NO166410B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 1-PIPERAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 1-piperazinkarboksamidtypen med den generelle formel I som definert i krav l's ingress. The present invention relates to an analogous method for the production of the 1-piperazine carboxamide type with the general formula I as defined in claim 1's preamble.

Det er tidligere kjent en rekke farmakologisk aktive J-pL-perazinkarboksamider som i 4-stllling er substituert med en usubstituert eller substituert arylalkylsidekjede el 1 ei-et funksjonelt derivat derav. Slike forbindelser er a finne i de følgende henvisninger: A number of pharmacologically active J-pL-perazine carboxamides are previously known which are substituted in the 4-position with an unsubstituted or substituted arylalkyl side chain or a functional derivative thereof. Such connections can be found in the following references:

Japan Kokai 76 08, 283 Japan Kokai 76 08, 283

Britisk patent nr. 2.037.745. British Patent No. 2,037,745.

Det er også tidligere kjent en rekke butyrofenoner avlede!: fra 1-acylpiperazin. De er angitt å vise en sentral dempende aktivitet. It is also previously known that a number of butyrophenones derive!: from 1-acylpiperazine. They are indicated to show a central inhibitory activity.

US patent 3.000.892 beskriver som forbindelse med sentraj.-dempende og hypnotisk aktivitet forbindelser med formelen hvor Ar er en gruppe fra klassen fenyl, metoksyfenyl, halogenfenyl, dimetoksyfenyl og trimetoksyfenyl og hvor Z er hydrogen, metoksy eller halogen. 1 artikkelen " 1-/3-( 4-f luorbenzoyl) propyl_7-4-acylpipera-7. i nes and some related compounds" av M. Rajsner et al. in Collect. Czech. Chem. Commun. 1975, 40(4), 1218-30 fore-kommer blant de beskrevne forbindelser sådanne med den generelle formel US patent 3,000,892 describes as a compound with central nervous system-depressant and hypnotic activity compounds with the formula where Ar is a group from the class of phenyl, methoxyphenyl, halophenyl, dimethoxyphenyl and trimethoxyphenyl and where Z is hydrogen, methoxy or halogen. 1 the article "1-/3-(4-fluorobenzoyl) propyl_7-4-acylpipera-7. i nes and some related compounds" by M. Rajsner et al. in Collect. Czech. Chem. Commun. 1975, 40(4), 1218-30 occurs among the described compounds such as those with the general formula

hvor R er OEt, Et, NH^ og N(CH3)2- Forbindelsene er angitt å bare vise en svak dempende aktivitet som bare er tydelig i høye doser. where R is OEt, Et, NH^ and N(CH 3 ) 2 - The compounds are indicated to show only a weak inhibitory activity which is only evident at high doses.

RI ant- forbindelsene som er beskrevet i svensk patent nr. 350.497 or forbindelser under den generelle formel (B) hvor R er OR', hvor R' betyr en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbona tomer, en syklisk hydrokarbonrest, f.eks. cyklo-heksyi eller en arylalkylgruppe, f.eks. benzyl. Forbindelsene har f;, eks. neurolepti ske egenskaper. RI ant- the compounds described in Swedish patent no. 350,497 or compounds under the general formula (B) where R is OR', where R' means an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, a cyclic hydrocarbon residue, e.g. cyclohexyl or an arylalkyl group, e.g. benzyl. The compounds have f;, e.g. neuroleptic properties.

Forbindelsene :i foreliggende oppfinnelse adskiller seg fra do foreqaende hovedsakelig ved at de er 1-piperazinkar-boksam i, der mod spesielle subs ti tuen tgr upper i 4-stilling, el..ler har en spesiell kombinasjon av subs ti tuen tgrupper i 4-stilling pa nitrogenet i amidfunksjonen. The compounds in the present invention differ from those above mainly in that they are 1-piperazine carboxamides, where special substituents are in the 4-position, or have a special combination of substituents in the 4 -position of the nitrogen in the amide function.

De farmakologiske egenskapene som klart skiller forbindelsene i foreliggende oppfinnelse fra det som tidligere er kjent, er beskrevet under overskriften "Farmakologiske eqenskaper." The pharmacological properties that clearly distinguish the compounds of the present invention from what is previously known are described under the heading "Pharmacological equations."

Denne oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye l^piperazinkarboksamidderivater som har strukturformelen (I) This invention thus relates to an analogous method for the production of new l-piperazine carboxamide derivatives having the structural formula (I)

og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav; and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof;

hvori in which

R± er valgt fra hydrogen, halogen eller trifluormetyl, R± is selected from hydrogen, halogen or trifluoromethyl,

X er valgt fra X is selected from

R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, R2 and R3 are the same or different and selected from hydrogen or lower alkyl of 1-4 carbon atoms,

2 enten er oksygen eller svovel, 2 is either oxygen or sulfur,

Y er -NR4R5 hvori R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, cykloalkyl, fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter som uavhengig av hverandre kan være halogen, metyl, metoksy, trifluormetyl, hvor halogen er fluor, klor eller brom, eller R4 og R5 sammen med nitrogen-atomet er pyrrolidino eller morfolino, Y is -NR4R5 in which R4 and R5 are the same or different and selected from hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, cycloalkyl, phenyl, where the phenyl group can optionally be substituted with 1-3 substituents which can independently be halogen, methyl, methoxy , trifluoromethyl, where halogen is fluorine, chlorine or bromine, or R4 and R5 together with the nitrogen atom are pyrrolidino or morpholino,

R6 og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, R6 and R7 are the same or different and are selected from hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms,

med det forbehold at når X er /CO, er R4 hydrogen og R5 er forskjellig fra hydrogen, with the proviso that when X is /CO, R 4 is hydrogen and R 5 is different from hydrogen,

og i de foregående definisjoner betyr "lavere alkyl" rettkjedede og forgrenede hydrokarbonrester med 1 til 4 karbonatomer; uttrykket "lavere alkenyl" betyr rettkjedede og forgrenede alkenylrester med fra 2 til 4 karbonatomer; uttrykket "alkyl" betyr rettkjedede og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1 til 10 karbonatomer; uttrykket "alkenyl" betyr rettkjedede eller forgrenede alkylrester med fra 2 til 10 karbonatomer; uttrykket "cykloalkyl" betyr sykliske hydrokarbonres ter med fra 3 til 8 karbonatomer; uttrykket "aryl" betyr fen.yl og substituert f enyl, hvor den substituerte fenyl har fra 1 til 3 substituenter som hver uavhengig velges fra gruppen halogen, metyl, metoksy, trif luormetyl og NR2R^; og uttrykket "halogen" and in the preceding definitions "lower alkyl" means straight and branched chain hydrocarbon residues of 1 to 4 carbon atoms; the term "lower alkenyl" means straight chain and branched alkenyl radicals having from 2 to 4 carbon atoms; the term "alkyl" means straight and branched chain hydrocarbon radicals having from 1 to 10 carbon atoms; the term "alkenyl" means straight or branched chain alkyl radicals having from 2 to 10 carbon atoms; the term "cycloalkyl" means cyclic hydrocarbon radicals having from 3 to 8 carbon atoms; the term "aryl" means phenyl and substituted phenyl, wherein the substituted phenyl has from 1 to 3 substituents each independently selected from the group of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and NR 2 R 2 ; and the term "halogen"

er generisk for fluor, klor og brom; is generic for fluorine, chlorine and bromine;

med det forbehold at når X er CO, er hydrogen og R^ er forskjellig fra hydrogen. with the proviso that when X is CO, is hydrogen and R^ is different from hydrogen.

Blant: forbindelsene som dekkes av den generelle formel (I) foretrekkes at R er halogen eller CF^ og at denne substituent sitter i m- eller p-stilling. Among: the compounds covered by the general formula (I), it is preferred that R is halogen or CF₂ and that this substituent is in the m- or p-position.

livi.s den er valgt blant halogenatomer foretrekkes at R^ er F eller Cl, spesielt F. livi.s it is selected from among halogen atoms, it is preferred that R^ is F or Cl, especially F.

Når R.j er CF^, sitter den fortrinnsvis i en m-stil-1 i n q . When R.j is CF^, it preferably sits in an m-style-1 i n q .

Det foretrekkes at R,, og R^ er hydrogen. It is preferred that R 1 and R 2 are hydrogen.

Nar R2 og R ^ er lavere alkylgrupper, foretrekkes metyl When R 2 and R 1 are lower alkyl groups, methyl is preferred

og etyl, spesielt metyl. and ethyl, especially methyl.

En gruppe av foretrukne forbindelser er slike hvor X er CH_, C=CRCR-, eller CHCHR, R -,. A group of preferred compounds are those where X is CH_, C=CRCR-, or CHCHR, R -,.

2 6 7 6 7 2 6 7 6 7

Når X er valgt fra gruppene CHOH, CHORg og CHOCORfi, foretrekkes forbindelser hvori X er CHORR eJler CH0C0Ro, spesielt CH0Ro. o o When X is selected from the groups CHOH, CHORg and CHOCORfi, compounds in which X is CHORR or CH0C0Ro, especially CH0Ro, are preferred. OE OE

Foretrukne forbindelser er også slike hvori. X er CO. Preferred compounds are also those in which X is CO.

For forbindelser hvor gruppen X har polare egenskaper (slike som når X er CO eller CHOH), forventes høyere vann-løselighet. For compounds where the group X has polar properties (such as when X is CO or CHOH), higher water solubility is expected.

Forbindelser hvor substi tuen ten X har upolare egenskaper (såsom når X er CH_, C = CR,R.,, CHCH R ,R,, 2 6 7 6 7 CH0Ro eller CH0C0Ro) vil vise en større tendens til å o o delta i hydrofobe innbyrdes påvirkninger. De upolare egenskaper øker med økende kjedelengde av substi tuen tene R ^, R7 og Rg. Compounds where the substituent X has nonpolar properties (such as when X is CH_, C = CR,R.,, CHCH R ,R,, 2 6 7 6 7 CH0Ro or CH0C0Ro) will show a greater tendency to participate in hydrophobic mutual influences. The non-polar properties increase with increasing chain length of the substituents R^, R7 and Rg.

Forbindelser hvori Z er S er markert mer upolare enn slike hvor Z er 0. Således er forbindelser med den generelle formel (I) hvor Z er S av spesiell interesse når andre grupper eller substi tuen ter er av polar natur, såsom når X er CO eller CHOH. Compounds in which Z is S are markedly more nonpolar than those in which Z is 0. Thus, compounds of the general formula (I) in which Z is S are of particular interest when other groups or substituents are of a polar nature, such as when X is CO or CHOH.

Med hensyn til substituenter R^ og R^, foretrekkes slike forbindelser hvor en av substi tuen tene er hydrogen eller metyl. With regard to substituents R 1 and R 2 , such compounds are preferred where one of the substituents is hydrogen or methyl.

Med hensyn til subs ti tuen tene R ^ og R,., foretrekkes slike forbindelser hvor R^ er hydrogen og R^ er alkyl. eller alkenyl eller og RR sammen med N-atomet er pyrrolidino eller morfolino. With regard to the substituents R 1 and R 1 , such compounds are preferred where R 1 is hydrogen and R 1 is alkyl. or alkenyl or and RR together with the N atom is pyrrolidino or morpholino.

Forbindelser med formel (I) har basiske egenskaper, og følgelig kan de overføres i sine terapeutisk aktive ikke toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med tilsvarende syrer; f.eks. uorganiske syrer såsom saltsyre, hydro-genbromid, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, eller organiske syrer såsom eddiksyre, propansyre, glykolsyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitron-syre og pamonsyre. Compounds of formula (I) have basic properties, and consequently they can be converted into their therapeutically active non-toxic acid addition salts by treatment with corresponding acids; e.g. inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid, propanoic acid, glycolic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid and pamonic acid.

Omvendt kan saltformen overføres i den fri base ved behandling med alkali. Conversely, the salt form can be transferred into the free base by treatment with alkali.

Fr ems ti11 i ngsmåter Fr ems ti11 in ngsmåts

Forbindelser med formel (.Ia„ b-, b' , b" , c, d, e) kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene 1 og 2. Compounds of formula (.Ia„ b-, b' , b" , c, d, e) can be prepared according to methods 1 and 2.

Forbindelser med formel (Ia„ c, d, e) kan fremstilles ifølge fremgangsmåte 3. Compounds with formula (Ia„ c, d, e) can be prepared according to method 3.

Forbindelser med formel (Ia, b, b', b", c, d, e) hvor R^ og R,, begge er hydrogen, kan fremstilles ifølge frem-qa nqsmå te 4 . Compounds of formula (Ia, b, b', b", c, d, e) where R^ and R^, both are hydrogen, can be prepared according to the above 4.

Forbindelser med formel Cia) kan fremstilles ifølge frem-g a ri g s m å f e 5 . Compounds of formula Cia) can be prepared according to the above method 5 .

Forbindelser med formel (Ib) kan fremstilles ifølge frem-gå n q s m å t e 6 . Compounds of formula (Ib) can be prepared according to the procedure described in step 6.

Forbindelser med formel (Ic, e) kan fremstilles ifølge i" r emq ang sm å t e ') . Compounds of formula (Ic, e) can be prepared according to i" r emq ang sm å t e ') .

Forbindelser med formel dc, d, e) kan fremstilles i følge fremgangsmåte 10. Compounds of formula dc, d, e) can be prepared according to method 10.

Fremgangsmåtene 11, 12, 13, 14, 15 og 16 beskriver fremgangsmåter for fremstilling av mellomprodukter. Methods 11, 12, 13, 14, 15 and 16 describe methods for the production of intermediate products.

Fremgangsmåte 1 Procedure 1

Forbindelser med formel (Ia, b, c, d, e) kan Compounds of formula (Ia, b, c, d, e) can

fremstilles ved å omsette forbindelser med formel (II) produced by reacting compounds of formula (II)

(R^, X, R^, R^ er som ovenfor angitt) med et isocyanat med formel (III), eller et isotiocyan at med formel (IV), eller et karbamoylklorid med formel (V) eller en forbindelse med formel (VI). (R^, X, R^, R^ are as indicated above) with an isocyanate of formula (III), or an isothiocyanate of formula (IV), or a carbamoyl chloride of formula (V) or a compound of formula (VI ).

R^ og R,- er som ovenfor angitt. R^ and R,- are as indicated above.

R betyr en fenylgruppe eller når ingen av substituentene på N-atomet er hydrogen, fortrinnsvis en substituert fenylgruppe (fortrinnsvis elektronegative substi tuen ter, spesielt p-nitro). R means a phenyl group or when none of the substituents on the N atom is hydrogen, preferably a substituted phenyl group (preferably electronegative substituents, especially p-nitro).

Reaksjonene kan utføres ved bruk av standardmetoder og utføres således fortrinnsvis i organiske løsningsmidler såsom dietyleter, kloroform, toluen o.l. Blandingene om-settes over et bredt temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 110°C( selv om det er mulig å anvende temperaturer over og under dette området. Reaksjonene kan utføres i nærvær av en base, f.eks. trietylamin eller kaliumkarbo- The reactions can be carried out using standard methods and are thus preferably carried out in organic solvents such as diethyl ether, chloroform, toluene etc. The mixtures are reacted over a wide temperature range from approx. 0°C to approx. 110°C (although it is possible to use temperatures above and below this range. The reactions can be carried out in the presence of a base, e.g. triethylamine or potassium carbo-

Fremgangsmåte 2 Procedure 2

Forbindelser med formel (Ia, b, c, d, e) kan fremstilles ved å omsette de tilsvarende forbindelser med formel (VII) (R^, X, R,,, R^ og Rft er som ovenfor angitt) med det tilsvarende amin (R^ og R^ er som ovenfor angitt). Compounds of formula (Ia, b, c, d, e) can be prepared by reacting the corresponding compounds of formula (VII) (R^, X, R^, R^ and Rft are as indicated above) with the corresponding amine (R^ and R^ are as indicated above).

Reaksjonen utføres ved bruk av et stort aminoverskudd som løsningsmiddel, eller et mindre overskudd kombineres med et passende ko-lzssningsmiddel, såsom; lavere alkanoler (f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol) eller et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen, xylen). Man kan oppvarme for å lette reaksjonen, hvilket kan være nødven-dig når mindre reaktive aminer anvendes. The reaction is carried out using a large excess of amine as solvent, or a smaller excess is combined with a suitable carbonizing agent, such as; lower alkanols (eg methanol, ethanol, propanol, butanol) or an aromatic hydrocarbon (eg benzene, toluene, xylene). You can heat to facilitate the reaction, which may be necessary when less reactive amines are used.

Fremgangsm åte 3 Procedure 3

Forbindelser med formel (Ia, c, d, e) kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende forbindelse (VIII) (R og X er som forut angitt og W er en passende avspaltbar gruppe såsom halogen eller alkyl- eller aryl-sulfonat) med en forbindelse med formel (IX) (R2, Rg, Z og Y er som ovenfor angitt). Compounds of formula (Ia, c, d, e) can be prepared by reacting a corresponding compound (VIII) (R and X are as previously indicated and W is a suitable leaving group such as halogen or alkyl or aryl sulphonate) with a compound of formula (IX) (R2, Rg, Z and Y are as indicated above).

Reaksjonen kan utføres ved bruk av standard N-alkyle-ringsmetoder. Den utføres således fortrinnsvis i et: ineri løsningsmiddel såsom en lavere alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol) eller et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen, xylen). Tilsetningen av en passende base såsom et amin (f.eks. trietylamin) eller et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller hyd rogenka r - bonat kan være hensiktsmessig for å nøytralisere syren som frigjøres under reaksjonen. En liten mengde av et metall-jodid (f.eks. natrium eller kaliumjodid) kan tilsettes som en reaks jonspromotor. Noe høyere temperaturer kan være nødvendig for å øke reaksjonshastigheten, og i flere tilfeller utføres reaksjonen fortrinnsvis ved reaksions-blandingens tilbakeløpstemperatur. The reaction can be carried out using standard N-alkylation methods. It is thus preferably carried out in an internal solvent such as a lower alkanol (eg methanol, ethanol, propanol, butanol) or an aromatic hydrocarbon (eg benzene, toluene, xylene). The addition of a suitable base such as an amine (eg triethylamine) or an alkali or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate may be appropriate to neutralize the acid released during the reaction. A small amount of a metal iodide (eg sodium or potassium iodide) can be added as a reaction ion promoter. Somewhat higher temperatures may be necessary to increase the reaction rate, and in several cases the reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the reaction mixture.

Fremgangsmåte 4 Procedure 4

Forbindelser med formel (Ia, b, c, d, e) kan R, Compounds of formula (Ia, b, c, d, e) can R,

og Rg begge er hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (II) med et tilsvarende cyanat eller tiocyanat (f.eks. et alkalimetallcyanat eller alka-limetalltiocyanat) i surt medium (f.eks. eddiksyre eller en blanding av eddiksyre og vann). Oppvarming kan være påkrevet. and Rg are both hydrogen, can be prepared by reacting compounds of formula (II) with a corresponding cyanate or thiocyanate (e.g. an alkali metal cyanate or alkali metal thiocyanate) in an acidic medium (e.g. acetic acid or a mixture of acetic acid and water). Heating may be required.

Fremgangsmåte 5 Procedure 5

Forbindelser med formel (Ib) kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (Ia) med et passende reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid o.l. Reduksjonen ut-føres etter standardmetoder. En forbindelse med formel (Ia) røres således i ^et passende løsningsmiddel (f.eks. etanol og lignende) i nærvær av reduksjonsmiddelet (f.eks. na Lriumborhydrid o.l.). Utvendig kjøling kan være påkrevet . Compounds of formula (Ib) can be prepared by reduction of a compound of formula (Ia) with a suitable reducing agent, e.g. sodium borohydride and the like The reduction is carried out according to standard methods. A compound of formula (Ia) is thus stirred in a suitable solvent (e.g. ethanol and the like) in the presence of the reducing agent (e.g. lithium borohydride and the like). External cooling may be required.

Fremgangsmåte 6 Procedure 6

Forbi.ndelser med formel (Ib') (hvor verken R^ eller R^ er hydrogen) kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med. formel (Ib) med en forbindelse med Formel F-4-W (Rj| og W er som owenfor angitt) under sterkt basiske betingelser. Således utføres reaksjonen i et inert apolart løsningsmiddel såsom eter, tetrahydrofuran, toluen eller lignende, eller i et inert polart løs-ningsmiddel såsom DMF, DMSO e.l., ved bruk av en sterk base såsom natrium eller kaliumhydrid som base. Reaksjonen kan utføres innenfor et bredt temperaturområde og mindre reaktive forbindelser med formel Ro0-W kan kreve tilbake-.løpskoking av reaks jonsbl åndingen . Compounds of formula (Ib') (where neither R^ nor R^ is hydrogen) can be prepared by reacting a corresponding compound with formula (Ib) with a compound of Formula F-4-W (Rj| and W are as indicated above) under strongly basic conditions. Thus, the reaction is carried out in an inert apolar solvent such as ether, tetrahydrofuran, toluene or the like, or in an inert polar solvent such as DMF, DMSO etc., using a strong base such as sodium or potassium hydride as a base. The reaction can be carried out within a wide temperature range and less reactive compounds with formula Ro0-W may require refluxing of the reaction mixture.

F r ernqangsm å fe 7 F r ernqangsm to fe 7

Forbi ndelser med formel (Ib") kan fremstilles ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel (Ib) med det rik-I. i.ge acyleringsmiddel såsom et syrehalogenid eller syrean-hydri.d. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base (f.eks. pyridin, trietylamin) i et inert løsnings-middel, (f.eks. eter, toluen), eller basen kan anvendes som løsningsmiddel (f.eks. pyridin). Compounds of formula (Ib") can be prepared by reacting a corresponding compound of formula (Ib) with the rich acylating agent such as an acid halide or acid hydride. The reaction is preferably carried out in the presence of a base ( e.g. pyridine, triethylamine) in an inert solvent (e.g. ether, toluene), or the base can be used as a solvent (e.g. pyridine).

Fremgangsmåte 8 Procedure 8

Forbindelser med formel (le) kan fremstilles via hydroge-ner ing av forbindelser med formel (Id) ved bruk av standard hydrogeneringsmetoder, reaksjonen kan således utføres i et passende løsningsmiddel såsom lavere alkanol.er (f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol), etylacetat, tetrahydrof ur an eller dioksan , i nærvær av hydrogen el 1 or-en egnet edelmetallkatalysator. Bruken av sure reaksjons-medier, såsom eddiksyre, kan øke reaksjonshastigheten. Compounds of formula (Ie) can be prepared via hydrogenation of compounds of formula (Id) using standard hydrogenation methods, the reaction can thus be carried out in a suitable solvent such as lower alkanols (e.g. methanol, ethanol, propanol, butanol), ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane, in the presence of hydrogen or a suitable noble metal catalyst. The use of acidic reaction media, such as acetic acid, can increase the reaction rate.

Forbindelser med formel (Ic) kan fremstilles fra forbindelser med formel (Ia, b, b', b", f) ved bruk av lignende hydrogeneringsmetoder. Compounds of formula (Ic) can be prepared from compounds of formula (Ia, b, b', b", f) using similar hydrogenation methods.

Fremgangsmåte 9 Procedure 9

Forbindelser med formel (Ib<1>, c, d, e, f) hvor både R og R,- er forskjellige fra hydrogen og hvor Z er 0, kan fremstilles fra forbindelser med formel (lb<1>, c, d, e, f) hvor en av R^ og R,- er hydrogen og Z er 0 ved alkyle-ring ved bruk av et alkyleringsmiddel Rg~w (definert ovenfor) og ved bruk av lignende alkyleringsbetingelser som beskrevet i fremgangsmåte 7. Compounds of formula (Ib<1>, c, d, e, f) where both R and R, - are different from hydrogen and where Z is 0, can be prepared from compounds of formula (lb<1>, c, d, e, f) where one of R^ and R,- is hydrogen and Z is 0 by alkylation using an alkylating agent Rg~w (defined above) and using similar alkylation conditions as described in method 7.

Fremgangsmåte 10 Procedure 10

Forbindelser med formel (Ila, c, d, e, f) kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med formel (VIII) (R^, X og W er som ovenfor angitt) med et stort overskudd av et piperazin ( R^ og R^ er som ovenfor angitt). Compounds of formula (Ila, c, d, e, f) can be prepared by reacting the corresponding compound of formula (VIII) (R^, X and W are as above) with a large excess of a piperazine (R^ and R^ is as stated above).

Reaksjonen utføres ved bruk a.v standard N-alkyleringsme-toder som beskrevet i fremgangsmåte 3. The reaction is carried out using standard N-alkylation methods as described in procedure 3.

Fremgangsmåte 11 Procedure 11

Forbindelser med formel (Ila, e, d, e) kan fremstilles ved den følgende reaksjonsrekke: Compounds with formula (Ila, e, d, e) can be prepared by the following reaction sequence:

<R>l, X, W, R^ og <R>g er som ovenfor angitt. RB er lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, isobutyl). <R>l, X, W, R^ and <R>g are as indicated above. RB is lower alkyl (eg methyl, ethyl, isobutyl).

N-alkyleringen av (VIII) for å danne (XI) utføres ifølge standardmetoder beskrevet i fremgangsmåte 3. The N-alkylation of (VIII) to form (XI) is carried out according to standard methods described in method 3.

Hydrolysen av (XI) for å danne (IT) utføres ifølge standardmetoder. Således kan den lett utføres ved rør inq og oppvarming, fortrinnsvis tilbakeløpskoking, av forbindelser med formel (XI) og et alkalihydroksyd (f.eks. kaliumhydroksyd o.l.) i et passende løsningsmiddel såsom en Lavere alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol). Alternativt kan hydrolysen utføres ved bruk av sure betingelser såsom HBr i eddiksyre. The hydrolysis of (XI) to form (IT) is carried out according to standard methods. Thus, it can be easily carried out by pipe inq and heating, preferably under reflux, of compounds of formula (XI) and an alkali hydroxide (e.g. potassium hydroxide and the like) in a suitable solvent such as a lower alkanol (e.g. methanol, ethanol, propanol , butanol). Alternatively, the hydrolysis can be carried out using acidic conditions such as HBr in acetic acid.

Fremgangsmåte 12 Procedure 12

Forbindelser med formel (Ilb') kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (Ilb) med et tilsvarende alkyleringsmiddel R^-W (R^ og W er som ovenfor angitt) ved bruk av lignende reaksjonsbetingelser som beskrevet under fremgangsmåte 7. Compounds of formula (IIb') can be prepared by reacting a compound of formula (IIb) with a corresponding alkylating agent R^-W (R^ and W are as indicated above) using similar reaction conditions as described under method 7.

Fremgangsmåte 13 Procedure 13

Forbindelser med formel (Ild) kan fremstilles fra forbindelser med formel (Ila) ved en Wittig reaksjon ved bruk av det tilsvarende Wittig reagens (XII) (Rg og R_ er som ovenfor angitt) og ved bruk av standardmetoder. Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller eter, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Oppvarming påskynder reaksjonen,, og tilbakeløpskoking av reaksjonsblandingen kan i noen tilfeller være nødvendig. Compounds of formula (Ild) can be prepared from compounds of formula (Ila) by a Wittig reaction using the corresponding Wittig reagent (XII) (Rg and R_ are as indicated above) and using standard methods. The reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran or ether, preferably tetrahydrofuran. Heating speeds up the reaction, and refluxing the reaction mixture may in some cases be necessary.

Fremgangsmåte I 4 Procedure I 4

Forbindelser med formel (Ile) kan fremstilles ved hydro-gener ing av forbindelser med formel (Ild) ved bruk av standardmetoder som beskrevet i fremgangsmåte 9. Compounds of formula (Ile) can be prepared by hydrogenating compounds of formula (Ild) using standard methods as described in method 9.

F r omg an<g>srnå te 1 5 F r omg an<g>srnå te 1 5

Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved å omsette forbindelser med formel (II) med det tilsvarende klor karbarnat CICO^R^ (Rft er som ovenfor angitt). Reaksjonen kan utføres under standard alkyleringsbetingelser. Således utføres reaksjonen i et inert løsningsmiddel såsom eter, kloroform eller toluen. Reaksjonsblåndingen avkjøles :i allminnelighet, og en base, f.eks. trietylamin tilsettes for å oppfange syren som dannes under reaksjonen. Compounds of formula (VII) can be prepared by reacting compounds of formula (II) with the corresponding chlorine carbarnate CICO^R^ (Rft is as indicated above). The reaction can be carried out under standard alkylation conditions. Thus, the reaction is carried out in an inert solvent such as ether, chloroform or toluene. The reaction mixture is generally cooled, and a base, e.g. triethylamine is added to trap the acid formed during the reaction.

Reaksjonen kan alternativt utføres ved å bruke et tofa.se-system inneholdende det ovenfor nevnte organiske løsnings-middel og en vannfase inneholdende en passende base, The reaction can alternatively be carried out by using a two-phase system containing the above-mentioned organic solvent and an aqueous phase containing a suitable base,

f.eks. magnesiumoksyd. e.g. magnesium oxide.

De følgende eksempler er ment for å illustrere, selv om de navngitte betinqelser er av spesiell interesse for foreliggende formål. Disse forbindelser er angitt med en tallkode, a:b, hvor a betyr eksempelet hvori fremstillin-gen av forbindelsen er beskrevet, og b betyr den rekke-følge forbindelsene er fremstilt ifølge dette eksempel. Således betyr forbindelse 1:2 den andre forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1. The following examples are intended to illustrate, although the named conditions are of particular interest for the present purpose. These compounds are indicated with a numerical code, a:b, where a means the example in which the preparation of the compound is described, and b means the order in which the compounds are prepared according to this example. Thus compound 1:2 means the second compound prepared according to example 1.

Forbindelsenes struktur er bekreftet ved NMR, massespektra og elementæranalyse. Når smeltepunkter er angitt , er disse ikke korrigerte. The structure of the compounds has been confirmed by NMR, mass spectra and elemental analysis. When melting points are given, these are uncorrected.

Eksempel 1 Example 1

4-/ 4- ( p- f 1 rf enyl ) butylJ7- N- metyl- l- piperazinkarboksamidhydroklorid 4-/ 4- ( p- f 1 rf enyl ) butylJ7- N- methyl- l- piperazinecarboxamide hydrochloride

Til en omrørt løsning av 0,97 g (0,017 mol) metylisocyanat i 35 ml toluen satte men dråpevis over et tidsrom på 20 minutter ved 5°C 4,0 g (0,017 mol) av 1-/4-(p-fluorfenyl )butyl_7piperazin i 20 ml toluen. Blandingen ble så rørt ved 30-40°C i 2 timer og inndampet, hvilket ga den fri base av tittelforbindelsen. Denne ble oppløst i etanol-eter og surgjort med etanolisk HC1. Det faste stoff som utfeltes, ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra 2-propanol hvilket ga 4„0 g 4-/4-(p-f luorf enyl )butyl_7-N-metyl-l-piperazinkarboksamidhydroklorid (1:1); smp. 195-97°C. To a stirred solution of 0.97 g (0.017 mol) methyl isocyanate in 35 ml toluene was added dropwise over a period of 20 minutes at 5°C 4.0 g (0.017 mol) of 1-/4-(p-fluorophenyl) butyl_7piperazine in 20 ml of toluene. The mixture was then stirred at 30-40°C for 2 hours and evaporated to give the free base of the title compound. This was dissolved in ethanol-ether and acidified with ethanolic HCl. The solid which precipitated was isolated by filtration and recrystallized from 2-propanol to give 4.0 g of 4-(p-fluorophenyl)butyl-7-N-methyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride (1:1); m.p. 195-97°C.

Ved i det vesentlige å bruJce- samme fremgangsmåte fremstilles de følgende forbindelser (isolert som frie baser eller som de tilsvarende sallter) fra de tilsvarende ut-gangs materialer: 1:2 4-/4-(p-fluorfenyl )'-4-oksobutyl_7-N-metyl-l-piper azin-karboksamidhydroklorid. smp. 185-6°C By essentially using the same procedure, the following compounds are prepared (isolated as free bases or as the corresponding salts) from the corresponding starting materials: 1:2 4-(p-fluorophenyl)'-4-oxobutyl_7 -N-methyl-1-piper azine carboxamide hydrochloride. m.p. 185-6°C

1 : 4-/"4-( p-fl uorfenyl ),-4~oksobutyl/-N-etyl-l-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 190-1°C 1 : 4-/"4-(p-fluorophenyl),-4~oxobutyl/-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 190-1°C

1:4 4-/"4- ( p- f lu or f enyl) -4-oksobutylJr-N- (l-metyletyl)-l-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 217-18°C 1:4 4-/"4-(p-fluorophenyl)-4-oxobutylJr-N-(1-methylethyl)-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 217-18°C

I :5 4-/4-(p-f luor fenyl)-4-oksobutyiy-N-propyl-l-piper azin-karboksann.dhydroklor id smp. 207-9°C I :5 4-(p-fluorophenyl)-4-oxobutyl-N-propyl-1-piperazinecarboxane.dihydrochloride id m.p. 207-9°C

1:6 4-[4-(p-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-N-cykloheksyl-1-piperazinkarboksamidhydroklorid, smp. 230°C (spaltning) 1:6 4-[4-(p-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-N-cyclohexyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride, m.p. 230°C (decomposition)

1:7 4-/4 - ( p-f luorf enyl) - 4-oksobu ty lj - 2 , 5- tr ans-dime Lyl-N-e tyl-l-piperazinkarboksamidoksaJ a i: smp. 160°C 1:7 4-/4 - ( p -fluoro enyl) - 4-oxobutyl lj - 2 , 5- tr ans-dime Lyl-N-e tyl-l-piperazinecarboxamidoxaJ a i: m.p. 160°C

1: S 4-/4- ( p-f luorf enyl) -4-oksobutyl/-3 , 5- ( cis-d.i metyl-N-etyl-l-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 146-8°c 1 : 9 4-/"4 - ( p-f luor f eny 1) bu ty 1_7 - N-e ty 1 -1 - pi pe r a z x n k a r boks a-midhydroklorid smp. 193-5°C 1 :10 4-/4- ( p-f luorf enyl) bu ty 17-N- ( 1-me tyle ty 1.) - l-p i. per a-zinkarboksamidhydroklorid smp. 208-9°C 1: S 4-/4- ( p-fluorophenyl)-4-oxobutyl/-3 , 5- ( cis-d.i methyl-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 146-8°c 1 : 9 4-/" 4 - (p-fluorophenyl 1) buty 1_7 - N-ety 1 -1 - pi pe r a z x n k a r box amide hydrochloride m.p. 193-5°C 1 :10 4-/4- ( p-fluorophenyl) buty 17- N- ( 1-methyl ty 1.) - l-p i. per a-zinc carboxamide hydrochloride m.p. 208-9°C

1:11 4-/"4-(p-f luorfenyl )butyl7-N-cykloheksyl-l-piperaz i.n-karboksamidhydroklorid smp. 252-4 1:11 4-/"4-(p-fluorophenyl)butyl7-N-cyclohexyl-1-piperazin.n-carboxamide hydrochloride m.p. 252-4

1:12 4-/4-/p-fluor fen yl)bu ty lj -N-fen y1-i-pipe r a zin ka r bok s-amidhydroklorid smp. 245-7°C 1:12 4-/4-/p-fluoro phenyl)buty lj -N-phen y1-i-pipe r azin ka r bok s-amide hydrochloride m.p. 245-7°C

1:13 4-/"4- (p-f luorf enyl) bu tyl7-N-benzy 1-1-piper azi nkarbok-samid hydroklorid smp. 189-90°c 1:13 4-/"4-(p-fluorophenyl)butyl7-N-benzy 1-1-piperazi ncarboxamide hydrochloride m.p. 189-90°c

1:14 4-/4-( p-fluorfenyl)butyl7-N-(m-trifluormetylfenyl)-1-piperazinkarboksamidhydrokiorid smp. 19G-1°C 1:14 4-(p-fluorophenyl)butyl7-N-(m-trifluoromethylphenyl)-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 19G-1°C

1:15 4-/4- ( p-f luorf enyl) bu ty 1.7-N- ( p-metoksy f enyl) - l-p i per - azinkarboksamidhydroklorid smp. 235°C (spaltn.) 1:15 4-/4- (p-fluorophenyl)butyl 1.7-N- (p-methoxyphenyl)-l-p in per-azinecarboxamide hydrochloride m.p. 235°C (split.)

1:16 4-/4-(p-fluorfenyl)butylj-2,5-trans-dimety1-N-me tyL-1-piperazinkarboksamidoksalat smp. 186-7° (spaltn.) 1:16 4-[4-(p-Fluorophenyl)butyl-2,5-trans-dimethyl-N-methyl-1-piperazinecarboxamidoxalate m.p. 186-7° (split.)

1:17 4-/4-(p-fluorfenyl)butyl/-2,5-trans-dimetyl-N-etyl-1-piperazinkarboksamid 1 1/2 fumarat smp. 99-102°C 1:17 4-/4-(p-fluorophenyl)butyl/-2,5-trans-dimethyl-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide 1 1/2 fumarate m.p. 99-102°C

1:18 4-/4-(p-fluorfenyl)butyl7-3,5-cis-dimetyl-N-etyl-L-piperazinkarboksamid hydroklorid smp. 200-l°C 1:18 4-(p-fluorophenyl)butyl7-3,5-cis-dimethyl-N-ethyl-L-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 200-1°C

1:19 4-/"4-(p-fluorfenyl)-4-<p>entenyl_7-N-etyl-l-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 195-6°C 1:19 4-/"4-(p-Fluorophenyl)-4-<p>entenyl_7-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 195-6°C

1:20 4- [ 4 -(p-fluorfenyl)-4-oktenyl/-N-etyl-1-piperazin-karboksamidoksalat smp. 174°C 1:20 4- [ 4 -(p-Fluorophenyl)-4-octenyl/-N-ethyl-1-piperazine-carboxamidoxalate m.p. 174°C

1:21 4-/4-(p-fluorfenyl)penty17-N-ety1-1-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 190-1°C 1:21 4-(p-Fluorophenyl)penty17-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 190-1°C

1:22 4-/4-(p-fluorfenyl)-5-metylheksyl7-N-etyl-l-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 176-7°C 1:22 4-(p-Fluorophenyl)-5-methylhexyl7-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 176-7°C

1:23 4-/4- (p-f luorf enyl) oktyl/-N-etyl-1-piperazinkarboks-amidoksalat smp. 150°C 1:23 4-/4-(p-fluorophenyl)octyl/-N-ethyl-1-piperazinecarboxamidoxate m.p. 150°C

Eksempel 2 Example 2

4- £4 - i p- fluor fenyl) buty17- N- metyl- piperazintiokarboks-a m i d h y d r o k 1 o r i d 4- £4 - i p- fluoro phenyl) buty17- N- methyl- piperazinethiocarbox- a m i d h y d r o c 1 o r i d

5,0 g (0,02 mol) 1-/4-( p-f luorf enyl) bu tyl_7piperazin ble oDplost. i 50 ml eter. 1,55 g- (0,02 mol) metylisotiocyanat :i 10 ml eter ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Blandingen ble rørt 3 timer ved romtemperatur, hvorved den f r i base av tittel forbindelsen krystalliserte. Den ble 5.0 g (0.02 mol) of 1-( p -fluorophenyl)butyl-7-piperazine was evaporated. in 50 ml of ether. 1.55 g (0.02 mol) of methyl isothiocyanate in 10 ml of ether was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature, whereby the first base of the title compound crystallized. It became

filtrert av, oppløst i etanol, og HC1 i etanol ble tilsatt for a danne hydrokloridet. Eter ble tilsatt for å felle ut hydrokloridet, og det ble filtrert fra. Omkrystallisering fra 2-propanol ga 4,5 g av tittelforbindelsen, (2:1) smp. 15.1 -2 °C. filtered off, dissolved in ethanol, and HCl in ethanol was added to form the hydrochloride. Ether was added to precipitate the hydrochloride and it was filtered off. Recrystallization from 2-propanol gave 4.5 g of the title compound, (2:1) m.p. 15.1 -2 °C.

Ved hovedsakelig å bruke samme fremgangsmåte fremstilles dr- fo I qonde forb: ndelser ( isolert som frie baser eller som tilsvarende salter) fra de tilsvarende utgangsmaterialer. By essentially using the same procedure, identical compounds (isolated as free bases or as corresponding salts) are then prepared from the corresponding starting materials.

2:2 4-/4 - ( p - f luorf enyl) -4-oksobutyl_/-N-metyl-l~piperazin-tiokarboksamidhydroklorid smp. 176-7°C 2:2 4-/4 - ( p -fluorophenyl)-4-oxobutyl_/-N-methyl-l~piperazine-thiocarboxamide hydrochloride m.p. 176-7°C

Eksempel 3 Example 3

4-( 4_ fenylbutyl)- N- ety1- 1- piperazinkarboksamidhydroklorid 4-(4-phenylbutyl)-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride

En blanding av 4,4 g (0,02 mol) 1-fenylbutyl-piperazin, 3,3 g (0,02 mol) fenyl-N-etyl-karbamat, og 4,0 g K2C03A mixture of 4.4 g (0.02 mol) 1-phenylbutyl-piperazine, 3.3 g (0.02 mol) phenyl-N-ethyl-carbamate, and 4.0 g K2CO3

i 60 ml toluen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Etter kjøling og filtrering ble løsningsmidlene fordampet. Resten ble oppløst i eter og HC1 i EtOH ble tilsatt. Det således dan-nede hydroklorid ble filtrert fra og deretter oppløst i vann. Etter en ekstraksjon med eter ble vannløsningen gjort alkalisk med NaOH, og oljen som ble dannet, ble eks-trahert over i eter. Eterfasen ble vasket med mettet NaCl-løsning, tørket over Na2SC>4 og inndampet, hvilket ga den fri base av tittelforbindelsen. Denne ble oppløst i eter og HC1 i EtOH ble tilsatt for å felle ut hydrokloridet, og dette ble filtrert fra. Omkrystallisering fra EtOH/EtOAc ga 3,5 g av tittelforbindelsen; (3:1) smp. 201-3°C (3:1 er den samme som 1:23). in 60 ml of toluene was refluxed for 1 hour. After cooling and filtering, the solvents were evaporated. The residue was dissolved in ether and HCl in EtOH was added. The hydrochloride thus formed was filtered off and then dissolved in water. After an extraction with ether, the aqueous solution was made alkaline with NaOH, and the oil that formed was extracted into ether. The ether phase was washed with saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and evaporated to give the free base of the title compound. This was dissolved in ether and HCl in EtOH was added to precipitate the hydrochloride, and this was filtered off. Recrystallization from EtOH/EtOAc gave 3.5 g of the title compound; (3:1) m.p. 201-3°C (3:1 is the same as 1:23).

Ved å bruke hovedsakelig samme fremgangsmåte fremstilles de følgende forbindelser (isolert som fri baser eller som tilsvarende salter) fra de tilsvarende utgangsmaterialer. Using substantially the same procedure, the following compounds (isolated as free bases or as corresponding salts) are prepared from the corresponding starting materials.

3:2 4-/4-(p-fluorfenyl)-4-oksobutyl7-N-cyklopropyl-1-piper azinkarboksamidhydroklorid smp. 211-12°C 3:2 4-(p-Fluorophenyl)-4-oxobutyl7-N-cyclopropyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 211-12°C

3:3 4-/4-(p-fluorfenyl)butyl/-N-cyklopropyl-l-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 214-16°C 3:3 4-/4-(p-Fluorophenyl)butyl/-N-cyclopropyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 214-16°C

3:4 4-/4-(p-fluorfenyl)butylJ-N-pentyl-1-piperazinkarboksamid hydroklorid smp. 202-4°C. 3:4 4-(p-Fluorophenyl)butylJ-N-pentyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 202-4°C.

3:5 4-/4-(p-fluorfenyl)butylJ-N-okty1-1-piperazinkarboksamid hydroklorid smp. 215-16°C 3:5 4-(p-Fluorophenyl)butylJ-N-octyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 215-16°C

3:6 4-/4-(p-fluorfenyl)butylJ-N-(2-fenyletyl)-1-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 193-4°C 3:6 4-(p-Fluorophenyl)butylJ-N-(2-phenylethyl)-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 193-4°C

3: 7 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-N-(p-klorfenyl)-1-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 229-30°C 3: 7 4-[4-(p-fluorophenyl)butyl]-N-(p-chlorophenyl)-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 229-30°C

Eksempel 4 Example 4

1- pyrrolidinokarbonyl- 4-/ 4-( p- fluor fenyl) butyl/ piperazin-hydroklorid 1- pyrrolidinocarbonyl- 4-/ 4-( p- fluorophenyl) butyl/ piperazine hydrochloride

3,5 g (8,7 mmol) 4- L 4-( p-f luor f enyl) butyl_7-l-/karbo-( p-nitrofenoksy)/piperazin ble oppløst i 20 ml pyrrolidin og fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 100 ml t^O og 100 ml eter inneholdende noe ligroin. Den organiske fasen ble skilt fra og vasket 3 ganger med mettet NaCl løsning. Tørking og fordampning av løsningsmidlene ga den fri base av tittelforbindelsen. Denne 'ble oppløst i EtOAc og hydrokloridet ut-felt med HC1 i EtOH. Omkrystallisering fra EtOAc/EtOH ga 2,3 g av tittelforbindelsen; (4:1) smp. 213-15°C. 3.5 g (8.7 mmol) of 4-L 4-(p-fluorophenyl)butyl_7-l-/carbo-(p-nitrophenoxy)/piperazine was dissolved in 20 ml of pyrrolidine and allowed to stand at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between 100 ml of t₂O and 100 ml of ether containing some naphtha. The organic phase was separated and washed 3 times with saturated NaCl solution. Drying and evaporation of the solvents gave the free base of the title compound. This was dissolved in EtOAc and the hydrochloride precipitated with HCl in EtOH. Recrystallization from EtOAc/EtOH gave 2.3 g of the title compound; (4:1) m.p. 213-15°C.

Ved å bruke hovedsakelig samme fremgangsmåte fremstilles de følgende forbindelser (isolert som frie baser eller som tilsvarende salter) fra de tilsvarende utgangsmateri al er. Using essentially the same procedure, the following compounds (isolated as free bases or as corresponding salts) are prepared from the corresponding starting materials.

4:2 4- 14-(p-fluorfenyl)butyl7-N,N-dimetyl-1-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 165°C 4:2 4- 14-(p-fluorophenyl)butyl7-N,N-dimethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 165°C

4:3 4-/4-(p-fluorfenyl)butyl/-N,N-dietyl-1-piperazinkarboksamidhydroklorid smp. 200-2°C 4:3 4-/4-(p-Fluorophenyl)butyl/-N,N-diethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride m.p. 200-2°C

4 : 4 1-mor f olinokarbonyl-4-/4 - (p-f luor f enyl) bu tyl_7piper azin hydroklorid smp. 186-7°C 4 : 4 1-Mor f olinocarbonyl-4-/4 - (p-fluoro phenyl) butyl_7piperazine hydrochloride m.p. 186-7°C

Eksempel 5 Example 5

4 - 1 4-( p- fluorfenyl) bu tyl7- 1- piperazinkarboksamid 3,5 g (0,015 mol) av 1-/4-(p-fluorfenyl)buty±7piperazin ble oppløst i 25 ml eddiksyre inneholdende 10% vann. 1,6 g kaliumcyanat i 10 ml vann ble tilsatt ved romtemperatur i løpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt i 15 timer. 50 ml vann ble tilsatt, blandingen avkjølt til 0°C og 80 ml 5N NaOH langsomt tilsatt. Etter røring i 4 timer ble det krystallinske produkt filtrert fra og vasket med vann. Det faste stoff ble oppløst i CH^ Cl^, og den organiske fase vasket med vann. Etter tørking med Na2S04 ble løsningsmidlene fordampet. Resten ble omkrystallisert fra toluen/ligroin og ga 3,3 g av tittelforbindelsen (5:1); smp. 82-84°C. 4 - 1 4-(p-Fluorophenyl)butyl7-1-piperazinecarboxamide 3.5 g (0.015 mol) of 1-(p-fluorophenyl)buty±7piperazine was dissolved in 25 ml of acetic acid containing 10% water. 1.6 g of potassium cyanate in 10 ml of water was added at room temperature over 15 minutes. The mixture was stirred for 15 hours. 50 ml of water was added, the mixture cooled to 0°C and 80 ml of 5N NaOH slowly added. After stirring for 4 hours, the crystalline product was filtered off and washed with water. The solid was dissolved in CH 2 Cl 2 , and the organic phase was washed with water. After drying with Na 2 SO 4 , the solvents were evaporated. The residue was recrystallized from toluene/naphtha to give 3.3 g of the title compound (5:1); m.p. 82-84°C.

Det tilsvarende hydroklorid har smp. 220-l°C (5:2) The corresponding hydrochloride has m.p. 220-1°C (5:2)

Ved å bruke hovedsakelig de samme fremgangsmåter fremstilles den følgende forbindelse (isolert som fri base) fra de tilsvarende utgangsmaterialer. Using essentially the same procedures, the following compound (isolated as free base) is prepared from the corresponding starting materials.

Eksempel 6 Example 6

4-/ 4-( p- fluorfenyl)- 4- oksobutyl7- N- etyl- l- piperazinkarboksamidhydroklorid 4-/ 4-( p- fluorophenyl)- 4- oxobutyl7- N- ethyl- 1- piperazinecarboxamide hydrochloride

Til en løsning av 14,7 g rått 4-/4-(p-fluorfenyl)-4,4-etylendioksy-butyl7-N-etyl-l-piperazinkarboksam id i 25 ml etanol satte man 25 ml 5N etanolisk HCl. Blandingen ble tilbakeløpskokt 15 timer. Etter avkjøling ble 250 ml eter tilsatt. Det faste stoff som feltes ut ble omkrystallisert fra etanol og ga 7,0 g 4-/4-(p-fluorfenyl)-4-oksobutyl7-N-etyl-l-piperazinkarboksamidhydroklorid; (6:1) smp. 190-191°C. (6:1 er det samme som 1:3). To a solution of 14.7 g of crude 4-(p-fluorophenyl)-4,4-ethylenedioxy-butyl 7-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide in 25 ml of ethanol was added 25 ml of 5N ethanolic HCl. The mixture was refluxed for 15 hours. After cooling, 250 ml of ether was added. The solid that precipitated was recrystallized from ethanol to give 7.0 g of 4-(p-fluorophenyl)-4-oxobutyl 7-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride; (6:1) m.p. 190-191°C. (6:1 is the same as 1:3).

Eksempel 7 Example 7

4- Z. 4- ( p- f luor f enyl) - 4- hydroksybu tyl/- N- e ty 1- 1- piper azin-karboksamidhydroklorid 4- Z. 4- (p- fluorophenyl)-4- hydroxybutyl/- N- ethyl 1- 1- piperazine-carboxamide hydrochloride

Til en omrørt oppslemming av 0,9 g natriumborhydrid i 30 ml etanol satte man dråpevis 3,9 g (0,012 mol) 4-/4-(p-f luorf enyl) -4-oksobutyl/-N-etyl-l-piperazinkarboksamid i 30 ml etanol. Reaksjonsblåndingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Så ble fortynnet HCl langsomt tilsatt, og da hydrogen ikke lenger ble utviklet, ble blandingen konsentrert. Den oljeaktige rest ble oppløst i H^O og eks-trahert med eter (som ble kastet). Den vandige fase ble gjort basisk med NaOH løsning og ekstrhert med Ch^C^. To a stirred slurry of 0.9 g of sodium borohydride in 30 ml of ethanol, 3.9 g (0.012 mol) of 4-(p-fluorophenyl)-4-oxobutyl/-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide was added dropwise in 30 ml of ethanol. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Dilute HCl was then slowly added, and when hydrogen was no longer evolved, the mixture was concentrated. The oily residue was dissolved in H 2 O and extracted with ether (which was discarded). The aqueous phase was made basic with NaOH solution and extracted with Ch2C2.

Den organiske fase ble tørket og inndampet, hvilket ga den fri base av tittelforbindelsen. Denne ble oppløst i etanol og surgjort med etanolisk HCl. Eter ble tilsatt. Det faste stoff som utfeltes ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra 2-propanol, hvilket gir 3,1 g 4-/"4-(p-f luor f enyl) - 4-hydroksybutylj?-N-e tyl-1-pi per azinkarboksamid hydroklorid (7:1); smp. 167-68°C. The organic phase was dried and evaporated to give the free base of the title compound. This was dissolved in ethanol and acidified with ethanolic HCl. Ether was added. The solid which precipitated was isolated by filtration and recrystallized from 2-propanol, yielding 3.1 g of 4-/"4-(p-fluorophenyl)-4-hydroxybutyl-N-ethyl-1-pyr perazinecarboxamide hydrochloride ( 7:1); mp 167-68°C.

Eksempel 8 ( Mellomprodukt) Example 8 (Intermediate product)

4-/ 4-( p- fluorfenyl) butyljpiperazin 4-/4-(p-fluorophenyl)butylpiperazine

En løsning av 18,7 g (0,1 mol) av l-klor-4-(p-fluor-fenyDbutan og 60,3 g av (0,7 mol) piperazin i 250 ml iso-propanol ble tilbakeløpskokt 24 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet. Vann ble satt til resten og dette ble eks-trahert flere ganger med eter. De kombinerte eterekstrak-ter ble vasket med mettet NaCl-løsning og tørket over vannfritt K2C03. Eteren ble fordampet, og resten destillert, hvilket ga 18,9 g av tittelforbindelsen; kp. 96-100°C (0,02 mm Hg). A solution of 18.7 g (0.1 mol) of 1-chloro-4-(p-fluoro-phenylbutane) and 60.3 g (0.7 mol) of piperazine in 250 ml iso-propanol was refluxed for 24 hours. The solvent was evaporated. Water was added to the residue and this was extracted several times with ether. The combined ether extracts were washed with saturated NaCl solution and dried over anhydrous K 2 CO 3 . The ether was evaporated and the residue distilled to give 18, 9 g of the title compound, bp 96-100°C (0.02 mm Hg).

Eksempel 9 (Mellomprodukt) Example 9 (Intermediate)

1- karboetoksy- 4-/ 4- ( p- fluorfenyl) bu tyl_ 7pi per azin hydroklorid 1- carboethoxy- 4-/ 4-( p- fluorophenyl) butyl_ 7pi per azine hydrochloride

Til en løsning av 20,2 g (0,11 mol) l-klor-4-(p-fluor-fenyllbutan i 110 ml n-butanol satte man 18,0 g (0,11 mol) 1-karboetoksypiperazin, 17,2 g natriumkarbonat og 0,1 g kaliumjodid. Blandingen ble rørt og oppvarmet ved tilbake-løp i 24 timer. Reaksjonsblåndingen ble filtrert og løs-ningsmiddelet ble fjernet. Resten ble oppløst i eter, vasket med NaCl løsning, tørket over Na2SO^ og destillert, hviket ga 29,7 g l-karboetoksy-4-/4-(p-fluorfenyl)-butyl_?piperazin; kp. 137-42°C (0,05 mm). Hydrokloridet hadde smp. 154-5°C. To a solution of 20.2 g (0.11 mol) of 1-chloro-4-(p-fluoro-phenylbutane) in 110 ml of n-butanol was added 18.0 g (0.11 mol) of 1-carboethoxypiperazine, 17, 2 g of sodium carbonate and 0.1 g of potassium iodide. The mixture was stirred and heated at reflux for 24 hours. The reaction mixture was filtered and the solvent was removed. The residue was dissolved in ether, washed with NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and distilled , which gave 29.7 g of 1-carboethoxy-4-(p-fluorophenyl)-butyl-?piperazine, mp 137-42°C (0.05 mm). The hydrochloride had mp 154-5°C.

Eksempel 10 (Mellomp rodukt) Example 10 (Intermediate product)

1- £A - ( p- fluorfenyl) buty 1J piperazin 1- £A - ( p- fluorophenyl) buty 1J piperazine

Til en løsning av 19,8 g kaliumhydroksyd i 200 ml 2-propanol satte man 30,8 g (0,10 mol) l-karboetoksy-4-/4-(p-fluorfenyl)butyl/piperazin. Blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt 26 timer. Reaksjonsblåndingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Den oljeaktige rest ble behandlet med eter. Blandingen ble filtrert og destillert, hvilket ga 17,2 g 1-/4-( p-f luorf enyl )butyl_7piper azin ; kp. 112-17°C (0,1 mm). To a solution of 19.8 g of potassium hydroxide in 200 ml of 2-propanol was added 30.8 g (0.10 mol) of 1-carboethoxy-4-(4-(p-fluorophenyl)butyl/piperazine). The mixture was stirred and refluxed for 26 hours. The reaction mixture was cooled, filtered and concentrated. The oily residue was treated with ether. The mixture was filtered and distilled to give 17.2 g of 1-(4-(p-fluorophenyl)butyl-7-piperazine; kp. 112-17°C (0.1 mm).

Eksempel 11 ( Mellomprodukt) Example 11 (Intermediate product)

4-/ 4- ( p- fluorfenyl) bu ty 17- 1- / karbo- ( p- n i tr of enoksy )_ 7- piperazin 4-/ 4- ( p- fluorophenyl) buty 17- 1- / carbo- ( p- n i tr of enoxy )_ 7- piperazine

18,0 g (0,076 mol) 1-/4-(p-fluorfenyl)butyl/piperazin ble oppløst i 200 ml eter + 50 ml EtOAc. 150 ml tt^ O + 18 g MgO ble tilsatt og blandingen rørt kraftig ved 0°C. 16,0 18.0 g (0.076 mol) of 1-(p-fluorophenyl)butyl/piperazine was dissolved in 200 mL of ether + 50 mL of EtOAc. 150 ml of tt^O + 18 g of MgO were added and the mixture stirred vigorously at 0°C. 16.0

g (0,08 mol) p-nitrofenylklorformat i 100 ml eter ble tilsatt i løpet av 0,5 timer. Reaksjonsproduktet krystalliserte i blandingen, og for å oppløse det tilsatte man EtOAc og noe EtOH. Det organiske sjikt ble skilt fra og vasket med IN NaOH og 3 ganger med mettet NaCl-løsning. Etter tørking og fordampning av løsningsmidlene ble resten tatt opp i EtOAc/ligroin, og tilsammen 19,2 g av tittelforbindelsen krystalliserte: smp. 85-8°C. Hydrokloridet hadde smp. 207-8°C. g (0.08 mol) of p-nitrophenyl chloroformate in 100 ml of ether was added over 0.5 h. The reaction product crystallized in the mixture, and to dissolve it EtOAc and some EtOH were added. The organic layer was separated and washed with 1N NaOH and 3 times with saturated NaCl solution. After drying and evaporation of the solvents, the residue was taken up in EtOAc/naphtha, and a total of 19.2 g of the title compound crystallized: m.p. 85-8°C. The hydrochloride had m.p. 207-8°C.

Eksempel 12 ( Mellomprodukt) Example 12 (Intermediate product)

l-/" 4-( p- fluorfenyl )- 4- pentenyl_ 7piperazin 1-/" 4-(p-fluorophenyl)-4-pentenyl_7piperazine

20,0 g av "instant ylid" (en 1:1 blanding av metyl-tri-fenylfosfoniumbromid og natriumamid) ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og rørt 10 minutter ved romtemperatur. 20.0 g of "instant ylide" (a 1:1 mixture of methyl-tri-phenylphosphonium bromide and sodium amide) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and stirred for 10 minutes at room temperature.

10,5 g (0,042 g) 1-/4-(p-fluorfenyl)-4-oksobutyl/piperazin oppløst i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. 100 ml eter ble tilsatt og deretter også ligroin for å utfelle trifenylfosfinet som ble dannet under 10.5 g (0.042 g) of 1-(p-fluorophenyl)-4-oxobutyl/piperazine dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran was added over 10 min. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 100 ml of ether was added and then also naphtha to precipitate the triphenylphosphine formed during

reaksjonen. Det faste materialet ble filtrert fra og løs-ningsmidlene fordampet under vakuum. Resten ble fordampet, hvilket ga 5,5 g av tittelforbindelsen, kp. 103-6°C the reaction. The solid material was filtered off and the solvents evaporated under vacuum. The residue was evaporated to give 5.5 g of the title compound, b.p. 103-6°C

(0,08 mm Hg). (0.08 mm Hg).

Eksempel 13 Example 13

4- Z" 4 - ( p- fluorfenyl) pen ty 17- N- e tyl- 1 - piper azinkarboksamid hydroklorid 4- Z" 4 - ( p- fluorophenyl) pent y 17- N- e tyl- 1 - piper azincarboxamide hydrochloride

4,6 g (13 mmol) 4-/4-( p-f luor f enyl) - 4-pen tyl_/-N-e tyl-1-piperazinkarboksamidhydroklorid ble oppløst i 125 ml av abs. etanol og 0,5 g 5% palladium på karbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved 2,7 atm. ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmid-delet fordampet. Resten ble omkrystallisert fra 2-propanol/-eter, hvilket ga 2,2 g av tittelforbindelsen; smp. 190-91°C. 4.6 g (13 mmol) of 4-[4-(p-fluorophenyl)-4-pentyl]-N-ethyl-1-piperazinecarboxamide hydrochloride was dissolved in 125 ml of abs. ethanol and 0.5 g of 5% palladium on carbon were added. The mixture was hydrogenated at 2.7 atm. at room temperature. The catalyst was removed by filtration and the solvent evaporated. The residue was recrystallized from 2-propanol/ether to give 2.2 g of the title compound; m.p. 190-91°C.

Farmakologiske egenskaper Pharmacological properties

Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk aktive syreaddisjonssalter har anvendelige farmakologiske egenskaper. De er anvendelige ved behandling av mentale forstyrrelser og/eller aggresjon hos menneske og også ved behandling av aggresjon hos dyr såsom svin, hester og storfe. De kan også mildne smerte og er således egnet som analgetika. De har ingen eller meget få autoniske bivirkninger og meget lav grad hjertetoksisitet. De har også en meget lav generell toksisitet. Compounds of formula (I) and their pharmaceutically active acid addition salts have useful pharmacological properties. They are applicable in the treatment of mental disorders and/or aggression in humans and also in the treatment of aggression in animals such as pigs, horses and cattle. They can also alleviate pain and are thus suitable as analgesics. They have no or very few autonomic side effects and a very low degree of cardiac toxicity. They also have a very low general toxicity.

Forbindelsene med formel (I) har en terapeutisk aktivitet i sentralnervesystemet med en farmakologisk virkningsmåte som er forskjellig fra klinisk brukte neuroleptiske, anti-depressjons- og anxiolytiske midler. The compounds of formula (I) have a therapeutic activity in the central nervous system with a pharmacological mode of action that is different from clinically used neuroleptic, anti-depressant and anxiolytic agents.

De uheldige virkninger, spesielt irreversibel tardiv dys-kinesi indusert ved (langtids) neuroleptisk behandling er en alvorlig ulempe ved antipsykotisk farmakoterapi. Alter-nativer til medikamenter som ofte brukes i psykiatrisk medisin har derfor vært sterkt søkt. Det foreligger også behov for bedre antidepressjonsmidler med færre og mindre alvorlige bivirkninger, spesielt de kardiotoksiske. Den terapeutiskevirkningsgrad for kjente antidepressive midler er fortsatt langt fra ideel, hvilket betyr at i de fleste tilfeller er elektrokonvulsiv behandling mer effektiv enn noe antidepressjonsmedikament som idag er i bruk. The adverse effects, especially irreversible tardive dyskinesia induced by (long-term) neuroleptic treatment are a serious disadvantage of antipsychotic pharmacotherapy. Alternatives to drugs that are often used in psychiatric medicine have therefore been strongly sought after. There is also a need for better antidepressants with fewer and less serious side effects, especially the cardiotoxic ones. The therapeutic efficacy of known antidepressants is still far from ideal, which means that in most cases electroconvulsive treatment is more effective than any antidepressant medication currently in use.

I motsetning til de tidligere kjente forbindelser med formel (A) og (B), som reduserer d-amfetamin-indusert stereotypi på ca. det samme doseringsnivå som de bevirker andre neurofarmakologiske virkninger, har forbindelsene i foreliggende oppfinnelse ganske uventet funnet ikke å redusere d-amfetaminindusert stereotypi. Evnen til å redusere d-amfetaminindusert stereotypi er en karakteristisk virkning for nesten alle medikamenter som blokkerer sentrale dopa-minreseptorer og har vært vanlig brukt som en indeks på potensiell antipsykotisk virkning hos menneske. Imidlertid er et avbrudd av striatal dopaminfunksjon antatt å ligge under denne adferdsforandring. De ektrapyramidale bivirkninger for neuroleptika er blitt vist å ha sammenheng med forstyrret dopaminneurotransmisjon i striatum. Følgelig ville dette tyde på at denne adferdsmodellen snarere skulle bevirke potensielle bivirkninger i stedet for antipsykotiske virkninger av en ny forbindelse. I så hense-ende, selv om de nyter en betydelig suksess ved behandling av schizofreni har neuroleptiske midler oppnådd en notori-tet for de lammende motoriske bivirkninger som kan følge bruken av dem. In contrast to the previously known compounds of formula (A) and (B), which reduce d-amphetamine-induced stereotypy by approx. at the same dosage level at which they produce other neuropharmacological effects, the compounds of the present invention have quite unexpectedly been found not to reduce d-amphetamine-induced stereotypy. The ability to reduce d-amphetamine-induced stereotypy is a characteristic effect of almost all drugs that block central dopamine receptors and has been commonly used as an index of potential antipsychotic activity in humans. However, a disruption of striatal dopamine function is thought to underlie this behavioral change. The extrapyramidal side effects of neuroleptics have been shown to be related to disturbed dopamine neurotransmission in the striatum. Consequently, this would suggest that this behavioral model would rather induce potential side effects rather than antipsychotic effects of a novel compound. In this respect, although they enjoy considerable success in the treatment of schizophrenia, neuroleptics have gained notoriety for the crippling motor side effects that can accompany their use.

Forbindelsene med formel (I) i motsetning til kjente neuroleptika inhiberer ikke d-amfetamin induserte stereoty-pier eller bevirker motoriske følger såsom katalepsi. På den annen side antagoniserer de d-amfetamin indusert loko-motorisk hyperaktivitet. De reduserer utforskende adferd og kan også bevirke en virkning på kondisjonert unngå-elsesreaksjon (CAR), en av de hyppigst brukte undersøk-elser ved utviklingen av antipsykotiske legemidler, kvali-tativt nær beslektede med det som rapporteres for klassiske neuroleptiske medikamenter. The compounds of formula (I) in contrast to known neuroleptics do not inhibit d-amphetamine-induced stereotypies or cause motor consequences such as catalepsy. On the other hand, they antagonize d-amphetamine induced locomotor hyperactivity. They reduce exploratory behavior and can also have an effect on the conditioned avoidance reaction (CAR), one of the most frequently used tests in the development of antipsychotic drugs, qualitatively closely related to what is reported for classic neuroleptic drugs.

Forbindelsene med formel (I) er sterke antiaggressive midler. I likhet med klinisk brukte neuroleptika, inhiberer antidepressive og anxiolyttiske midler aggressiv adferd blant hanmus som er gjort aggressive ved isolering. Forbindelsene ligner antidepressive medikamenter i vanlig terapeutisk bruk som har vist seg å være sterke også ved å antagonisere den muricide adferd hos rotter, en forsøks-modell som er veletablert ved undersøkelser av klinisk virksomme antidepressive midler. The compounds of formula (I) are strong antiaggressive agents. Like clinically used neuroleptics, antidepressants and anxiolytics inhibit aggressive behavior in male mice made aggressive by isolation. The compounds resemble antidepressant drugs in common therapeutic use that have been shown to be potent also by antagonizing the muricidal behavior of rats, an experimental model that is well established in investigations of clinically effective antidepressants.

Forbindelsene med formel (I) er aktive i vridningsprøven. Vridningsprøven er en klassisk smerteprøve hvor de antino-ciseptiske virkninger har mange klassiske analgetika er blitt påvist. Når aktivitet observeres i denne prøving under undersøkelser av nye forbindelser antas de åpenbart å være verdt ytterligere oppmerksomhet som potensielle analgetika. I vridningstesten viser forbindelsene i foreliggende oppfinnelse i likhet med morfin, det legemiddel som er mest brukt for analgetiske formål, en meget markert antinociseptiv virkning. Viktig er det at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse i motsetning til morfin er vist å ikke skape fysisk avhengighet. The compounds of formula (I) are active in the torsion test. The torsion test is a classic pain test where the antinociceptive effects of many classic analgesics have been demonstrated. When activity is observed in this trial during investigation of new compounds, they are clearly believed to be worthy of further attention as potential analgesics. In the twisting test, the compounds of the present invention, like morphine, the drug most commonly used for analgesic purposes, show a very marked antinociceptive effect. It is important that the compounds in the present invention, in contrast to morphine, have been shown not to create physical dependence.

Styrken til forbindelsene med formel (I) og deres farma-søytisk aktive syreaddisjonssalter som midler for behandling av mentale forstyrrelser og smerte påvises tydelig ved resultatene som oppnås i de følgende forsøk. The potency of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically active acid addition salts as agents for the treatment of mental disorders and pain is clearly demonstrated by the results obtained in the following experiments.

Forsøk 1: Isolasjons indusert aggressiv adferdsprdve Experiment 1: Isolation-induced increase in aggressive behavior

Hanmus som var isolert i lengre tid utviklet aggressiv adferd mot hverandre når de ble plassert parvis (Yen, C.Y. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 123, 179, (1959): Valzel-li, L., Adv. Pharmacol. 5, 79 (1967)). Alle klinisk brukte neuroleptika og antidepressjonsmidler som ble undersøkt i dette forsøket inhiberer denne aggressive adferd, selv om deres aktivitet kan være forskjellig. Også angstløsende medikamenter, f.eks. diazepam,'er aktive på denne type aggressiv adferd. Den kliniske korrelasjonen av dette for-søket viser beroligende og angstløsende aktiviteter samt antiaggressive egenskaper som sådanne (Duncan, R.L. et al., J. Med. Chem. 13, 1 (1970)). Male mice isolated for a long time developed aggressive behavior towards each other when housed in pairs (Yen, C.Y. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 123, 179, (1959): Valzel-li, L., Adv. Pharmacol. 5, 79 (1967)). All clinically used neuroleptics and antidepressants investigated in this trial inhibit this aggressive behavior, although their activity may be different. Also anti-anxiety drugs, e.g. diazepam,' are active on this type of aggressive behavior. The clinical correlation of this trial shows sedative and anxiolytic activities as well as anti-aggressive properties as such (Duncan, R.L. et al., J. Med. Chem. 13, 1 (1970)).

Denne type aggresjon er interessant fordi det er kjent at denne type emosjonell adferd kan lokaliseres i hjernens limbiske struktur (MacLean, P.D., Psychosom. Med. 11, 338 ( 1949)) . This type of aggression is interesting because it is known that this type of emotional behavior can be located in the brain's limbic structure (MacLean, P.D., Psychosom. Med. 11, 338 (1949)).

Hver uke ble NMRI hanmus som veide 20-22 g isolert i Mak-rolon bur i tre uker med diett og vann ad libitum. Et stykke papp ble plassert mellom burene for å hindre vis-uell kontakt. Every week, NMRI male mice weighing 20-22 g were isolated in Mak-rolon cages for three weeks with diet and water ad libitum. A piece of cardboard was placed between the cages to prevent visual contact.

For å utprøve aggressivitet ble musene satt parvis i et nøytralt område, et begerglass (14 cm høyt og diameter 14 cm). Et par ansees som aggressive hvis begge dyrene viser klare tegn på kamp i løpet av 5 minutter. Denne kamp karakteriseres ved biting og lyd. Så snart man ser kamp, skilles musene og bringes tilbake i sine hjembur (hver annen mus er markert.). Hvis bare en av to mus viser aggressiv adferd, plasseres den aggressive med en annen for å danne et godt sammensatt, aggressivt par. Dyr som ikke viser aggresjon fjernes. Frekvensen av parrede mus som viser kamplyst varierer fra 50-100% avhengig av årstiden. Forsøkssubstansen gis subkutant (0,2-0,4 ml pr. 20 g). Musene parres 0,5 timer etter injeksjon for forsøk av 5 minutters varighet. To test aggression, the mice were placed in pairs in a neutral area, a beaker (14 cm high and 14 cm diameter). A pair is considered aggressive if both animals show clear signs of fighting within 5 minutes. This fight is characterized by biting and sound. As soon as a fight is seen, the mice are separated and returned to their home cages (every other mouse is marked.). If only one of two mice shows aggressive behavior, the aggressive one is placed with another to form a well-assembled, aggressive pair. Animals that do not show aggression are removed. The frequency of mated mice showing fighting spirit varies from 50-100% depending on the season. The test substance is given subcutaneously (0.2-0.4 ml per 20 g). The mice are mated 0.5 hours after injection for experiments lasting 5 minutes.

EDj-Q-verdien (mg/kg) man finner er den dose som inhiberer aggressiv adferd blant 50 prosent av parene 0,5 timer etter medikamentadministrering. The EDj-Q value (mg/kg) found is the dose that inhibits aggressive behavior among 50 percent of the pairs 0.5 hours after drug administration.

Forsøk 2: Kondisjonert unnvikelsesreaksjon ( CAR) Experiment 2: Conditioned Avoidance Response (CAR)

Virkningen av forsøksforbindelsene på CAR måles i en rys-teboks fremstilt av Ugo Basile, Italia. Hunrotter som veide 150 g ble opplært til å unngå et elektrisk sjokk (ikke kondisjonert stimulus - US) ved å unnslippe fra et rom til et annet når lys fra en 15W lampe skrus på (kondisjonert stimulus - CS). Når de reagerte på CS, ble en kondisjonert respons (CR) ansett å ha funnet sted. Rotter som viser en stabil CR på mer enn 80% etter et tre ukers tre-ningsprogram ble brukt i eksperimentene. Grupper på seks rotter ble gitt subkutant forskjellige doser av forsøks-forbindelsene. 1 1/2 time etter administreringen ble hver rotte plassert i en eksperimentell boks og virkningen på CR ble målt. ED^Q-verdier refererer til den dose som inhiberer CR i 50% av dyrene. Mekanismene som regulerer kondisjonerte reaksjoner er meget kompleks. Både katekola-minergiske og hormonelle faktorer er av betydning. The effect of the test compounds on CAR is measured in a shaking box manufactured by Ugo Basile, Italy. Female rats weighing 150 g were trained to avoid an electric shock (unconditioned stimulus - US) by escaping from one room to another when light from a 15W lamp is switched on (conditioned stimulus - CS). When they responded to the CS, a conditioned response (CR) was considered to have taken place. Rats showing a stable CR of more than 80% after a three-week training program were used in the experiments. Groups of six rats were given subcutaneously different doses of the test compounds. 1 1/2 hours after administration, each rat was placed in an experimental box and the effect on CR was measured. ED^Q values refer to the dose that inhibits CR in 50% of the animals. The mechanisms that regulate conditioned reactions are very complex. Both catecholaminergic and hormonal factors are important.

Forsøk 3: Vridningsprøve Experiment 3: Torsion test

Vridningsprøven blir ofte brukt for å prøve analgetiske egenskaper (Witkin, L.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400 (1961)). Hvis eddiksyre (0,5%, 15 ml/kg) injise-res intraperitonealt i mus (NMRI), vil de uten unntak ut-vikle en vridningsadferd karakterisert ved at de strekker sine bakre ben. Medikamentene som skulle undersøkes ble gitt subkutant til 6 hunmus for hver dose 20 minutter før injeksjonen av eddiksyren. Etter 10 minutter ble musens adferd studert i 5 minutter. ED,-n-verdien er den dose som blokkerer vridningsadferden hos 50% av dyrene under studietiden på 5 minutter. The twist test is often used to test for analgesic properties (Witkin, L.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400 (1961)). If acetic acid (0.5%, 15 ml/kg) is injected intraperitoneally into mice (NMRI), they will without exception develop a writhing behavior characterized by stretching their hind legs. The drugs to be investigated were given subcutaneously to 6 female mice for each dose 20 minutes before the injection of the acetic acid. After 10 minutes, the mouse's behavior was studied for 5 minutes. The ED,-n value is the dose that blocks the writhing behavior in 50% of the animals during the study period of 5 minutes.

Forbindelsene som er oppført i tabell 1, 2 og 3 er ikke angitt for å begrense oppfinnelsen til disse, men bare for å eksemplifisere de anvendelige farmakologiske egenskapene til forbindelsene innenfor rammen av formel (I). The compounds listed in Tables 1, 2 and 3 are not indicated to limit the invention to them, but only to exemplify the applicable pharmacological properties of the compounds within the scope of formula (I).

Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk aktive syreaddisjonssalter kan anvendes for å kontrollere mentale forstyrrelser hos mennesker. F.eks. kan de være anvendelige for profylakse og/eller behandling av schizofreni, manier eller senile, involusjons- eller organiske psykoser samt depressive psykoser. The compounds of formula (I) and their pharmaceutically active acid addition salts can be used to control mental disorders in humans. E.g. they may be applicable for the prophylaxis and/or treatment of schizophrenia, mania or senile, involutional or organic psychoses as well as depressive psychoses.

De nye forbindelser kan også brukes i profylakse og behandling av aggressiv adferd, som kan ha forbindelse med mentalt tilbakestående og/eller adferdsforstyrrede pasien-ter og andre former for aggresjon av enten kjent eller ukjent etiologi. The new compounds can also be used in the prophylaxis and treatment of aggressive behaviour, which may be related to mentally retarded and/or behaviorally disturbed patients and other forms of aggression of either known or unknown etiology.

De nye forbindelser er meget anvendelige ved behandling av aggressiv adferd hos dyr, spesielt griser, og også ved å fremkalle utvikling av naturlig hierarki i dyregrupper uten aggresjonsutbrudd og ved beroligelse av engstelige og stressede dyr. The new compounds are very useful in the treatment of aggressive behavior in animals, especially pigs, and also by inducing the development of natural hierarchy in animal groups without outbreaks of aggression and by calming anxious and stressed animals.

Effektive mengder av alle de foregående farmakologisk aktive forbindelsene med formel (I) kan gis til mennesker eller dyr i terapeutisk hensikt ifølge vanlige administre-ringsveier og i vanlige former, såsom oralt i løsninger, emulsjoner, suspensjoner, piller, tabletter, og kapsler, i farmasøytisk akseptable bærere og parenteralt i form av sterile løsninger. For parenteral administering av den aktive, substans kan bæreren av eksipient være en steril, parenteral akseptabel væske. f.eks. vann, eller en parenteral akseptabel olje, f.eks arachidisolje. Effective amounts of all the preceding pharmacologically active compounds of formula (I) can be administered to humans or animals for therapeutic purposes according to usual routes of administration and in usual forms, such as orally in solutions, emulsions, suspensions, pills, tablets, and capsules, in pharmaceutically acceptable carriers and parenterally in the form of sterile solutions. For parenteral administration of the active substance, the carrier of excipient may be a sterile, parenterally acceptable liquid. e.g. water, or a parenterally acceptable oil, eg arachis oil.

Selv om meget små mengder av de aktive materialer i fore- • liggende oppfinnelse er virksomme når svak terapi er aktu-ell eller i tilfeller av administrering til vesener med relativ lav kroppsvekt,, er enhetsdoseringene normalt fra 2 mg og - oppover, fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg eller også høyere avhengig av tilstanden som skal behandles og pasi-entens alder og vekt samt reaksjonen på medikamenteringen. Although very small amounts of the active materials in the present invention are effective when weak therapy is relevant or in cases of administration to beings with a relatively low body weight, the unit dosages are normally from 2 mg and upwards, preferably 25, 50 or 100 mg or even higher depending on the condition to be treated and the patient's age and weight as well as the reaction to the medication.

Enhetsdosen kan være fra 0,1 til 200 milligram, fortrinnsvis fra 10 til 50 mg. Daglige doser bør fortrinnsvis ligge fra 10 milligram til 400 milligram. De nøyaktige individu-elle doser samt daglige doser vil selvfølgelig bestemmes ifølge standard medisinske prinsipper under veiledning av en lege eller veterinær. The unit dose may be from 0.1 to 200 milligrams, preferably from 10 to 50 mg. Daily doses should preferably range from 10 milligrams to 400 milligrams. The exact individual doses as well as daily doses will of course be determined according to standard medical principles under the guidance of a doctor or veterinarian.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-piperazin-karboksamid-derivater med den generelle formel (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav; hvori R± er valgt fra hydrogen, halogen eller trif luormetyl, X er valgt fra R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, Z enten er oksygen eller svovel, Y er -NR4R5 hvori R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, cykloalkyl, fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter som uavhengig av hverandre kan være halogen, metyl, metoksy, trifluormetyl, hvor halogen er fluor, klor eller brom, eller R4 og R5 sammen med nitrogen-atomet er pyrrolidino eller morfolino, R6 og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, med det forbehold at når X er ) C0, er R4 hydrogen og R5 er forskjellig fra hydrogen, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen (II) hvori X, R1-R3 er som ovenfor definert med et isocyanat med formel (III) eller (2) omsetter en forbindelse med formel (II) med et isotiocyanat med formel (IV) eller (3) omsetter en forbindelse med formel (II) med et carbamoylklorid med formel (V) eller (4) omsetter en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (VI) hvor R4 og R5 er som ovenfor definert og R^ betyr en fenylgruppe, eller når ingen av substituentene på N-atomet er hydrogen, fortrinnsvis en substituert fenylgruppe, eller (5) man omsetter en forbindelse med formel (VII) hvori X, R^^-Rg og RA er som ovenfor definert, med et amin HNR4R5 hvori R4 og R5 er som ovenfor definert; eller man omsetter (6) en forbindelse med formel (VIII) hvori R2 og X er som ovenfor angitt og W er en egnet avspaltbar gruppe såsom halogen eller alkyl- eller aryl-sulfonat, med en forbindelse med formel (IX) hvori Z, Y, R2 og R3 er som ovenfor definert, eller man omsetter en forbindelse med formel (II) med et cyanatsalt elle tiocyanatsalt i surt medium, hvorunder forbindelsene med formel (I), hvori R4 og R5 er hydrogen, dannes, eller man reduserer en forbindelse med formel (I) hvori X er ^CO med et reduksjonsmiddel, hvilket gir forbindelser med formel (I) hvori X er ^CHOH, eller man hydrogenerer en forbindelse med formel (I) hvori X er /CO=CR6R7 ved bruk av en standard hydrogeneringsmetode hvorved en forbindelse med formel (I) hvori X er /CH-CHR6R7, eller alternativt hydrogenerer en forbindelse med formel (I) hvori X er ^CO eller >CHOH, hvorved en forbindelse med formel (I) hvori X er )CH2 erholdes, eller man alkylerer en forbindelse med formel (I) hvori X er ^CH2, > C=CR6R7 eller >CH-CHR6R7, Z er 0 og hvori R4 er hydrogen ved bruk av et alkyleringsmiddel R|-W, hvor R| betyr alkyl med 1-4 karbonatomer og W er som ovenfor definert, hvorved erholdes en forbindelse med formel (I) hvori R4 er lavere alkyl med 1-4 karbonatomer.1. Analogous method for the preparation of therapeutically active 1-piperazine-carboxamide derivatives of the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof; in which R± is selected from hydrogen, halogen or trifluoromethyl, X is selected from R2 and R3 are the same or different and selected from hydrogen or lower alkyl of 1-4 carbon atoms, Z is either oxygen or sulfur, Y is -NR4R5 in which R4 and R5 are the same or different and selected from hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, cycloalkyl, phenyl, where the phenyl group can optionally be substituted with 1-3 substituents which can independently be halogen, methyl, methoxy , trifluoromethyl, where halogen is fluorine, chlorine or bromine, or R4 and R5 together with the nitrogen atom are pyrrolidino or morpholino, R6 and R7 are the same or different and are selected from hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms, with the proviso that when X is ) C 0 , R 4 is hydrogen and R 5 is different from hydrogen, characterized by reacting a compound with the formula (II) wherein X, R1-R3 are as defined above with an isocyanate of formula (III) or (2) reacts a compound of formula (II) with an isothiocyanate of formula (IV) or (3) reacts a compound of formula (II) with a carbamoyl chloride of formula (V) or (4) reacts a compound of formula (II) with a compound of formula (VI) where R4 and R5 are as defined above and R^ means a phenyl group, or when none of the substituents on the N atom is hydrogen, preferably a substituted phenyl group, or (5) one reacts a compound of formula (VII) in which X, R^ ^-R 8 and R A are as defined above, with an amine HNR 4 R 5 wherein R 4 and R 5 are as defined above; or one reacts (6) a compound of formula (VIII) in which R 2 and X are as indicated above and W is a suitable leaving group such as halogen or alkyl or aryl sulfonate, with a compound of formula (IX) in which Z, Y, R2 and R3 are as defined above, or a compound of formula (II) is reacted with a cyanate salt or thiocyanate salt in an acidic medium, during which the compounds of formula (I), in which R4 and R5 are hydrogen, are formed, or one reduces a compound of formula (I) in which X is ^CO with a reducing agent, giving compounds of formula (I) wherein X is ^CHOH, or one hydrogenates a compound of formula (I) in which X is /CO=CR6R7 using a standard hydrogenation method whereby a compound of formula (I) in which X is /CH-CHR6R7, or alternatively hydrogenates a compound of formula (I) in which X is ^CO or >CHOH, whereby a compound of formula (I) in which X is )CH2 is obtained, or one alkylates a compound of formula (I) in which X is ^CH2, > C=CR6R7 or >CH-CHR6R7, Z is 0 and wherein R4 is hydrogen using an alkylating agent R|-W, where R| means alkyl with 1-4 carbon atoms and W is defined as above, whereby a compound of formula (I) is obtained in which R4 is lower alkyl with 1-4 carbon atoms. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-[4-(p-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-N-cykloheksyl-l-piperazin-karboksamid-hydroklorid.2. Method according to claim 1 in the preparation of 4-[4-(p-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-N-cyclohexyl-1-piperazine-carboxamide hydrochloride.