NO169771B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av polycykliske forbindelser med biocid aktivitet - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av polycykliske forbindelser med biocid aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO169771B NO169771B NO854551A NO854551A NO169771B NO 169771 B NO169771 B NO 169771B NO 854551 A NO854551 A NO 854551A NO 854551 A NO854551 A NO 854551A NO 169771 B NO169771 B NO 169771B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- benzo
- propanediol
- compound
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-10-yl Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- MYKQKWIPLZEVOW-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[a]carbazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 MYKQKWIPLZEVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- FTMRMQALUDDFQO-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,3-b][1]benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC=CC=C4OC3=CC2=C1 FTMRMQALUDDFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- MOWKTPHUWHQZSC-UHFFFAOYSA-N 3h-naphtho[1,2-g]indole Chemical group C1=CC=C2C3=CC=C4C=CNC4=C3C=CC2=C1 MOWKTPHUWHQZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- WYAKNOROQVZSDA-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,1-e][1]benzothiole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C=CS1)=C1C=C2 WYAKNOROQVZSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWMISBRPSJFHIR-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,3-b][1]benzothiole Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC=CC=C4SC3=CC2=C1 UWMISBRPSJFHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 7
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- QWGRWMMWNDWRQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(C)CO QWGRWMMWNDWRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGFOTZLGPPWNPY-UHFFFAOYSA-N 7h-benzo[c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21 UGFOTZLGPPWNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 2-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- QKQSEQNMQDGQCU-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-b][1]benzothiole-5-carbaldehyde Chemical compound S1C2=C3C=CC=C[C]3C(C=O)=CC2=C2[C]1C=CC=C2 QKQSEQNMQDGQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZRBQZDBFJEIOG-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-g][1]benzofuran-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C4C=C(C=O)OC4=C3C=CC2=C1 AZRBQZDBFJEIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOLFADDNVPDXBT-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,1-g][1]benzofuran-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C3=C(OC(C=O)=C4)C4=CC=C3C=CC2=C1 AOLFADDNVPDXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLNLTGJPVLLPRS-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,1-g][1]benzofuran-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(OC(CO)=C4)C4=CC=C3C=CC2=C1 OLNLTGJPVLLPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIIPMMHSSJGYHG-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,1-g][1]benzothiole-7-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC3=CC=C(C=CS4)C4=C3C2=C1 NIIPMMHSSJGYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLSPEVYSBFOMPK-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,3-b][1]benzofuran-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(OC=3C4=CC=CC=3)C4=CC2=C1 NLSPEVYSBFOMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROEOVWIEALGNLM-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b]carbazole Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC2=C1 ROEOVWIEALGNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- YEUHHUCOSQOCIX-UHFFFAOYSA-N Benzo[b]naphtho[2,1-d]thiophene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1S2 YEUHHUCOSQOCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOIVJCHSEFDRJP-UHFFFAOYSA-N O=C[S+]1C=CC=C1 Chemical compound O=C[S+]1C=CC=C1 YOIVJCHSEFDRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCBSVZISIWCHFM-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-b][1]benzofuran Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1O2 BCBSVZISIWCHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZWNWFYSXBUEBK-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-g][1]benzofuran-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C4C=C(CO)OC4=C3C=CC2=C1 BZWNWFYSXBUEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNCBOHXGGXQJRD-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-g][1]benzothiole-11-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=C(C=3C=CSC=33)C=O)=C3C=CC2=C1 QNCBOHXGGXQJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUDQUCCLVXUEAH-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-g][1]benzothiole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C4C=C(C=O)SC4=C3C=CC2=C1 HUDQUCCLVXUEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRZFHAYBHUJSHP-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,3-b][1]benzothiole-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(SC=3C4=CC=CC=3)C4=CC2=C1 PRZFHAYBHUJSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXBVUWCKQWWQDI-UHFFFAOYSA-N naphtho[3,2-b][1]benzofuran-11-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C=O)C4=CC=CC=C4C=C3OC2=C1 UXBVUWCKQWWQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDPHCGGCONZZDN-UHFFFAOYSA-N naphtho[3,2-b][1]benzothiole-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C=O)C=C4C=C3SC2=C1 QDPHCGGCONZZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMIXPVUHIZVGJX-UHFFFAOYSA-N naphtho[7,6-b][1]benzothiole-7-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C1C(C=O)=CC=CC1=C2 RMIXPVUHIZVGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical class C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBXZWADMKOZQJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenanthrol Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(O)=CC=C2 GTBXZWADMKOZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMISFXHWOKYOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(7-methylbenzo[c]carbazol-10-yl)methylamino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1N(C)C1=CC=C(CNC(C)(CO)CO)C=C12 JVMISFXHWOKYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQBZYPNTIWQGW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7-methylbenzo[b]carbazole Chemical compound C1=CC(C)=C2C=C3N(CC)C4=CC=CC=C4C3=CC2=C1 QMQBZYPNTIWQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLBFCXQETVGOJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethylbenzo[b]carbazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C3N(CC)C4=CC=CC=C4C3=CC2=C1 VKLBFCXQETVGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIXFRBTUOJNBAL-UHFFFAOYSA-N 5-ethylbenzo[b]carbazole-7-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C2C=C3N(CC)C4=CC=CC=C4C3=CC2=C1 UIXFRBTUOJNBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYNWVLWLLUPJS-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)naphtho[2,3-b][1]benzofuran Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C1C(CBr)=CC=CC1=C2 WFYNWVLWLLUPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXPDFDHSHDGNZ-UHFFFAOYSA-N 7-methylbenzo[c]carbazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1N(C)C1=CC=CC=C12 UWXPDFDHSHDGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIIMZJQVLSRKK-UHFFFAOYSA-N 7-methylnaphtho[2,3-b][1]benzofuran Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C1C(C)=CC=CC1=C2 YDIIMZJQVLSRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOZCPVQNQOFGX-UHFFFAOYSA-N 7-methylnaphtho[2,3-b][1]benzothiole Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C1C(C)=CC=CC1=C2 CKOZCPVQNQOFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDCOIWBTWIVLJ-UHFFFAOYSA-N 8-methylnaphtho[2,3-b][1]benzothiole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C=C4C=C3SC2=C1 AHDCOIWBTWIVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSUIHUAFPHZSU-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1C(=O)CCC2 GZSUIHUAFPHZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243982 Brugia pahangi Species 0.000 description 1
- JHFFAXNMRSRIQF-UHFFFAOYSA-N C=1C=COC=1.C=1C=COC=1.C=1C=COC=1 Chemical compound C=1C=COC=1.C=1C=COC=1.C=1C=COC=1 JHFFAXNMRSRIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007107 Gatterman reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005643 Gatterman-Koch carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000799 K alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 229910000528 Na alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000002841 anti-cancer assay Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound Br[CH]Br HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJEZDCXRDQLSLC-UHFFFAOYSA-N ethyl naphtho[2,1-g][1]benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(OC(C(=O)OCC)=C4)C4=CC=C3C=CC2=C1 OJEZDCXRDQLSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVFVZRZNBCZXPS-UHFFFAOYSA-N ethyl naphtho[2,1-g][1]benzothiole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(SC(C(=O)OCC)=C4)C4=CC=C3C=CC2=C1 GVFVZRZNBCZXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICJABZIQSMXARR-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-b][1]benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O1C2=C3C=CC=C[C]3C(C=O)=CC2=C2[C]1C=CC=C2 ICJABZIQSMXARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVWNNQQHTXDOLJ-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,1-b][1]benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=C3C4=CC=CC=C4OC3=CC=C21 XVWNNQQHTXDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HRKZZKXMJWCFAP-UHFFFAOYSA-N phenanthro[9,10-b]furan Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C2=C1OC=C2 HRKZZKXMJWCFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYDFKBHLDFOJA-UHFFFAOYSA-N phenanthro[9,10-b]furan-2-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C2=C1OC(C=O)=C2 PWYDFKBHLDFOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRRNXDMWYMXMHA-UHFFFAOYSA-N phenanthro[9,10-c]thiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CSC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 LRRNXDMWYMXMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLBASQOKPJXCQ-UHFFFAOYSA-N phenanthro[9,10-c]thiophene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C3=CSC(C=O)=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 ITLBASQOKPJXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- RVYNIIJBIAINNT-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCCO RVYNIIJBIAINNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
eterocykliske alkanolderivater med formelen:. eller en monometyl- eller monoetyleter, ester eller et salt derav,. hvor Ar er et 6,6,6,5-tetracyklisk aromatisk ringsystem med 1-17 ringatomer, hvor den 5-leddede ring inneholder et heteroatom, eventuelt substituert med en eller to substituenter, eller Ar er eventuelt substituert med gruppe 3 4 NR R som ikke inneholder mer enn 5 karbonatomer, 3 4 hvor R og R er like eller forskjellige substitu-3 4 enter, eller NR R danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring eventuelt inneholdende en eller to ytterligere heteroatomer;. R^ inneholder ikke mer enn 8 karbonatomer og er gruppen:. hvor m er 0 eller 1;. 5 6. R og R er like eller forskjellige C alkyl;. 7 8. R og R er like eller forskjellige. 3alkyl;. -C-C er en 5- eller 6-leddet, mettet karbokcylisk 9-12. ring; R er substituentgrupper.Det er også beskrevet fremstilling av forbindelse med formel I, samt deres mellomprodukter. Forbindelsene med formel I er spesielt nyttige for behandling av tumorer.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av heteropolycykliske alkanolderivater som er funnet å ha biocid aktivitet. Mer spesielt angår oppfinnelsen aminoalkanol-derivater inneholdende et heteropolycyklisk ringsystem, som biocide midler, spesielt antitumor-midler.
To analoger av nitracrin (l-nitro-9((3-dimetylaminopropyl)-amino)acridin) inneholdende 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol-og tris(hydroksymetyl)metylamingrupper har blitt angitt å ha antitumor-aktivitet i noen murin-bedømmelsessystemer (Arzneim. Forsch./Drug Res. 3211, 1013 (1982)).
Man har nå oppdaget en ny klasse heterocykliske, aromatiske alkanolderivater som har biocid aktivitet.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor nye heteropolycykliske alkanolderivater med biocid aktivitet og med den generelle formel:
eller en monometyl- eller monoetyleter derav, idet forbindelsen med formel (I) innbefatter nevnte etere inneholdende ikke mer enn 29 karbonatomer totalt; en ester derav; et salt derav; hvor År er et 6,6,6,5-tetracyklisk aromatisk ringsystem valgt fra fenantrofuran-, fenantrotiofen-, benzonaftofuran-, benzonaftotiofen-, benzokarbazol- eller naftoindolring-systemer, eventuelt substituert med C^_4 alkyl; R<*> er en gruppe
hvor R1^ er hydrogen eller metyl og R^<7> er hydrogen, metyl eller etyl.
En særlig foretrukken gruppe forbindelser med formel I er den hvori År er valgt fra:
Disse ringsystemer har følgende nomenklatur: ll-H-benzo[a]karbatzol 5-H-benzo[b]karbazol 7-H-benzo[c]karbazol
Z=0
benzo[b]nafto[2,l-d] benzo[b]nafto[2,3-d] benzo[b]nafto[l,2-d] furan furan furan
Z=S
benzo[b]nafto[2,l-d] benzo[v]nafto[2,3-d] benzo [b]nafto [1,2-d] trofen trofen trofen
CI^NHR<l->sidekjeden er fortrinnsvis festet ved en av de nedenfor angitte stillinger.
Ar er hensiktsmessig valgt fra:
En foretrukken gruppe forbindelser med formel I er den hvori Ar er:
Fortrinnsvis er Ar 7H-benzo[c]karbazol-10-yl eller benzo[b]-nafto[2,1-d]furan-5-yl.
Den aromatiske ringen er hensiktsmessig substituert eller har bare en substituent. Den aromatiske ringen er fortrinnsvis usubstituert.
ArCEtøNER<1> eller en monometyl- eller monoetyleter derav inneholder hensiktsmessig ikke mer enn 28 karbonatomer totalt.
Spesifikke forbindelser som omfattes av formel (I) innbefatter:
2 - [ ( 9-benzo [b]nafto[2,1-d] t iofen-5-ylmetyl )amino] -2-metyl-1,3-propandiol
2-[(benzo[b]nafto[2,3-d]furan-ylmetyl)amino]-2-metyl-1,3-propandiol
2 - [ (benzo [b]nafto[l , 2-d] furan-5-ylmetyl )amino] -2-metyl-1,3-propandiol
2 - [ (benzo [b]nafto[2,l-d] furan-5-ylme tyl )amino] -2-metyl-1,3-propandiol
2-metyl [(7-metyl-7H-benzo[c]karbazol-10-yl)metyl)amino]-l,3-propandiol
2-[(benzo [b]nafto[2,3-d]tiofen-6-ylmetyl]amino)-2-metyl-1,3-propandiol
2-(5-etyl-(benzo[b]karbazol-7-ylmetyl)-2-metyl-1,3-propandiol 2 - (benzo [b] naf to [2 ,3-d] f ur an-11-ylme tyl )amino )-2-metyl-1,3-propandiol
2 - (benzo [b] naf to [2 ,3-d] ti of en-8-ylme tyl )amino ) 2-metyl-1,3-propandiol
2-(benzo [b] naf to [2 ,3-d] ti of en-8-ylme tyl )amino) 2-metyl-1,3-propandiol
2-[ (benzo[b]nafto[2,3-d]tiofen-7-ylmetyl)amino)-2-metyl-l,3-propandiol
2-[(fenantro[9,10-c<§>tiofen-1-ylmetyl)amino]-2-metyl-1,3-propandiol
2-metyl-2-[(fenantro[9 ,10-b] fur an-2-ylme tyl )amlno] -1,3-propandiol
2-[ (benzo [b]nafto[l,2-d]tiofen-5-ylmetyl)amino]-2-metyl-1,3-propandiol
2-metyl-2-[(fenantro[4,3-b]furan-2-ylmetyl)amino]-l,3-propandiol
2-[(fenantro[l ,2-b]tiofen-2-ylmetyl)amino]-2-metyl-1,3-propandiol
2-metyl-2-] (fenantro[l ,2-b ) fur an-2-ylme tyl ) am i no] -1, 3-propandiol
2-metyl-2-[(fenantro[4,3-b] tiof en-7-ylme tyl ) am i no] -1, 3-propandiol
2-[(fenantro[l ,2-b]tiofen-4-ylmetyl)amino]-2-metyl-1,3-propandiol
2-[(fenantro[l ,2-b] f ur an-4 - yl me tyl )amino] - 2-metyl-1, 3-propandiol
2-[benzo [b] naf to [2 ,3-d] f ur an-7-ylme tyl )amino]-2-metyl-1,3-propandiol
og monometyl- eller monoetyletere, estere, og syreaddisjonssalter derav.
Av disse spesifikke eksempler på forbindelser med formel I innbefatter foretrukne forbindelser 2-metyl-2-[(7-metyl-7H-benzo[c]karbazol-10-yl)metyl]amino-1,3-propandiol og 2-[(benzo[b]nafto[2,l-d]furan-5-ylmetyl)amino)-2-metyl-1,3-propandiol og monometyl- eller monoetyletere, estere og syreaddisjonssalter derav.
Salter som omfattes av foreliggende oppfinnelse, er de av forbindelser med formel I og etere og estere derav.
Salter av forbindelsene med formel (I) er for eksempel de som er avledet fra uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer slik som isetionsyre, (2-hydroksyetylsulfon)syre, maleinsyre, malon-syre, ravsyre, salicylsyre, vinsyre, melkesyre, sitronsyre, maursyre, laktobionsyre, pantotensyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre og askorbinsyre, og aminosyrer slik som glysin. Farmakologisk og farmasøytisk akseptable salter er foretrukne, spesielt de som er oppløselige i oppløsnings-midler egnet for parenteral administrasjon, f.eks. hydro-klorider, metansulfonater og isetionater.
Estere av forbindelser med formel (I) er avledet fra syrer som for fagmannen på området er kjent som egnet for ester-dannelse og er hensiktsmessig de som er avledet fra C^_^ alkansyrer eller alkansyrederivater, f.eks. eddiksyre, propionsyre, N-smørsyre og iso-smørsyre. Esterene kan dannes fra alle eller bare noen av hydroksygruppene som inneholdes i forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med formel I og deres etere, estere og salter derav kan fremstilles ved en hvilken som helst metode som er kjent på området for fremstilling av forbindelser med analog struktur. Således fremstilles forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen ved en hvilken som helst av de nedenfor definerte fremgangsmåter.
1. Reduksjon av en forbindelse ÅrCE=NR<1> (II)
hvor År og R<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller et hensiktsmessig beskyttet derivat fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppe der dette er passende.
Betingelsene og reagensene for en slik reaksjon er velkjente for fagmannen på området, og det kan benyttes enhver slik betingelse/reagens som ikke vil redusere det aromatiske ringsystemet. Omdannelsen av (II) eller passende beskyttede derivater derav kan utføres med et reduksjonsmiddel fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppe dersom dette er nødvendig. Reduksjonen utføres hensiktsmessig med et metallhydrid slik som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, eller ved katalytisk hydrogenering, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en metallkatalysator slik som palladium eller platina, eller ekvivalente reagenser som beskrevet av J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. utgave, sidene 819-820, McGraw Hill, New York, 1977. Reduksjonen utføres hensiktsmessig med Ar-CH=NR<1> i oppløsning i et inert oppløsningsmiddel eller en blanding av oppløsningsmidler som er forenlige med reduksjonsmiddelet, ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellom 0 og 80°C, hensiktsmessig ved romtemperatur.
I tilfellet for litiumaluminiumhydrid og lignende reagenser, omfatter egnede oppløsningsmidler etere (f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter og 1,2-dimetoksyetan) eventuelt i nærvær av et hydrokarbon-kooppløsningsmiddel (f.eks. toluen, benzen eller heksan).
I tilfellet for natriumborhydrid og lignende reagenser omfatter egnede oppløsningsmidler alkoholer (f.eks. etanol, metanol eller isopropanol) eventuelt i nærvær av et hydrokarbon-kooppløsningsmiddel (f.eks. toluen, benzen- eller heksan) eller et eter-kooppløsningsmiddel (f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran.
I tilfellet for natriumcyanoborhydrid og lignende reagenser omfatter egnede oppløsningsmidler de som er beskrevet for natriumborhydrid, og reduksjonen utføres passende i nærvær av en syre, hensiktsmessig iseddik eller etanolisk saltsyre som beskrevet f.eks. av R. Hutchins et al., Organic Preparations and Procedures International 11, 201 (1979).
I tilfellet for katalytisk hydrogenering omfatter egnede oppløsningsmidler alkoholer (f.eks. metanol og etanol) eventuelt i nærvær av et hydrokarbon-kooppløsningsmiddel (f.eks. toluen eller benzen) eller eter-kooppløsningsmiddel (f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran) eventuelt i nærvær av en syre (f.eks. iseddik eller etanolisk saltsyre), eller iseddlk.
Beskyttede derivater av forbindelser ArCH=NR<1> benyttes hensiktsmessig når litiumaluminiumhydrid anvendes som reduksjonsmiddel. Passende beskyttende grupper er forenlige med det benyttede reduksjonsmiddel og fjernes lett under ikke-destruktive betingelser, f.eks. benzyl-, tetrahydro-pyranyl- og isopropylidenetere.
Det er ofte hensiktsmessig ikke å isolere forbindelsen ArCH=NR<l>, men å omsette en forbindelse ArCHO med en forbindelse NH2R<1>; hvor Ar og R<1> er som definert i (I) og å redusere den således dannede forbindelse med formel ArCE=NR<1 >in situ. Reaksjonen med forbindelsene ArCHO og NH2R<1> blir igjen hensiktsmessig utført ved bruk av betingelser og reagenser som er velkjent for fagmannen på området, f.eks. i nærvær av en syre, slik som en sulfonsyre, dvs. p-toluensulfonsyre, i et passende inert oppløsningsmiddel, slik som et aromatisk hydrokarbon, hensiktsmessig toluen, med azeotrop fjerning av vann fulgt av behandling med reduksjonsmiddelet i et passende oppløsningsmiddel, hensiktsmessig etanol eller metanol. Alternativt kan ArCH=NR<l> dannet under likevekts-betingelser i passende oppløsningsmidler reduseres in situ med et passende reduksjonsmiddel, hensiktsmessig natriumcyan-borhydrid.
Forbindelsen ArCHO kan være i form av et beskyttet aldehyd, f.eks. en acetal, som frigjør aldehydfunksjonen under reaksjonsbetingelsene. En forbindelse ArCHO kan igjen syntetiseres ved omsetning av det egnede polycykliske, aromatiske hydrokarbon med et formuleringsmiddel, slik som det som utvikles ved reaksjonen mellom SnCl4 og CI2CHOCH3 eller ekvivalente reagenser, f.eks., ifølge metoden til A. Reiche et al., Chem. Ber. 93, 88 (1960), eller med andre standard formuleringsreagenser/metoder som er kjent innen teknikken, f.eks. Gatterman-Koch-reaksjonen (CO/HCI/AICI3/-CuCl), Gatterman-reaksjonen (HCN/HCI/Z11CI2 ), og Vi Isme i er-reaksjonen (P0Cl3/PhN(Me)CEO eller P0Cl3/Me2NCH0) (J. Maren, se ovenfor, sider 494-497).
Forbindelsene ArCHO kan også fremstilles fra en passende aromatisk heteropolycykel substituert med en egnet funksjo-nell gruppe og omdannelse av denne funksjonelle gruppen til en aldehydgruppe ved metoder som er kjent for fagmannen på området. Egnede funksjonelle grupper innbefatter CHBr2, CHsCOR<1>^ hvor R<1>^ er en primær eller sekundær C^.^, alkyl-gruppe, COOH eller et derivat derav slik som en ester, amid eller syreklorid, eller CN.
Når den aromatiske heteropolycykel bærer alkylsubsti-tuent(er), så kan den aromatiske heteropolycykel reageres med de hensiktsmesige reagenser under betingelser for Friedel-Craft-reaksjon (G. A. Olah, Friedel Crafts and Related Reactions, vol. 1-3, Interscience, New York, NY, 1963-1965).
Forbindelsene med formel NH2R<I> kan også fremstilles ved hjelp av kjente metoder, f.eks. når R^- har den ovenfor angitte betydning, ved omsetning av NO2R<18> hvor R<l8> er
hvor r<6->r<8> og m har de ovenfor angitte betydninger, med et passende aldehyd, hensiktsmessig acetaldehyd eller for-mal dehyd (som i B. M. Vanderbuilt og H. B. Hass, Ind. Eng. Chem. 32, 34 (1940)) fulgt av reduksjon (som omtalt i J. March, se ovenfor, sidene 1125-1126, hensiktsmessig med hydrogen og en metallkatalysator (f.eks. en platinaholdig
katalysator) i et passende oppløsningsmiddel, hensiktsmessig iseddik.
2. Reduksjon av en forbindelse Ar.CO.NER^
hvor Ar og R<1> har de ovenfor angitte betydninger og hydroksygruppene er eventuelt beskyttet, fulgt av fjerning av beskyttelse på hydroksygruppene der dette er aktuelt. Reduksjonen kan utføres med standard reduksjonsmidler som er kjent for utførelse av denne type reduksjon og som ikke vil redusere det aromatiske ringsystemet (som omtalt i J. March, se ovenfor, side 1122), f.eks. hydridreagens slik som litium-aluminiumhydryd i et inert oppløsningsmiddel slik som en eter, dvs. tetrahydrofuran, ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. ved mellom 0 og 100°C og hensiktsmessig ved tilbake-løpstemperaturen for eteren.
Forbindelsen Ar.CO.NHR<1> kan dannes ved omsetning av den passende syren (ArCOOH), eller et egnet reaktivt syrederivat derav (som omtalt i J. March, se ovenfor, sidene 382-390) f.eks. et syrehalogenid i et inert oppløsningmiddel, med et amin NEtøR1 hvori hydroksygruppene eventuelt er beskyttet, f.eks. når forbindelsen NEtøR-'- er en diol, med en isopropy-lidengruppe. Den således dannede forbindelsen Ar.CO.NHR^ reduseres hensiktsmessig in situ, og blir om nødvendig behandlet for fjerning av beskyttelsesgruppe for oppnåelse av en forbindelse med formel (I). Forbindelsene med formel ArCOOH kan fremstilles ved metoder som er velkjente for fagmannen på området.
3. Omsetning av en forbindelse ArC^L (hvor Ar har de ovenfor angitte betydninger og L er en avspaltningsgruppe) med en forbindelse KffltøR<1> som definert ovenfor. Egnede avspaltningsgrupper er de som er definert av J. March, se ovenfor, sidene 325-331, og innbefatter halogener slik som klor eller brom og sulfonsyrederivater slik som p-toluen-sulfonat. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et passende oppløsningsmiddel slik som et dipolart, aprotisk oppløsnings-middel eller alkohol ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. 50-100°C. Forbindelsene med formel ArCItøL kan fremstilles ved metoder som er velkjent for fagmannen.
Forbindelsene med formel (I) har som nevnt biocid aktivitet, de er f.eks. toksiske overfor visse levende celler som er skadelige for pattedyr, f.eks. patogene organismer og tumorer.
Denne toksisitet overfor patogene organismer har blitt demonstrert f.eks. ved aktivitet mot en eller flere av følgende: viruser (f.eks. Herpes simplex, 1/vero), (f.eks. Candida albicans), protozoa (f.eks. Eimeria tenella og Trichomonas vaginalis), bacterier (f.eks. Mycoplasma smeg matis og Streptococcus pyogenes), og helminter (f.eks. Nippostrongylus brasiliensis og Brugia pahangi). Antitumor-aktiviteten til forbindelsen med formel I har blitt demonstrert i en rekke anerkjente analyser og primært ved aktiviteten mot ascitisk P388/0 leukemi.
Foretrukne forbindelser med formel I er de som har antitumor-aktivitet. Aktiviteten mot ascitiske tumorer, inkludert P388/0, vises ved reduksjon av tumorcelletall i pattedyr (f.eks. mus som har ascitiske tumorer) og som konsekvens økning i deres overlevelsesvarighet sammenlignet med en kontrollgruppe med ubehandlede tumorer. Antitumor-aktivitet vises ytterligere ved målbar reduksjon i størrelsen av faste tumorer etter behandling av pattedyr med forbindelsene i foreliggende oppfinnelse sammenlignet med tumorene hos ubehandlede kontrolldyr som har tumorer. Forbindelser med formel (I) er aktive mot murin-tumorer slik som lymfocytisk leukemi P388/0, lymfocytisk leukemi L1210, melanotisk melanoma B16, P815 mastocytoma, MDAY/D2 fibrosarkoma, colon 38 adenocarcinoma, M5076 rhabdomyosarcoma og Lewis-lunge-carsinoma.
Aktivitet i en eller flere av disse tumorforsøk har blitt rapportert som indikasjon på antitumor-aktivitet i mennesker (A. Goldin et al., i Methods in Cancer Rsearch ed. V. T. DeVita Jr. og H. Busch, 16, 165, Academic Press, N.Y. 1979).
Det er sublinjer av P388/0 som har blitt gjort resistente overfor følgende klinisk nyttige midler: cytosin arabinocid, doksorubisin, cyklofosfamid, L-fenylalanin-"mustard", metotreksat, 5-fluorurcil, actinomycinD, cis-platin og bis-kloretylnitrosourea. Forbindelser i foreliggende oppfinnelse viser sterk aktivitet mot disse legemiddelbestandige tumorer ved bruk av metoden for P388/0 ovenfor.
Forbindelser med formel (I) har også blitt funnet å være aktive mot human-tumorceller i primære kulturer av lunge, eggstokk, bryst, nyre, melanoma, ukjent primær, gastrisk pancreatis mesothelioma, myeloma, og/eller tykktarmkreft.
(Den her benyttede betegnelse "kreft" skal forstås som synonymt med "ondartet tumor" eller mer generelt "tumor" med mindre annet er angitt. (Dette er en metode hvori hindringen av dannelse av tumorcellekoloni, dvs. tumorcellereplikasjon, med et legemiddel, har blitt vist å korrelere med klinisk antitumor-aktivitet i mennesker ((D.D. Van Hoff et al., Cancer Chemotherapy og Pharmacology 6, 265 (1980); S. Salmon og D.D. Van Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377 (1981)).
Forbindelser med formel I som er funnet å ha antitumor-aktivitet, intercalerer in vitro med DNA (denne egenskap bestemmes ved hjelp av viskometriske metoder under anvendelse av metoden ifølge W. D. Wilson et al., Nucleic Acids Research 4, 2697/1954) og har en log P som beregnet ved metoden til C. Hansch og A. Leo i Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemicstry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979, som ligger i området mellom -2,0 og +2,5.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Generelle kommentarer
Alle oppløsningsmidler var reagenskvalitet og ble benyttet uten ytterligere rensing med følgende unntagelser. Tetrahydrofuran (TEF) ble tørket ved destillasjon fra Na/K-legering under nitrogen (N2) og benyttet umiddelbart. Toluen (PhCH3) var destillert fra CaH2 under Ng og lagret over 3 Å molekylarsikter. Benyttede kjemikalier var reagenskvalitet, og ble benyttet uten ytterligere rensing med mindre annet er angitt.
Preparativ HPLC ble utført på et Waters Prep LC/system 500A-apparat ved bruk av to 500 g silisiumdioksydgel (Si02)-patroner med mindre annet er angitt. Plugger av Si02 benyttet for rensinger var "flammekromatografi"-silisiumdioksydgel (silisiumdioksydgel 60, 230-400 mesh). En sintret glasstrakt med passende volum ble fylt omtrent tre kvart full med silisiumdioksydgelen og pakket jevnt ved banking på traktens utside. Et stykke filterpapir ble deretter anbragt på toppen av silisiumdioksydgelen og en oppløsning av materialet som skulle renses, ble tilført jevnt til toppen. Forsiktiog sug gjennom en filterkolbe beveget det eluerende oppløsnings-middelet hurtig gjennom pluggen. Fraksjoner av passende størrelse ble kombinert etter behov og behandlet videre.
Generelle metoder er beskrevet i detalj. Analoge metoder viser et smeltepunkt (smp.), omkrystalliseringsoppløsnings-midler og elementanalyser (alle elementer analysert innen en forskjell på ±0,4$ av den forventede verdi. Eventuelle forandringer i metoden slik som oppløsningsmiddel, reaksjons-temperatur, reaksjonstid eller opparbeidelse er angitt.
NMR (1H, <13>C)-, IR-, MS-data for alle nye produkter var i overenstemmelse med de forventede og foreslåtte strukturer. Stillingene tildelt strukturelle isomerer ble utvetydig bestemt ved hjelp av en rekke NMR-teknikker. Alle slutt-produkter ble tørket i en vakuumovn ved 2 mmHg-trykk ved den angitte temperatur natten over (12-14 timer), alle tempera-turer er i °C.
Eksempel 1
2(( benzo |" b"| naf tol f2. 1- dltiofen- 5- ylmetyl) amino)- 2- metyl- 1. 3-propandiolmetansulfonat
Til en rundbundet kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav, kjøler, termometer, Dean-Stark-felle og nitrogeninntak og bobleinnretning, ble det tilsatt benzo[b]nafto[2,l-d]tiofen-5-karbaldehyd (4,94 g, 18,85 mmol), 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol (1,98 g, 18,83 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (0,1 g) og toluen (200 ml). Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp med fjerning av vann i 2,5 timer (eller inntil intet vann ble blandet som ble ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). Etylacetatet ble oppsamlet. Mesteparten av toluenet ble deretter fjernet ved destillasjon. Blandingen ble deretter avkjølt i et isbad og fortynnet med abs. etanol (200 ml) og ytterligere avkjølt. Fast natriumborhydrid (0,712 g, 18,83 mmol) ble tilsatt i en porsjon til reaksjonsblandingen. Isbadet ble- deretter fjernet, reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og deretter omrørt natten over. Reaksjonen ble deretter surgjort med 10$ saltsyre og oppløsningsmidlene fjernet ved rotasjonsfordampning. Det urene, faste stoffet ble rystet med IN saltsyre (300 ml), filtrert, vasket med saltsyre, utsatt for sur til halvtørr tilstand og vasket med dietyleter (300 ml). Materialet ble oppløst i metanol (200 ml), filtrert og gjort basisk med IN natriumhydroksydoppløsning (IL). Vaskeoppløsninger inneholdende hvitt, fast toff ble kombinert, filtrert, vasket med mettet natriumklorid (3 x 500 ml), tørket med kaliumkarbonat (25 g), filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning for oppnåelse av et hvitt, fast stoff. Dette ble oppløst i en blanding av abs. etnaol (200 ml) og metansulfonsyre (99,5%, 3 ml), filtrert og fortynnet til 4L med en blanding av dietyleter/heksan (1:1). Dette materialet ble omkrystallisert tre ganger fra etanol/heksan (1:3) for oppnåelse av 2-(benzo[b]nafto[2,l-d]tiofen-5-ylmetyl)amino-2-metyl-l, 3-propandiolmetansulfonat, smp. 221-222°C, som ga korrekt analyse med hensyn til den gitte struktur (C, H, N, S).
Eksempel 2
2-(( benzol" blnaftoir2. 3- dlfuran- 6- ylmetyl) amino)- 2- metyl- l, 3-propandiol
2A. Benzo [" bl naf to f 2 . 3- dl furan- 6- karbaldehyd
Benzo[b]nafto[2,3-d]furan (SISA) ble formulert ved anvendelse av metoden ifølge A. Rieche et al., Chem. Ber. 93, 88 (1960). Det urene aldehyd viste seg å være hovedsakelig en isomer ved TLC. Rensing ved kromatografi, (silisiumdioksydgel, toluen fulgt av omkrystallisering (metylendiklorid/heksan) ga rent materiale (58% utbytte) identifisert ved bruk av NMR-teknikker til å være benzo[b]nafto[2,3-d]furan-6-karbaldehyd, smp. 169-171,5°C. Produktet ga korrekt analyse med hensyn til den gitte struktur (C, H).
2B. 2-( ( benzol" blnaftor2 , 3- dlfuran- 6- ylmetyl ) aminol2-metyl- 1. 3- propandiolmetansulfonat
Ved bruk av den reduktive amineringsmetoden beskrevet i eksempel 1 ga benzo[b]nafto[2,3-d]furan-6-karbaldehyd (2A) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen 2-((benzo-[b]nafto[2 ,3-d] furan-6-ylmetyl )amino)2-metyl-l,3-propan-diolmetansulf onat 0,4 HgO, smp. 187-190°C, (EtOH/Et20) som ga korrekt analyse med hensyn til gitt struktur (C, H, N, S).
Eksempel 3
2- f f( benzofblnaftofl. 2- dlfuran- 5- ylImetyllaminol- 2- metyl- 1. 3-propandiol
3A. Benzofblnaftofl♦ 2- dlfuran- 5- karbaldehyd
Benzo[b]nafto[l,2-d]furan ble formulert ved bruk av metoden ifølge A. Rieche et al., Chem. Ber. 93, 88 (1960). Det urene aldehydet viste seg bare å være en isomer ved TLC. Rensing ved kromatografi (silisiumdioksyd, toluen) fulgt av omkrystallisering (metylendiklorid/heksan) ga rent materiale (39% utbytte), identifisert ved bruk av NMR-teknikker til å være benzo[b]-nafto[l,2-d]furan-5-karbaldehyd, smp. 143-145°C. Produktet ga korrekt analyse med hensyn til gitt struktur (C, H).
3B. 2-(( benzo fblnafto fl. 2- dlfuran- 5- ylmetyl) amino)-2- metyl- l. 3- propandiol
Ved bruk av den reduktive amineringsmetoden beskrevet i eksempel 1 ga benzo[b]nafto[l,2-d]furan-5-karbaldehyd (3A) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol ga2-((benzo[b]nafto[l,2-d]furan-5-ylmetyl )amino )2-metyl-l, 3-propandiolmetansulfonat, smp. 215-217°C, (EtOH/Et20) som ga korrekt analyse med hensyn til gitt struktur (C, H, N, S).
Eksempel 4
2- metyl- 2- f f ( metyl- 7H- benzol" clkarbazol- 10- yl ) metyllamino- l. 3-propandiol
4A. 7- metyl- 7H- benzo|" clkarbazol
7H-benzo[c]karbazol (6,6 g) (ex. PARS) ble oppløst i tetrahydrofuran (250 ml) under nitrogen og behandlet med kalium-t-butoksyd (4,2 g). Når dette først var oppløst, ble dimetylsulfat (7,56 g) tilsatt, og blandingen omrørt i flere minutter, hvoretter TLC (silisiumdioksyd/toluen) viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble helt i IN natriumhydroksyd (2 1) og omrørt. Det således dannede faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, opptatt i toluen (300 ml) og fortynnet gjennom en plugg av silisiumdioksyd (5 cm x 5 cm) med toluen. De produkt-holdige fraksjonene ble inndampet til tørrhet, det faste stoffet oppløst i metylenklorid (400 ml) og fortynnet med heksan. Konsentrasjon under vakuum ga et hvitt, fast stoff (5,0 g) som ble filtrert og vasket med pentan. Ytterligere 1,06 g produkt (totalt utbytte 6,06 g, 87%) ble oppnådd ved henstand og ytterligere konsentrasjon av filtratet. Analyse <C>17H13N beregnet: C, 88,28; H, 5,67'; N, 6,06%; funnet C, 88,31; H, 5,68; N 6,01%.
:B. 7- metvl- 7E- benzorclkarbazol- 10- karbaldehyd
7-metyl-7H-benzo[c]karbazol (5,8 g) ble oppløst i metylenklorid og behandlet med stanniklorid (13,0 g) under nitrogen. Blandingen ble avkjølt, og a ,cx-diklor-metylmetyleter (3,74 g) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. TLC (silisiumdioksyd/toluen) viste fullstendig reaksjon; reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann (300 ml) tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer. 2-faseblandingen ble filtrert og det organiske laget isolert og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i toluen (100 ml) og eluert gjennom en plugg av silisiumdioksyd (12,5 cm x 7,5 cm) med toluen. Den niende liter som ble eluert, inneholdt hovedisomeren, og denne og den tiende liter (eluert med diklormetan) ble kombinert og inndampet til tørrhet. Resten ble opptatt i diklormetan (200 ml), filtrert og fortynnet 1:1 med pentan. Oppløsningen ble inndampet inntil krystallisasjon begynte. Ytterligere pentan ble tilsatt og volumet redusert til 150 ml. Filtrering ga tittelproduktet (3,83 g) som et blekgult, fast stoff, smp. 164-165°C (renset ved TLC). Analyse C18<E>13<N>0 beregnet: C, 83,37; H, 5,05; N, 5,40%; funnet: C, 93,19; E, 5,07; N,5,36%.
Fra og med den tredje til og med den åttende liter som ble eluert fra den ovenfor omtalte silisiumdioksydplugg ble kombinert og inndampet til tørrhet. Det faste stoffet ble opptatt i diklormetan (200 ml), deretter fortynnet med heksan (200 ml). Inndampning av oppløsningsmiddelet ga et gult fast stoff som ble oppløst i diklormetan (200 ml), fortynnet med heksan (200 ml) og konsentrert for oppnåelse av et krystallinsk gult fast stoff (0,55 ng) som ved NMR ble identifisert som 7-metyl-7E-benzo[c]karbazol-5-karbaldehyd, smp. 210-213°C. Analyse C18H13N0, beregnet C, 87,37; E, 5,05; N, 5,40; funnet: C, 83,43; E, 5,08; N, 5,37%.
4C . 2- metyl- 2- f f ( 7- metyl- 7- B- benzorc1karbazol- 10-yl ) metyl~ lamino1 - 1. 3- propandiolhydroklorid 3/ 10 hydrat
Tittelforbindelsen (4) ble fremstilt ved en metode analog med den i eksempel 1 fra 7-metyl-7E-benzo[c]karbazol-10-karbaldehyd og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol, smp. 229-230°C (dekomp.) (MeOE:Et20/1:3). Analyse C22<H>15<N>2O2CI.3/1-0E2O, beregnet: C, 67,70; E, 6,61; N, 7,18; Cl, 9,08%, funnet: C, 67,61; E, 6,53;, N, 7,17; Cl, 9,05%, NMR-spektrum var i overensstemmelse med denne struktur.
Eksempel 5
2 - f ( benzo [" b" lnaftor2. 1- dl furan- 5- ylmetyl ) amino- 2- metyl1 - 1. 3-propandiol
5A. Benzort>~ lnaftor2 . 1- dl furan- 5- karboksaldehyd
Benzo[b]nafto[2,1-d]furan (6,15 g, PARS) ble oppløst i metylenklorid (400 ml) under nitrogen. Stanniklorid (14,59 g) ble tilsatt, fulgt av a,a-diklormetylmetyleter (4,02 g), og den resulterende blanding ble omrørt natten over og deretter tilbakeløpskokt i 3 minutter. Vann (200 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt natten over. Det organiske laget ble separert og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i toluen (200 ml) og eluert gjennom en plugg av silisiumdioksyd (8,75 cm x 7,5 cm) med toluen. Produktfraksjonene ble oppsamlet, inndampet til tørrhet, oppløst på nytt i metylenklorid (200 ml), fortynnet med pentan (500 ml) og konsentrert til 150 ml. Ytterligere pentan (200 ml) ble tilsatt til bunnfallet som deretter ble filtrert for oppnåelse av tittelforbindelsen (5,0 g), smp. 118-121°C. Ytterligere 0,34 g produkt ble isolert fra filtratet. Analyse C17<H>10<0>2, beregnet: C, 82,91; H, 4,09%, funnet: C, 83,00; H, 4,13. NMR-spektrum i overensstemmelse med struktur.
5B. 2- r r( benzoTblnafto f2. 1- di furan- 5- yl) metvl) 1-aminol- 2- metyl- l. 3- propandiol
Tittelforbindelsen ble fremstilt som dens metansulfo-natsalt(er) ved en metode analog ved den i eksempel 1 fra benzo[b]nafto[2,1-d]furan-5-karboksaldehyd og 2-metyl-l,3-propandiol, smp. 216-218°C (EtOH:Et20/l:4). Analyse <C>22<H>25N06S« beregnet: C, 60,23; E, 5,93; N 3,19; S, 7,31%, funnet: C, 60,22; H, 5,93; N, 3,18; S, 7,30%. NMR-spektrum var i overensstemmelse med struktur.
Eksempel 6
2- f ( benzo fblnaf to f2 , 3- dgfuran- 7- ylmetyl ) aminol- 2- metyl- l . 3-propandiol
6A. 7- brommetylbenzo fbl naf to f 2 , 3- d. l furan
Til en kolbe med rund bunn ble det tilsatt 7-metyl-benzo[b]nafto-[2,3-d]furan (16,0 g, 0,007 mol, ex. PARS), N-bromsuksinimid (12,8 g, 0,072 mol), en katalytisk mengde av benzoylperoksyd (0,01 g) og karbontetraklorid (1 1). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2,5 timer, avkjølt og filtrert for å fjerne suksinimidet dannet i reaksjonen. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet fra reaksjonsblandingen ved rotasjonsfordampning. Det urene produktet ble renset ved flammekronratografi på silisiumdioksydgel under anvendelse av toluen som eluerende oppløsnings-middel. De hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert, og oppløsningsmiddelet på nytt fjernet ved rotasjonsfordampning for oppnåelse av 22,0 g produkt. Materialet (som utgjorde en flekk ved tynnsjiktskromatografi og var rent ifølge NMR) ble benyttet uten ytterligere rensing.
6B. 2- f ( benzo rblnaftof2. 3- dlfuran- 7- ylmetyl) aminol-2- metyl- l. 3- propandiolmetansulfonat 1/ 4 hydrat
Til en kolbe med rund bunn ble det tilsatt 7-brommetylbenzo [b]-naf to [2,3-d] furan (22,0 g, 0,0706 mol), kaliumkarbonat (19,49 g, 0,141 mol) og absolutt etanol (600 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over, avkjølt og filtrert. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet ved rotasjonsfordampning for oppnåelse av en hvit rest. Denne ble rystet med varmt vann (500 ml). Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 1 time, og det resulterende faste stoffet filtrert. Blandingen ble filtrert, og det resulterende faste stoff vasket to ganger med varmt vann (500 ml). Det fuktige faste stoffet ble oppløst i absolutt etanol (400 ml), inneholdende metansulfonsyre (300 ml). Væsken ble filtrert gjennom en fin-frittet glasstrakt og filtratet fortynnet til 2 1 med eter. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og omkrystallisert to ganger fra absolutt etanol/eter (1/2). Etter tørking i en vakuumovn natten over ved 80°C ble 9,67 g av tittelfor-blndelsen (6) (32%), smp. 248-249°C (dekomp.) oppnådd. Analyse C22<E>25N06S 1/4H20, beregnet: C, 60,48; H, 5,95; N, 3,17; S, 7,30%, funnet: C, 60,60; H, 5,89; N, 3,21; S, 7,35%.
Eksempel 7
2- f ( benzo fblnaftof2. 3- dltiofen- 6- ylmetyl) aminol- 2- metyl- l. 3-propandiol
7A. Benzorb1naftof2. 3- dltlofen- 6- karbaldehyd
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 2B ga benzo[b]nafto-[2,3-d]tiofen forbindel sen benzo[b]nafto]2,3-d]tiofen-6-karbaldehyd, smp. 199°C i et utbytte på 80.1%, med korrekt analyse (C, E, S) for den gitte struktur.
7B. 2- f r( benzofblnafto f2. 3- dltiofen- 6- yl) metvll-aminol- 2- metyl- l. 3- propandiolmetansulfonat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga benzo[b]-nafto[2,3-d]tiofen-6-karbaldehyd (7A) og 2-amino-2-metyl-1,3-propandiol forbindelsen 2-[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofen-6-ylmetyl)amino]-2-metyl-l,3-propandiolmetan-sulf onat, smp. 242-243°C i et utbytte på 67.1%, med korrekt analyse (C, E, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 8
2- f f ( benzo fbl naf to f 2 . 3- dl tiof en- 8- yl ) metyllaminol- 2- metyl-1. 3- propandiol
8A. Benzo fblnaftof 2. 3- dltiofen- 8- karbaldehyd
Til en kolbe med rund bunn utstyrt med magnetisk rørestav, tilbakeløpskjøler og N2-innløpsledning ble det tilsatt 2,3-diklor-5-6-dicyano-l,4-benzoquinon (DDQ) (38,6 g, 0,119 mol), H20 (100 ml) og CHC13 (1500 ml). Etter tilbakeløpskoking av blandingen i 15 minutter ble 8-metylbenzo[b]nafto-[2,3-d]tiofen (21,0 g, 89,6 mmol) tilsatt til kolben. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer og deretter ble en ytterligere porsjon DDQ (19,3 g, 85 mmol) tilsatt. Blandingen ble deretter tilbakeløpskokt natten over, avkjølt og den dyprøde oppløsningen filtrert. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet ved rotasjonsfordampning, og resterende H20 fjernet ved azeotrop destillasjon med flere porsjoner toluen. Materialet ble deretter oppløst i toluen (500 ml) og påført på en 40 x 10 cm kolonne av Si02 og eluert med ytterligere toluen som oppløsningsmiddel. De hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert og oppløsningsmiddelet fjernet for oppnåelse av 7,12 g urent materiale. Dette ble krystallisert to ganger fra toluen, filtrert og tørket for oppnåelse av 5,35 g benzo[b]nafto[2,3-d]tiofen-8-karbaldehyd, smp. 182-185°C (22,7% utbytte), som ga korrekt analyse (C, H, S) for den gitte struktur.
8B. 2- f f( benzoTblnafto r2. 3- dltiofen- 8- vl) metvll-aminol- 2- metyl- l. 3- propandiolmetansulfonat 6/ 10 hydrat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga benzo[b]-nafto[2,3-d]tiofen-8-karbaldehyd' (8A) og 2-amino-2-metyl-1,3-propandiol ga 2 [(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofen-8-ylmetyl)amino]-2-metyl-l,3-propandiolmetansulfonat 6/10 hydrat, smp. 245-246°C (dekomp.) i et utbytte på 60,1%, med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 9
2 - f ( benzo f" b] naf to f 2 . 3- dl tiof en- 7- ylmetyl ) aminol 2- metyl- l , 3-propandiol
9A. Benzofblnafto f2, 3- dltiofen- 7- karbaldehyd
Ved bruk av metoden beskrevet i eksempel 8 ga 7-metyl-benzo[b]nafto[2,3-d]tiofen forbindelsen benzo[b]nafto[2,3-dl tiof en-7-karbaldehyd , smp. 199-200°C i et utbytte på 18,7%, med korrekt analyse for den gitte struktur.
9B. 2- f( benzoTblnaftoT2. 3- dltiofen- 7- ylmetvllaminol-2- metyl- l. 3- propandiolmetansulfonat 1/ 2 hydrat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga benzo [b]-nafto[2,3-d]tiofen-7-karbaldehyd (9A) og 2-amino-2-metyl-1,3-propandiol ga forbindelsen 2-[(benzo[b]nafto-[2,3-d]tiofen-7-ylmetyl)amino-2-metyl-l,3-propandiolmetan-sulfonatl/2 hydrat, smp. 210-211°C (dekomp.) i et utbytte på 75,8%, med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 10
2- rr( benzo|" blnaftor2 , 3- dlfuran- ll- yl Imetyllaminol2- metyl- l. 3-propandiolmetansulfonat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga benzo[b]nafto[2,3-d]furan-ll-karbaldehyd (2B) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen 2-[(benzo[b]nafto[2,3-d]furan-11-ylmetyl)amino]-2-metyl-l,3-propandiolmetansulfonat, smp. 219-220°C (dekomp.) i et utbytte på 68,8%, med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 11
2- f ( 5- etyl- 5H- benzo[" b1karbazol- 7- yl ) metylaminol - 2- metvI- l . 3-propandiol
IIA. 5- etyl- 5H- benzo rblkarbazol- 7- karbaldehvd
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 8A ga 5-etyl-7-metyl-5H-benzo[b]karbazol forbindelsen 5-etyl-5H-benzo[b]-karbazol-7-karbaldehyd, smp. 130-133°C i et utbytte på 15,4%, med korrekt analyse (C, H, N) for den gitte struktur.
IIB. 2 - f ( 5- etyl- 5H- benzo fblkarbazol - 7- yl ) metylaminog- 2-metyl- 1. 3- propandiolmetansulfonat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga 5-etyl-5E-benzo[b]karbazol-7-karbaldehyd (11A) og 2-amino-2-metyl-1,3-propandiol forbindelsen 2-[(5-etyl-5H-benzo[b]-karbazol-7-yl)-metylamino]-2-metyl-l,3-propandiolmetansulfonat, smp. 219-220°C (dekomp.) i et utbytte på 40,2%, med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 12
2- f ( 5- etyl- 5H- benzo[" blkarbazol- 6- yl ) metylaminol - 2- metyl- l , 3-propandiol
12A. 2- T( 5- etyl- 5H- benzorblkarbazol- 6- karbaldehyd
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 2 ga 5-etyl-6-metyl-5E-benzo[b]karbazol forbindelsen 5-etyl-5H-benzo[b]-karbazol-6-karbaldehyd, smp. 95,5-96,5°C i et utbytte på 44,9%, med korrekt analyse (C, E, N) for den gitte struktur.
12B. 2 - f ( 5- etyl- 5E- benzo fbl karbazol - 6-. yl ) metylamino~ l- 2-metyl- 1. 3- propandiolmetansulfonat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga 5-etyl-5E-benzo[b]karbazol-6-karbaldehyd (12A) og 2-amino-2-metyl-1,3-propandiol forbindelsen [b]karbazol-6-yl)metylamino]-2-metyl-l,3-poropandiolmetansulfonat, smp. 174-175°C i et utbytte på 68,0%, med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 13
2 - f ( benzo rblnaftofl. 2- dltiofen- 5- ylmetyllaminol- 2- metyl- l, 3-propandiol
13A. Benzo|" b~ lnaftor2 . 1- dl tiofen- 5- karbaldehyd
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 2 ga benzo[b]-nafto[2,1-d]tiofen forbindelsen benzo[b]nafto[2,ld]-tiofen-5-karbaldehyd, smp. 142-144°C i et utbytte på 43,3%, med korrekt analyse (C, H, S) for den gitte struktur.
13B . 2- f( benzo fblnafto Tl. 2- dltiofen- 5- ylmetyl laminol-2-metyl- 1. 3- propandiolmetansulfonat 1/ 2 hydrat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga benzo[b]-nafto[2,1-d]tiofen-5-karbaldehyd (13A) og 2-amino-2-metyl-1,3-propandiol forbindelsen 2-[(benzo[b]nafto[l,2-d]-tiofen-5-ylmetyl)amino]-2-metyl-l,3-propandiolmetansulfonat 1/2 hydrat, smp. 209-209,5°C i et utbytte på 73,7%, med korrekt analyse (C, E, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 14
2- metyl- 2- f( fenantrofl. 2- blfuran- 2- ylmetyl) aminol- 1- 3- propandiol
14A. Fenantrofl, 2- blfuran- 2- metanol
Til en kolbe med rund bunn utstyrt med en magnetisk rørestav, tilbakeløpskjøler, nitrogeninnløpsrør og bobleanordning, ble det tilsatt etylfenantro[l,2-b]furan-2-karboksylat (7,9 g, 27,2 mmol), litiumborhydrid (0,65 g, 30 mmol) og THF (400 ml). Blandingen ble omrørt ved til-bakeløp i 6 timer, og deretter helt i HgO (1 1). Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN HC1, og det resulterende hvite, faste stoff ble filtrert, vasket med ytterligere HgO (500 ml) og deretter oppløst i CHgClg (500 ml), tørket (NagSC^), filtrert, konsentrert til 200 ml og fortynnet til 500 ml med heksan. Det resulterende materiale ble filtrert, vasket med heksan (200 ml) og anbragt i en vakuumovn natten over. Et totale på 6,1 g av fenantro[l,2-b]furan-2-metanol, smp. 125-126°C ble oppnådd, og ga korrekt analyse (C, H) for den gitte struktur.
14B. Fenantro fl. 2- blfuran- 2- karbaldehyd
Til en kolbe med rund bunn utstyrt med magnetisk rørestav, tilbakeløpskjøler, nitrogeninnløpsrør og bobleanordning, ble det tilsatt fenantro[1,2-b]furan-2-metanol (14A, 5,84 g, 23,5 mmol), bariummanganat (12,06 g, 47 mmol) og tørr CHgClg (400 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 6 timer, filtrert og den resulterende mørke gule oppløsning filtrert gjennom en liten plugg av silisiumdioksydgel for å fjerne uorganiske salter og "baseline"-materiale. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet ved rotasjonsfordampning og det urene materialet omkrystallisert ved bruk av CHgClg/heksan for oppnåelse etter tørking av 5,27 g (91% utbytte) av fenantro[l,2-b]furan-2-karbaldehyd, smp. 169°C, med korrekt analyse (C, H) for den gitte struktur.
14C . 2- metyl - 2- f ( fenantrol" 1. 2- b] furan- 2- ylmetyl ) aminol - 1. 3- propandiolmetansulfonat 1/ 2 hydrat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga fenantro[l,2-b]furan-2-karbaldehyd (14B) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen 2-metyl-2-[(fenantro[l,2-b]furan-2-ylmetyl)amino]-1,3-propandiolmetansulfonat 1/2 hydrat, smp. 168-170°C, dekomp.) i et utbytte på 57,1%, med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 15
2- metyl- 2- r( fenantrol" 1. 2- bl furan- 11- ylmetyl ) aminol- 1. 3-propandiol
15A. Etyl- ll- formylfenantrofl, 2- b] furan- 2- karboksylat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 2 ga etylfenan-tro[l,2-b]-furan-2-karboksylat en uren blanding av aldehyder i et utbytte på 54%, som ble benyttet i det neste trinnet uten rensing. En analytisk prøve av hovedkomponenten i denne blandingen, etyl-ll-formylfenan-tro[l,2-b]furan-2-karbokasylat, smp. ble oppnådd ved kolonnekromatografi fulgt av krystallisasjon (CEgClg/- heksan).
15B. Fenantro f2. 1- blfuran- ll- karbaldehvd
Til en kolbe med rund bunn utstyrt med magnetisk rørestav, kjøler, nitrogeninnløpsrør og bobleanordning, ble det tilsatt ll-formylfenantro[l,2-b]furan-2-karboksylat (15A, 2,5 g, 7,8 mmol), IN natriumhydroksydoppløsning (25 ml), THF (50 ml) og H20 (25 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer inntil reaksjonsblandingen var homogen. Blandingen ble surgjort med IN HC1 og oppløsningsmiddelet fjernet ved rotasjonsfordampning. Det urene, faste stoffet ble deretter oppvarmet til 150°C med kobberpulver (0,9 g) og kinolin (25 ml) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kinolinen fjernet under vakuum for oppnåelse av et urent mørkegrønt fast stoff. Etter kromatografi og krystallisasjon (CH2CI2/heksan) ble 0,71 g (37% utbytte) av fenantro[1,2-b]furan-ll-karbaldehyd, smp. 145-150°C oppnådd, med korrekt analyse (C, H) for den gitte struktur.
15C . 2- metyl- 2- r( fenantro|" 1. 2- bl furan- 4- ylmetyl ) aminol - 1. 3- propandiolmetansulfonat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga fenantro[l,2-b]-11-karbaldehyd (15B) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen 2-metyl-2-[(fenantro[l,2-b]furan-ll-ylmetyl)-amino]-1,3-propandiolmetansulfonat, smp.186-188°C (dekomp.) i et utbytte på 57,6%, med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 16
2- metyl - 2- |"( fenantroll. 2- bStiof en- 2- ylmetyI ) amino 1 - 1. 3-propandiol
16A. Fenantrof1. 2- b] tiofen- 2- metanol
Ved bruk av metoden angitt i 14A ga etylfenantro[l,2-b]-tiofen-2-karboksylat forbindelsen fenantro[l,2-b]tiofen-2-metanol, smp. 169-170,5°C i et utbytte på 98,0% med korrekt analyse (C, H, S) for den gitte struktur.
16B. Fenantro fl. 2- bltiofen- 2- karbaldehyd
Ved bruk av metoden angitt i 14B ga fenantro[l,2-b]tiofen-2-metanol (16A) forbindelsen fenantro[l,2-b]tiofen-2-karbaldehyd, smp. 209-210°C i et utbytte på 82,9% med korrekt analyse (C, H, S) for den gitte struktur.
16C. 2- metyl - 2- f ( fenantro|" l, 2- b1 tiofen- 2- yImetyl ) aminol - 1, 3^ propandiolmetansulfonat 3/ 5 hydrat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga fenantro[l,2-b]-tiofen-2-karbaldehyd (16B) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen 2-metyl-2-[(fenantro[l,2-b]-tiofen-2-yl]metyl)amino-l,3-propandiolmetansulfonat 3/5 hydrat, smp. 209-209,5°C (dekomp.) i et utbytte på 82,7% med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 17
2- metyl- 2- l"( fenantro fl . 2- bl t i of en- ll- ylmetyl laminol - 1, 3-propandiol
17A. Fenantro f1. 2- blti ofen- 11- karbaldehyd
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 2B ble fenantro[l,2-b]tiofen-2-karboksylat formylert for oppnåelse av et lite utbytte av en blanding av aldehydestere. Blandingen ble direkte hydrolysert som i eksempel 15B, og den resulterende råblanding av aldehyder ble dekarboksylert som i eksempel 15B for oppnåelse av en uren blanding av aldehyder. Hovedkomponenten i denne blandingen, fenantro[l,2-b§tiofen-ll-karbaldehyd, smp. 161,5-162,5°C, ble oppnådd etter kromatografi og krystallisasjon i et totalutbytte på 3,1% for sekvensen og ga korrekt analyse (C, H, S) for den gitte struktur.
17B. 2- metyl- 2- f ( fenantro fl. 2- bl tiof en- ll- ylmetyl ) amino-1. 3- propandiolmetansulfonat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga fenantro[l,2-b]tiofen-ll-karbaldehyd (17B) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen 2-metyl-2-[(fenantro[l,2-b]tiofen-11-ylmetyl)amino-l,3-propandiolmetansulfonat, smp. 206-207°C (dekomp.) i et utbytte på 56,5% med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 18
2- metyl- 2-["( fenantror4 , 3- bl furan- 2- ylmetyl ) am i no] - 1. 3-propandiol
18Å. Fenantrof4. 3- b] furan- 2- metanol
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 14A ga etylfenantro-[4,3-b]furan-2-karboksylat et 91% utbytte av fenantro[4,3-b]-furan-2-metanol, smp. 125-126°C, med korrekt analyse for den gitte struktur.
18B. Fenantrof4, 3- blfuran- 2- karbaldehyd
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 14B ga fenantro-[4,3b]furan-2-metanol (18A) et 91,2% utbytte av fenantro-[4,3-b]furan-2-karbaldehyd, smp. 169°C med korrekt analyse for den gitte struktur.
18C . 2- metyl- 2- f ( fenantro f 4 , 3- b] furan- 2- ylmetyl ) aminol - 1. 3- propandiolmetansulfonat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga fenantro[4,3b]-furan-2-karbaldehyd (18B) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen 2~-metyl-2-[(fenantro[4.3-b]furan-2-ylmetyl)amino]-1,3-propandiolmetansulfonat, smp. 186-188°C (dekomp.) i et utbytte på 56,5% med korrekt analyse (C; E, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 19
2- metyl- 2-["( fenantror4, 3- pltiof en- 7- ylme tyl ) aminoi - 1. 3-propandiol
19A. Fenantrof4. 3- bltiofen- 7- karbaldehyd
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 17A ga etylfenan-tro[4,3-b]tiofen-2-karboksylat et 6,7% utbytte av fenantro[4,3-b]tiofen-7-karbaldehyd, smp. 173-177°C med korrekt analyse (C, H, S) for den gitte struktur.
19B. 2- metyl- 2~ r ( fenantrof4 . 3- bl tiof en- 7- ylmetyl laminol-1. 3- propandiolmetansulfonat 1/ 4 hydrat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga fenantro[4,3-b]tiofen-7-karbaldehyd (19A) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen 2-metyl-2-[(fenantro[4,3-b]tiofen-7-ylmetyl)amino]-1,3-propandiolmetansulfonat 1/4 hydrat, smp. 189-191°C (dekomp.) i et utbytte på 53,8% med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 20
20A 2- metyl- 2- f ( fenantro f 9 . 10- blfuran- 2- ylmetyl ) aminol - 1, 3- propandiol
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 2 ga fenantro[9,10-b]furan (fremstilt ved metoden ifølge P. Muller og J. Pfyffer, Chimia 38, 79 (1984)) forbindelsen fenantro-[9,10b]furan-2-karbaldehyd, smp. 84-85°C i et utbytte på 32,8% med korrekt analyse (C, E) for den gitte struktur.
20B. 2- metyl - 2- f ( f enantrol 9 . 10- bl furan- 2- ylmetyl ) aminol - 1. 3- propandiolmetansulfonat 1/ 5 hydrat 1/ 5 EtOH
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga fenantro[9,10-b] karbaldehyd (20A) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen metyl-2-[(fenantro[9,10-b]furan-2-ylmetyl)-amino]-1,3-propandiolmetansulfonat 1/5 hydrat 1/5 EtOH, smp. 218-219°C (dekomp.) i et utbytte på 39,2% med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Eksempel 21
2- metyl- 2-|"( fenantro] 9. 10- cltiofen- 1- ylmetyl)- amino- l, 3-propandiol
21A FenantroF9. 10- cltiofen- l- karbaldehyd
Ved bruk av metoden angitti eksempel 2 ga fenantro[9,10-c] tiofen forbindelsen fenantro[9,10-c]tiofen-l-karbaldehyd, smp. 198-199°C i et utbytte på 85,9% med korrekt analyse (C, H, S) for den gitte struktur.
21B. 2- metyl- 2- f( fenantrof9. 10- cltiofen- 1- ylmetyl) aminol-1. 3- propandiolmetansulfonat 1/ 4 hydrat
Ved bruk av metoden angitt i eksempel 1 ga fenantro[9,10-cl tiof en-l-karbaldehyd (21A) og 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol forbindelsen 2-metyl-2-[(fenantro[9,10-cl tiof en-l-ylmetyl )amino-l,3-propandiolmetansulfonat 1/4 hydrat, smp. 180-187°C (dekomp.) i et utbytte på 39,2% med korrekt analyse (C, H, N, S) for den gitte struktur.
Antitumor- analyseresultater
Metoder for bedømmelse av antitumor-aktiviteten for disse forbindelsene er vesentlig de samme som ble benyttet i tumor-bedømmelsesutvalget av The Development Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cencer Institute, A. Goldin, et al., Methods in Cancer Research, Vol. XVI, side 165, Academid Press (1979). Noen modifikasjoner i doserings-nivå og -skjema har blitt foretatt for å øke testeffektivi-teten.
L<y>mfoc<y>tisk leukemi P388/ 0- test
CD2-F^-mus av samme kjønn og med en vekt på 20±3 g benyttes for denne testen. Kontroll- og forsøksdyr injiseres intraperitonealt med en suspensjon av 10,6 levedyktige P388/0-tumorceller på dag 0. I hvert forsøk bedømmes flere doser-ingsnivåer og resulterer i LD2o-verdien for forbindelsen; hver doseringsnivågruppe inneholder seks dyr. Testforbin-delsene prepareres enten i fysiologisk saltoppløsning inneholdende 0,05% "Tween 80" eller destillert vann inneholdende 5% dekstrose og administreres intraperitonealt på dager 1, 5 og 9 i forhold til tumorimplantatet. Doser er på 1 mg/kg-basis i overensstemmelse med de enkelte dyrs kropps-vekter. Dødsdagen for hvert dyr registreres, medianen identifiseres for hver gruppe, og forholdene for median-overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll(C)-grupper beregnes. Kriteriet for aktivitet er T/C x 100 >120%. Resultater for P388/0-testing er oppsummert i nedenstående tabell I.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av heteropolycykliske alkanolderivater med biocid aktivitet og med den generelle formel: eller en monometyl- eller monoetyleter derav, idet forbindelsen med formel (I) innbefatter nevnte etere inneholdende ikke mer enn 29 karbonatomer totalt; en ester derav; et salt derav;
hvor Ar er et 6,6,6,5-tetracyklisk aromatisk ringsystem valgt fra fenantrofuran-, fenantrotiofen-, benzonaftofuran-, benzonaftotiofen-, benzokarbazol- eller naftoindolring-systemer, eventuelt substituert med C^_4 alkyl;
R<1> er en gruppe
hvor R<16> er hydrogen eller metyl og R<17> er hydrogen, metyl eller etyl,
karakterisert ved at man (a) reduserer en forbindelse ArCH=NR^; eller et hensiktsmessig beskyttet derivat derav, fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppe der dette er hensiktsmessig; (b) reduserer en forbindelse Ar.CO.NHR<1>, hvor hydroksygruppene eventuelt er beskyttet, fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppe fra hydroksygruppene der dette er hensiktsmessig; (c) omsetter en forbindelse ArCHgL, hvor L er en avspalt
ningsgruppe, med en forbindelse NEgE<1>; og, om ønsket, omdanner således oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable salter, etere og estere derav.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-metyl-2-[(7-metyl-7H-benzo[c]karbazol-10-yl)metyl)amino]-l,3-propendiol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848428929A GB8428929D0 (en) | 1984-11-15 | 1984-11-15 | Polycyclic biocidal compounds |
| GB858522754A GB8522754D0 (en) | 1985-09-13 | 1985-09-13 | Polycyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854551L NO854551L (no) | 1986-05-16 |
| NO169771B true NO169771B (no) | 1992-04-27 |
| NO169771C NO169771C (no) | 1992-08-05 |
Family
ID=26288459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854551A NO169771C (no) | 1984-11-15 | 1985-11-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av polycykliske forbindelser med biocid aktivitet |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0182608B1 (no) |
| JP (2) | JPH06744B2 (no) |
| KR (1) | KR900008814B1 (no) |
| AR (1) | AR245105A1 (no) |
| AT (1) | ATE86251T1 (no) |
| AU (1) | AU590527B2 (no) |
| CA (1) | CA1256114A (no) |
| DE (1) | DE3587138T2 (no) |
| DK (1) | DK170733B1 (no) |
| EG (1) | EG17620A (no) |
| ES (3) | ES8702905A1 (no) |
| FI (1) | FI854490A (no) |
| GR (1) | GR852764B (no) |
| HU (1) | HU202510B (no) |
| IL (1) | IL77055A (no) |
| MC (1) | MC1708A1 (no) |
| NO (1) | NO169771C (no) |
| PH (1) | PH25904A (no) |
| PL (2) | PL150815B1 (no) |
| PT (1) | PT81488B (no) |
| RU (1) | RU2060249C1 (no) |
| ZW (1) | ZW19985A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8611762D0 (en) * | 1986-05-14 | 1986-06-25 | Wellcome Found | Polycyclic biocidal compounds |
| JPH06503549A (ja) * | 1990-03-20 | 1994-04-21 | ザ ウェルカム ファウンデーション リミテッド | 殺生物性ヘテロ多環状化合物およびそれらの医療における使用 |
| WO2005007865A1 (ja) * | 2003-07-17 | 2005-01-27 | Kaneka Corporation | 光学活性α－メチルシステイン誘導体の製造方法 |
| JP5039565B2 (ja) * | 2005-02-16 | 2012-10-03 | エムディー バイオアルファ カンパニー リミテッド | 肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、神経変性疾患およびミトコンドリア機能不全関連疾患に伴う疾患を治療または予防するための医薬組成物 |
| KR101193182B1 (ko) | 2009-09-02 | 2012-10-19 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 발광 소자 |
| RU2500671C1 (ru) * | 2012-08-07 | 2013-12-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1',2',3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[4',5':4,5]-6,7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА-[3,2-f]-1H-1-МЕТИЛИНДОЛА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
| RU2500670C1 (ru) * | 2012-08-07 | 2013-12-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1',2',3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[4',5':4,5]-6,7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА-[2,3-e]-1H-1-МЕТИЛИНДОЛА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4022805A (en) * | 1974-03-07 | 1977-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 8-Halo-dibenzofuran-3-acetic acids and certain esters thereof |
| US4219657A (en) * | 1977-12-19 | 1980-08-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dibenzothiophenes |
| GB8313571D0 (en) * | 1983-05-17 | 1983-06-22 | Wellcome Found | Chemical compounds |
-
1985
- 1985-11-14 PL PL1985256261A patent/PL150815B1/pl unknown
- 1985-11-14 PT PT81488A patent/PT81488B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 HU HU854343A patent/HU202510B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 IL IL77055A patent/IL77055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 ZW ZW199/85A patent/ZW19985A1/xx unknown
- 1985-11-14 ES ES548870A patent/ES8702905A1/es not_active Expired
- 1985-11-14 NO NO854551A patent/NO169771C/no unknown
- 1985-11-14 JP JP60255826A patent/JPH06744B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-14 FI FI854490A patent/FI854490A/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-11-14 AT AT85308278T patent/ATE86251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 EP EP85308278A patent/EP0182608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-14 KR KR1019850008499A patent/KR900008814B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 AR AR85302270A patent/AR245105A1/es active
- 1985-11-14 EG EG725/85A patent/EG17620A/xx active
- 1985-11-14 PL PL1985267153A patent/PL150888B1/pl unknown
- 1985-11-14 CA CA000495363A patent/CA1256114A/en not_active Expired
- 1985-11-14 MC MC851801A patent/MC1708A1/xx unknown
- 1985-11-14 GR GR852764A patent/GR852764B/el unknown
- 1985-11-14 AU AU49930/85A patent/AU590527B2/en not_active Ceased
- 1985-11-14 PH PH33056A patent/PH25904A/en unknown
- 1985-11-14 DE DE8585308278T patent/DE3587138T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-14 DK DK526985A patent/DK170733B1/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-10-31 ES ES557156A patent/ES8707713A1/es not_active Expired
- 1986-10-31 ES ES557157A patent/ES8900107A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-06-30 JP JP1169724A patent/JPH0637468B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 RU RU9393004472A patent/RU2060249C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4803221A (en) | Anthracene derivatives | |
| NO157416B (no) | Analogifremgagnsmaate for fremstilling av polycykliske aromatiske alkanolderivater med biocid virkning. | |
| NO169771B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av polycykliske forbindelser med biocid aktivitet | |
| NO172490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater | |
| WO1991014688A1 (en) | Hetero polycyclic biocidal compounds and their use in medecine | |
| JPS634543B2 (no) | ||
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4910218A (en) | Phenanthro[2,3-6]thiophene derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| McQuaid et al. | Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity | |
| US4965285A (en) | Dibenzothiphene and naphthalenethiophene derivatives | |
| Maruyama et al. | Photochemical synthesis of heteroatom‐containing polycyclic aromatic compounds | |
| US4873258A (en) | Benzo[c] carbazole propanediol containing anti tumor compositions and use | |
| EP0246077B1 (en) | Heteropolycyclic aromatic compounds | |
| US4952597A (en) | Benzo[c]curbazole derivatives, compositions and use | |
| US5017600A (en) | Tricyclic derivatives | |
| US4970227A (en) | Carbazole derivatives | |
| US4866073A (en) | Acridinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4918101A (en) | Tetracyclic phenanthro furan heterocyclic derivatives compositions and use | |
| US4866070A (en) | Acenaphtho[1,2b]quinolinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0183439B1 (en) | Polycyclic compounds, their preparation and use and formulations containing them | |
| US5008286A (en) | Certain substituted naphthofurans with anti-tumor properties | |
| US5075455A (en) | Tricyclic derivatives | |
| US4855453A (en) | Tetracyclic thiophene derivatives | |
| US5049581A (en) | Dibenzofurans having anti-tumor activity | |
| Ohta et al. | Reaction of 2, 3‐diphenylpyrazine 1‐oxides with acetic anhydride |