssøyle, størrelse B (firma Merck) med toluen/etylacetat = 20:1,5 som eluent.
Fraksjon A (diastereomerpar A og B):
Utbytte: 90 mg (15,4% av det teoretiske),
<t>ø-NMR-spektrum (CDC13/CD3/0D): S = 5,10 ppm (s, 1H);
S = 5,24 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Fraksjon B (diastereomerpar C og D) :
Utbytte: 110 mg (18,8% av det teoretiske),
<x>H-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : S = 4,97 ppm (s, 1H) ;
5 = 5,21 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 19
3-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl-tiazol- 4- yl)- 2- oksazolidinkarbonsvre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 18 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med metylglyoksylat. Fraksjon A (diastereomerpar A og B):
Utbytte: 25% av det teoretiske),
^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : S = 5,07 ppm (s, 1H) ;
6 = 5,26 ppm (s, 1H).
Ifølge <1>H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 45:55-diastereomerblanding.
Fraksjon B (diastereomerpar C og D):
Utbytte: 23% av det teoretiske),
^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : S = 5,08 ppm (s, 1H) ;
S = 5,22 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 35:63-diastereomerblanding.
Eksempel 20
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-
trifluormetyl- tiazol- 4- yl)- etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin med 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol og påfølgende reduksjon og rensing av basen over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 20:1 som eluent.
Utbytte: 51% av det teoretiske,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,66; H, 5,06; N, 6,70
Funnet: 51,40; 5,14; 6,64.
<X>H-NMR-spektrum (CDC13) : S = 4,835 ppm (dd, =CH-OH);
<S = 4,895 ppm (dd, =CH-OH) .
Ifølge 41-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 60:40-diastereomerblanding.
Eksempel 21
N-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(4-metyl-oksazol- 5- vl) etanamin- dihvdroklorid
2/6 g (0,009 mol) 4-metyl-5-bromacetyl-oksazol og 1,16 g (0,009 mol) N,N-diisopropyl-etylamin ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt til 3,47 g (0,018 mol) 2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletylamin i 100 ml metylenklorid i løpet av 20 minutter, hvorpå blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og i 1 time ved 35°C. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt i isbad og tilsatt 150 ml metanol. For reduksjon av det resulterende aminoketon ble den deretter i løpet av 30 minutter porsjonsvis tilsatt 1 g natriumborhydrid, omrørt i 2 0 timer ved romtemperatur og inndampet. Residuet ble så tilsatt isvann, surgjort med saltsyre, gjort alkalisk med vandig konsentrert ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent. Hydrokloridet ble deretter utfelt med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 1,1 g (31% av det teoretiske),
smeltepunkt: 80°C. (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,17; H, 6,18; N, 7,13; Cl, 18,14
Funnet: 52,00; 6,10; 6,90; 17,90
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 22
N-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletylamin med 4-bromacetyl-tiazol og påfølgende reduksjon og rensing av basen på en kiselgelplate med etylacetat/metanol = 8:2 som eluent.
Utbytte: 9% av det teoretiske,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 59,97; H, 6,29; N, 8,75
Funnet: 60,09; 6,Ol; 8,56.
tø-NMR-spektrum (CDC13) : S = 4,900-4,970 ppm (m, =CH-0H) ; Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 60:40-diastereomerblanding.
Eksempel 2 3
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfeny1)-1-mety1ety1]-N-mety1-2-hydroksy- 2-( 2- trifluormetvl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol og N-metyl-2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin og påfølgende reduksjon og rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 40:1 som eluent.
Utbytte: 53% av det teoretiske,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,77; H, 5,36; N, 6,48
Funnet: 53,00; 5,06; 6,64.
<x>H-NMR-spektrum (CDC13/CD30D): S = 7,555 ppm (s, 1H);
6=7,575 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (4 00 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 2 4
N-[2-(4-aminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2- trifluormetvl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 14 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med konsentrert ammoniakk og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 9:1 som eluent.
Utbytte: 65% av det teoretiske,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 50,61; H, 5,00; N, 10,42
Funnet: 50,43; 5,19; 10,37.
^-NMR-spektrum (CDC13) : S = 4,850 ppm (dd, =CH-0H) ;
S = 4,775 ppm (dd, =CH-OH).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 60:40-diastereomerblanding.
Eksempel 2 5
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfeny1)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2- metyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etylamin med l-(4-karbometoksymetoksyfenyl)propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent.
Utbytte: 55% av det teoretiske,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 59,32; H, 6,64; N, 7,69;
Funnet: 59,20; 6,45; 7,91.
^-NMR-spektrum (CDC13) : S = 4,825 ppm (dd, =CH-0H) ;
S = 4,775 ppm (dd, =CH-OH).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 2 6
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(tiazol-4-yl)etylamin med 1-(4-karbometoksymetoksyfenyl) propan-2 -on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 8:2 som eluent. Utbytte: 48% av det teoretiske,
Elementanalyse:
Beregnet: C, 58,26; H, 6,33; N, 8,00
Funnet: 58,41; 6,36; 8,22
<x>H-NMR-spektrum (CDC13) : 6 = 4,945 ppm (dd, =CH-0H) ;
S = 4,900 ppm (dd, =CH-OH).
ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 27
N- [2 - (4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2,5-dimetvl- oksazol- 4- vl) etanamin- dihydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 21 ved omsetning av 2,5-dimetyl-4-bromacetyl-oksazol med 2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletylamin og påfølgende reduksjon og utfelling av dihydrokloridet med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 47% av det teoretiske,
smeltepunkt: 78°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,33; H, 6,46; N, 6,90; Cl, 17,51
Funnet: 53,10; 6,50; 6,80; 17,32.
Ifølge <t>ø-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 28
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2,5- dimetvl- oksazol- 4- yl) etanamin- dihydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 21 ved omsetning av 2,5-dimetyl-4-bromacetyl-oksazol med 2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin og påfølgende reduksjon og utfelling av dihydrokloridet med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 4 7% av det teoretiske,
smeltepunkt: 82°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,41; H, 6,48; N, 6,43; Cl, 16,28
Funnet: 52,21; 6,55; 6,50; 16,40.
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 29
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2, 4- dimetyl- tiazol- 5- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2,4-dimetyl-5-bromacetyl-tiazol med 2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin og påfølgende reduksjon og rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 17:3.
Utbytte: 45% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 60,29; H, 6,92; N, 7,40
Funnet: 60,53; 6,85; 7,60.
^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D): 6 = 4,890-4,970 ppm (m, =CH-0H). Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 53:47-diastereomerblanding.
Eksempel 3 0
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksy-etyl)- 2- hydroksy- 2- f2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol og N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin. Før reduksjon med natriumborhydrid ble omsetningen fullført ved koking i 3 timer. Deretter ble basen renset over en kiselgelsøyle med etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte: 50% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,94; H, 5,45; N, 6,06
Funnet: 52,00; 5,33; 6,09.
4I-NMR-spektrum (CDC13) : <S = 0,930 ppm (d, -CH-) ;
i
C<H>3
5 = 0,970 ppm (d, -CH-)
i
C<H>3
Eksempel 31
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trifluormetyl- 5- metyl- oksazol- 4- yl) etanamin- hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 21 ved omsetning av 2-trifluormetyl-5-metyl-4-bromacetyl-oksazol med 2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin og påfølgende reduksjon. Forbindelsen ble renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 20:1 som eluent, hvorpå hydrokloridet ble utfelt med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 0,43 g (10% av det teoretiske),
smeltepunkt: 58°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 50,38; H, 5,34; N,6,18; Cl, 7,82
Funnet: 50,58; 5,33; 5,93; 8,20
Eksempel 3 2
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av
11,6 g (0,043 mol) 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol med 23 g (0,086 mol) N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin. For fullstendig omsetning ble blandingen oppvarmet til kokepunktet i 6 timer. Deretter ble den inndampet i vakuum, hvoretter det oppnådde residuum ble oppløst i 85 ml trifluoreddiksyre og tilsatt 7 g (0,06 mol) trietylsilan ved romtemperatur. Etter 90 timer ble oppløsningen helt over på is, tilsatt konsentrert ammoniakk og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Den organiske fase
ble tørket over natriumsulfat og inndampet, og residuet ble renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 8:2 som eluent.
Utbytte: 11 g (58% av det teoretiske),
iH-NMR-spektrum: 8 = 7,610 ppm (s, 1H); 5 = 7,578 ppm (s, 1H).
Ifølge <1>H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 43:57-diastereomerblanding.
Eksempel 3 3
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfeny1)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trifluormetyl- 5- metyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-trifluormetyl-5-metyl-4-bromacetyi-tiazol med 2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin og påfølgende reduksjon. Forbindelsen ble renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol 9:1 som eluent.
Utbytte: 8% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,77; H, 5,36; N, 6,47
Funnet: 52,60; 5,44; 6,55.
^-NMR-spektrum (CDC13) : 8 = 4,765 ppm (dd, =CH-0H)
8 = 4,810 ppm (dd, =CH-0H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 54:4 6-diastereomerblanding.
Eksempel 3 4
N-[3-(4-karboksamidofenyl)-1-metylpropyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetvl- tiaz6l- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-karboksamidofenyl)butan-3-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 5:1 som eluent. Utbytte: 26% av det teoretiske,
smeltepunkt: 119-121°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,70; H, 5,20; N, 10,85
Funnet: 52,61; 5,35; 10,84
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 35
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol- 4- vl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 16 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin i metanol med IN natronlut. Etter nøytralisering med IN saltsyre ble blandingen utristet med metylenklorid, ekstraktet inndampet til tørrhet og det gjenværende residuum utgnidd med petroleter og frafiltrert. Utbytte: 94% av det teoretiske,
smeltepunkt: 86°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,01; H, 4,92; N, 6,51
Funnet: 53,14; 4,85; 6,54.
Eksempel 36
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 16 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin i metanol med IN natronlut. Etter nøytralisering med IN saltsyre ble blandingen utristet med metylenklorid, ekstraktet inndampet til tørrhet og det gjenværende residuum utgnidd med petroleter og frafiltrert. Utbytte: 50% av det teoretiske,
smeltepunkt: 80-82°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 50,49; H, 4,74; N, 6,93
Funnet: 50,60; 4,61; 7,04
Eksempel 37
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- klor- tiazol- 4- vl) etanamin- hvdroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-klor-tiazol-4-yl)etanamin med 1-(4-karbometoksymetoksyfenyl) propan-2-on og påfølgende utfelling av hydrokloridet med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 4 3% av det teoretiske,
smeltepunkt: 58°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 48,45; H, 5,26; N, 6,64; Cl, 16,82; S, 7,60 Funnet: 48,48; 5,23; 6,61; 16,67; 7,87.
Eksempel 38
N-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-2-hvdroksy- 2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-[4-(2-karbometoksy-1-metyletenyl)fenyl]propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/metanol/- ammoniakkholdig metanol = 9,5:0,4:0,1 som eluent.
Utbytte: 43% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 56,00; H, 5,41; N, 6,54; S, 7,48
Funnet: 56,00; 5,47; 6,37; 7,7 6
Ifølge ^-NMR-spektrum (4 00 MHz) foreligger en ca. 3:4-diastereomerblanding.
Eksempel 39
N-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-2-( 2- trifluormetvl- tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin med l-[4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl]propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med
kloroform/etylacetat = 19:1 som eluent.
Utbytte: 29% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 58,14; H, 5,54; N, 6,16; S, 7,05
Funnet: 58,38; 5,49; 5,96; 7,40
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 40
N-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-2- hydroksy- 2-( 2- metvl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-[4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl) f enyl] propan-2 -on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med toluen/metanol = 19:1 som eluent.
Utbytte: 32% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 65,97; H, 7,05; N, 6,99; S, 8,01
Funnet: 65,70; 7,16; 6,88; 8,05.
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 41
N-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-2-( 2- metyl- tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-(2-metyl-tiazol-4-yl)morfolin med 1-[4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl) f enyl] propan-2 -on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/metanol/ammoniakk = 9:1:0,1 som eluent.
Utbytte: 59% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 64,13; H, 7,00; N, 7,48; S, 8,56
Funnet: 63,90; 6,86; 7,20; 8,28.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 42
N-[2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-
(2-metyl-tiazol-4-yl) morf olin med 1-(4-hydroksy f enyl) propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med toluen/metanol = 9:1 som eluent.
Utbytte: 46% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 64,12; H, 6,96; N, 8,80; S, 10,07
Funnet: 63,90; 7,03; 8,73; 9,83.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 4 3
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol med 2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)etanamin og påfølgende reduksjon. Utbytte: 15% av det teoretiske,
smeltepunkt: 91-92°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 50,49; H, 4,74; N, 6,93; S, 7,93
Funnet: 50,74; 4,94; 6,84; 8,10.
Eksempel 44
N-[3-(4-karboksamidofenyl-l-metylpropyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl-
tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-karboksamidofenyl)butan-3-on.
Utbytte: 4 6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 94-95°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 61,24; H, 6,95; N, 12,60; S, 9,61
Funnet: 61,50; 7,15; 12,34; 9,65.
Ifølge <t>ø-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 45
N-[3-(4-karboksamidofenyl)-1-metylpropyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- vl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 32 ved omsetning av N-(2-hydroksyetyl)-3-(4-karboksamidofenyl)-1-metylpropylamin med 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol og påfølgende reduksjon med trietylsilan.
Utbytte: 19,7% av det teoretiske,
smeltepunkt: 95-105°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 55,19; H, 5,36; N, 10,16; S, 7,76
Funnet: 55,20; 5,45; 9,98; 7,91. ^-NMR-spektrum (CDC13) : S = A, IA ppm (dd, 1H)
6 = 4,815 ppm (dd, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 48:52-blanding av diastereomerene.
Eksempel 46
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol- 4- yl) etanamin- hydroklorid
a) N-(4-hydroksyfenyl-acetyl)-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol- 4- yl) etanamin
3,16 g (20 mmol) 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin ble oppløst i 80 ml absolutt tetrahydrofuran og i rekkefølge tilsatt 3,84 g (20 mmol) 4-hydroksy-fenyleddiksyre, 6,3 g (24 mmol) trifenylfosfin, 5,6 ml (40 mmol) trietylamin og 2 ml (20 mmol) tetraklormetan. Etter omrøring over natten ble blandingen inndampet, tatt opp i 2N saltsyre og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Den vandige fase ble deretter innstillet på pH 7 med 2N natronlut og inndampet til tørrhet. Inndampningsresiduet ble utkokt flere ganger med en blanding av kloroform/metanol (1:1). Ekstraktene ble inndampet og residuet renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 50:1 som eluent.
Utbytte: 4,4 g olje (75,9% av det teoretiske). Elementanalyse:
Beregnet: C, 57,51; H, 5,52; N, 9,58
Funnet: 57,63; 5,59; 9,41.
b) N-(2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4- yl) etanamin- hydroklorid
4,2 g (14,4 mmol) N-(4-hydroksyfenyl-acetyl)-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin ble oppløst i 30 ml.absolutt tetrahydrofuran og dryppet inn i en suspensjon av 1,37 g (36 mmol) litiumaluminiumhydrid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran som kokte under tilbakeløpskjøling. Etter 1 time ble blandingen avkjølt, tilsatt 2N natronlut og inndampet. Residuet ble deretter tatt opp med 20 ml 2N saltsyre og gjort alkalisk med vandig ammoniakk. Etter ny inndampning ble resten ekstrahert med varm kloroform/metanol = 10:1. Ekstraktene ble inndampet og renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 4:1 som eluent. Hydrokloridet ble deretter utfelt i etylacetat med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 760 mg (19% av det teoretiske),
smeltepunkt: 110-113°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,41; H, 6,08; N, 8,90; Cl, 11,26
Funnet: 53,12; 6,04; 8,80; 11,31.
c) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl- tiazol- 4- vl) etanamin- hydroklorid
Til 280 mg (1 mmol) N-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin-hydroklorid oppløst i 7 ml absolutt dimetylformamid, ble det tilsatt 100 mg (2,1 mmol) natriumhydrid-dispersjon (50% i parafinolje). Etter 15 minutters omrøring ved romtemperatur ble en oppløsning av 153 mg (1 mmol) bromeddiksyreetylester i 3 ml absolutt dimetylformamid dryppet hurtig inn. Blandingen ble deretter omrørt over natten, tilsatt 20 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket, inndampet og etter oppløsning i eter/metanol ble hydrokloridet utfelt med saltsyreholdig eter. Utbytte: 20 mg (21% av det teoretiske),
smeltepunkt: 163-165°C (dekomp.).
Elementanalyse.
Beregnet: C, 52,78; H, 5,99; N, 7,24
Funnet: 52,41; 5,76; 7,32.
Eksempel 47
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)etyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol- 4- yl) morfolin
a) N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2-(2-trifluormetyl)-tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 32 ved omsetning av N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-metoksyfenyl)etanamin med 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol og påfølgende reduksjon med trietylsilan.
Utbytte: 24% av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,82; H, 5,14; N, 7,52; S, 8,61
Funnet: 55,00; 5,24; 7,42; 8,86.
b) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)etyl]-2-(2-trifluormetyl-
tiazol- 4- vl) morfolin
0,6 g (1,6 mmol) N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin ble oppvarmet sammen med 6 ml 48% vandig hydrogenbromidsyre i 3 timer på dampbad. Blandingen ble deretter inndampet, tilsatt toluen og inndampet på nytt til tørrhet. Det skumaktige residuum ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 ml aceton med 1,2 g (8,7 mmol) kaliumkarbonat og 0,3 ml (1,65 mmol) bromeddiksyremetylester. Etter filtrering, ble filtratet inndampet og residuet renset over en kiselgelsøyle med toluen/aceton = 4:1.
Utbytte: 0,5 g (72% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,01; H, 4,92; N, 6,51; S, 7,45
Funnet: 53,07; 4,88; 6,72; 7,62.
Eksempel 48
N-[2-(4-karboetoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin
a) N-[2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetvl- tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 32 ved omsetning av 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol med N-[2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-etanamin og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/etylacetat = 3:1 som eluent.
Utbytte: 29% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,83; H, 5,14; N, 7,52
Funnet: 53,83; 5,07; 6,93
Ifølge <1>H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 50:50-blanding av diastereomerene.
b) N-[2-(4-karboetoksymetoksyfeny1)-1-metyletyl]-2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin
280 mg (0,75 mmol) N-[2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin ble kokt under tilbakeløpskjøling med 101 mg (0,82 mmol) kloreddiksyre-etylester og 113 mg (0,82 mmol) kaliumkarbonat i 2 ml vannfri aceton i 6 timer. Etter frafiltrering ble residuet vasket to ganger med aceton og filtratet inndampet. Den rå base ble renset over en kiselgelsøyle med kloroform/metanol = 20:1 som eluent.
Utbytte: 50% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 55,01; H, 5,50; N, 6,11; S, 6,99
Funnet: 55,48; 5,62; 5,85; 6,62.
Eksempel 49
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-isopropyl-tiazol- 4- yl) morfolin- 6- on- hydroklorid
En oppløsning av 0,50 g (1,27 mmol) N-[2-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-isopropyl-tiazol-4-yl)etanamin i 5 ml vannfri dimetylformamid ble i den angitte rekkefølge tilsatt 0,194 g (1,27 mmol) bromeddiksyre-metylester, 0,175 g (1,27 mmol) kaliumkarbonat og en liten krystall kaliumjodid. Etter omrøring i 4 timer ved 20°C ble dimetylformamidet avdestillert i vakuum og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Det tørkede og filtrerte kloroformekstrakt ble inndampet i vakuum og residuet renset ved søylekromatografi på kiselgel (toluen/aceton = 4:1). Utbytte: 0,2 0 g (3 6% av det teoretiske, viskøs olje.
Ifølge <x>H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13/CD30D) foreligger en 50:50-blanding av diastereomerene.
S = 5,59 ppm (dd, =CH-0-C0-)
S = 5,62 ppm (dd, =CH-0-C0-).
Ved behandling av basen med hydrogenklorid/eter og på-følgende tørking ved 2 0°C under 0,1 Torr ble det oppnådd et skumaktig hydroklorid.
Smelteområde: 4 0-50°C.
Elementanalyse:
Beregnet (x 1,2 HC1): C, 54,44; H, 6,27; Cl, 8,77 Funnet: 54,70; 6,57; 8,48.
Eksempel 50
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-isopropyl-tiazol- 4- yl) morfolin
a) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-isopropvl- tiazol- 4- vl) morfolin- 5- on
Til en omrørt oppløsning av 3,10 g (7,89 mmol) N-[2-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-isopropyl-tiazol-4-yl)etanamin og 1,10 ml (7,89 mmol) trietylamin i 20 ml kloroform ble 0,60 ml (7,89 mmol) kloracetylklorid dråpevis tilsatt ved en kolbetemperatur på 25°C. Etter henstand over natten ved 20°C ble blandingen inndampet og residuet oppløst i 30 ml vannfri dimetylformamid. Det ble tilsatt 0,888 g (15,78 mmol) av en 55% dispersjon av natriumhydrid i olje, hvorunder en kortvarig oppskumming ble registrert. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 2 0°C, inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom vann og eter. Etter tørking og filtrering ble eteroppløsningen inndampet i vakuum og det oljeaktige residuum renset over kiselgel (toluen/aceton = 4:1) .
Utbytte: 1,40 g (41% av det teoretiske),
smelteområde: 60-70°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 61,10; H, 6,53; N, 6,48; S, 7,41
Funnet: 61,20; 6,57; 6,77; 7,58.
Ifølge <1>H-NMR-spektrum (4 00 MHz, CDC13) foreligger en 50te-blanding av diastereomerene.
5 = 4,72 ppm (dd, =CH-0-)
S = 4,85 ppm (dd, =CH-C~)
b) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-( 2- isopropyl- tiazol- 4- vl) morfolin
Til 0,425 ml (4,56 mmol) fosforoksyklorid ble det tilsatt 0,200 g (0,462 mmol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-isopropyl-tiazol-4-yl)morfolin-5-on. Etter omrøring i 15 minutter ved 20°C ble blandingen inndampet i vakuum og residuet oppløst i 4 ml 1,2-dimetoksyetan. Etter tilsetning av 0,052 g (1,39 mmol) natriumborhydrid og omrøring over natten ved 20°C, ble blandingen inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Etter tørking og filtrering og inndampning av kloroformoppløsningen ble residuet oppvarmet i 1 time til 100°C med saltsyreoppløsning. Etter inndampning i vakuum ble residuet fordelt mellom kloroform og vandig natriumkarbonatoppløsning, hvorpå kloroformekstraktet ble renset over kiselgel (toluen/aceton = 3:1).
Utbytte: 0,028 g (14,5% av det teoretiske).
Beregnet: Moltopp m/e =418
Funnet: Basistopp m/e = 239.
Ifølge <x>H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl3/CD3OD) foreligger en 50:50-blanding av diastereomerene.
S = 4,72 ppm (dd, =CH-0-)
S = 4,74 ppm (dd, =CH-0-).
Eksempel 51
N- [ 2- (4-karbometoksymetoksyfenyl) -1-metyletyl ] -2-hydroksy-2-( 2- isopropyl- tiazol- 4- yl) etanamin- dihydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-isopropyl-tiazol-4-yl)etanamin med 1-(4-karbometoksymetoksyfenyl) -propan-2 -on og påfølgende rensing av basen ved søylekromatografi på kiselgel (kloroform/metanol = 10:1).
Utbytte: 89% av det teoretiske.
Beregnet: Moltopp m/e = 418.
Funnet: Basistopp m/e = 239.
^-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) :
S = 4,80 ppm (dd, =CH-0H)
S = 4,84 ppm (dd, =CH-0H)
Ifølge <1>H-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding av diastereomerene.
For overføring i dihydrokloridet, ble basen behandlet med hydrogenklorid/dietyleter. Etter fordampning av esteren i vakuum ble residuet tørket i 3 dager ved 20°C og 0,1 Torr. Smelteområde: 55-70°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,61; H, 6,49; N,6,02; S, 6,88
Funnet: 51,40, 6,64; 5,86; 6,88
Eksempel 52
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- propyl- tiazol- 4- vl) etanamin- dihydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-propyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-karbometoksymetoksyfenyl)propan-2-on og påfølgende rensing av basen ved søylekromatografi på kiselgel (kloroform/metanol = 10:1).
Utbytte: 52% av det teoretiske.
tø-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl3/CD3OD):
S = 4,72 ppm (dd, =CH-0H)
S = 4,78 ppm (dd, =CH-OH).
Ifølge <1>H-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding av
diastereomerene.
For overføring i dihydrokloridet, ble den viskøse basen behandlet med hydrogenklorid/metanol. Etter fordampning av metanolen i vakuum, ble residuet tørket i vakuum ved 40-50°C under 0,1 Torr og deretter over natten ved 35°C over fosforpentoksyd under 0,1 Torr.
Smelteområde: 50-70°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,61; H, 6,49; N, 6,02, S, 6,88
Funnet. 51,38; 6,13; 6,28; 7,00
Eksempel 53
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- propvl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 16 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfeny1)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-propyl-tiazolyl-4-yl)etanamin i metanol og IN natronlut. Etter nøytralisering med IN saltsyre ble blandingen inndampet i vakuum og fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformekstraktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Ved utgnidning av residuet med eter ble det oppnådd et pulverformet faststoff som ble tørket ved 50°C under 0,1 Torr i 6 timer.
Utbytte: 79% av det teoretiske,
smelteområde: 79-85°C.
Elementanalyse:
Beregnet (x 0,75 H20): C, 58,23; H, 7,07; N, 7,15; S, 8,18
Funnet: 58,10; 6,75; 6,91;
8,56
Ifølge <1>H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl3/CD3OD) foreligger en 50:50-blanding av diastereomerene.
S = 5,14 ppm (dd, =CH-OH)
<5 = 5,17 ppm (dd, =CH-OH)
Eksempel 54
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- isopropyl- tiazol- 4- vl) etanamin- hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 16 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-isopropyl-tiazol-4-yl)-etanamin i metanol med IN natronlut. Etter tilsetning av IN saltsyre til pH = 6 ble blandingen inndampet i vakuum og deretter fordelt mellom kloroform og vann. Det tørkede og filtrerte kloroformekstrakt ble inndampet i vakuum. Ved utgnidning av residuet med eter ble det oppnådd et skumaktig faststoff som selv etter flere timers tørking over fosforpentoksyd ved 30°C under 0,1 Torr, fremdeles inneholdt ca. 5% kloroform.
Utbytte: 22% av det teoretiske,
smelteområde: 80-90°C.
Elementanalyse:
Beregnet (+ 5% CHC13) : C, 54,35; H, 6,48; N, 6,66; Cl, 9,69 Funnet: 54,19; 6,27; 6,53;
9,26.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz, d6-DMS0) foreligger en ca. 50:50-blanding av diastereomerene.
S = 5,00 ppm (dd, =CH-OH)
S = 5,04 ppm (dd, =CH-0H)
Eksempel 55
N-[2-(4-metoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluor-tiazol- 4- vl) etanamin- hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med 4-metoksyfenyl-propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 92:8 som eluent og utfelling av hydrokloridet med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 57% av det teoretiske,
smeltepunkt: 147-149°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 48,42; H, 5,08; N, 7,06; Cl, 8,93
Funnet: 48,65; 5,39; 7,11; 9,19
Ifølge <x>H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 1:l-blanding av diastereomerene.
Eksempel 56
3-[2-(4-metoksyfenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl-tiazol- 4- vl)- 2- oksazolidinkarbonsyre- metvlester
Fremstillet analogt med Eksempel 18 ved omsetning av N-[2-(4-metoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med metylglyoksalat og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/petroleter/etylacetat = 5:4,5:0,5 som eluent. Utbytte: 25% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,02; H, 4,92; N, 6,51; S, 7,45
Funnet: 53,29; 4,86; 6,32; 7,54
Eksempel 57
N-[2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluor-tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med 4-hydroksyfenyl-propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/metanol = 9:1 som eluent. Utbytte: 63% av det teoretiske,
smeltepunkt: fra 77°C, klar smelte fra 97°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,01; H, 4,95; N, 8,09; S, 9,26
Funnet. 52,05; 4,98; 8,17; 9,19.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 1:l-blanding av diastereomerene.
Eksempel 58
N-[2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin med 4-hydroksyfenyl-propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/metanol/ammoniakk = 9:1:1 som eluent.
Utbytte: 52% av det teoretiske,
smeltepunkt: 146-154°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 61,62; H, 6,89; N, 9,58; S, 10,97
Funnet: 61,96; 6,90; 9,65; 11,24
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 70:30-blanding av diastereomerene.
Eksempel 59
N-[2-(4-metoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol- 4- vl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin med 4-metoksyfenyl-propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/etylacetat = 9:1 som eluent. Utbytte; 80% av det teoretiske,
smeltepunkt: 14 6-154°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 55,95; H, 5,48; N, 7,25
Funnet: 56,09; 5,62; 6,83
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 50:50-blanding av diastereomerene.
Eksempel 60
3-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)-2-oksazolidinkarbonsyre-metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 18 ved omsetning av N-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med metylglyoksalat og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/petroleter/etylacetat = 5:4,5:0,5 som eluent.
Utbytte: 66% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 55,41; H, 5,05; N, 5,62; S, 6,43
Funnet: 55,33; 5,23; 4,96; 6,64.
^•H-NMR-spektrum (CDC13/CD3/0D) : 6 = 5,10 ppm (s, 2H)
S = 5,23 ppm (s, 1H)
S = 5,27 ppm (s, 1H)
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 1:1:1:l-blanding av diastereomerene.
Eksempel 61
3- [2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl-tiazol-4- vi)- 2- oksazolidinkarbonsyre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 18 ved omsetning av N-[2-(4-hydroksyfenyl)-2-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)-etanamin med metylglyoksylat og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med kloroform/etylacetat = 9:1 som eluent og utfelling av hydrokloridet med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 37% av det teoretiske,
smeltepunkt: fra 158°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 47,74; H, 4,45, N, 6,19, S, 7,08; Cl, 7,88 Funnet: 47,49 4,72; 6,38, 7,22; 7,98
Eksempel 62
3-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-5-( 2- metvl- tiazol- 4- vl)- 2- oksazolidinkarbonsvre- metvlester
Fremstillet analogt med Eksempel 18 ved omsetning av N-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin med metylglyoksylat og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med petroleter/etylacetat = 7:3 som eluent.
Utbytte: 18% av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 62,14; H, 6,35; N, 6,30; S, 7,21
Funnet: 61,90; 6,60; 6,34; 7,03.
Eksempel 63
3-[2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-2- oksazolidinkarbonsvre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 18 ved omsetning av N-[2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-mety1-tiazol-4-yl)etanamin med metylglyoksylat og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med eter/petroleter = 8:2 som eluent.
Utbytte: 2 5% av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 59,65; H, 6,12; N, 7,73; S, 8,85
Funnet: 60,00 5,98; 7,23; 8,97
Eksempel 64
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetvl- tiazol- 4- vl) morfolin- 6- on
2,1 g (0,005 mol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin ble oppløst i 70 ml aceton og under omrøring tilsatt 5 ml bromeddiksyremetylester og 5 g kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. De uorganiske produktene ble frafiltrert, oppløsningsmidlet avdestillert og det oppnådde residuum renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 8,5:1,5 som eluent.
Utbytte: 0,8 g olje (35% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,39; H, 4,62; N, 6,11
Funnet: 52,50; 4,51; 5,85
<x>H-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,596 ppm (d, 1H)
S = 7,686 ppm (d, 1H)
hvilket tyder på at en 50:50-blanding av diastereomerene foreligger.
Eksempel 65
N-[2-(4-karboetoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetvl- tiazol- 4- vl) morfolin- hydroklorid
0,5 g (0,0012 mol) N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyl-etyl] -2- (2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin ble oppløst i 150 ml kloroform og under omrøring tilsatt 2 ml etanol og 0,25 g konsentrert svovelsyre og deretter kokt i 1 time under tilbakeløpskjøling med påsatt vannfelle. Blandingen ble deretter avkjølt, tilsatt isvann og gjort alkalisk med ammoniakk, hvorpå fasene ble adskilt. Deretter ble det foretatt utristing med kloroform, hvorpå den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det oppnådde residuum ble oppløst i eter, tilsatt saltsyreholdig eter, inndampet til tørrhet, utgnidd med aceton og filtrert under sug.
Utbytte: 0,37 g (63% av det teoretiske),
smeltepunkt: 122-123°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 50,95; H, 5,30; N, 5,66;
Funnet: 50,85; 5,49; 5,68.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 50:50-blanding av diastereomerene.
Eksempel 66
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- metyl- tiazol- 5- vl) etanamin- dihydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-5-yl)etanamin med l-(4-karbometoksymetoksyfenyl)propan-2-on, rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/etanol = 8:2 som eluent og påfølgende utfelling av dihydrokloridet med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 32% av det teoretiske,
smeltepunkt: 190-192°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 49,43; H, 5,99; N, 6,40;
Funnet: 49,43; 5,90; 6,49
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca.50:50-blanding av diastereomerene.
Eksempel 67
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- vl) etanamin ( diastereomer B)
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-karbometoksymetoksyfenyl)propan-2-on og natriumcyanborhydrid i metanol (reaksjonstid: 5 timer) og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 20:1. Det ble herved oppnådd en 50:50-diastereomerblanding av basen. Denne ble omkrystallisert fra en blanding av eter/etylacetat = 65:10. Den derved oppnådde moderlut ble tilsatt saltsyreholdig eter og inndampet til tørrhet. Det oppnådde residuum ble omkrystallisert fra en blanding av eter/etylacetat/metanol = 100:60:1. Etter frafiltrering av krystallene ble moderluten inndampet til tørrhet og ved alkalisk utristing med metylenklorid ble basen frigjort og renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 20:1 som eluent. Derved ble diastereomer B oppnådd som en olje i ca. 92-94% renhet.
Utbytte: 4% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,66; H, 5,06; N, 6,70;
Funnet: 54,43; 5,13; 6,88.
41-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD30D): S = 7,56 ppm (s, 1H)
Eksempel 68
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trif luormetyl- tiazol- 4- yl') etanamin ( diastereomer A)
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-propan-2-on og natriumcyanborhydrid i metanol (reaksjonstid: 5 timer) og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 20:1. Det ble derved oppnådd en ca. 50:50-diastereomerblanding av basen. Denne ble omkrystallisert fra en blanding av eter/etylacetat = 65:10 og deretter to ganger fra etylacetat. Derved ble diastereomer A oppnådd i 98-99% renhet.
Utbytte: 14% av det teoretiske,
smeltepunkt: 104-105°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,66; H, 5,06; N, 6,70;
Funnet: 51,90; 4,82; 6,82.
^i-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD30D): S = 7,59 ppm (s, 1H).
Eksempel 69
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-trifluormetyl-tiazol- 4- yl) morfolin ( diastereomer A)
Fremstillet analogt med Eksempel 16 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfeny1)-1-metylety1]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin (diastereomer A) i metanol med IN natronlut. Etter nøytralisering med IN saltsyre ble blandingen utristet med metylenklorid og ekstraktet inndampet til tørrhet og den gjenværende rest utgnidd med petroleter og frafiltrert under sug.
Utbytte: 96% av det teoretiske,
smeltepunkt: fra 7 0°C (sintring).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,01; H, 4,92; N, 6,51;
Funnet: 53,15; 4,97; 6,53.
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,757 ppm (s, 1H) .
Eksempel 70
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2- (2-trifluormetyl-tiazol- 4- yl) morfolin ( diastereomer B^
Fremstillet analogt med Eksempel 16 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin (diastereomer B) i metanol med IN natronlut. Etter nøytralisering med IN saltsyre ble blandingen utristet med metylenklorid og ekstraktet inndampet til tørrhet og det gjenværende residuum utgnidd med petroleter
og frafiltrert under sug.
Utbytte: 88% av det teoretiske,
smeltepunkt: fra 70°C (sintring).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,01; H, 4,92; N, 6,51;
Funnet: 53,19, 5,19 6,48.
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,786 ppm (s, 1H) .
Ifølge dette inneholdt forbindelsen fremdeles ca. 6-7% diastereomer .
Eksempel 71
N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin ( diastereomer A)
lg (0,0022 mol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin-5-on (diastereomer A) ble oppløst i 6 ml absolutt tetrahydrofuran. Ved romtemperatur ble 15 ml (0,015 mol) av en 1-molar oppløsning av diboran i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt i løpet av 15-20 minutter. Oppløsningen ble derved oppvarmet til ca. 35-4 0°C. Etter 3 0 minutter ble den inndampet til tørrhet, og det gjenværende residuum ble oppløst i 40 ml metanol og 2 ml konsentrert saltsyre og satt tilside i 3 0 minutter. Under iskjøling ble blandingen gjort alkalisk med ammoniakk og utristet flere ganger med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og basen renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 7,5:2,5 som eluent. Utbytte: 0,28 g (31% av det teoretiske),
smeltepunkt: 7 6-78°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,79; H, 5,57; N, 6,73;
Funnet: 54,90; 5,71; 6,54.
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDCl3/CD3/OD) : S = 7,614 ppm (s, 1H) .
Eksempel 72
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin ( diastereomer A)
Fremstillet analogt med Eksempel 16 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin (diastereomer A) i metanol med IN natronlut. Etter nøytralisering med IN saltsyre ble det foretatt utristing med metylenklorid, hvorpå ekstraktet ble inndampet til tørrhet og det gjenværende residuum utgnidd med petroleter og frafiltrert under sug.
Utbytte: 89% av det teoretiske,
smeltepunkt: 119-121°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 50,49; H, 4,74; N, 6,93;
Funnet: 50,62; 4,69; 6,90.
<t>ø-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D): S = 7,771 ppm (s, 1H) .
Eksempel 7 3
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksyetyl)-2-
hydroksy- 2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 16 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksyetyl)-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin i metanol med IN natronlut. Etter nøytralisering med IN saltsyre ble blandingen inndampet til tørrhet, behandlet med 10 ml etanol og de uorganiske rester frafiltrert. Etanolfasen ble fortynnet med 60 ml metylenklorid og filtrert på nytt. Moderluten ble inndampet til tørrhet og residuet utgnidd med eter og frafiltrert under sug.
Utbytte: 90% av det teoretiske,
smeltepunkt: 83-85°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 50,88; H, 5,17; N, 6,25;
Funnet: 50,70; 5,44; 6,11.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 60:40-diastereomerblanding.
Eksempel 74
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin ( diastereomer A)
a) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- vl) morfolin- 5- on ( diastereomer A)
1,2 g (0,0029 mol) N-[2-(4-karbometoksymétoksyfenyl)-1-metyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin (diastereomer A) ble oppløst i 12 ml metylenklorid, avkjølt til 12°C og tilsatt 0,4 ml (0,0029 mol) trietylamin. Under omrøring ble 0,22 ml (0,0029 mol) kloracetylklorid dråpevis tilsatt. Temperaturen steg derved til 24°C. Etter 30 minutter ble den organiske fase utristet med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den derved oppnådde olje ble tatt opp i 12 ml dimetylformamid og under omrøring ved 22-24°C omsatt med 130 mg/50% natriumhydrid-dispersjon i olje. Etter 1 time ble ytterligere 90 mg 50% natriumhydrid-dispersjon tilsatt for å fullføre reaksjonen. Etter totalt 1,5 timer ble blandingen nøytralisert med saltsyreholdig eter og tilsatt 100 ml metylenklorid. Den organiske fase ble utristet med vann som så ble ekstrahert ytterligere 2 x med metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat ble den organiske fase inndampet til tørrhet. Den oppnådde olje ble renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 6:4 som eluent.
Utbytte: 1,2 g (90% av det teoretiske).
b) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin ( diastereomer A)
1,2 g (0,0026 mol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin-5-on (diastereomer A) ble ved 22°C oppløst i 10 ml absolutt tetrahydrofuran. Til denne oppløsning ble det 3 ganger, med 3 0 minutters mellomrom, dråpevis tilsatt 2,8 ml (0,0028 mol) av en 1 molar oppløsning av diboran i tetrahydrofuran. Etter 1,5 timer ble blandingen inndampet til tørrhet og det oppnådde residuum tatt opp i 80 ml metanol og satt tilside i 16 timer ved romtemperatur. Inndampningen til tørrhet ble gjentatt, og residuet ble tatt opp i metylenklorid og den organiske fase
ekstrahert med kald, vandig ammoniakkoppløsning. Metylenkloridfasen ble ekstrahert 2 x med vann, og etter tørking over natriumsulfat ble den organiske fase inndampet. Det oppnådde residuum ble renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 8:2 som eluent. Det ble derved oppnådd en farveløs olje.
Utbytte: 0,8 g (69,3% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,04; H, 5,22; N, 6,30;
Funnet: 54,20; 5,53; 6,41.
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD30D) : S = 4,807 ppm (dd, 1H) .
Eksempel 75
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin ( diastereomer B)
a) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin- 5- on ( diastereomer B)
Fremstillet analogt med Eksempel 74a ved omsetning av N-[ 2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin (diastereomer B) med kloracetylklorid og natriumhydrid og rensing av basen over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 6:4 som eluent. Utbytte: 71% av det teoretiske.
b) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin ( diastereomer B)
Fremstillet analogt med Eksempel 74b ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin-5-on (diastereomer B) med diboran i tetrahydrofuran og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 8:2 som eluent. Utbytte. 53% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,04; H, 5,22; N, 6,30;
Funnet: 54,31; 5,35; 6,22.
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 4,829 ppm (dd, 1H) .
Eksempel 76
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-(karboetoksy-metvl)- 2- hvdroksv- 2-( 2- trifluormetvl- tiazol- 4- yl) etanamin
0,21 g (0,005 mol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin ble oppløst i 10 ml butan-2-on, tilsatt 0,5 ml bromeddiksyreetylester og 0,5 g kaliumkarbonat og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. De uorganiske produktene ble frafiltrert og oppløsningsmidlet avdestillert. Den gjenværende olje ble renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 85:15 som eluent. Det ble oppnådd en farveløs olje.
Utbytte: 0,14 g (56% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,47; H, 5,41; N, 5,56;
Funnet: 52,71; 5,42; 5,57.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-blanding av diastereomerene.
Eksempel 77
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-(karboksymetyl)- 2- hydroksy- 2-( 2- trifluormetvl- tiazol- 4-vl) etanamin
1,4 g (0,0031 mol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin-6-on ble oppløst i 10 ml metanol. Oppløsningen ble under omrøring ved romtemperatur tilsatt 3 ml (0,003 mol) IN natronlut. Etter 5 minutter ble blandingen tilsatt 15 ml isvann og nøytralisert med 3 ml IN saltsyre. Den vandige fase ble ristet ut 3 x med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det oppnådde residuum ble renset over en kiselgelsøyle med
metylenklorid/metanol = 20:1 som eluent. Etter inndampning ble det derved oppnådd farveløse krystaller.
Utbytte: 0,29 g (21% av det teoretiske),
smeltepunkt: 12 8°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 50,41; H, 4,86; N, 5,88;
Funnet: 50,19; 4,89; 5,74.
Ifølge 41-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50te-blanding av diastereomerene.
Eksempel 78
N-[2-(4-(2-(1-piperidino)etoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-
2-( 2- metyl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-(2-(l-piperidino)etoksy)fenyl)propan-2-on og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med metanol som eluent.
Utbytte: 13% av det teoretiske,
smeltepunkt: 128°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 65,48; H, 8,24; N, 10,41; S, 7,94;
Funnet: 65,39; 8,17; 10,29; 7,79. ^-NMR-spektrum (CDC13) : S = 4,75 ppm (dd, =CH-OH) ;
5 = 4,70 ppm (dd, =CH-OH).
Ifølge 41-NMR-spektrum (4 00 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 79
N-[2-(4-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- metvl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin med 1-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]propan-2-on og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 9:1 som eluent. Utbytte: 61% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 60,69; H, 7,19; N, 8,33; S, 9,53;
Funnet: 60,59; 7,13; 8,25; 9,47. 41-NMR-spektrum (CDC13) : S = 4,78 ppm (dd, =CH-0H)
6 = 4,83 ppm (dd, =CH-0H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 80
N-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-d imetyl amino- tiazol- 4- vl) etanamin
5 g 2-(N,N-dimetylamino)-4-bromacetyl-tiazol i 250 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer med 10 g kaliumhydrogenkarbonat og 9,5 g 2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletylamin-hydroklorid. Etter avkjøling av
reaksjonsblandingen ble de uorganiske produkter frafiltrert og filtratet inndampet på rotasjonsfordamper. Det oppnådde oljeaktige residuum ble tatt opp i 150 ml absolutt metanol og tilsatt 1,75 g natriumborhydrid i små porsjoner ved 0-5°C. Omrøringen ble deretter fortsatt i 1 time ved 0"<5>oC og i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt is/vann, surgjort med konsentrert saltsyre, gjort alkalisk med ammoniakk under iskjøling og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 8:2 som eluent. Utbytte: 0,5 g (6,8% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 59,43; H, 6,93; N, 11,56; S, 8,82;
Funnet: 59,38; 7,07; 11,39; 9,04. <1>H-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : = 6,39 ppm (s, 1H) ;
S = 6,37 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 2:1-diastereomerblanding.
Eksempel 81
N-[2-(karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-metyl-tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-(2-metyl-tiazol-4-yl)morfolin med l-(4-karbometoksymetoksyfenyl)propan-2-on og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 6:4 som eluent. Utbytte: 22% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 61,52; H, 6,71; N, 7,17; S, 8,21;
Funnet: 61,68; 6,89; 6,98; 8,32.
^i-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : S = 2,71 ppm (s, 1H)
S = 2,72 ppm (s, 1H).
Ifølge <1>H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 82
N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trif luormetvl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)propan-2-on og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent. Utbytte: 27,6% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,30; H, 5,42; N, 7,18; S, 8,21;
Funnet: 52,19; 5,57; 7,13; 8,40.
^i-NMR-spektrum (CDC13/CD3/0D) : S = 7,60 ppm (s, 1H)
S = 7,57 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 83
N-[2-(4-(2-metylaminoetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trifluormetvl- tiazol- 4- yl) etanamin
1,2 ml borandimetylsulfid-kompleks ble tilsatt til en oppløsning av 0,38 g N-[2-(4-metylaminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin i 20 ml absolutt tetrahydrofuran og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter dråpevis forsiktig tilsatt 4 ml metanol og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt saltsyreholdig eter. Den resulterende oppløsning ble inndampet, og det oppnådde residuum ble tatt opp i 15 ml vann, gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstraktene ble tørket med natriumsulfat, inndampet og renset
over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 8:2 som eluent.
Utbytte: 0,06 g (13,6% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,59; H, 6,00; N, 10,42;
Funnet: 53,40; 6,19; 10,20.
41-NMR-spektrum (CDC13/CD3/0D) : S = 7,60 ppm (s, 1H)
S = 7,57 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 84
N-[2-(4-metylaminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-( trifluormetvl- tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 32 ved omsetning av 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol med N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-metylaminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletylamin og kaliumhydrogenkarbonat i aceton ved romtemperatur og påfølgende reduksjon med natriumborhydrid i trifluoreddiksyre. Det oppnådde råprodukt ble renset over en kiselgelsøsyle med toluen/etylacetat = 2:8 som eluent.
Utbytte: 47,4% av det teoretiske,
smeltepunkt: 96-98°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,17; H, 5,46; N, 9,48; S, 7,23;
Funnet: 53,99; 5,42; 9,38; 7,39.
^-NMR-spektrum (CDCl3/CD3/OD) : 6 = 7,61 ppm (s, 1H)
S = 7,59 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 85
N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-metyl-tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)morfolin med 1-[4-(2-hydroksyetoksy) f enyl) propan-2-on og påfølgende rensing over en
kiselgelsøyle med metylenklorid som eluent.
Utbytte: 42% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 63,13; H, 6,97; N, 7,75;
Funnet: 63,03; 6,95; 7,68.
^-NMR-spektrum (CDCl3/CD3/OD) : S = 7,14 ppm (s, 1H)
S = 7,13 ppm (s, 1).
Ifølge ^-NMR-spektrum (4 00 MHz) foreligger en ca. 2:3-diastereomerblanding.
Eksempel 8 6
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-metyl-tiazol-4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-(2-metyl-tiazol-4-yl)morfolin med l-[4-karbometoksyfenyl]propan-2-on og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med metylenklorid/etylacetat/metanol/ammoniakk = 4:4:2:1 som eluent.
Utbytte: 28% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 60,62; H, 6,42; N, 7,44; S, 8,52;
Funnet: 60,58; 6,40; 7,40; 8,50; ^-NMR-spektrum (CDCl3/CD3OD) : S = 7,13 ppm (s, 1H) ,
S = 7,14 ppm (s, 1H)
Ifølge <1>H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 87
N-[2-(4-(6-hydroksyheksoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 3 2 ved omsetning av N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-(6-hydroksyheksoksy)fenyl)-1-metyletylamin med 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol og kaliumhydrogenkarbonat i aceton ved romtemperatur og påfølgende reduksjon med natriumborhydrid i trifluoreddiksyre. Det oppnådde råprodukt ble renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 6:4 som eluent.
Utbytte: 10,8% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 58,46; H, 6,61; N, 5,93; S, 6,78;
Funnet: 58,57; 6,49; 5,79; 6,91; ^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : S = 7,61 ppm (s, 1H) ,
S = 7,57 ppm (s, 1H)
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 88
N-[2-(4-metylaminokarbonylmetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-metvl- tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-(2-metyl-tiazol-4-yl)morfolin med l-(4-metylaminokarbonylmetoksyfenyl)propan-2-on og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med etylacetat som eluent. Utbytte: 22,3% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 61,67; H, 6,99; N, 10,79; S, 8,23;
Funnet: 61,70; 6,97; 10,67; 8,42; ^-NMR-spektrum (CDCl3/CD3OD) : S = 2,72 ppm (s, 3H) ,
S = 2,71 ppm (s, 3H)
Ifølge ^-NMR-spektrum (4 00 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 89
N-[2-(4-aminokarbonylmetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluor-
metyl- tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 24 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin med ammoniakk og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med etylacetat/toluen = 8:2 som eluent.
Utbytte: 51,7% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,14; H, 5,16; N, 9,78; S, 7,47;
Funnet: 53,26; 5,34; 9,63; 7,59. ^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : S 7,71 ppm (s, 1H) ,
= 7,69 ppm (s, 1H)
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 90
N-[2-(4-(2-metylaminoetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetvl- tiazol- 4- vl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 83 ved omsetning av N-[2-(4-metylaminokarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin med borandimetylsulfid-kompleks og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 8:2 som eluent.
Utbytte: 2 6% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 55,93; H, 6,10; N, 9,78;
Funnet: 56,08; 6,21; 9,65;
4I-NMR-spektrum (CDCl3/CD3/OD) : S = 7,63 ppm (s, 1H)
5 = 7,59 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 91
N-[2-(4-(6-hydroksyheksoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetvl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-(6-hydroksyheksoksyfenyl)propan-2-on og påfølgende rensing over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9,5:0,5 som eluent. Utbytte: 17,4% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 56,49; H, 6,55; N, 6,27; S, 7,18
Funnet: 56,32; 6,47; 6,34; S, 7,28
^-NMR-spektrum (CDC13/CD3/0D) : S = 7,59 ppm (s, 1H)
S = 7,55 ppm (s, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 92
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetvl- 5- metyl- tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 32 ved omsetning av
4,2 g (0,0146 mol) 2-trifluormetyl-5-metyl-4-bromacetyl-tiazol med 8 g (0,03 mol) N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin i metylenklorid under omrøring i løpet av 2 0 timer ved romtemperatur og 2 timer ved tilbakeløpskjøling. Reduksjonen ble foretatt i 28 ml trifluoreddiksyre med 2,4 g (0,02 mol) trietylsilan. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 7:3 som eluent.
Utbytte: 1,7 g (28% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 55,01; H, 5,49; N,6,10; S, 6,99;
Funnet: 55,20; 5,60; 6,30; 7,20; ^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : S = 4, 775 ppm (t, 1H)
S = 4,810 ppm (t, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 3:2-diastereomerblanding.
Eksempel 93
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-acetamino-tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 32 ved omsetning av 2,23 g (0,0085 mol) 2-acetylamino-4-bromacetyl-tiazol med 2,26 g (0,0085 mol) N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin og 0,86 g (0,0085 mol) trietylamin i 30 ml metylenklorid og 30 ml metanol i løpet av 2 0 timer ved romtemperatur. Reduksjonen ble foretatt i 9 ml trifluoreddiksyre med 1,48 g (0,0128 mol) trietylsilan. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent.
Utbytte: 1 g (27% av det teoretiske),
smeltepunkt: 65-70°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 58,18; H, 6,27; N, 9,69; S, 7,33;
Funnet: 57,90; 6,40; 9,49; 7,48.
41-NMR-spektrum (CDCl3/CD3OD) : S = 6,875 ppm (d, 1H)
S = 6,850 ppm (d, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 2:1-diastereomerblanding.
Eksempel 94
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydfoksy-2-( 2- metyl- oksazol- 4- yl)- etanamin- dihydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av
0,7 g (0,005 mol) 2-hydroksy-2-(2-metyl-oksazol-4-yl)etanamin og 1,1 g (0,005 mol) 1-(4-karbometoksymetoksyfenyl)propan-2-on i 40 ml absolutt metanol med 0,3 g (0,005 mol) eddiksyre og 0,32 g (0,005 mol) natriumcyanborhydrid. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent og ved utfelling med saltsyreholdig eter ble dihydrokloridet fremstillet.
Utbytte: 0,6 g (28% av det teoretiske),
smeltepunkt: 160°C sintrer, fra 168°C dekomp.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,30; H, 6,21; N, 6,64; S, 16,84
Funnet: 51,50; 6,10; 6,76; 16,57 ^-NMR-spektrum (CDC13/CD3/0D) : S = 7,49 ppm (d, 1H)
S = 7,51 ppm (d, 1H)
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding .
Eksempel 95
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-klor-tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 32 ved omsetning av 5 g
(0,0208 mol) 2-klor-4-bromacetyl-tiazol med 5,6 g (0,021 mol) N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin i 2 00 ml aceton og 6,3 g (0,063 mol) kaliumhydrogenkarbonat i løpet av 20 timer ved romtemperatur. Reduksjonen skjedde i 41 ml trifluoreddiksyre med 3,5 g (0,029 mol) trietylsilan i løpet av 24 timer. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 20:1 som eluent.
Utbytte: 1,2 g (16% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 55,53; H, 5,64; N, 6,81
Funnet: 55,41; 5,70; 6,57.
^-NMR-spektrum (CDC13/CD30D) : S = 7,21 ppm (d, 1H)
S = 7,22 ppm (d, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 2:3-diastereomerblanding.
Eksempel 96
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-amino-tiazol-4- yl) morfolin- dihvdroklorid
1,6 g (0,0037 mol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-acetamino-tiazol-4-yl)morfolin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 100 ml 18% saltsyre i 48 timer under nitrogen. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt 1,5 g aktivkull, godt omrørt og filtrert. Oppløsningen ble deretter inndampet og produktet tørket i vakuum over kaliumhydroksyd.
Utbytte: 1,66 g (100% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 47,99; H, 9,32; N, 8,32; S, 7,11; Cl, 15,76; Funnet: 48,20; 9,45; 8,99; 7,18; 15,78 Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 2:1-diastereomerblanding.
Eksempel 97
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-klor-tiazol-4- yl) morfolin
0,55 g (0,0013 mol) N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-
metyletyl]-2-(2-klor-tiazol-4-yl)morfolin ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter i 4 ml metanol og 4 ml IN natronlut. Blandingen ble nøytralisert med 4 ml IN saltsyre og produktet oppnådd ved ekstraksjon med metylenklorid.
Utbytte: 0,52 g (100% av det teoretiske),
smeltepunkt: 80-90°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,47; H, 5,33; N, 7,05; Cl, 8,93;
Funnet: 54,40; 5,42; 7,00; 8,90.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 2:3-diastereomerblanding.
Eksempel 98
N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-klor-tiazol- 4- yl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 71 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-klor-tiazol-4-yl)morfolin med boran-tetrahydrofuran-kompleks (1 molar opp-løsning i tetrahydrofuran) i 60 timer.
Utbytte: 35% av det teoretiske.
^-NMR-spektrum (CDC13/CD3/0D) : S = 7,209 ppm (d, 1H)
= 7,228 ppm (d, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 2:3-diastereomerblanding.
Eksempel 99
N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-hydroksy-2-( 2- klor- tiazol- 4- yI) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 71 ved omsetning av N-[2-(4-karboksymetoksyfeny1)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-klor-tiazol-4-yl)etanamin med boran-tetrahydrofuran-kompleks (1 molar oppløsning i tetrahydrofuran) i 24 timer.
Utbytte: 2 0% av det teoretiske.
tø-NMR-spektrum (CDC13/CD3/0D) : S = 7,195 ppm (d, 1H)
S = 7,22 ppm (d, 1).
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 1:1 diastereomerblanding.
Eksempel 100
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- klor- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 97 ved omsetning av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-klor-tiazol-4-yl)etanamin med IN natronlut i metanol. Utbytte: 0,19 g (100% av det teoretiske),
smeltepunkt: 58-63°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,82; H, 5,16; N, 7,55;
Funnet: 51,75; 5,22; 7,58;
Eksempel 101
N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksy-etyl)- 2- hydroksy- 2-( 2- trifluormetvl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 71 ved omsetning av N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksyetyl)-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin i tetrahydrofuran med diboran i tetrahydrofuran og rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 20:1 som eluent. Utbytte: 54% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,52; H, 5,80; N, 6,45;
Funnet: 52,19; 5,72; 6,39;
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,828 ppm (s, 1H)
S = 7,839 ppm (s, 1H) .
Det foreligger en 60:40-diastereomerblanding.
Eksempel 102
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-piperidino-
tiazol- 4- vl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 32 ved omsetning av 2,9 g (0,01 mol) 2-piperidino-4-bromacetyl-tiazol med 3,2 g (0,012 mol) N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletylamin i 200 ml aceton i nærvær av 3 g (0,03 mol) kaliumhydrogenkarbonat og påfølgende reduksjon i 60 ml trifluoreddiksyre med 2,9 g (0,076 mol) natriumborhydrid i 24 timer. Stoffet ble renset over en kiselgelsøyle med etylacetat som eluent, hvorved en gul olje ble oppnådd.
Utbytte: 0,8 g (17% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 62,71; H, 7,23; N, 9,14; S, 6,97;
Funnet: 62,50; 7,33; 9,40; 6,92.
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 33:66-diastereomerblanding: 6 = 6,33 ppm (d, 1H),
5 = 6,44 ppm (d, 1H).
Eksempel 103
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfeny1)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- piperidino- tiazol- 4- vl)- etanamin- hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ved omsetning av 2-piperidino-4-bromacetyl-tiazol med 2-(4-karbometoksymetoksyfenyl) -1-metyletylamin og påfølgende reduksjon. Forbindelsen ble renset over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent, hvorpå basen ble overført i hydrokloridet med saltsyreholdig eter.
Utbytte: 13% av det teoretiske,
smeltepunkt: fra 100°C dekomp.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,16; H, 6,56; N, 8,29; S, 6,32; Cl, 14,01; Funnet: 51,80; 6,83; 8,17; 6,48; 13,72. Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 50:50-diastereomerblanding .
Eksempel 104
N-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluor- metyl- tiazol- 4- yl) etanamin
0,54 g (0,030 mol) 2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etylenoksyd ble oppløst i 5 ml etanol og dråpevis tilsatt til en kokende oppløsning av 0,58 g (0,0030 mol) 2-(4-karbometoksy-
fenyl)-1-metyletylamin i 13 ml etanol i løpet av 10 minutter. Deretter ble blandingen kokt i 5 timer under
tilbakeløpskjøling, hvorpå oppløsningsmidlet ble avdestillert og basen renset over en kiselgelsøyle med
metylenklorid/metanol = 20:1 som eluent.
Utbytte: 0,45 g (38% av det teoretiske),
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,57; H, 4,93; N, 7,21;
Funnet: 52,34; 5,11; 7,11;
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,58 ppm (s, 1H)
S = 7,61 ppm (s, 1H) .
Det foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 105
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 104 ved omsetning av 2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etylenoksyd med 2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin og dimetylsulfoksyd ved 90°C i 16 timer. Basen ble opparbeidet ved utristning med eter og rensing over en kiselgelsøyle med
metylenklorid/metanol = 20:1 som eluent.
Utbytte: 24% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 51,66; H, 5,06; N, 6,70;
Funnet: 51,50; 4,99, 6,71.
4I-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,57 ppm (d, 1H)
<5 = 7,61 ppm (d, 1H) .
Det foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 106
N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksyetyl)- 2- hydroksy- 2-( 2- klor- tiazol- 4- yl) etanamin Fremstillet analogt med Eksempel 3 0 ved omsetning av 2-klor-4-bromacetyl-tiazol med N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletylamin og påfølgende reduksjon i metanol med natriumborhydrid ved romtemperatur. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle med kloroform/etylacetat/metanol = 10:9:1 som eluent.
Utbytte: 15% av det teoretiske.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,92; H, 6,29; N, 6,99; S, 8,00; Cl, 8,84; Funnet: 53,68; 6,30; 6,57; 7,61; 8,72. ^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : 6 = 7,22 ppm (d, 1H) 6 = 7,11 ppm (d, 1H) .
Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diastereomerblanding.
Eksempel 107
N-[2-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-1-metyletyl]-(2-metoksy-2-( 2- metyl- tiazol- 4- yl) etanamin- dihydroklorid x 1, 5 H;0
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-metoksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)propan-2-on og påfølgende rensing av basen ved søylekromatografi på kiselgel med kloroform/metanol = 10:1 som eluent.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
aH-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13) : 6 = 4,40 ppm (dd, =CH-0Me)
S = 4,44 ppm (dd, =CH-OMe). Ifølge 41-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding .
Ved hjelp av hydrogenklorid/metanol ble den oljeaktige base overført i et skumaktig dihydroklorid.
Smeltepunkt: 60-80°C.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 47,69; H, 6,53; N, 5,86; S, 6,70; Cl, 14,82; Funnet: 47,77; 6,68; 6,01; 7,07; 14,98.
Eksempel 108
N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-metoksy-2-(2-metyl-
tiazol- 4- vl) etanamin x 0. 5 H,0
Fremstillet analogt med Eksempel 16 ved omsetning av N-[2-(4-metoksykarbonylmetoksyfeny1)-1-metyletyl]-2-metoksy-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)etanamin i metanol med IN natronlut. Etter nøytralisasjon med IN saltsyre ble blandingen inndampet i vakuum og fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformekstraktet ble inndampet i vakuum og det skumaktige inndampningsresiduum tørket ved 50°C/0,01 Torr.
Utbytte: 47% av det teoretiske,
smeltepunkt: 80-90°C.
Elementanalyse:
Beregnet (x 0,50 H20): C, 57,88; H, 6,73; N, 7,50; S, 8,59; Funnet: 57,73; 6,75; 7,68;
8, 61.
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) :
5 = 1,03 ppm (dd, =CH-Me)
6 = 1,08 ppm (dd, =CH-Me).
Det foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 109
N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksy-etyl)- 2- hydroksy- 2-( 2- klor- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 106 ved omsetning av 2-klor-4-bromacetyl-tiazol med N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-karbometoksymetoksyfenyl) -1-metyletylamin og påfølgende reduksjon ved 0°C. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle med kloroform/etylacetat = 3:17 som eluent.
Utbytte: 12% av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,20; H, 5,87; N, 6,53; S, 7,48; Cl, 8,27; Funnet: 52,96; 5,83; 6,26; 7,65; 8,37. <x>H-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D): S = 7,22 ppm (d, 1H)
S = 7,13 ppm (d, 1H).
Ifølge ^-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding .
Eksempel 110
N-[2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin 1 g (0,0036 mol) 1-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)-1-hydroksy-2-brometan ble oppløst i 20 ml etanol og tilsatt 15 g 2-(4-karbometoksyfenyl)-1-metyletylamin og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert og den gjenværende rest ble tatt opp i metylenklorid og utristet med 2N natronlut. Den organiske fase ble tørket og inndampet, og råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 20:1 som eluent. Utbytte: 0,9 g (65% av det teoretiske).
Elementanalyse:
Beregnet: C, 52,57; H, 4,93; N, 7,21;
Funnet: 52,27; 5,04; 7,17.
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,58 ppm (s, 1H)
S = 7,61 ppm (s, 1H) .
Ifølge ^-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding .
Eksempel 111
N-[2-(4-(2-etoksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin med l-(4-(2-etoksyetoksy)fenyl)propan-2-on og påfølgende rensing av råproduktet over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = 95:5 som eluent.
Utbytte: 34% av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,53; H, 6,02; N, 6,69; S, 7,66;
Funnet: 54,45; 6,12; 6,71; 7,63. <X>H-NMR-spektrum (400 MHz) (CDCl3/CD3OD) : S = 7,60 ppm (s, 1H) ,
S = 7,57 ppm (s, 1H)
Ifølge ^-H-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding .
Eksempel 112
N-[2-(4-(2-etoksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-tri fluor-metyl- tiazol- 4- vl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 87 ved omsetning av N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-(2-etoksyetoksy)fenyl)-1-metyletylamin med 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol i nærvær av kaliumhydrogenkarbonat og påfølgende reduksjon og rensing av råproduktet over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 8:2 som eluent.
Utbytte: 35% av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 56,74; H, 6,12; N, 6,30; S, 7,21;
Funnet: 56,65; 6,21; 6,15; 7,30. ^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,60 ppm (s, 1H)
S = 7,57 ppm (s, 1H) .
Ifølge 41-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding .
Eksempel 113
N-[2-(4-(2-etoksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksyetyl)-2- hvdroksy- 2- ( 2- trif luormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 106 ved omsetning av 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol med N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-(2-etoksyetoksy)fenyl)-1-metyletylamin i nærvær av kaliumhydrogenkarbonat og påfølgende reduksjon med natriumborhydrid .i iseddik og rensing av råproduktet over en kiselgelsøyle med toluen/etylacetat = 6:4 som eluent. Utbytte: 37% av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 54,53; H, 6,32; N, 6,06; S, 6,93; Funnet: 54,41; 6,76; 5,95; 7,15. tø-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D): S = 7,60 ppm (s, 1H) 6 = 7,49 ppm (s, 1H) .
Ifølge ^-NMR-spektrum foreligger en ca. 3:2-diastereomerblanding.
Eksempel 114
N-[2-(4-(2-fenetoksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- vl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin og l-(4-(2-fenetoksy)fenyl)propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøyle med etylacetat/metanol = 8:2 som eluent. Utbytte: 43% av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 60,71; H, 5,91; N, 5,66; S, 6,48; Funnet: 60,55; 6,03; 5,71; 6,80. <t>ø-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,62 ppm (s, 1H) 5 = 7,55 ppm (s, 1H) .
Ifølge ^-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding .
Eksempel 115
N-[2-(4-(2-fenetoksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluor-tiazol- 4- vl) morfolin
Fremstillet analogt med Eksempel 87 ved omsetning av N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-(2-fenetoksyetoksy)fenyl)-1-metyletylamin med 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol i nærvær av kaliumhydrogenkarbonat og påfølgende reduksjon og rensing av råproduktet over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol = : som eluent.
Utbytte: % av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 62,29; H, 6,00; N, 5,38; S, 6,16;
Funnet:
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/ 6 = ppm ( ) ,
= ppm ( Ifølge ^-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding .
Eksempel 116
N-[2-(4-(2-fenetoksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksy-etyl)- 2- hydroksv- 2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 106 ved omsetning av 2-trifluormetyl-4-bromacetyl-tiazol med N-(2-hydroksyetyl)-2-(4-(2-fenetoksyetoksy)fenyl)-1-metyletylamin i nærvær av kaliumhydrogenkarbonat og påfølgende reduksjon og rensing av råproduktet over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol =
: som eluent.
Utbytte: % av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 60,21; H, 6,18; N, 5,20; S, 5,95;
Funnet:
^-NMR-spektrum (4 00 MHz) (CDC13/ S = ppm (
)
S = ppm (
)
Ifølge ^-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 117
N-[2-(4-(3-hydroksypropoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
Fremstillet analogt med Eksempel 13 ved omsetning av 2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin og l-(4-(3-hydroksypropoksy)fenyl)propan-2-on og påfølgende rensing av basen over en kiselgelsøsyle med etylacetat/metanol = 9:1 som eluent.
Utbytte: 3 3% av det teoretiske, olje.
Elementanalyse:
Beregnet: C, 53,46; H, 5,73; N, 6,93;
Funnet: 53,34; 5,88, 6,78.
^-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/CD3/0D) : S = 7,57 ppm (s, 1H) ,
S = 7,60 ppm (s, 1H) .
Ifølge ^-H-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding .
Eksempel 118
N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-( 2- trifluormetyl- tiazol- 4- yl) etanamin
0,40 g (0,001 mol) N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-l-oksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin, oppløst i 10 ml i tetrahydrofuran, avkjøles sammen med 0,38 g (0,01 mol) natriumborhydrid til 5°C. Under kraftig omrøring og avkjøling tilsetter man dråpevis 0,68g (0,01 mol) iseddik, oppløst i 5 ml tetrahydrofuran, ved 5 - 10°C, omrører i 3 timer ved romtemperatur og oppvarmer derefter i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndamper man til tørrhet, opptar blandingen i 3 ml 15%ig saltsyre og oppvarmer i 10 minutter til 70 - 80°C, avkjøler, gjør blandingen alkalisk med is/ammoniakk og ekstraherer med etylacetat. Efter tørking av den organiske fase med natriumsulfat foretas inndamping til tørrhet, og den oppnådde mørkebrune olje renses over en silikagelkolonne med en blanding av etylacetat/metanol = 10:1.
Utbytte: 0,11 g olje, (28% av det teoretiske)
Beregnet: C 52,30 H 5,42 N 7,18
Funnet: 52,52 5,58 7,00
lH-NMR-sepktrum (4 00 MHz): 1 Triplett 3,92; 2 H
1 Triplett 4,05; 2 H
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tiazoler og oksazoler med den generelle formel (I):
hvor
A er en eventuelt med metyl- eller etylgrupper mono- eller disubstituert n-alkylengruppe med 2 eller 3 karbonatomer,
X er et oksygen- eller svovelatom,
Rx er et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl-, alkyl-, fenyl- eller piperidinogruppe eller en eventuelt med én eller to alkylgrupper eller en alkanoyl- eller
benzoylgruppe substituert aminogruppe,
R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe,
R3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som kan være substituert i 2- eller 3-stilling med en hydroksygruppe, eller hvor R3 sammen med RA danner en alkoksykarbonylmetylengruppe eller en etylengruppe, hvor metylengruppen i nabostilling til O-atomet kan være erstattet med en karbonylgruppe,
RA er et hydrogenatom, en eventuelt med en fenyl-, karboksy-, alkoksykarbonyl- eller cyanogruppe, eller i 2- eller 3-stilling med en hydroksygruppe substituert alkylgruppe eller en alkenylgruppe og
R5 er en hydroksy-, alkoksy-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som terminalt er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, en alkoksygruppe med 2-7 karbonatomer som terminalt er substituert med en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino eller heksametyleniminogruppe, eller en eventuelt med en alkylgruppe substituert etenylengruppe som terminalt er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe,
idet alle ovennevnte alkyl-, alkoksy- eller alkanoylgrupper, om intet annet er angitt, hver kan inneholde 1-3 karbonatomer, og de ovennevnte alkenylgrupper kan inneholde 3-5 karbonatomer, samt deres optiske isomerer og diastereomerer så vel som deres syreaddisjonssalter,
karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel (II):
omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III),
hvor
Rx til R3, A og X er som tidligere definert,
Zx utgjør en nukleofil utgående gruppe og Z2 en RA—NH—gruppe eller
Z2 er en nukleofil utgående gruppe og
Zx en RA-NH-gruppe, idet R4 er som tidligere definert, og R5' har den for R5 angitte betydning, hvor imidlertid R5' ikke kan være en av de tidligere nevnte alkoksykarbonylmetoksy-grupper og hvor en karboksy-, amino- eller alkylaminogruppe som forekommer i resten R5, kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og en anvendt beskyttelsesgruppe eventuelt avspaltes, b) en Schiffs base, som eventuelt er dannet i reaksjons-
blandingen, med den generelle formel (IV)
hvor
Ri/ 1*2 °9 x er SOItl tidligere definert og Y er en gruppe med formel
hvor
R3 og A er som tidligere angitt,
R5" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, men hvor en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og R6 sammen med et hydrogenatom fra nabokarbonet i resten A utgjør en ytterligere binding, reduseres og deretter eventuelt befris for en anvendt beskyttelsesgruppe, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og R4 er som tidligere definert: en karbonylforbindelse med den generelle formel (V) hvor A er som tidligere definert, R5" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, hvor imidlertid en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og Z3 sammen med et hydrogenatom på nabokarbonet i resten A, utgjør et oksygenatom, reduktivt amineres med et amin med den generelle formel (VI) hvor Rlf R2 og X er som tidligere definert, R3' og R4' har de betydninger som tidligere er angitt for R3 og RA, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel og eventuelt etterfulgt av avspaltning av en benyttet beskyttelsesgruppe,
eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 utgjør et hydrogenatom:
en i reaksjonsblandingen eventuelt dannet forbindelse med den generelle formel (VII)
hvor
A, X, Ri, R2 og RA er som tidligere definert og R5" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, hvor imidlertid en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, reduseres, hvorpå en benyttet beskyttelsesgruppe eventuelt avspaltes, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen utgjør en alkoksykarbonylmetylengruppe: en forbindelse med den generelle formel (VIII):
hvor
A, X, Rj og R2 er som tidligere definert og R5" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, hvor imidlertid en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor
R7 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, hvorpå en benyttet beskyttelsesgruppe eventuelt avspaltes, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R5 er en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som terminalt er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, eller en alkoksygruppe med 2-7 karbonatomer som terminalt er substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino- eller heksametyleniminogruppe,
en forbindelse med den generelle formel (X)
hvor
A, X og Rx-R3 er som tidligere definert og
RA" har de betydninger som tidligere er angitt for R4 eller utgjør en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor
R8 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som terminalt er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, eller en alkoksygruppe med 2-7 karbonatomer som terminalt er substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino- eller heksametyleniminogruppe, og
Z4 utgjør en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, eller
Z4 sammen med et /3-hydrogenatom i resten R8 utgjør et oksygenatom, hvorpå en benyttet beskyttelsesrest eventuelt avspaltes, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 utgjør et hydrogenatom:
en forbindelse med den generelle formel (XII)
hvor
A, X, Ri, R2 og R, er som tidligere definert og R3" betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, reduseres, eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R5 utgjør eller inneholder en alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller
dialkylaminokarbonylgruppe: en forbindelse med den generelle formel (XIII):
hvor
Ri til RA, A og X er som tidligere definert og R5"' utgjør en karboksygruppe eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, som terminalt er substituert med en karboksygruppe, eller reaksjonsdyktige derivater derav, f.eks. estere, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor
R9 er en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor alkyl- eller alkoksydelen kan inneholde 1-3 karbonatomer, eller i) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor RA utgjør en alkylgruppe eller alkenylgruppe som eventuelt er substituert med en fenyl-, karboksy-, alkoksykarbonyl- eller cyanogruppe eller i 2- eller 3-stilling med en hydroksygruppe:
en forbindelse med den generelle formel (XV): hvor A, X og Rx til R3 er som tidligere definert og R5"" har de betydninger som tidligere er angitt for R5, hvor imidlertid en amino- eller alkylaminogruppe i resten R5 om nødvendig kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor
Ri," ' kan ha de betydninger som er angitt for R,, med unntak av hydrogen-betydningen, eller
Z5 betyr en nukleofil utgående gruppe, eller Z5 sammen med et a-eller ( 3-hydrogenatom i alkylresten R4"' utgjør et oksygenatom,
hvorpå en benyttet beskyttelsesrest eventuelt avspaltes, eller k) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen utgjør en etylengruppe: en forbindelse, eventuelt dannet i reaksjonsblandingen, med den generelle formel (XVII) hvor A, X, Rlf R2 og R5 er som tidligere definert, eller cykliske halv-acetaler av disse, reduseres, eller
1) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen betyr en etylengruppe hvor metylengruppen i nabostilling til 0-atomet er erstattet med en karbonylgruppe: en forbindelse med den generelle formel (XVIII):
hvor
A, X, Rlf R2 og R5 er som tidligere definert, omsettes med et halogenacetylhalogenid eller en halogeneddikester, eller m) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen betyr en etylengruppe: en forbindelse med den generelle formel (XIX):
hvor
A, X, Rlf R2 og R5 er som tidligere definert, reduseres, eller n) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 og RA sammen utgjør en etylengruppe, hvor metylengruppen i nabostilling til O-atomet kan være erstattet med en karbonylgruppe: av en forbindelse, eventuelt dannet i reaksjonsblandingen, med den generelle formel (XX): hvor A, X, Rlr R2 og R5 er som tidligere definert, eller utgjør reaksjonsdyktige derivater som estere eller halogenider, cykliseres, eller o) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor Rx er et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl-eller alkylgruppe og R3 utgjør et hydrogenatom: en forbindelse med den generelle formel (XXI) hvor X og R2 er som tidligere definert og R1' utgjør et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl-eller alkylgruppe, omsettes med et amin med den generelle formel (XXII):
hvor
A, R4 og R5 er som tidligere definert, og
en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, hvor R5 utgjør eller inneholder en alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe og/eller Rx utgjør en aminogruppe som er substituert med en alkanoyl- eller benzoylgruppe, hydrolyseres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I, hvor R5 utgjør eller inneholder en karboksygruppe og/eller Rx utgjør en aminogruppe, og/eller
en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I hvor R5 utgjør en alkoksygruppe som er substituert med en karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, reduseres med et egnet metallhydrid til en forbindelse med den generelle formel I, hvor den ovennevnte substituerte alkoksyrest i stedet for karbonylgruppen inneholder en metylengruppe, og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, hvor
R3 utgjør en alkylgruppe og/eller R5 utgjør en av de tidligere nevnte alkoksygrupper, ved eterspaltning overføres i en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I, hvor R3 utgjør et hydrogenatom og/eller R5 utgjør en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe, som er substituert med en hydroksygruppe, og/eller
en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I spaltes i de respektive optiske isomerer og diastereomerer, og/eller
en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I overføres i dens syreaddisjonssalter, spesielt i fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin, dens optiske isomerer og dens diastereomerer så vel som dens syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter de tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)morfolin, dens optiske isomerer og dens diastereomerer så vel som dens syreaddisjonssalter,
karakterisert ved at man benytter de tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[2-(4-karbometoksymetoksyfenyl)-1-metyletyl]-N-(2-hydroksy-etyl)-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin, dens optiske isomerer og dens diastereomerer så vel som syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at man benytter de tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-1-metyletyl]-2-hydroksy-2-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)etanamin, dens optiske isomerer og den diastereomerer så vel som syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man benytter de tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremtilling av 3-[2-(4-(2-karbometoksy-l-metyletenyl)fenyl)-1-metyletyl]-5-(2-trifluormetyl-tiazol-4-yl)-2-oksazolidinkarbonsyre-metylester, dens optiske isomerer og dens diastereomerer så vel som syre-addis j onsssalter derav,
karakterisert ved at man benytter de tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863608290 DE3608290A1 (de) | 1986-03-13 | 1986-03-13 | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE19863621775 DE3621775A1 (de) | 1986-03-13 | 1986-06-28 | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO871028D0 NO871028D0 (no) | 1987-03-12 |
NO871028L NO871028L (no) | 1987-09-14 |
NO172849B true NO172849B (no) | 1993-06-07 |
NO172849C NO172849C (no) | 1993-09-15 |
Family
ID=25841907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO871028A NO172849C (no) | 1986-03-13 | 1987-03-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazol- og oksazol-derivater |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5457205A (no) |
EP (1) | EP0239815B1 (no) |
JP (1) | JPH0784446B2 (no) |
KR (1) | KR870008876A (no) |
CA (1) | CA1296002C (no) |
DE (2) | DE3621775A1 (no) |
DK (1) | DK168991B1 (no) |
ES (1) | ES2040215T3 (no) |
FI (1) | FI87777C (no) |
GR (1) | GR3002839T3 (no) |
HK (1) | HK106494A (no) |
HU (1) | HU196974B (no) |
IE (1) | IE59800B1 (no) |
IL (1) | IL81874A (no) |
MX (1) | MX9202818A (no) |
NO (1) | NO172849C (no) |
PH (1) | PH23996A (no) |
PL (1) | PL154772B1 (no) |
PT (1) | PT84462B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3805382A1 (de) * | 1988-02-20 | 1989-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Verwendung von thiazolen zur leistungssteigerung bei tieren |
JP3003148B2 (ja) * | 1989-01-05 | 2000-01-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
KR100214907B1 (ko) * | 1991-07-22 | 1999-08-02 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 당뇨병 치료용 티아졸을 제조하기 위한 키랄 중간체 |
AU7084294A (en) * | 1993-07-14 | 1995-02-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-acetylthiazoline oxime derivative |
US6472387B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-10-29 | Eli Lilly And Company | Methods of using compounds as neuro-protective agents |
NZ335610A (en) * | 1996-10-07 | 2000-10-27 | Lilly Co Eli | Phenyl oxazoles, thiazoles, oxazolines, oxadiazoles and benzoxazole compounds useful as neuro-protective agents |
DE69738809D1 (de) * | 1996-11-08 | 2008-08-14 | Nippon Chemiphar Co | Mittel zur verringerung der eigeweidefette |
US6448396B2 (en) | 1997-10-06 | 2002-09-10 | Eli Lilly And Company | Compounds useful as neuro-protective agents |
US5972099A (en) * | 1997-12-17 | 1999-10-26 | Bayer Corporation | Process for preparing organic pigment compositions |
US6121300A (en) | 1998-11-10 | 2000-09-19 | Wagle; Dilip R. | Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts |
DE60108420T2 (de) * | 2000-11-28 | 2005-12-22 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren |
KR101127390B1 (ko) * | 2003-04-15 | 2012-03-23 | 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 | 대사 질환의 치료용 화합물 |
CN1777576A (zh) | 2003-04-22 | 2006-05-24 | 维尔斯达医疗公司 | 用于治疗代谢紊乱的化合物 |
GB0324654D0 (en) * | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
TW200526588A (en) * | 2003-11-17 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
EP2770996B1 (en) * | 2011-10-27 | 2016-09-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making beta 3 agonists and intermediates |
US10791890B2 (en) | 2018-03-27 | 2020-10-06 | Omachron Intellectual Property Inc. | Surface cleaning apparatus |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3225042A (en) * | 1962-07-31 | 1965-12-21 | Lilly Co Eli | Hydroxymorpholines |
US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
LU69079A1 (no) * | 1973-12-27 | 1975-08-20 | ||
FI791727A (fi) * | 1978-06-05 | 1979-12-06 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer |
IE50355B1 (en) * | 1979-10-20 | 1986-04-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Morpholine derivatives |
GB8418657D0 (en) * | 1984-07-21 | 1984-08-22 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4826990A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
-
1986
- 1986-06-28 DE DE19863621775 patent/DE3621775A1/de not_active Ceased
-
1987
- 1987-03-03 ES ES198787102995T patent/ES2040215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-03 EP EP87102995A patent/EP0239815B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-03 DE DE8787102995T patent/DE3771541D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-10 PL PL1987264545A patent/PL154772B1/pl unknown
- 1987-03-11 FI FI871052A patent/FI87777C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-11 CA CA000531681A patent/CA1296002C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-12 DK DK127487A patent/DK168991B1/da active
- 1987-03-12 HU HU871084A patent/HU196974B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 PT PT84462A patent/PT84462B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 IL IL81874A patent/IL81874A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 JP JP62055477A patent/JPH0784446B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-12 IE IE64487A patent/IE59800B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 NO NO871028A patent/NO172849C/no unknown
- 1987-03-13 PH PH35027A patent/PH23996A/en unknown
- 1987-03-13 KR KR870002258A patent/KR870008876A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-10-03 GR GR91401473T patent/GR3002839T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-12 MX MX9202818A patent/MX9202818A/es unknown
-
1993
- 1993-03-12 US US08/030,744 patent/US5457205A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-06 HK HK106494A patent/HK106494A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-24 US US08/449,174 patent/US5604225A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT84462A (de) | 1987-04-01 |
HU196974B (en) | 1989-02-28 |
PL264545A1 (en) | 1988-07-21 |
IL81874A0 (en) | 1987-10-20 |
IE59800B1 (en) | 1994-04-06 |
FI871052A (fi) | 1987-09-14 |
IE870644L (en) | 1987-09-13 |
HUT44246A (en) | 1988-02-29 |
PH23996A (en) | 1990-02-09 |
PT84462B (pt) | 1989-10-04 |
IL81874A (en) | 1991-01-31 |
DK127487D0 (da) | 1987-03-12 |
JPS62226971A (ja) | 1987-10-05 |
JPH0784446B2 (ja) | 1995-09-13 |
DK168991B1 (da) | 1994-07-25 |
GR3002839T3 (en) | 1993-01-25 |
FI87777C (fi) | 1993-02-25 |
NO871028L (no) | 1987-09-14 |
EP0239815B1 (de) | 1991-07-24 |
KR870008876A (ko) | 1987-10-21 |
US5604225A (en) | 1997-02-18 |
NO871028D0 (no) | 1987-03-12 |
PL154772B1 (en) | 1991-09-30 |
EP0239815A1 (de) | 1987-10-07 |
FI87777B (fi) | 1992-11-13 |
HK106494A (en) | 1994-10-14 |
DE3771541D1 (de) | 1991-08-29 |
MX9202818A (es) | 1992-06-30 |
DK127487A (da) | 1987-09-14 |
NO172849C (no) | 1993-09-15 |
ES2040215T3 (es) | 1993-10-16 |
FI871052A0 (fi) | 1987-03-11 |
DE3621775A1 (de) | 1988-01-07 |
CA1296002C (en) | 1992-02-18 |
US5457205A (en) | 1995-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO172849B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazol- og oksazol-derivater | |
US5637699A (en) | Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists | |
JP4276074B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤 | |
US10131655B2 (en) | Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (KOR) agonists | |
WO1994000440A1 (en) | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists | |
NO341476B1 (no) | Aktiveringsmiddel for proksisomproliferatoraktivert reseptor | |
SK136196A3 (en) | Substituted sulfonamides as selective 'beta '3 agonists and pharmaceutical composition containing them | |
LU86051A1 (fr) | 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazines analgesiques | |
JP2009536613A (ja) | Cb2受容体を調節する化合物 | |
DK157861B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
EP0091468A1 (en) | (1- (2-BENZOXAZOLYL) HYDRAZINO) ALKYLE NITRILE DERIVATIVES. | |
US5475014A (en) | Oxazolidone derivative | |
US4886814A (en) | Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines | |
US5219852A (en) | Substituted thiazoles and oxazoles and pharmaceutical compositions and methods thereof | |
US5565479A (en) | Condensed thiazole derivative, production process thereof and pharmaceutical composition thereof | |
AU595865B2 (en) | Substituted thiazoles and oxazoles | |
US6908908B2 (en) | Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones | |
DK156059B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater | |
NO133708B (no) | ||
Monge et al. | Synthesis of new oxazolidine, oxazolidin‐2‐one and perhydro‐1, 4‐oxazine derivatives of arylethanolamine as potential beta3‐adrenoceptor agonists | |
DK150541B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
KR950006714B1 (ko) | 치환된 티아졸 및 옥사졸 | |
CZ160498A3 (cs) | Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech | |
NO873019L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrobenzotiazolkinolinderivater. | |
NL9000132A (nl) | Nieuwe thiazoolderivaten. |