NO172235B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO172235B NO172235B NO87874548A NO874548A NO172235B NO 172235 B NO172235 B NO 172235B NO 87874548 A NO87874548 A NO 87874548A NO 874548 A NO874548 A NO 874548A NO 172235 B NO172235 B NO 172235B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- fluorophenyl
- alkyl
- hours
- piperidine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 3,4-methylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- QCXZJUSZKJWTAK-DTRWSJPISA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-pentyl-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=CC=C1 QCXZJUSZKJWTAK-DTRWSJPISA-N 0.000 claims 1
- HGCYQMFCKBLPMX-CQERKEQDSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 HGCYQMFCKBLPMX-CQERKEQDSA-N 0.000 claims 1
- XYMNVIOOLDUZKP-GAOQVRBLSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentyl-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxymethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 XYMNVIOOLDUZKP-GAOQVRBLSA-N 0.000 claims 1
- XDUNBATUYYSLTI-OGZMHEHASA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-pentylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 XDUNBATUYYSLTI-OGZMHEHASA-N 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KTLFIRFDLNFRRU-PVMVIUQGSA-N (3s,4r)-3-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCNC1 KTLFIRFDLNFRRU-PVMVIUQGSA-N 0.000 description 2
- FPGABCHFCNHJBK-GIDGLZBFSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCNC1 FPGABCHFCNHJBK-GIDGLZBFSA-N 0.000 description 2
- GELRVIPPMNMYGS-SQQLFYIASA-N (3s,4s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 GELRVIPPMNMYGS-SQQLFYIASA-N 0.000 description 2
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFOPIWBDWSCRKP-URXFXBBRSA-N C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 SFOPIWBDWSCRKP-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N paroxetine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICDFWFWJBFIVIM-NVQXNPDNSA-N (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-3-[(4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)C)C=1C=CC(F)=CC=1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ICDFWFWJBFIVIM-NVQXNPDNSA-N 0.000 description 1
- UTOREXDQXPYEEQ-DHLKQENFSA-N (3S,4R)-4-phenyl-3-[(4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCNC1)C=1C=CC=CC=1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UTOREXDQXPYEEQ-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- JQIWKTDJPQXONP-OWEKSZQWSA-N (3s,4r)-1-butyl-3-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JQIWKTDJPQXONP-OWEKSZQWSA-N 0.000 description 1
- KCIBJDNRVYZTTC-PVMVIUQGSA-N (3s,4r)-1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 KCIBJDNRVYZTTC-PVMVIUQGSA-N 0.000 description 1
- QYTIJDJNAQQHIJ-LRDUBGSHSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-(2-ethylhexyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC(CC)CCCC)=CC=C(F)C=C1 QYTIJDJNAQQHIJ-LRDUBGSHSA-N 0.000 description 1
- QZNUAHWAISPWTP-ZXRBMNSTSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CC2CC2)CC1 QZNUAHWAISPWTP-ZXRBMNSTSA-N 0.000 description 1
- QIYVOSGJYDVRNU-PDRXOFMVSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-[(e)-but-1-enyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)/C=C/CC)=CC=C(F)C=C1 QIYVOSGJYDVRNU-PDRXOFMVSA-N 0.000 description 1
- XSQDEZKSSNJTPQ-ZXRBMNSTSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-but-3-enyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCC=C)CC1 XSQDEZKSSNJTPQ-ZXRBMNSTSA-N 0.000 description 1
- PINKMIYUFCOXOY-ZXRBMNSTSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-butyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCC)=CC=C(F)C=C1 PINKMIYUFCOXOY-ZXRBMNSTSA-N 0.000 description 1
- KRRPXHUPGHPUMW-OGZMHEHASA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-cycloheptyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(C2CCCCCC2)CC1 KRRPXHUPGHPUMW-OGZMHEHASA-N 0.000 description 1
- DLNCKEKKFUWNHT-COBSGTNCSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-cyclopentyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(C2CCCC2)CC1 DLNCKEKKFUWNHT-COBSGTNCSA-N 0.000 description 1
- SVORRTKPAKDTFL-QSVLQNJRSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC)=CC=C(F)C=C1 SVORRTKPAKDTFL-QSVLQNJRSA-N 0.000 description 1
- ZQNIEZDMQNHNNT-UNMCSNQZSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-pentyl-4-phenylpiperidine Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=CC=C1 ZQNIEZDMQNHNNT-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- JZELLNGNFZFZEV-CQERKEQDSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCC(C)C)=CC=C(F)C=C1 JZELLNGNFZFZEV-CQERKEQDSA-N 0.000 description 1
- QUSKRHXMTAPMMQ-WCRWPNQISA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-hex-5-enylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCCCC=C)CC1 QUSKRHXMTAPMMQ-WCRWPNQISA-N 0.000 description 1
- UHQPMNSHJYWVQH-WCRWPNQISA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-hexylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCCC)=CC=C(F)C=C1 UHQPMNSHJYWVQH-WCRWPNQISA-N 0.000 description 1
- DOWZLQYMESUBMK-YSCHMLPRSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-octylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCCCCC)=CC=C(F)C=C1 DOWZLQYMESUBMK-YSCHMLPRSA-N 0.000 description 1
- MBJYOIFTAICUNM-CQERKEQDSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-pent-4-enylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCCC=C)CC1 MBJYOIFTAICUNM-CQERKEQDSA-N 0.000 description 1
- FCVFANWFAYKTMV-ZHXLSBKVSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCC)=CC=C(F)C=C1 FCVFANWFAYKTMV-ZHXLSBKVSA-N 0.000 description 1
- RYBSFHIQRSUBRI-YPMHNXCESA-N (3s,4r)-3-(chloromethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidine Chemical compound ClC[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1C1=CC=C(F)C=C1 RYBSFHIQRSUBRI-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- JNSWALYBODTZMZ-ZWHLOQRUSA-N (3s,4r)-3-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JNSWALYBODTZMZ-ZWHLOQRUSA-N 0.000 description 1
- CBZFMOVWSMRYGY-RDPSFJRHSA-N (3s,4r)-3-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)-1-propylpiperidine Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 CBZFMOVWSMRYGY-RDPSFJRHSA-N 0.000 description 1
- MHKSYRBAMZKLBQ-OGZMHEHASA-N (3s,4r)-3-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 MHKSYRBAMZKLBQ-OGZMHEHASA-N 0.000 description 1
- BJLBCMRKIDCECQ-QHTHEMFPSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-heptyl-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCCCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 BJLBCMRKIDCECQ-QHTHEMFPSA-N 0.000 description 1
- XFODFNVLXJTZLD-IGKIAQTJSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentyl-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxymethyl)piperidine Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 XFODFNVLXJTZLD-IGKIAQTJSA-N 0.000 description 1
- GVRONNVSYJRJGV-DHLKQENFSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C)C[C@H]2COC=2C=C(C(=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)OC)=CC=C(F)C=C1 GVRONNVSYJRJGV-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- RTIPOOUSOBCSGF-COBSGTNCSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 RTIPOOUSOBCSGF-COBSGTNCSA-N 0.000 description 1
- HGCYQMFCKBLPMX-MGBOEYOKSA-N (3s,4s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 HGCYQMFCKBLPMX-MGBOEYOKSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOQURZPWDJKBT-UHFFFAOYSA-N 1-pentylpiperidin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCC[NH+]1CCCCC1 YHOQURZPWDJKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTOADIUKAYPHP-RDJZCZTQSA-N 2-[[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidin-3-yl]methylsulfanyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2CSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)C)=CC=C(F)C=C1 HNTOADIUKAYPHP-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- WCAHZAZHWNNUPA-FPOVZHCZSA-N 2-[[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentylpiperidin-3-yl]methylsulfanyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2CSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 WCAHZAZHWNNUPA-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- OPZVAGHRFWJDAX-HOCLYGCPSA-N 2-[[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methylsulfanyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](CSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CNCC1 OPZVAGHRFWJDAX-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- MYVMHJCDCGIRCE-BDYUSTAISA-N C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 MYVMHJCDCGIRCE-BDYUSTAISA-N 0.000 description 1
- NMZNLBGADHVKOE-FIBWVYCGSA-N C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMZNLBGADHVKOE-FIBWVYCGSA-N 0.000 description 1
- GWHQIZDETLLQOT-REWPJTCUSA-N C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C)=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C)=CC=C(F)C=C1 GWHQIZDETLLQOT-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- RAZUNISIGBGFNW-URXFXBBRSA-N C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CC)=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CC)=CC=C(F)C=C1 RAZUNISIGBGFNW-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- OHBBXDIYIMAIMV-DHLKQENFSA-N C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCC)=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCC)=CC=C(F)C=C1 OHBBXDIYIMAIMV-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- NNCBKLFATIBAQR-OZXSUGGESA-N C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCC)=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCC)=CC=C(F)C=C1 NNCBKLFATIBAQR-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DLXKICNHPQKVBI-LSYYVWMOSA-N C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCCCC)=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCCCC)=CC=C(F)C=C1 DLXKICNHPQKVBI-LSYYVWMOSA-N 0.000 description 1
- MTQLGIULLGBYJD-UGKGYDQZSA-N C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CNCC1 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CNCC1 MTQLGIULLGBYJD-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- ICSOFTYQYSBFPJ-OFVILXPXSA-N C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CNCC1 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CNCC1 ICSOFTYQYSBFPJ-OFVILXPXSA-N 0.000 description 1
- MYVUBCLECLNIHI-UGKGYDQZSA-N C1CCC2=C(C1)C=CC(=C2)OC[C@@H]3CNCC[C@H]3C4=CC=C(C=C4)F Chemical compound C1CCC2=C(C1)C=CC(=C2)OC[C@@H]3CNCC[C@H]3C4=CC=C(C=C4)F MYVUBCLECLNIHI-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BKWUXCCEYPGREW-CQERKEQDSA-N Cl.FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CN(CC1)C=CC(C)C)COC1=CC2=C(C=C1)OCO2 Chemical compound Cl.FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CN(CC1)C=CC(C)C)COC1=CC2=C(C=C1)OCO2 BKWUXCCEYPGREW-CQERKEQDSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NUJVDHDCJQKSOX-IGKIAQTJSA-N FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CN(CC1)CCCCC)COC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CN(CC1)CCCCC)COC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 NUJVDHDCJQKSOX-IGKIAQTJSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser. De nye forbindelsene er nyttige ved behandling av oxygenmangel, ischemi, migrene og epilepsi.
Det er velkjent at akkumulering av kalsium i hjerne-cellene (kalsium-overfylling) kan sees etter perioder med ukontrollert hyperaktivitet i hjernen, slik som etter krampe-trekninger, migrene, oxygenmangel og ischemi. Ettersom kon-sentrasjonen av kalsium i cellene er av avgjørende betydning for reguleringen av cellefunksjon, vil en ukontrollert høy konsentrasjon av cellekalsiumet føre til, eller indirekte forårsake, symptomene og muligens også de degenerative endringer som er forbundet med de ovenfor nevnte sykdommer.
Blokkeringsmidler for kalsium-overfylling som er selektive for hjerneceller vil derfor være nyttige ved behandling av oxygenmangel, ischemi, migrene og epilepsi.
Velkjente kalsiumantagonister, slik som nifedipin, verapamil og diltiazem har virkning mot perifert kalsiumopptak, f.eks. i blodkar og i hjertet, men har imidlertid bare utvist svært lav aktivitet mot kalsium-overfylling i hjerneceller.
Følgelig er det et formål ved oppfinnelsen å tilveie-bringe nye forbindelser med aktivitet mot kalsium-overfylling i hjerneceller.
De nye forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er piperidinforbindelser med den generelle formel I
hvor
R<3> er 3,4-methylendioxyfenyl, fenyl, naftyl eller benzothiazolyl som kan være substituert med en eller flere C^-alkyl-, C^-alkoxy, C3_8-<cy>cloalkyl-, C3.5-alkylen- eller benzyloxy-grupper,
R<1> er uforgrenet eller forgrenet C5_8-alkyl, C1.8-alkoxy-C4.8-alkyl, C4_7-cycloalkyl, fenoxy-C3.8-alkyl, C4_8-alkenyl eller C4_8-cycloalkylalkyl eller R<1> kan også være hydrogen eller C-^-alkyl når R3 er fenyl, naftyl eller benzothiazolyl substituert med to eller flere C1.6-alkyl-, C1.6-alkoxy-, C3_8-cycloalkyl-, benzyl-oxy- eller C3.5-alkylengrupper,
X er hydrogen eller halogen, og
Y er 0 eller S,
eller farmasøytiske akseptable salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
Eksempler på slike salter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, citrat, lactat, tartrat, oxalat eller lignende farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor nevnte forbindelser. Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse med formel II
hvor R<3>, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel Rx-Z hvor Z er en avspaltbar gruppe som f.eks. halogen, og R<1> har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med formel III
hvor. R<1> og X har de ovenfor angitte betydninger og Z er en
avspaltbar gruppe, omsettes med en forbindelse med formel R<3->YH, hvor R3 og Y har de ovenfor angitte betydninger,
hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De farmakologiske egenskaper til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å
bestemme deres evne til å inhibere kalsiumopptak i hjerne-synaptosomer.
Prinsipp
Avpolarisering av neuronmembraner fører til en åpning av såkalte "spenningsstyrte kalsiumkanaler" (VOC) i mem-branene som muliggjør en massiv innstrømning av kalsium fra det ekstracellulære rom. Et urent synaptosompreparat (så-kalt P2~fraksjon) inneholder små kanaler omgitt av neuron-membran og det er mulig i et slikt preparat å undersøke en avpolariseringsindusert åpning av VOC. I den foreliggende
45
modell induseres Ca-mnstrømnmg i synaptosomene ved avpolarisering med forhøyede kaliumkbnsentrasjoner, og virk-ningen av teststoffene på dette stimulerte opptak undersøkes (Nachshen, D.A. and Blaustein, M.P., Mol. Pharmacol., 16,
579 (1979)).
Forsøk
En Wistar-rotte av hankjønn ble dekapitert og hjerne-barken fjernet og homogenisert i 20 ml iskald 0,32 M sucrose under anvendelse av en glasshomogenisator med en teflonstøter. Alle etterfølgende trinn for isolering av synaptosomer ble utført ved 0 - 4°C. Homogenatet ble sentrifugert ved 1000 x g i 10 minutter og den resulterende supernatant ble sentrifugert på nytt ved 18.000 x g i 20 minutter. Denne pellet (P2) ble resuspendert i 0,32 M sucrose (10 ml pr. g av opprinnelig vev) med en teflonstøter.
Aliquoter (0,050 ml) av denne urene synaptosomalsus-pensjon ble tilsatt til glassrør som inneholdt 0,625 ml NaCl-buffer (136 mM NaCl, 4 mM KC1, 0,35 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 20 mM Tris-HCl, 12 mM glucose, pH 7,4) og 0,025 ml av for-skjellige legemiddeloppløsninger i 48% ethanol. Rørene ble forinkubert i 30 minutter på is og deretter i 6 minutter ved 37°C i et vannbad.
Opptaket ble øyeblikkelig oppstartet ved å tilsette
0,4 ml <45>CaCl2 (spesifikk aktivitet = 29-39 Ci/g; 0,5 Ci/forsøk), i 145 mM NaCl for ikke-avpolariserte prøver, og i 145 mM KC1
for avpolariserte prøver. Inkubasjonen ble fortsatt i 15 sekunder.
Opptaket ble avsluttet ved hurtig filtrering gjennom GF-C-glassfiberfiltere som ble vasket tre ganger med 5 ml av
en kald oppløsning inneholdende 145 mM KCl, 7 mM EGTA og 2 0 mM Tris HCl, pH 7,4. Mengden av radioaktivitet på filterplaten ble bestemt ved væskescintillasjonsspektrometri.
Prøvefremgangsmåte
Prøvestoffer ble oppløst i 10 ml 48% ethanol ved en konsentrasjon på 0,44 mg/ml. Fortynning ble gjort i 48% ethanol, hvorved man fikk sluttkonsentrasjoner på 0,1, 0,3, 1, 3
og 10 ug/ml. Forsøkene ble utført in duplo. Kontroller for avpolariserte og ikke-avpolariserte prøver ble tatt med i forsøket, og prøvestoffer ble bare testet i avpolariserte prøver. 25 - 75% inhibering av stimulert opptak må oppnåes før le,.Q-verdien beregnes.
Resultater
Prøveverdien er angitt som IC5Q (den konsentrasjon (ug/ml) av prøvestoff som inhiberer 50% av stimulert uttak
45
av CA (opptak i avpolariserte prøver korrigert for grunn-opptak i ikke-avpolariserte prøver)). IC^g-verdien beregnes ut fra doseresponskurver.
Prøveresultatene som ble oppnådd ved å teste noen forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, fremgår av tabell 1 nedenunder.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammen med et kon-vensjonelt adjuvans, bærerstoff eller fortynningsmiddel, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, kan plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav, og kan i en slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med disse, alle for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og enhets-doséformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige andeler, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver egnet effektiv blokkerende mengde for kalsium-overfylling av den aktive bestanddel sammen med det påtenkte daglige doserings område som skal anvendes. Tabletter som inneholder 10 mg av aktiv bestanddel eller, generelt, 10 til 100 mg pr. tablett, er følgelig passende representative enhetsdoseformer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes for fremstillingen av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrering til pattedyr, deriblant mennesker, i overensstemmelse med vanlige metoder innen gale-nisk farmasi.
Vanlige eksipienser er slike farmasøytiske akseptable organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller enteral anvendelse, og som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxylert ricinusolje, gelatin, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyremonoglycerider og -diglycerider, penta-erythritol-fettsyreestere, hydroxymethylcellulose og poly-vinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og,
om ønsket, blandet med hjelpestoffer, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller farge-stoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med
de aktive forbindelser.
For parenteral tilførsel er injiserbare oppløsninger
eller suspensjoner særlig egnet, fortrinnsvis vandige oppløs-ninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroxylert ricinusolje.
Ampuller er bekvemme enhetsdoseformer.
Tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller
en carbohydratbærer eller -binder eller lignende, idet bæreren fortrinnsvis er lactose og/eller maisstivelse og/eller potet-stivelse, er særlig egnet for oral tilførsel. En sirup, en eliksir eller lignende kan brukes i tilfeller når en søtet bærer kan anvendes.
Generelt dispenseres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen
i enhetsform omfattende 0,05 - 100 mg i en farmasøytisk akseptabel bærer pr. enhetsdose.
Dosen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 0,1 -
300 mg/dag, fortrinnsvis 10 - 100 mg/dag, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som et legemiddel.
På grunn av den høye blokkeringsaktivitet mot kalsium-overfylling er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen svært nyttige ved behandling av symptomer i forbindelse med en akkumulering av kalsium i hjerneceller hos pattedyr, når de administreres i en mengde som er virkningsfull når det gjelder å blokkere kalsium-overfylling i hjerneceller. Den viktige kalsium-over-fyllings-blokkeringsaktivitet til forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter både virkning mot oxygenmangel, ischemi, migrene og epilepsi. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, f.eks. en levende dyre-kropp, inkludert et menneske, som trenger en kalsium-overfyllings-blokker, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav (slik som hydrobromidet, hydrokloridet eller sulfatet, i alle tilfeller fremstilt på den vanlige eller konvensjonelle måte, f.eks. inndamping til tørrhet av den frie base i oppløsning sammen med syren), vanligvis i takt med, samtidig med eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, særlig og fortrinnsvis i form av et farma-søytisk preparat derav, enten ad oral, rektal eller parenteral (inkludert subkutan) vei, i en effektiv kalsium-overfylling-blokkerende mengde, og i alle tilfeller i en mengde som er effektiv når det gjelder å behandle oxygenmangel, ischemi, migrene eller epilepsi på grunn av blokkeringsaktiviteten mot kalsium-overfylling. Egnede doseområder er 1 - 200 mg daglig, 10 - 100 mg daglig og særlig 30 - 70 mg daglig, som vanlig av-hengig av den nøyaktige administreringsmåte, administrerings-form, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og legens eller veterinærens preferanse og erfaring.
Oppfinnelsen vil nedenunder bli beskrevet nærmere under henvisning til de følgende eksempler:
Eksempel 1
Hydrbkloridsaltet' av (-) ;-trans-4- (-A-f luorfenyl)'-3M3^ 4-méthyl-endioxyfenoxymethyl)- 1- pentylpiperidin 10 g (-)-trans-4-(-4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxy-fenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid i 250 ml 99,9% ethanol ble blandet med 50 ml 1-brompentan og 20 g kaliumcarbonat. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og ble deretter avkjølt til værelsetemperatur. 25 ml aceton og 25 ml diethylether ble tilsatt til oppløsningen. Utfellingen ble frafiltrert og filtratet ble inndampet under vakuum. 20 ml 4N NaOH ble tilsatt til resten og den resulterende blanding ble ekstrahert 3 ganger med diethylether. De kombinerte etter-faser ble tørket over kaliumcarbonat, filtrert, filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2 og filtratet ble inndampet under vakuum. Den resulterende olje ble oppløst i aceton og krystaller utfelt ved tilsetning av ether og etter avkjøling ved 4°C over natten. Tittelforbindelsen ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 10,1 g av tittelforbindelsen,
smeltepunkt 153,6°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på nøyaktig
den samme måte fra (-)-trans-4-(-4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylen-dioxyf enoxymethyl) -piperidin-hydroklorid og det tilsvarende alkylbromid, alkoxyalkylbromid, cycloalkylbromid, aryloxy-alkylbromid eller alkenylbromid.
(-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-ethylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 237 - 238°C ved koking under tilbakeløpskjøling av reaksjonsblandingen i 24 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-propylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 19 8,3°C ved koking under tilbakeløpskjøling av reaksjonsblandingen i 7 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-butylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 190 - 191°C med koking under tilbakeløpskjøling av reaksjonsblandingen i 7 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-octylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 167,3°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 72 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-isopentylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 152,6°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 6 timer. (-)-trans-4-(• 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(4-fenoxybutyl)-piperidin-hydroklorid som en olje ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 240 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-hexylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 107,1°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 24 timer. (-)-trans-4-(• 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(3-fenylpropyl)-piperidin-hydroklorid som en olje ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. (-)-trans-4-( -4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(2-ethylhexyl)-piperidin-hydroklorid som en olje ved koking
av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 240 timer.<* >(-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(3,3-dimethylbutyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 226,7°C ved koking av reaksjonsblanding under tilbakeløpskjøling i 336 timer.<* >(-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-cyclohexyl-piperidin-hydroklorid, sm.p. 140,2°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 330 timer.<* >(-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-heptyl-piperidin-hydroklorid, sm.p. 146,8°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 6 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-cyclopentyl-piperidin-hydroklorid, sm.p. 227,7°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 7 timer. (-)-trans-4-(■ 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-allyl-piperidin-hydroklorid, sm.p. 162,2°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 24 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-cyclopropylmethylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 175,5°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 24 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-cycloheptyl-piperidin-hydroklorid som et glass, sm.p. 53,7°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 190 timer.<*> og <**>. (-)-trans-4-(■ 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(2-ethoxyethyl)-piperidin-hydroklorid som et glass, sm.p. 49,5°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløps-kjøling i 6 timer. (-)-trans-4-( -4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(2-methoxymethyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 164,7°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 48 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(2-trans-butenyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 195,5°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 3 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(3-butenyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 198,6°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 288 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(5-hexenyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 123,1°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 3 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(4-pentenyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 177,7°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 3 timer. (-)-trans-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(3-methyl-butenyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 239,2°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer.
<*> Den urene forbindelse ble renset på en silikagelkolonne under anvendelse av 99,9% ethanol som elueringsmiddel. Elu-eringsoppløsningen ble surgjort og tittelforbindelsen ble isolert som beskrevet ovenfor, dvs. ved inndamping, oppløsning i aceton og utfelling ved tilsetning av diethylether.
<**> 1-Butanol ble anvendt som oppløsningsmiddel i stedet for ethanol.
(-)-cis-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-pentylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 195,3°C og (+)-cis-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-
1-pentylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 193,7°C ble fremstilt nøyaktig som beskrevet ovenfor fra pentylbromid, og henholds-vis (-)-cis-4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxy-methyl) -piperidin-hydroklorid og ( + )-cis-4-( -4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid.
Eksempel 2
Hydrokloridsaltet av (-)-trans-l-butyl-4-(4-fluorfenyl)-3-( 4- methoxyfenoxymethyl)- piperidin (-)-trans-l-butyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxy-methyl) -piperidin-hydroklorid, sm.p. 163 - 165°C ble fremstilt nøyaktig som beskrevet i eksempel 1 fra (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid og butylbromid ved koking under tilbakeløpskjøling i 120 timer.
De følgende forbindelser ble fremstilt på nøyaktig den samme måte fra (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxy-methyl) -piperidin-hydroklorid og det tilsvarende alkylbromid eller cycloalkylbromid. (-)-trans-l-propyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 196 - 197°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 7 timer, (-)-trans-l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 190 - 191°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 170 timer, (-)-trans-l-isopropyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxy-methyl) -piperidin-hydroklorid som en olje ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 210 timer. (-)-trans-1-(2-(4-methoxyfenoxyethyl) )-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid som en olje ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 48 timerf (-)-trans-l-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(3-methoxyfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid som et glass, sm.p. 53,5°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 8 timer, (-)-trans-l-heptyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 138,1°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 8 timer, (-)-trans)-l-cyclohexyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxy-methyl) -piperidin-hydroklorid, sm.p. 220,3°C ved koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 330 timer. **
<**> 1-Butanol ble brukt som oppløsningsmiddel i stedet for ethanol.
Eksempel 3
Hydrokloridsaltet av trans-l-propyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-t-butylfenoxymethyl)- piperidin
Trans-l-propyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-t-butylfenoxy-methyl) -piperidin-hydroklorid, sm.p. 221,1°C ble fremstilt
nøyaktig som beskrevet i eksempel 1 fra trans-4-(4-fluor-fenyl) -3-(4-t-butylfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid og propylbromid ved koking under tilbakeløpskjøling i 96 timer.
De følgende forbindelser ble fremstilt på nøyaktig
den samme måte fra trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-t-butylfenoxy-methyl) -piperidin-hydroklorid og det tilsvarende alkylbromid.
Trans-l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-t-butylfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 220,6°C,
trans-l-butyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-t-butylfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid, sm.p. 183,1°C.
Eksempel 4 (-)-Trans-3-(2-cyclohexylfenoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl-1-methyl- piperidin, HC1.
5,13 g 2-cyclohexylfenol ble oppløst i tørr DMF. 1,5 g NaH (55% oljedispersjon) ble vasket med ether og deretter sakte tilsatt til oppløsningen. Etter at gassutvikling hadde
stanset, ble 6,4 g (-)-trans-3-klormethyl-4-(4-fluorfenyl)-1-itiethylpiperidin, sakte tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Deretter ble blandingen hen-satt ved værelsetemperatur over natten og inndampet til tørr-het under vakuum. Resten ble oppløst i fortynnet NaOH og ekstrahert flere ganger med ether. Ethersjiktene ble tørket med l^CO-j, inndampet til tørrhet og ekstrahert en gang til fra NaOH med ether. Ethersjiktet ble ekstrahert med fortynnet HCl, syreoppløsningen inndampet til tørrhet og resten ytterligere renset på en silikagelkolonne under anvendelse av CHCl^CH^OH (9/1) som elueringsmiddel. Forbindelsen ble isolert fra elueringsmidlet ved inndamping, sm.p. 64,9°C (hardt glass).
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte fra (-)-trans-3-klormethyl-4-(4-fluorfenyl)-1-methylpiperidin og den passende fenol;
(-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-nafthoxymethyl)-piperidin, HCl. sm.p. 198,5°C, (-)-trans-3-(4-benzyloxyfenoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-methylpiperidin, HCl. sm.p. 112,5°C, (-)-trans-3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenoxymethyl)-4-(4-fluor-fenyl)-1-methylpiperidin, HCl. sm.p. 59,6°C 1-hardt glass), (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-3-(2-nafthoxymethyl)-piperidin, HCl. sm.p. 214,4°C.
Eksempel 5
A) (-) -Trans-3-'(2-cyclohexylfenoxymethyl) -4- (4-f luorf enyl) - piperidin, HCl ble fremstilt ved hjelp av a-klorethylklor-formiat under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem. 1984:49:2081 (R.A. Olofson, J.T. Martz, J.P. Senet,
M. Piteau and T. Malfroot), sm.p. 216,7°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på nøyaktig den samme måte ved dealkylering av den tilsvarende N-methyl-forbindelse:
(+-)-trans-3-(4-benzyloxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidin, HCl. sm.p. 132,4°C, (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-nafthoxy-methyl) -piperidin, HCl. sm.p. 55,1°C (hardt glass), (-)-trans-3-(4-benzyloxyfenoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin, sm.p. 132,7°C, (-)-trans-3-(2-benzothiazolylthiomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin, HCl. sm.p. 72,2°C (hardt glass), (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(2-nafthoxymethyl)-piperidin, HCl, sm.p. 238,6°C. B) De følgende forbindelser ble fremstilt fra tilsvarende piperidin og alkylbromid på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 1. (-)-Trans-3-(2-cyclohexylfenoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-pentylpiperidin, HCl, sm.p. 210,3°C. Reaksjonstid 18 timer. (+)-Trans-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-fenyl-piperidin, HCl, sm.p. 175,0°C. Reaksjonstid 2,5 timer. (+-)-Trans-3-(4-benzyloxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-fenyl-piperidin, HCl, sm.p. 139,5°C. Reaksjonstid 17 timer. (+-)-Trans-l-allyl-3-(4-benzyloxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperi-din, HCl, sm.p. 212,1°C. Reaksjonstid 3,5 timer. Ekvimolare mengder av piperidinforbindelse og allylbromid ble anvendt. (-)-Trans-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-fenylpiperidin, HCl, sm.p. 138,7°C. Reaksjonstid 18 timer. (-)-Trans-l-allyl-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidin, HCl, sm.p. 197,5°C. Reaksjonstid 1,5 time. Ekvimolare mengder allylbromid og piperidinforbindelse ble anvendt. (+)-Trans-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-fenylpiperidin, HCl, sm.p. 138,7°C. Reaksjonstid 18,5 timer. (+)-Trans-l-allyl-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidin, HCl, sm.p. 195,9°C. Reaksjonstid 20,5 timer. Ekvimolare mengder allylbromid og piperidinforbindelse ble anvendt. (-)-Trans-4-(4-fluorfenyl)-l-pentyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-nafthoxymethyl)-piperidin, HCl, sm.p. 55,3°C (hardt glass). Reaksjonstid 2 timer. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne, CHC13/CH30H (9/1) som elueringsmiddel. (-)-Trans-3-(2-benzothiazolylthiomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-pentylpiperidin, HCl, sm.p. 199,9°C. Reaksjonstid 7 timer. (-)-Trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(2-nafthoxymethyl)-1-pentylpiperidin, HCl, sm.p. 54,6°C (hardt glass). Reaksjonstid 4,5 timer. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne med CHC13/CH30H (9/1) som elueringsmiddel. (-)-Trans-l-butyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-nafthoxymethyl)-piperidin, HCl, sm.p. 154,3°C. Reaksjonstid 2,5 timer. (-)-Trans-4-(4-fluorfenyl)-l-propyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-nafthoxymethyl)-piperidin, HCl, sm.p. 186,6°C. Reaksjonstid 3,5 timer. (-)-Trans-4-(4-fluorfenyl)-l-hexyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-nafthoxymethyl)-piperidin, HCl, sm.p. 146,7°C. Reaksjonstid 4 timer. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne med CHC13/CH30H (9/1) som elueringsmiddel. (-)-Trans-l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-nafthoxymethyl)-piperidin, HCl, sm.p. 217,0°C. Reaksjonstid 24 timer. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne med CHC13/CH30H (9/1) som elueringsmiddel.
Eksempel 6
(-)-Trans-3-(2-benzothiazolylthiomethyl)-4-(4-fluor-fenyl)-1-methylpiperidin, HCl, ble fremstilt ved koking under tilbakeløpskjøling av en blanding av 5 g benzothiazol-2-thiol, 7,1 g (-)-trans-(3-klormethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-piperidin og 5 g kaliumcarbonat i ethanol i 24 timer. Aceton/ ether ble tilsatt, blandingen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble ekstrahert fra NaOH/ether, ethersjiktet tørket med K2C03, surgjort med konsentrert HCl til pH 2 og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble ut-krystallisert fra aceton/ether, sm.p. 204,2°C.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser med formel I
hvor R<3> er 3,4-methylendioxyfenyl, fenyl, naftyl eller benzothiazolyl som kan være substituert med en eller flere C1.6-alkyl-, C1.6-alkoxy, C3.8-cycloalkyl-, C3.5-alkylen- eller benzyloxy-grupper, R<1> er uforgrenet eller forgrenet C5.8-alkyl, C^-alkoxy-C^.g-alkyl, C4.7-cycloalkyl, fenoxy-C3.8-alkyl, C4_8-alkenyl eller C4.8-cycloalkylalkyl eller R<1> kan også være hydrogen eller C1.4-alkyl når R3 er fenyl, naftyl eller benzothiazolyl substituert med to eller flere C-^-alkyl-, C^-alkoxy-, C3.8-cycloalkyl-, benzyl-oxy- eller C3.5-alkylengrupper, X er hydrogen eller halogen, og Y er 0 eller S, eller farmasøytiske akseptable salter derav med farmasøytisk akseptable syrer,karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II hvor R<3>, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel R<1->Z hvor Z er en avspaltbar gruppe som f.eks. halogen, og R<1> har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med formel III hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydninger og Z er en avspaltbar gruppe, omsettes med en forbindelse med formel R<3->YH, hvor R<3> og Y har de ovenfor angitte betydninger,
hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl )-l-pentylpiperidin-hydroklorid,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+)-trans-4-fenyl-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-l-pentylpiperidin-hydroklorid,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxyfenoxymethyl)-1-pentylpiperidin-hydroklorid,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxymethyl)-1-pentylpiperidin-hydroklorid,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK523286A DK523286D0 (da) | 1986-11-03 | 1986-11-03 | Piperidine forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK323587A DK323587D0 (da) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | Protein |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO874548D0 NO874548D0 (no) | 1987-11-02 |
| NO874548L NO874548L (no) | 1988-05-04 |
| NO172235B true NO172235B (no) | 1993-03-15 |
| NO172235C NO172235C (no) | 1993-06-23 |
Family
ID=26066955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO874548A NO172235C (no) | 1986-11-03 | 1987-11-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO172235C (no) |
-
1987
- 1987-11-02 NO NO874548A patent/NO172235C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO874548L (no) | 1988-05-04 |
| NO172235C (no) | 1993-06-23 |
| NO874548D0 (no) | 1987-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1323367C (en) | Phenyl-substituted piperidine compounds and their preparation and use in treating calcium overload in brain cells of mammals | |
| NO173826B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenylpiperidinforbindelser | |
| NO171453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat | |
| US5310756A (en) | Aryloxyphenylpropylamines and their calcium overload blocking compositions and methods of use | |
| NO861897L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. | |
| JP4188088B2 (ja) | 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法 | |
| NO320014B1 (no) | Ny krystallinsk form for omeprazol, fremgangsmate for fremstilling derav, omeprazolsammensetning, farmasoytisk formulering samt anvendelse av omeprazolformen. | |
| NO309606B1 (no) | 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on- derivater, deres fremstilling, og medikamenter og farmasöytiske preparater | |
| JPH02223551A (ja) | 新規の▲ｎ‐▼置換されたアザ複素環式カルボン酸類 | |
| CA1230600A (en) | 3-indolecarboxamide compounds | |
| EP0558487B1 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use | |
| JPH02242A (ja) | アリールオキシフエニルプロピルアミンおよびその製造方法および用途 | |
| JPH0655718B2 (ja) | インダン誘導体および治療方法 | |
| JPH04312528A (ja) | ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン誘導体のフリ−ラジカル捕獲剤としての使用 | |
| NO172235B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser | |
| US5227379A (en) | Piperidine compounds and their preparation and use | |
| JPH05213751A (ja) | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 | |
| US5017585A (en) | Method of treating calcium overload | |
| HU228591B1 (hu) | Etánszulfonil-piperidin-származékok, eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US5102894A (en) | Substituted piperidine compounds and their use | |
| NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
| EP0639568A1 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders | |
| US5208232A (en) | Piperidine compounds and their preparation and use | |
| DK163820B (da) | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse | |
| CZ66598A3 (cs) | Deriváty 4-(cykloalkyl)piperidinů a 4-(cykloalkylalkyl)-piperidinů, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje |