NO172744B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av syn-formen av terapeutisk virksomme 7-((2-amino-4-thiazolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino)-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyklo-(4,2,0)-okt-2-ener - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av syn-formen av terapeutisk virksomme 7-((2-amino-4-thiazolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino)-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyklo-(4,2,0)-okt-2-ener Download PDFInfo
- Publication number
- NO172744B NO172744B NO862986A NO862986A NO172744B NO 172744 B NO172744 B NO 172744B NO 862986 A NO862986 A NO 862986A NO 862986 A NO862986 A NO 862986A NO 172744 B NO172744 B NO 172744B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- thia
- azabicyclo
- amino
- oct
- Prior art date
Links
- -1 (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (SUBSTITUTED IMINO) -ACETYLAMINO Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical class CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 136
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical group C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLPKTAFPRRIFQX-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpyridine Chemical compound C1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=C1 QLPKTAFPRRIFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 206010061259 Klebsiella infection Diseases 0.000 description 2
- 208000024233 Klebsiella infectious disease Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 208000022274 Proteus Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000011501 Proteus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 2
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- PWSBNTOBQBTNEJ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C[CH]C2=C=CSC2=N1 PWSBNTOBQBTNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 1-propylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCC1(C(O)=O)CC=CC=C1 RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical class CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=CS1 RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXPSQIYZCKHMN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC(C)=NC2=C1 NVXPSQIYZCKHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanethioic s-acid Chemical compound CC(C)CC(S)=O OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OC1=CC=CC=C1 FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound SC1=NN=CS1 JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HUZASKHMPBJXJP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(trifluoromethyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CN1C(C(F)(F)F)=NNC1=S HUZASKHMPBJXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWGYKRJMYXYND-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CSC1=NN=C(S)S1 CFWGYKRJMYXYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100422644 Caenorhabditis elegans syx-5 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 240000006570 Euonymus japonicus Species 0.000 description 1
- 235000016796 Euonymus japonicus Nutrition 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical compound [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical class C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-methylsilane Chemical compound C[SiH](Cl)C(C)(C)C TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5-dethia-4-thia-cefalosporinsyrederivater, nærmere bestemt synformen av terapeutisk virksomme 7-[(2-amino-4-thia-zolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino]-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-ener.
I norsk patentskrift nr. 850024 beskrives nye terapeutisk aktive 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-iminoacetamido]-5-dethia-4-thia-cefalosporinsyrederivater med den generelle formel I:
hvor Rx er en C1.4-alkylgruppe som kan være substituert med et carboxylradikal, ett eller to halogenatomer, et cyanoradikal eller et C1.4-alkoxyradikal, eller Rx er et C2_4-alkenylradikal eller et fenylradikal, R2 er et pyridiniumradikal som kan være substituert med et dimethylamino-, C1.4-alkyl-, cyclopropyl-, Cj^-alkoxy-, C2.4-alkoxyalkyl- eller C1.4-alkylthioradikal, eller R2 er et cyclopentylpyridiniumradikal eller er et thienopyridi-niumradikal som eventuelt er substituert med et C1.4-alkylradikal, eller R2 er et 6,7-dihydropyridinium-, methylmorfoli-nium-, methylpyrrolidinium-, 3-methylimidazoliniumpyrazinium-eller tri- (C1.4-alkyl) -ammoniumradikal,
og deres salter med uorganiske og organiske syrer, spesielt trifluormethansulfonatene. Forbindelsene kan foreligge i racemisk form eller i form av optisk aktive forbindelser.
Disse kjente forbindelser med den generelle formel I og deres salter med i farmasøytisk henseende aksepterbare syrer oppviser høy antibiotisk aktivitet overfor Gram-positive bakterier som stafylokokker og streptokokker, spesielt overfor penicillinresistente stafylokokker. De oppviser i tillegg en ikke ubetydelig aktivitet overfor Gram-negative bakterier, spesielt overfor coliform-, klebsiella-, salmonella- og proteus-bakterier. Disse egenskaper gjør forbindelsene egnede for behandling av sykdomstilstander forårsaket av ømfintlige bakterier, spesielt stafylokokkinfeksjoner, f.eks. stafylokokk-septikæmier, ondartede stafylokokkinfeksjoner i ansiktet eller huden, pyodermitter, væskende eller septiske sår, miltbrann, phlegmoner, rosen, primitive, skarpe stafylokokkinfeksjoner eller postgrippale stafylokokkinfeksjoner, bronckopneumoniaer og væskedannelse i lungene. Forbindelsene kan likeledes anvendes for behandling av colibaciller og dermed forbundne infeksjoner, og for behandling av proteus-infeksjoner, klebsiella-infeksjoner, salmonella-infeksjoner og andre infeksjoner forårsaket av Gram-negative bakterier.
Det er nu funnet frem til en ny klasse av beslektede forbindelser som oppviser forbedrede farmakologiske egenskaper på de samme områder.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles således syn-formen av terapeutisk virksomme 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino]-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-ener med den generelle formel IR:
hvor
A er. hydrogen, en alkalimetallekvivalent, en jordalkalime-tallekvivalent, fortrinnsvis en magnesiumekvivalent, en am-moniumekvivalent eller en ekvivalent av en aminert organisk base eller en estergruppe, som f.eks. en tert-butylgruppe, eller C02A er en gruppe C00",
R' er C1.6-alkyl som eventuelt er substituert med halogenatomer eller carboxy, eller R' er C^-alkenyl,
ZA er en enkeltbinding, et svovelatom eller et oxygenatom, og
(i) når ZA er en enkeltbinding,
er R'3A thienopyridinium, thiazolopyridinium, imidazopyridi-nium, cykloheksenopyridinium, tetrahydrokinolinium, isokinolinium, trimethylammonium, diazabicyklooktyl, tetrazolyl eller
imidazolyl, eventuelt substituert med C1.4-alkyl eller amino,
(ii) når ZA er et svovelatom,
er R'3a pyridinium, thiazolopyridinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, eller purinyl, eventuelt substituert med C^-alkyl, trifluormethyl eller thiomethyl, eller har R'3A formelen:
(iii) når ZA er et oxygenatom,
er R'3A acetyl, carbonyl eller carbamoyl,
og for terapeutiske formål akseptable salter av forbindelsene med uorganiske og organiske syrer.
Forbindelsene med formel (IA) kan foroligge i racemisk form eller som optisk aktive forbindelser.
I en oversiktsartikkel fra 1989 i Recent Advances in p-Lactam Antibiotics, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, England (1989), p.p. 350-364, er det redegjort for fremstilling og antibakteriell aktivitet av kjente isocefemer som er beslektet med de her beskrevne nye 7-[ (2-amino-4-thia-zolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino]-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-l-azabicyklo-[4, 2,0]-okt-2-ener. Sammenligningsdata som finnes bakerst i denne beskrivelse, viser at én av de nye forbindelser, som avviker fra de kjente forbindelser ved arten av gruppen i 3-stillingen, oppviser en vesentlig forbedret virkning overfor stafylokokker og enterokokker.
Blant de aminerte organiske baser som A kan representere, kan nevnes methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, N,N-dimethylethanolamin, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyclohexylamin, morfolin, benzylamin, procain, lysin, arginin, histidin og N-methylglucamin.
Estergrupper som A kan representere, er f.eks. methoxyme-thyl, ethoxymethyl, isopropyloxymethyl, a-methoxyethyl, a-ethoxy-ethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, isopropylthiomethyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyry-loxymethyl, isobutyryloxymethyl, valeryloxymethyl,isovalery-loxymethyl, tert-butylcarbonyloxymethyl, hexadecanoyloxyme-thyl, propionyloxyethyl, isovaleryloxyethyl, 1-acetyloxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-tert-butyl-carbonyloxyethyl, 1-acetyloxypropyl, 1-hexadecanoyloxyethyl, 1- propionyloxypropyl, 1-methoxycarbonyloxyethyl, methoxycar-bonyloxymethyl, 1-acetyloxybutyl, 1-acetyloxyhexyl, 1-acety-loxyheptyl, ftalidyl, 5,6-dimethoxyftalidyl, tert-butylcarbo-nylmethyl, allyl, 2-klorallyl, methoxycarbonylmethyl, benzyl og tert-butyl.
Blant andre rester av estergrupper som A kan representere, kan ytterligere nevnes gruppene methoxyethoxymethyl, dimethylaminoethyl, cyanomethyl, tert-butyloxycarbonylmethyl, 2,2-ethylendioxyethyl, cyanoethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-klor-ethoxymethyl, 2-hydroxyethoxyethyl, 2,3-epoxypropyl, 3-dimethylamino, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methylamino-ethoxyrtrethyl, 2-aminoethoxymethyl, 3-methoxy, 2,4-thiadiazol-5-yl, 2-tetrahydropyranyl, 2-methoxyprop-2-yl, 1-hydroxyprop-2- yl, isopropyl, carbamoylmethyl, klormethyl, 2-klorethyl, acetylmethyl, 2-methylthioethyl og thiocyanomethyl.
Blant andre rester av estergrupper som A kan betegne
kan ytterligere nevnes gruppene 2-klor-l-acetyloxyethyl, 2-brom-l-acetyloxyethyl, 2-fluor-l-acetyloxyethyl, 2-methoxy-1- acetyloxyethyl, 2-methyl-l-acetyloxypropyl, 2-acetyloxyprop-2- yl, 1-m.ethoxyacetyloxyethyl, 1-acetylcarbonyloxyethyl, 1-hydroxyacetyloxyethyl, 1-formylcarbonyloxyethyl, l-(2-thie-
nyl)-carbonyloxyethyl, 1-(2-furyl)-carbonyloxyethyl, l-(5--nitro-2-furyl)-carbonyloxyethyl, 1-(2-pyrrolyl)-carbonyloxy-ethyl, l-(propionyloxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(propyloxycarbo-nyloxy)-ethyl, 1-(isopropyloxycarbonyloxy)-ethyl, l-(methoxy-ethoxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(allyloxycarbonyloxy)-ethyl), 1-(2,3-epoxy)-propyloxycarbonyloxy-ethyl, 1-(2-furyl)-methy-loxycarbonyloxy-ethyl, 1-(2-fluor)-ethyloxycarbonyloxyethyl, 1- (methoxycarbonyloxy)-propyl, (2-methoxycarbonyloxy)-prop-2-yl, (methoxycarbonyloxy)-klormethyl, 1-(methoxycarbonyloxy)-2- klorethyl, 1-(methoxycarbonyloxy)-2-methoxyethyl og l-(me-thoxycarbonyloxy)-1-ally1.
A kan likeledes betegne gruppen:
Blant syrene med hvilke forbindelsene av formel (I) kan danne salter via aminogruppene eller den kvartære ammo-niumgruppe, kan nevnes blant annet eddiksyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, vinsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, maursyre, fosforsyre, svovelsyre, saltsyre, bromhydrogensyre og jodhyd-rogensyre.
Blant betydningene av A skal spesielt nevnes ester-gruppene med formel:
hvor B betegner et hydrogenatom eller et eventuelt substituert rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1-5 carbonatomer, og D betegner et eventuelt substituert, rettkjedet eller forgrenet alkoyl- eller alkoxyradikal med 1-15 carbonatomer, spesielt 1-5 carbonatomer, og spesielt de estergrupper i hvilke B betegner et hydrogenatom eller et methyl- eller
ethylradikal, og D betegner methyl, ethyl, methoxy eller ethoxy.
Blant betydningene av A skal videre nevnes radikalet -CH_^ -CI=CHRy, hvor Rx betegner betydningene hydrogen, alkyl,
Rx
spesielt methyl og ethyl, halogen, spesielt klor, og hvor Ry betegner hydrogen, halogen, aryl, spesielt fenyl, som eventuelt kan være substituert med methyl, methoxy eller halogen, eller Ry betegner alkyl som eventuelt kan være substituert med acyloxy, med alkoxycarbonyl eller med halogen.
Blant betydningene av A skal videre nevnes radikalet
hvor Rx har den ovenfor angitte betydning og alk^ og alk£, som kan være like eller forskjellige, betegner et alkylradikal med 1-4 carbonatomer.
Blant de nye forbindelser med formel IA foretrekkes de forbindelser i hvilke R' betegner et methyl- eller isopro-pylradikal, som eventuelt kan være substituert med et carboxyradikal, et cyclobutyl- eller cyclopropylradikal som eventuelt er substituert med et carboxyradikal, eller et allyl-radikal som eventuelt er substituert med et klor- eller brom-atora, og de forbindelser i hvilke ZA betegner en enkeltbinding, °9 r,3a betegner et eventuelt substituert pyridiniumradi-
kal.
Blant de foretrukne forbindelser kan nevnes de forbindelser som er omtalt nedenfor i eksemplene, og spesielt de følgende forbindelser: - det interne salt av 7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(trifluormethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]-oct-2-en-3-yl] 2-(E)-propenyl]-thieno-[2,3-b)-pyridinium-(6S)(7S), - det interne salt av 5-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxy-4-thia-l-azabicyclo-[4, 2, 0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methyl-thia-zolo-[4,5-C]-pyridinium-syn-(6S)(7S), - det interne salt av 7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [4 ,2,0]-oet-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-(6S)(7S), - forbindelsen 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl] -amino] -3- [[ 3- ( 1 , 3 , 4-thiadiazol-2 -yl ) -thio] -1- ( E ) -propenyl]-8-OXO-4-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]-oet-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S)(7S),og - det interne salt av 5-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(di-fluormethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]-oet-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methyl-thiazolo- [4 , 5-c] -pyridinium- ( 6S ) ( 7S ) Z.
De nye forbindelser fremstilles ved at
a) en forbindelse med den generelle formel X': hvor R' og A er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse som inneholder gruppen R'3A, som f.eks. et halogenid eller et anhydrid, hvoretter beskyttelsesgruppen for aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel Ia hvor Z er et oxygenatom, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI 'a:
hvor R', A og R'3A er som ovenfor angitt,
eller
b) en forbindelse med den ovenstående generelle formel X' omsettes med en forbindelse som aktiverer hydroxygruppen, som f.eks. trifluormethylsulfonsyreanhydrid, og deretter med en forbindelse som inneholder gruppen R'3A, som f.eks. et halogenid eller anhydrid, hvoretter gruppen som beskytter aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel IA hvor Z ér en enkeltbinding, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI'„:
hvor R', A og R'3A er som ovenfor angitt,
eller
c) en forbindelse med den ovenstående formel X' omsettes med en forbindelse som aktiverer hydroxygruppen, som
f. eks. trif luormethylsulfonsyreanhydrid, og deretter med en forbindelse med formelen HS-R'3A, eller med et reaktivt derivat derav, hvoretter gruppen som beskytter aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel IA hvor Z er et svovelatom, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI'c:
hvor R', A og R'3A er som ovenfor angitt,
og at en oppnådd forbindelse eventuelt overføres til et for terapeutiske formål akseptabelt salt med en uorganisk eller organisk syre.
Overføringen av forbindelsene av formel X' til forbindelser av formel XI'A utføres etter konvensjonelle metoder.
Det benyttede derivat av gruppen R^A kan f.eks. være et halogenid avledet fra et eventuelt substituert carbocyclisk eller heterocyclisk arylradikal. Det benyttes fortrinnsvis fluoridet når f.eks. betegner et acetylradikal eller carbamoylradikal. Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av et reaktivt derivat, såsom et anhydrid eller et halogenid.
Overføringen av forbindelsene av formel X' til forbindelser av formel XI' foretas fortrinnsvis under de følgende betingelser: Det fremstilles et aktivert derivat av hydroxyl-radikalet ved innvirkning f.eks. av et sulfonsyrederivat, såsom trifluormethylsulfonsyreanhydrid. Reaksjonen foretas ved lav temperatur eller ved omgivelsenes temperatur.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av en base.
Overføringen av forbindelsene av formel X' til forbindelser av formel XI' foretas under lignende betingesler.
Det fremstilles først et aktivert derivat av hydro-xylgruppen under de ovennevnte betingelser, spesielt ut fra trifluormethylsulfonsyreanhydrid. Reaksjonen med forbindelsen av formel HS-R'3R utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, såsom 2,6-dimethylpyridin, og en oppløselig jodkilde. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i nærvær av tetraalkylammo-niumjodid.
Forbindelsene av formler XIA, XI'B og XI'C utgjør forbindelser av formel Ift når de ikke har noen beskyttende gruppe, og når A ikke, blant de lett avspaltbare estergrupper, betegner en av dem som man ønsker å eliminere.
I de øvrige tilfeller har omsetningen av forbindelsen med formel XI' , XI' eller XI* med ett eller flere hydrolyseringsmidler eller hydrogenolyseringsmidler eller med thiourea til hensikt å eliminere den eller de beskyttende grupper som de forskjellige forbindelser kan inneholde.
Arten av reagensene som benyttes i hvert enkelt til-felle, vil være velkjent for fagmannen. Eksempler på slike reaksjoner er gitt lenger fremme, i den eksperimentelle del av beskrivelsen.
Nedenfor angis noen metoder til å eliminere de forskjellige grupper.
Elimineringen av den eller de beskyttende grupper kan foretas ved hydrolyse, idet denne kan være sur eller basisk eller utføres under anvendelse av hydrazin.
Det benyttes fortrinnsvis sur hydrolyse for å eliminere de eventuelt substituerte alkoxy- og cycloalkoxycar-bonylgrupper, såsom tert-pentyloxycarbonyl eller tert-buty-loxycarbonyl, eventuelt substituerte aralkoxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl, og gruppene trityl, benzhydryl, tert-butyl og 4-methoxybenzyl.
Den syre som fortrinnsvis benyttes, kan velges blant saltsyre, benzensulfonsyre, paratoluensulfonsyre, maursyre og trifluoreddiksyre. Det kan imidlertid også anvendes andre uorganiske eller organiske syrer.
Basisk hydrolyse anvendes fortrinnsvis for å eliminere acylgrupper, såsom trifluoracetyl.
Basen som benyttes, er fortrinnsvis en uorganisk base, såsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd. Det kan likeledes benyttes magnesiumoxyd, bariumoxyd eller et carbonat eller surt carbonat av et alkalimetall, såsom carbonatene og de sure carbonater av natrium eller kalium eller andre baser. Likeledes kan natriumacetat eller kaliumacetat benyttes.
Hydrolyse ved hjelp av hydrazin benyttes fortrinnsvis for å eliminere grupper såsom ftaloylgruppen..
Visse grupper kan også elimineres ved hjelp av systemet sink-eddiksyre (gjelder for gruppen triklorethyl). Gruppene benzhydryl og benzyloxycarbonyl elimineres fortrinnsvis med hydrogen i nærvær av en katalysator.
Kloracetylgruppen elimineres ved reaksjon med thiourea i nøytralt eller surt miljø, alt etter reaksjonstypenSlike reaksjoner er beskrevet av MASAKI i J.A.C.S., 90, 4508, (1968).
Det kan likeledes benyttes andre fra litteraturen kjente metoder til å fjerne beskyttende grupper.
Blant dé foretrukne grupper kan nevnes formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, mesyl, trifluoracetyl, kloracetyl og trityl. Spesielt foretrekkes trityl- og kloracetylradikalene.
Syren som benyttes, er fortrinnsvis trifluoreddiksyre.
Overføringen av forbindelsene til salter kan foretas ved hjelp av de vanlige metoder.
Saltdannelsen kan foretas f.eks. ved at en forbindelse i form av syren eller et solvat, f.eks. ethanolsolvatet, eller et hydrat av syren, omsettes med en uorganisk base, såsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd eller carbonatet eller det sure carbonat av natrium eller kalium. Likeledes kan saltene av uorganiske syrer anvendes, såsom trinatrium-fosfatet. Det kan likeledes benyttes salter av organiske syrer.
Som salter av organiske syrer kan nevnes f.eks. nat-riumsaltene av rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede alifatiske carboxylsyrer med 1-18, fortrinnsvis 2-10, carbonatomer. Disse alifatiske radikaler kan være brutt av ett eller flere heteroatomer, såsom oxygen eller svovel, eller være substituert med arylradikaler, såsom f.eks. fenyl, thienyl og furyl, eller av ett eller flere hydroxylradikaler eller av ett eller flere halogenatomer, såsom fluor, klor eller brom, fortrinnsvis klor, eller av ett eller flere car-boxylradikaler eller lavere alkoxycarbonylradikaler, fortrinnsvis methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller propyloxycar-bonyl, eller av ett eller flere aryloxyradikaler, fortrinn-vis fenoxy.
Videre kan det som organiske syrer benyttes tilstrek-kelig oppløselige aromatiske syrer, såsom f.eks. benzosyrer, som fortrinnsvis er substituert med lavere alkylradikaler.
Som eksempler på slike organiske syrer kan nevnes maursyre, eddiksyre, acrylsyre, smørsyre, adipinsyre, isosmør-syre, n-capronsyre, isocapronsyre, klorpropionsyrer, croton-syre, fenyleddiksyre, 2-thienyleddiksyre, 3-thienyleddiksyre, 4-ethylfenyleddiksyre, glutarsyre, monoethylesteren av adipinsyre, hexansyrene, heptansyrene, decansyrene, oljesyre, stea-rinsyre, palmitinsyre, 3-hydroxypropionsyre, 3-methoxypro-pionsyre, 3-methylthiosmørsyre, 4-klorsmørsyre, 4-fenylsmør-syre, 3-fenoxysmørsyre, 4-ethylbenzoesyre og 1-propylbenzoe-syre.
Som natriumsalt benyttes imidlertid fortrinnsvis natriumacetat, natrium-2-ethylhexanoat eller natriumdiethylace-tat.
Saltdannelsen kan likeledes oppnås ved reaksjon med
en organisk base, såsom triethylamin, diethylamin, trimethylamin, propylamin, N,N-dimethyl-ethanolamin, tris-(hydroxy-methyl)-aminomethan, methylamin, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyclohexylamin, morfolin eller benzylamin.
Likeledes kan den oppnås ved reaksjon med arginin, lysin, procain, histidin og N,N-methyl-glucamin.
Saltdannelsen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmid-del eller i en blanding av oppløsningsmidler, såsom vann, ethylether, methanol, ethanol og aceton.
Saltene oppnås i amorf form eller i krystallinsk form, avhengig av de benyttede reaksjonsbetingelser.
De krystallinske salter fremstilles fortrinnsvis ved at de frie syrer omsettes med ett av de ovennevnte alifatiske carboxylsyrer, fortrinnsvis med natriumacetat.
Overføringen av forbindelsene til salter ved hjelp
av uorganiske eller organiske syrer foretas under anvendelse av de vanlige betingelser.
Fremstillingen av utgangsmaterialene med den generelle formel X' er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.559.486. Spesifikke eksempler er gitt i de ovenstående eksempler A-C.
Forbindelsene med den generelle formel (IA) og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter oppviser meget god antibiotisk virkning mot grampositive bakterier, såsom stafylokokker og streptokokker, spesielt overfor penicillinresistente stafylokokker. Deres virkning på gramnegative bakterier, og spesielt på coliforme bakterier, klebsiella, salmonella og proteus er særlig bemerkelsesverdig.
Disse egenskaper gjør de ovennevnte forbindelser og deres salter egnede for anvendelse som legemidler ved behandling av sykdomstilstander forårsaket av bakterier, spesielt stafylokokkinfeksjoner, f. eks. staf ylokokk-septiksmier, ondartede stafylokokkinfeksjoner i ansiktet eller huden, pyodermitter, væskende eller septiske sår, miltbrann, phlegmoner, rosen, primitive, skarpe stafylokokkinfeksjoner eller postgrippale stafylokokkinfeksjoner, bronckopneumoniaer og væskedannelse i lungene.
Forbindelsene kan likeledes anvendes som legemidler for behandling av colibacilloser og dermed forbundne infeksjoner, og for behandling av proteus-infeksjoner, klebsiellain-feksjoner og andre infeksjoner forårsaket av gram-negative bakterier.
Forbindelsene med formel IA og deres salter med i far-masøytisk henseende aksepterbare syrer kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst én av disse forbindelser eller salter.
Disse preparater kan administreres oralt, rektalt, pa-renteralt, intramuskulært eller lokalt ved påføring på hud og slimhinner.
Spesielt kan de forbindelser med formel Ia hvor A betegner en avspaltbar estergruppe, såsom propionyloxymethyl, administreres oralt.
Preparatene kan vare faste eller væskeformige, og kan foreligge i de farmasøytiske former som normalt anvendes i humanmedisinen, for eksempel som tabletter, som kan veare enkle eller overtrukkede, kapsler, granuler, stikkpiller, injiserbare preparater, pomader, kremer eller geler. De fremstilles likeledes i henhold til de vanlige metoder. Den eller de aktive bestanddeler kan blandes med de eksipienter som vanligvis benyttes i slike farmasøytiske preparater, såsom talkum, gummi-arabikum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærere, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffinderivater, glycoler, diverse fuktemidler, dispergeringsmidler eller emul-geringsmidler og konserveringsmidler.
Preparatene kan spesielt ha form av et pulver beregnet for oppløsning før bruk i en egnet bærer, for eksempel i sterilt, ikke-pyrogent vann.
Dosen som adminstreres, vil variere med den behandlede tilstand, pasienten, administreringsmåten og den anvendte forbindelse. Dosen kan f.eks. være fra 0,500 g til 1 g tre ganger pr. dag, gitt intramuskulært hva angår forbindelsene ifølge eksempler 1 og 2.
Forbindelsene med formel IA kan også anvendes som desinfeksjonsmidler for kirurgiske instrumenter.
Fremstillingen av utgangsmaterialene er illustrert nedenfor i eksempler A-C. De derpå følgende eksempler illu-strerer fremstillingen av de nye, terapeutisk virksomme forbindelser.
EKSEMPEL A.
Syn, cis- racemisk 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxyimino-acetamido]- 8- oxo- 4- thia- 3- methoxymethyl- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct- 2- en- 2- carboxylsyre
Trinn A. Methoxyacetaldehyd.
100 ml methoxyacetaldehyd-dimethylacetal, 100 ml vann og 3,2 ml konsentrert saltsyre kokes opp til tilbake-løpstemperatur, hvoretter det foretas flere fraksjonerte destillasjoner. Det oppnås 8,7 g av den ønskede forbindelse. Trinn B. 2-klor-3-methoxymethyl-oxiran-(1<1>,1'-dimethylethyl)-carboxylat.
Man kjøler ved -20°C en blanding bestående av 2,106 g methoxyacetaldehyd, 3,8 ml tert-butyl-dikloracetat og 25 ml tetrahydrofuran. I løpet av 15 minutter innføres 29 ml kalium-tert-butylat i 0,9 M/l tetrahydrofuran, og blandingen tillates å stå i én time og 20 minutter. Det tilsettes 25 ml ether og 25 ml vann, og det foretas ekstraksjon med ether. Den organiske fase vaskes med vann mettet med natriumklorid, hvoretter den tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det oppnådde residuum kromatograferes på silica ved eluering med methylenklorid, hvorved det fåes 1,44 g av den ønskede forbindelse.
Trinn C. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo-2-hydroxy-3-methoxymethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-octan-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.
Man blander 1,38 g 2-klor-3-methoxymethyl-oxiran-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat, 2,736 g cis,syn-racemisk 4-mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-2-oxo-1-azetidin, fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i belgisk patentskrift nr. 894 795 og 12 ml dimethylformamid. Etter ti minutters kontakttid tilsettes 458 mg lithiumcarbonat. Blandingen omrøres deretter i to timer og 50 minutter. Reaksjonsblandingen helles over i 100 ml vann og 60 ml ethylacetat. Det foretas ekstraksjon med ethylacetat, hvoretter den organiske fase vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet taes opp i ether. Det oppnåes 3,058 g av den ønskede forbindelse.
Analyse: C38H41<O>7N5S2: 743,91
Trinn D. 7-12-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-8-oxo-3-methoxymethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.
Man oppslemmer 4,44 g difosfortetrajodid i 35 ml pyridin, omrører blandingen i 5 minutter og tilsetter i én porsjon 3,058 g 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-8-oxo-2-hydroxy-3-methoxymethyl-4-thia-1 - azabicyclo-[4-2-0]-octan-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat. Blandingen omrøres i 2 timer og 40 minutter. Pyridinet avdestilleres, og residuet taes opp i 50 ml ethylacetat, hvo: etter det foretas filtrering, og 50 ml 1N saltsyre settes til filtratet. Det omrøres kraftig, og den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørres og inndampes til tørr' under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica under anvendelse av en blanding av methylenklorid og ethy acetat (85-15). De interessante fraksjoner inndampes til tørrhet, og det foretas omkrystallisering fra methanol. ' oppnås 703 mg av den ønskede forbindelse.
Analyse: C38H39O6N5S2<:> 725,89
Trinn E. Syn,cis-racemisk 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-me oxyiminoacetamido]-8-oxo-4-thia-3-methoxymethyl-1 -azabicy [4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre.
Man oppløser 246 mg 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4 yl)-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-3-methoxymethyl-4-thia-azabicyclo-14-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxyli i 1 ml trifluoreddiksyre, og lar blandingen stå i 50 minutt ved omgivelsenes temperatur. Det tilsettes 12 ml isopropylether. Den dannede utfeining frafiltreres, hvorved det fåes 176 mg urent trifluoracetat, som oppløses i ethanol. Det tilsettes to dråper pyridin, hvoretter krystallisering tillates å finne sted i én time. Det oppnås 88 mg av den ønskede forbindelse.
Analyse: Ci5H17O6N5S2: 427,46
EKSEMPEL B.
Syn, cis- racemisk 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxyimino-acetamido]- 8- OXO- 3-[( 1- methyl- 1H- tetrazol- 5- yl)- thiomethyl1-4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre Trinn A. 2-1(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-ethanol.
Ved 20°C blandes under nitrogenatmosfære:
18 g tert-butylmethylsilylklorid
150 ml diklormethan
17.5 ml dimethylformamid
33.6 ml ethylenglycol.
Etter at alt er oppløst tilsettes i løpet av fem minutter 20,1 ml triethylamin, og deretter 1,8 g 4-dimethylaminopyridin. Etter omrøring i to timer og 45 minutter helles oppløsningen over i 120 ml vann, og blandingen nøytraliseres med ca. 40 ml 1N saltsyre, slik at pH-verdien blir 3. Det foretas dekantering, og den vandige fase ekstraheres med 20 ml pentan, hvoretter den organiske fase vaskes med 60 ml vann, som tilbakeekstraheres med 20 ml pentan. Den organiske fase tørres og destilleres under redusert trykk. Etter rekti-fisering isoleres 13,9 g av den ønskede forbindelse. Kokepunkt ved 16 mm/Hg = 82-86°C.
Trinn B. 2- 1(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-acetaldehyd.
Under omrøring og under nitrogenatmosfære oppløses 4,71 ml oxalylklorid i 120 ml diklormethan. Blandingen kjøles til -70°C, og det innføres, i løpet av 12 minutter og under opprettholdelse av temperaturen ved -65°C, en oppløsning bestående av 8 ml dimethylsulfoxyd og 26 ml diklormethan. Etter 10 minutters kontakt ved denne temperatur innføres i løpet 12 minutter og ved -65°C en oppløsning som utgjøres av 8,81 g 2- 1(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-ethanol fremstilt i trinn A, 50 ml diklormethan og 8,86 ml pyridin. Etter 15 minutters kontakttid ved denne temperatur tilsettes
i løpet av åtte minutter og ved -65°C 35 ml triethylamin. Ved +13°C foretas nøytralisering med 1N saltsyre, slik at det fåes en pH-verdi på 4. Blandingen dekanteres, og det ekstraheres med 50 ml diklormethan, hvoretter den organiske fase tørres og destilleres under redusert trykk. Det urene produkt kromatograferes på silica ved eluering med diklormethan. Det isoleres til slutt 7,95 g av den ønskede forbindelse.
Trinn C. 2-klor-3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-oxiran-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.
Man går frem som i trinn B i sammenligningseksempel A, idet man samtidig innfører, ved -20°C, oppløsningene av kalium-tert-butylat og de 7,95 g aldehyd som ble oppnådd i trinn B, i en oppløsning av diklor-(1,1-dimethylethyl)-acetat. Etter kromatografering på silica (med hexan-diklormethan i mengdeforholdet 6:4 som elueringsmiddel) fåes 9,4 g av den ønskede forbindelse.
Trinn D. 7-t2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-8-oxo-2-hydroxy-3-[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl-oxymethyl]-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-octan-2-(1,1-dimethyl-ethyl )-carboxylat.
Man går frem som i trinn C i sammenligningseksempel A, idet det benyttes en reaksjonstid på 16 timer. Etter kromatografering på silica og eluering med diklormethan-ethylacetat (75-25) isoleres ut fra 8,31 g cis,syn-racemisk 4-mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxo-1-azetidin og ut fra den ovenfor angitte forbindelse 9,09 g ringsluttet forbindelse.
Trinn E. 7-[2-{2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-8-OXO-3-((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxymethyl]-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.
Man går frem som angitt i sammenligningseksempel A, trinn D. Kontakttiden reduseres til 55 minutter. Reaksjonsblandingen helles over i vann, surgjøres med 2N saltsyre inntil pH 1,4 og ekstraheres med ethylacetat. Ut fra 9,09 g forbindelse fremstilt som ovenfor angitt isoleres etter kromatografering 4 g av den ønskede forbindelse. UV-spekteret i ethanol:
Trinn F. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo-3-hydroxymethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.
Man oppslemmer 2,595 g av det silylerte derivat fremstilt i trinn E i 30 ml aceton og 4,7 ml IN saltsyre. Oppløsningen blir langsomt klar, og etter tre timers omrøring tilsettes 7,7 ml mettet vandig bicarbonatoppløsning. Acetonet avdestilleres under redusert trykk. Det tilsettes 20 ml diklormethan, og blandingen omrøres og dekanteres. Det foretas tilbakeekstraksjon og den organiske fase tørres og destilleres under redusert trykk. Det oppnådde gummiresiduum oppløses i 5,5 ml ethylacetat, og det tilsettes 43 ml ether. Etter omrøring i tre timer og 15 minutter blir de dannede krystaller frafiltrert, skyllet og tørret. Det isoleres således 2,232 g av den ønskede forbindelse.
Trinn G. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo-3-klormethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1 , 1-dimethylethyl)-carboxylat.
Man.oppløser 623 mg av alkoholen fremstilt i trinn F i 8 ml diklormethan inneholdende 834 mg tosylklorid, og det innføres i løpet av 20 minutter en oppløsning bestående av 534 mg 4-dimethylaminopyridin og 5 ml diklormethan. Etter omrøring i én time tilsettes 2,2 ml 1N saltsyre. Blandingen omrøres og dekanteres, og den organiske fase tørres. Etter destillasjon under redusert trykk kromatograferes residuet på silica, idet det elueres med diklormethan-ethylacetat (9-1). Den forventede forbindelse krystalliserer i ether. Det oppnås 245 mg av forbindelsen.
UV-spekteret i EtOH:
Trinn H. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo-3-t(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethyl-ethyl )-carboxylat.
Man oppløser 301 mg av forbindelsen fremstilt i trinn G og 114 mg av natriumsaltet av 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol i 3 ml dimethylformamid. Etter omrøring i én time og 40 minutter helles oppløsningen over i 30 ml vann, hvoretter det ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres og destilleres under redusert trykk. Den oppnådde gummi oppløses i 2 ml ethylacetat, og det tilsettes ether inntil oppløselighetsgrensen nåes. De oppnådde krystaller frafiltreres etter 45 minutter, skylles med ether og tørres. Det oppnås i to omganger 283 mg av den ønskede forbindelse. Trinn I. 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-4-thia-1 - azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre.
Man går frem som i eksempel 1, trinn E, men den oppnådde urene forbindelse oppløses i bicarbonatholdig vann og surgjøres til pH 4. Etter avdestillering av en del av vannet foretas filtrering. Ut fra 371 mg forbindelse oppnådd i trinn H isoleres 61 mg av den forventede forbindelse. UV-spekteret
1) i EtOH
2) i 0,1N EtOH/HCl
Man fremstiller de tilsvarende optisk aktive forbindelser, og spesielt 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidol-8-oxo-3-hydroxymethyl-4-thia-1 -azabicyclo- 14-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-syn 6S,7S, ved at man går frem som angitt i sammenligningseksempel A, idet man starter med det 4-mercaptomethyl-3-[2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1 -azetidin-cis,syn-3,S,4-S som er beskrevet i fransk patentsøknad nr. 2 538 389.
Den fremstilte forbindelse oppviser de følgende fysikalsk-kjemiske karakteristika:
Smeltepunkt 180°C.
UV-sprektret:
1) i ethanol:
2) i ethanol og 0,1N HC1:
EKSEMPEL C.
Kloridet av [ 7-[[( 2- trifenylmethvlaminothiazol- 4- yl)- 2-( Z)-methoxyimino)- acetyl 3- amino]- 2-[( 1, 1- dimethylethyl)- oxy-carbonyl- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- en- 3- yl1-methyl]- trifenylfosfonium- 6S, 7S.
Man oppløser 2,182 g 7-[2-(2-trilylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-3-klormethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-6S,7S fremstilt som angitt i trinn G av sammenligningseksempel B og 1,679 g trifenylfosfin i 24 ml tetrahydrofuran. Det tilsettes 14,1 g silica, og tetrahydrofuranet avdestilleres under redusert trykk i løpet av to timer. Blandingen blir så avkjølt og omrørt i 26 timer ved 20°C. Den kromatograferes på silica (med diklormethan-methanol i mengdeforholdet 9:1 som elueringsmiddel), hvorved det fåes 1,89 g av den ønskede forbindelse.
EKSEMPEL 1:
Trifluormethansulfonatet av 7-[ 3-[ 7-[[ 2- amino- 4- thiazolyl)-( methoxyimino)- acetyl]- amino]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo- [ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl]- propen- 2-( E)- yl]- thieno-[ 2, 3- b]-pyridinium- 6S, 7S- syn.
Trinn A. 7-[[2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino-3-13-[(1,1-dimethylethyl)-dimethyl-silyl]-oxy]-propen-1-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-6S,7S.
Man blander 1,89 g av hydrokloridet av 7-[[2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-methyltrifenylfosfonium-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat, 30 ml diklormethan, 0,68 ml 2-[1 ,1-dimethylethyl-dimethylsilyl-oxy]-acetaldehyd og 0,53 ml triethylamin, og blandingen omrøres ved +20°C i 14 timer. Oppløsningen kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av diklormethan og ethylacetat (9:1). Det isoleres 1,305 g av den ønskede forbindelse, som utgjøres av en blanding av E-isomeren (2/3)
og Z-isomeren (1/3).
NMR- spekteret (CDCI3)
0,90 - 0,92 ppm SitBu ; 1,50 - 1,53 ppm C02tBu ; 2,95 - 3,11 ppm CH2S ; 4,05 ppm OCH3 ; 4,31 - 4,37 ppm CH2O 4,11 ppm Hg; 5,4 - 5,5 ppm H7 5,75 - 5,87 ppm og 6,11 - 6,24 ppm AZ(1/3) ; 6,17 - 6,34 ppm og 6,97 - 7,16 ppm E(2/3) ; 6,50 - 6,56 ppm H5 thiazol-syn ; 7,34 ppm Ø3.
Trinn B. 7-[[2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-[(3-hydroxy-propen-1-(E)-yl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat og 7-[[2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-[3-hydroxy-propen-1-(Z)-yl]-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.
Man oppløser 1,305 g av forbindelsen fremstilt i trinn A i eksempel 1 i 15 ml aceton, hvoretter det til opp-løsningen tilsettes 2 ml 1N vandig saltsyre. Blandingen omrøres i to timer og 30 minutter og inndampes til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk. Det tilsettes bicarbonatholdig vann, ekstraheres med diklormethan og inndampes til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av diklormethan og ethylacetat (1/1). Det isoleres 536 mg E-isomer og 369 mg Z-isomer av den forventede forbindelse. Kontroll av E-isomeren:
I. R.- spekteret (kloroform)
3607cm-1 OH ; 3405cm~<1> amid-NH ; 16840111-<1> C=0 ;
1515cm-<1> amid xx . -i772cm-1 iactam C=0 ; 1595cm-<1> ;
1544cm-1 . i527cm~<1> : aromatisk, thiazol, konjugent system; 1700cm<-1> tert-butylester; I370cm-1 ;CH3;
1154CTI-1 c_o_c; 2820cm<-1> OMe; 1049cm"1 C=N-OR.
UV- spekteret i ethanol
NMR- spekteret (CDCI3)
1,51 ppm tBu ; 3,05 ppm CH2S ; 4,02 ppm OCH3 ; 4,28 ppm CH2OH ; 5,48 ppm : H7 ; 6,24 - 6,41 og 6,97 - 7,13 ppm ethyleniske H ; AEJ =15 Hz ; 7,29 ppm Ø3 ; 6,53 ppm H5 i thiazol-
Kontroll av Z- isomeren
I. R.- spekteret (kloroform)
3605<cm>~<1> OH ; 3405cm-1 amid-NH ; 1685cm-1 C=0 ;
1505cm-<1> amid II ; 1773cm~1 C=0 i 6-lactam ;
1704cm<-1> tert-butylester ; 1368cm<-1> Me ; 1154cm~1 C-O-C ; 1585cm"<1> , 1573cm-1 , 1527CIt1-1 , 1493cm-<1> , trityl, aromatiske, thiazol, konjugert system ; 2820cin~1 C=N-0Me ;
1050<cm>"<1> C=N-OR.
UV- spekteret (ethanol)
NMR- spekteret (CDCI3)
1,49 ppm tBu ; 3,06 ppm S-CH2 ; 4,04 ppm OMe ; 4,27 ppm CH2OH ; 5,48 ppm H7 ; 5,85 - 5,98 ppm og 6,21 - 6,34 ppm ethyleniske H ; AZ J = 11 Hz ; 6,56 ppm H5 i thiazol-syn ; 7,29 ppm Ø3.
Trinn C. Trifluormethansulfonatet av 7-[3-[7-[[2-(2-trifenyl-methylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-[[1,1-dimethylethyl]-oxy]-carbonyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- 14-2-0 3-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-6S,7S.
Man oppløser 222 mg av E-isomeren fremstilt i
trinn B av eksempel 1 i 4,8 ml diklormethan, tilsetter 3 ml oppløsning inneholdende 536 mg thienopyridin pr. 10 ml methylenklorid, kjøler blandingen ved -70°C, tildrypper 2,7 ml av en trifluormethansulfonsyreanhydridoppløsning inneholdende 0,42 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid pr. 10 ml methylenklorid, bringer temperaturen langsomt opp til +20°C, inndamper blandingen til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk, tilsetter ethylacetat, vasker med vann inneholdende 0,7 ml vandig 1N saltsyre, dekanterer, vasker med vann, ekstraherer med ethylacetat, inndamper til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk, kromatograferer residuet på silica ved eluering med en blanding av diklormethan og methanol (92/8)
og isolerer 236 mg av den forventede forbindelse (E-isomeren). Trinn C'. Trifluormethansulfonatet av 7-[3-[7-[[(2-trifenyl-methylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-[[1,1-dimethylethyl]-oxy]-carbonyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(Z)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-6S,7S.
Man oppløser 145 mg av Z-isomeren fremstilt i
trinn B av eksempel 1 i 5 ml diklormethan, tilsetter 120 ul thieno-[2,3-b]-pyridin, kjøler til -70°C, tildrypper 1,76 ml av en trifluormethansulfonsyreanhydridoppløsning inneholdende 0,42 ml anhydrid pr. 10 ml methylenklorid, bringer temperaturen langsomt til +20°C, kromatograferer oppløsningen på silica under eluering med en blanding av diklormethan og methanol (92/8) og isolerer 157 mg av den forventede forbindelse.
Trinn D. Trifluormethansulfonatet av 7-[3-[7-[[2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetylJ-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-6S,7S-syn.
Man blander 221 mg av E-isomeren fremstilt i trinn
C av eksempel 1 og 2,5 ml 33% vandig maursyre, oppvarmer blandingen ved 65°C i 55 minutter, avkjøler blandingen, fortynner den med vann, filtrerer, vasker med ether, inndamper den vandige fase til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk, tilsetter vann, f raf Utrerer, tørker og isolerer derved 93 mg av den forventede forbindelse.
I. R.- spekteret (nujol).
1760cm-1 c i 6-lactam ; 1660Cm-<1> 1550 og 1535cm-<1 >II 0 aromatisk + amid II + thiazol + konjugert system ; 1030<cm>~<1 >CF3SO3
UV- spekteret (ethanol).
NMR- spekteret.(DMSO)
3,83 ppm : OCH3 ; 5,55 - 6,44 ppm CH2N<®> ; 107 : 1 ethylenisk H ; 6,81 ppm : H5 i thiazol ; 7,23 ppm NH2 ; 7,84 - 9,24 ppm aromatiske.
Z-isomeren overføres fullstendig til E-isomeren ved hydrolyse med maursyre (isomerisering).
EKSEMPEL 2: 7-[[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2( Z)- methoxyimino- acetyl]- amino]-3- C[ 3-[ 1- methyl- 1H,- 1, 2, 3, 4- tetrazol- 5- yl)- thio]- propen-( E)-yl]-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-6S, 7S- syn
Trinn A. 7-112-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-[t3-(1-methyl-1H,-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio]-propen-(E)-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.
Man blander 37 mg 7-[[2-(2-trifenylmethylamino-thiazol-4-yl]-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-[[(3-hydroxy)-propen-1(E)-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-C 4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat, 24 mg tetrabutylammoniumjodid, 0,8 ml methylenklorid og 23 ul 2,6-lutidin, kjøler blandingen til -70°C, tildrypper 0,25 ml av en triklormethan-sulfonsyreanhydridoppløsning inneholdende 0,42 ml anhydrid pr. 10 ml methylenklorid, tilsetter 14 mg av natriumsaltet av 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol og deretter 0,5 ml dimethylformamid, omrører blandingen ved 20°C, inndamper den til tørrhet og kromatograferer residuet på silica ved eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat (9/1). Den forventede forbindelse isoleres.
Trinn B. 7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyimino)-acetyl]-amino]-3-[[3-(1-methyl-1H,-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio]-propen-(E)-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-14-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre.
Man blander 329 mg av forbindelsen fremstilt i trinn A av eksempel 2, 9,6 ml 33% vandig maursyre, oppvarmer blandingen i én time og 15 minutter ved +65°C, avkjøler blandingen, fortynner med vann, filtrerer, inndamper filtratet til tørrhet ved destillasjon ved redusert trykk, triturerer residuet i vann, fjerner det dannede uoppløselige stoff ved filtrering, inndamper til tørrhet og isolerer 142 mg av den forventede forbindelse.
talD = -99 (c = 0,8% DMSO).
I. R.- spekteret (nujol)
3410cm<-1> . 33oocm-1 ; 32iocm-1 absorpsjon OH/NH.
1775cm-1 . 177ocm-1 c ± s-lactam ; 1665cm-1 annet carbonyl ;
II
0
1626cm_1 ; 1556cm-1 aromatisk konjugert NH2-system. UV- spekteret (ethanol HC1, 0,1N).
NMR- spekteret (DMSO)
3,86 og 3,94 ppm NCH3 og OMe
4,03 - 4,10 ppm = C-CH2S
5,56 - 5,73 ppm H7 i B-lactam (eis)
6,07 - 6,39
ethylenisk &E 6,88 - 7,05 ppm
6,84 ppm H5 i thiazol-syn
7,2 ppm : NH2
9,17 - 9,27 ppm NHCO
EKSEMPEL 3:
Det interne salt av 7-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl3- propen- 2-( E)- yl 3- thieno-[ 2, 3- b3- pyridinium- syn-( 6S) ( 7S)
Man oppløser 281 mg av forbindelsen fremstilt i trinn C av eksempel 1 i 3,17 ml 66% maursyre og oppvarmer blandingen ved 65°C i to timer. Blandingen fortynnes med 3,2 ml vann, filtreres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 1,3 ml vandig 1M triethylamincarbonat og 1,3 ml acetonitril, og det foretas kromatografering på silica under anvendelse som elueringsmiddel av vann-acetonitril i forholdet 9-1 og deretter 85-15). Det fåes 77 mg av den forventede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
3,83 ppm (s) : OCH3
5,49 ppm : H7 i B-lactam-cis
5,88-7,48 ppm: ethylenisk H
6,80 ppm (s) : H5 i thiazol-syn.
IR- spekteret (nujol)
EKSEMPEL 4:
Trifluoracetatet av 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[( 3- acetoxy)- 1 -( E)- propenyl1- 8- oxo- 4-thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S) ( 7S) .
Trinn A. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino-acetamidol-3-[(3-acetoxy)-propen-1(E)-yl]-8-oxo-4-thia-1 - azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.
Man omrører i to timer ved omgivelsenes temperatur 300 mg av E-isomeren fremstilt i eksempel 1, trinn B, 1,5 ml pyridin og 0,75 ml eddiksyreanhydrid. Det tilsettes 20 ml vann og 10 ml 1N saltsyre, hvoretter det ekstraheres med methylenklorid. Det fåes 395 mg uren forbindelse som kromatograferes på silica under eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat (6-4). Det fåes 255 mg av den forventede forbindelse. Smeltepunkt - 170°C.
Trinn B. Trifluoracetatet av 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(3-acetoxy)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S) (7S).
Man omrører i 55 minutter ved omgivelsestemperaturen 210 mg av forbindelsen fremstilt ovenfor og 1,05 ml trifluoreddiksyre inneholdende 10% vann. Det tilsettes 5 ml ether, hvoretter det omrøres i ytterligere én time. Ved fraskillelse og tørring fåes 133 mg av den forventede forbindelse. NMR- spekteret (DMSO)
IR- spekteret (nujol)
Absorpsjonsområdet OH/NH Ø-lactam C=0 : 1767cm~'1 , 1740cm~1,
1698cm<-1># I667cm-1r
1640cm-1/
Sterke absorpsjoner : 1140cm-<1>, 1250cm-<1>.
UV- spekteret
1) EtOH
EKSEMPEL 5:
Trifluormethansulfonatet av 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-methoxyimino- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl- 2-( Z)- propenyl- trimethylammonium- syn-( 6S) ( 7S) og E- propenylisomeren.
Trinn A. Trifluormethansulfonatet av 3-[7-[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-[(1,1-dimethyl-ethoxy)-carbonyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl-trimethylammonium-syn-(6S) (7S) og (propen-2(Z)-yl)-isomeren.
Man oppløser 282 mg av 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(2-methoxyimino)-acetamido]-3-[3-hydroxy-1 -(E + Z)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-tert-butyl-carboxylatet i 3 ml methylenklorid. Oppløsningen kjøles til -70°C, og det tilsettes 1,6 ml av en 1,53 mmolar oppløsning av triethylamin. Det tildryppes 0,094 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid, og blandingen omrøres ved -70°C i 30 minutter. Det tilsettes 7 ml methylenklorid og 5 ml 0,1N saltsyre. Blandingen tillates å oppvarmes, hvoretter den organiske fase fraskilles, tørres og kromatograferes på silica. Etter eluering med en blanding av methylenklorid og methanol (95-5) fåes 108 mg av den forventede Z-isomer (30%), 117 mg av den forventede E-isomer (33%) og 53 mg av en blanding av E-isomeren og Z-isomeren.
Trinn B. Trifluormethansulfonatet av 3-[7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1 - azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl-2-(Z)-propenyl-trimethylammonium-syn-(6S) (7S) og 2(E)-propenylisomeren.
Man oppløser 108 mg av den fremstilte forbindelse (Z-isomeren) i 2 ml 66% maursyre og omrører oppløsningen i to timer ved 65°C. Blandingen avkjøles og fortynnes med 2 ml vann. Reaksjonsblandingen vaskes med ether og deretter med methylenklorid. Den vandige fase inndampes. Residuet taes opp tre ganger, med 5 ml acetonitril og 1 ml methanol. Til residuet settes 5 ml methylenklorid, hvoretter blandingen omrøres i én time. Etter fraskillelse og tørring fåes 55 mg av den forventede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret
1) EtOH
Idet man starter med E-isomeren fremstilt i trinn
A går man frem som angitt ovenfor. Det oppnås 56 mg av den forventede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret
1) EtOH
EKSEMPEL 6:
Det interne salt av 3-[[ 3-[[ 7-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxy-iminoacetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct- 2- en- 3- yl]- 2-( E)- propenyl]- oxycarbonyl]- 1- methyl- pyridinium- syn- 6S, 7S.
Trinn A. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(nicotinoyloxy)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-(6S) (7S).
Man koker med tilbakeløpskjøling 1,5 g nicotinsyre
i 1,8 ml thionylklorid i 1,5 time. Man tar opp resten i toluen, inndamper, triturerer residuet med ether og tørrer, hvorved det fåes 2,12 g av hydrokloridet av nicotinoylklorid. Man oppløser 258 mg av E-isomeren fremstilt i trinn B av eksempel 1 i 1 ml pyridin og tilsetter 93 mg (0,525 mM)
friskt fremstilt nicotinoylklorid-hydroklorid og omrører blandingen i to timer under inert atmosfære. Man fortynner
med 10 ml methylenklorid og vasker med 1N saltsyre og deretter med en oppløsning av natriumbicarbonat. Man tørrer, inndamper, kromatograferer residuet på silica, idet det elueres med en blanding av methylenklorid og aceton (9-1), hvorved det fåes 232 mg av den forventede forbindelse.
Trinn B. Jodidet av 3-3-[7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-2-(1,1-dimethylethoxycarbony1)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-1 -(E)-pro-penyloxycarbonyl-1-methyl-pyridinium-(6S) (7S) AE.
Man oppløser 225 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse i 1 ml dimethylsulfoxyd, tilsetter 0,168 ml methyljodid og omrører blandingen i fem timer. Dimethylsulf-oxydet avdrives under redusert trykk ved 40°C, og residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av methylenklorid-methanol (92-8) som elueringsmiddel, hvorved det fåes 187 mg av den forventede forbindelse.
Trinn C. Det interne salt av 3-[[3-[[7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo- [4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-oxycarbonyl]-1-methyl-pyridinium-syn-6S,7S.
Man oppløser 187 mg av forbindelsen fremstilt i trinn B i 1 ml trifluoreddiksyre, og lar oppløsningen stå
ved omgivelsenes temperatur i 10 minutter. Produktet utfelles med 10 ml isopropylether. Etter fraskillelse oppløses residuet i 5 ml varm ethanol. Oppløsningen inndampes til ca. 1 ml, og produktet oppløses på ny ved oppvarmning og det tilsettes 0,05 ml pyridin. Det foretas avkjøling, omrøring i 10 minutter, fraskillelse og vaskning med ethanol og med ether. Det fåes 34 mg av den forventede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
EKSEMPEL 7:
Trifluormethansulfonatet av 1-[ 3-[ 7-[[ 2-( 2- aminothiazol- 4-yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl]- 2-( Z)- propenyl]- 1, 4- diaza-bicyclo- octan-( 6S, 7S)- trifluoracetat.
Trinn A. Trifluormethansulfonatet av 7-[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(1 ,4-diaza-bicyclooctan)-1(Z)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-(4-2-0]-oct-2-en-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-(6S)(7S).
Man blander 300 mg 7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-hydroxy-1-(Z)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-(6S)(7S), 6 ml methylenklorid og 179 mg 1,4-diaza-bicyclooctan. Blandingen kjøles til -70°C, og det tildryppes 0,114 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid under omrøring i 25 minutter ved denne temperatur. Blandingen tillates å stå ved -15°C i 15 minutter, hvoretter den omrøres og tilsettes 20 ml vann og 6 ml 0,1N saltsyre. Man ekstraherer med methylenklorid, tørrer og inndamper til tørrhet, hvorved det fåes 350 mg uren forbindelse som kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av methylenklorid og methanol (9-1). Det fåes 240 mg av den forventede forbindelse.
Trinn B. Trifluormethansulfonatet av 1 -[3-[7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(Z)-propenyl]-1,4-diazabicyclooctan-(6S)(7S)-trifluoracetat.
Man omrører i 60 minutter 190 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse og 1 ml trifluoreddiksyre inneholdende 10% vann. Det foretas utfeining med 6 ml ether, hvoretter det filtreres og tørres. Det fåes 146 mg av den forventede forbindelse. Smeltepunkt 190°C.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret 1) EtOH
EKSEMPEL 8:
Det interne salt av 4-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl]- 2-( E)- propenyl]- 2- methylthiazol-[ 5, 4- b] - pyridinium- syn-( 6S)( 7S).
Trinn A. Trifluorsulfonatet av 4-[[7-(2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino)-acetamido]-2-(1, 1-dimethylethyloxy-carbonyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methylthiazolo-[5,4-b]-pyridinium-syn-(6S)
(7S).
Man kjøler ved -70°C 350 mg av Z-isomeren fremstilt
i trinn B av eksempel 1 i 10 ml methylenklorid og 356 mg methylthiazolopyridin. Det innføres 2,34 ml av en oppløsning av 0,5 ml trifluorsulfonsyreanhydrid i 10 ml methylenklorid. Blandingen omrøres i fem minutter ved -70°C under nitrogenatmosfære, hvoretter temperaturen tillates å stige til 20°C
og det foretas fortynning med methylenklorid, vasking med vann, tørring og inndamping til tørrhet under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica under anvendelse som elueringsmiddel en blanding av methylenklorid og aceton i forholdet 9-1 og deretter en blanding av methylenklorid og
methanol i forholdet 92-8. Det fåes 347 mg av den forventede forbindelse.
Trinn B. Det interne salt av 4-[3-[7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-(4-2-0 3-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methyl-thiazolo-[5,4-b]-pyridinium-syn-(6S)(7S).
Man går frem som i eksempel 3, idet man starter
med 330 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse. Det elueres med destillert vann inneholdende 5% acetonitril, deretter 10% og til slutt 20%. Acetonitrilet avdampes, og residuet tas opp i 1 ml aceton. Det foretas isolering ved sentrifugering og skylling med en minimal mengde aceton, hvorved det fåes 98 mg av den forventede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret 1 ) EtOH
EKSEMPEL 9:
Det interne salt av 1-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxy-iminoacetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct- 2- en- 3- yl]- 2-( E)- propenyl]- 5, 6, 7, 8- tetrahydrokinolinium-syn-( 6S)( 7S).
Trinn A. Trifluormethansulfonatet av 1-[3-[7-[2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-(1,1-dimethyl-ethyloxycarbonyl)-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-ylJ-2-(E)-propenyl]-5,6,7,8-tetrahydrokinolinium-syn-(6S)(7S).
Man går frem på samme måte som i trinn A av eksempel 8, idet man benytter 162 ul 2,3-cyclohexenpyridin, hvorved det fåes 73 mg av den forventede forbindelse.
Trinn B. Det interne salt av 1-[3-[7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-5,6,7,8-tetrahydrokinolinium-syn-(6S)(7S).
Man oppløser 136 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse i 1,5 ml 66%-ig maursyre og går frem som angitt i eksempel 3, hvorved det fåes 25 mg av den forventede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret EtOH
EKSEMPEL 10:
Det interne salt av 7-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- difluor-methoxyiminoacetamido3- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-
[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl]- 2-( E)- propenyl]- thieno-[ 2, 3- b 3- pyridinium- syn-( 6S) ( 7S) .
Man går frem som i eksempel 5, ut fra 2,527 g 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-difluormethoxyimino-acetamido]-3-(3-hydroxy-(E + Z)-propen-1-yl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-yl-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat fremstilt etter de vanlige metoder og 1,89 ml thieno-[2,3-b]-pyridin, hvorved det etter hydrolyse med maursyre fåes 813
mg av den forventede forbindelse.
t<a>JD = 132,5° ± 2° (c = 1% i en blanding av H2O-CH3CN (1-1).
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret ethanol - 0,1N HC1
EKSEMPEL 11:
Det interne salt av 4-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- difluor-methoxyiminoacetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct-2-en-3-yl]- 2-( E)- propenyl]- thieno-[ 3, 2- b]- pyridinium-( 6S)( 7S).
Man går frem som i eksempel 5, ut fra 300 mg 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-difluormethoxyimino-acetamido]-3-[3-hydroxy-(E)-propen-1-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-!4-2-0]-oct-2-en-3-yl-2-(1,1-dimethylethyl)-car-boxylat og 210 mg thieno-[3,2-b]-pyridin. Etter behandling med maursyre og deretter med trifluoreddiksyre fåes 117 mg forbindelse, som taes opp i 0,5 ml acetonitril og 0,5 ml triethylamincarbonat og kromatograferes på silica, ved eluering med blandinger av acetonitril med først 5% vann, deretter med 10% vann og til slutt med 15% vann. Det fåes 43 mg av den forventede forbindelse.
UV- spekteret EtOH - 0,1N HC1
EKSEMPEL 12:
Trifluormethansulfonatet av 7-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4-yl)- 2-( propenyloxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct-2-en-3-yl]- 2-( E)- propenylthieno-[ 2, 3- b]-pyridinium- syn-( 6S)( 7S).
Man går frem som i eksempel 5, ut fra 160 mg 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-propenyloxyiminoacet-amido-3-(3-hydroxy-(E)-propenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat og 2,2 ml av en thienylpyridinoppløsning inneholdende 266 mg thienylpyridin pr. 5 ml CH2CI2. Etter hydrolyse med maursyre fåes det 50 mg av den forventede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret 1) EtOH
EKSEMPEL 13: 7- [[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxyiminoacetyl3- amino- 3-[ 3-[[ 5-( methyl)- 1, 3, 4- thiadiazol- 2- yl1- thio]- 1 -( E)- propenyl]-8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-syn-( 6S)( 7S).
Trinn A. 7- 1[(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) -acetyl] -amino] -3-[3-[[5-(methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-thio]-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-syn-(6S)(7S).
Man kjøler ved -70°C 184,5 mg av E-isomeren fremstilt i trinn B av eksempel 1 i 4 ml vannfritt methylenklorid, 120 mg tetrabutylammoniumjodid og 116 ul 2,6 lutidin. Det tilsettes dråpevis 620 jil av en oppløsning (0,609 M/l) av trif luor-methansulf onsyreanhydrid i methylenklorid. Etter 10 minutter ved -70°C tillates temperaturen å stige til 20°C. Oppløsnings-midlet avdampes under redusert trykk, og det tilsettes i tur og orden og under omrøring 66,1 mg 5-methyl-1,3,4-thiadiazol, 2,5 ml dimethylformamid og 104 mg vannfritt kaliumcarbonat. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 20-25°C og helles deretter over i 10 ml 1N saltsyre, hvoretter det foretas ekstraksjon med ethylacetat. Man vasker med en vandig 5%-ig natriumbi-carbonatoppløsning og deretter med vann, tørrer og inndamper til tørrhet under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica, ved eluering med en blanding av ethylacetat og methylenklorid (15-85). Det fåes 147 mg av den ønskede forbindelse.
Trinn B. 7- 112-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino-3-[3-[[5-(methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-thio]-1 -(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S)(7S).
Man omrører i 20 minutter ved omgivelsenes temperatur 118 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse og 2,3 ml trifluoreddiksyre. Man tilsetter dråpevis 25 ml vannfri ether, sentrifugerer, tar opp utfeiningen med 5 ml ether to ganger etter hverandre med sentrifugering for hver gang, hvoretter det foretas tørring ved redusert trykk. Man tar opp produktet i 1,5 ml ethanol og 100 ul av en oppløsning (1M/1) pyridin i ethanol og sentrifugerer, idet utfeiningen taes opp to ganger i 1 ml ether med sentrifugering hver gang. Etter tørring fåes 52 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret ( DMSO)
UV- spekteret EtOH - 0,1N HC1 IR- spekteret (nujol) Generell absoprsjon NH/OH
EKSEMPEL 14: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( Z)-( methoxyimino)- acetamido]-3-[ 3-( lH- tetrazol- 1- yl)- 1 -( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo- [ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-( 6S)( 7S) og 7-[2-(2-aminothiazol- 4- yl)- 2-( Z)-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-( 2H-tetrazol- 2- yl)- 1 -( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1 - azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-( 6S)( 7S).
Trinn A. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-1H-tetrazol-1-yl)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat og 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino) -acetamido] -3- [ 3-2H-tetrazol-2-yl )-1 -(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1 ,1 -dimethylethyl)-carboxylat.
Man oppløser 230 mg av isomeren fremstilt i trinn
B av eksempel 1, 149 mg tetrabutylammoniumjodid og 0,143 ml 2,6-lutidin i 5 ml diklorethan. Man kjøler blandingen til
-70°C og tildrypper 1,7 ml av en oppløsning av trifluormethylsulfonsyreanhydrid i methylenklorid inneholdende 0,42 ml anhydrid pr. 10 ml methylenklorid. Temperaturen tillates å
øke til 20°C, hvoretter oppløsningsmidlet avdrives og det tilsettes 44 mg iH-tetrazol, 131 mg kaliumcarbonat og 3 ml dimethylformamid. Etter omrøring i én time og ti minutter helles oppløsningen over i vann inneholdende 1,5 ml 2N saltsyre, og det ekstraheres med ethylacetat. Man vasker den organiske fase med vann inneholdende 0,2N thiosulfat i overskudd, tørrer, inndamper til tørrhet og kromatograferer residuet på silica, idet det elueres med en blanding av methylenklorid og ethylacetat, først i mengdeforholdet 75-25 og deretter i mengdeforholdet 50-50. Det isoleres 90 mg av isomeren i 2-stillingen og 99 mg av isomeren i 1-stillingen. Trinn B. 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(1H-tetrazol-1-yl)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-(6S)(7S).
Man oppløser de 99 mg av isomeren i 1 -stillingen i 1,2 ml 66%-ig maursyre. Man oppvarmer blandingen ved 65°C i to timer, avkjøler, fortynner med 1,5 ml vann, filtrerer, inndamper filtratet til tørrhet, triturerer residuet i vann, filtrerer, skyller med vann og deretter med ether og får derved 49 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DSMO)
3,87 ppm : H i OCH3
6,11-6,41 og 6,84-7,0 ppm: ethyleniske H AE
6,84 ppm : H5 i thiazol-syn
5,61-5,76 ppm : H7 i B-lactam-cis
UV- spekteret EtOH + 0,1N HC1
Trinn C. 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(2H-tetrazol-2-yl)-1 -(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-(6S)(7S).
Man går frem som i trinn B, ut fra de 90 mg av isomeren i 2-stilling, hvorved det fåes 31 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DSMO)
3,88 ppm : H i OCH3
6,11-6,44 og 6,9-7,07 ppm: ethyleniske H AE
6,87 ppm : H5 i thiazol-syn
5,7 ppm : H7 i B-lactam-cis
UV-spekteret EtOH
EKSEMPEL 15: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido 3 —3-[3—
( 2- methyl- 1H- imidazol- 1-yl)-1-( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).
Trinn A: 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-syn-(6S)(7S).
Man går frem som i trinn A av eksempel 13, ut fra
62 mg 2-methylimidazol, hvorved det fåes 82 mg av den ønskede forbindelse.
Trinn B. 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(methoxyimino)-acetamido] -3-[3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-1 -(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S)(7S).
Man oppvarmer i tre timer ved 60-65°C 80,5 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse og 1 ml 66%-ig maursyre og inndamper blandingen til tørrhet ved 30°C under redusert trykk, tar opp residuet to ganger etter hverandre med 5 ml vann og inndamper til tørrhet. Residuet tas så opp i 7 ml ether, og blandingen omrøres i 30 minutter og filtreres. Det fåes 41,5 rag av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
3,85 ppm (s) : OCH3
6,55-6,61 ppm (d-j =16) : ethyleniske H AE
5,58-5,64 ppm (m) : H7 i B-lactam-cis
7,13 ppm : H5 i thiazol
UV- spekteret EtOH + 0,1N HC1
EKSEMPEL 16: 7- [ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[[( 5- methylthio)- 1, 3, 4- thiadiazol- 2- yl]- thio]- 1-( E)- propenyl]-8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-syn-( 6S)( 7S).
Man går frem som i eksempel 13, idet man benytter 2-mercapto-5-methylthio-1,3,4-thiadiazol og foretar kromatograferingen ved eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 95-5 og deretter med en tilsvarende blanding i mengdeforholdet 9-1. Etter avblokkering av funksjonene og rensning fåes 69 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret
1) EtOH + (1 ml DMSO)
EKSEMPEL 17: 7-[ 2-( 2- aminothiazol— 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-[( 5- methylthio)- 1, 3, 4- thiadiazol- 2- yl3- thio]- 1 -( E)- propenyl ]-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).
Man går frem som i eksempel 13, idet man starter med 184,5 mg av E-isomeren fremstilt i trinn B av eksempel 1, og idet man anvender 66,6 mg 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thia-diazol i dimethylformamid. Det foretas kromatograferingen på silica ved eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 1-1. De blokkerte funskjoner frigjøres med trifluoreddiksyre, hvorved det fåes 60,5 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret
1 ) EtOH
EKSEMPEL 18: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-[( 9H- purin- 6- yl)- thio]- 1 -( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).
Man går frem som i eksempel 13, idet man benytter 76 mg 6-mercaptopurin. Produktet kromatograferes på silica, idet det først elueres med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 75-25 og deretter med bare ethylacetat og til slutt med en blanding av methylenklorid og methanol i mengdeforholdet 95-5. Etter avblokkering av funksjonene og rensning fåes 76 mg av den ønskede forbindelse .
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret
1) EtOH + 2 ml DMSO
2) EtOH - 0,1N HC1
EKSEMPEL 19: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido 3-3-[[ 3-( 1, 3, 4- thiadiazol- 2- yl)- thio]- 1-( E)- propenyl]- 8- oxo- 4-thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).
Man går frem som angitt i eksempel 13, idet man benytter 59,1 mg 5-mercapto-1,3,4-thiadiazol, hvorved det fåes 47,1 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
6,85 ppm (s) : H5 i thiazol
3,87 ppm (s) : OCH3
5,65 ppm : H7 i B-lactam-cis
6,01 ppm (d - J = 15,5) 1 .. , „ ._
' \ ethyleniske H AE
7,06 ppm (d - J = 15,5 og 7)J
UV- spekteret
EtOH - 0,1N HC1
EKSEMPEL 20: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido- 3-[ [ 3-( 1, 2, 3- triazol- 5- yl)- thio]- 1 -( E)- propenyl3- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).
Man går frem som i eksempel 13, idet man benytter natriumthiolat, uten tilsetning av kaliumcarbonat. Kromatograferingen foretas ved eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 75-25. Avblokkeringen av funksjonene foretas med maursyre, i en mengde av 2 ml 66% maursyre til 149 mg blokkert forbindelse. Blandingen omrøres i tre timer ved 60-65°C, hvoretter maursyren avdrives ved 30°C under redusert trykk, og residuet taes opp to ganger med vann, hver gang etter avdamping. Man triturerer residuet med ether, fraskiller og tørrer, hvorved det fåes 89 mg forbindelse som oppløses i 6 ml tetrahydrofuran og 1 ml methanol. Denne oppløsning settes dråpevis til 100 ml ether under kraftig omrøring, hvoretter det foretaes fraskillelse og tørring. Det fåes 69,5 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret EtOH - 0,1N HCl
EKSEMPEL 21: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido- 3-[ 3-[[ 4- methyl- 5- trifluormethyl- 4K- 1, 2, 4- triazol- 3- yl]- thio]- 1-( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2-carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).
Man går frem som i eksempel 13, idet det benyttes 90 mg 4-methyl-5-trifluormethyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-thion. Man kromatograferer på silica, under eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 75-25. Etter behandling med 66%-ig maursyre fåes 78 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret EtOH - 0,1N HCl
EKSEMPEL 22: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-[( thiazol-[ 5, 4- b]- pyridin- 2- yl)- thio]- 1-( E)- propenyl]- 8- oxo-4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).
Man går frem som i eksempel 13, idet det benyttes 205 mg 2-mercapto-thiazol-[5,4-b]-pyridin. Man kromatograferer og eluerer med en blanding av methylenklorid og aceton i mengdeforholdet 9-1. Avblokkeringen av funksjonene foretas med maursyre. Av 150 mg oppnådd forbindelse fåes 67 mg uren forbindelse. 45 mg av denne sistnevnte forbindelse kromato-graf eres på silica, ved eluering med ethylacetat og deretter med en blanding av aceton, ethylacetat og vann i mengdeforholdet 5-4-1. Det fåes 17 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
IR- spekteret (nujol)
Generell absorpsjon i området OH/NH
C=0 i B-lactam : 1754cn>-1,
skulder : 1660cm~1,
maks. : 1650cm"<1>,
område -C=C C=N "\ bred absorpsjon
aromatiske / 1580cm-1, 1620cm-1,
NH def, amid II 1535cm-1.
område -CH=CH- : 975cm"1.
EKSEMPEL 23: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-[[ 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- yl]- thio]- 1-( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia-1- azabicyclo-! 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).
Man går frem som i eksempel 21, idet det benyttes 50 mg 1H-1,2,3-triazol-3-thion. Det fåes 62 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
5,56-5,71 ppm : H7 i B-lactam-cis
6,04-6,4 ppm 1 ethyleniske H AE
og 6,84-7,02 ppm J
6,84 ppm : H5 i triazol-syn
UV- spekteret EtOH
EKSEMPEL 24:
Det interne salt av 2-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0 ] - oct- 2- en- 3- yl] - 2-( E) - propenyl ] - isokinolinium- syn-( 6SM7S).
Man går frem som i eksempel 21, idet det startes
med 148 mg av E-isomeren fremstilt i trinn B av eksempel 1. Etter tilsetning av trifluormethansulfonsyreanhydrid og avdestillering av oppløsningsmidlet tilsettes 5 ml acetonitril og 52 } il isokinolin. Etter én time og 15 minutter avdrives acetonitrilet, hvoretter man oppløser residuet i ethylacetat, vasker med et overskudd av 0,2N vandig natriumthiosulfat, vasker med vann, tørrer og inndamper til tørrhet. Residuet kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av methylenklorid og methanol i mengdeforholdet 92-8. Det isoleres 83 mg blokkert mellomprodukt. Etter behandling med 66%-ig maursyre, filtrering og inndampning av oppløsningsmidlet taes det oppnådde residuum opp i 1 ml acetonitril og 1 ml av en 1M triethylaminoppløsning. Det foretas kromatografering på silica, idet det elueres med vann-acetonitril, først i mengdeforholdet 9-1 og deretter i mengdeforholdet 85-15. Det fåes 16,76 mg av den ønskede forbindelse.
NMR- spekteret (DMSO)
UV- spekteret EtOH
FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE AV DE NYE FORBINDELSER
I. Aktivitet in vitro etter metoden med fortynninger i væskemiliø.
Det gjøres i stand et antall rør i hvilke det anbringes like store mengder av et sterilt næringsmedium. I de en-kelte rør anbringes økende mengder av forbindelsen som skal undersøkes, og deretter podes hvert rør med en bakteriestamme. Etter inkubering i 24 eller 48 timer i en ovn holdt ved 37°C bedømmes veksthemningen ved gjennomlysning, hvilket gjør det mulig å bestemme de minste hemmende konsentrasjoner (MIC), uttrykt i pg/ml.
Resultatene er vist i den nedenstående Tabell I.
II. Sammenligning av aktiviteten in vitro av den nve forbindelse ifølge Eksempel 3 med kjente forbindelser.
Ved hjelp av samme metode som ovenfor ble de minste hemmende konsentrasjoner (MIC) bestemt for den nye forbindelse ifølge eksempel 3, dvs. det interne salt av 7-[3-[7-[2-[2-aminothiazol-4-yl) -2-(methoxyimino)-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-syn-(6S) (7S). I den nedenstående tabell II er MIC-verdiene for den nye forbindelse sam-menlignet med verdiene for en rekke beslektede forbindelser kjent bl.a. fra norsk patentsøknad nr. 850024.
Det vil ses av Tabell II at den nye forbindelse
ifølge eksempel 3 er meget mer aktiv enn cefotaxim og også vesentlig mer aktiv enn den nærmest beslektede kjente forbindelse 36d (kjent fra norsk patentsøknad nr. 850024) overfor stafylokokker (geometrisk middelverdi for tre stammer) og overfor enterokokker (geometrisk middelverdi for 16 stammer).
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av syn-formen av terapeutisk virksomme 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino]-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-ener med den generelle formel IA:
hvor
A er hydrogen, en alkalimetallekvivalent, en jordalkalime-tallekvivalent, fortrinnsvis en magnesiumekvivalent, en am-moniumekvivalent eller en ekvivalent av en aminert organisk base eller en estergruppe, som f.eks. en tert-butylgruppe,
eller C02A er en gruppe C00",
R' er C^.g-alkyl som eventuelt er substituert med halogenatomer eller carboxy, eller R' er C^-alkenyl,
ZA er en enkeltbinding, et svovelatom eller et oxygenatom, og (i) når ZA er en enkeltbinding,
er R'3A thienopyridinium, thiazolopyridinium, imidazopyridi-nium, cykloheksenopyridinium, tetrahydrokinolinium, isokinolinium, trimethylammonium, diazabicyklooktyl, tetrazolyl eller imidazolyl, eventuelt substituert med C1.4-alkyl eller amino, (ii) når ZA er et svovelatom,
er R'3A pyridinium, thiazolopyridinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, eller purinyl, eventuelt substituert med C^-alkyl, trifluormethyl eller thiomethyl, eller har R'3A formelen:
eller og (iii) når ZA er et oxygenatom,
er R'3A acetyl, carbonyl eller carbamoyl,
og for terapeutiske formål akseptable salter av forbindelsene med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel X<1>:
hvor R' og A er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse som inneholder gruppen R'3A, som f.eks. et halogenid eller et anhydrid, hvoretter beskyttelsesgruppen for aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel IA hvor Z er et oxygenatom, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI 'A:
hvor R', A og R' 3A er som ovenfor angitt,
eller b) en forbindelse med den ovenstående generelle formel X' omsettes med en forbindelse som aktiverer hydroxygruppen, som f.eks. trifluormethylsulfonsyreanhydrid, og deretter med en forbindelse som inneholder gruppen R'3a, som f.eks. et halogenid eller anhydrid, hvoretter gruppen som beskytter aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel Ia hvor Z er en enkeltbinding, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI'B:
hvor R', A og R'3a er som ovenfor angitt,
eller c) en forbindelse med den ovenstående formel X' omsettes med en forbindelse som aktiverer hydroxygruppen, som f.eks. trifluormethylsulfonsyreanhydrid, og deretter med en forbindelse med formelen HS-R'3a, eller med et reaktivt derivat derav, hvoretter gruppen som beskytter aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel IA hvor Z er et svovelatom, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI'c:
hvor R', A og R'3A er som ovenfor angitt,
og at en oppnådd forbindelse eventuelt overføres til et for terapeutiske formål akseptabelt salt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av det interne salt av 7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4,2,0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-(6S)(7S),
karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-3-[ [3-(1, 3 , 4-thiadiazol-2-yl)-thio]-1-( E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S)(7S),
karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av det interne salt av 5-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(di-fluormethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methyl-thiazolo-[4,5-c]-pyridinium-(6S)(7S) Z. karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8512218A FR2586020B2 (fr) | 1985-08-09 | 1985-08-09 | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO862986D0 NO862986D0 (no) | 1986-07-24 |
NO862986L NO862986L (no) | 1987-02-10 |
NO172744B true NO172744B (no) | 1993-05-24 |
NO172744C NO172744C (no) | 1993-09-01 |
Family
ID=9322145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO862986A NO172744C (no) | 1985-08-09 | 1986-07-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av syn-formen av terapeutisk virksomme 7-((2-amino-4-thiazolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino)-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyklo-(4,2,0)-okt-2-ener |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0214029B1 (no) |
JP (1) | JPH0667945B2 (no) |
KR (1) | KR950001028B1 (no) |
CN (1) | CN1028430C (no) |
AT (1) | ATE74135T1 (no) |
AU (1) | AU604641B2 (no) |
CA (1) | CA1270826A (no) |
DE (1) | DE3684536D1 (no) |
DK (1) | DK378986A (no) |
ES (1) | ES2001496A6 (no) |
FI (1) | FI86731C (no) |
FR (1) | FR2586020B2 (no) |
GR (1) | GR862084B (no) |
HU (1) | HU204836B (no) |
IL (1) | IL79493A (no) |
MA (1) | MA20751A1 (no) |
MX (1) | MX9326A (no) |
NO (1) | NO172744C (no) |
NZ (1) | NZ217167A (no) |
OA (1) | OA08400A (no) |
PT (1) | PT83174B (no) |
RU (1) | RU2042682C1 (no) |
SU (1) | SU1648252A3 (no) |
TN (1) | TNSN86120A1 (no) |
ZA (1) | ZA865910B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2678273B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK194776A (da) * | 1975-05-05 | 1976-11-06 | Smithkline Corp | Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil |
DE2716677C2 (de) | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
FR2505840A1 (fr) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
BE894795A (fr) | 1982-10-25 | 1983-02-14 | Plumat Emile | Procede de fusion et d'affinage electrique de verre |
FR2559486B1 (fr) * | 1984-02-13 | 1988-02-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1985
- 1985-08-09 FR FR8512218A patent/FR2586020B2/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-23 IL IL79493A patent/IL79493A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 NO NO862986A patent/NO172744C/no unknown
- 1986-08-04 MX MX932686A patent/MX9326A/es unknown
- 1986-08-06 ZA ZA865910A patent/ZA865910B/xx unknown
- 1986-08-06 MA MA20979A patent/MA20751A1/fr unknown
- 1986-08-06 JP JP61183539A patent/JPH0667945B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-07 EP EP86401769A patent/EP0214029B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-07 DE DE8686401769T patent/DE3684536D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-07 GR GR862084A patent/GR862084B/el unknown
- 1986-08-07 AT AT86401769T patent/ATE74135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 ES ES8600969A patent/ES2001496A6/es not_active Expired
- 1986-08-08 SU SU864028112A patent/SU1648252A3/ru active
- 1986-08-08 HU HU863502A patent/HU204836B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 DK DK378986A patent/DK378986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-08 PT PT83174A patent/PT83174B/pt unknown
- 1986-08-08 OA OA58924A patent/OA08400A/xx unknown
- 1986-08-08 AU AU61016/86A patent/AU604641B2/en not_active Ceased
- 1986-08-08 TN TNTNSN86120A patent/TNSN86120A1/fr unknown
- 1986-08-08 FI FI863247A patent/FI86731C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-09 KR KR1019860006605A patent/KR950001028B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-09 CN CN86105905A patent/CN1028430C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 NZ NZ217167A patent/NZ217167A/xx unknown
- 1986-08-11 CA CA000515710A patent/CA1270826A/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-13 RU SU915010298A patent/RU2042682C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS208747B2 (en) | Method of making the7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporan acids and derivatives thereof | |
WO1992012154A1 (en) | Imidazotriazine derivatives | |
JP3080692B2 (ja) | 第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を3位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体 | |
US7056917B2 (en) | Drug efflux pump inhibitor | |
RU2152940C1 (ru) | Гетероциклические производные азолонов, действующие против helicobacter, фармацевтическая композиция и способ их получения | |
KR950008974B1 (ko) | 2-옥사-이소 세펨 화합물 및 이를 함유하는 조성물 | |
EP0153229B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 1-déthia 2-thia céphalosporanique, leur procédé et leurs intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
JPS59116290A (ja) | 新規セフェム化合物およびその製造法 | |
NO172744B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av syn-formen av terapeutisk virksomme 7-((2-amino-4-thiazolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino)-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyklo-(4,2,0)-okt-2-ener | |
US5385897A (en) | 4-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ene derivatives | |
US4908359A (en) | 1-dethia-2-thia-cephalosporanic acids | |
JPH10508285A (ja) | カルバペネム化合物、組成物および治療方法 | |
US5378697A (en) | Cephalosporins | |
SE454177B (sv) | Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
KR0157589B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
JP2000503654A (ja) | イソオキサセフェム誘導体 | |
WO1998058933A1 (fr) | Composes de cephalosporine, utilisation de ces derniers et composes intermediaires de ces derniers | |
WO1985004879A1 (fr) | Nouveaux composes de cephem | |
PT83174B1 (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido 1-detia-2-tia-cefalosporanico | |
JPS63211283A (ja) | 抗菌剤 | |
IE63171B1 (en) | Derivatives of 1-dethia 2-thia cephalosporanic acid | |
JPS61106582A (ja) | セフエム誘導体 |