NO167798B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister. Download PDF

Info

Publication number
NO167798B
NO167798B NO883285A NO883285A NO167798B NO 167798 B NO167798 B NO 167798B NO 883285 A NO883285 A NO 883285A NO 883285 A NO883285 A NO 883285A NO 167798 B NO167798 B NO 167798B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
benzyloxy
general formula
compound
methyl ester
Prior art date
Application number
NO883285A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883285D0 (no
NO167798C (no
NO883285L (no
Inventor
Guenther Wess
Wilhelm Bartmann
Gerhard Beck
Hiristo Anagnostopoulos
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO883285D0 publication Critical patent/NO883285D0/no
Publication of NO883285L publication Critical patent/NO883285L/no
Publication of NO167798B publication Critical patent/NO167798B/no
Publication of NO167798C publication Critical patent/NO167798C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av nye kjemiske forbindelser, som som sådanne eller i form av deres farmasøy-tisk godtagbare salter har leukotrienantagonistisk virkning.
Som svar på forskjellige irritasjoner som for eksempel forårsakes av allergener, avgir basofile celler og fettceller (Mastzellen) en mediator som betegnes som SRS-A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis), som så vel i dyreforsøk som også hos mennesker oppviser en meget sterk bronko-konstriktorisk virkning og formodentlig spiller en viktig rolle ved astmatiske sykdommer. For noen år siden kunne det påvises, at SRS-A var en blanding av peptidoleukotrienene LTC4, LTD4 og LTE4, som dannes fra arachidonsyre via den såkalte 5-lipoksygenasefremgangsmåten. Det antas, at leukotrienene også spiller en viktig rolle ved andre allergiske og betenneIsessykdommer, som allergiske hud-reaksjoner, psoriasis, ulcerativ colitt og reumatisk artritt så vel som ved sjokk.
Den biologiske virkningen av leukotrienene formidles via spesifikke reseptorer på målcellene (glatte muskelceller, makrofager og så videre). Derfor skulle forbindelser, som kan blokkere disse reseptorene (det vil si reseptorantagonister) være egnet til behandling av de ovenfor angitte sykdommene. Det er allerede beskrevet, at bestemte variasjoner i leukotrienenes grunnstruktur (delvis metning av dobbelt-bindingene, innbygging av en benzenring i kjeden, forkor-telse, omdannelse eller fullstendig fjerning av peptidside-kjeden eller den endestående karboksylgruppen) kan føre til partielle agonister eller antagonister (for en oversikt se John H. Musser et al., "Agents and Actions", 18, 332-41
(1986), samt John G. Gleason et al., "J. Med. Chem.", 30(6), 959-61, (1987)). Mange av de hittil beskrevne leukotrien-analogene har riktignok agonistiske egenskaper eller er bortsett fra noen unntak utilstrekkelig virksomme henholdsvis ikke oralt virksomme.
Det er nu overraskende funnet, at grunnstrukturen til leukotrienene kan omdannes enda sterkere, uten å miste den ønskede antagonistiske virkningen.
Gjenstand for oppfinnelsen er derfor nye forbindelser med den generelle formel I:
der
X er S, SO eller S02;
R<1> er H, C^-alkyl eller C3_g-cykloalkyl;
R<2> er H, rettkjedet eller forgrenet C2_i2_alkinyl» fenyl-Cj^-alkyl, fenoksy-Cj^-alkyl der fenylringene i tillegg kan være substituert med en til tre C^_^-alkyl, C1—4-alkanoyl eller hydroksy;
R<4> er C2_4-hydroksyalkyl, C3_4-dihydroksyalkyl, eller R<4> er en gruppe med den generelle formel (CH2)nC0R<8> eller
(CH2)nR<q>;
R<5> er H, halogen, eller Cj_4~alkyl;
R<8> er 0H, C^-alkoksy, NHOH eller NH2;
R<9> er 2-okso-l,3-dioksolan-4-yl; og
n er 0, 1, 2 eller 3;
samt farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser med den generelle formel I, der en av restene inneholder en karboksylgruppe (C00H).
Særlig er følgende forbindelser foretrukket: (6RS )-7- (2-benzyloksyfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetyl-ester
( 6RS ) -7 - ( 2-benzyloksy-3-cyklopentylf enyl )-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester
(6RS )-7- (2-benzyl ok sy-3-me tyl f enyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-syremetylester
(6RS)-7-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester
( 6RS ) -7 - ( 2-benzyloksy-3-cyklopentylf enyl )-6-hydroksy-4-tiaheptansyre
( 6RS )-7 - ( 2-benzyloksy-5-klorf enyl ) - 6-hydroksy-4-tiaheptan-syremetylester
(5RS )-6-( 2-benzyloksy-3-cyklopentylf enyl )-3-tiaheksan-l ,5-diol
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I karakteriseres ved at
A) en forbindelse med den generelle formel II:
der R<1>, R<2> og R<5> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R<4>XH, der R<4> har den ovenfor angitte betydning og X er 0 eller S, til en forbindelse med formel I, der R<1>, R<2>, R<4 >og R*5 har den ovenfor angitte betydning og X er S eller 0
eller
B) omsetter en forbindelse med den generelle formel III:
R<1>, R<2> og R<5> har den ovenfor angitte betydning og X betyr 0 eller S, med en forbindelse med den generelle formel R<4>Y, der R<4> er som angitt ovenfor og Y er en avspaltbar gruppe, til en forbindelse med formel I, der R<*>, R<2>, R<4 >og R<5> har den ovenfor angitte betydning og X betyr S eller
0, og eventuelt
omdanner en oppnådd forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I.
Fremstillingen av forbindelsene med formel I kan foregå på den måte som er sammenfattet i det viste reaksjonsskjerna.
Fremgangsmåte A er karakterisert ved at et epoksyd med den generelle formel II der R<1>, R<2> og R<5> har den samme betydning, som i formel I, omsettes med en alkohol med den generelle formel R<4>0H eller et merkaptan med den generelle formel R<4>SH, hvorved R<4> har den betydning som er nevnt for formel I.
Omsetningen foregår fordelaktig i et inert, organisk oppløsningsmiddel som toluen, tetrahydrofuran, dietyleter, tert.butylmetyleter, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd — for merkaptanene er også lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol eller tert.butanol egnet - i nærvær av en base. Som baser er når det gjelder alkoholene R<4>OH særlig-sterke baser som kallum-tert.butylat, natriumhydrid eller litiumalkyler (fortrinnsvis n-butyllitium) egnet, foretrukket er natriumhydrid. Når det gjelder merkaptanene R<4>SH kan også svakere baser som for eksempel tertiære aminer, særlig trlalkylaminer, fortrinnsvis trialkylamin, diisopropyletyl-amln eller 1,4-dIazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), eller tertiære amidiner, særlig bicykllske amidiner, fortrinnsvis 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) eller 1,8-diaza-blcyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) anvendes. Når omsetningen gjennomføres med merkaptanene R<4>SH i en lavere alkohol, kan fordelaktig også de tilsvarende natrium- eller kaliumalkoho-latene anvendes som base.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra -20"C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra 0 til 120°C, særlig fra 20 til 80°C.
Den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåte A for fremstilling av forbindelser med formel I der X = 0, består i reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og en alkohol R<4>0H I nærvær av natriumhydrid i dimetylformamid eller tetrahydrofuran ved temperaturer fra 20 til 60"C. Reaksjonen gjennomføres derved fordelaktig under fuktighetsutelukkelse eller en beskyttelsesgass (nitrogen eller argon).
Den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåte A for fremstilling av forbindelser med formel I der X = S, består I reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og et merkaptan R<4>SH i nærvær av trietylamin eller DBU i tetrahydrofuran eller metanol (dersom gruppen R<4> inneholder en ester, anvendes fordelaktig den alkohol som inneholdes i denne esteren) ved temperaturer fra 20 til 60°C. Reaksjonen gjennomføres derved fordelaktig under en beskyttelsesgass (nitrogen eller argon).
De utgangsmaterialer med den generelle formel II som er nødvendige for fremgangsmåte A, kan oppnås ifølge standård-epoksyderingsfremgangsmåter som er kjente for fagmannen, fra de tilsvarende olefiner med den generelle formel IV (se Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemle", bind VI/3, s. 385 ff). Disse kan Igjen lett fremstilles fra 2-allyl-fenolene med den generelle formel V ved alkylering med halogenider eller sulfonater av typen R<2>Y ifølge standard-f remgangsmåter (se Houben-Weyl, bind VI/3 s. 49 ff). 2—allylfenoler med den generelle formel V kan oppnås ved Claisen-omleiring fra allylfenyletere med den generelle formel VI (se Houben-Weyl, bind VI/lc s. 502 ff). Disse kan igjen, dersom de ikke er kommersielt tilgjengelige, lett oppnås ved alkylering av fenoler med den generelle formel VII med allylklorid. For fremstillingen av fenolene VII, for så vidt som de ikke kan kjøpes, står et stort antall standardfremgangsmåter til disposisjon (se Houben-Weyl, bind VI/ic).
Fremgangsmåte B er karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel III der R<1>, R<2> og R<5> har den samme betydning, som i formel I, og X er 0 eller S, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R<4>Y, hvorved R<4> har den betydning som er nevnt for formel I og Y er en avgangsgruppe som Cl, Br, J eller 0S02Z (Z - CH3, Ph, tolyl, CF3, OR<4>). Omsetningen foregår fordelaktig i et inert organisk oppløs-ningsmiddel som toluen, tetrahydrofuran, dietyleter, tert.butylmetyleter, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd-for forbindelse med den generelle formel III der X - S, er også lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol eller tert. butanol egnet - I nærvær av en base. Som baser er dersom det gjelder forbindelsen med den generelle formel III der X - 0, særlig sterke baser som kalium-tert.butylat, natriumhydrid eller litiumalkyler (fortrinnsvis n-butyllitium) egnet. Foretrukket er natriumhydrid. Dersom det gjelder forbindelser med den generelle formel III der X = S, kan også svakere baser som tert. aminer, særlig trialkylaminer, fortrinnsvis trietylamin, dlisopropyletylamin eller 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), eller tertiære amidiner, særlig bicykliske amidiner, fortrinnsvis 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) eller 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), anvendes. Når omsetningen med forbindelsen med den generelle formel III der X = S, gjennomføres i en lavere alkohol, kan fordelaktig også de tilsvarende natrium- eller kaliumalkoholater anvendes som base.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra -20" C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra 0 til 120°C, særlig fra 20 til 80°C.
Fremgangsmåte B er mindre egnet for fremstilling av slike forbindelser med formel I der resten R<4> er fenyl.
Den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåte B for fremstilling av forbindelser med formel I der X-O, består i reaksjonen av en forbindelse med den generelle formel III der X-O, med en forbindelse R<4>Y i nærvær av natriumhydrid i dimetylformamid eller tetrahydrofuran ved temperaturer fra 20 til 60°C. Reaksjonen gjennomføres derved fordelaktig under fuktighetsutelukkelse eller en beskyttelsesgass (nitrogen eller argon).
Den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåte B for fremstilling av forbindelser med formel I der X = S, består i reaksjonen mellom en forbindelse med formel III der X = S, og en forbindelse R<4>Y i nærvær av trietylamin, natriummetanolat eller DBU I tetrahydrofuran eller metanol (dersom gruppe R<4 >inneholder en ester, anvendes fordelaktig den alkohol som inneholdes i denne esteren) ved temperaturer fra 20 til 60°C. Reaksjonen gjennomføres derved fordelaktig under en beskyttelsesgass (nitrogen eller argon).
De utgangsforbindelser med den generelle formel III som er nødvendige for fremgangsmåte B, kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er vanlige for fagmannen (Houben-Weyl, bind VI/3, s. 454 ff(for X - 0) og s. 461 ff (for X-S) fra epoksydene med den generelle formel II. Særlig egnet for fremstilling av forbindelser med den generelle formel III der X - S, er den kjente åpning av epoksyder med tioeddiksyre med efterfølgende alkalisk hydrolyse av den resulterende tioesteren. Forbindelser med den generelle formel III der X - 0, kan også oppnås fra olefinene med den generelle formel IV ved hydroksylering efter standardfremgangsmåter (osmium-tetroksyd, maursyre/H202 og så videre).
En rekke forbindelser med den generelle formel I kan også oppnås ved omdannelse av andre forbindelser med formel I.
Forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R<4> er (CH2)nC00H og n = 1-3, kan oppnås fra forbindelse med den generelle formel I, i hvilke R<4> er C2_4~hydroksyalkyl, ved oksydasjon med egnede oksydasjonsmidler, som er kjente for fagmannen. Valget av oksydasjonsmiddel bestemmes av arten av de andre restene i molekylet. Egnet er for eksempel pyridi-niumdikromat 1 dimetylformamid, kromsvovelsyre i vann, eddiksyre eller aceton (Jones-oksydasjon) eller ruthenium-triklorid (katalytiske mengder) i nærvær av kooksydanter som K2S2°8 eller NaJ04 i vann:CCl4racetonitril eller vann:CH2Cl2-systemer.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra -20° til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra 0 til 50°C, særlig fra 0 til 30°C.
Forbindelse med den generelle formel I der R<4> er ^2—4~ hydroksyalkyl, kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel I der R<4> er (CH2)nC0R<8>, n er 1-3 og R<8> er OH, Cj_4-alkoksy, fenoksy eller benzyloksy, ved reduksjon med egnede reduksjonsmldler. Egnet er spesielt komplekse hydrlder, som boran (fortrinnsvis som kompleks med dimetyl-sulfld eller tetrahydrofuran), natrlumborhydrld, lltlum-borhydrid, litiumalumlniumhydrid, dilsobutylalumlnlumhydrid, alumlniumhydrid. Omsetningen foregår fordelaktig i et inert organisk oppløsningsmiddel, som toluen, tetrahydrofuran, dietyleter, tert.butylmetyleter eller metylenklorld.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra -20°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra 0 til 100° C, særlig fra 10 til 70°C.
Forbindelser med den generelle formel I der R<4> er c2_4~ hydroksyalkyl, kan oppnås fra forbindelser med den generelle formel I der R<4> er <C>1_4<->alkanoyloksy-C2_4-alkyl, ved hydrolyse eller amlnolyse. Egnede reagenser er baser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd, kalsium-hydroksyd, kallumkarbonat, natriumkarbonat, natrium-henholdsvis kaliumalkoholater, ammoniakk, C^_4-alkylamlner, etylendiamin eller 2-aminoetanol 1 lavere alkoholer eller alkohol:vann-blandinger som oppløsningsmidler. Dersom det anvendes aminer kan det også arbeides uten oppløsningsmidler.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra -20°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra 0 til 100°C, særlig fra 20 til 70°C.
Forbindelse med den generelle formel I der R<4> er (CH2)nC0R<8 >og R<8> er OH, kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel I der R<4> er (CH2)nC0R<8> og R<8> er C ±_^-alkoksy ved forsåpning ifølge standardfremgangsmåter. Særlig egnet er den alkaliske forsåpningen med baser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd, kalsiumhydrok-syd, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat i en lavere alkohol eller alkohol:vann-blandlnger.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra 0°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra 20 til 100°C, særlig fra 20 til 70' C.
Forbindelse med den generelle formel I der R<4> betyr (CB^Jn-COR8 og R8 er C1_4~alkoksy eller benzyloksy, kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel I der R<4> er (CH2)nC0R<8> og R<8> er OH, ved forestring ved hjelp av standardfremgangsmåter. Særlig egnet er den alkylerende forestringen ved reaksjon med et C^^-alkylhalogenid, -sulfonat eller —sulfat henholdsvis benzylklorid eller -bromid i nærvær av en base som kaliumkarbonat, kaliumfluorid, 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktan (DABCO), 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel som aceton, butanon, acetonitril, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrro-lidon. For fremstilling av metylesteren er også reaksjonen med diazometan i dietyleter, tetrahydrofuran eller tert.-butylmetyleter egnet.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra 0"C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra 20 til 100° C, særlig fra 20 til 50-C.
Forbindelse med den generelle formel I der R<4> er (CH2)nC0R<8 >og R8 er Cj^-alkoksy kan også oppnås fra andre forbindelser med den samme formel ved omsetning (utveksling av alkoksy-henholdsvis benzyloksyresten med en annen alkoksyrest henholdsvis med benzyloksy) ved hjelp av standardfremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Denne omsetningen gjennomføres fordelaktig i den alkoholen som oppløsnings-middel, som tilsvarer den rest som skal innføres. Som katalysatorer kan enten syrer som svovelsyre, klorhydrogen, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, kamfersulfonsyre, metansulfonsyre eller sure ionevekslerharpikser eller" baser som kaliumkarbonat, natrlumkarbonat, det litium-, natrium-, kalium- eller titanalkoholat som tilsvarer den alkohol som anvendes som oppløsningsmiddel, eller tltantetraisopropylat anvendes. Basiske katalysatorer er i dette tilfellet foretrukket.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra 0<*>'CC til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra 20 til 100°C, særlig fra\ 50 til 80° C.
En foretrukken utførelsesform av denne fremgangsmåten, består i omsetningen av forbindelsene med den generelle formel I der R<4> er (CH2)nC0R<8> og R<8> er OH, med karbonyldiimidazoli et aprotisk oppløsningsmiddel, særlig tetrahydrofuran,, ved temperaturer fra 0 til 20°C, fulgt av tilsetning av. aminkomponenten R<8>H.
Alternativt kan karboksylsyrekomponenten først overføres til et aktivert derivat (syreklorid, blandet anhydrid) ogg dette så omsettes med aminet R<8>H, fortrinnsvis i nærvær av en hjelpebase som natriumhydrogenkarbonat, natrlumkarbonat, kaliumkarbonat, natronlut, kalilut, eller et tertiært" amin som pyridin, lutidin eller et trialkylamin som trietylamin, diisopropyletylamin eller tributylamin. For aktiveringen av karboksylsyrer er et stort antall metoder tilgjengelige for fagmannen, for eksempel omsetningen med tionylklbrld, fosfortriklorid, fosgen eller oksalylklorid til syrekloridet eller omsetningen med klormaursyreestere eller sulfonsyre-klorider (metansulfonsyreklorid, trifluormetansulfonsyre-klorid, benzensulfonsyreklorld) 1 nærvær av baser, fortrinnsvis av tert. aminer som trietylamin eller pyridin, til de blandede anhydridene.
En foretrukken utførelsesform av denne fremgangsmåten består i omsetningen av forbindelser med den generelle formel I der R<4> er (CH2)nC0R<8> og R<8> er OH, med klormaursyreetylester i nærvær av trietylamin i metylenklorid ved temperaturer fra -20 til +5°C, fulgt av tilsetning av aminkomponenten R<8>H.
Forbindelser med den generelle formel I der R<4> er (CH2)nC0R<® >og R<8> er NHOH eller NH2 kan også fremstilles fra forbindelser med den generelle formel I der R<4> er (CH2)nC0R<8> og R<8> er C,.-alkoksy ved amlnolyse med det tilsvarende amin R<8>H. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-middel som en alkohol (metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, 2-etoksyetanol, 2-metoksyetanol), en eter (fortrinnsvis tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dlmetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter) eller et hydrokarbon som toluen, xylen, mesitylen, tetralin eller dekalin. Det kan også anvendes et overskudd av aminet R<8>H som oppløsnings-middel. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer i området fra 20°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet, foretrukket er temperaturer fra 40 til 120"C, særlig fra 40 til 80<e>C.
Særlig ved de lavtkokende aminene er det fordelaktig å gjennomføre reaksjonen under Inert gasstrykk (N2 eller argon 20-50 bar) 1 autoklaver.
Det kan i noen tilfeller, særlig ved de lavtkokende aminene og i tilfellet av hydroksylamin, være fordelaktig, i stedet for det frie aminet å anvende et salt av aminet med en organisk eller uorganisk syre og derfra frigjøre aminet i reaksjonsblandlngen med en hjelpebase. Egnede salter er særlig hydrokloridene, hydrobromidene, hydrogensulfatene, sulfatene eller acetatene. Egnede hjelpebaser er alkali- og Jordalkalikarbonater og -hydrogenkarbonater, som natrlumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, kalium-hydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat, eller alkali salter av organiske syrer, som natrlumacetat eller kaliumacetat, eller tertiære aminer, særlig trialkylaminer som trietylamin, dilsopropyletylamln, tributylamin eller trioktylamin. Reaksjonen gjennomføres foretrukket i en alkohol, for eksempel metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, 2-etoksyetanol eller 2-metoksyetanol som oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 20 til 120<*>C, særlig fra 40 til 100°C, eventuelt i autoklaver under inertgasstrykk.
Forbindelser med den generelle formel I der X er SO eller SO2, kan oppnås fra slike forbindelser med den generelle formel I, i hvilke X er S, ved oksydasjon. Egnede oksydasjonsmidler er fremfor alt organiske persyrer som 3-klorperbenzosyre, pereddiksyre, perftalsyre og perbenzosyre. Likeledes egnet er noen uorganiske oksydasjonsmldler som natriumperjodat, kaliumpermanganat, natriumhypoklorid, natriumkloritt og hydrogenperoksyd.
Arten og mengden av det oksydasjonsmiddel som skal velges, avhenger av om man skal oksydere til sulfoksyd- eller sulfontrinnet. For den selektive oksydasjonen til sulfok-sydet er særlig de ovenfor nevnte organiske persyrene egnet (1 ekvivalent, reaksjonstemperatur -40 til 0°C) eller natriumperjodat. For oksydasjon til sulfon kan det enten anvendes et overskudd (2-3 ekvivalenter) organisk persyre (reaksjonstemperatur 0 til 40°C) eller en av de anførte uorganiske oksydasjonsmidlene med unntagelse av natriumperjodat .
Reaksjonene med persyrer gjennomføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid, metanol, etanol, toluen eller tetrahydrofuran. Med hydrogenperoksyd omsettes det fortrinnsvis i en eddiksyre eller acetanhydrid. For reaksjonen med de andre oksydasjonsmidlene er særlig vandige systemer egnet for eksempel blandinger av metanol, aceton eller eddiksyre med vann.
Ved noen av de foran nevnte fremgangsmåtene kan det være fordelaktig, å blokkere en reaktiv gruppe som er til stede i utgangsmaterialet, særlig i en hydroksylgruppe, som ikke skal delta i reaksjonen, med en egnet beskyttelsesgruppe. Foretrukket er beskyttelsesgruppe, spesielt etere eller karbonater, som kan avspaltes under milde, sure eller nøytrale betingelser eller hydrogenolytisk, som tert.butyl-, benzyl-, 4-metoksysbenzyl-, benzhydryl-, metoksymetyl-, 1-etoksyetyl eller tetrahydropyranyleter, silyleter som trimetylsilyl- eller tert.butyl-dimetylsilyl eller karbonater som benzyloksykarbonyl- og tert.butoksykarbonyl-derivater, som er velkjente fra peptid- og steroidkjemien.
Disse beskyttelsesgruppene kan fjernes efter gjennomført hovedreaksjon på vanlig kjent måte, for eksempel ved behandling med organiske syrer, som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller oksalsyre eller en blanding derav, eventuelt i nærvær av vann og/eller inerte organiske oppløsningsmidler, som lavere alkoholer (for eksempel metanol eller etanol) eller cykliske etere (for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan) under frigjøring av hydroksylen. For avspaltingen av silylbeskyttelsesgrupper er fluorider som KF, CsF eller BU4NF egnet. For avspaltingen av benzyl, benzhydryl, 4-metoksybenzyl eller benzyloksykarbonyl-beskyt-telsesgrupper er også hydreringen i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladium, platina, platinaoksyd eller nikkel, egnet. Denne reaksjonen foregår fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, særlig i en lavere alkohol som metanol eller etanol eller i eddiksyre, eventuelt med tilsetning av vann, ved hydrogentrykk på 1 til 200 bar, fortrinnsvis fra 1 til 100 bar, ved temperaturer fra 20 til 100°C, fortrinnsvis ved 20 til 60°C, spesielt ved romtemperatur (20-30<*>C).
Oppdelingen av racematene av forbindelsene med den generelle formel I i de to enantiomerene som er oppnådd ved syntesen, som likeledes er gjenstand for oppfinnelsen, foregår fortrinnsvis ved kromatografisk oppdeling på en optisk aktiv bærer. Egnede bærere er for eksempel trlacetylcellulose, tribenzoylcellulose eller silikagel som er modifisert med dinitrobenzoyl-fenylglycin (såkalt Perkle-faser).
For racematspaltlngen av forbindelser med den generelle formel I er også en derivatisering av denne OH-gruppen med en optisk aktiv karboksylsyre (som ester) eller et optisk aktiv isocyanat (som karbamat) efterfølgende kromatografisk oppdeling av de resulterende diastereomerene og endelig tllbakespaltlng av derivatet egnet. Som optisk aktive hjelpestoffer er særlig isocyanater som dehydro-abietyl-lsocyanat eller (R)- henholdsvis. (S)-l-(1-naftyl)etyl-lsocyanat eller N-beskyttede, naturlige aminosyrer, som (S)-N-metansulfonylfenylalanin egnet. Derivatiseringen og tilbakespaltingen foregår ved hjelp av standardfremgangsmåter som er tilgjengelige for fagmannen.
Forbindelsene med den generelle formel I kan for så vidt de inneholder en karboksylgruppe, danne salter med uorganiske eller organiske baser. Foretrukket er salter med uorganiske baser, særlig de fysiologisk godtagbare alkallmetallsaltene, fremfor alt natrium- og kallumsaltene.
Forbindelsene med den generelle formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. Særlig antagoniserer de virkningen av leukotrienene. For karakterisering av de farmakologiske egenskapene ble følgende eksperimentelle modell anvendt: For bestemmelse av den leukotrien-antagonistiske virkningen til substansene med den generelle formel I tjener inhibe-ringen av den kontraksjon av marsvin-lungestriper som forårsakes av leukotrienene. Den anvendte metoden er en modifikasjon av den test som er beskrevet av Foreman, Shelly og Weber ("Arech. Int. Pharamcodyn.", 278, 193-206 (1985)). Marsvin avlives ved hjelp av en overdose eter. Brysthulen åpnes. Lungene fjernes og oppdeles i strimler på 5 cm lengde, som oppbevares i fysiologisk koksaltoppløsnlng. For måling bringes lungestrimlene i et organbad fylt med Ringer-oppløsning, som gasses med karbogen (C^CC^ 95:5 volumdeler) og er temperert til 37<e>C. Strimlene får komme i likevekt under en belastning på 0,5-1 g i 30-60 minutter. Før begynnelsen av forsøket forbehandles lungestrimlene med indometacin (IO-** g/ml badvæske).
Kontraksjonen frembringes ved LTC4, LTD4 eller LTE4-tilsetning 1 en konsentrasjon på 3 ng/ml badvæske. Testsubstansene appliseres terapeutisk, efter oppnåelse av maksimalt kontraksjonsplatå, i flere konsentrasjoner og i tidsavstander på 10 minutter i badet. Pr. konsentrasjon av testsubstans anvendes 6-12 lungestrimler.
Den konsentrasjon av testsubstansene angis, ved hvilke kontraksjonen minskes med 50% (IC50) i pg/ml.
I det følgende oppføres som eksempler resultatene av den farmakologiske testen for følgende forbindelser: Forbindelse A: (6RS)-7-(2-benzyloksyfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester
Forbindelse B: (6RS )-7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester
Forbindelse C: (6RS)-7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre
Forbindelse D: (6RS)-7-(2-benzyloksy-5-klorfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester
Forbindelse E: (5RS)-6-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-3-tiaheksan-1,5-diol
Forbindelse F: (RS)-7-(2-benzyloksy-3-metylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester
Forbindelse G: (6RS)-7-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptaiisyremtylester
Som farmasøytiske blandinger for tilførsel i form av aerosoler eller sprayer er for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av det aktive stoffet med den generelle formel I i et farmasøytisk akseptabelt oppløsnings-middel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler egnet. Blandingen kan efter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer så vel som en drivgass. Et slikt preparat inneholder vanligvis det aktive stoffet i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 10, spesielt fra ca. 0,3 til 3 vekt-*.
Doseringen av det aktive stoff med formel I som skal gis og hyppigheten for tilførselen avhenger av virknlngsstyrken og vlrkningsvarigheten til den anvendte forbindelsen. Dessuten også av arten og styrken av den sykdom som skal behandles så vel som av kjønn, alder, vekt og Individuelt krav hos det pattedyr som skal behandles. I gjennomsnitt ligger den anbefalte daglige dose av en forbindelse med formel I Ifølge oppfinnelsen til et pattedyr som veier ca. 75 kg, i første rekke et menneske,i området fra ca. 10 til 500 mg, fortrinnsvis mellom ca. 25 og 250 mg, hvorved tilførselen efter behov kan skje i flere doser pr. dag.
De følgende eksemplene skal illustrere foreliggende oppfinnelse, uten å begrense dens omfang.
Rf-verdler ble bestemt på silikagel-ferdigplater (5 x 10 cm, sjikttykkelse 0,25 mm, kiselgel 60 F256) fra firmaet Riedel de Haen. Angitte elueringsmiddelforhold er volumforhold. Ved NMR-spektra er angitt: målefrekvens i MHz, oppløsningsmiddel, for hvert signal kjemisk forskyvning i ppm (i forhold til tetrametylsilan som standard), multiplisitet, eventuelle koblingskonstanter i Hz og protontall ifølge integrasjon. Multiplisiteter karakteriseres ved følgende forkortelser:
s =» singlett, d - dublett, t = triplett, q = kvartett,
m «■ multiplett, AB = AB-system. Mer kompliserte kjennetegnes ved kombinasjon av disse bokstavene, for eksempel dt = dublett av tripletter, brede signaler er kjennetegnet ved tilsetningen "br".
Massespektra ble enten opptatt ved elektronstøtionlsasjon, Fast Atom Bombardment (FAB) eller direkte kjemisk ionisasjon
(DCI).
Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnsjiktkromatografi. Reaksjonstidene er derfor bare angitt eksempelvis. Inn-dampning av oppløsninger foregikk ved hjelp av en rotasjons-fordamper ved et trykk på 1-200 Torr og badtemperaturer fra 20-80°C, avhengig av oppløsningsmiddel.
Dersom intet smeltepunkt er angitt, er den angjeldende forbindelse en væske.
Eksempel 1
7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-syremetylester.
a) 486,7 g (3,0 mol) 2-cyklopentylfenol, 472 g (3,9 mol) allylbromld og 830 g (6,0 mol) kaliumkarbonat oppvarmes 1
2,5 1 aceton under god omrøring 1 26 timer under tilbake-løp. Den avkjølte reaksjonsblandingen filtreres og filtratet dampes inn i vakuum. Resten opptas i petroleter og vaskes tre ganger med 2N natronlut. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, dampes inn i vakuum og resten destilleres til slutt i vakuum. Det oppnås 593 g (97* av teorien ) (2-cyklopentylfenyl)allyleter.
Kp. 134°C/12 Torr Rf = 0,65 (cykloheksan:etylacetat 5:1).
<C>14H180: Massespektrum (MS) moltopp: m/e = 202
<1>h-NMR (60 MHz, CDC13, S> ppm):
1,4-2,2 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 5,0-5,35, 5,45, 5,7-6,4: (m, Z 3H), 6,6-7,2 (m, 4H).
Analogt fremstilles r
(4-klorfenyl)allyleter CH9CIO MS m/e - 168 (2,4-dimetylfenyl)allyleter C11H140 MS m/e 162 b) 290 g (1,43 mol) (2-cyklopentylfenyl)allyleter oppvarmes under nitrogenåtmosfære i 4 timer til 220°C. Råproduktet
renses ved søylekromatografi på silikagel (elueringsmiddel cykloheksan:etylacetat 50:1). Det oppnås ved siden av 20 g 4-allyl-2-cyklopentylfenol, 203 g (70* av teorien) 2-allyl-6-cyklopentylfenol.
Rf = 0,42 (0,19 for p-isomeren) cykloheksan:etylacetat 9:1.
C14<H>18° MS m/e " 202
%-NMR (60 MHz, CDC13 S ppm):
1,4-2,2 (m, 8H), 3,0-3,5 (m, 3H), 5,0, 5,2, 5,6-6,4 (m, l 3H), 6,6-7,2 (m, 3H).
Analogt ble det fremstilt:
2-allyl-4-klorfenol C9HgC10 MS m/e - 168
2-allyl-4,6-dlmetylfenol C11<H>14<0> MS m/e - 162
c) 90 g (0,44 mol) 2-allyl-6-cyklopentylfenol, 62 g (0,49 mol) benzylklorld og 124 g (0,9 mol) kaliumkarbonat
oppvarmes 1 800 ml aceton 1 70 timer under tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblandingen filtreres og filtratet dampes Inn. Resten opptas i petroleter, vaskes tre ganger med 2N natronlut og en gang hver med vann og mettet koksaltoppløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og dampes inn i vakuum. Resten destilleres i vakuum. Det oppnås 118 g (92* av teorien) l-allyl-2-benzyloksy-3-cyklopentyl-benzen.
Kp. 165-170°C/0,l-0,5 Torr C21<H>24<0> MS m/e = 292
Rf = 0,58 (cykloheksan:etylacetat 9:1).
^H-NMR (60 MHz, CDCI3, S ppm):
1,4-2,2 (m, 8H),~ 3,4 (m, 30// 4,75 (2, 2H), 4,83, 5,1, 5,6-6,3 (m, Z 3H), 6,8-7,4 (m, 8A
Analogt ble det fremstilt:
l-allyl-2-benzyloksybenzen C16H160 MS m/e = 224 l-allyl-2-benzyloksy-5-klorbenzen <C>16H15C10 MS m/e - 258 l-allyl-2-benzyloksy-3,5-dimetylbenzen Ci8H2qO MS m/e = 252 l-allyl-2-benzyloksy-3-metylbenzen C17H180 MS m/e = 238 l-allyl-2-(3-metoksybenzyl )-3-cyklopentylbenzen C22H2(,02 MS m/e = 322 l-allyl-2-(2-metoksybenzyl )-3-cyklopentylbenzen C22H2^,02 MS m/e =322 l-allyl-2-(4-metoksybenzyl)-3-cyklopentylbenzen ^ 22^ 2.^ 2 MS m/e - 322
1-al ly 1-2-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyloksy]-3-cyklopentylbenzen C32<H>44<O>7S MS m/e - 572
d) 20 g (0,0684 mol) l-allyl-2-benzyloksy-3-cyklopentylben-zen oppløses i 200 ml diklormetan. Under omrøring og
avkjøling 1 isbad tilsettes porsjonsvis 14 g (0,081 mol) m-klorperbenzosyre. Blandingen får komme til romtemperatur og tilsettes efter 2,5 timer igjen 5 mg m-klorperbenzosyre. Det omrøres videre over natten ved romtemperatur, så fraflltreres den utfelte m-klorbenzosyren og filtratet dampes inn i vakuum. Oljeresten utrøres godt med n-pentan, filtreres og filtratet vaskes tre ganger med 2N natronlut og så en gang med mettet koksaltoppløsning. Efter tørking over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet avdestillert 1 vakuum. Det ble oppnådd 23,9 g (2-benzyloksy-3-cyklo-pentylbenzyl)oksiran som olje.
<C>21H24O2 MS m/e - 308
1-H-NMR (60 MHz, CDCI3, S ppm):
1,4-2,2 (m, 8H), 2,2-3,8 (m, E 4H), 4,8 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H).
Analogt ble fremstilt:
(2-benzyloksybenzyl )okslran C^H^C^ MS m/e = 240 (2-benzyloksy-5-klorbenzyl )oksiran C^^,Hi5C102 MS m/e = 274
(2-benzyloksy-3,5-dimetylbenzyl)oksiran C^3H2o°2 MS m/e = 268
(2-benzyloksy-3-metylbenzyl)okslran Ciy<H>ig<C>^ MS m/e = 254 [3-cyklopentyl-2-(3-metoksybenzyloksy)benzyl]oksiran C22<H>26°3 Ms m/e " 338
[3-cyklopentyl-2-(2-metoksybenzyloksy)benzyl]oksiran C22<H>26°3 Ms m/e " 338
[3-cyklopentyl-2-(4-metoksybenzyloksy)benzyl]oksiran
C22<H>26°3 MS m/e = 338
( 2 - [3- ( 4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyloksy]-3-cyklopentylbenzyl)okslran C32H44O8S MS m/e = 588
e) 20 g (59 mmol) (2-benzyloksy-3-cyklopentylbenzyl)oksiran, 24,5 g (0,204 mol) 3-merkaptopropionsyremetylester og 26,1
g (0,257 mol) trietylamin omrøres 1 150 ml tørr metanol over natten ved romtemperatur under beskyttelsesgass (argon eller nitrogen). Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og resten kromatograferes på en sllikagelsøyle (gradient diklormetan -» etylacetat). Det oppnås 19,0 g (65* av teorien) 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester.
Rf = 0,34 (cykloheksan:etylacetat 2:1)
<C>25<H>32°4S Ms m/e = 428
^H-NMR (270 MHz, CDCI3, S ppm):
1,5-1,9 og 2,1 (m, E 8H), 2,55 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,90 (dd, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,09, 7,20, 7,3-7,5 (m, E 8H).
Analogt med eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 2
7-(2-benzyloksy-5-klorfenyl)-6^hydroksy-4-tiaheptansyremetyl-ester.
C20<H>23C104S MS m/e - 394
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
2,6-3,0 (m, 9H), 3,72 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,6-7,2 (m, 3H), 7,40 (s, 5H).
Eksempel 3
7-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptan-syremetylester.
<C>22<H>28°4S MS m/e " 388
Rf - 0,23 (cykloheksan:etylacetat 4:1).
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
2,30 (s, 6H), 2,4-3,0 (m, 9H), 3,70 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,93 (s br, 2H), 7,44 (s br, 5H).
Eksempel 4
7-(2-benzyloksy-3-metylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre-metylester.
<C>21<H>26°4S Ms m/e 374
Rf - 0,21 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
■l-H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
2,35 (s, 3H), 2,4-3,0 (m, 9H), 3,70 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,10 (s br, 3H), 7,45 (s br, 5H).
Eksempel 5
7-(2-benzyloksyfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester C20<H>24°4S MS m/e = 360
Rf - 0,20 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
■^H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
2,4-3,0 (m, 9H), 3,70 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,8-7,5 (m) + 7,43 (s br) £ 9H
Eksempel 6
7- [3-cyklopentyl-2-(3-metoksybenzyloksy )fenyl]-é-hydroksy^-tiaheptansyremetylester
<C>26<H>34°5S MS m/e " 458
Rf = 0,15 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
1-H-NMR (60 MHz, CDC13, S 1 ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 2,4-3,0 (m, 9H), 3,3-3,6 (m,lH), 3,70 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,8-7,5 (m, 7H).
Eksempel 7
7-[3-cyklopentyl-2-(2-metoksybenzyloksy)fenyl]-6-hydroksy-4-tlaheptansyremetylester
<C>26<H>34°5S MS m/e = 458
Rf = 0,14 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
%-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 2,4-3,0 (m, 9H), 3,3-3,6 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,.8-7,6 (m, 7H).
Eksempel 8
7- [3-cyklopentyl-2-(4-metoksybenzyloksy)fenyl]-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester
<C>26<H>34°5S MS m/e = 458
Rf - 0,12 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 2,4-3,0 (m, 9H), 3,3-3,6 (m, 1H), 3,70
(s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,97 (d, 8-9Hz) + 6,8-7,5 (m) + 7,43 (d, 8-9Hz) T. 7H.
Eksempel 9
6- ( 2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-5-hydroksy-3-tiaheksan-syremetylester.
C24<H>30°4S MS m/e " 414
Rf - 0,18 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
■<1->H-NMR (60 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 2,5-3,1 (m, 5H), 3,25 (s, 2H), 3,3-3,6 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 3H), 7,43 (s br, 5H).
Eksempel 10
6- (2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-3-tlaheksan-l,5-dlol C23<H>30O3S MS m/e - 386
<i>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
1,1-2,2 (m, 8H), 2,5-3,0 (m, 6-7H), 3,70 (t, 6Hz, 2H), 4,03 (kvintuplett br, 5-6 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 3H), 7,45 (s br, 5H).
Eksempel 11
7- (2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-4-tiaheptan-l,2,6-triol C24<H>32O4S MS m/e = 416
<*>H-NMR (270 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
1,5-1,75 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,417 (kvintuplett, 9Hz, 1H), 3,492 (dd, 11Hz, 7Hz, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 5,866 (s, 2H), 7,052 (dd, 7-8Hz, 3Hz, 1H), 7,104 (t, 7-8Hz, 1H), 7,242 (dd, 7-8Hz, 3Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H),
Eksempel 12
7-( 2- [3 - ( 4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy )propyloksy] -3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tlaheptansyremetylester.
C32<H>44°7S MS m/e = 572
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13, S i ppm):
0,925 (t, 8Hz, 3H), 1,45-1,6 (m, 8), 1.7-1,8 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,326 (kvintuplett, 6Hz, 2H), 2,478 (dd, 14Hz, 8Hz, 1H); 2,581 (s, 3H), 2,55-2,7 (m, 6H), 2,75-2,85
(m, 4H), 3,259 (kvintuplett, 8-9Hz, 1H), 3,693 (s, 3H),
3,9-4,1 (m, 3H), 4,236 (t, 6Hz, 2H), 6,518 (d, 8Hz, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,13-7,2 (m, 1H), 7,625 (d, 8Hz, 1H), 12,75 (s,lH).
Eksempel 13
6- [3-cyklopentyl-2-(3-metoksybenzyloksy)fenyl]-5-hydroksy-3-tiaheksansyremetylester
C25<H>32°5S MS m/e = 444
<X>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 2,4-3,1 (m, 5H), 3,26 (s, 2H), 3,3-3,6 (m, 1H), 3,70 (s,.3H), 3,87 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,8-7,5 (m, 7H).
Eksempel 14
7- (2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-syre.
0,675 g (1,63 mmol) 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester (eksempel 1) oppløses i 10 ml metanol:vann 9:1 og tilsettes 0,7 g (17,5 mmol) oppløst I litt vann. Det omrøres i løpet av natten ved romtemperatur,
så avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum og resten surgjøres med kald IN saltsyre. Det ekstraheres tre ganger med dietyleter, de organiske fasene vaskes to ganger med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det oppnås 444 mg (66* av teorien) 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre.
Rf - 0,46 (kloroform:metanol 4:1).
<C>24H30°4S MS m/e = 414
<I>h-NMR (60 MHz, CDC13, S ppm):
1.5- 2,2 (m), 2,4-3,0 (m), 3,50 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H).
Analogt med eksempel 14 ble fremstilt:
Eksempel 15
7-(2-benzyloksy-5-klorfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre <C>19H21C104S MS æ/e = 380
1-H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
2.6- 3,0 (m, 9H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,6-7,2 (m, 4H), 7,32 (s, 5H).
Eksempel 16
7-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre.
C21<B>26°4S MS m/e " 374
Eksempel 17
7-(2-benzyloksy-3-metylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre C20<H>24°4S Ms m/e " 360
Eksempel 18
7-[3-cyklopentyl-2-(3-metoksybenzyloksy)fenyl]-6-hydroksy-4-t1aheptansyre C25<E>32°5S MS m/e " 444
Eksempel 19
6- (2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-5-hydroksy-3-tiaheksan-syre.
<C>23H28°4S MS m/e = 400
Eksempel 20
6- [3-cyklopentyl-2-(3-metoksybenzyloksy)fenyl]-5-hydroksy-3-tiaheksansyre
C24<H>30°5S MS m/e = 430
Eksempel 21
7- (2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-syre-natrlumsalt
Variant 1:
100 mg 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre (eksempel 10) oppløses i 5 ml metanol og tilsettes 10 mg natrlumhydroksy 1 0,5 ml vann. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og oppløsningsmidlet så avdampet i vakuum. Resten tilsettes toluen og dampes inn i vakuum (gjentas to ganger). Resten tørkes på en oljepumpe. Det oppnås 100 mg av produktet.
Rf = 0,35 (kloroform-.metanol 5:1).
Variant 2:
0,1 g 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester (eksempel 1) oppløses i litt metanol:vann 9:1 og tilsettes 1,1 ekvivalenter 2N natronlut.
Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, så avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum og det opparbeides videre som beskrevet under variant 1. Det oppnås 85 mg av produktet.
Rf 0,35 (kloroform:metanol 5:1).
Eksempel 22
( + )-7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester og
Eksempel 23 (-)-7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester.
Racemisk 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester (eksempel 1) ble oppdelt i enantiomerene ved HPLC på acetylcellulose (elueringsmiddel etanol). De spektroskopiske dataene er identiske med dataene for racematet.
Eksemkpel 24
7- (2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-1,6-diol 1 g (2,33 mmol) 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester (eksempel 1) oppløses i 3 ml tetrahydrofuran og tildryppes til 250 mg litiumaluminium-hydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Det omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og tilsettes så forsiktig efter hverandre 0,5 ml vann, 0,25 ml 15*-ig natronlut og 0,73 ml vann. Bunnfallet frafUtreres, filtratet vaskes en gang med mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og oppløs-ningsmidlet avdestilleres i vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel cykloheksan'.etylacetat 1:1). Det ble oppnådd 745 mg 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-l,6-diol.
<C>24H32°3S MS m/e " 400
<1>H-NMR (60 MHz, CDC13, S ppm):
1,4-2,2 (m, 10-llH), 2,4-3,0 (m, 6-7H), 3,2-4,2 (m) + 3,71 (t, 6Hz, Z 4H), 4,90 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 3H), 7,45 (s br, 5H). Eksempel 25 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-syreetylester 1 g (2,33 mmol 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tlaheptansyremetylester (eksempel 1) oppløses 1 5 ml etanol og tilsettes 2,5 g kaliumkarbonat. Det ble omrørt over natten under fuktighetsutelukkelse, filtreres og filtratet dampes inn i vakuum. Resten opptas i eter og vaskes med vann og mettet koksaltoppløsning. Efter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum oppnås 0,51 g 7-(2-benzyloksy-3-cyklopenty lf eny 1 ) -6-hydroksy-4-tiaheptan-syreetylester.
Rf = 0,38 (cykloheksan:etylacetat 2:1).
C6<H>34O4S MS m/e = 442
iH-NMR (60 MHz, CDCI3, S ppm):
1,25 (t, 3H), 1,4-2,2 (m, 8H), 2,4-3,0 (m, 8-9H, 4,15 (q, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 3H), 7,45 (s br, 5H). Eksempel 26 7-( 2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-syreisopropylester 1 g (2,33 mmol) 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester (eksempel 1) oppløses 1 10 ml isopropanol og tilsettes 0,36 ml (1,2 mmol) titan(IV)iso-propylat. Det oppvarmes i 6 timer under fuktighetsuteluk- keise til koking, den avkjølte reaksjonsblandingen helles på 100 ml 2N saltsyre og ekstraheres tre ganger med n-pentan. Efter tørking over natriumsulfat, inndamping i vakuum og kromatografi på silikagel (cykloheksan:etylacetat 3:1) oppnås 0,8 g 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-6-tiaheptansyreisopropylester.
Rf - 0,39 (cykloheksan:etylacetat 2:1).
<C>27<H>36°4S Ms m/e 10 456
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, S ppm):
1,25 (d, 6H), 1,4-2,2 (m, 8H), 2,4-3,0 (m, 9H), 3,1-3,6 (m, 1H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 5,03 (kvintuplett, 6Hz, 1H), 7,0-7,3 (m, 3H), 7,45 (s br, 5H). Eksempel 27 4 -[5-(2-benzyloksy-3-cyklopentylf enyl)-4-hydroksy-2-tia-pentyl]-1,3-dioksolan-2-on.
200 mg (0,48 mmol) 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-4-tiaheptan-1,2,6-triol (eksempel 11) oppløses i 3 ml tetrahydrofuran og tilsettes 150 mg (0,93 mmol) N,N<*->karbonyl-diimidazol. Efter 5 timers omrøring ved 70°C under fuktighetsutelukkelse fortynnes oppløsningen med eter og vaskes en gang med IN natronlut og to ganger med mettet koksalt-oppløsning. Tørking over natriumsulfat, avdestillering av oppløsningsmidlet I vakuum og kromatografi på silikagel (cykloheksan:etylacetat 1:1) gir 133 mg 4-[5-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-4-hydroksy-2-tiapentyl]-1,3-dioksolan-2-on.
Rf - 0,34 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
C25<H>30°5S MS m/e " 422
<1->H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 ppm):
1,5-2,1 (m), 2,5-3,0 (m), 3,40 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H).
Eksempel 28
7-(3-cyklopentyl-2-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptan-syremetylester.
Denne forbindelsen oppnås analogt med eksempel le fra (3-cyklopentyl-2-hydroksybenzyl)oksiran (fremstilt fra eksempel lb analogt med eksempel ld) og 3-merkaptopropionsyremetylester.
<C>18H26°4S MS m/e " 308
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,5-1,9 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,488 (dd, 15Hz, 11Hz, 1H), 2,614 (t, 7Hz, 2H), 2,75-2,9 (m, 4H), 2,974 (dd, 15Hz, 3Hz, 1H), 3,389 (kvintuplett, 8-9Hz, 1H), 3,718 (s, 3H), 3,98-4,08 (m, 1H), 6,802 (t, 8Hz, 1H), 6,873 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H), 7,137 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H). Eksempel 29 7-(3-cyklopentyl-2-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre-natriumsalt fremstilles fra eksempel 28 ved forsåpning analogt med eksempel 21. <C>17<H>24°4S MS m/e " 294 Eksempel 30 7- (2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-hydroksamsyre. 0,65 g NaOH oppløses i 3 ml vann og 10 ml metanol. Det tilsettes 0,57 g hydroksylamin-hydroklorid og så under omrøring 1 g 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy- 4-tiaheptansyremetylester (eksempel 1) oppløst i 10 ml metanol. Efter at det var efteromrørt i 1 time ved romtemperatur, fortynnes med 50 ml vann, ekstraheres tre ganger med etylacetat, ekstraktene vaskes med vann og mettet koksaltoppløsning, tørkes over MgS04 og dampes inn i vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel (etylacetat: toluen:pyridin 49:49:2). Det oppnås 0,5 g av en seig olje.
Rf - 0,2 (etylacetat)
C24H31N04S MS (FAB) m/e - 430 (M + E*)
■^■H-NMR (60 MHz, CDC13, S ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 2,2-3,0 (m, 11H), 3,2-3,7 (m, 1H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 3H), 7,45 (s br, 5H).
Analogt med eksempel 30 oppnås:
Eksempel 31
6- (2-benzyloksy-3-cyklopentyl f enyl )-5-hydroksy-3-tiaheksan-hydroksamsyre.
Rf - 0,1 (etylacetat:metanol:eddiksyre 95:5:1).
C23H29NO4S MS (DCI) m/e - 416 (M + H*)
<1>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 2,2-3,0 (m, 7H), 3,2 ( s br, 2H), 3,2-3,7 (m, 1H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 6,9-7,3 (m, 3H), 7,45 (s br, 5H).
Eksempel 32
7-[2-( 4-metoksybenzyloksy)-3-cyklopentylfenyl]-6-hydroksy-4-tiaheptanhydroksamsyre
Rf - 0,23 (etylacetatreddlksyre 98:1).
C25H3NO5S MS (DCI) m/e - 416 (M + H*)
1-H-NMR (60 MHz, CDCI3, S ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 2,4-3,0 (m, UH), 3,3-3,6 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,97 (d, 8-9Hz) + 6,8-7,5 (m) + 7,43 (d, 8-9Hz) T. 7H. Eksempel 33 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-okso-4-tiaheptansyremetylester. 1 g 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester (eksempel 1) oppløses 1 10 ml THF. Under omrøring og avkjøling i isbad tilsettes porsjonsvis 0,47 g 3-klorperbenzosyre (tekn. 85*-ig). Blandingen efteromrøres i 90 minutter ved romtemperatur, fortynnes med etylacetat, vaskes med 2N natronlut (to ganger) og mettet koksaltoppløsning, tørkes over MgS04 og dampes inn i vakuum. Råproduktet renses ved søylekromatografi på silikagel (toluen:etylacetat 4:1 2:1). Det oppnås 0,95 g av en seig olje.
Rf = 0,07 (toluen:etylacetat 1:1).
<C>25<H>32°5S MS (DCI) m/e = 445 (M + H<*>)
%-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 ppm):
1,5-2,3 (m, 8H), 2,6-3,1 (m, 9H), 3,2-3,6 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,3-4,7 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H), 7,45 (s br, 5H). Eksempel 34 7-( 2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4,4-diokso-4-tiaheptansyremetylester. 1 g 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester (eksempel 1) oppløses i 10 ml THF. Under omrøring og avkjøling i isbad tilføres porsjonsvis 0,95 g 3-klorperbenzosyre (tekn. 85#-ig). Det efteromrøres i 90 minutter ved romtemperatur, fortynnes med etylacetat, vaskes med 2N natronlut (to ganger) og mettet koksaltoppløsning, tørkes over MgS04 og dampes inn i vakuum. Råproduktet renses ved søylekromatografi på silikagel (toluen:etylacetat 4:1 2:1). Det oppnås 0,90 g av en seig olje.
Rf - 0,22 (toluen.-etylacetat 1:1).
C25<H>32°5S MS (DCI) m/e = 460
<i>H-NMR (60 MHz, CDC13, S ppm):
1,5-2,3 (m, 8H), 2,6-3,1 (m, 5H), 3,15-3,6 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 4,3-4,7 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H), 7,45 (s br, 5H). Eksempel 35 7- (2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-4-tiaheptan-syreamld. 1 g 7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tlaheptansyremetylester (eksempel 1) oppløses i 20 ml av en ca. 10*-ig oppløsning av ammoniakk i metanol og får stå i lukket kar i 7 dager ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og resten renses ved søylekromatografi på silikagel (etylacetat:cykloheksan 1:4).
C24<H>31NO3S MS m/e - 413
%-NMR (60 MHz, CDC13, S ppm):
1,4-2,3 (m, 8H), 2,4-3,0 (m, 9H), 3,2-3,6 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,3-5,8 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H), 7,45 (s br, 5H).
Eksempel 36
6- (2-[3- (4-acetyl -3-hydroksy-2-propylfenoksy )propyloksy]-3-cyklopentylfenyl)-5-hydroksy-3-tiaheksansyremetylester fremstilles analogt med eksempel 1.
C31<H>42°7S MS m/e - 558
%-NMR (270 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,917 (t, 3H), 1,45-1,6 (m, 8), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,326 (kvintuplett, 6Hz, 2H), 2,585 (s, 3H), 2,5-2,75 (m, 4H), 2,84 (d, 7Hz, 2H), 3,268 (s, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,703 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 3H), 4,321 (t, 6Hz, 2H), 6,527 (d, 9Hz, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,13-7,2 (m, 1H), 7,622 (d, 9Hz, 1H), 12,75 (s, 1H).
Eksempel 37
7- (3-cyklopentyl-2-propargyloksyfenyl )-6-hydroksy-4-tiahep-tansyremetylester
fremstilles analogt med eksempel 1.
<C>21H28°4S MS m/e = 376
^H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
1,3-2,35 (m, 8H), 2,57 (t, 2,5Hz), 2,5-2,9 (m), 3,0 (s) E 10H, 3,2-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,04 (kvintett br., 6Hz, 1H), 4,55 (d, 2,5Hz, 2H), 7,0-7,5 (m, 3H).
Eksempel 38
7-[3-cyklopentyl-2-(okt-2-ln-l-yloksy )fenyl]-6-hydroksy-4-tiaheptansyremetylester
fremstilles analogt med eksempel 1.
C26<H>38°4S MS m/e - 446
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
0,90 ("t" br, 4-5Hz, 3H), 1,1-2,5 (m, 16H), 2,5-3,0 (m),
3,0 (s) Z 9H, 3,2-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,04 (kvintett br., 6Hz, 1H), 4,52 (t, 2 Hz, 2H), 7,0-7,5 (m, 3H).

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I): der X er S, SO eller S02; R<1> er H, C1_4-alkyl eller Cg_g-cykloalkyl; R<2> er H, rettkjedet eller forgrenet C2_i2-alkinyl > fenyl- C1_4-alkyl, fenoksy-C-^-alkyl der fenylrlngene i tillegg kan være substituert med en til tre C1_4~alkyl, C]_4~ alkanoyl eller hydroksy; R<4> er C2_4-hydroksyalkyl, C3_4~dihydroksyalkyl, eller R<4> er en gruppe med den generelle formel (CH2)nC0R<8> eller (CH2)nR<9>; R<5> er H, halogen, eller C1_4~alkyl; R<8> er OH, C^-alkoksy, NHOH eller NH2; R<9> er 2-okso-l,3-dioksolan-4-yl; og n er 0, 1, 2 eller 3; samt farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser med den generelle formel (I), der en av restene inneholder en karboksylgruppe (C00H), karakterisert ved at A) en forbindelse med den generelle formel (II): der R<*>, R<2> og R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R<4>XH, der R<4> har den ovenfor angitte betydning og X er 0 eller S, til en forbindelse med formel (I), der R<1>, R<2>, R<4 >og R<**> har den ovenfor angitte betydning og X er S eller 0 eller B) omsetter en forbindelse med den generelle formel (III): R<1>, R<2> og R<5> har den ovenfor angitte betydning og X betyr 0 eller S, med en forbindelse med den generelle formel R<4>Y, der R<4> er som angitt ovenfor og Y er en avspaltbar gruppe, til en forbindelse med formel (I), der R<*>, R<2>, R<4 >og R<*>> har den ovenfor angitte betydning og X betyr S eller 0, og eventuelt omdanner en oppnådd forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I).
2. Fremgangsmåte Ifølge krav 1 for fremstilling av (6RS)-7-(2-benzyloksyfenyl ) -6 - hyd r ok sy-4 -1 laheptansyremetylester , karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (6RS)-7-(2-benzyl ok sy-3-cyklopentyl f enyl) -6-hydroksy-4-tiaheptansyre-metylester, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (6RS)-7-(2-benzyloksy-3-metylfenyl)-6-hydroksy-4-1iaheptansyrernety1-ester, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (6RS)-7-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre-metylester, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (6RS)-7-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptansyre, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
7, Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (6RS)-7-(2-benzyloksy-5-klorfenyl)-6-hydroksy-4-tiaheptan-syrernetyl-ester, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5RS)-6-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-3-tiaheksan-1,5-diol, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
NO883285A 1987-07-25 1988-07-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister. NO167798C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873724669 DE3724669A1 (de) 1987-07-25 1987-07-25 Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zur behandlung von krankheiten

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883285D0 NO883285D0 (no) 1988-07-22
NO883285L NO883285L (no) 1989-01-26
NO167798B true NO167798B (no) 1991-09-02
NO167798C NO167798C (no) 1991-12-11

Family

ID=6332350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883285A NO167798C (no) 1987-07-25 1988-07-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4855323A (no)
EP (1) EP0301402B1 (no)
JP (1) JPS6447729A (no)
KR (1) KR890001973A (no)
AT (1) ATE66468T1 (no)
AU (1) AU608868B2 (no)
DE (2) DE3724669A1 (no)
DK (1) DK412288A (no)
ES (1) ES2038722T3 (no)
FI (1) FI883454A (no)
GR (1) GR3002945T3 (no)
IL (1) IL87198A (no)
NO (1) NO167798C (no)
NZ (1) NZ225517A (no)
PT (1) PT88073B (no)
ZA (1) ZA885337B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9121656D0 (en) * 1991-10-11 1991-11-27 Ici Plc Chemical process
DE10355786A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-30 Covion Organic Semiconductors Gmbh Konjugierte Polymere, deren Darstellung und Verwendung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3867434A (en) * 1971-11-04 1975-02-18 Rorer Inc William H Phenyl butyric acids and derivatives thereof
US3894080A (en) * 1970-05-05 1975-07-08 Rorer Inc William H Phenylacetic acids
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
US4785004A (en) * 1985-12-23 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Aromatic thioethers
GB2190377A (en) * 1986-05-14 1987-11-18 Merck Frosst Canada Inc Phenyldithiaalkanedioic acids as leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE3864345D1 (de) 1991-09-26
DE3724669A1 (de) 1989-02-02
DK412288A (da) 1989-01-26
NO883285D0 (no) 1988-07-22
AU608868B2 (en) 1991-04-18
ZA885337B (en) 1989-03-29
PT88073B (pt) 1995-03-01
IL87198A0 (en) 1988-12-30
IL87198A (en) 1992-11-15
EP0301402B1 (de) 1991-08-21
JPS6447729A (en) 1989-02-22
ATE66468T1 (de) 1991-09-15
NO167798C (no) 1991-12-11
EP0301402A1 (de) 1989-02-01
NZ225517A (en) 1990-11-27
NO883285L (no) 1989-01-26
US4855323A (en) 1989-08-08
KR890001973A (ko) 1989-04-07
PT88073A (pt) 1989-06-30
AU1929588A (en) 1989-01-27
FI883454A0 (fi) 1988-07-21
FI883454A (fi) 1989-01-26
DK412288D0 (da) 1988-07-22
GR3002945T3 (en) 1993-01-25
ES2038722T3 (es) 1993-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO833871L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinanaloger med 7-oksabicykloheptan og substituert amino
US4785004A (en) Aromatic thioethers
PL163045B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-di oksanoalkenowego PL PL PL
US5319103A (en) Intermediate diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-carboxylic acids
US4874877A (en) Process for optically active 3-(methane-sulfonyloxy)thiolane and analogs
NO167798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister.
DE69900321T2 (de) Verfahren zur Alkylierug von gehinderten Sulfonamiden
NO148452B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-1-propanol-derivater
US4054604A (en) Amide derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid
JP2765001B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤
US4851440A (en) Leukotriene antagonists, processes for the preparation thereof, the use thereof for the treatment of diseases, and precursors
US4277401A (en) Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl)-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid
NO174054B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av mellomprodukter for penem&#39;er
US4044005A (en) Peroxides of 2-oxo-cyclopenta[b]furans
US5191077A (en) Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
CZ20023853A3 (cs) Bicyklyl- nebo heterobicyklylmethansulfonylaminosubstituované N-hydroxyformamidy
AU634286B2 (en) Additional further novel alkanophenones
KR840002085B1 (ko) 프로스타사이클린 유도체의 제조방법
IE59260B1 (en) Process for 2-( 1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
PH27045A (en) Diastereomeric 5R 6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2- (CIS-1-OXO-3- thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
NO771239L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av prostaglandiner og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsm}ten
JPH07330656A (ja) タキソール合成中間体及びその製造法
JPS604814B2 (ja) ２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
KR980009233A (ko) 머캅토케톤과 머캅토알코올 및 이들의 제조 방법
JPS582238B2 (ja) ２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類及びこれらの製造方法