NO172051B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreesterderivater og deglukoteicoplanin - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreesterderivater og deglukoteicoplanin Download PDFInfo
- Publication number
- NO172051B NO172051B NO86860512A NO860512A NO172051B NO 172051 B NO172051 B NO 172051B NO 86860512 A NO86860512 A NO 86860512A NO 860512 A NO860512 A NO 860512A NO 172051 B NO172051 B NO 172051B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- deglucoteicoplanin
- ester
- formula
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 carboxylic acid ester derivatives of deglucoteicoplanin Chemical class 0.000 claims description 83
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011133 lead Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 92
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 51
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 29
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylfuran Chemical compound CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1 OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKVBOUDTNWVDEP-ZCVCDMNQSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)C2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-ZCVCDMNQSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJTFTWQSEBLIPM-UHFFFAOYSA-N Antibiotic A 41030A Natural products N1C(=O)C(NC(C(N)C=2C=C(O3)C(O)=CC=2)=O)CC(C=C2Cl)=CC=C2OC(C=2O)=CC4=CC=2OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=C(Cl)C=C5C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C5NC(=O)C4NC(=O)C1C1=CC3=CC(O)=C1 KJTFTWQSEBLIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BJNLLBUOHPVGFT-QRZIFLFXSA-N teichomycin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@H]2C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)[C@@H](NC3=O)C(=O)N2)C(O)=O)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(C[C@H](C(N4)=O)NC(=O)[C@H](N)C=5C=C(O6)C(O)=CC=5)=CC=2)Cl)C=C1[C@H]3NC(=O)[C@@H]4C1=CC6=CC(O)=C1 BJNLLBUOHPVGFT-QRZIFLFXSA-N 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 61036-64-4 Chemical compound CCCCC\C=C\CCC(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)NC(C)=O)C2C(NC(C3=CC(O)=CC(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)C(NC3=O)C(=O)N2)C(=O)OC)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(=CC=2)C(O)C(C(N2)=O)NC(=O)C(N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)Cl)C=C1C3NC(=O)C2C1=CC(O)=C(C)C5=C1 LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 2
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 241000187122 Streptomyces virginiae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 108700001961 teicoplanin A2 Proteins 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUWMXQFNYDOEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-indol-3-ylmethyl)-3-methyl-2-sulfanylidene-4-imidazolidinone Chemical compound O=C1N(C)C(=S)NC1CC1=CNC2=CC=CC=C12 TXUWMXQFNYDOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 1
- 241000187842 Actinoplanes teichomyceticus Species 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001128694 Homo sapiens Neuroendocrine convertase 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002156 N-acetyl-beta-D-glucosaminyl group Chemical group C(C)(=O)N[C@H]1C(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)CO)* 0.000 description 1
- 102100032132 Neuroendocrine convertase 1 Human genes 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101000973669 Petunia hybrida Bidirectional sugar transporter NEC1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- LWUVWAREOOAHDW-UHFFFAOYSA-N lead silver Chemical compound [Ag].[Pb] LWUVWAREOOAHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av derivater
av peptiddelen i det antibiotiske stoff som er betegnet teicoplanin med følgende formel I
hvor R er valgt fra: (C1-<C>12)alkyl, halogen(C1-C12)<a>lky1' (cl"c3 )alkoksy( C^ C^ )-alkyl, f enyl (C^-C^, )alkyl, ( C2~ clo) alkanoyloksymetyl, gruppen hvor R<2> og R<3> sammen med det tilsvarende nitrogenatom representerer morfolino; gruppen med formelen:
hvor m er det hele tallet 2 eller 3, n er et helt tall fra 2
til 10, idet et av hydrogenatomene i en av -CH2~gruppene kan erstattes med en metylgruppe, eller R- betyr en gruppe med formelen:
hvor m er det hele tallet 2 eller 3, n er et helt tall fra 1 til 10, idet ett av hydrogenatomene i en av -CH2-gruppene kan erstattes med en metylgruppe, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Disse derivatene med formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man enten a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R er valgt fra (C4-C12)<a>lkyl, (C^-Cs)alkoksy(C1-C12)alkyl» fenyl (C^-C^) alkyl, halogen( )alkyl, unntatt p-poly-halogen(C4~C^2)alkyl, eller en gruppe med formelen: hvor m er det hele tallet 2 eller 3, n er et helt tall fra 2 til 10, idet ett av hydrogenatomene i en av -CH2-gruppene kan erstattes med en metylgruppe, eller en gruppe med formelen: hvor m er det hele tallet 2 eller 3, n er et helt tall fra 1 til 10 og, idet ett av hydrogenatomene i en av -CH2-gruppene kan erstattes med en metylgruppe; underkaster en r-forbindelse med formelen: hvor R<1> representerer hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe, A representerer hydrogen eller en N-[(C^q-)allfatisk acyl]-p<->D-glukosaminylgruppe, B representerer hydrogen eller en N-acetyl-p<->D-glukosaminylgruppe, Z representerer hydrogen eller en a-D-mannosylgruppe, forutsatt at alle sukkergruppene er bundet til peptidkjernen gjennom O-glykosidbindinger, for en regulert forestring ved omsetning derav med et overskudd av en alkohol med formel ROE, hvor R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en syrekatalysator, fortrinnsvis hydrogenklorid, ved en temperatur mellom 50 og 80°C; eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R har den ovenfor angitte betydning, men unntatt halogenCC^-Ci2)alkyl, omsetter et N-beskyttet deglukoteicoplaninderivat av formel II med en forbindelse med formel RX hvor R har den ovenfor angitte betydning og X representerer et klor-, brom- eller jodatom, i et inert organisk oppløs-ningsmiddel og ved en temperatur fra -5 til 50"C; eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R er halogen(C^-C^2)alkyl eller p<->poly-halogen<C1-C12)alkyl,
omsetter et N-beskyttet deglukoteicoplaninderivat av formel II i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et karbodiimid, med et kondensasjonsmiddel i nærvær av et overskudd av en alkohol med formel ROH hvor R har den ovenfor angitte betydning, ved en temperatur mellom -5°C og romtemperatur;
og, om nødvendig, fjerner en N-beskyttende gruppe og, om ønsket, omdanner en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Den her benyttede betegnelse "alkyl" innbefatter både rette og forgrenede hydrokarbongrupper; mer spesielt representerer "(C1-C12)alkyl" en rett eller forgrenet alifatisk hydro-karbonkjede med 1-12 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, 1-metyl-etyl, butyl, 1-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl,-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1-heksanyl, 2-heksanyl, 3-heksanyl, 3,3-dimetyl-l-butanyl, 4-metyl-l-pentanyl; 3-metyl-l-pentanyl, 2,2-dimetyl-3-pentanyl, 2,4-dimetyl-3-pentanyl, 4,4-dimetyl-2-pentanyl, 5-metyl-2-heksanyl, 1-heptanyl, 2-heptanyl, 5-metyl-l-heksanyl, 2-etyl-l-heksanyl, 2-metyl-3-heksanyl, 1-oktanyl, 2-oktanyl, 2-cyklopentyl-etanyl, 1-nonanyl, 2-nonanyl, 1-dekanyl, 2-dekanyl og 3-dekanyl, 1-undecyl, 2-dodecyl og lignende, og betegnelsen ("cl~c3)alkoksy" representerer en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, dvs. metoksy, etoksy, 1-propyloksy og isopro-poksy.
Betegnelsen "halogen(C^-Cj^)alkyl" representerer mono- eller poly-halogenert alkylgruppe med 1-12 karbonatomer, hvor halogenatomet er klor, fluor eller brom. Eksempler på halogen (cl~c12)alkylgrupper er: monokloretyl, dikloretyl, tri-kloretyl, diklorfluoretyl, difluorkloretyl, difluoretyl, trifluoretyl, diklorpropyl, 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propyl, monokloretyl, difluorbutyl eller trifluorbutyl, og tetra-fluorbutyl og lignende.
Betegnelsen "P-poly-halogen( C$- C±2)alkyl" refererer spesielt til halogen ()alkylderivater som har minst ett halpgenatom i 3-stillingen i alkylkjeden.
Betegnelsene i foreliggende sammenheng "teicoplaninkjerne", "deglukoteicoplanin", "teicoplanin aglykondel", "degluko-teicoplanindel" refererer til heptapeptidresten i det antibiotiske stoff betegnet teicoplanin, og kan representeres ved den ovenfor angitte formel I hvor R og R-^- er hydrogenatomer .
Forbindelsene med formel I har en basisk funksjon som kan danne salter, og derfor kan de omdannes til deres farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge i og for seg kjente metoder.
Representative og egnede syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I innbefatter de salter som er dannet ved standard omsetning med både organiske og uorganiske syrer slik som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, ravsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, palmitinsyre, kolinsyre, pamoinsyre, slimsyre, glutaminsyre, kamfersyre, glutarsyre, glycolsyre, ftalsyre, vinsyre, laurinsyre, tearinsyre, salicylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, sorbinsyre, pikrinsyre, benzosyre, kanelsyre og lignende syrer.
Omdannelsen av de frie aminoforbindelsene til de tilsvarende syreaddisjonssalter, og omvendt, dvs. omdannelsen av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I til ikke-saltet eller fri aminoform omfattes av oppfinnelsen.
I betraktning av likheten for egenskapene til forbindelsene med formel I og deres salter, så vil det som er angitt i foreliggende sammenheng angående de biologiske aktivitetene til forbindelsene med formel I også gjelde deres farmasøytisk akseptable salter, og vice versa.
Forbindelsene med formel I er nyttige som semi-syntetiske antibakterielle midler. De er derivater av aglukon-kjernen i teicoplaninantibiotika; mer spesielt er forbindelsene med formlen I esterderivater ved karboksyfunksjonen i teicoplanin aglykondelen, (dvs. deglukoteicoplaninestere), N-beskyttet deglukoteicoplanin eller N-beskyttet deglukoteicoplaninestere. Alle disse forbindelsene er i besittelse av anti-mikrobiell aktivitet.
Teicoplanin er det internasjonale ikke-beskyttede navn (INN) for det antibiotiske stoff som tidligere ble betegnet teicomycin som oppnås ved dyrking av stammen Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 i et kulturmedium inneholdende assimilerbare kilder for karbon, nitrogen og uorganiske salter (se US patent 4.239.751). Ifølge fremgangsmåten beskrevet i nevnte patent utvinnes et antibiotisk kompleks inneholdende teicomycin A^, A2, og A3 fra den separerte fermenteringsbuljongen ved ekstraksjon med et egnet vannuoppløselig organisk oppløsningsmiddel og utfelling fra det ekstraherende oppløsningsmiddel ifølge vanlige metoder. Teicomycin A2, som er hovedfaktoren i det isolerte antibiotiske kompleks, separeres deretter fra de andre faktorene ved hjelp av kolonnekromatografi på Sephadex®.
GB patentsøknad publ.nr. 2121401 angir at antibiotikum teicomycin A2 er en blanding av fem nær beslektede koprodu-serte hovedkomponenter.
Ifølge nylige strukturelle studier representeres teicoplanin A2 (tidligere Teicomycin A2)-hovedkomponenter 1, 2, 3, 4 og 5 ved den ovenfor angitte formel II hvor R og R^ er hydrogen, A er en N-[(Cio-Cll)alifatisk acyl]-p<->D-glukosaminylgruppe, B er en N-acetyl-P-D-glukosaminylgruppe, og Z er en oc-D-mannosylgruppe. Alle disse sukkerdelene er, når de er til stede, bundet til teicoplaninkjernen gjennom o-glykosidbindinger.
I tillegg er det funnet at det er mulig å omdanne teicoplanin, en ren faktor derav eller en blanding av hvilken som helst av nevnte faktorer i ethvert mengdeforhold, til antibiotiske enhetsprodukter ved hjelp av selektiv hydrolyse av en eller to sukkerdeler. De benevnes antibiotikum L 17054 og antibiotikum L 17046 og er beskrevet i EP-patentsøknader publ.nr. 0119575 og 0119574, respektivt.
Foretrukne hydrolysebetingelser for fremstilling av antibiotikum L 17054 er: Ca. 0,5 N saltsyre ved en temperatur mellom 70 og 90°C og i en tid som vanligvis er mellom 15 og 90 minutter.
Antibiotikum L 17054 er representert ved den ovenfor angitte formel II hvor R og R^ er hydrogenatomer, og A er et hydrogenatom, B er N-acetyl-p<->D-glykosaminyl, og Z er a-D-mannosyl, hvor sukkerdelene er bundet til peptidkjernen gjennom en O-glykosidbinding.
Foretrukne hydrolysebetingelser for fremstilling av antibiotikum L 17046 er: 1-3 N saltsyre, ved en temperatur mellom 50 og 90°C og i et tidsrom som vanligvis er mellom 30 og 60 minutter. Antibiotikum L17046 er representert ved den ovenfor angitte formel II hvor R og R<1> er hydrogenatomer, A og Z hver individuelt representerer en hydrogengruppe, og B er N-acetyl-p<->D-glykosaminyl hvor sukkerdelen er bundet til peptidkjernen gjennom en O-glykosidbinding.
Den fullstendige, selektive spalting av alle sukkerdelene i teicoplaninforbindelsene gir et aglykonmolekyl som er betegnet antibiotikum L 17392, eller deglukoteicoplanin, og er representert ved den ovenfor angitte formel II hvor R og Ri er hydrogenatomer, og A, B og Z hver enkeltvis representerer et hydrogenatom.
Et stoff som har den samme strukturelle formel, er beskrevet i EP patentsøknad publ.nr. 0090578 og er betegnet antibiotikum A 41030 faktor B. Dette stoff oppnås ved hjelp av en mikrobiologisk prosess som innebærer fermentering av stammen Streptomyces virginiae NRRL 12525 eller Streptomyces virginiae NRRL 15156 i et egnet medium, isolering, rensing og separering i dens komponenter inkludert antibiotikum A 41030, et antibiotisk kompleks av minst 7 faktorer, antibiotikum A 41030 faktor B.
Alle de ovenfor navngitte forbindelser, dvs. teicoplanin, en teicoplaninfaktor, en blanding av hvilken som helst av nevnte faktorer i et hvilket som helst mengdeforhold, antibiotikum L 17054, antibiotikum L 17046, og antibiotikum L 17392 er utgangsmaterialer for fremstilling av esterderivatene med formel I. For å lette diskusjonen vil i foreliggende sammenheng hvilket som helst av de ovenfor angitte utgangsmaterialer, dvs. teicoplaninkompleks som oppnådd ifølge US patent 4.239.751, enhver ytterligere rensing derav, en forbindelse med den ovenfor angitte formel II hvor R og R<1> er hydrogen, A representerer hydrogen eller en [(clO~cll)~ alifatisk acyl]<p>D-glukosaminyl, B representerer hydrogen eller en N-acetyl-P-D-glukosaminyl, og Z representerer hydrogen eller a-D-mannosyl, eller enhver blanding derav, i et hvilket som helst mengdeforhold, generelt bli referert til som en "teicoplaninlignende forbindelse" eller et "teicoplaninlignende stoff". Representative og foretrukne eksempler på (<C>iø<->Cll)alifatiske acylgrupper er n-decanoyl-, 8-metyl-nonanoyl-, Z-4-decenoyl-, 8-metyldekanoyl- og 9-metyl-dekanoylgrupper.
Deglukoteicoplaninesterene med formel I fremstilles ved å underkaste et egnet teicoplaninlignende stoff for forestring under regulerte betingelser. Disse forestringsbetingelser avhenger av beskaffenheten av det spesielle teicoplaninlignende stoff som anvendes som utgangsmateriale og, i en viss grad, av den spesielle ester som ønskes.
Generelt er reaksjonsbetingelsene for forestringsmetoden slik at "teicoplaninkjernen" ikke modifiseres, og i det tilfelle substituentene A, B og C i det teicoplaninlignende utgangsmaterialet ikke alle er hydrogenatomer, er reaksjonsbetingelsene for forestringsmetoden slik at alle sukkerdelene i utgangsmaterialet hydrolyseres før hovedreaksjonen er full-ført .
En fagmann vil forstå at "de teicoplaninlignende substratene" har en fri aminfunksjon som kan forstyrre reaksjonsforløpet, og det vil derfor i noen tilfeller være nødvendig å beskytte denne aminfunksjonen før forestringsprosessen starter.
Den N-beskyttende gruppen som kan benyttes i foreliggende fremgangsmåte, er en av de N-beskyttende gruppene som er kjent innen teknikken slik som de som er beskrevet i litteraturen (se f-eks- T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, 1981, side 323-326, og M. Mc. Omie "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, 1973), og som kan danne en "binding med aminiogruppene i det teicoplaninlignende derivat, som er stabil ved betingelsene for reaksjonsprosessen, ikke på ugunstig måte forstyrrer hovedforestringsreak-sjonen, og lett kan spaltes og fjernes fra reaksjonsmediene, uten å endre den nylig dannede deglukoteicoplaninesterbindin-gen, ved slutten av reaksjonsprosessen.
Representative eksempler på N-beskyttende grupper som med fordel kan benyttes i foreliggende fremgangsmåte, er karbamatdannende reagenser kjennetegnet ved følgende oksy-karbonylgrupper: 1,1-dimetylpropynyloksykarbonyl, t-butylok-sykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, cinnamyl-oksykarbonyl, 4,5-difenyl-3-oksazolin-2-on, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyloksykarbonyl, 2,4-diklorbenzyloksykarbonyl, 5-benzisoksazo-lylmetyloksykarbonyl, 9-antrylmetyloksykarbonyl, difenylmet-yloksykarbonyl, isonikotinyloksykarbonyl, S-benzyloksykarbonyl, og lignende.
Andre egnede N-beskyttende grupper er aldehyder eller ketoner eller derivater derav, som kan danne Schiff-baser med aminogruppen i teicoplaninkjernen som skal beskyttes.
Foretrukne eksempler på slike midler som danner Shiff-baser er benzylaldehyder og spesielt foretrukket er 2-hydroksy-benzylaldehyd (salicylaldehyd).
Som en fagmann vil forstå, avhenger det endelige valg av den spesifikke N-beskyttende gruppen av egenskapene til den spesielle ester som er ønsket. Denne ester bør faktisk være stabil ved betingelsene for fjerning av de N-beskyttende gruppene. Siden betingelsene for fjerning av de forskjellige N-beskyttende gruppene er kjent, kan en fagmann velge den riktige beskyttelsesgruppen. F.eks., når en benzylester er ønsket, bør de N-beskyttende gruppene som kan fjernes ved katalytisk hydrogenering, slik som benzyloksykarbonylgruppen, unngås, mens de N-beskyttende grupper som kan fjernes under sure betingelser, slik t.butoksykarbonyl, hensiktsmessig kan benyttes.
Generelle metoder for fremtilling av forbindelsene med formel I innbefatter derfor omsetning av et N-beskyttet- eller friamino-teicoplaninlignende substrat med en alkohol i et surt medium, eller et N-beskyttet deglukoteicoplaninderivat med et alkylhalogenid (fortrinnsvis bromid, klorid eller iodid) samt omsetning av et N-beskyttet deglukoteicoplanin-substrat som har en aktivert karboksylfunksjon med den valgte alkohol. Betegnelsen "aktivert karboksylfunksjon" betyr en derivatisering av karboksyfunksjonen i det teicoplaninlignende ubstrat som gjør denne karboksyfunksjon reaktiv med henblikk på kobling med alkoholen som er reaktiv for dannelse av esterbindingen I forbindelsene med formel I.
Foretrukne "aktiverende midler" for den karboksyliske funksjonen innbefatter karbonyldiimidderivater slik som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N, N'-diisopropylkarbodiimid o.l., som kan gi et reaktivt mellomprodukt som, p.g.a. dets ustabilitet, vanligvis ikke isoleres, men omsettes in situ med den valgte alkohol for dannelse av den ønskede ester.
Regulerte forestringsmetoder egnet for fremstilling av deglucoteicoplaninesterderivatene med formel I innbefatter mer spesielt forestringsreaksjoner som benytter sure alkoholiske betingelser, enten i nærvær av et N-beskyttet teicoplaninlignende derivat eller fortrinnsvis i nærvær av et fritt teicoplaninlignende derivat; forestringsreaksjoner hvori det teicoplaninlignende substrat bringes sammen med et overskudd av den valgte alkanol, som må være væskeformige ved reaksjonstemperaturen, i nærvær av konsentrert saltsyre, og hvor reaksjonsblandingen holdes under vakuum, og fra tid til annen tilsettes en liten mengde av et oppløsningsmiddel minimum azeotrope blandinger med vann dertil, og den resulterende azeotrop avdestilleres under redusert trykk; forestringsreaksjoner for et N-beskyttet deglucoteicoplaninderivat med et egnet alkoholisk substrat slik som fenol eller substituert fenol i nærvær av et karbodiimid som aktiverende middel for karboksyfunksjonen; og forestringsmetoder hvori et alkalimetall-, sølv- eller blysalt av et N-beskyttet deglucoteicoplaninderivat i et inert organisk oppløsnings-middel omsettes med et halogenid med formel R-X, hvor R har den tidligere angitte betydning, men med unntagelse av halogen alkylgruppene, og X er et klor- eller fortrinnsvis brom- eller iodatom, eventuelt i nærvært av et tertiært amin slik som trietylamin, picolin og lignende.
En generell metode for fremstilling av estere med formel I hvor den alkoholiske rest er en rest av en voluminøs alkohol som er en væske ved reaksjonstemperaturen og svakt vann-oppløselig eller praktisk talt vannuoppløselig, omfatter derfor omsetning av en teicoplaninlignende forbindelse med formel II med en oppløsning av den hensiktsmessige valgte alkohol ROH i nærvær av en mineralsyre, -fortrinnsvis et hydrogenhalogenid. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis mellom 50 og 80°C. Foretrukne hydrogenhalogenider er hydrogenbromid og hydrogenklorid, idet hydrogenklorid er foretrukket.
Representative eksempler på estere med formel I som kan fremstilles ved denne fremgangsmåten, er angitt i det ovenfor definerte fremgangsmåtealternativ (a). De voluminøse alkoholene som kan anvendes i dette fremgangsmåtealterna-tivet er alkoholderivater med formel ROH hvor R representerer (C4-<C>12)alkyl, (<C>1-C3)alkoksy (C1-<C>12)alkyl, med fire karbonatomer eller mer, halogen (C4-Ci2 )alkyl, fenyl(C-[-C^,)alkyl, polyoksyglykoler eller polyoksyglykolmonoalkyletere som definert ovenfor med unntagelse av (C2-C3)glykoler som definert i det nedenstående. Enhver av de ovenfor angitte teicoplaninlignende forbindelser med formel II, og enhver blanding derav kan benyttes som utgangsmateriale ifølge denne metode.
For fremstilling av estere med formel I hvor alkoholresten er en rest av en alkohol som er en væske ved reaksjonstemperaturen, men med unntagelse av p<->polyhalogen(C4-C^2)alkanoler, (C2~C3)glykoler, dvs. de glykoler med formel ROH hvor R representerer en gruppe med formelen:
H-[0(CH2)m]-n
hvor m er 2 eller 3, og n er 2-10, innbefatter omsetning av forbindelse II med et overskudd av den egnede alkohol med formel ROH, hvor R har den tidligere angitte betydning, med de angitte unntagelser, i nærvær av en syrekatalysator slik som 37 <£> saltsyre. Alkoholen med formel ROH er fortrinnsvis en væske ved reaksjonstemperaturen slik at den også kan virke som reksjonsmedium, uten tilsetning av et annet passende oppløsningsmiddel. Reaksjonen foretas fortrinnsvis under redusert trykk. Reaksjonstemperaturen er mellom 50 og 80°C, når reaksjonstrykket er ca. 20 mm Hg. Når det er nødvendig, blir porsjoner av en blanding av nevnte 3756 saltsyre med den egnede alkoholen tilsatt fra tid til annen for å reintegrere porsjonene av reaksjonsmedium som fordamper. Porsjoner av et egnet inert oppløsningsmiddel som kan danne minimum azeotrop blanding med vann, tilsettes også, og deretter avdestilleres azeotropen som dannes under vakuum.
Representative eksempler på oppløsningsmidler som kan danne minimum azeotrope blandinger med vann er benzen, toluen, butyleter, karbontetraklorid, kloroform, cykloheksan, 2,5-dimetylfuran, heksan, nonan, m-xylen og lignende.
Disse vekselvise utførelser med tilsetning av saltsyre/- alkoholblanding, tilsetning av minimum vann-azeotropdannende inert oppløsningsmiddel og destillasjon av den vandige azeotrop, gjentas flere ganger inntil reaksjonen er fullstendig (dvs. det ønskede esterderivat er fremstilt i akseptable eller optimale utbytter). Representative eksempler på esterderivater med formel I som kan fremstilles ifølge disse metoder er: Deglukoteicoplanin-n-butylester, deglukoteicoplanin-l-metylpropylester, deglukoteicoplanin-1,1-dimetyl-etylester, deglukoteicoplanin-pentylester, deglukoteicoplanin-l-metylbutylester, deglukoteicoplanin-2-metylbutylester, deglukoteicoplanin-l-heksanylester, deglukoteicoplanin-2-heksanylester, deglukoteicoplanin-3-heksanylester, deglukoteicoplanin- 3 , 3-dimetyl-l-butanyles ter ,deglukotei coplanin-4-metyl-l-pentanylester, deglukoteicoplanin-3-metyl-l-pentanylester, deglukoteicoplanin-2,2-dimetyl-3-pentanylester, deglukoteicoplanin-2,4-dimetyl-3-pentanylester, deglukoteicoplanin-4,4-dimetyl-2-pentanylester, deglukoteicoplanin-5-metyl-2-heksanylester, deglukoteicoplanin-l-heptanylester, (jeglucoteicoplanin-2-heptanylester, deglukoteicoplanin-5-metyl-l-heksanylester, deglukoteicoplanin-2-etyl-l-heksanylester, deglukoteicoplanin-2-metyl-3-heksanylester, deglukoteicoplanin-l-oktanylester, deglukoteicoplanin-2-oktanyl-ester, deglukoteicoplanin-2-cyklopentyletanylester, deglukoteicoplanin-l-nonanylester, deglukoteicoplanin-2-nonylester, deglukoteicoplanin-l-dekanylester, deglukoteicoplanin-2-dekanylester og deglukoteicoplanin-3-dekanylester, deglukoteicoplanin-l-undecylester, deglukoteicoplanin-2-dodecyl-ester, deglukoteicoplanin-benzylester, deglukoteicoplanin-m-klorbenzylester, deglukoteicoplanin-o-fluorbenzylester, deglukoteicoplanin-m-fluorbenzylester, deglukoteicoplanin-p-fluorbensylester, deglukoteicoplanin-m-metylbenzylester, deglukoteicoplanin-m-metoksybenzylester, deglukoteicoplanin-o-etoksybenzylester, deglukoteicoplanin-m-butoksybenzylester, deglukoteicoplanin-p-tert.butoksybenzylester, deglukoteicoplanin-p-tert.butylbenzylester, deglukoteicoplanin-fenetyl-ester, deglukoteicoplanin-p-klorfenetylester, deglukoteicoplanin-m-klorfenetylester, deglukoteicoplanin-o-metoksyfenetylester ,deglukoteicoplanin-m-metoksyfenetylester, deglukoteicoplanin-o-propylfenetylester, deglukoteicoplanin-o-etoksyfenetylester, deglukoteicoplanin-p-fluorfenetylester, deglukoteicoplanin-p-bromfenetylster, deglukoteicoplanin-o-propoksyfenetylester deglukoteicoplanin-o-butoksyfenylester, deglukoteicoplanln-l-(p-lsopropylfenyl)etylester, deglukoteicoplanin-3-fenyl-l-propylester, deglukoteicoplanin-2-fenyl-1-propylester, deglukoteicoplanin-4-fenyl-l-butylester, deglukoteicoplanin-3-fenyl-l-butylester, deglukoteicoplanin-2-kloretylester, deglukoteicoplanin-2-brometylester, deglukoteicoplanln-3-klorpropylester, deglukoteicoplanin-3-fluorpro-pylester,deglukoteicoplanin-4-brombutylester, deglukoteicoplanln-4-fluorbutylester, deglukoteicoplanin-5-iodpentyl-ester, deglukoteicoplanin-2-brom-2-metylpropylester, deglukotelcoplanln-3-klor-2-metylpropylester, deglukoteicoplanin-4-klor-3-metylbutylester, og syreaddisjonssaltene derav.
En ytterligere alternativ metode (kfr. metode (b) ovenfor) for fremstilling av forbindelser med formel I, med unntagelse av de hvor R er en halogen(C^-C^2)alkylgruppe, omfatter omsetning av en N-beskyttet deglukoteicoplanin, enten i ikke-saltformen og i nærvær av hydrogenhalogenid-akseptor eller i form av alkalimetall (K, Na, Cs)-, sølv-, og blysaltet, med et halogenidderivat med formel RX hvor R har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av halogen (C^-C^)alkyl, og X er klor eller fortrinnsvis brom eller iod, i et inert organisk oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er fra -5 til 50°C, og fortrinnsvis 15-20°C. Det N-beskyttede deglukoteicoplanin-esterderivatet behandles deretter for fjerning av N-beskyttelsesgruppen ifølge teknikkene som omtalt ovenfor, eller på annen kjent måte. Eksempler på egnede inerte organiske oppløsningsmidler er polare aprotiske oppløs-ningmidler slik som dimetylformamid, dimetoksyetan, heksa-metylfosforamid, dimetylsulfoksyd, benzen, toluen og lignende. Eksempler på egnede hydrogenhalogenid-akseptorer er tertiære organiske aminer slik som trietylamin, picolin og lignende, samt uorganiske baser slik som alkalimetallbikarbo-nater, f.eks. natrium- eller kaliumbikarbonat. Representative eksempler på esterderivatene med formel I som kan fremstilles ifølge denne metode er: deglukoteicoplanin-metylester, deglukoteicoplaninetylester, deglukoteicoplanin-propylester, deglukoteicoplanin-l-metyletylester, deglukoteicoplanin-n-metylpropylester, deglukoteicoplanin-1,1 dimet-yletylester, deglukoteicoplaninpentylester, deglukoteicoplanin-l-metylbutylester, deglukoteicoplanin-2-metylbutylester, deglukoteicoplanin-l-heksanylester, deglukoteicoplanin-2-heksanylester, deglukoteicoplanin-3-heksanylester, deglukoteicoplanin-3,3-dimetyl-l-butanylester, deglukoteicoplanin-4-metyl-l-pentanylester; deglukoteicoplanin-3-metyl-l-pentanylester, deglukoteicoplanin-2,2-dimetyl-3-pentanylester, deglukoteicoplanin-2,4-dimetyl-3-pentanylester, deglukoteicoplanin-4,4-dimetyl-2-pentanylester, deglukoteicoplanin-5-metyl-2-heksanylester, deglukoteicoplanin-l-heptanylester, deglukoteicoplanin-2-heptanylester, deglukoteicoplanin-5-metyl-l-heksanylester, deglukoteicoplanin-2-etyl-l-heksanylester, deglukoteicoplanin-2-metyl-3-heksanylester, deglukoteicoplanin-l-oktanylester, deglukoteicoplanin-2-oktanylester, deglukoteicoplanin-2-cyklopentyletanylester, deglukoteicoplanin-l-nonanylester, deglukoteicoplanin-2-nonanylester, deglukoteicoplanin-l-decanylester, deglukoteicoplanin-2-decanyl-ester og deglukoteicoplanin-3-dekanylester, deglukoteicoplanin-l-undecylester, deglukoteicoplanin-2-dodecylester, deglukoteicoplaninbenzylester, deglukoteicoplanin-m-klorbenz-ylester, deglukoteicoplanin-o-fluorobenzylester, deglukoteicoplanin-m-fluorbenzylester, deglukoteicoplanin-p-fluorbenzylester, deglukoteicoplanln-m-metylbenzylester, deglukotel-coplanin-m-metoksybenzylester, deglukoteicoplanin-o-etoksy-benzylester, deglukotelcoplanln-m-butoksybenzylester, deglukotelcoplanln-p.tert.butoksybenzylester, deglukotelcoplanln-p-tert.butylbenzylester, deglukotelcoplaninfenetyl-ester, deglukoteicoplanln-p-klorfenetylester, deglukoteicoplanln-m-klorfenetylester, deglukoteicoplanin-o-metoksyfenetylester , declukoteicoplanln-m-metoksyfenetylester, deglukoteicoplanin-o-propylfenetylester, deglukoteicoplanin-o-etoksyfenetylester, deglukotelcoplanln-p-fluorfenetylester, deglukotelcoplanln-p-bromfenetylester, deglukoteicoplanin-o-propoksyfenetylester, deglukoteicoplanin-o-butoksyfenetyl-ester, deglukoteicoplanin-l-(p-isopropylfenyl)etylester, deglukoteicoplanin-3-fenyl-l-propylester, deglukoteicoplanin-4-fenyl-l-butylester, deglukoteicoplanin-3-fenyl-l-butylester, og syreaddisjonssaltene derav.
En annen metode for fremstilling av forbindelser med formel I omfatter omsetning av et karboksyaktivert N-beskyttet deglukoteicoplaninderivat med en egnet alkohol i et inert oppløsningsmiddel og representeres av fremgangsmåtealternativ (c). Denne metoden er særlig nyttig for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R er halogen (C^-C^g) alkyl, p-poly-halogen (C^-C^g) alkyl, og generelt sterisk hindrede grupper som fremstilles med vanskelighet eller i meget lave utbytter med de ovenfor beskrevne prosesser.
Ifølge denne metode oppnås en N-beskyttet deglucoteicoplanin-ester som kan behandles for fjerning av beskyttelsesgruppen ifølge i og for seg kjente teknikker. "Aktiveringstrinnet" for det N-beskyttede deglucoteicoplaninderivatet utføres ifølge i og for seg kjente teknikker som beskrevet ovenfor og som kjent på det tekniske området. Alternativt blir det N-beskyttede deglukoteicoplaninderivatet og den egnede alkoholen oppløst i et inert organisk oppløsningsmiddel, og kondensasjonsmiddelet, oppløst i det samme oppløsnings-middelet, tilsettes dertil. Ihvertfall er reaksjonstemperaturen vanligvis mellom -5°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom 0 og 15-20°C. Inerte organiske oppløsningsmidler er polare, aprotiske oppløsningsmidler som definert ovenfor, mens egnede kondensasjonsmidler er som beskrevet ovenfor i forbindelse med "aktiveringen" av karboksyfunksjonen i deglukoteicoplaninkjernen. Representative eksempler på esterderivater av formel I som kan fremstilles ifølge denne metode er: deglukoteicoplanin-fenylester, deglukoteicoplanin-4-klorfenylester, deglukoteicoplanin-4-bromfenylester, deglukoteicoplanin-4-fluorfenylester, deglukoteicoplanin-3,4-dibromfenylester, deglukoteicoplanin-3,4-difluorfenylester, deglukoteicoplanin-3,4-diklorfenylester, deglukoteicoplanin-3-brom-4-klorfenylester, deglukoteicoplanin-2, 4-diklorfenyl-ester, deglukoteicoplanin-2,4-dibromfenylester, deglukoteicoplanin-2 ,4-dif luorfenylester , deglukoteicoplanin-2,4,6-tribromfenylester, deglukoteicoplanin-2,4,6-triklorfenyl-ester, deglukoteicoplanin-4-metyl-2-klorfenylester, deglukoteicoplanin-4-metyl-2-bromfenylester, deglukoteicoplanin-4-metoksy-2-klorfenylester, deglukoteicoplanin-l-brometylester, deglukoteicoplanin-1,1-dikloretylester, deglukoteicoplanin-1-fluoretylester, deglukoteicoplanin-1,1-difluoretylester, deglukoteicoplanin-l-brom-2-kloretylester, deglukoteicoplanin-1 ,1-diklorpropylester, deglukoteicoplanin-1-klor-1-metyletylester, deglukoteicoplanin-1,l-diklor-2-metylpropyl-ester, deglukoteicoplanin-l-brom-2-metylpropylester, deglukoteicoplanin-1 ,1,1-trifluormetylester, deglukoteicoplanin-1-klormetylester; og syreaddisjonssaltene derav.
Det vil forstås av fagmannen på området at reaksjonstiden i de ovenfor omtalte forestringsmetoder varierer avhengig av de spesifikke reaksjonsbetingelsene og av utgangsmaterialene som benyttes, men siden forbindelsene med formel I samt de teicoplaninlignende utgangsmaterialene lett kan detekteres ved hjelp av TLC- eller HPLC-metoder, er fagmannen også i stand til å overvåke reaksjonsforløpet og bestemme når det er fullført.
Et eksempel på den måte hvorved reaksjonsforløpet kan overvåkes ved hjelp av HPLC er som følger: Prøver på ca. 20 pl trekkes fra reaks jonsblandingen ved bestemte tider, fortynnes til en sluttkonsentrasjon på ca. 2 mg/ml i en blanding av 0,2 % vandig ammoniumformiat/azetonitril, 50:50 (v/v) og injiseres i HPLC-systemet. HPLC-systemet er en kromatograf Varlan 5000 utstyrt med 20 pl sløyfeinjektor Rheodyne 7125; en UV-detektor ved 254 nm og prekolonne pakket med Perisorb RP-8 Merck (30-40 pm) fulgt av en Hibar Merck-kolonne (25 cm) for-pakket med LiCrosorb RP-8 (10 pm). Elueringsmidler: lineær gradient fra 5$ B i A til 60$ i B i A i 30 min., ved en strømningshastighet på ca. 3 ml/min.;
oppløsning A: 0, 2% vandig ammoniumformiat,
oppløsning B: azetonitril.
De relative retensjonstider for noen representative forbindelser med formel I i ovennevnte system er angitt i nedenstående tabell I. Verdiene som er merket med en stjerne, er oppnådd ifølge den ovenfor angitte fremgangsmåte, men ved anvendelse av følgende elueringssystem: oppløsning A: 0,02 M oppløsning NaHgPC^ i vann oppløsning B: azetonitril
Gradient: B# i A
t 0 -5éB 15, t 10 - % B 30, t 20 - % B 60,
t 25 - 5éB 80, t 30 - #B 15
strømningshastighet: 2,0 ml/min.
Det vil forstås av fagmannen på området at forbindelsene med formel I kan fremstilles enten fra et vesentlig rent teicoplaninlignende stoff eller fra et urent teicoplaninlignende stoff.
I det første tilfelle kan det oppnås en forbindelse med formel I som ikke krever ytterligere rensing, mens i det siste tilfelle er det nødvendig med et sluttlig rensetrinn. Når en ytterligere rensing er nødvendig eller ønskelig, kan dette imidlertid foretas i overensstemmelse med vanlige renseteknikker og, spesielt, ved kolonnekromatografi.
En foretrukken rensemetode innebærer bruken av en reversfase-kolonnekromatografi. Et foretrukket adsorpsjonsmiddel i dette tilfelle er den silanerte silisiumdioksydgel som har et område for partikkelfordeling på 0,06-0,2 mm. Eluerings-middelet kan være en av de hydrofile blandingene som benyttes i denne renseteknikk. Representative eksempler på slike hydrofile elueringsmidler er blandingene av fortynnete vandige oppløsninger av ammoniumsalter av organiske syrer, azetonitril eller vannoppløselige lavere alkanoler. Representative eksempler på fortynnede vandige oppløsninger av ammoniumsalter av organiske syrer er vandige 0,1-6$ ammoniumformiatoppløsninger, mens eksempler på egnede alkanoler er metanol, etanol, propanol og lignende. Foretrukne elueringsmidler er en blanding av vandig ammoniumformiat og azetonitril ved en pH-verdi mellom 6 og 8 eller en blanding av vandig ammoniumformiat og metanol. En foretrukket metode innbefatter en første reversfase-kromatografi på silanert silisiumdioksydgel (0,06-0,2 mm), utvikling med en lineær trinn-gradient på 5-60$ acetonitril i 0,2$ vandig ammoniumformiat og en annen kolonnekromatografi som be-nytteren blanding av azetonitril/vann, 6:4 (v/v), som elueringsmiddel.
En annen foretrukken metode innbefatter:
a) Anbringelse av en oppløsning av det urene antibiotikum i 0,2$ vandig ammoniumformiat/metanol/butanol, 1:2:3, i
kontakt med silanert silisiumdioksydgel og stripping av oppløsningsmidlene,
b) anbringelse av resten på toppen av en silanert silisiumdioksydgel (0,06-0,2 mm)-kolonne, utvikling med 0,6$
vandig ammoniumf ormiat og azetonitril, 9:1, kassering av eluatet og fortsettelse av elueringen med en lineær gradient av acetonitril i vann, oppnådd ved blanding av azetonitril/- vann 1:9 og azetonitril/vann 7:3 ved en hastighet på 200 ml/time.
Betegnelsen "vesentlig renfsom benyttet i forbindelse med et antibiotisk stoff heri, refererer til stoffer som har en HPLC-titer større enn 95$ (prosent topparealer, ved den bestemte - 254 nm - UV-bølgelengde), et vann- og oppløsnings-middelinnhold fra 10 til 15$ (beregnet på vekt) og en uorganisk rest mindre enn 0,5$ (beregnet på vekt).
De fysikalsk-kjemiske egenskapene til representative forbindelser (forbindelsene med formel I hvor R har den i nedenstående tabell I angitte betydning) er oppsummert i følgende tabeller I, II, III. Det er også medtatt nyttige mellomprodukter for deres fremstilling hvorved betydningen for R<*> er angitt i tabell I. De sistnevnte gjelder forbindelsene 4, 5, 7, 10, 11, 13, 15, 17 og 19.
Den antibakterielle aktiviteten til forbindelsene med formel I kan demonstreres in vivo ved hjelp av standard agar-for-tynningstester.
Isosensitest-buljong (Oxoid) og Todd-Hewitt-buljong (Difco) benyttes for dyrking av stafylokokker og streptokokker, respektivt. Buljongkulturer fortynnes slik at det endelige inokulum er ca. IO<4> kolonidannende enheter/ml (CFU/ml). Minimal inhiberende konsentrasjon (MIC) anses som den laveste konsentrasjon som ikke viser noen synlig vekst etter 18-24 timers inkubering ved 37°C. Resultatene fra den antibakterielle testting av representative forbindelser med formel I er oppsummert i nedenstående tabell IV. I tillegg til den antimikrobielle aktiviteten mot gram-positive bakterier, har representative forbindelser i foreliggende oppfinnelse en viss grad av aktivitet mot gram-negative bakterier.
I betraktning av det som er angitt ovenfor kan forbindelsene i foreliggende oppfinnelse på effektiv måte benyttes som aktiv bestanddel i antimikrobielle preparater benyttet i human- og veterinærmedisin for hindring og behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av patogene bakterier som er mottagelige for nevnte aktive bestanddeler.
Forbindelsene med formel I er generelt effektive ved en daglig dose omfattende mellom 0,5 og 30 mg aktiv bestanddel pr. kilo legemsvekt, fortrinnsvis delt i 2-4 administrasjoner pr. dag. Særlig egnede preparater er de som er fremstilt i form av doseringsenheter inneholdende fra 20 til 300 mg pr. enhet.
Foruten deres aktivitet som legemidler kan forbindelsene med formel I anvendes som vekstfremmende midler for dyr. For dette formål administreres en eller flere av forbindelsene med formel I oralt i et egnet for. Den eksakte konsentrasjon som benyttes, er den som skal til for å gi det aktive middel i en vekstfremmende effektiv mengde når normale mengder for konsumeres. Tilsetningen av de aktive forbindelsene med formel I til dyrefor oppnås fortrinnsvis ved fremstilling av en passende for-forblanding inneholdende de aktive forbindelsene i en effektiv mengde og inkorporering av forblandingen i den fullstendige rasjonen. Alternativt kan et intermediært konsentrat eller forsupplement inneholdende den aktive bestanddel, innblandes i foret. Den måte hvilken slike for-forblandinger og komplette rasjoner kan fremstilles og administreres på, er beskrevet i litteraturen (slik som "Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman og Co., S. Francisco, USA, 1969 eller "Livestock Feeds and Feeding", 0. and B. Books, Corvallis, Oregon, USA, 1977).
Fvsikalsk- kjemiske karakteristika for antibiotikum L17054
Antibiotikum L 17054 har følgende karakteristika:
a) den spesifikke rotasjon [a]])<20> er -34° (c = 1$, DMF)
b) det er fritt oppløselig i vann ved pH > 8,0, i dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, propylenglykol og metyl-cellosolve; tungt oppløselig i metanol; nesten uoppløselig i etyleter og aceton. c) Et ultrafiolett absorpsjonsspektrum som har følgende ab-sorpsj onsmaks ima:
i 0,1 N saltsyre:
Xmaks278 nm (E1^ = 60,6)
i 0,1 N natriumhydroksyd:
Xmaks297 nm (E<1>^ = 118,8)
i fosfatbuffer pH 7,4:
*maks277 nm (E<1>^ = 70,3)
d) et infrarødt absorpsjonsspektrum i nujol med følgende absorpsjonsmaksima (cm-<1>): 3700-2000, 2970-2850 (nujol), 1655, 1610, 1595, 1515, 1490, 1460 (nujol), 1375 (nujol) 1300, 1230, 1145, 1060, 1020, 970. 890, 850, 820, 720 (nujol). e) en elementanalyse, etter at prøven på forhånd har blitt tørket ved ca. 140°C under inert atmosfære (vekttap = 7,8$), som indikerte følgende omtrentlige prosentvise sammensetning (gjennomsnitt): karbon 55,46$; hydrogen 4,50$; nitrogen 7,20$; klor 4,67; aske 0,2$, g) det har følgende Rf-verdier i de nedenfor angitte TLC-systemer:
Visualisering: UV-lys ved 254 nm; 3$ etanolisk ninhydrin;
1$ metanolisk fluorescamin,
g) en retensjonstid (tjj) på 8,3 min. ved analyse med HPLC ved anvendelse av en 150 x 4,0 mm Zorbaks® ODS (5,6-jjm)-kolonne (Zorbax er varemerke til Dupont Co. for en oktadecylsilan-silisiumdioksydgelmatrise), og eluering med en lineær gradient fra 0 til 50$ oppløsning B i oppløsning A i 40 min. (oppløsning Å 25 ni vandig NaHgPO^acetonitril (9:1) bufret ved pH 6,0 med 0,lNaOE; oppløsning B: 25 mM NaH2P04/acetonitril (3:7) bufret ved pH 6,0 med 0,1 N NaOE), med en strømningshastighet på 2 ml/min; (indre standard: 3,5-dihydroksytoluen tjj 5,60 min), h) I-E NMR-spekteret registreres ved 270 MEz med et Bruker WE-270 spektrometer, i DMSO-d^ ved 60°C og med en prøvekon-sentrasjon på 20 mg/ml (indre standard TMS, S = 0,00 ppm).
Noen av lE NMR-dataene oppnådd etter DgO-utvekslingsforsøk og selektive dekoblingseksperimenter er som følger (Sppm, multiplisitet): 1,88, s; 2,85, d; -3,5, dd; 3-4; 4,20, d; 4,48, d; 4,50, d; 4,62, s; 4,96, ddd; 5,18 d; 5,31, s; 5,35, d; 5,39, s; 5,68, d; 5,71, s; 6,20, d; 6,41, s; 6,51, s; 6,56, s; 6,74, d; 6,77, s; 6,80, s; 6,80, d; 6,98, d; 7,08, s; 7,15, d; 7,21, d; 7,28, d; 7,35, d; 7,50, d; 7,56, d; 7,64, d; 7,773, d; 7,86, s; 8,42, d.
i) en potensiometrisk titreringsprofil som viser tre titrer-ingshellinger med pHl/2-verdier lik 5,0 (enekvivalent) 7,9 (en ekvivalent), og 11 (fem ekvivalenter) i metyl-cellosolve/vann 4:1 ved titrering av en oppløsning av testforbindelsen inneholdende et overskudd 0,01N HC1 i metylcellosolve/vann 4:1 med 0,01 N NaOH i den samme oppiøsningsmiddelblanding,
1) en sur funksjon som kan danne salter,
m) en basisk funksjon som kan danne salter,
n) to sukkerrester som er oc-D-mannosyl og N-acetyl-p<->D-glukosaminyl.
Fysikalsk- kjemiske karakteristika for antibiotikum L 17046
Antibiotikum L 17046 har følgende karakteristika:
a) den spesifikke rotasjon ]a§20j) er -44° (c = 1$, DMF)
b) det er fritt oppløselig i vann ved pH > 8,0, i dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, propylenglykol og metylcello-solve; tungt oppløselig i metanol; nesten uoppløselig i n.heksan, etyleter og aceton, c) det har et ultrafiolett absorpsjonsspektrum som viser følgende absorpsjonsmaksima:
i 0,1 N saltsyre:
Xmaks 278 nm (1* =67,1)
i 0,1 N natriumhydroksyd:
xmaks 297 nm (E<1*> = 124,1)
i forfatbuffer pH 7,4:
xmaks277 nm (E<1*> = 75,0)
d) et infrarødt absorpsjonsspektrum i nujol med følgende observerbare absorpsjonsmaksima (cm-<1>): 3700-2000, 2970-2850 (nujol), 1655, 1610, 1595, 1515, 1490, 1460 (nujol), 1375 (nujol), 1300, 1230, 1145, 1060, 1010, 890, 850, 820, 720 (nujol),
e) en elementanalyse, etter at prøven på forhånd har blitt tørket ved ca. 140°C under inert atmosfære (vekttap lik
8,4$^, som viser følgende omtrentlige prosentvise sammensetning (gjennomsnitt): karbon 56,74$; hydrogen 4,27$; nitrogen 7,99$; klor 5,11$; aske 0,6$,
f) følgende Rf-verdier iTLC-systemene angitt nedenfor:
Visualisering: UV-lys ved 254 mnm; 3$ etanolisk
ninhydrin; 1$ metanolisk fluorescamine;
g) en retensjonstid (tjj) på 10,8 min. ved analyse ved reversfase-HPLC ved anvendelse av en 150 x 4,0 mm Zorbax®
ODS (5-6 >jm)-kolonne (Zorbax er varemerket til Dupont Co. for en oktadecylsilan-silisiumdioksydgelmatrise) og eluering med en lineær gradient fra 0 til 50$ oppløsning B i oppløsning A i 40 minutter (oppløsning A: 25 mM NaH2P04/acetonitrile (9:1) bufret ved pH 6,0 med 0,1 N NaOE, oppløsning B: 25 mM NaH2P04/acetonitril (3:7) bufret ved pH 6,0 med 0,1N NaOH), med en strømningshastighet på 2 ml/min; indre standard: 3,5-dihydroksytoluen tg 5,60 min.) h) % NMR-spekteret registrert ved 270MHz med et Bruker WH-270-spektrometer, i DMSO-d^ ved 60°C og med en prøve-konsentrasjon på 20 mg/ml (indre standard TMS, S = 0,00 ppm).
Noen av ^H NMR-dataene oppnådd etter DgO-utvekslingsforsøk og selektive dekoblingseksperimenter er som følger (S ppm, multiplisitet): 1,87, s; 2,81, d; 3,5, dd; -3-4; 4,12, d; 4,32, d; 4,37, d; 4,56, s; 4,95, ddd; 5,07, s: 5,31, d; 5,39, s; 5,51, s; 5,66, d; 6,12, d; 6,29, s; 6,32, s; 6,37, s; 6,42, s; 6,60, d; 6,62, s; 6,64, d; 6,92, d; 7,09, s; 7,12, d; 7,21, d; 7,25, d; 7,43, d; 7,64, d; 7,66, d; 7,70, d; 7,85, s; 8,12, d; 8,42, d; ~9,5, s.
i) en potensiometrisk titreringsprofil som viser tre titrer-ingshellinger med pHl/2-verdier lik 5,0 {en ekvivalent), 7,0 (en ekvivalent), og 11 (fem ekvivalenter) i metyl-cellosolve/vann 4:1 ved titrering av en oppløsning av testforbindelsen inneholdende et overskudd av 0,01 N HC1 i metylcellosolve/vann 4:1 med 0,01 N NaOH i den samme oppløsningsmiddelblanding,
1) en sur funksjon som kan danne salter,
m) en basisfunksjon som kan danne salter,
n) en sukkerrest som er N-acetyl-p<->D-glukosaminyl.
Fvsikalsk- k. iemiske karakteristika for antibiotikum L 17392
Antibiotikum L 17392 har følgende karakteristika:
a) det er oppløselig i vann ved en pH-verdi over 9 og vandig metanol, etanol og aceton; tungt oppløselig i etylalkohol
og dimetylformamid,
b) et ultrafiolett absorpsjonsmaksimum som viser følgende absorpsjonsmaks ima:
i 0,1 N saltsyre:
Xmaks279 nm (E<1>^ = 82,9)
i 0,1 N natriumhydroksyd:
*maks297 nm (E<1*> = 82,9)
c) et infrarødt absorpsjonsspektrum i nujol med følgende hovedsakelig signifikante absorpsjonsmaksima (cm-<1>):
3250 (v NH og fenolisk vOE)
1645 (amid I)
1610 (v C00~)
1595 (S NH3<+>)
1520 (amid II)
d) 1-H NMR-spekteret registrert ved 270 MHz med et Bruker WH-270 spektrometer, i DMSO-d^ ved 50°C (indre standard TMS, S = 0,00 ppm);
noen av ^-H NMR-dataene oppnådd etter DgO-utvekslingsforsøk og selektive dekoblingseksperimenter er som følger (å ppm, multiplisitet): 2,85-3,20. 2dd; 4,12, dd; 4,37, d; 4,45, d; 4,50, s; 5,50, ddd; 5,11, d; 5,14, d; 5,35, d; 5,56, d; 5,60, d; 6,3-7,9, m; 6,55, d; 7,37, d; 7,50, d; 7,61, d; 8,16, d; 8,28, d;8,5-10,2, br;
d = dublett
dd = dubletter i dubletter
ddd = dubletter i dubletter i dubletter s = singlet
m = multiplet
br = bred
e) en elementanalyse som viser følgende omtrentlige prosentvise sammensetning (gjennomsnitt): karbon 58,27$; hydrogen
3,73$; nitrogen 7,86$; klor 6,04$; (etter korreksjon for vekttap, målt ved termisk gravimetrisk analyse - og for uorganisk rest, bestemt etter å ha oppvarmet prøvene til 900°C i oksygenatmosfære,
f) en molekyl vekt på 1199 er også bekreftet ved FAB-MS-analyse, g) formel [beregnet på basis av de tilgjengelige data]: h) en retensjonstid (tg) på 12,2 min. analysert ved HPLC ved bruk av en for-kolonne (5 cm) pakket med Perisorb RP8 (30 pm Merck) fulgt en kolonne Hibar RT250-4 (Merck) for-pakket med LiChrosorb RP8 (10 pm) og eluering med en lineær trinn-gradient varierende fra 10 til 30$ acetonitril i 0,2$ vandig ammoniumformiat; strømningshastighet: 2 ml/min (indre standard: teicoplanin A2 komponent 2 i publisert britisk patentsøknad 2121401, tg = 22,4 min.,
i) en sur funksjon som kan danne salter,
1) en basisk funksjon som kan danne salter,
m) ingen sukkerrest.
Fremstilling av utgangsmaterialene:
a) Fremstilling av antibiotikum L 17054
5 g teicoplanin tilsettes til 60 ml0,5 N vandig saltsyre forvarmet til 80°C under kraftig omrøring. Omrøring fortsettes, og temperaturen holdes ved ca. 80°C i 30 min. Deretter filtreres blandingen hurtig, filtratet avkjøles til 0-5°C og 6N saltsyre (10 ml) tilsettes. Den resulterende suspensjon omrøres i ca. 15 min. mens temperaturen holdes ved 0-5°C. Bunnfallet oppsamles, vaskes med 20 ml kald 1 N HC1 og deretter med etyleter, og tørkes under redusert trykk ved romtemperatur, hvilket resulterer i urent antibiotikum L 17054 hydroklorid (4,5 g).
Urent antibiotikum L 17054 hydroklorid (3 g) som oppnådd ovenfor, suspenderes i en blanding av 0,2$ vandig HCOONH4/CH3CN 95:5 (v/v) (150 ml). pE-verdien bringes til ca. pH 7,5 med 1 N NaOH og produktet oppløses. Den resulterende oppløsning anbringes på en kolonne inneholdende 150 g 0,06-0,2 mm silanert silisiumdioksydgel (Merck) preparert i den samme oppløsningsmiddelblanding. Kolonnen utvikles med en lineær gradienteluering, fra 5 til 21$ acetonitril i 0,2$ vandig ammoniumformiat (v/v), oppsamling av 20 ml fraksjoner som overåkes ved HPLC. L 17054-holdige fraksjoner (70-96) kombineres, og acetonitrilen fjernes under vakuum. Den resterende vandige oppløsning anbringes på en kolonne med 10 g silanert silisiumdioksydgel i destillert vann. Etter vasking med destillert vann inntil saltene er fullstendig fjernet elueres produktet med en 1:1 (v/v) CH3CN:H20-blanding. Den oppsamlede oppløsning konsentreres under vakuum til et lite volum, og antibiotikumet utfelles ved tilsetning av aceton. Etter tørking ved romtemperatur oppnås 0,9 g vesentlig rent antibiotikum L 17054.
b) Fremstilling av antibiotikum L 17046
Teicoplanin (10 g) tilsettes til 1 N saltsyre (150 ml),
forvarmet til 80°C under omrøring.
Etter ca. 45 min. avkjøles reaksjonsblandingen til 0-5°C og 37$ saltsyre (-30 ml) tilsettes. Omrøring opprettholdes i ca. 10 min., hvoretter det utfelte faste stoff utvinnes ved filtrering og vaskes med 20 ml 2 NEC1, deretter med etyleter, og tørkes over natten over kaliumhydroksyd-pellets ved romtemperatur, hvilket resulterer i urent antibiotikum L 17046 hydroklorid (8,3 g).
Nevnte urene produkt (6,2 g) oppløses i 80$ metanol (500 ml) og silisiumdioksydgel (30 g, Merck 0,06-0,2 mm) tilsettes. Etter tilsetningen av N-butanol (200 ml) fjernes oppløsnings-middelet under vakuum. Resten anbringes på en silisiumioksyd-gel-kromatografikolonne (300 g) i acetonitril. Kolonnen utvikles ved i rekkefølge å benytte 300 ml hver av følgende oppløsningsmiddelblandinger: Acetonitril, -acetonitril:vann 95:5, acetonitril: vann 90:10; acetonitril:vann, 85:15. Eluatene kasseres, og kolonnen utvikles med et lineært gradient-elueringsmiddel oppnådd ved blanding av 3,5 liter hver av følgende blandinger: acetonitril:vann, 83:17 og acetonitril:vann, 70:30 ved en hastighet på 375 ml/time.
Fraksjoner på 25 ml hver oppsamles og overvåkes ved HPLC. Fraksjonene som inneholder antibiotikum L 17046, (fraksjoner 170-200) kombineres, n-butanol (400 ml) tilsettes til de kombinerte fraksjonene, og den resulterende blanding konsentreres til et lite volum. Aceton tilsettes deretter til den uklare oppløsningen og, etter avkjøling til 10°C, begynner et bunnfall å dannes. Etter en passende tid er utfellingen fullstendig, og det faste stoffet oppsamles deretter ved filtrering, vaskes med aceton, deretter med eter, tørkes over vakuum ved romtemperatur, og dette gir tittelforbindelsen i vesentlig ren form (1,9 g).
c ) Fremstilling av deglukoteicoplanin
Teicoplanin (10 g) oppløses i 90$ vandig trifluoreddiksyre (250 ml) og oppvarmes til ca. 80°C i ca. 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen i isavkjølt etyleter (1 liter). Det oppnådde bunnfall oppsamles ved filtrering, vaskes med etyleter og tørkes i luft for oppnåelse av det urene trifluoreddiksyre-addisjonssaltet av antibiotikum deglukoteicoplanin (6,3 g).
5,3 g av dette urene materialet oppløses i 1 liter av en blanding av 0,2$ ammoniumformiat/metanol/n-butanol, 1:2:3, og silanert silisiumdioksydgel 60 Merck (0,06-0,2 mm) (20 g) tilsettes dertil. Etter passende omrøring strippes opp-løsnlngsmidlene under vakuum, og resten anbringes på toppen av en kromatografikolonne preparert med 750 g silanert silisiumdioksydgel (0,06-0,2 mm, Merck) i vann. Kolonnen utvikles med en blanding av 0,6$ vandig HCOONH4 og CH3CN, 9:1. Eluatet kasseres, deretter fortsettes elueringen med en lineær gradient av acetonitril i vann fra 1:9- til 3:7 i en hastighet på 200 ml/time i ca. 30 timer. Fraksjoner på 25 ml hver oppsamles og overvåkes ved HPLC. De deglukoteicoplanin-holdige fraksjonene (200-250) oppsamles, og n-butanol tilsettes. Etter omrøring konsentreres blandingen til et lite volum, etyleter tilsettes, og det faste stoffet som utskilles, oppsamles ved filtrering, vaskes med etyleter og tørkes ved 40°C under vakuum, og dette gir 0,5 g av vesentlig rent antibiotikum deglukoteicoplanin.
d) Fremstilling av teicoplanin
Teicoplanin fremstilles ved dyrking av stammen Actinoplanes
teichomyceticus ATCC 31121 som beskrevet i US patent 4.239.751 og renses ved hjelp av Sephadex®-kolonnekromatografi eller en annen ekvivalent renseteknikk.
Følgende eksempler Illustrerer den måte på hvilken oppfinnelsen utføres.
Eksempel 1
Fremstilling av av deglukoteicoplanin- n- butylesterhydroklorid
a) Fra antibiotikum L 17046
Til en omrørt suspensjon av 1,75 g antibiotikum L 17046 i 56
ml n-butanol, tilsettes 4,5 ml butanolisk 6,5 M hydrogenklorid ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 60-65°C og omrøres i 12 timer. Den klare oppløsningen som dannes, holdes ved romtemperatur natten over og konsentreres deretter under vakuum til et lite volum (-30 ml). Vann (200 ml) tilsettes, og den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat (200 ml). Det organiske laget separeres, butanolisk 1 M hydrogenklorid (1,2 ml) tilsettes, og oppløsningen konsentreres til et lite volum (-gO nil) under vakuum. Ved tilsetning av en blanding av eter/aceton 3:1- (v/v) utskilles et fast stoff som oppsamles, vaskes med eter og tørkes ved 40°C under vakuum i 8 timer, og dette gir 0,93 g antibiotikum deglukoteicoplanin n-butylesterhydroklorid.
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten i foregående eksempel 1, men ved å benytte teicoplanin, teicoplanin Ag komponent 2, antibiotikum L 17054 eller en hvilken som helst blanding derav istedenfor antibiotikum L 17046 som utgangsmateriale, oppnås den samme forbindelsen i lignende utbytter (fra 0,80 til 1,1 g, ved anvendelse av den samme molare mengde reaktant som i foregående eksempel.
Eksempel 2
Fremstilling av antibiotikum deglukoteicoplanin- n- oktylester-hvdroklorid
a) Fra antibiotikum L 17046
En suspensjon av 0,93 g antibiotikum L 17046 i 180 ml 1 M
oktanolisk hydrogenklorid omrøres ved 70°C i 10 timer. Den klare oppløsningen som dannes, avkjøles til 15°C, 800 ml eter tilsettes, og det faste stoffet som utskilles, oppsamles, vaskes med eter og tørkes under vakuum ved romtemperatur natten over, og dette gir 0,72 g av den urene tittel-esteren, som oppløses i 60 ml av en blanding av CH3OH/H2O 80:20 (v/v). Vann (400 ml) og 1 ml IN EC1 tilsettes til denne oppløsnin-gen, og den resulterende uklare blanding ekstraheres 2 ganger med 400 ml etylacetat. De organiske ekstraktene kombineres, og 1 mil N HC1 i 100 ml n-butanol tilsettes. Oppløsningen konsentreres til et sluttvolum på ca. 80 ml, og 100 ml av en blanding av etylacetat/eter 3:2 (v/v) -tilsettes. Den resulterende uklare oppløsning holdes ved 10°C i 3 dager. Et fast stoff utskilles og oppsamles, vaskes med eter og tørkes under vakuum ved romtemperatur natten over, og dette gir 0,16 g av den i tittelen angitte n-oktylester.
b) Fra antibiotikum deglukoteicoplanin
En suspensjon av 0,7 g deglukoteicoplanin i 40 ml 1 M
oktanolisk hydrogenklorid omrøres ved 65°C i 1 time. Den klare oppløsningen som dannes, opparbeides som beskrevet ovenfor, og dette gir 0,41 g av den i tittelen angitte n-oktylester.
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten i foregående eksempel 2 a), men ved å benytte teicoplanin, teicoplanin Ag komponent 2, eller antibiotikum L 17054 istedenfor L 17046 som utgangsmateriale, oppnås den samme tittelforbindelsen i lignende utbytter (fra ca. 0,15 til ca. 0,2 g, under anvendelse av den samme molare mengde av reaktant som i det foregående eksempel).
Eksempel 3
A) Fremstilling av antibiotikum deglukoteicoplanin-benzvlesterhvdroklorid
a) Ved behandling av antibiotikum L 17046 med benzylalkohol 1 M hydroklorid
En suspensjon av 18 g vesentlig rent antibiotikum L 17046 i 600 ml 1 M hydrogenklorid i benzylalkohol omrøres ved 60°C. Etter 15 min. dannes en klar oppløsning som omrøres i ytterligere 3 timer ved den samme temperaturen, deretter avkjøles oppløsningen til 15°C, og omrøring fortsettes ved romtemperatur i ytterligere 12 timer. Ved tilsetning av 4 liter av en blanding av n-heksan/eter 4:3 (v/v) utskilles et fast stoff som oppsamles, vaskes med 1 liter-eter og oppløses på nytt i 150 ml metanol. Oppløsningen fortynnes med 1 liter HgO og ekstraheres (pH 2,5) to ganger med 2 liter etylacetat. De organiske lagene kombineres, og en blanding av 10 ml 1 N HC1 i 200 ml n-butanol tilsettes, deretter konsentreres oppløsningen til et lite volum. Ved tilsetning av 1 liter av en blanding av n-heksan/eter 3:2 (v/v) utskilles et fast stof som oppsamles, vaskes med eter og tørkes under vakuum ved 40°C i 8 timer, og dette gir 8,5 g deglukoteicoplanin-benzylesterhydroklorid (analyse deglukoteicoplaninbenzyl-esterhydroklorid 70$, vann og oppløsningsmidler 15$, udefinerte urenheter 15$).
b) Ved behandling av antibiotikum L 17054 med 1 M hydrogenklorid i 90$ vandig benzylalkohol
Til en omrørt suspensjon av 10 g vesentlig rent antibiotikum L 17054 i 90 ml benzylalkohol, tilsettes 10 ml 37$ saltsyre ved 40°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 70°C og omrøring fortsettes i 30 min, deretter fjernes vann under vakuum (ca. 20 mm Hg) ved 70°C (badtemperatur). Benzen tilsettes, og deretter inndampes blandingen under redusert trykk for å fjerne eventuell vandig rest ved hjelp av azeotrop destillasjon. Deretter fortynnes blandingen med 100 ml 1 M hydrogenklorid i vandig benzylalkohol (fremstilt som angitt ovenfor). Den således oppnådde klare oppløsning omrøres ved 65°C i 6 timer avkjøles deretter til 15°C og opparbeides som beskrevet i foregående eksempel (eksempel 3 b), og dette gir 4,85 g deglukoteicoplanin-benzylesterhydroklorid (analyse: deglukoteicoplanin-benzylesterhydroklorid 75$, vann og oppløsnings-midler 15$, udefinerte urenheter 10$).
c) Ved behandling av teicoplanin med 2 M saltsyre i 80$ vandig benzylalkohol under vakuum og med gjentatte tilsetninger av benzen og 37$ saltsyre
Til en omrørt suspensjon av 10 g vesentlig ren teicoplanin i 80 ml benzylalkohol, tilsettes 20 ml 37$ saltsyre ved 40c. Blandingen holdes under vakuum (ca. 20 mm Hg) i ca. 60 min. under oppvarming til ca. 65°C (badtemperatur), deretter tilsettes 50 ml benzen, og blandingen inndampes under vakuum ved ca. 65°C. Etter 30 min. tilsettes en blanding av 5 ml 37$ saltsyre og 25 ml benzylalkohol til reaksjonsblandingen som deretter utsettes på nytt for anbringelsen under vakuum (ca. 20 mmHg, ca. 65°C) i 30 min. Deretter tilsettes 50 ml benzen, og det foretas inndampning som tidligere beskrevet. Skiftevise tilsetninger av blandinger av 5 ml 37$ saltsyre og 15 ml benzylalkohol og av 50 ml benzen utskilt ved behandlin-gen under vakuum, gjentas hver 30 min. i 8 timer. Deretter tilsettes 20 ml 37$ saltsyre og 100 ml benzen, mens vann og benzen inndampes under vakuum, og den resulterende klare oppløsning omrøres ved romtemperatur og -trykk under argonatmosfaere i 12 timer, og deretter helles reaksj ons-blandingen i 1,5 liter eter. Et fast stoff utskilles, og oppsamles, vaskes med eter og tørkes under vakuum ved romtemperatur natten over, og dette gir 10 g av den i tittelen angitte ester i uren form. Dette produkt oppløses i 150 ml metanol og 300 ml vann og 300 ml etylacetat tilsettes dertil under kraftig omrøring. Etter noen minutter tilsettes ytterligere 300 ml vann, 300 ml etylacetat og en blanding av 300 ml n-butanol/vann 1:2 (v/v). pE-verdien til det vandige laget justeres til 3,5, og den organiske fasen separeres. Den vandige fasen ekstraheres to ganger med etylacetat (600 ml hver gang). De organiske lagene kombineres, vaskes med 400 ml vann og konsentreres til et lite volum under vakuum. Ved tilsetning av eter utskilles et fast stoff som oppsamles, vaskes med eter og tørkes under vakuum ved romtemperatur natten over, og dette gir 6,1 g uren deglukoteicoplanin-benzylesterhydroklorid (analyse: deglukoteicoplanin-benzylesterhydroklorid 75$; vann og oppløsningsmiddel 15$;
udefinerte urenheter 10$).
B) Rensing av deglukoteicoplanin- benzylester ved
silisiumdioksvdgelkolonnekromatografi
Silisiumdioksydgel 60 (0,06-0,2 mm Merck) (10 g) tilsettes til en oppløsning av 2,5 g uren deglukoteicoplanin-benzylester (titer 65$) i 100 ml 90$ vandig metanol. Oppløsnings-middelet inndampes fullstendig under vakuum, og resten anbringes på en kromatografisk kolonne inneholdende 250 g silisiumdioksydgel oppslemmet i acetonitril (CH3CN).
Kolonnen utvikles ved i rekkefølge å benytte følgende oppløsningsmiddelblandinger
Eluatene kasseres, deretter elueres kolonnen med en lineær gradient av acetonitril i vann oppnådd ved blanding av 1,5 liter hver av oppløsningsmiddelblandingene CE3CN/H2O 94:6
(v/v) og CH3CN/H20 70:30 (v/v) i en hastighet på 200 ml/time. Fraksjoner på 25 ml oppsamles og analyeres ved EPLC. Fraksjoner inneholdende deglukoteicoplanin-benzylester kombineres (700 ml), n-butanolisk 0,05 M hydrogenklorid (250 ml) tilsettes dertil, og oppløsningsmidlene inndampes til et sluttvolum på ca. 30 ml. Ved tilsetning av eter (300 ml) utskilles et fast stoff som oppsamles, vaskes med eter og tørkes under vakuum ved 40°C i 48 timer, og dette gir 1,6 g vesentlig rent deglukoteicoplanin-benzylesterhydroklorid.
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten i det foregående eksempel 3 a), men ved å benytte teicoplanin, teicoplanin Ag komponent 2, deglukoteicoplanin eller antibiotikum L 17054 istedenfor antibiotikum L 17046 som utgangsmateriale, oppnås den samme tilttelforbindelsen i lignende utbytter (ved benyttelse av den samme molare mengde reaktant som i foregående eksempel).
Forbindelsen i tittelen oppnås også ved å starte med et materiale valgt fra teicoplanin Ag komponent- 2, antibiotikum L 17047 eller deglukoteicoplanin og ved vesentlig å følge fremgangsmåten i eksemplene 3b) eller 3 c) i vesentlig samme utbytter som eksemplifisert ovenfor.
Eksempel 4
a) N- benzvloksykarbonyl- deglukoteicoplanin ( N- CBZ- deglukoteicoplanin)
En oppløsning av 0,45 ml benzylklorformiat i 10 ml aceton tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av 2,5 g deglukoteicoplanin og 0,5 g natriumbikarbonat i 150 ml av blandingen vann/aceton 1:2 (v/v) ved 0-3°C. Etter 30 min. tilsettes 500 ml vann, og den resulterende oppløsning ekstraheres med 500 ml etyleter. Det organiske laget kasseres mens den vandige fasen justeres til pE 3,5 med 1 N EC1 og ekstraheres med 600 ml av blandingen etylacetat/n-butanol 2:1
(v/v). Det organiske laget separeres, vaskes med 200 ml vann og konsentreres deretter til et lite volum under redusert trykk. Ved tilsetning av etyleter utskilles et fast stoff som oppsamles, vaskes med eter og tørkes under vakuum ved 40°C natten over, og dette gir 2,7 g av vesentlig ren n-benzyloksykarbonyldeglukoteicoplanin.
b) N- benzyloksykarbonyldeglukoteicoplanin- pivaloyloksymetylester
Til en omrørt oppløsning av 0,7 g N-benzyloksykarbonyl-deglukoteicoplanin i 20 ml dimetylformamid tilsettes 0,1 ml trietylamin (TEA), 0,1 ml klormetylpivalat og 35 mg natrium-iodid ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 45°C i 4 timer, og deretter tilsettes ytterligere 0,1 ml TEA og 0,15 ml klormetylpivalat. Etter å ha holdt denne blanding i ca. 4 timer ved 45°C og natten over ved romtemperatur, tilsettes ytterligere 0,1 ml TEA og 0,1 ml klormetylpivalat. Denne blanding omrøres deretter i ca. 24 timer ved romtemperatur, og deretter tilsettes 400 ml eter under kraftig omrøring. Den oljeaktive forbindelser som utskilles, behandles med 200 ml av blandingen aceton/eter 1:9 (v/v), deretter foretas oppsamling, vasking med eter og tørking natten over under vakuum ved romtemperatur, og dette gir 0,72 g uren n-benzyloksykarbonyldeglukoteicoplanin-pivaloyloksymetylester. Dette produktet er rent nok til å kunne underkastes reaksjon med fjerning av beskyttelsesgruppe. En prøve renses ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi og eluering med en lineær gradient av metylenklorid/metanol fra 95:5 til 50:50 (v/v), og dens analytiske data er rapportert i
tabellene I-III.
c) Deglukoteicoplanin- pivaloyloksymetylester
i) Til en oppløsning av 1,6 g uren n-benzyloksykarbonyl-deglukoteicoplanin-pivaloyloksymetylester oppnådd ifølge b) ovenfor i 400 ml metanol, tilsettes 1,2 g 5$ palladium på
karbon. Den resulterende suspensjon underkastes hydrolyse ved romtemperatur og omgivelsestrykk. Etter 30 min. er ca. 96 ml hydrogen absorbert. Reaksjonen er fullstendig. Katalysatoren frafUtreres, vaskes med 600 ml av blandingen metanol/0,1 N HC1 8:2 (v/v) og kasseres. Til det kombinerte filtrat tilsettes 400 ml N-butanol, og den resulterende oppløsning konsentreres til et lite volum under redusert rykk. Ved tilsetning av etyleter utskilles et fast stoff som oppsamles, vaskes med eter og tørkes under vakuum ved romtemperatur natten over, hvilket gir 1,33 g uren deglukoteicoplanin-pivaloyloksymetylester.
i i ) Rensing av deglukoteicoplanin- pivalovloksvmetvlester
Produktet oppnådd i 4 c) (i) ovenfor (1,33 g) oppløses i 100 ml av blandingen metanol/acetonitril 15:85 (v/v), og den resulterende oppløsning anbringes på en kolonne med 300 g silisiumdioksydgel 60 Merck (0,06-0,20 mm) i acetonitril. Kolonnen utvikles i rekkefølge med 500 ml hver av følgende oppløsningsmiddelblandinger:CH3CN/CH30E 90:10, 85:15, 80:20, 75:25 70:30 og 65:35 (v/v), mens fraksjoner på 150 ml hver oppsamles i en hastighet på 450 ml/time. De produktholdige fraksjonene (fraksjoner 24-19) kombineres, n.butanolisk 0,05 M hydrogenklorid tilsettes, og oppløsningsmidlene inndampes ved 35°C under vakuum til et sluttvolum på -150 ml. Det faste stoffet som utskilles, oppsamles, vaskes med etyleter og tørkes under vakuum ved romtemperatur natten over, og dette gir 0,44 g vesentlig rent antibiotikum deglukoteicoplanin-pivaloyloksymetylesterhydroklorid.
Eksempel 5
a) N- benzvloksvkarbonvldeglukoteicoplaninetvIester
N-benzyloksykarbonyl-deglukoteicoplanin oppnådd ifølge
eksempel 4 a) (lg) oppløses i dimetylf ormamid (30 ml), og finpulverisert kaliumkarbonat (70 mg) tilsettes dertil.
Blandingen omrøres inntil en oppløsning oppnås, og deretter tilsettes etylbromid (0,2 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullført, og deretter helles reaksjonsblandingen i vann (500 ml), og pH-verdien justeres til ca. 8 med kaliumbikarbonat. Denne blanding ekstraheres med etylacetat (3 x 300 ml), og den organiske fasen kombineres, vaskes med vann og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i etylacetat (50 ml), og reaksjonsproduktet utfelles ved tilsetning av etyleter. Når utfellingen er fullstendig, utvinnes det faste stoffet ved filtrering og tørkes, hvilket gir 0,8 g N-benzyloksykarbonyldeglukoteicoplaninetylester.
b) Deglukoteicoplaninetylester
N-benzyloksykarbonyldeglukoteicoplaninetylester (544 mg)
oppnådd i 5 a) ovenfor oppløses i etanol (5 ml). Til denne oppløsning tilsettes 5$ palladium på karbon (50 mg). Hydrogen bobles i den omrørte blanding ved omgivelsestrykk og-temperatur. Når reaksjonen er fullstendig, filtreres reaksjonsblandingen, den oppsamlede katalysatoren vaskes med etanol og kasseres, og etyleter (200 ml) tilsettes til den kombinerte etanoliske oppløsning. Et bunnfall dannes, og oppsamles ved filtrering og tørkes i luften, og dette gir 450 mg av et hvitaktig produkt som er deglukoteicoplaninetylester.
Eksempel 6
Fremstilling av deglukoteicoplanin- 4- klorbutvlester
Tørr hydrogenklorid bobles inn i en omrørt suspensjon av 10 g (ca. 5,4 mmol) teicoplanin i 400 ml tørr tetrahydrofuran under opprettholdelse av temperaturen ved 45-50°C. Etter 36 timer konsentreres den resulterende oppløsning til et lite volum under redusert trykk ved 35°C, deretter tilsettes eter, og det faste stoffet som utskilles, oppsamles, vaskes med eter og oppløses på nytt i 1 liter av en blanding av acetonitril:vann 20:80 (v/v). Den resulterende oppløsning anbringes på en kolonne inneholdende 0,6 kg silanert silisiumdioksydgel (0,06-0,2 mm) Merck preparert i 0,2$ vandig ammoniumformiat. Kolonnen utvikles med en lineær gradient fra 30 til 90$ CH3CN i E20 i 20 timer i en hastighet på ca. 300 ml/time, og 20 ml fraksjoner oppsamles. Fraksjonene inneholdende den i tittelen angitte forbindelse, kombineres, n-butanol (v/v) tilsettes, og oppløsningsmidlene inndampes under vakuum ved 45°C. Den faste resten tritureres med eter, blir deretter oppsamles, vasket med eter og tørket i vakuum ved 40°C natten over, og dette gir 3,2 g av tittelforbindelsen i ren form, og som fri base.
Eksempel 7
a) Fremstilling av N- BOC- deglukoteicoplanin
Til en omrørt oppløsning av deglukoteicoplaninhydroklorid
(1,25 g, 1 mmol) i DMF (20 ml) tilsettes 2,4,5-triklor-t-butylkarbonat (340 mg, 1,1 mmol, Janssen) og trietylamin (0,7 ml). Blandingen holdes natten over ved romtemperatur, og deretter tilsettes vann (200 ml) og pH-verdien justeres til pH 2 ved tilsetning av N HC1. Produktet ekstraheres med 150 ml etylacetat:n-butanol 3:1 (v/v). De organiske lagene oppsamles og konsentreres til ca. 40 ml, og deretter tilsettes eter (250 ml). Etter henstand natten over ved 0°C filtreres suspensjonen, det utvunnede produkt vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 50°C. Utbytte 1,1 g av den rene tittelforbindelsen.
b) Fremstilling av metvlester av N- BOC- deglukoteicoplanin
Til en omrørt oppløsning av N-BOC-deglukoteicoplanin (500 mg, 0385 mmol) i DMF (10 ml), tilsettes finmalt KHC03 (40 mg) og metyliodid (30 pl). Blandingen omrøres ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullstendig (3 timer), deretter tilsettes vann (100 ml), og blandingen ekstraheres 3 ganger med n-butanol (100 ml). De organiske ekstraktene vaskes med vann og konsentreres til 20 ml i vakuum ved 50°C. Reaksjonsproduktet utfelles ved tilsetning av eter (200 ml). Etter henstand natten over ved 0°C oppsamles produktet ved filtrering, vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 50°C, og dette gir 320 mg av tittelforbindelsen.
c) Fremstilling av deglukoteicoplanin- metylestertri-fluoracetatsalt
Metylester av N-BOC-deglukoteicoplanin oppnådd i 7 b) ovenfor, omrøres med 2 ml trifluoreddiksyre. Etter 30 min. utfelles produktet ved tilsetning av eter, filtreres, vaskes med eter og tørkes. Utbytte 300 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 8
a) Fremstilling av N- B0C- deglukoteicoplanin- 2-( N-morfolinvl) etvlester
I en kolbe utstyrt med en magnetisk rører og en tørkeventil, oppløses N-BOC-deglukoteicoplanin (430 mg, 0,331 mmol), KEC03 (132,5 mg, 1,32 mmol) og N-(2-kloretyl)morfolinhydroklorid (123,1 mg, 0,662 mmol) suksesivt i DMF (4 ml). Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 50 timer, deretter tilsettes ytterligere 60 mg N-(2-kloretyl)-morfolinhydroklorid og 30 mg KHCO3, idet reaksjonen fortsettes i ytterligere 15 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (30 ml), og ekstraheres med n-butanol (2 x 50 ml). De organiske lagene kombineres og inndampes i vakuum ved 50°C. Resten behandles med 100 ml eter, oppsamles og tørkes i luften, og dette gir 450 mg uren tittelforbindelse som renses ved "flamme-kromatografi" på 100 g silisiumdioksydgel (20-400 mesh, Merck) og eluering med en blanding av CHgClg/MeOH/NHs 37$-80:20:1. Fraksjonene inneholdende det rene produkt kombineres og inndampes i vakuum. Den faste resten behandles med eter, filtreres og tørkes i luften, og dette gir 150 mg av tittelforbindelsen.
b) Fremstilling av deglukoteicoplanin- 2-( N- morfolinyl )-etylester, bis- trifluoracetat
N-B0C-deglukoteicoplanin-2-(N-morfolinyl)etylester (150 mg), fremstilt i 8 a) ovenfor, suspeneres i CHgClg (1 ml) og 1 ml trifluoreddiksyre tilsettes under omrøring. Etter 20 min. fortynnes blandingen med etyleter (60 ml), og etter henstand i 30 min. oppsamles det faste stoffet, vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 40°C natten over. Utbytte 150 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 9
a) Fremstilling av N- B0C- deglukoteicoplanin- 2- hydroksy-etylester
N-BOC-deglukoteicoplanin (450 mg, 0,346 mmol) oppløses i 5 ml DMF, KHCO3 (105 mg, 1,05 mmol) og 2-brometanol (430 mg, 346 mmol) tilsettes suksessivt, hvoretter omrøring fortsettes ved romtemperatur natten over. KHCO3 (50 mg) tilsettes igjen, og deretter holdes blandingen ved 50°C i 4 timer. Suspensjonen avkjøles, fortynnes med vann (60 ml) og ekstraheres med n-butanol (2 x 50 ml), deretter kombineres de organiske fasene, vaskes med vann og konsentreres i vakuum ved 50°C. Resten, oppløst i 1 ml med etanol, utfelles ved tilsetning av 100 ml eter. Peroduktet filtreres, vaskes med eter og tørkes i luften, hvilket gir 455 mg uren tittelforbindelse som renses gjennom en "f lammekromatografikolonne" inneholdende 60 g Lichroprep RP-8 (40-63 pm Merck) preparert i HgO/acetonitril 90:10. Kolonnen utvikles med en lineær gradient fra 10 til 40$ av CH3CN ved et trykk på 0,5 atmosfærer, hvorved 15 ml fraksjoner oppsamles. Fraksjoner inneholdende den rene forbindelsen kombineres, tilsettes n-butanol (v/v), og oppløsningsmiddelet inndampes under vakuum ved 50°C. Resten tritureres med eter, filtreres og tørkes i vakuum ved 50°C, og dette gir 190 mg ren tittelforbindelse.
b) Fremstilling av deglukoteicoplanin- 2- hydroksyetyl-estertrifluoracetat
N-B0C-deglukoteicoplanin-2-hydroksyetylester (190 mg), oppnådd som i 9 a) ovenfor, suspenderes i 1 ml CEgClg, og under omrøring tilsettes 1 ml CF3COOH. Etter 10 minutter inndampes oppløsningsmiddelet, og resten tritureres med eter, filtreres, vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 50°C natten over. Utbytte 155 mg ren tittelforbindelse.
Eksempel 10
a) Fremstilling av deglukoteicoplanin- N- benzyloksykarbonyl- 2- brometyIester
N-CBZ-deglukoteicoplanin (1,5 g) oppløses i- 50 ml DMF. Til denne oppløsning tilsettes KHCO3 (150 mg) og 1,2-dibrommetan (1 ml), og deretter omrøres blandingen i 25 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen dryppes i 900 ml etyleter, og det faste stoffet som dannes, filtreres, vaskes med eter og tørkes i luften, og dette gir 1,5 g urent materiale. Dette materiale oppløses i en minimum mengde MeOH og fortynnes med etylacetat (500 ml); den organiske oppløsningen vaskes med 5 00 ml vann inneholdende NaHC03 (0,5 g) og NaCl (1,5 g). Den organiske fasen tilsettes noe n-butanol og konsentreres til 10 ml, etyleter tilsettes og det faste stoffet filtreres, vaskes og tørkes under vakuum ved 50°C. Utbytte 1,2 g ren tittelforbindelse.
b) Fremstilling av deglukoteicoplanin- 2- brometylesterhydroklorid
Deglukoteicoplanin-N-benzyloksykarbonyl-2-brommetylester (1
g), fremstilt ifølge 10 a) ovenfor, oppløses i en blanding av N HC1 (30 ml) og MeOE (120 ml). Til denne oppløsning
tilsettes 5$ palladium på BaS04 (1 g). Hydrogen bobles i den omrørte blanding ved omgivelsestrykk og -temperatur. Når hydrogeneringen er fullført (3 timer), filtreres reaksjonsblandingen, den oppsamlede katalysator vaskes med metanol (150 ml) og kasseres, silanert silisiumdioksydgel 60 (10 g, Merck) tilsettes, og blandingen inndampes til tørrhet under vakuum. Den faste resten anbringes på toppen av en kolonne inneholdende 250 g av den samme silisiumdioksydgel, preparert i H2O/CH3CN 75:25, beregnet på volum. Kolonnen utvikles med en lineær gradient fra 25 til 70$ CH3CN i HgO mens 20 ml fraksjoner oppsamles. Fraksjoner inneholdende den rene tittelforbindelsen kombineres, n-butanol(v/v) tilsettes, og oppløsningsmidlene inndampes under vakuum ved 45°C, den faste resten triturerer med eter, oppsamles deretter ved filtrering, vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 40°C natten over. Utbytte 100 mg av ren tittelforbindelse.
Eksempel 11
a) Fremstilling av deglukoteicoplanin- N- benzyloksykarbonyl- 2- fluoretylester
Til en oppløsning av N-CBZ-deglukoteicoplanin (1,5 g g, 1 mmol) i 50 ml DMF, tilsettes KHCO3 (150 mg, 1,5 mmol) og 1-brom-2-fluoretan (0,2 ml, 2,68 mmol) suksessivt.
Blandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer og helles deretter i en oppløsning av 600 ml etyleter og 300 ml heksan. Bunnfallet filtreres, vaskes med eter og tørkes i luften, og dette gir 1,75 g urent produkt. Dette oppløses i en minimum-mengde MeOH, og helles i 500 ml etylacetat, deretter vaskes den organiske oppløsning først med 500 ml vann inneholdende NaBC03 (1 g) og NaCl (5 g), deretter med rent vann (200 ml). Den organiske fasen fortynnes med n-butanol (100 ml) og inndampes under vakuum til et sluttvolum på 20 ml. Ved tilsetning av eter utskilles et fast stoff som oppsamles, vaskes med eter og tørkes i luften, og dette gir 1 g halvren forbindelse. Rensingen foretas på en kolonne inneholdende 250 g silanert silisiumdioksydgel 60 (Merck) preparert i CE3CN 35$ i vann. Kolonnen utvikles med 4 liter lineær gradient fra 35 til 55$ av CH3CN i vann under oppsamling av 20 ml fraksjoner. Fraksjoner inneholdende den rene tittelforbindelsen kombineres, n-butanol (v/v) tilsettes, og oppløsnings-midlene inndampes under vakuum ved 45°C. Resten tritureres med eter, filtreres, vaskes og tørkes i vakuum ved 45°C natten over. Utbytte 0,5 g ren tittelforbindelse.
b ) Fremstilling av deglukoteicoplanin- 2- fluoretylester-hvdroklorid
N-benzyloksykarbonyldeglukoteicoplanin-2-fluoretylester (400 mg) oppnådd ifølge 11 a) ovenfor, oppløses i 50 ml (0,1 N HCl/MeOH 3:7 (v/v), og 400 mg 5$ palladium på BaS04 tilsettes. Den resulterende suspensjon underkastes hydrogeno-lyse ved romtemperatur og omgivelsestrykk. Etter 2 timer frafUtreres katalysatoren, vaskes med 50 ml MeOH, og kasseres. De organiske oppløsningsmidlene kombineres, og silanert silisiumdioksydgel 60 (5 g) tilsettes dertil. Etter passende omrøring strippes oppløsningmiddelet under vakuum, og resten anbringes på toppen av en kromatografisk kolonne preparert med 50 g silanert silisiumdioksydgel 60 preparert i CH3CN 50$ i vann ved pH 3. Kolonnen utvikles med 1 liter av en lineær gradient fra 5 til 25$ av CE3CN i vann ved pE 3 (EC1 10$), under oppsamling av 20ml fraksjoner. Fraksjoner inneholdende den rene tittelforbindelsen (36-70) kombineres, n-butanol (v/v) tilsettes, og oppløsningsmidlene inndampes under vakuum ved 45°C. Resten tritureres med eter, blir deretter oppsamlet, vasket og tørket i vakuum ved 40°C natten over, og dette gir 50 g ren tittelforbindelse.
Eksempel 12
Fremstilling av deglukoteicoplanin- 2- brometylesterhydroklorid via " N- sal ievl iden"- beskyttelse
Til en oppløsning av deglukoteicoplanin (3 g, 2 mmol) i 50 ml DMF, tilsettes salicylaldehyd (0,5 ml, 4,7 mmol), og oppløsningen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen helles i 500 ml eter, og bunnfallet oppsamles og vaskes med eter. Den således oppnådde N-salicylidendeglukoteicoplanin oppløses i 100 ml DMF, KHC03 (300 mg) og 1,2-dibrommetan (2 ml) tilsettes. Blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur, og helles deretter i en oppløsning av eter (1,5 1) og n-heksan (0,5 1). Det faste stoffet som utfelles, oppsamles ved filtrering, vaskes med eter og oppløses i 50 ml MeOH. Denne oppløsning fortynnes med etylacetat (500 ml) og vaskes med vann (2 x 0,5 1). Den organiske fasen separeres, n-butanol tilsettes, og oppløsningsmidlene inndampes til ca. 30 ml, hvoretter eter tilsettes. Det faste stoffet som utfelles, oppsamles, vaskes med eter og tørkes i luften. Utbytte 3 g uren N-salicylidendeglukoteicoplanin-2-brometylester. Ved rensing av dette produktet på en kolonne inneholdende 300 g silisiumdioksydgel preparert i CHgClg og utvikling med en gradient 1/15$ MeOH i CEClg under oppsamling av 20 ml fraksjoner oppnås først n-salicylidenester og deretter tittelforbindelsen. (Dette produktet viser den samme tg-verdien i EPLC-analyse som forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 18).
IR-, NMR- og massedata er i overensstemmelse med strukturen gitt for forbindelsene i de ovenfor angitte eksempler 1-20.
Claims (3)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreesterderivater av deglukoteicoplanin med den generelle formel:
hvor
R er valgt fra: ( C1- C12 )alkyl, halogentC-^-C^ )alkyl, ( C^ Cq JalkoksyfC^^-Cig )-
alkyl, fenyl)alkyl, (<C>g-C^o) alkanoyloksymetyl, gruppen
hvor R<2> og R<3> sammen med det tilstøtende nitrogenatom representerer morfolino; en gruppe med formelen:
hvor m er det hele tallet 2 eller 3, n er et helt tall fra 2 til 10, idet et av hydrogenatomene i en av -CHg-gruppene kan erstattes med en metylgruppe, eller R- betyr en gruppe med formelen:
hvor m er det hele tallet 2 eller 3, n er et helt tall fra 1 til 10, idet ett av hydrogenatomene i en av -CH2-gruppene kan erstattes med en metylgruppe, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved
at man enten a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R er valgt fra (C4-C12)alkyl, (C1-C3)alkoksy(Ci-C12)<a>lkyl, fenyl (C^-C^)alkyl, halogen(C4-C^2 )alkyl, unntatt 3-poly-halogen(C4-C^2)alkyl, eller en gruppe med formelen:
hvor m er det hele tallet 2 eller 3, n er et helt tall fra 2 til 10, idet ett av hydrogenatomene- i en av -CH2-gruppene kan erstattes med en metylgruppe, eller en gruppe med formelen:
hvor m er det hele tallet 2 eller 3, n er et helt tall fra 1 til 10 og, idet ett av hydrogenatomene i en av -CH2-gruppene kan erstattes med en metylgruppe; underkaster en forbindelse med formelen:
hvor R<1> representerer hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe, A representerer hydrogen eller en N-[(C^q-C-q )alifatisk acyl]-p<->D-glukosaminylgruppe, B representerer hydrogen eller en N-acetyl-p<->D-glukosaminylgruppe, Z representerer hydrogen eller en a-D-mannosylgruppe, forutsatt at alle sukkergruppene er bundet til peptidkjernen gjennom O-glykosidbindinger, for en regulert forestring ved omsetning derav med et overskudd av en alkohol med formel ROH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en syrekatalysator, fortrinnsvis hydrogenklorid, ved en temperatur mellom 50 og 80°C; eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R har den ovenfor angitte betydning, men unntatt halogen(C^-Cigjalkyl, omsetter et N-beskyttet deglukoteicoplaninderivat av formel II med en forbindelse med formel RX hvor R har den ovenfor angitte betydning og X representerer et klor-, brom- eller jodatom, i et inert organisk oppløs-ningsmiddel og ved en temperatur fra -5 til 50"C; eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R er halogen(C^-C^2)<a>lkyl eller p<->poly-halogen{C^-C^g)alkyl, omsetter et N-beskyttet deglukoteicoplaninderivat av formel II i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et karbodiimid, med et kondensasjonsmiddel i nærvær av et overskudd av en alkohol med formel ROH hvor R har den ovenfor angitte betydning, ved en temperatur mellom -5°C og romtemperatur;
og, om nødvendig, fjerner en N-beskyttende gruppe og, om ønsket, omdanner en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav la), karakterisert ved at syrekatalysatoren er 37 $ saltsyre, reaksjonen utføres under redusert trykk, den sure alkoholen som inndampes, tilbakeføres, og vannet som er til stede fjernes fra reaksjonsmediet ved hjelp av azeotrop destillasjon med et egnet vandig azeotropdannende inert oppløsnings-middel .
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 b), karakterisert ved at det N-beskyttede deglukoteicoplaninderivatet fortrinnsvis er et alkalimetall, sølv- eller blysalt av en N-beskyttet deglukoteicoplanin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848415092A GB8415092D0 (en) | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Ester derivatives |
PCT/EP1985/000262 WO1986000075A1 (en) | 1984-06-13 | 1985-06-02 | Carboxylic acid ester derivatives of deglucoteicoplanin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO860512L NO860512L (no) | 1986-02-12 |
NO172051B true NO172051B (no) | 1993-02-22 |
NO172051C NO172051C (no) | 1993-06-02 |
Family
ID=10562381
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO86860512A NO172051C (no) | 1984-06-13 | 1986-02-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreesterderivater og deglukoteicoplanin |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4954483A (no) |
EP (1) | EP0216775B1 (no) |
JP (1) | JPS61502335A (no) |
KR (1) | KR930000052B1 (no) |
CN (1) | CN85105429A (no) |
AR (1) | AR243898A1 (no) |
AT (1) | ATE42751T1 (no) |
AU (1) | AU585240B2 (no) |
CA (1) | CA1250095A (no) |
DE (1) | DE3569931D1 (no) |
DK (1) | DK52886A (no) |
ES (1) | ES8609366A1 (no) |
FI (1) | FI85147C (no) |
GB (1) | GB8415092D0 (no) |
GR (1) | GR851327B (no) |
HU (1) | HU201779B (no) |
IL (1) | IL75475A0 (no) |
NO (1) | NO172051C (no) |
NZ (1) | NZ212388A (no) |
PH (1) | PH21439A (no) |
PT (1) | PT80621B (no) |
WO (1) | WO1986000075A1 (no) |
ZA (1) | ZA854204B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU579120B2 (en) * | 1983-12-16 | 1988-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
GB8428619D0 (en) * | 1984-11-13 | 1984-12-19 | Lepetit Spa | Derivatives of antibiotic l 17046 |
GB8704847D0 (en) * | 1987-03-02 | 1987-04-08 | Lepetit Spa | Substituted alkylamides of teicoplanin compounds |
US5135857A (en) * | 1987-07-03 | 1992-08-04 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Process for the preparation of de-mannosyl teicoplanin derivatives |
US5500410A (en) * | 1989-03-29 | 1996-03-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Substituted alkylamide derivatives of teicoplanin |
CA2095725A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-06 | Adriano Malabarba | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics and a process for preparing them |
US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
ATE274524T1 (de) * | 1995-07-05 | 2004-09-15 | Aventis Bulk S P A | Reinigung von dalbeheptide-antibiotika mittels isoelektrofokussierung |
JP2000508671A (ja) | 1996-04-23 | 2000-07-11 | バイオサーチ・イタリア・ソチエタ・ペル・アチオニ | 抗生物質a40926のアミド誘導体の改善された化学的製造法 |
WO2004045637A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
US20060074014A1 (en) * | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
US7119061B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
WO2005105829A2 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Theraptosis S.A. | Caspase-2 inhibitors and their biological applications |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4322343A (en) * | 1980-12-18 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Pseudo-aglycone of actaplanin |
RO86375A (ro) * | 1982-03-24 | 1985-03-15 | Eli Lilly And Co,Us | Procedeu pentru prepararea antibioticului a 41030 |
ZA831984B (en) * | 1982-03-24 | 1984-04-25 | Lilly Co Eli | A41030 antibiotics and their production |
FI73697C (fi) * | 1982-06-08 | 1987-11-09 | Lepetit Spa | Foerfarande foer framstaellning av individuella faktorer 1, 2, 3, 4 och 5 av teikomysin a2. |
US4462942A (en) * | 1982-07-30 | 1984-07-31 | Eli Lilly And Company | A47934 Antibiotic and process for production thereof |
US4495179A (en) * | 1982-12-20 | 1985-01-22 | Eli Lilly And Company | A51568 Antibiotic and process for producing thereof |
US4521335A (en) * | 1983-07-13 | 1985-06-04 | Smithkline Beckman Corporation | Aglycone and pseudo-aglycones of the AAD 216 antibiotics |
US4537715A (en) * | 1983-10-21 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic CUC/CSV and process for its production |
US4497802A (en) * | 1983-10-21 | 1985-02-05 | Eli Lilly And Company | N-Acyl glycopeptide derivatives |
AU579120B2 (en) * | 1983-12-16 | 1988-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
-
1984
- 1984-06-13 GB GB848415092A patent/GB8415092D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-30 GR GR851327A patent/GR851327B/el unknown
- 1985-06-02 DE DE8585903239T patent/DE3569931D1/de not_active Expired
- 1985-06-02 WO PCT/EP1985/000262 patent/WO1986000075A1/en active IP Right Grant
- 1985-06-02 EP EP85903239A patent/EP0216775B1/en not_active Expired
- 1985-06-02 HU HU853054A patent/HU201779B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-02 AU AU45465/85A patent/AU585240B2/en not_active Ceased
- 1985-06-02 AT AT85903239T patent/ATE42751T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-02 KR KR1019860700082A patent/KR930000052B1/ko active IP Right Grant
- 1985-06-02 US US07/243,168 patent/US4954483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-02 JP JP60502999A patent/JPS61502335A/ja active Pending
- 1985-06-04 ZA ZA854204A patent/ZA854204B/xx unknown
- 1985-06-10 IL IL75475A patent/IL75475A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 AR AR85300685A patent/AR243898A1/es active
- 1985-06-11 PT PT80621A patent/PT80621B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 NZ NZ212388A patent/NZ212388A/xx unknown
- 1985-06-12 ES ES544090A patent/ES8609366A1/es not_active Expired
- 1985-06-12 CA CA000483725A patent/CA1250095A/en not_active Expired
- 1985-06-13 PH PH32409A patent/PH21439A/en unknown
- 1985-07-16 CN CN198585105429A patent/CN85105429A/zh active Pending
-
1986
- 1986-02-04 DK DK52886A patent/DK52886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-02-12 NO NO86860512A patent/NO172051C/no unknown
- 1986-10-31 FI FI864453A patent/FI85147C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT80621B (pt) | 1987-08-19 |
NO172051C (no) | 1993-06-02 |
CA1250095A (en) | 1989-02-14 |
AU4546585A (en) | 1986-01-10 |
US4954483A (en) | 1990-09-04 |
DK52886D0 (da) | 1986-02-04 |
FI864453A0 (fi) | 1986-10-31 |
ES544090A0 (es) | 1986-09-01 |
ES8609366A1 (es) | 1986-09-01 |
NZ212388A (en) | 1988-11-29 |
FI85147C (fi) | 1992-03-10 |
PT80621A (en) | 1985-07-01 |
AU585240B2 (en) | 1989-06-15 |
WO1986000075A1 (en) | 1986-01-03 |
HUT41820A (en) | 1987-05-28 |
ZA854204B (en) | 1986-02-26 |
DK52886A (da) | 1986-02-04 |
DE3569931D1 (en) | 1989-06-08 |
GB8415092D0 (en) | 1984-07-18 |
EP0216775A1 (en) | 1987-04-08 |
JPS61502335A (ja) | 1986-10-16 |
EP0216775B1 (en) | 1989-05-03 |
NO860512L (no) | 1986-02-12 |
FI864453A (fi) | 1986-10-31 |
GR851327B (no) | 1985-11-25 |
KR930000052B1 (ko) | 1993-01-06 |
FI85147B (fi) | 1991-11-29 |
PH21439A (en) | 1987-10-20 |
CN85105429A (zh) | 1987-01-14 |
ATE42751T1 (de) | 1989-05-15 |
KR860700122A (ko) | 1986-03-31 |
IL75475A0 (en) | 1985-10-31 |
HU201779B (en) | 1990-12-28 |
AR243898A1 (es) | 1993-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5912226A (en) | Anhydro- and isomer-A-21978C cyclic peptides | |
NO172051B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreesterderivater og deglukoteicoplanin | |
NZ199197A (en) | Antibiotic a-4696 complex and factors b1,b2,b3,c1a,c3 and e1;growth promoting compositions;and actinoplanes missouriensis atcc 31680,31682 and 31683 | |
US5039789A (en) | A54145 cyclic peptides | |
DK167815B1 (da) | Antibiotikum a 40926 mannosyl-aglycon og farmaceutisk acceptable additionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et medikament samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
DK161092B (da) | Antibiotisk stof, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende det og mikroorganismestamme til brug ved fremstilling af det | |
NO314150B1 (no) | Amidderivater av antibiotika A-40926, fremgangsmåte for fremstilling av samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samtfarmasöytisk sammensetning inneholdende samme | |
KR960014104B1 (ko) | 테이코플라닌 화합물의 치환 알킬아미드 | |
KR960013074B1 (ko) | 글리코펩티드 항생물질 | |
US5028590A (en) | Derivatives of A54145 cyclic peptides | |
JPH10508026A (ja) | アザシクロヘキサペプチド化合物 | |
RU2078768C1 (ru) | Амидные производные тейкопланина или их фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли, способ получения тейкопланиновых производных и фармацевтическая композиция | |
EP0276740A1 (en) | N15-alkyl and N15,N15-dialkyl derivates of teicoplanin compounds | |
US4661470A (en) | Ester derivatives of antibiotic L 17046 | |
IE71942B1 (en) | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanins | |
US4914187A (en) | Ester derivatives of antibiotic L 17046 | |
EP0316712A2 (en) | 22-Dechloroteicoplanins | |
NZ231468A (en) | 63 c-amido-teicoplanin antibiotic derivatives and their preparation from 63 c-carboxy-teicoplanin derivatives | |
JPH0213392A (ja) | ペプチド抗生物質 | |
JPH089625B2 (ja) | テイコプラニン誘導体 | |
EP0448940B1 (en) | Process for the preparation of mannosyl teicoplanin derivatives and mannosyl teicoplanin aglycone | |
US5438117A (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
EP0326873A2 (en) | Teicoplanin hydrazides | |
GB2148303A (en) | Glycopeptide antibiotic cuc/csv and processes for its production | |
WO1992010516A1 (en) | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics, and a process for preparing them |