NO168583B - Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO168583B NO168583B NO871521A NO871521A NO168583B NO 168583 B NO168583 B NO 168583B NO 871521 A NO871521 A NO 871521A NO 871521 A NO871521 A NO 871521A NO 168583 B NO168583 B NO 168583B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzoxadiazole
- preparation
- formula
- carboxaldehyde
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GKMCOESXWFIGKS-UHFFFAOYSA-N 4H-2,1,3-benzoxadiazol-4-ide Chemical compound N=1ON=C2C=1C=CC=[C-]2 GKMCOESXWFIGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NON=C12 YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical class C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- ANVJARPTPIVPRC-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NSN=C12 ANVJARPTPIVPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- RXAMXXNEOBQQBB-UHFFFAOYSA-N 4H-2,1,3-benzothiadiazol-4-ide Chemical class N=1SN=C2C=1C=CC=[C-]2 RXAMXXNEOBQQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 4-substituted 2,1,3-benzoxadiazole Chemical class 0.000 description 4
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VDCZKCIEXGXCDJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1[N+]([O-])=O VDCZKCIEXGXCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- QERUYFVNIOLCHV-UHFFFAOYSA-N darodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC2=NON=C12 QERUYFVNIOLCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical class FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXJEYIAUIOTSH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound CC1=CC=CC2=NON=C12 PTXJEYIAUIOTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 5437-38-7 Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av (2,1,3)-benzoksadiazol-henholdsvis (2 ,1,3 )-benzotiadiazol-4-karboksaldehyd med. hvori X er 0 eller S,. ved at (2,1,3)-benzoksadiazol henholdsvis (2 .1,3 )-benzotia-diazol med formelhvori X har den ovennevnte betydning,. omsettes med en organisk alkalisk base til å danne det tilsvarende 4-(2,1,3)-benzoksadiazolid- henholdsvis 4-(2,l,3)-benzotiadiazolid-saltet, med påflgende formylering av det således oppnådde salt. Disse aldehyder er viktige utgangs-materialer for fremstilling av farmakologisk aktive 4-(2,1,3)-benz-oksa eller -tiadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridiner.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte 2,1,3-benzoksadiazol-derivater. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd med formel (I)
er en kjent forbindelse (se f.eks. D. Dal Monte, E. Sandri og W. Cere, Annali di Chlmica Roma, 60, sidene 801-814 (1970))
som tidligere er fremstilt i et utbytte på 27 %. På grunn av tilstedeværelsen av formylgruppen i 4-stillingen, er den et mellomprodukt som kan anvendes for fremstilling av 4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester (kalt forbindelse A i det følgende)
og 4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-3-metoksykar-bonyl-2,6-dimetylpyridin-5-karboksylsyre-isopropylester (kalt forbindelse B i det følgende) og andre 4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-diestere,
og deres derivater, som beskrevet i EP patentskrift nr. 150 og i DOS nr. 2'949'491 og 2'949'464, og hvis innhold er inkludert heri som referanse.
Denne kjente forbindelse er tidligere fremstilt fra 3-metyl-2-nitrofenylamin ved syntese i flere trinn via 4-metyl-(2,1,3)-benzoksadiazol. Fremstillingen er ikke passende i kommersiell skala da 3-metyl-2-nitrofenylamin eller dens forløper 3-metyl-2-nitro-benzosyre ikke er lett tilgjenge-lige .
De overnevnte patentskrifter beskriver likeledes 4-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-3,5-dikarboksylsyrediestere og deres derivater hvor 2,1,3-benzotiadiazol-4-karboksaldehyd er et kjent utgangsprodukt. Dette karboksaldehyd er nærmere beskrevet i "Chemistry of Heterocyclic Compounds" (Khimya Geterotsiklicheskikh Soedinenii) 818-820 (1967).
Man har nå funnet at 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd kan fremstilles fra 2,1,3-benzoksadiazol med formel (III)
via anionet fra 4-(2,1,3)-benzoksadiazolid-saltet med formel
(IV)
til å gi et særlig høyt utbytte av 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd, dvs. opp til 65-70 %.
Det var overraskende at 2,1,3-benzoksadiazol-ringsystemet ikke nedbrytes ved dannelse av det ovennevnte anion og at reaksjonen av anionet med et formyleringsmiddel gjennomføres spesifikt i stilling 4 i ringsystemet.
Ifølge fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse omsettes 2,1,3-benzoksadiazol med en organisk alkalisk base til å gi et 4-(2,1,3)-benzoksadiazolid-salt som deretter formyleres til å gi 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd.
Formyleringen av 4-(2,1,3)-benzoksadeiazolid-saltet gj ennom-føres best ved at det omsettes med et N-disubstituert formamid hvorpå det oppnådde addukt hydrolyseres.
Det ovennevnte anion dannes på kjent måte under sterkt basiske betingelser med anvendelse av en organisk litiumbase.
Eksempler på slike baser er butyllitium, litium-disykloheksyl-amid, litium-(2,2,6,6)-tetrametylpiperidin, litium-isopropyl-sykloheksylamid eller litium-diisopropylamid. Butyllitium er særlig foretrukket.
Reaksjonen gjennomføres foretrukket i et løsningsmiddel med aprotisk opptreden overfor svært sterke baser. Løsningsmidlet er foretrukket et polart løsningsmiddel, som tetrahydrofuran eller et ikke-polart løsningsmiddel, som toluen, benzen eller sykloheksan.
Passende reaksjonstemperaturer ligger mellom -50 og 100°C.
Reaksjonen utføres passende under vannfrie betingelser, foretrukket i en inert gassatmosfære.
Et 4-(2,1,3)-benzoksadiazolid-salt er et mellomprodukt som ikke bare anvendes for fremstilling av 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd, men også for fremstilling av en rekke farmakologisk aktive 4-substituerte 2,1,3-benzoksadiazol-derivater.
Saltet kan som nevnt formyleres på vanlig måte ved anvendelse av et passende formyleringsmiddel som et N-disubstituert formamid-derivat hvor en av substituentene foretrukket er et alkylradikal som metyl. Eksempler på slike formamid-derivater er f.eks. dimetyl-formamid eller N-metyl-N-fenylformamid. Reaksjonen gjennomføres foretrukket i et aprotisk løsnings-middel, særlig tetrahydrofuran, toluen, benzen eller sykloheksan.
En løsning av det ovennevnte anion tilsettes foretrukket til det N-disubstituerte formamid-derivat.
Passende temperaturer er mellom -30 og -100°C. Reaksjonen gjennomføres foretrukket under vannfrie betingelser og i en inert gassatmosfære.
Reaksjonsblandingen kan deretter hydrolyseres på vanlig måte, ved f.eks. tilsetning av vann ved en foretrukket temperatur mellom -80°C og romtemperatur. Dannet aldehyd kan isoleres og renses på vanlig måte ved f.eks. krystallisasjon, vakuumdes-tillasjon eller ved dannelse av et bisulfitt-addukt. Om ønsket kan selvfølgelig videre behandling utføres uten isolering.
Som angitt i det foregående, er 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd et derivat som anvendes for fremstilling av en rekke andre forbindelser som f.eks. de overnevnte forbindelser A og B. Disse forbindelser fremstilles ved at oksogruppen i formylradikalet byttes ut med en passende aminobivinylen-gruppe.
Bensoksadiazol-derivatene som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved hjelp av de ovennevnte mellom-produkter har formel (II):
hvori Ri og R2 uavhengig av hverandre er alkyl med 1 til 4 karbonatomer.
Benzoksadiazol-derivatene fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved at dannet 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd omsettes med acetoeddiksyre-(C1-C4)-alkylester, særlig etylester, og et ammoniumsalt eller med acetoeddiksyre-(C1-C4)-alkylester, særlig isopropylester, og aminokrotonsyre-(C1-C4)-alkylester, særlig metylester. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i løsning, f.eks. i etanol, dioksan, sykloheksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, toluen, heptan eller eddiksyre.
Passende reaksjonstemperaturer er fra 20 til 160°C, foretrukket fra 60 til 120°C.
Benzoksadiazol-derivatene med formel II kan anvendes i behandling av koronar insuffisiens.
2,1,3-benzoksadiazol kan lett fremstilles ved f.eks. oksyda-sjon av orto-nitrofenylamin .(se Org. Syn. Coll. Vol. IV, side 74), med påfølgende reduksjon av det oppnådde benzofuroksan (J.H. Boyer og S.E. Ellzey, J. Org. Chem. 26, 4684 (1916)).
De etterfølgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse. Alle temperatuerer er i °C og er ukorrigerte.
Eksempel 1: Fremstilling av 2.1■3-benzoksadi azol- 4-karboksaldehvd ( Mellomprodukt)
23,1 kg av en 20% oppløsning av butyllitium i sykloheksan tilsettes ved -20°C til en blanding av 7,9 kg diisopropylamin og 35 1 tetrahydrofuran. Løsningen avkjøles til -75°C, hvorpå 8,5 kg 2,1,3-benzoksadiazol i 35 1 tetrahydrofuran tilsettes ved den samme temperatur. Blandingen omrøres i 35 minutter med dannelse av 4-(2,1,3)-benzoksadiazolid-saltet.
Blandingen tilsettes deretter ved -75°C til 8,4 kg dimetylformamid og 30 1 tetrahydrofuran, med dannelse av et addukt. 62 1 av en blanding av vann og eddiksyre (3:1) tilsettes. Opparbeiding av blandingen utføres ved tilsetning av 45 1 toluen ved romtemperatur. Den organiske fase separeres.
2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd som et urent produkt isoleres som folger: Den organiske fase reduseres til omtrent halvparten av opp-rinnelig volum ved avdamping. 90 1 heksan tilsettes og det brune krystallinske urene produkt filtreres fra. Smp.: 100-104°C. 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd i ren form isoleres som følger: Den organiske fase omrøres i Vi time med 20,5 1 av en 40% opp-løsning av natriumbisulfitt i vann hvorved bisulfitt-adduktet dannes. Den vandige fase separeres. 140 1 etylacetat og 53 1 av en 40 % oppløsning av formaldehyd i vann tilsettes. Blandingen omrøres i Yi time.
Den organiske fase separeres, vaskes med vann og konsentreres. 21 1 heksan tilsettes og det rene krystallinske 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd filtreres fra. Smp.: 107-109°C.
Eksempel 2: Fremstillin<g> av benzoksadiazol- derivater
a) 59 g av det urene 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd, som fremstilt i eksempel 1, 130 g acetoeddiksyre-etylester, 40 g ammoniumacetat og 240 ml etanol reageres i 3 timer under tilbakeløp av løsningsmidlet. Deretter tilsettes 370 ml vann og blandingen avkjøles til romtemperatur. Den urene krystallinske 4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester filtreres fra.
Smp.: 151-154°C. Rekrystallisasjon i toluen og etanol gir den rene forbindelse med smp. 154-155°C.
b) En blanding av 74 g rent 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd som fremstiit i eksempel 1, 83 g acetoeddiksyre-isopropylester, 7 50 ml toluen, 3 g eddiksyre og 2 g piperidin kokes med tilbakeløp i 2 timer i en vann-separator. 63 g p-aminokrotonsyre-metylester tilsettes, og hele blandingen får reagere i ytterligere 6 timer. Blandingen konsentreres til halvdelen av sitt opprinnelige volum og behandles med 1000 ml sykloheksan. Den urene krystallinske 4-(2,1,3-benzoksadlazol-4-yl)-1,4-dihydro-3-metoksykarbonyl-2,6-dimetylpyridin-5-karboksylsyre-isopropylester filtreres fra. Smp.: 160-162°C. Rekrystallisasjon i etanol gir den rene forbindelse med smp. 167-168°C.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzoksadiazol-derivater med formel (II), hvori
Ri og R2 uavhengig av hverandre er alkyl med 1 til 4 karbon-at orne r ,
karakterisert ved at 2,1,3-benzoksadiazol med formel (III)
omsettes med en organisk litiumbase til å gi det tilsvarende 4-(2,1,3)-benzoksadiazolid-salt med formel (IV)
som deretter formyleres til å gi 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboksaldehyd med formel (I)
som deretter enten omsettes med acetoeddikksyre-(C1-C4)-alkylester og et ammoniumsalt, eller med acetoeddikksyre-(C1-C4)-alkylester og p-aminokrotonsyre-(C1-C4)-alkylester til å gi forbindelsene med formel (II) på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den organiske litiumbase som anvendes er butyllitium.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO871521A NO168583C (no) | 1987-04-10 | 1987-04-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO871521A NO168583C (no) | 1987-04-10 | 1987-04-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871521D0 NO871521D0 (no) | 1987-04-10 |
| NO871521L NO871521L (no) | 1988-10-11 |
| NO168583B true NO168583B (no) | 1991-12-02 |
| NO168583C NO168583C (no) | 1992-03-11 |
Family
ID=19889854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871521A NO168583C (no) | 1987-04-10 | 1987-04-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO168583C (no) |
-
1987
- 1987-04-10 NO NO871521A patent/NO168583C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO871521L (no) | 1988-10-11 |
| NO871521D0 (no) | 1987-04-10 |
| NO168583C (no) | 1992-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4968832A (en) | Novel asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| DK169730B1 (da) | Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater | |
| EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| US6046337A (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| GB1591089A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof | |
| NO314900B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridiner | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| NO168583B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater | |
| US4579859A (en) | Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines | |
| SU1493104A3 (ru) | Способ получени 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли | |
| NO162515B (no) | Mellomprodukter. | |
| EP0371492A2 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
| HU197322B (en) | Process for producing pyridyl and quinolyl imidazolinones | |
| KR960005149B1 (ko) | 벤즈옥사디아졸 또는 벤조티아디아졸 유도체의 제조방법 | |
| DE3709796A1 (de) | Verfahren zur herstellung von diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivaten | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| CS262689B2 (cs) | ) Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6- -dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny | |
| US4467093A (en) | Process for preparing a 1,4-dihydropyridine derivative | |
| HU196384B (en) | New process for producing 2,1,3-benzoxadiazol-4-carbaldehyde | |
| CA1261338A (en) | Esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)- pyridine-5-carboxylic acid | |
| DK163180B (da) | P-nitrophenyl-3-brom-2,3-diethoxypropionat | |
| PL150522B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH 1 ,4-dihydropirydyny | |
| US5700948A (en) | Pyrrolidine compounds and process of preparing |