NO164030B

NO164030B - PROCEDURE TE FOR PREPARING IMIDAZO RIFAMYCINTER.

Info

Publication number: NO164030B
Application number: NO851920A
Authority: NO
Inventors: Vincenzo Cannata; Giovanni Da Roit; Gian Franco Tamagnone; Silvano Piani; Manuela Campana
Original assignee: Alfa Farmaceutici Spa
Priority date: 1984-05-15
Filing date: 1985-05-14
Publication date: 1990-05-14
Also published as: CA1215976A; AT386829B; NO851920L; DK160829C; DK214585D0; DK214585A; DK160829B; FI83874C; FI851908L; FI83874B; FI851908A0; PT80447B; ATA145085A; ES8603490A1; ES543116A0; PT80447A; GR851146B; NO164030C; AR242795A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av imidazo-rifamycin-derivater med den generelle formel The present invention relates to a new method for the production of imidazo-rifamycin derivatives with the general formula

hvor R er acetyl, R^og R2uavhengig av hverandre, utgjør hydrogen, (C^_^)-alkyl eller halogen, eller hvor R^og R2sammen med to påfølgende karbonatomer i pyridinkjernen, danner en benzenring. where R is acetyl, R^ and R2 independently form hydrogen, (C^_^)-alkyl or halogen, or where R^ and R2 together with two consecutive carbon atoms in the pyridine nucleus form a benzene ring.

I denne sammenheng angir uttrykket (C^^)-alkyl en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som f.eks.- metyl, In this context, the term (C^^)-alkyl denotes a straight-chain or branched alkyl group such as, for example, methyl,

etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, isobutyl og tert.-butyl. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl.

Noen av forbindelsene med formel I, dvs. forbindelser hvor R er acetyl og R^og R2uavhengig av hverandre er hydrogen eller (C1_^)-alkyl, eller hvor R2og R2sammen med to påfølgende karbonatomer i pyridinkjernen, danner en benzenring, er kjent fra litteraturen, se US-patent 4341785 av 27. juli, 1982. Some of the compounds of formula I, i.e. compounds where R is acetyl and R^ and R2 independently of each other are hydrogen or (C1_^)-alkyl, or where R2 and R2, together with two consecutive carbon atoms in the pyridine nucleus, form a benzene ring, are known from the literature , see US Patent 4,341,785 dated July 27, 1982.

Andre forbindelser med formel I, dvs. forbindelser hvor R er acetyl og minst én av R^eller R2står for halogen, Other compounds of formula I, i.e. compounds where R is acetyl and at least one of R^ or R2 stands for halogen,

er beskrevet i utlagt italiensk patentsøknad nr. 3626 A/82. is described in published Italian patent application No. 3626 A/82.

I disse to publikasjoner er det også beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I. In these two publications, a method for preparing compounds of formula I is also described.

De kjente fremgangsmåter går i korthet ut på å omsette en molar mengde av et 3-halogen-rifamycin S med formel hvor R betyr acetyl, og halo fortrinnsvis står for brom eller jod, med 2-8 molekvivalenter av et passende 2-amino-pyridin med formel Briefly, the known methods involve reacting a molar amount of a 3-halo-rifamycin S of formula where R means acetyl, and halo preferably stands for bromine or iodine, with 2-8 molar equivalents of a suitable 2-amino-pyridine with formula

eller et salt derav. or a salt thereof.

En forbindelse med formel ble herunder oppnådd. Etter isolering og karakterisering, ble den deretter behandlet med ascorbinsyre for å gi sluttproduktet med formel I. A compound of formula was obtained below. After isolation and characterization, it was then treated with ascorbic acid to give the final product of formula I.

Utbyttet i de angitte trinn, beregnet på basis av utgangsforbindelsen IV, er iblant ganske bra (varierende fra 45 % til 75 %), men fremgangsmåten beskrevet i US-patentet har den betydelige svakhet at utgangsforbindelsen IV ikke er kommersielt tilgjengelig. Den må derfor fremstilles ved å gå ut fra rifamycin S ved en passende, ofte problemfylt, halo-generingsprosess. På grunn av dette gir fremgangsmåtene beskrevet i US-patent 4341785 og i den verserende italienske patentsøknad nr. 3626 A/82 meget lavere totalutbytte av forbindelse I enn de nevnte prosentangivelser, hvorved det ikke er mulig å oppnå de ønskede produkter i tilfredsstillende utbytte sett fra et industrielt synspunkt. The yield in the stated steps, calculated on the basis of the starting compound IV, is sometimes quite good (ranging from 45% to 75%), but the method described in the US patent has the significant weakness that the starting compound IV is not commercially available. It must therefore be prepared starting from rifamycin S by a suitable, often problematic, halo generation process. Because of this, the methods described in US Patent 4341785 and in the pending Italian Patent Application No. 3626 A/82 give much lower total yields of compound I than the mentioned percentages, whereby it is not possible to obtain the desired products in satisfactory yields from an industrial point of view.

Forbindelsene med formel I har fremragende antibakterielle egenskaper både in vitro og in vivo. De har spesielt vist seg å være anvendelige ved bekjempelse av gastrointestinale mikrobielle infeksjoner på grunn av deres lave absorbsjon i dyreorganer og vev når de gis peroralt. The compounds of formula I have excellent antibacterial properties both in vitro and in vivo. They have been particularly found to be useful in combating gastrointestinal microbial infections due to their low absorption in animal organs and tissues when administered orally.

Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse representerer en betydelig forbedring i forhold til tidligere kjente metoder. Rifamycin S med formel The method according to the present invention represents a significant improvement in relation to previously known methods. Rifamycin S with formula

benyttes som utgangs-rifamycin-substrat. Dette er et kommersielt produkt som lett kan oppnås enten ved kjemisk omdannelse av rifamycin B, som beskrevet i fransk patent FM 739, ved sur hydrolyse av rifamycin 0, som beskrevet i belgisk patent 820517, eller ved oksydasjon av halomyciner med salpetersyrling, som beskrevet i US-patent 3880839, eller ved fermentering av Mikromonospora Chalcea-stammer, som beskrevet i US-patent 3884763. Forbindelsen omsettes med et molart overskudd av et 2-aminopyridin med formel is used as starting rifamycin substrate. This is a commercial product which can easily be obtained either by chemical transformation of rifamycin B, as described in French patent FM 739, by acid hydrolysis of rifamycin 0, as described in Belgian patent 820517, or by oxidation of halomycins with nitric acid, as described in US patent 3880839, or by fermentation of Mikromonospora Chalcea strains, as described in US patent 3884763. The compound is reacted with a molar excess of a 2-aminopyridine of formula

hvor og R2 har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av jod eller av et passende jodid/oksydasjonsmiddel-system, eventuelt i nærvær av en organisk eller uorganisk sur forbindelse, ved en temperatur i området mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, i et hensiktsmessig oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddel-system, hvorpå de ønskede slutt-produkter gjenvinnes i utbytter på 60-80% beregnet på basis av det anvendte rifamycin S. where and R2 have the meanings given above, in the presence of iodine or of a suitable iodide/oxidizing agent system, optionally in the presence of an organic or inorganic acidic compound, at a temperature in the range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, in a suitable solvent agent or solvent system, whereupon the desired end products are recovered in yields of 60-80% calculated on the basis of the rifamycin S used.

Reaksjonen skjer således i ett trinn, som vist i det følgende reaks jonsskjema..... The reaction thus takes place in one step, as shown in the following reaction ion diagram.....

I praksis blir en molar mengde rifamycin S med formel II omsatt med1-8, fortrinnsvis 3-6, molekvivalenter 2-amino-pyridin med formel III, eventuelt i nærvær av en sur organisk eller uorganisk forbindelse, som f. eks. hydrogenjodidsyre eller eddiksyre, i nærvær av jod eller et korresponderende jodid/oksydasjonsmiddel-system, hvor jodidet for eksempel kan være jodidet av et alkali- eller jordalkali-metall eller hydro-jodidet av 2-aminopyridinet, og oksydasjonsmidlet kan være et middel som under de anvendte reaksjonsbetingelser, kan oksydere jodid-ionet til jod i reaksjonsmiljøet. In practice, a molar amount of rifamycin S with formula II is reacted with 1-8, preferably 3-6, molar equivalents of 2-amino-pyridine with formula III, optionally in the presence of an acidic organic or inorganic compound, such as e.g. hydroiodic acid or acetic acid, in the presence of iodine or a corresponding iodide/oxidizing agent system, where the iodide may for example be the iodide of an alkali or alkaline earth metal or the hydroiodide of 2-aminopyridine, and the oxidizing agent may be an agent which under the reaction conditions used, can oxidize the iodide ion to iodine in the reaction environment.

Jod eller jodid/oksydasjonsmiddel-systemet kan anvendes Iodine or the iodide/oxidizing agent system can be used

i reaksjonsmediet i mengder varierende fra 0,1 til 4 molekvivalenter pr. mol utgangs-rifamycin S eller i mengder som kan frigjøre fra 0,1 til 4 molekvivalenter jod pr. mol utgangs-rifamycin S. Reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-system valgt blant dem som vanligvis benyttes innen rifamycin-feltet. Det kan således f. eks. benyttes lavere halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan og analoge forbindelser, eller lavere alkanoler så som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller 4-butanol. Også lavere alkylestere av lavere alifatiske syrer, acetonitril, dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran og aroma-tiske hydrokarboner, har vist seg velegnet. Oppløsningsmidlene kan benyttes alene eller i blanding eller sammen med vann i ulike forhold. De beste resultater ble oppnådd med metylenklorid, acetonitril og dimetoksyetan. in the reaction medium in amounts varying from 0.1 to 4 molar equivalents per mol starting rifamycin S or in quantities which can release from 0.1 to 4 mole equivalents of iodine per mol starting rifamycin S. The reaction is carried out in a solvent or solvent system selected from those commonly used in the rifamycin field. It can thus e.g. lower halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and similar compounds, or lower alkanols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or 4-butanol are used. Lower alkyl esters of lower aliphatic acids, acetonitrile, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran and aromatic hydrocarbons have also proven suitable. The solvents can be used alone or in a mixture or together with water in various proportions. The best results were obtained with methylene chloride, acetonitrile and dimethoxyethane.

Reaksjonen utføres ved en temperatur i området mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. I alminnelighet er området mellom romtemperatur og 60°c tilstrekkelig for å oppnå de mest tilfredsstillende resultater. The reaction is carried out at a temperature in the range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. In general, the range between room temperature and 60°c is sufficient to achieve the most satisfactory results.

Reaksjonstiden avhenger av naturen av pyridin-substratet III, forholdet mellom reaktantene og av reaksjonstemperaturen. The reaction time depends on the nature of the pyridine substrate III, the ratio between the reactants and the reaction temperature.

I alminnelighet kreves fra 1 til 120 timer for å oppnå sluttproduktene I i ønsket utbytte. In general, from 1 to 120 hours are required to obtain the final products I in the desired yield.

Reaksjonsoppløsningen må siden behandles med et egnet reduksjonsmiddel som f. eks. ascorbinsyre, isoascorbinsyre eller dihydroksyaceton. Alle ovennevnte omsetninger skjer uten isolering av mellomproduktene slik at den typiske "ett-trinns-reaksjon" for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, bibe-holdes. De således oppnådde forbindelser med formel I isoleres fra reaksjonsmiljøet etter kjent teknikk. The reaction solution must then be treated with a suitable reducing agent such as e.g. ascorbic acid, isoascorbic acid or dihydroxyacetone. All of the above reactions take place without isolation of the intermediate products so that the typical "one-step reaction" for the method according to the invention is maintained. The thus obtained compounds of formula I are isolated from the reaction medium according to known techniques.

Således kan for eksempel overskuddet av uomsatt amino-pyridin med formel III, fjernes fra den organiske fase ved at den behandles med en vandig mineralsyreoppløsning. Den organiske fase skilles deretter fra, tørkes eventuelt over et egnet tørke-middel, f. eks. vannfri natriumsulfat, hvorpå sluttproduktet oppnås ved fordampning av oppløsningsmidlet. Som et alternativ kan de ønskede produkter oppnås ved krystallisasjon fra reaksjonsmediet ved en temperatur i området fra 0°C til 10°C dersom vannholdige oppløsningsmiddel-systemer benyttes. Thus, for example, the excess of unreacted amino-pyridine of formula III can be removed from the organic phase by treating it with an aqueous mineral acid solution. The organic phase is then separated, possibly dried over a suitable drying agent, e.g. anhydrous sodium sulfate, after which the final product is obtained by evaporation of the solvent. As an alternative, the desired products can be obtained by crystallization from the reaction medium at a temperature in the range from 0°C to 10°C if aqueous solvent systems are used.

Om nødvendig kan forbindelsene med formel I renses ved omkrystallisering fra egnede oppløsningsmidler eller opp-løsningsmiddel-systemer . If necessary, the compounds of formula I can be purified by recrystallization from suitable solvents or solvent-solvent systems.

I de etterfølgende eksempler er de angitte UV-spektra tatt opp i absolutt metanol med et Perkin-Elmer 552 spektrofotometer, IR-spektrene i KBr med et Perkin-Elmer 281-B spektrofotometer, In the following examples, the indicated UV spectra were recorded in absolute methanol with a Perkin-Elmer 552 spectrophotometer, the IR spectra in KBr with a Perkin-Elmer 281-B spectrophotometer,

1 13 1 13

mens kjernemagnetiske resonans-spektra, H-NMR og C-NMR, ble tatt opp i deuterokloroform med tetrametylsilan som intern standard ved hjelp av et Varian XL100 spektrofotometer. while nuclear magnetic resonance spectra, H-NMR and C-NMR, were recorded in deuterochloroform with tetramethylsilane as internal standard using a Varian XL100 spectrophotometer.

Eksempel 1 Example 1

4- deoksy- 4'- metyl- pyrido[ 1', 2' ;1, 2] imidazo[ 5, 4- c] rifamycin SV 4- deoxy- 4'- methyl- pyrido[ 1', 2' ; 1, 2] imidazo[ 5, 4-c] rifamycin SV

4,9 g (0,007 mol) rifamycin S, 2,27 g (0,021 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin og 0,89 g (0,0035 mol) jod, ble løst opp i 30 ml metylenklorid og den resulterende reaksjonsblanding omrørt ved romtemperatur i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 5 ml 20 % (vekt/volum) vandig oppløsning av ascorbinsyre. 4.9 g (0.007 mol) of rifamycin S, 2.27 g (0.021 mol) of 2-amino-4-methyl-pyridine and 0.89 g (0.0035 mol) of iodine were dissolved in 30 ml of methylene chloride and the resulting reaction mixture stirred at room temperature for 30 hours. To the reaction mixture was then added 5 ml of a 20% (w/v) aqueous solution of ascorbic acid.

Etter omrøring i 30 minutter ble den organiske fase fraskilt og vasket med 0,5N vandig saltsyre og deretter med vann inntil nøytral reaksjon. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og residuet krystallisert fra en blanding av etanol/vann, 7:3 (volumdeler). Etter filtrering og tørking ble det oppnådd 4,2 g produkt i et utbytte på 76 % av det teoretiske, som hadde følgende fysikalsk-kjemiske karakteristika: After stirring for 30 minutes, the organic phase was separated and washed with 0.5N aqueous hydrochloric acid and then with water until neutral reaction. The solvent was evaporated under vacuum and the residue crystallized from a mixture of ethanol/water, 7:3 (parts by volume). After filtration and drying, 4.2 g of product was obtained in a yield of 76% of the theoretical, which had the following physico-chemical characteristics:

IR- spektrum: karakteristiske absorbsjonsbånd ble registrert ved følgende frekvenser (i cm<-1>): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2860 (w), 2820 (vw), 1705 <s), 1640 (s), 1580 (s) , 1500 (s) . IR spectrum: characteristic absorption bands were recorded at the following frequencies (in cm<-1>): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2860 (w), 2820 (vw), 1705 <s), 1640 (s), 1580 (s) , 1500 (s) .

b = bred; s = sterk; w = svak; vw = meget svak. b = wide; s = strong; w = weak; vw = very weak.

1H- NMR- spektrum: karakteristiske resonanstopper ble registrert ved følgende 6 (uttrykt i ppm):. -0,56 (d, 3H) ; 0,14 (d, 3H) ; 0,74 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,94 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,2-3,9 1H-NMR spectrum: characteristic resonance peaks were recorded at the following 6 (expressed in ppm): -0.56 (d, 3H); 0.14 (d, 3H); 0.74 (d, 3H); 0.94 (d, 3H); 1.94 (s, 3H); 1.98 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.63 (s, 3H); 3.00 (p, 3H); 3.2-3.9

(m, 3H); 4,15-5,20 (m, 2H); 5,9-6,9 (m, 4H); 7,06 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H) ; 8,39 (s, 1.H) ; 8,43 (d, 1H) ; 11,0 (s, 1H) ; (m, 3H); 4.15-5.20 (m, 2H); 5.9-6.9 (m, 4H); 7.06 (dd, 1H); 7.38 (s, 1H); 8.39 (p, 1.H) ; 8.43 (d, 1H); 11.0 (s, 1H);

13,12 (s, 1H) . 13.12 (p, 1H) .

s = singlet; d = dublett; m = multippel; dd = dobbelt dublett. 13 C- NMR- spektrum: karakteristiske resonanstopper ble registrert ved følgende 6 (uttrykt i ppm): 6,98; 8,06; 8,21; 10,76; 17,56; 20,43; 20,78; 21,44; 22,35; 32,91; 36,93; 37,78; 38,59; 56,99; 72,65; 73,91; 76,75; 77,86; 97,83; 103,86; 104,09; 108,97; 109,99; 112,03; 114,96; 115,52; 117,61; 119,26; 122,99; 125,35; 128,44; 128,96; 136,21; 138,87; 141,75; 142,10; 147,74; 155,10; 170,63; 171,89; 182,19; 188,84. s = singlet; d = doublet; m = multiple; dd = double duplicate. 13 C-NMR spectrum: characteristic resonance peaks were recorded at the following 6 (expressed in ppm): 6.98; 8.06; 8.21; 10.76; 17.56; 20.43; 20.78; 21.44; 22.35; 32.91; 36.93; 37.78; 38.59; 56.99; 72.65; 73.91; 76.75; 77.86; 97.83; 103.86; 104.09; 108.97; 109.99; 112.03; 114.96; 115.52; 117.61; 119.26; 122.99; 125.35; 128.44; 128.96; 136.21; 138.87; 141.75; 142.10; 147.74; 155.10; 170.63; 171.89; 182.19; 188.84.

Eksempel 2 Example 2

4- deoksy- 4'- metyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazof 5, 4- c] rifamycin SV 4- deoxy- 4'- methyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazof 5, 4-c] rifamycin SV

6,95 g (0,01 mol) rifamycin S og 3,24 g (0,03 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin ble løst opp i 20 ml metylenklorid og reaksjonsblandingen tilsatt en oppløsning av 3,8 g (0,015 mol) jod i 100 ml metylenklorid under kraftig omrøring i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur og deretter tilsatt 20 ml 20 % (vekt/volum) vandig oppløsning av ascorbinsyre. Omrøringen ble fortsatt i 30 min. til, hvorpå fasene ble adskilt og det organiske lag vasket med 0,5N vandig oppløsning av saltsyre og deretter med vann inntil nøytral reaksjon. Etter fordampning under vakuum av metylen-kloridet, ble det oppnådd et residuum som krystalliserte fra en blanding av etanol/vann, 7:3 (volumdeler) og ga 6,1 g produkt med samme fysikalsk-kjemiske karakteristika som forbindelsen beskrevet i Eksempel 1. Utbyttet var 78 % av det teoretiske. 6.95 g (0.01 mol) of rifamycin S and 3.24 g (0.03 mol) of 2-amino-4-methyl-pyridine were dissolved in 20 ml of methylene chloride and a solution of 3.8 g ( 0.015 mol) of iodine in 100 ml of methylene chloride with vigorous stirring during 1 hour. The reaction mixture was stirred for a further 4 hours at room temperature and then 20 ml of a 20% (w/v) aqueous solution of ascorbic acid was added. Stirring was continued for 30 min. to, whereupon the phases were separated and the organic layer washed with 0.5N aqueous solution of hydrochloric acid and then with water until neutral reaction. After evaporation under vacuum of the methylene chloride, a residue was obtained which crystallized from a mixture of ethanol/water, 7:3 (parts by volume) and gave 6.1 g of product with the same physico-chemical characteristics as the compound described in Example 1. The yield was 78% of the theoretical.

Eksempel 3 Example 3

3'- klor- 4- deoksy- pyridoC1', 2' :1, 2] imidazoC 5, 4- c] rifamycin SV 3'- chloro- 4- deoxy- pyridoC1', 2' :1, 2] imidazoC 5, 4- c] rifamycin SV

Ved i det vesentlige å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 og gå ut fra 3,47 g (0,005 mol) rifamycin S, 1,54 g (0,012 mol) 2-amino-5-klorpyridin og 0,63 g (0,0025 mol) jod i 20 ml metylenklorid, ble 2,8 g av tittelproduktet oppnådd i et utbytte på 68 % av det teoretiske. By essentially using the method described in Example 1 and starting from 3.47 g (0.005 mol) rifamycin S, 1.54 g (0.012 mol) 2-amino-5-chloropyridine and 0.63 g (0.0025 mol) of iodine in 20 ml of methylene chloride, 2.8 g of the title product were obtained in a yield of 68% of the theoretical.

Forbindelsen oppviste følgende fysikalsk-kjemiske karakteristika: The compound showed the following physico-chemical characteristics:

IR- spektrum: karakteristiske absorbsjonsbånd ble registrert ved følgende frekvenser (i cm"<1>): 3430 (b), 3200 (w), 3090 (w), 2960 (m) , 2920 (m) , 2870 (w), 1712 (s), 1635 (s), 1595 (s) , 1575 (s) . IR spectrum: characteristic absorption bands were recorded at the following frequencies (in cm"<1>): 3430 (b), 3200 (w), 3090 (w), 2960 (m), 2920 (m), 2870 (w), 1712 (s), 1635 (s), 1595 (s) , 1575 (s) .

b = bred; w = svak; m = middels; s = sterk. b = wide; w = weak; m = medium; s = strong.

' H- MMR- spektrum; karakteristiske resonanstopper ble registrert ved følgende 6 (uttrykt i ppm): -0,63 (d, 3H); 0,12 (d, 3H); 0,77 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,89 (s, 3H); 1,94 (s, 3H); 1,99 ' H- MMR spectrum; characteristic resonance peaks were recorded at the following 6 (expressed in ppm): -0.63 (d, 3H); 0.12 (d, 3H); 0.77 (d, 3H); 0.93 (d, 3H); 1.89 (s, 3H); 1.94 (s, 3H); 1.99

(s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,83 (d, 1H); 2,94 (s, 3H); 3,25 (d, 1H) ; 3,57 (d, 1H); 3,30-4,00 (m, 2H); 4,82 (d, 1H); 4,96 (q, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,80-6,96 (m, 3H); 7,74 (m, 2H); 8,51 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 15,56 (bred, s, 1H); 16,75 (s, 1H). (p, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.83 (d, 1H); 2.94 (s, 3H); 3.25 (d, 1H); 3.57 (d, 1H); 3.30-4.00 (m, 2H); 4.82 (d, 1H); 4.96 (q, 1H); 5.97 (d, 1H); 5.80-6.96 (m, 3H); 7.74 (m, 2H); 8.51 (s, 1H); 8.62 (d, 1H); 15.56 (broad, p, 1H); 16.75 (p, 1H).

s = singlet; d = dublett; q = kvartett; m = multippel. s = singlet; d = doublet; q = quartet; m = multiple.

13 C- NMR- spektrum: karakteristiske resonanstopper ble registrert ved følgende 6 (uttrykt i ppm): 6,81; 7,73; 7,95; 10,05: 16,98; 20,02; 20 ,07 / •20,1 Q_; 32,57; 36,55; 37,60; 38,22; 56,78; 72,43; 73,36; 76,42; 77,33; 98,12; 103,52; 104,87; 108,99; 112,31; 115,24; 115,78; 120,98; 122,55; 123,31; 125,11; 127,00; 128,32; 144,62; 146,37; 147,18; 151,82; 151,98; 155,52; 170,78; 171,42; 171,74; 182,36; 187,79. 13 C-NMR spectrum: characteristic resonance peaks were recorded at the following δ (expressed in ppm): 6.81; 7.73; 7.95; 10.05: 16.98; 20.02; 20 .07 / •20.1 Q_; 32.57; 36.55; 37.60; 38.22; 56.78; 72.43; 73.36; 76.42; 77.33; 98.12; 103.52; 104.87; 108.99; 112.31; 115.24; 115.78; 120.98; 122.55; 123.31; 125.11; 127.00; 128.32; 144.62; 146.37; 147.18; 151.82; 151.98; 155.52; 170.78; 171.42; 171.74; 182.36; 187.79.

Eksempel 4 Example 4

3', 5'- dibrom- 4- deoksy- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazot 5, 4- c] rifamycin SV 3', 5'- dibromo- 4- deoxy- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazote 5, 4- c] rifamycin SV

Ved i det vesentlige å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 og gå ut fra 1,39 g (0,002 mol) rifamycin S, 1,76 g (0,007 mol) 2-amino-3,5-dibrom-pyridin og 0,25 g (0,001 mol) By essentially using the method described in Example 1 and starting from 1.39 g (0.002 mol) rifamycin S, 1.76 g (0.007 mol) 2-amino-3,5-dibromo-pyridine and 0.25 g (0.001 mole)

jod i 15 ml metylenklorid, ble 1,35 g av tittelproduktet oppnådd i et utbytte på 71 % av det teoretiske. iodine in 15 ml of methylene chloride, 1.35 g of the title product was obtained in a yield of 71% of the theoretical.

IR- spektrum: karakteristiske absorbsjonsbånd ble registrert ved følgende frekvenser (i cm"<1>): 3480 (b), 3350 (b), 3200 (w), 2980 (m), 2940 (m), 2880 (w), 1715 (s), 1650 (s), 1625 (m), 1600 (s), 1580 (m). IR spectrum: characteristic absorption bands were recorded at the following frequencies (in cm"<1>): 3480 (b), 3350 (b), 3200 (w), 2980 (m), 2940 (m), 2880 (w), 1715 (s), 1650 (s), 1625 (m), 1600 (s), 1580 (m).

H- NMR- spektrum: karakteristiske resonanstopper ble registrert H-NMR spectrum: characteristic resonance peaks were recorded

ved følgende 6 (uttrykt i ppm): -0,47 (d, 3H); 0,30 (d, 3H); at the following 6 (expressed in ppm): -0.47 (d, 3H); 0.30 (d, 3H);

0,80 (d, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,96 (s, 6H); 1,99 (s, 3H); 2,25 0.80 (d, 3H); 0.98 (d, 3H); 1.96 (s, 6H); 1.99 (s, 3H); 2.25

(s, 3H); 2,88 (d, 1H); 3,03 (s, 3H); 3,20-4,00 (m, 4H); 4,87 (p, 3H); 2.88 (d, 1H); 3.03 (s, 3H); 3.20-4.00 (m, 4H); 4.87

(d, 1H); 5,11 (q, 1H); 6,12 (d, 1H); 6,00-7,00 (m, 3H); 7,94 (d, 1H); 5.11 (q, 1H); 6.12 (d, 1H); 6.00-7.00 (m, 3H); 7.94

(d, 1H); 8,52 (d, 1H); 15,48 (bred, s, 1H); 16,66 (bred, s, 1H). s = singlet; d = dublett; q = kvartett; m = multippel. (d, 1H); 8.52 (d, 1H); 15.48 (broad, p, 1H); 16.66 (broad, p, 1H). s = singlet; d = doublet; q = quartet; m = multiple.

1^ C- NMR- spektrum: karakteristiske resonanstopper ble registrert ved følgende 6 (uttrykt i ppm): 7,46; 7,89; 8,38; 11,92; 1^ C-NMR spectrum: characteristic resonance peaks were recorded at the following 6 (expressed in ppm): 7.46; 7.89; 8.38; 11.92;

18,22; 20,40; 21,07; 22,38; 33,19; 37,49; 38,94; 39,99; 40,71; 18.22; 20.40; 21.07; 22.38; 33.19; 37.49; 38.94; 39.99; 40.71;

56,37; 72,38; 73,01; 76,13; 76,42; 99,04; 104,07; 104,73; 56.37; 72.38; 73.01; 76.13; 76.42; 99.04; 104.07; 104.73;

107,40; 109,36; 110,35; 112,31; 116,29; 118,40; 121,77; 124,90; 107.40; 109.36; 110.35; 112.31; 116.29; 118.40; 121.77; 124.90;

126,20; 126,92; 130,56; 137,68; 138,62; 140,44; 141,82; 142,73; 126.20; 126.92; 130.56; 137.68; 138.62; 140.44; 141.82; 142.73;

157,29; 170,01; 170,72; 183,49; 185,85. 157.29; 170.01; 170.72; 183.49; 185.85.

Eksempel 5 Example 5

4- deoksy- isokinolino[ 2', 1' :1, 2] imidazot 5, 4- c] rifamycin SV 4- deoxy- isoquinolino[ 2', 1' :1, 2] imidazote 5, 4- c] rifamycin SV

Ved i det vesentlige å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 og gå ut fra 6,95 g (0,01 mol) rifamycin S, 4,32 g (0,03 mol) 1-amino-isokinolin og 3,80 g (0,015 mol) jod, ble 5,9 g av tittelproduktet oppnådd i et utbytte på 72 % av det teoretiske. By essentially using the method described in Example 2 and starting from 6.95 g (0.01 mol) rifamycin S, 4.32 g (0.03 mol) 1-amino-isoquinoline and 3.80 g (0.015 mol) of iodine, 5.9 g of the title product were obtained in a yield of 72% of the theoretical.

Denne forbindelse oppviste følgende fysikalsk-kjemiske karakteristika: This compound showed the following physico-chemical characteristics:

Smeltepunkt: 181-186°C (dekomponering). Melting point: 181-186°C (decomposition).

IR- spektrum: karakteristiske absorbsjonsbånd ble registrert ved Jølgende frekvenser (i cm<-1>): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (w), 1555 (vw), 1535 (vw). IR spectrum: characteristic absorption bands were recorded at Roaring frequencies (in cm<-1>): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (w), 1555 (vw), 1535 (vw).

1H- NMR- spektrum: karakteristiske resonanstopper ble registrert ved følgende 6 (uttrykt i ppm): -0,65 (d, 3H); 0,04 (d, 3H); 1 H-NMR spectrum: characteristic resonance peaks were recorded at the following 6 (expressed in ppm): -0.65 (d, 3H); 0.04 (d, 3H);

0,7 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 2,02 0.7 (d, 3H); 0.88 (d, 3H); 1.55 (s, 3H); 1.92 (s, 3H); 2.02

(s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,77 (d, 1H); 2,94 (s, 3H); 3,00-3,90 (p, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.77 (d, 1H); 2.94 (s, 3H); 3.00-3.90

(m, 4H); 4,78 (d, 1H); 4,93 (q, 1H); 5,75-7,00 (m, 4H); 7,34 (m, 4H); 4.78 (d, 1H); 4.93 (q, 1H); 5.75-7.00 (m, 4H); 7.34

(d, 1H); 7,6-8,0 (m, 6H); 16,6 (m, 1H). (d, 1H); 7.6-8.0 (m, 6H); 16.6 (m, 1H).

s = singlet; d = dublett; m = multippel; q = kvartett. s = singlet; d = doublet; m = multiple; q = quartet.

Eksempel 6 Example 6

3', 5'- diklor- 4- deoksy- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazo[ 5, 4- c] - rifamycin SV 3', 5'- dichloro- 4- deoxy- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazo[ 5, 4-c] - rifamycin SV

Ved i det vesentlige å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 og gå ut fra 4,9 g (0,007 mol) rifamycin S, 3,42 g (0,021 mol) 2-amino-3,5-diklorpyridin og 2,66 g (0,0105 mol) jod, ble 4 g av tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 67 % By essentially using the method described in Example 2 and starting from 4.9 g (0.007 mol) rifamycin S, 3.42 g (0.021 mol) 2-amino-3,5-dichloropyridine and 2.66 g (0 .0105 mol) of iodine, 4 g of the title compound were obtained in a yield of 67%

av det teoretiske. of the theoretical.

Denne forbindelsen oppviste følgende fysikalsk-kjemiske karakteristika: This compound showed the following physico-chemical characteristics:

IR- spektrum: karakteristiske absorbsjonsbånd ble registrert ved følgende frekvenser (i cm<-1>): 3450 (b), 3250 (w), 2970 (m), 2930 (m), 2880 (m), 1710 (s), 1640 (s), 1585 (s). IR spectrum: characteristic absorption bands were recorded at the following frequencies (in cm<-1>): 3450 (b), 3250 (w), 2970 (m), 2930 (m), 2880 (m), 1710 (s), 1640 (p), 1585 (p).

b = bred; m = middels; w = svak; s = sterk. b = wide; m = medium; w = weak; s = strong.

1H- NMR- spektrum: karakteristiske resonanstopper ble registrert ved følgende 6 (uttrykt i ppm): -0,56 (d, 3H); 0,23 (d, 3H); 0,78 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,97 (s, 6H); 2,25 (s, 3H); 2,70-3,00 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 3,10-3,80 (m, 4H); 4,84 (d, 1H); 5,05 (q, 1H); 6,03 (d, 1H); 6,00-7,00 (m, 3H); 7,18 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 16,00 (bred, s, 1H); 16,45 (stor, s, 1H). 1 H-NMR spectrum: characteristic resonance peaks were recorded at the following 6 (expressed in ppm): -0.56 (d, 3H); 0.23 (d, 3H); 0.78 (d, 3H); 0.94 (d, 3H); 1.92 (s, 3H); 1.97 (s, 6H); 2.25 (s, 3H); 2.70-3.00 (m, 1H); 2.98 (s, 3H); 3.10-3.80 (m, 4H); 4.84 (d, 1H); 5.05 (q, 1H); 6.03 (d, 1H); 6.00-7.00 (m, 3H); 7.18 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 16.00 (broad, p, 1H); 16.45 (large, p, 1H).

13C- NMR- spektrum: karakteristiske resonanstopper ble registrert ved følgende 6 (uttrykt i ppm): 7,03; 8,34; 8,58; 11,08; 17,53; 20,54; 20,88; 21,82; 33,41; 37,23; 38,25; 38,69; 57,16; 74,17; 77,16; 78,14; 78,76; 99,49; 105,59; 106,15; 110,52; 112,50; 116,80; 116,95; 119,97; 121,23; 124,96; 125,57; 125,62; 126,00; 128,45;132,03;137,53;138,06;142,07; 142,83; 155,15; 170,74; 170,96; 172,21; 181,66; 184,91. 13 C-NMR spectrum: characteristic resonance peaks were recorded at the following δ (expressed in ppm): 7.03; 8.34; 8.58; 11.08; 17.53; 20.54; 20.88; 21.82; 33.41; 37.23; 38.25; 38.69; 57.16; 74.17; 77.16; 78.14; 78.76; 99.49; 105.59; 106.15; 110.52; 112.50; 116.80; 116.95; 119.97; 121.23; 124.96; 125.57; 125.62; 126.00; 128.45;132.03;137.53;138.06;142.07; 142.83; 155.15; 170.74; 170.96; 172.21; 181.66; 184.91.

Eksempel 7 Example 7

4- deoksy- 4'- metyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazo[ 5, 4- c] rifamycin SV 4- deoxy- 4'- methyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazo[ 5, 4-c] rifamycin SV

En oppløsning av 6,95 g (0,01 mol) rifamycin S og 3,24 g (0,03 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin i 20 ml acetonitril ble porsjonsvis tilsatt 3,80 g (0,015 mol) jod i løpet av 1 time, hvorpå reaksjonen ble fortsatt i ytterligere 6 timer under omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 20 ml av en 20 % (vekt/volum) vandig oppløsning av ascorbinsyre og omrørt i 30 minutter til. Deretter ble 5 ml eddiksyre og 25 ml 0,1N vandig saltsyreoppløsning tilsatt og reaksjonsblandingen satt tilside over natten ved 5°C. Det utkrystalliserte faststoff ble frafiltrert og tørket og ga 5,1 g produkt i et utbytte på 6 5 % av det teoretiske. Den oppnådde forbindelse hadde de samme fysikalsk-kjemiske karakteristika som produktet i Eksempel 1. A solution of 6.95 g (0.01 mol) rifamycin S and 3.24 g (0.03 mol) 2-amino-4-methyl-pyridine in 20 ml acetonitrile was added portionwise to 3.80 g (0.015 mol) iodine over 1 hour, after which the reaction was continued for a further 6 hours under stirring at room temperature. To the reaction mixture was then added 20 ml of a 20% (w/v) aqueous solution of ascorbic acid and stirred for a further 30 minutes. Then 5 ml of acetic acid and 25 ml of 0.1N aqueous hydrochloric acid solution were added and the reaction mixture was set aside overnight at 5°C. The crystallized solid was filtered off and dried and gave 5.1 g of product in a yield of 65% of the theoretical. The compound obtained had the same physicochemical characteristics as the product in Example 1.

Eksempel- 8 Example- 8

En oppløsning av 4,9 g (0,007 mol) rifamycin S, 3 g A solution of 4.9 g (0.007 mol) rifamycin S, 3 g

(0,028 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin og 3 g (0,012 mol) jod i (0.028 mol) 2-amino-4-methyl-pyridine and 3 g (0.012 mol) iodine in

3 0 ml metylenklorid, ble oppvarmet til reaksjonsblandingens kokepunkt i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble opp-løsningen tilsatt 20 ml av en 25 % (vekt/volum) vandig opp-løsning av ascorbinsyre og omrørt i 30 minutter. De to lagene ble separert og den organiske fase vasket to ganger med 30 ml 1N saltsyre og deretter med vann inntil nøytral reaksjon og deretter tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og for dampning av oppløsningsmidlet, ble det oppnådd et residuum som ble omkrystallisert fra en blanding av etanol/vann, 7:3 (volumdeler) for å gi 4,4 g produkt i et utbytte på 80 % av 30 ml of methylene chloride, was heated to the boiling point of the reaction mixture for 1 hour. After cooling to room temperature, 20 ml of a 25% (w/v) aqueous solution of ascorbic acid was added to the solution and stirred for 30 minutes. The two layers were separated and the organic phase washed twice with 30 ml of 1N hydrochloric acid and then with water until a neutral reaction and then dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, a residue was obtained which was recrystallized from a mixture of ethanol/water, 7:3 (v/v) to give 4.4 g of product in an 80% yield of

det teoretiske. Forbindelsen hadde de samme fysikalsk-kjemiske karakteristika som produktet fra Eksempel 1. the theoretical. The compound had the same physicochemical characteristics as the product from Example 1.

Eksempel 9 Example 9

4- deoksy- 5'- metyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazo[ 5, 4- c] rifamycin SV 4- deoxy- 5'- methyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazo[ 5, 4-c] rifamycin SV

En oppløsning av 4,9 g (0,007 mol) rifamycin S, 3 g (0,028 mol) 2-amino-3-metyl-pyridin, 3,3 g (0,014 mol) 2-amino-3-metyl-pyridin-hydrojodid og 1,8 g (0,0071 mol) jod i 35 ml metylenklorid, ble oppvarmet til reaksjonsblandingens kokepunkt i 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen tilsatt 10 ml av en 25 % (vekt/volum) vandig oppløsning av ascorbinsyre og omrørt i 30 minutter. De to lagene ble separert og den organiske fase vasket to ganger med 30 ml 1N vandig saltsyre og deretter med vann inntil nøytral reaksjon, og deretter tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og fordampning av oppløsnings-midlet, ble det oppnådd et residuum som ble omkrystallisert fra en blanding av etanol/vann, 7:3 (volumdeler), hvorved det ble oppnådd 4,1 g produkt i et utbytte på 75 % av det teoretiske. A solution of 4.9 g (0.007 mol) rifamycin S, 3 g (0.028 mol) 2-amino-3-methyl-pyridine, 3.3 g (0.014 mol) 2-amino-3-methyl-pyridine hydroiodide and 1.8 g (0.0071 mol) of iodine in 35 ml of methylene chloride was heated to the boiling point of the reaction mixture for 4 hours. After cooling, the solution was added to 10 ml of a 25% (w/v) aqueous solution of ascorbic acid and stirred for 30 minutes. The two layers were separated and the organic phase washed twice with 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid and then with water until neutral reaction, and then dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, a residue was obtained which was recrystallized from a mixture of ethanol/water, 7:3 (parts by volume), whereby 4.1 g of product was obtained in a yield of 75% of the theoretical .

Produktet hadde følgende fysikalsk-kjemiske karakteristika: Smeltepunkt: 185-190°C (dekomponering). The product had the following physico-chemical characteristics: Melting point: 185-190°C (decomposition).

IR-spektrum: karakteristiske absorbsjonsbånd ble registrert ved følgende frekvenser (i cm<-1>): 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2850 (vw), 1730 (s), 1710 (w), 1640 (s), 1595 (s), 1580 (b), 1555 (w). IR spectrum: characteristic absorption bands were recorded at the following frequencies (in cm<-1>): 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2850 (vw), 1730 (s), 1710 (w), 1640 (s), 1595 (s), 1580 (b), 1555 (w).

1H- NMR- spektrum; karakteristiske resonanstopper ble registrert ved følgende 6 (uttrykt i ppm): -0,64 (d, 3H); 0,02 (d, 3H); 0,45 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,75 (s, 3H); 1,94 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 2,6-5,8 1H-NMR spectrum; characteristic resonance peaks were recorded at the following 6 (expressed in ppm): -0.64 (d, 3H); 0.02 (d, 3H); 0.45 (d, 3H); 0.90 (d, 3H); 1.75 (s, 3H); 1.94 (s, 3H); 1.97 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 2.6-5.8

(m, 5H); 4,5-5,25 (m, 2H); 5,5-7,0 (m, 4H); 7,25-7,75 (m, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 14,86 (s, 1H); 16,77 (s, 1H). (m, 5H); 4.5-5.25 (m, 2H); 5.5-7.0 (m, 4H); 7.25-7.75 (m, 2H); 8.27 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 14.86 (s, 1H); 16.77 (p, 1H).

Eksempel 10 Example 10

4- deoksy-4'- metyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazol5, 4- c] rifamycin SV 4- deoxy-4'- methyl- pyrido[1', 2' :1, 2] imidazole5, 4-c] rifamycin SV

En oppløsning av 6,95 g (0,01 mol) rifamycin S, 4,32 g (0,04 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin, 2,4.g (0,04 mol) eddiksyre og 0,25 g (0,001 mol) jod i 40 ml metylenklorid ble holdt ved romtemperatur i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 0,37 g (0,002 mol) ascorbinsyre og omrørt i 30 minutter. Den ble deretter vasket med en 0,5N vandig saltsyreoppløsning og deretter med vann, hvorpå den tilslutt ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol/vann, 7:3 (volumdeler), hvorved 5,74 g produkt ble oppnådd i et utbytte på 73 % av det teoretiske. A solution of 6.95 g (0.01 mol) rifamycin S, 4.32 g (0.04 mol) 2-amino-4-methyl-pyridine, 2.4 g (0.04 mol) acetic acid and 0 .25 g (0.001 mol) of iodine in 40 ml of methylene chloride was kept at room temperature for 5 days. The reaction mixture was then added with 0.37 g (0.002 mol) of ascorbic acid and stirred for 30 minutes. It was then washed with a 0.5N aqueous hydrochloric acid solution and then with water, after which it was finally evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixture of ethanol/water, 7:3 (parts by volume), whereby 5.74 g of product was obtained in a yield of 73% of the theoretical.

Produktet hadde samme fysikalsk-kjemiske karakteristika som produktet fra Eksempel 1. The product had the same physico-chemical characteristics as the product from Example 1.

Eksempel 11 Example 11

(0,028 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin, 0,45 g (0,0018 mol) jod og 1,65 ml (0,029 mol) eddiksyre i 15 ml acetonitril, ble holdt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt ytterligere 0,2 g (0,0008 mol) jod og holdt ved romtemperatur i 16 timer til. Den ble deretter tilsatt 3 ml av en 2 5 % (vekt/volum) vandig oppløsning av ascorbinsyre og, etter ytterligere 30 minutter, fortynnet med 85 ml metylenklorid. Den organiske oppløsning ble vasket to ganger med 30 ml IN vandig saltsyreoppløsning og deretter med vann inntil (0.028 mol) of 2-amino-4-methyl-pyridine, 0.45 g (0.0018 mol) of iodine and 1.65 ml (0.029 mol) of acetic acid in 15 ml of acetonitrile were kept at room temperature for 48 hours. An additional 0.2 g (0.0008 mol) of iodine was then added to the reaction mixture and kept at room temperature for another 16 hours. To it was then added 3 ml of a 25% (w/v) aqueous solution of ascorbic acid and, after a further 30 minutes, diluted with 85 ml of methylene chloride. The organic solution was washed twice with 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution and then with water until

nøytral reaksjon, og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet under vakuum, ble det oppnådd et residuum som ble omkrystallisert fra en blanding av etanol/vann, 7:3 (volumdeler), hvorved 4,2 g av produktet ble oppnådd i et utbytte på 77 % av det teoretiske. neutral reaction, and dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent under vacuum, a residue was obtained which was recrystallized from a mixture of ethanol/water, 7:3 (parts by volume), whereby 4.2 g of the product was obtained in a yield of 77% of the theoretical .

Produktet hadde samme fysikalsk-kjemiske karakteristika som produktet beskrevet i Eksempel 1. The product had the same physico-chemical characteristics as the product described in Example 1.

Eksempel 12 Example 12

4- deoksy- 4'- metyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazoC 5, 4- c] rifamycin SV 4- deoxy- 4'- methyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazoC 5, 4- c] rifamycin SV

4,9 g (0,007 mol) rifamycin S, 3 g (0,028 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin, 3,3 g (0,014 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin-hydrojodid og 0,89 g (0,0035 mol) jod, ble løst opp i 20 ml 4.9 g (0.007 mol) rifamycin S, 3 g (0.028 mol) 2-amino-4-methyl-pyridine, 3.3 g (0.014 mol) 2-amino-4-methyl-pyridine hydroiodide and 0.89 g (0.0035 mol) of iodine was dissolved in 20 ml

dimetoksyetan og reaksjonsblandingen hensatt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 5 ml av en 25 % (vekt/volum) vandig oppløsning av ascorbinsyre og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingén ble deretter fortynnet med 100 ml metylenklorid, vasket to ganger med 30 ml 1N vandig saltsyreoppløsning og deretter med vann til nøytral reaksjon. Den organiske fase ble tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. dimethoxyethane and the reaction mixture left at room temperature for 20 hours. To the reaction mixture was then added 5 ml of a 25% (w/v) aqueous solution of ascorbic acid and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was then diluted with 100 ml of methylene chloride, washed twice with 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution and then with water to neutral reaction. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, after which the solvent was evaporated.

Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann, 7:3 (volumdeler), hvorved 3,7 g produkt ble oppnådd i et utbytte på 68 % av det teoretiske. Dette hadde de samme fysikalsk-kjemiske karakteristika som produktet beskrevet i Eksempel 1. The residue was recrystallized from a mixture of ethanol and water, 7:3 (parts by volume), whereby 3.7 g of product was obtained in a yield of 68% of the theoretical. This had the same physico-chemical characteristics as the product described in Example 1.

Eksempel 13 Example 13

696 g (1 mol) rifamycin S, 324 g (3 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin og 127 g (0,5 mol) jod, ble løst opp i 3 liter metylenklorid og reaksjonsblandingén holdt ved romtemperatur i 24 timer. Den ble deretter tilsatt 0,5 liter av en 20 % 696 g (1 mol) rifamycin S, 324 g (3 mol) 2-amino-4-methyl-pyridine and 127 g (0.5 mol) iodine were dissolved in 3 liters of methylene chloride and the reaction mixture was kept at room temperature for 24 hours . It was then added 0.5 liters of a 20%

(vekt/volum) vandig oppløsning av ascorbinsyre og omrørt i 1 time. Den vandige fase ble helt av og den organiske fase vasket tre ganger med 1 liter 1N vandig saltsyreoppløsning (weight/volume) aqueous solution of ascorbic acid and stirred for 1 hour. The aqueous phase was poured off and the organic phase was washed three times with 1 liter of 1N aqueous hydrochloric acid solution

for å fjerne uomsatt overskudd av 2-amino-4-metyl-pyridin, og deretter med vann inntil nøytral reaksjon, og deretter inndampet til tørrhet under vakuum. Det faste residuum ble omkrystallisert fra en blanding av etanol/vann, 7:3 (volumdeler), hvorved 613 g produkt ble oppnådd i et utbytte på 78 % av det teoretiske. to remove unreacted excess of 2-amino-4-methyl-pyridine, and then with water until neutral reaction, and then evaporated to dryness under vacuum. The solid residue was recrystallized from a mixture of ethanol/water, 7:3 (parts by volume), whereby 613 g of product was obtained in a yield of 78% of the theoretical.

Det således oppnådde produkt oppviste de samme fysikalsk-kjemiske karakteristika som produktet beskrevet i Eksempel 1. The product thus obtained exhibited the same physico-chemical characteristics as the product described in Example 1.

Eksempel 14 Example 14

4'- deoksy- 4'- metyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazo[ 5, 4- c] rifamycin SV 4'- deoxy- 4'- methyl- pyrido[ 1', 2' :1, 2] imidazo[ 5, 4-c] rifamycin SV

487 g (0,7 mol) rifamycin S, 303 g (2,8 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin og 254 g (1 mol) jod, ble løst opp i 3 liter metylenklorid og reaksjonsblandingén holdt ved romtemperatur i 4 timer. Den ble deretter tilsatt 1,5 liter 25 % (vekt/volum) vandig ascorbinsyreoppløsning og omrørt i 30 minutter. Den vandige fase ble kassert, den organiske fase vasket fire ganger med 1 liter 1N vandig saltsyreoppløsning for å fjerne uomsatt overskudd av 2-amino-4-metyl-pyridin og deretter vasket med vann inntil nøytral reaksjon og tilslutt tørket over natrium-sulf at. Etter filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet, ble det oppnådd et residuum som ble omkrystallisert fra en blanding av etanol/vann, 7:3 (volumdeler), hvorved 440 g produkt ble oppnådd i et utbytte på 80 % av det teoretiske. 487 g (0.7 mol) rifamycin S, 303 g (2.8 mol) 2-amino-4-methyl-pyridine and 254 g (1 mol) iodine were dissolved in 3 liters of methylene chloride and the reaction mixture was kept at room temperature for 4 hours. It was then added to 1.5 liters of 25% (w/v) aqueous ascorbic acid solution and stirred for 30 minutes. The aqueous phase was discarded, the organic phase washed four times with 1 liter of 1N aqueous hydrochloric acid solution to remove unreacted excess of 2-amino-4-methyl-pyridine and then washed with water until a neutral reaction and finally dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, a residue was obtained which was recrystallized from a mixture of ethanol/water, 7:3 (parts by volume), whereby 440 g of product was obtained in a yield of 80% of the theoretical.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av imidazo-rifamyciner med formel 1. Process for the production of imidazo-rifamycins with formula

hvor R er acetyl; R^og R2uavhengig av hverandre utgjør hydrogen, ( ci_$)~ alkyl eller halogen, eller R^og R2sammen med to påfølgede karbonatomer i pyridinkjernen, danner en benzenring, karakterisert vedat en molar ekvivalent av rifamycin S med formel where R is acetyl; R^ and R2 independently form hydrogen, (Ci_$)~ alkyl or halogen, or R^ and R2, together with two subsequent carbon atoms in the pyridine nucleus, form a benzene ring, characterized in that a molar equivalent of rifamycin S of formula

omsettes med fra 1 til 8 molekvivalenter av et 2-amino-pyridin med formel is reacted with from 1 to 8 molar equivalents of a 2-amino-pyridine of formula

i nærvær av fra 0,1 til 4 molekvivalenter jod eller et passende system av jodid/oksydasjonsmiddel, eventuelt i nærvær av et surt middel, i nærvær av et oppløsningsmiddel eller et oppløsningsmiddel-system ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, særlig mellom romtemperatur og 60°C, i 1-120 timer, hvorpå reaksjonsblandingén behandles med et egnet reduksjonsmiddel og produktene gjenvinnes fra reaksjonsmediet etter kjent teknikk.in the presence of from 0.1 to 4 molar equivalents of iodine or a suitable system of iodide/oxidizing agent, optionally in the presence of an acidic agent, in the presence of a solvent or a solvent system at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, in particular between room temperature and 60°C, for 1-120 hours, after which the reaction mixture is treated with a suitable reducing agent and the products are recovered from the reaction medium according to known techniques.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det pr. mol rifamycin S benyttes fra 3 til 6 molekvivalenter 2-amino-pyridin med formel III.2. Method according to claim 1, characterized in that per moles of rifamycin S are used from 3 to 6 mole equivalents of 2-amino-pyridine of formula III.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at det anvendes et oppløsningsmiddel valgt fra metylenklorid, acetonitril og dimetoksyetan.3. Method according to claim 2, characterized in that a solvent chosen from methylene chloride, acetonitrile and dimethoxyethane is used.